KR20200044829A - 치료 요법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히 최대 10시간에 걸친 정맥 주사에 의해 암의 치료에 사용하기 위한 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 환자의 특정 서브-그룹에 NUC-3373을 투여함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NUC-3373으로 치료하기 위해 환자를 선택하는 방법에 관한 것이다.

Description

치료 요법
본 발명은, 암의 치료에 사용하기 위한 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (5-fluoro-2'-deoxyuridine-5'-O-[1-naphthyl (benzoxy-L-alaninyl)] phosphate) (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NUC-3373의 투여에 의한 암 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항암 치료의 유효성을 평가하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 NUC-3373 치료에 특히 유익한 환자 그룹에 관한 것이다.
NUC-3373
단백질은 뉴클레오시드의 보호된 포스페이트 유도체이다. 이들은 항바이러스 및 종양학 분야에서 특히 강력한 치료제인 것으로 밝혀졌다. 단백질은 부모 뉴클레오시드의 유용성을 제한하는 고유하고 획득된 저항 메커니즘을 피하는 것으로 보인다.
뉴클레오시드 유사체의 프로타이드(ProTide) 적용, 5FUDR, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 1 및 관련 화합물들은 다양한 암 모델에서 시험관 내(in vitro) 활성을 보여주었으며, 특히 NUC-3373의 경우 그 활성은 매우 우수하였고 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)로 얻은 결과보다 훨씬 우수하였다. 5-플루오로우라실/FUDR 분자에 프로타이드 포스포르아미데이트 모이어티(phosphoramidate moiety)의 첨가는 주요 활성화된 형태의 작용제 (FUDR 모노포스페이트)를 종양 세포 내로 전달하는 특정한 이점을 제공한다. 비 임상 연구는 NUC-3373이 5FU 및 그의 경구 전구약물 카페시타빈(capecitabine)과 관련된 주요 암세포 내성 메커니즘을 극복하여 활성 FUDR 모노포스페이트 대사 산물의 높은 세포내 수준을 야기하여 종양 세포 성장을 크게 억제하는 결과를 초래함을 입증하였다. 또한, 공식적인 개 독성 연구에서, NUC-3373은 5FU보다 상당히 내약성이 우수하다 (WO2012/117246; McGuigan et al.; Phosphoramidate ProTides of the anticancer agent FUDR successfully deliver the preformed bioactive monophosphate in cells and confer advantage over the parent nucleoside; J. Med. Chem.; 2011, 54, 7247-7258; Vande Voorde et al.; The cytostatic activity of NUC-3073, a phosphoramidate prodrug of 5-fluoro-2'-deoxyuridine, is independent of activation by thymidine kinase and insensitive to degradation by phosphorolytic enzymes; Biochem. Pharmacol.; 2011, 82, 441-452).
Figure pct00001
NUC-3373 1은 전형적으로 포스페이트 중심에서 에피머(epimer)인 두 개의 부분입체이성질체(diastereoisomer)(S-에피머 및 R-에피머)의 혼합물로서 제조된다.
5-플루오로우라실의 치료 효과는 정상적인 핵산 형성을 차단하는 뉴클레오티드의 형성을 통한 것이다. 이것은 간에서 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD)에 의한 이화작용에 의해 균형을 이룬다. 디하이드로피리미딘 탈수소효소 결핍(DPD)이거나 부분적으로 결핍된 암 환자는 5FU 및 다른 화학 요법제를 분해할 수 없다; 대부분의 분해는 간에서 발생한다(DeLeve. Drug-Induced Liver Disease (Third Edition) 2013, pages 541-567). 5-플루오로우라실의 85% 이상이 DPD에 의해 분해된다; 따라서, DPD 활성이 5-플루오로우라실 활성 및 독성의 주요 결정 인자이다. DPD 효소 활성은 최대 6배의 개체 간 변동으로 가우시안 분포를 따른다. DPD 활성의 정상적인 변이 외에도 DPYD 유전자에 돌연변이가 발생하여 DPD 결핍을 유발할 수 있으며 이는 인구의 3% 미만에서 발생한다. 낮은 DPD 수준 및 DPD 결핍은 5-플루오로우라실 제거율을 감소시키고 중증 또는 생명을 위협하는 독성을 유발할 수 있다.
임상 연구에서, DPD 활성이 감소된 환자의 55%가 정상적인 DPD 활성을 갖는 환자의 13%와 비교하여 등급 IV 호중구 감소증을 앓고 있는 것으로 관찰되었다 (P = 0.01). 또한, DPD 활성이 정상인 환자에 비해 DPD 활성이 낮은 환자에서 독성의 발병이 평균 2배 더 빨랐다(10.0 +/- 7.6 대 19.1 +/- 15.3 days; P <0.05) (van Kullenburg et al., Clin Cancer res. 6(12):4705-12, 2000).
현재까지 DPYD에서 39개의 다른 돌연변이와 다형성이 확인되었다. IVS14+1 G> A 돌연변이가 가장 흔한 것으로 판명되었으며 중증 5FU 독성으로 고통받는 모든 환자의 24-28%에서 검출되었다. 따라서, DPD의 결핍이 중요한 약리학적 증후군인 것으로 보인다 (van Kullenberg. Eur. J. Cancer. 40(7):939-50, 2004).
예를 들어, 간에서 5FU의 분해 감소는 점막염, 설사, 과립구 감소증, 신경 병증 및 사망을 포함하는 중증의 독성을 유발할 수 있는 제제(agent)에 장기간 노출되게 한다 (Jin Ho Baek et al. Korean J International Medicine. 21: 43-45, 2006). 반대로, DPD 결핍이 아닌 환자 (예를 들어, 정상적인 DPD)는 간에서 5FU (및 특정 다른 화학 요법제)를 분해 할 수 있지만, 5FU는, 환자의 30-60%에서 손발 증후군(또한 화학 요법 유발성 말단 홍반(chemotherapy-induced acral erythema) 또는 손바닥-발바닥 홍반성 감각이상(palmar-plantar erythrodysesthesia), 손발바닥 홍반성 감각이상(palmoplantar erythrodysesthesia)) 증후군과 연관된 디히드로플루오로우라실(dhFU) 및 α-플루오로-β-알라닌 (FBAL)와 같은 잠재적으로 독성인 대사 산물로 분해된다(Kruger et al. Acta Oncologica 1-8, 2015; Chiara et al. Eur J Cancer. 33:967-969, 1997). 생명을 위협하지는 않지만 쇠약해질 수 있다.
따라서, 기존 치료법, 예컨대 5FU, 및 카페시타빈 또는 테가푸르 (5FU의 전구 약물)에서 관찰되는 것보다 더 나은 안전성 프로파일 (더 적은 부작용)을 갖는 암에 대한 치료법을 식별할 필요가 있으며, 그래서 환자가 제1 선으로 이 치료법(예를 들어 약제)로 치료 되거나 환자가 손발 증후군과 같은 부작용이 발생하거나 이러한 부작용 그리고/또는 독성이 적은 부작용이 발생할 가능성이 있는 환자로 확인될 때 이러한 제제로 전환될 수 있다.
본 발명의 목적은 암 치료를 위한 치료 요법을 제공하는 것이다. 본 발명의 목적은 또한 DPD 결핍 또는 부분 DPD 결핍이 있거나 손발 증후군을 발생시키는 암 환자를 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 암 치료를 위한 요법의 유효성을 결정하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 대상체의 암이 DPD 결핍 또는 부분 결핍인지를 결정하고 그러한 암을 치료하기 위한 요법을 제공하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 기존의 치료법보다 더 효과적이고 그리고/또는 독성이 덜하고 그리고/또는 안전한 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 어떤 실시 예들은 상기 목표 중 일부 또는 전부를 만족시킨다.
제 1 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공하며, 상기 암의 치료는 최대 10시간 동안, 예를 들어 1 내지 6 시간 동안 NUC-3373의 투여에 의한 것이다.
제 2 양태에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공하며 상기 암 치료 방법은 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상에게 최대 10 시간 동안 투여함을 포함한다.
제 3 양태에서, 본 발명은, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조 용도로 제공하며, 상기 암의 치료는 NUC-3373을 포함하는 의약을 최대 10 시간에 걸쳐 투여하는 것에 의한다.
제 4 양태에서, 본 발명은 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포에서 세포내(intracellular) 데옥시티미딘 모노포스페이트(dTMP)(deoxythymidine monophosphate) 수준을 결정하는 것을 포함하며, PBMC 또는 암세포의 세포내 dTMP 수준의 감소는 항암 요법이 효과적임을 나타낸다.
제 5 양태에서, 본 발명은 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포의 세포내 티미딜산 합성효소(TS)의 수준을 결정하는 것을 포함하며, PBMC 또는 암세포의 세포내 TS 수준의 감소는 항암 요법이 효과적임을 나타낸다.
5FU에 노출되면 TS 수준이 증가하고 저항에 기여할 수 있다. NUC-3373을 사용한 치료는 더 높은 수준의 억제제 FUDRMP를 초래하기 때문에, NUC-3373을 사용한 치료는 TS의 수준이 증가한 환자에게서도 효과적일 것으로 예측되는데, 이는 일반적으로 5FU와 같은 제제(agent)로 치료 한 후 내성 메커니즘으로 인해 발생한다.
제 6 양태에서, 본 발명은 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포의 세포내 데옥시우리딘 모노포스페이트(dUMP)의 수준을 결정하는 것을 포함하며,
PBMC 또는 암세포의 세포내 dUMP(deoxyuridine monophosphate) 수준의 증가는 항암 요법이 효과적임을 나타낸다.
본 발명의 제 4 내지 제 6 양태의 방법에 사용하기에 적합한 암세포는 대상체의 암을 참조하여 선택될 수 있음을 이해할 것이다. 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)는 단핵구, 림프구 및 대식세포와 같은 핵이있는 혈액 세포이다.
제 7 양태에서, 본 발명은 치료된 암세포에서 세포내 dUMP 수준을 증가시켜 암세포의 사멸을 야기함으로써 암을 치료하는 암의 치료에 사용하기 위한, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 이론에 구속되지 않고, 이 시나리오에서, 세포 DNA 복구 메커니즘의 효능 감소 또는 세포 스트레스로 인해 암세포가 사멸될 수 있다.
제 8 양태에서, 본 발명은 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD)가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 대상체에서 암의 치료에 사용하기 위한, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체 예에서, 본 발명의 제 8 양태는 DPD가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 것으로 확인된 대상체에서 암 치료에 사용하기 위해, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
제 9 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체가 디하이드로피리미딘 탈수소효소 (DPD)가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 대상체에게 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)를 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 대상체는 본원에 개시된 것을 포함하여 임의의 적합한 수단에 의해 DPD가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 것으로 식별될 수 있다.
제 7 내지 제 10 양태 중 어느 하나에 사용하기 위한 NUC-3373은 본원에 기재된 다양한 양태 또는 구체 예의 치료 방법 또는 의학적 용도 중 임의의 방법 또는 용도에 따라 사용될 수 있다.
제 10 양태에서, 본 발명은 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료할 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 선택 방법은 상기 대상체의 간 세포, PBMC 또는 암세포가 DPD가 결핍되어 있거나 부분적으로 결핍되어 있는지를 결정하는 것을 포함하며, 상기 대상체의 간 세포, PBMC 또는 암세포가 DPD 결핍인 경우 대상체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)로 치료할 대상체로 선택된다.
한 구체 예에서, 대상체의 간 세포, PBMC 또는 암세포가 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍되어 있는지를 결정하는 방법은, 기준 값과 비교하여 PBMC 또는 암세포의 샘플에서 DPD의 양 또는 활성을 측정함으로써 수행되고, 대상체의 PBMC 또는 암세포가 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍된 경우 상기 대상체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸( 벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)로 치료될 대상체로 선택된다.
제 11 양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 환자가 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸( 벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 치료할 때 치료 혜택을 받거나 반응을 보이는지 여부를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자로부터 분리된 암세포에서 발현된 DPD 단백질의 활성의 양을 측정하는 것을 포함하며, 상기 환자의 암세포가 기준 값에 비해 감소된 양의 DPD를 발현할 경우 환자는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로 치료할 때 치료 혜택을 받거나 반응을 보일 가능성이 높다. 한 구체 예에서, 환자가 DPD가 결핍되어 있는지 또는 부분적으로 결핍되어 있는지의 결정은 암을 앓고 있는 환자로부터 이전에 분리된 암세포에서 수행된다.
제 12 양태에서, 본 발명은 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍이 된 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다
제 13 양태에서, 본 발명은 암을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 상기 방법은:
(i) 대상체의 암이 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍되었는지 결정하고
(ii) 암이 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍된 것으로 확인된 대상체에게 약제학적으로 유효량의 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)를 투여함을 포함한다.
특정 구체 예에서, DPD 활성, DPD 단백질의 존재 또는 그의 대용물(surrogate)에 대해 대상체로부터 이전에 분리된 암세포 함유 샘플을 시험함으로써 대상체의 암은 DPD가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 것인지 결정된다. 본원에 사용된 용어 환자 및 대상체는 상호 교환적으로 사용된다.
예로서, 적합한 대용물은 mRNA, DPD 분해 산물, 또는 혈장에서 디하이드로우라실 대 우라실 비의 비를 포함할 수 있다.
제 14 양태에서, 본 발명은 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을, NUC-3373 이외의 제제로 암 치료를 받을 때 손발 증후군이 발병하거나(발명했거나) 발병할 위험이 있는 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한, 용도를 제공한다. 특정 구체 예들에서, 환자는 5FU 또는 카페시타빈으로 치료되거나 치료 후에 손발 증후군이 발병하거나 발병할 위험이 있다. 추가의 양태에서, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 손발 증후군으로 고통받는 대상체에서 암 치료에 사용된다. 특정 구체 예에서, 대상체는 NUC-3373 이외의 약물로 치료한 후 손발 증후군이 발생했다. 특정 구체 예들에서, 'NUC-3373 이외의 약물'은 플루오로피리미딘, 예컨대 5FU, 카페시타빈 또는 테가푸르이다.
5FU로 치료된 환자의 30-60%가 손발 증후군과 같은 피부 이상을 발생시키는 것으로 알려져있다. 이러한 환자는 일반적으로 정상 수준의 DPD를 발현한다. 이러한 잠재적으로 쇠약하게 되는 부작용은 5FU 및 카페시타빈 (5FU의 전구약물)과 같은 항암제로 치료할 때 α-플루오로-β-알라닌(FBAL) 및 디하이드로플루오로우라실(dhFU)과 같은 독성 부산물의 축적에 기인할 가능성이 높다. FBAL 및 dhFU는 연구된 용량에서 NUC-3373 투여 후 각각 매우 낮은 수준에서만 검출되거나 검출되지 않았으며, 따라서 NUC-3373 치료는 손발 증후군과 같은, FBAL 및 dhFU와 관련된 부작용을 초래하지 않을 것으로 예상된다. 이것은, 5FU 나 카페시타빈으로 치료할 때와 같이 암 치료를 받을 때 손발 증후군이 발생한 (혹은 발생할 위험이 있는) 환자는 NUC-3373 치료로 전환하면 도움이 된다는 것을 의미한다.
일 구체 예에서, 본 발명의 제 14 양태는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염을 5FU 또는 카페시타빈으로 치료한 후 손발 증후군이 발생한 대상체에서 암 치료에 사용하기 위한, 용도가 제공된다.
제 15 양태에서, 본 발명은 손발 증후군이 있는 암 환자에게 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 특정 구체 예들에서, 환자는 5FU 또는 카페시타빈으로 치료함으로써 손발 증후군이 발생했다. 특정 구체 예에서, 환자의 암 치료는 NUC-3373으로 전환된다.
제 16 양태에서, 본 발명은 암이 있는 대상체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공하며, 상기 방법은:
(i) 암 대상체가 손발 증후군이 있는지를 결정하고;
(ii) 손발 증후군이 있는 암 대상체에게 약제학적으로 유효량의 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)를 투여함을 포함한다.
제 17 양태에서, 본 발명은, 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373) 또는 약제학적으로 허용되는 염으로 치료할 암이 있는 대상체를 선택하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대상체가 손발 증후군이 있는지 여부를 결정하는 것을 포함하고, 대상체가 손발 증후군이 있는 경우 대상체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)로 치료할 대상체로 선택된다.
제 12 내지 제 17 양태 중 어느 한 양태에 따라 사용하기 위한 NUC-3373은 본원에 기재된 다양한 양태 또는 구체 예들에서 임의의 치료 방법 또는 의학적 용도에 따라 사용될 수 있다.
제 18 양태에서, 본 발명은 활성 항암제가 세포로 전달이 되었는지를 결정하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포에서 세포내 데옥시우리딘 모노포스페이트(dUMP)의 수준을 결정하는 것을 포함하고, PBMC 또는 암세포의 세포내 dUMP의 수준의 증가는 활성 항암제의 세포 내로의 전달이 달성되었음을 나타낸다. 특정 구체 에에서, 활성 항암제는 NUC-3373이다.
이하, 첨부 도면을 참조하여 본 발명의 구체 예들을 더 설명한다.
도 1은 혈장에서 NUC-3373의 Cmax와 AUC를 보여준다.
도 2는 세포내 FUDR 모노포스페이트에 대한 Cmax 및 AUC를 보여준다.
본 발명의 제 1 내지 제 3 양태는 NUC-3373이 자신이 유도되는 "부모"(parent) 화합물인 5-플루오로우라실(5-fluorouracil)(5FU)보다 투여된 후 훨씬 더 긴 기간 동안 순환에 유지된다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 기초한다. 실시 예들에서 추가로 설명되는 바와 같이, 본 발명자들은 5FU의 반감기가 단지 8-14분인 것에 비해 NUC-3373의 혈장 반감기는 대략 9.4시간인 것을 발견하였다. 이와 같은 차이는 치료학적으로 유효 수준(유효량)의 NUC-3373이 그 투여 후, 5FU의 연속 46-48시간 투여 후보다, 훨씬 더 오랫동안 유지됨을 의미한다. 결과적으로, NUC-3373을 이용한 효과적인 항암 치료는 5/10시간의 투여 기간 또는 그 이하, 예컨대 3시간 또는 4시간, 심지어 1시간 또는 2시간의 적은 투여 기간을 이용할 수 있다. 이것은 많은 암 치료를 위한 현재의 치료 표준인 5FU를 사용한 현재 치료 프로토콜과는 현저한 대조를 이룬다. 여기서, 5FU의 반감기가 짧기 때문에 치료 활성을 달성하기 위해 장기간에 걸쳐 환자에게 제제(agent)가 최적으로 투여될 것이 요구된다. 5FU의 반감기 (8-14분)를 강조하는 46-48시간 동안에 걸쳐 5FU의 지속적인 주입(infusion)을 통한 치료가 일반적이다. 때때로 이 주입은 5FU의 볼루스 용량(bolus dose) (짧은 주입)의 투여가 선행된다. 일정한 주입은 일반적으로 장기간에 걸쳐 유체를 혈관에 투여하는 것을 말한다.
훨씬 짧은 주입 기간을 사용하는 대상체에서 치료적으로 유효 수준의 NUC-3373을 달성하는 본 발명의 의학적 용도들 및 치료 방법들은 많은 주목할만한 이점을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 의학적 용도들 및 치료 방법들의 하나의 주요 이점은 투여를 받는 대상자가 겪는 혼란 및 침습성이 감소된다는 것이다. 46시간에서 48시간 사이에 장기간 주입 기간을 요구하는 종래의 치료는 투여를 받는 대상자가 경험하는 삶의 질을 현저히 감소한다. 감소된 투여 기간은 병원에서 낭비하는 시간을 감소시키고, 따라서 투여를 받는 대상자가 경험하는 삶의 질이 향상될 가능성이 있음을 이해할 것이다. 감소된 투여 기간은 또한 건강관리 비용을 감소시킨다.
본 발명의 제 4, 제 5 및 제 6 양태에 의해 제공되는 항암 요법(anti-cancer therapy)의 유효성(effectiveness)을 평가하는 방법은 NUC-3373에 의한 치료가 그것이 투여된 대상체의 세포들에서 dTMP(deoxythymidine monophosphate) 및 TS 수준 그리고/또는 활성을 고갈시킨다는 놀라운 발견에 기인하며, dUMP(deoxyuridine monophosphate)가 dTMP로 전환되지 않기 때문에 NUC-3373으로 하는 치료는 세포내 dUMP의 축적을 증가시킨다. 이것은 새로운 발견이며, NUC-3373이 치료 효과를 달성할 수 있다는 길을 나타내는 것뿐만 아니라 치료 효과를 모니터할 수 있는 방법을 제공한다. 5FU를 투여받은 환자에게서는 세포내 dTMP 또는 TS 수준의 고갈 또는 PBMC에서의 활성이 관찰되지 않았다. 다시 한번, 이는 부모 화합물과 비교하여 NUC-3373의 다른 효과 및 증가된 유효성의 지표를 제공한다. TS는 데옥시우리딘 모노포스페이트(dUMP)의 데옥시티미딘 모노포스페이트(dTMP)로의 전환을 촉매한다. dTMP는 이후에 인산화되어 DNA 복제 및 복구를 위한 필수 전구체인 dTTP를 생성한다(Wilson et al., Nat Rev Clin Oncol. 11(5):282-98, 2014). 따라서, 세포내 TS 수준의 감소 또는 TS의 억제는 세포에서 dUMP 수준을 증가시켜 DNA 손상을 초래한다.
본 발명의 제 7 양태의 의학적 사용의 기저를 이루는 것은 이 같은 NUC-3373의 새로운 작용 모드의 확인(식별)(identification)이다. NUC-3373으로의 치료가 암세포에서 dUMP의 세포내 축적을 증가시켜 세포의 사멸을 야기하는 이 새로운 작용 방식의 인식은, 새로운 임상 적용에서 이 화합물의 신규한 사용을 가능하게 한다. 본 발명의 제 7 양태의 구체 예에서, NUC-3373은 DNA 손상을 초래하는 세포에서의 dUMP 수준을 증가시킴으로써 암세포를 사멸시키는 작용을 할 수 있다. DNA 손상은 이어서 세포의 사망을 유발하여 암을 효과적으로 치료한다.
본 발명의 제 8, 제 9, 제 12 및 제 13 양태의 의학적 용도들 및 치료 방법들, 및 본 발명의 제 10 및 제 11 양태의 환자 선택 및 결정 방법들 모두 PDD 결핍 또는 DPD 부분 결핍인 암들에 관련된다. 이들 양태는 5FU 투여의 독성 부산물, α-플루오로-β-알라닌(FBAL) 및 디하이드로 플루오로우라실(dhFU)이, 연구된 용량에서 NUC-3373 투여 후에, 매우 낮은 수준에서만 검출되거나 검출되지 않는다는 놀라운 발견에 기초한다. 그 같은 부산물은 5FU에 의해 생성되고, 또한 5FU의 전구 약물인 카페시타빈(capecitabine)이 임상적으로 적절한 양으로 투여될 때 생산된다 (손발 증후군과 같은 부작용을 유발).
본 발명의 제 14 내지 제 17 양태의 의학적 용도들 및 치료 방법들은 모두 화학 요법제 예를 들어 5FU 또는 카페시타빈에 노출될 때 그 존재가 손발 증후군과 연관되는 독성 대사산물(예를 들어 dhFU, FBAL)의 축적에 기인하는 손발 증후군과 같은 부작용을 발생시키는 암 환자와 관련된 것이다. 다시, 이러한 양태들은 5FU 투여의 독성 부산물인 α-플루오로-β-알라닌(FBAL) 및 디하이드로플루오로우라실(dhFU)이, 연구된 복용량에서 NUC-3373 투여 후에 매우 낮은 수준에서만 검출되거나 검출되지 않았다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 기초한다.
DPD는 피리미딘 분해에 관여하기 때문에, DPD 결핍 또는 PDP 부분적으로 결핍된 대상체는 5FU 또는 카페시타빈을 대사할 수 없다.
5FU 또는 카페시타빈으로 치료된 DPD 결핍 환자는 중증(III/IV 등급)이며 잠재적으로 치명적인 호중구 감소증, 점막염 및 설사로 발전할 위험이 상당히 증가한다. DPD 결핍은 인구의 5%에 미치고 더욱이 인구의 3-5%가 부분적으로 DPD 결핍이다. 따라서 NUC-3373으로 치료한 환자에서 이들 부산물(예 : FBAL 및 dhFU) 양의 감소는 DPD 결핍 및 부분적으로 결핍된 환자는 NUC-3373으로 치료될 수 있지만 5FU 또는 카페시타빈으로 치료할 수는 없음을 시사한다. 따라서 NUC-3373은 5FU 또는 카페시타빈 대비 DPD 결핍 및 부분 결핍 환자에 대해 위험이 낮은 치료 옵션을 제공한다.
DPD가 결핍되지 않은 5FU 또는 카페시타빈으로 치료된 환자는 종종 독성 부산물 FBAL 및 dhFU의 축적으로 인해 손발 증후군이 발생한다. 이들 부산물은 NUC-3373으로 치료받은 환자에서 거의 검출 할 수 없기 때문에, NUC-3373으로 치료받은 환자는 손발 증후군 또는 이들 부산물에 의해 매개되는 다른 부작용을 겪을 가능성이 적거나 거의 없을 것이다. 실제로, 실시 예에 개시된 임상 시험에서, 지금까지 치료받은 36명의 환자 중 어느 누구도 손발 증후군이 발생하지 않았다. 5FU로 치료받은 환자의 40-60%에서 손발 증후군이 발생하기 때문에, NUC-3373 투여 후 임상적으로 의미 있는 수준의 이들 부산물이 생산되었다면 일부 환자는 손발 증후군이 발생했을 것으로 예상된다. 이것은 NUC-3373이 손발 증후군 또는 다른 FBAL- 또는 dhFU- 매개 부작용을 겪거나 발병할 가능성이 있는 암 환자에게 적합한 치료법 선택이 될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 손발 증후군을 앓고 있는 5FU로 치료중인 환자는 5FU에서 NUC-3373 치료로 전환될 수 있다. 유사하게, 특정 화학 요법제 (예를 들어, 5FU 또는 카페시타빈)로 치료될 경우 손발 증후군이 발생할 것으로 예상되는 환자는 손발 증후군의 발병 가능성이 있는 제제보다는 NUC-3373으로 치료될 수 있다. 손발 증후군이 발생할 가능성이 높은 환자는, 5FU와 같은 화학 요법 약물로 치료할 때 손발 증후군으로 발병할 가능성을 감지하는 하나 이상의 적합한 대용물(예 : 바이오마커)의 검출을 기반으로 식별될 수 있다.
본 발명의 다양한 양태들 및 구체 예들의 추가 세부 사항이 아래에 설명된다. 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 본 발명의 임의의 양태들 또는 구체 예들과 관련하여 기술된 기술적 고려 사항은 본 명세서에 기재된 다른 양태들 및 구체 예들에 적용 가능한 것으로 간주되어야 한다.
화합물
5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트 (NUC-3373)는 포스페이트 부분입체이성질체들의 혼합물 일 수 있거나 또는 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 (S)-에피머 또는 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태의 (R)-에피머로 존재할 수 있다.
NUC-3373은 염의 형태가 아닐 수 있다. 바람직하게는, NUC-3373은 유리 염기(free base) 형태이다.
'실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한'은 본 발명의 목적 상 약 90%(이와 관련하여 +/- 5%)보다 큰 부분입체이성질체 순도로 정의된다. 실질적으로 부분입체이성질체적으로 순수한 형태로 존재하는 경우, NUC-3373은 95%, 98%, 99%, 또는 심지어 99.5%보다 큰 부분입체이성질체 순도를 가질 수 있다.
치료될 암
암은 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 요로암, 위장관암 (소화관암이라고도 함), 간암, 폐암, 담도암(biliary cancer), 전립선암, 담관암(cholangiocarcioma), 신장암, 신경 내분비 암, 육종, 림프종, 백혈병, 자궁 경부암, 흉선암, 알려지지 않은 원발성 암, 중피종, 부신암, 자궁암, 난관암, 복막암, 자궁 내막암, 고환암, 두경부암, 중추 신경계 암, 기저세포암, 보웬병, 기타 피부암 (예: 악성흑색종, 머켈세포 종양 및 희귀 부속 종양(appendage tumours)), 안구 표면 편평종양, 생식 세포 종양에서 선택될 수 있다.
암은 백혈병, 림프종, 췌장암, 전립선암, 폐암, 유방암, 자궁 경부암, 두경부암, 난소 암 및 위장관암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 위장관암은 식도암, 위장암, 위암, 장암, 소장암, 결장암, 맹장 점액종, 술잔세포유암종, 간암, 담도암, 담낭암, 항문암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
암은 재발성 암일 수 있다. 암은 전이성 암일 수 있다. 암은 이전에 치료받지 않은 암일 수 있다. 암은 이전에 치료되었지만 이전 치료에 반응하지 않는 것으로 밝혀진 난치성 암(refractory cancer)일 수 있다. 대안적으로, 암 환자는 이전의 치료 요법을 참을 수 없고(intolerant), 예를 들어, 환자가 투여되는 제제로 추가 치료를 할 수 없도록 하는 부작용을 나타낼 수 있다. 이에 대한 예는 5FU 및 카페시타빈 또는 테가푸르(tegafur)와 같은 특정 항암 요법을 받을 때 손발 증후군이 발생하는 것이다.
적합하게는, 본 발명의 의학적 용도들 또는 방법들에 따른 치료는 제1 선 암 요법 (즉, 질병 진단 후 제공되는 제 1 암 요법)으로서 제공될 수 있다. 대안적으로, 이는 제2 선 암 치료 또는 그 뒤의 순서 암 치료로서 사용될 수 있다. 그것은 제3 선 또는 그 뒤의 순서 암 치료로 사용될 수 있다.
치료 요법(Treatment regime)
본 발명의 제 1, 제 2 및 제 3 양태는 모두 최대 10시간 동안 NUC-3373의 투여를 요구하는 치료에 관한 것이다. 통상의 지식을 가진 독자는, 문맥 상 달리 요구되는 경우를 제외하고, 본원에 기술된 본 발명의 의학적 용도들 및 치료 방법들 중 임의의 용도 및 방법이 (따라서, 본 발명의 제 7, 제 8, 제 9, 제 12 및 제 13의 양태를 포함하여) 최대 10시간에 걸쳐 NUC-3373의 투여를 이용할 수 있음을 이해할 것이다.
적합하게는 NUC-3373은 암의 치료를 위한 용도이며, 여기서 치료는 최대 9 시간, 최대 8 시간, 최대 7 시간, 최대 6 시간에 걸쳐 NUC-3373을 투여하는 것에 또는 최대 5 시간 동안 NUC-3373을 투여하는 것에 의한다.
NUC-3373은 암의 치료를 위한 용도일 수 있고 여기서 치료는 최대 4.75 시간, 최대 4.5 시간, 최대 4 시간, 최대 3.75 시간, 최대 3.5 시간, 최대 3.25 시간, 최대 3 시간, 최대 2.75 시간, 최대 2.5 시간, 최대 2.25 시간, 최대 2.25 시간, 최대 2 시간, 최대 1.75 시간, 최대 1.5 시간, 최대 1.25 시간, 최대 1 시간, 최대 0.75 시간, 최대 0.5 시간 동안 NUC-3373을 투여하는 것에 또는 최대 0.25 시간 동안의 투여에 의한 것이다.
적합하게는 NUC-3373은 1 내지 6 시간, 1 내지 5 시간, 1 내지 4 시간, 1 내지 3 시간, 2 내지 4 시간, 3 내지 6 시간, 3 시간에서 5 시간에 걸쳐 또는 1 시간 내지 2 시간에 걸쳐 투여를 위한 것이다.
유사하게, 본 발명의 다양한 양태들에 따른 치료 방법에서, NUC-3373은 참 치료를 위해 최대 9 시간, 최대 8 시간, 최대 7 시간, 최대 6 시간의 기간에 걸쳐 적절하게 투여되며, 또는 최대 5 시간에 걸쳐 적절하게 투여된다.
예를 들어, NUC-3373은 암의 치료를 위해 최대 4.75 시간, 최대 4.5 시간, 최대 4 시간, 최대 3.75 시간, 최대 3.5 시간, 최대 3.25 시간, 최대 3 시간, 최대 2.75 시간, 최대 2.5 시간, 최대 2.25 시간, 최대 2.25 시간, 최대 2 시간, 최대 1.75 시간, 최대 1.5 시간, 최대 1.25 시간, 최대 1 시간, 최대 0.75 시간 또는 최대 0.5 시간에 걸처 투여될 수 있다.
NUC-3373 투여
바람직하게는, 투여는 주입(infusion)에 의한 것이지만 볼루스 투여에 의한 것이거나 볼루스 투여를 포함 할 수도 있다.
NUC-3373은 예를 들어 비경구 투여 예를 들어 정맥 내, 피하 또는 근육 내 투여될 수 있다. 바람직하게는, NUC-3373은 예를 들어 중심 라인(central line) 또는 말초 라인을(peripheral line) 통해 정맥 내 투여된다.
NUC-3373은 계면활성제와 함께 선택적으로(옵션으로) 극성 유기 용매, 예를 들어 DMA를 포함하는 수성 제형(aqueous formulation)으로 비경구 투여될 수 있다. 비경구 (예를 들어, 정맥 내) 투여의 경우에, 제형은 바람직하게는 예를 들어 극성 비양성자성 유기 용매를 포함한다.
제형은 투여 직전, 즉 투여 전 최대 48 시간 (예를 들어, 최대 24 시간, 12 시간 또는 2 시간)에 미리 결정된 양으로 희석하기 위한 것일 수 있다.
제형은 또한 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제(solubilizer), 예를 들어 약제학적으로 허용되는 비이온성 가용화제를 포함할 수 있다. 가용화제는 또한 계면 활성제 또는 유화제로 지칭될 수 있다. 예시적인 가용화제는 폴리에톡실화 지방산 및 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 가용화제는 폴리에톡실화 피마자유 (예를 들어, 상표명 Kolliphor® ELP로 판매)일 수 있거나 그것을 포함할 수 있고; 또는 폴리에톡실화 하이드록시-스테아르산(예를 들어, 상표명 Solutol® 또는 Kolliphor® HS15로 판매)일 수 있거나 그것을 포함할 수 있고; 또는 폴리에톡실화 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 (20)) 소르비탄 모노올레산염(monooleate)(예를 들어, 상표명 Tween® 80으로 판매)일 수 있거나 그것을 포함할 수 있다.
어떤 바람직한 구체 예에서, 제형은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 가용화제를 포함한다.
제형은 또한 수성 비히클(vehicle)을 포함할 수 있다. 제형은 투여 준비가 된 것일 수 있으며, 이 경우 전형적으로 수성 비히클을 포함할 것이다.
제형은 비경구용, 예를 들어, 정맥 내, 피하 또는 근육 내 투여용일 수 있다. 바람직하게는, 제형은 정맥 내 투여용이다. 투여는 중심 정맥을 통하거나 말초 정맥을 통할 수 있다.
제형은 WO2017/109491에 기재된 제형일 수 있다.
NUC-3373은 바람직하게는 비경구 투여용으로 제형화되지만, 본 발명의 어떤 구체 예들에서 경구 또는 국소 투여될 수 있다.
본 발명의 상기 언급된 용도들 및 방법들에 있어서, 투여되는 투여량(dosage)은 물론 정확한 투여 방식, 원하는 치료 및 나타난 장애(disorder indicated)에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물의 투여량(dosage) 수준, 용량 빈도(dose frequency) 및 치료 기간은 환자의 제형 및 임상 적응증, 연령 및 동반질환(co-morbid) 병적 상태에 따라 달라질 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물의 치료 목적을 위한 용량의 크기는 잘 알려진 의약 원리에 따라 병증의 상태 및 정도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 자연적으로 변할 것이다.
NUC-3373은 100mg/m2 내지 4000mg/m2 범위의 용량으로 예컨대 100mg/m2 내지 3000mg/m2의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. NUC-3373은 500mg/m2 내지 2000mg/m2 범위의 용량으로 투여될 수 있다. NUC-3373은 2000mg/m2 내지 4000mg/m2 범위의 용량으로 투여될 수 있다
NUC-3373은 28일 주기의 1일에 투여될 수 있다. 28일 주기의 1, 8, 15 및 22일에 투여될 수 있다. 28 일주기의 1일 및 15일에 투여될 수 있다.
"주기"(cycle)는 치료 과정(치료주기)이며, 전형적으로 휴식 기간 (치료 없음) 사이에 진행되는 것으로 이해될 것이다.
NUC-3373은 4, 5, 6, 7개 또는 그보다 많은 일련의 주기들의 일부로서 투여될 수 있다. 일련의 주기는 다수의 순차적인 주기를 말하며, 일반적으로 기간 또는 휴식 (치료 휴가) 사이에 진행된다.
항암 요법의 유효성을 평가하는 방법(Method of assessing effectiveness of anti-cancer therapy)
본 발명의 제 4, 제 5 및 제 6 양태는 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법을 제공한다. 본 발명의 제 3, 제 4 및 제 5 양태의 방법은 NUC-3373을 사용하여 항암 치료를 받는 대상체에서 항암 요법의 유효성을 평가하는데 특히 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 제 3, 제 4 및 제 5 양태의 방법은 본 발명의 의학적 용도 (예를 들어, 제 1, 제 3, 제 7, 제 8 또는 제 13 양태의 의학적 용도)에 사용되는 NUC-3373으로 치료를 받는 대상체와 관련하여 또는 본 발명에 따른 치료 방법 (예를 들어, 본 발명의 제 2, 제 9 또는 제 12 양태의 치료 방법)에서 NUC-3373을 제공 받는 대상체와 관련하여 사용될 수 있다.
적합하게는, PBMC 또는 암세포의 세포내 dTMP, dUMP 또는 TS의 수준은 적절한 대조군 값과 비교될 수 있다. 단지 예로서, 적절한 대조군 값은: 항암 요법을 받기 전에 동일한 대상체의 세포들; 암 요법을 받지 않은 개체의 세포들; 그리고, NUC-3373 이외의 제제(agent)로 암 요법을 받는 개체의 세포들;로부터 선택된 세포들의 세포내 dTMP, dUMP 또는 TS 수준을 나타낼 수 있으며. 대조군 세포는 PBMC 또는 상응하는 암세포 일 수 있다. 대조군 PBMC 또는 암세포는 대상체의 PBMC 또는 암세포와 동일한 방식으로 수집될 수 있다. 적합하게는, 대조군 값은 이력 평균으로부터 생성될 수 있다. 적합하게는, 치료 시작 전 (기준선 수준) 동일한 환자로부터 세포를 시험함으로써 대조군 값을 수득한다.
상기 언급된 바와 같이, 적절한 대조군 (예를 들어, 기준선 처리전 수준)과 비교하여 PBMC 또는 암세포에서 세포내 dTMP 또는 TS 수준의 감소는 치료가 효과적이라는 것을 나타낸다. 대조적으로, PBMC 또는 암세포에서 세포내 dUMP 수준의 증가는 효과적인 치료를 나타낸다. 적합하게는, 세포내 dTMP 또는 TS 수준의 감소는 적어도 25%의 감소이다. 실제로, 세포내 dTMP 수준의 감소는 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소일 수 있다.
적합한 구체 예에서, 세포내 dTMP 또는 TS 수준의 감소는 세포내 dTMP 또는 TS의 실질적으로 완전한 감소이다. 본 개시의 목적 상, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 세포내 dTMP 또는 TS 수준의 감소는 세포내 dTMP 또는 TS의 실질적으로 완전한 감소로 간주될 수 있다.
NUC-3373은 세포내 TS를 억제함으로써 작용한다. 적합한 구체 예에서, 세포내 TS 수준의 억제는 세포내 TS 기능의 실질적인 억제이다. 본 개시의 목적 상, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 세포내 TS의 억제는 세포내 TS의 실질적으로 완전한 억제로 간주될 수 있다.
효과적인 암 치료를 나타내는 세포내 dUMP의 증가는 적어도 25%의 증가 일 수 있다. 적합하게는, dUMP 증가는 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95%의 증가일 수 있다. 실제로, 세포내 dUMP의 적절한 증가는 100% 이상의 증가 일 수 있다.
세포내 dTMP, TS 또는 dUMP 수준은 대상체가 항암 치료를 시작한 후 대략 1 시간 내지 6 시간 범위의 시간에 결정될 수 있다. 적합하게는, 세포내 dTMP, TS 또는 dUMP 수준은 항암제를 대상체에게 투여한 후 대략 1 시간 내지 6 시간의 범위에서 결정될 수 있다.
본 발명의 목적 상, 바이오마커(biomarker)를 결정하기 위한 시점을 언급할 때 "대략"이라는 용어는 플러스 또는 마이너스 1 시간 (± 1 시간)을 의미한다는 것이 이해될 것이다. 적합하게는, 세포내 dTMP 또는 TS 수준은 치료주기 동안 언제든지 결정될 수 있다. 관련 시간(relevant time)은 분석(assay)이 수행되는 시간이 아니라 샘플링(sampling) 시간이라는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 6 시간 후에 샘플을 채취했지만 바이오마커의 양이 거의 같은 수준으로 유지되도록 다른 방법으로 동결 또는 처리 한 다음 12 시간 후에 샘플을 분석하면, 관련 시간은 12 시간 분석 시간이 아니라 6 시간 샘플링 시간이다.
세포내 dTMP, TS 또는 dUMP 수준은 당업자에게 알려진 임의의 적합한 분석법 또는 방법에 의해 결정될 수 있다. dTMP의 측정에 적합한 분석법은 하기 실시 예에 개시된 바와 같은 초-고성능 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(UPLC-MS), 또는 고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법(HPLC/MS)을 포함할 수 있다. 세포내 dUMP 수준의 평가에 동일한 기술이 사용될 수 있다.
TS 수준을 결정하기 위한 적합한 방법 또는 분석은 웨스턴 블롯(Western blot), 면역 분석, 아미노산 분석 또는 SDS-PAGE를 포함할 수 있다. 웨스턴 블롯에 의한 TS 수준의 검출은 하기 실시 예에 개시되어 있다.
예를 들어, dUMP의 수준을 결정하기 위한 다른 적합한 방법이 또한 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
대상체가 세포내 dTMP 또는 TS의 감소를 최소로 나타내거나 감소를 나타내지 않을 경우 또는 세포내 dUMP의 증가를 최소로 나타내거나 증가를 나타내지 않을 경우, 치료 의사는 대상체가 투여받는 NUC-3373의 용량을 증가 시키거나 종결시킬 수 있다. 그러므로 개별 환자에 대한 적절한 치료를 알리기 위해 dTMP, TS 또는 dUMP의 수준이 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
디하이드로피리미딘 탈수소 효소 (DPD) 결핍(Dihydropyrimidine dehydrgenase(DPD) deficiency)
본 발명의 제 8 양태 내지 제 13 양태는 모두 대상체가 DPD가 결핍되거나 부분적으로 결핍된 의학적 용도 및 방법에 관한 것이다.
DPD 결핍은 우라실 및 티민의 대사에 관여하는 효소인 DPD의 활성이 없거나 현저하게 감소된 상염색체 열성 대사 장애이다. 활성의 감소는 DPD의 발현 감소, 또는 감소된 기능을 갖는 DPD의 발현에 기인할 수 있다. DPD 결핍은 완전 결핍 또는 부분 결핍으로 나타날 수 있다.
간 세포, PBMC 또는 암세포와 같은 세포가 DPD가 결핍되어 있는지를 결정하는 표준 기술은 잘 알려져 있으며, 당업자는 관련 지식을 가죠 적절한 시험을 수행할 수 있다. 이러한 시험의 예에는 아래에 제시된 시험들이 포함된다.
DPD 결핍이 의심되는 대상체에서 DPD의 효소 활성은 간 세포, PBMC 또는 암세포로부터 추출된 DPD 단백질을 분석함으로써 결정될 수 있다. DPD 활성은 또한 간 세포, PBMC 또는 암세포로부터 추출된 RNA와 같은 DPD 단백질의 대용물을 분석함으로써 평가될 수 있다. 이어 DPD mRNA 복제 수(copy number)의 측정이 수행될 수 있다. DPD를 암호화하는(encoding) 핵산은 또한, 대상체로부터 추출된 적절한 세포(예를 들어, 간 세포, PBMC 또는 암세포)에서 DPD 유전자 증폭의 존재 또는 부재, 또는 DPD를 나타내는 DPD 돌연변이의 존재 또는 부재, 또는 DPD의 활성에 대하여 분석될 수 있다.
효소 DPD는 인간에서 DPYD 유전자에 의해 암호화된다. DPD 결핍 사람들에서 식별된 DPYD 유전자에는 50개 이상의 돌연변이가 있는 것으로 알려져 있다 (Diagnostic Molecular Pathology: A Guide to Applied Molecular Testing, 2017, Edited by: William B. Coleman and Gregory J. Tsongalis).
단지 예로서, 대상체는, 엑손 14 결실과 결부된(coupled with) 인트론 14의 IVS14+1 G>A 돌연변이(DPYD*2A); 엑손 6의 496A>G; 엑손 22의 2846A>T; 및 엑손 13의 T1679G(DPYD*13)로부터 선택된 유전자 돌연변이(genetic mutation)를 가질 수 있다. 염색체 1p21.3상의 DPYD 유전자의 유전자 돌연변이는 또한 DPD 활성 결핍인 것으로 나타났다 (Diagnostic Molecular Pathology: A Guide to Applied Molecular Testing, 2017, Edited by: William B. Coleman and Gregory J. Tsongalis).
본 발명의 제 5, 제 6, 제 7, 제 8, 제 9 또는 제 10 양태의 구체 예에서, 대상체는 DPD의 결핍 또는 부분 결핍을 초래하는 DPYD 유전자의 돌연변이를 갖는다.
본 발명의 제 5, 제 6, 제 7, 제 8, 제 9 또는 제 10 양태의 다른 구체 예에서, DPD의 결핍 또는 부분 결핍의 돌연변이를 초래하는 대상체에서의 유전자 돌연변이는: 엑손 14 결실과 결부된 인트론 14의 IVS14+1 G>A 돌연변이(DPYD*2A), 엑손 6의 496A>G; 엑손 22의 2846A>T; 및 엑손 13의 T1679G(DPYD*13)로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 제 5, 제 6, 제 7, 제 8, 제 9 또는 제 10 양태의 다른 구체 예에서, DPD 결핍 또는 부분 결핍으로 나타나는 DYPD 유전자의 염색체 1p21.3에서의 돌연변이를 가질 수 있다.
IVS14+1 G> DPYD 돌연변이(DPYD*2A)에 대한 시험은 이용가능하다 (Terrazzino,S. et.al, Pharmacogenomics. 2013 Aug;14(11):1255-72).
변성 고성능 액체 크로마토그래피 (DHPLC)를 사용하는 고 처리량 유전자 분석이, 특히 대상체가 호중구감소성인 경우에 사용될 수 있다.
대상체는 또한 그러한 결핍의 임상적 또는 생리학적 특성을 나타내는 경우 DPD 결핍 또는 부분 DPD 결핍을 갖는 것으로 특징 지워질 수 있다.
단지 예로서, 대상체는 이전에 5FU 또는 카페시타빈에 대한 못견딤(불내성, intolerance)을 나타내었을 수 있다. 이러한 못견딤은 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 갖는 대상체의 공지된 임상 특성이다. 따라서, 본 발명의 제 5, 제 6, 제 7, 제 8, 제 9 또는 제 10 양태의 적합한 구체 예에서, 대상체는 이전에 5FU 또는 카페시타빈에 대한 못견딤을 나타내었다.
대안적으로 또는 추가로, 대상체는 5FU 또는 카페시타빈에 대한 가족 못견딤 이력을 가질 수 있다. 따라서, 적합한 구체 예에서, 본 발명의 제 5, 제 6, 제 7, 제 8, 제 9 또는 제 10 양태에 따라 NUC-3373의 사용을 위해 선택된 환자는 5FU 또는 카페시타빈에 대한 가족 못견딤 이력이 있다.
DPD 결핍 또는 부분 결핍을 갖는 대상체의 공지된 생리학적 특징은 혈장에서 디하이드로우라실 대 우라실 비의 변화이다. 이 비율의 감소는 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 나타낸다. 따라서, 적합한 구체 예에서, 대상체는 디하이드로우라실 대 우라실의 비를 평가하기 위한 혈장 샘플의 분석 및 이 비율과 적절한 기준 값의 비교에 의해 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 갖는 것으로 식별될 수 있다
특정 구체 예에서, 환자의 암은 DPD 단백질의 존재, DPD 단백질의 활성 또는 그의 대용물(예를 들어 mRNA)에 대해 환자로부터 이전에 분리된 암세포 또는 PBMC 함유 샘플을 검사함으로써 DPD 결핍 또는 부분 결핍된 것으로 결정될 수 있다. 특정 구체 예에서, 환자의 암은 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 나타내는 유전자 돌연변이의 존재에 대해 암세포 또는 PBMC 함유 샘플을 검사함으로써 DPD 결핍 또는 부분 결핍인 것으로 결정될 수 있다.
본 발명의 제 1 및 제 2 양태의 구체 예에서, NUC-3373은 DPD 결핍 또는 부분 결핍 대상체에게 최대 10시간 동안 투여될 수 있다. 대상체는 DPD가 결핍되었거나 부분적으로 결핍된 것으로 식별될 수 있고 이를 기초로 치료를 위해 선택될 수 있다. PDP 결핍 또는 부분 결핍은 본원에 개시된 임의의 방법에 의해 확인되었을 수 있다.
본 발명의 제 1 양태 및 제 2 양태의 다른 구체 예에서, NUC-3373은 5FU 또는 카페시타빈에 대한 못견딤을 나타내는 대상체에게 최대 10시간 동안 투여될 수 있다. 적합하게는, 대상체는 5FU 또는 카페시타빈에 대한 가족 못견딤 이력을 가질 수 있다. 대상체는 5FU 또는 카페시타빈에 대한 못견딤에 기초하여 치료를 위해 선택되었을 수 있다.
DPD 발현 또는 기능이 본원에 제시된 임의의 관련 검사에 의해 평가될 때 DPD 발현 또는 기능이 (적절한 기준 값과 비교하여) 10%이상 감소되는 것으로 결정되면 대상체는 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 갖는 것으로 결정될 수 있다. 적합하게는 DPD 결핍 또는 부분 결핍을 갖는 대상체는 적절한 기준값과 비교하여 DPD 발현 또는 기능의 감소가 25%이상, 30%이상, 40%이상, 50%이상, 60%이상, 70%이상, 80%이상 또는 90% 이상일 수 있다. 적합하게는 DPD 결핍을 갖는 대상체는 본원에 기재된 임의의 관련 시험에 의해 평가된 바와 같이 DPD 발현 또는 기능을 실질적으로 갖지 않을 수 있다.
손발 증후군(Hand-foot syndrome)
본 발명의 제 14 내지 제 17 양태는 모두 암 환자/대상체가 5FU 또는 카페시타빈과 같은 화학 요법제로 치료될 때 손발 증후군을 갖거나 손발 증후군으로 발병할 가능성이 있는 경우 의학적 용도 및 방법에 관한 것이다.
손발 증후군은 5FU 및 5FU 관련 플루오로피리미딘으로 치료한 환자의 30-60%에서 발생한다 (Kruger et al. Acta Oncologica 1-8, 2015; Chiara et al. Eur J Cancer. 33:967-969, 1997). 5FU 독성 대사 산물 dhFU와 FBAL이 축적되어 손발 증후군이 발생한다. 손발 증후군은 잠재적으로 용량-제한(dose-limiting) 피부 독성이다. 손발 증후군은, 다양한 정도의 통증, 아린감(tingling), 건조, 홍반, 각화(scaling), 붓기(swelling) 및 손과 발의 수포가 있는 양말 및 장갑 착용 (sock-and-glove distribution)(양말 및 장갑 증후군)에서 감각 이상을 특징으로한다. 화학 요법을 받는 환자의 손과 발의 고통스러운 붉은 붓기는 보통 손발 증후군을 진단하기에 충분한다.
한 구체 예에서, 손발 증후군이 있는 암 환자가 NUC-3373를 사용한 치료를 위해 선택된다. 한 구체 예에서, 손발 증후군을 발생시키는 5FU 또는 카페시타빈으로 치료되는 암 환자는 NUC-3373으로 치료된다; 일반적으로 이는 환자 치료를 5FU 또는 카페시타빈에서 NUC-3373으로 전환하는 것을 의미하지만, 환자에게 5FU 뿐만 아니라 NUC-3373을 투여하는 병용 치료가 포함될 수도 있다.
환자에서 손발 증후군을 유발하는 제제 (예 : 5FU와 같은 치료제)에서 치료를 NUC-3373으로 전환하기를 기다리기보다는, 손발 증후군과 관련된 것으로 알려진 5FU 또는 다른 화학 요법 제를 투여하는 경우 어떤 환자가 손발 증후군으로 발전할 가능성이 있는지를 예측하는 적절한 유전 분석 (예 : DPD 유전학)을 사용할 수 있어야 한다. 특정 구체 예에서, 환자는 신체 검사 (예를 들어, 화학 요법을 받는 환자에서 손과 발의 고통스러운 붉은 붓기)에 기초하여 손발 증후군을 갖는 것으로 식별된다.
한 구체 예에서, NUC-3373으로 치료를 전환한 후 손발 증상은 감소된다. 특정 구체 예에서, 증상은 완전히 감소된다.
샘플들(SAMPLES)
본 발명의 제 4, 제 5, 제 6, 제 10 및 제 11 양태의 방법은 PBMC 또는 암세포와 같은 "샘플"을 사용하는 것으로 이해될 것이다. 본원에 사용된 용어 "샘플"은 전형적으로 암 치료를 필요로 하거나 암 치료를 받고있는 대상체로부터 수득되거나 유래된 생물학적 샘플을 지칭한다.
일부 구체 예들에서, 생물학적 샘플은 생물학적 조직 또는 유체로 이루어지거나 포함한다. 전술한 바와 같이, 적합한 샘플은 암세포, 간 세포 그리고/또는 PBMC를 포함할 수 있다. 일부 구체 예들에서, 생물학적 샘플은, 혈액; 혈액 세포; 혈장; 골수 복수; 조직 또는 미세 바늘 생검 샘플; 세포 함유 체액; 유리 부유 핵산; 무 세포 순환 종양 DNA; 객담; 타액; 오줌; 뇌척수액, 복막액; 흉막액; 대변; 림프; 부인과 유체; 피부 면봉 채취물(skin swab); 질 면봉 채취물; 구강 면봉 채취물; 코 면봉 채취물; 세정 또는 세척물(lavage), 예컨대 덕트형 세척물 또는 기관지 폐포 세척물; 흡인물; 긁어 채취한 채취물(scarping); 분비물 그리고/또는 배설물; 그리고/또는 이들로 부터의 세포이거나 포함할 수 있다.
일부 구체 예들에서, 생물학적 샘플은 개체로부터 수득된 세포이거나 이를 포함한다. 일부 구체 예들에서, 획득된 세포는 대상체로부터의 세포이거나 이를 포함한다. 일부 구체 예들에서, 샘플은 임의의 적절한 수단에 의해 공급원으로부터 직접 수득된 "1 차 샘플"이다. 예를 들어, 일부 구체 예들에서, 1 차 생물학적 샘플은 생검 (예를 들어, 미세 바늘 흡인 또는 조직 생검), 수술, 체액 (예를 들어, 혈액, 림프, 복수, 대변) 수집으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 수득된다.
일부 구체 예들에서, 문맥으로부터 명백해 지는 것과 같이, 용어 "샘플"은 (예를 들어, 1 차 샘플에 대해 처리함으로써 (예를 들어 하나 이상의 성분을 제거하거나 그리고/또는 하나 이상의 제제를 첨가함으로써) 수득되는 시료(preparation)를 지칭한다. 예를 들어, 반투과성 막을 사용한 여과. 이러한 "가공된 샘플"은 예를 들어 샘플로부터 추출되거나 1 차 샘플을 증폭 (예를 들어, 중합 연쇄 반응) 또는 mRNA의 역전사, 특정 성분들의 분리 그리고/또는 정제와 같은 기술에 적용함으로써 수득된, 핵산 또는 단백질을 포함할 수 있다.
DPD 단백질 (또는 이들의 대용물), dTMP, dUMP, TS, dhFU 또는 FBAL과 같은 분석될 분석물을 함유하는 능력에 기초하여 적합한 샘플이 선택될 수 있다.
일부 구체 예들에서, 샘플은 DPD 결핍 암을 앓고 있거나 의심되는 대상체로부터 수득된 액체, 고체 또는 혼합된 생물학적 샘플일 수 있다. 적합한 조직 샘플은 생검에 의해 또는 생검 후의 암의 외과적 절제 후 얻을 수 있는 것, 주변 조직 그리고/또는 전이가 알려져 있거나 의심되는 먼 조직을 포함하는 암 조직 샘플을 포함한다.
본 발명의 진단/결정 방법은 개체 또는 환자로부터 미리 채취한 샘플을 사용하여 수행될 수 있다. 이러한 샘플은 동결에 의해 보존되거나 포르말린-파라핀 또는 다른 매체에 고정 및 내장될 수 있다. 대안적으로, 새로운 암세포 함유 샘플이 수득되어 직접 사용되거나 나중에 동결 및 검사될 수 있다.
상기 한 바와 같이, DPD 단백질의 존재는 임의의 다양한 기술을 사용하여 세포핵을 포함하여 세포에서 검출될 수 있다. 특정 구체 예들에서, DPD 단백질의 존재는 면역조직화학, 면역형광, 웨스턴 블롯팅, 모세관 전기영동, 유세포 분석 또는 ELISA를 사용하여 검출된다. 또한, 이들 방법은 DPD 단백질에 대한 항체 또는 디지털 바코드된 항체를 사용하여 적용될 수 있다. 디지털 바코드 항체는 DNA 바코드가 항체에 부착되는 항체이다. 그 후, 다수의 바코드된 항체를 병렬로 분석하고 그 후 DNA 서열 분석에 의해 분석할 수 있다 (예를 들어, Agasti et al. J Am Chem Soc. 134(45):18499?18502, 2012 참조).
일반적으로, DPD의 수준은 임의의 다양한 방법을 사용하여 평가될 수 있다. 많은 구체 예에서, DPD 발현의 수준은 종양으로부터 수득된 샘플에서 DPD 유전자 산물의 수준을 결정함으로써 평가된다. DPD 단백질 수준은 또한 DPD 단백질의 대용물, 예를 들어 DPD를 암호화하는 mRNA를 사용하여 결정될 수 있다. 선택적으로 mRNA는, (예를 들어 역전사 효소 PCR에 의해) 선택적으로 증폭될 수 있는 cDNA로의 전환 후 직접 검출되거나 측정된다.
당업자는 적절한 표적 분자 (예를 들어, DPD)의 양이 비교될 수 있는 적절한 기준 값을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 단지 예로서, 암성 조직에서의 표적 분자의 발현은 비 암성 조직, 예컨대 인접한 비 암성 조직에서의 동일한 분자의 발현과 비교될 수 있다. 발현은, 예를 들어 면역조직화학에 의한 단백질 수준 또는 예를 들어 형광계내(fluorescene in situ) 혼성화에 의한 DNA 수준, 또는 예를 들어 정량적 실시간 PCR에 의한 RNA 수준으로 평가될 수 있다.
본 발명의 화합물, 투약 제형(COMPOUNDS, DOSAGES FORMULATION OF THE INVENTION)
본 명세서 전체에서, 용어 S-에피머 또는 S- 부분입체이성질체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)]-(S)-포스페이트를 지칭한다. 마찬가지로, 본 명세서 전체에서, 용어 R-에피머 또는 R-부분입체이성질체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)]-(R)-포스페이트를 의미한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 수득, 저장 그리고/또는 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 염은 여기에 한정된 것은 아니며, 염산, 황산, 인산, 질산, 탄산, 붕산, 술팜산 및 브롬산과 같은 약제학적으로 허용되는 무기산의 염, 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 타르타르산, 말레산, 수산화 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 젖산, 점액산, 글루콘산, 벤조산, 숙신산, 옥살산, 페닐 아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠 술폰산, 살리실산, 술파닐산(sulphanilic acid), 아스파르트산, 글루탐산, 에데트산, 스테아르산, 팔미트산, 올레산, 라우르산, 판토텐산, 탄닌산, 아스코르브산 및 발레르산 같은 약제학적으로 허용되는 유기산의 염을 포함한다. 적합한 염기 염(base salt)은 무독성 염을 형성하는 염기(base)로부터 형성된다. 염기 염의 예로는 알루미늄 염, 아르기닌 염, 벤자틴 염, 칼슘 염, 콜린 염, 디에틸아민 염, 디올아민 염, 글리신 염, 리신 염, 마그네슘 염, 메글루민 염, 올아민 염, 칼륨 염, 나트륨 염, 트로메타민 염 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미-염(hemisalt)은 예를 들어 헤미-황산염(hemisulfate), 헤미-옥살산염(hemioxalate) 및 헤미-칼슘염(hemicalcium salt)으로 형성될 수도 있다. 어떤 구체 예들에서, 특히 S-에피머에 적용되는 실시 예들에서 화합물은 황산 염의 형태 또는 헤미-옥살산염의 형태이다.
본 발명의 화합물은 단결정 형태 또는 결정 형태들의 혼합물로 존재하거나 비결정질 형태 일 수 있다. 따라서, 약학적 용도로 의도된 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비정질 생성물(product)로서 투여될 수 있다. 이들은 예를 들어 침전, 결정화, 동결 건조 또는 분무 건조 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 고체 플러그, 분말 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 그 자체로 사용될 수 있지만, 일반적으로 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체(carrier)와 함께 약제학적 조성물 형태로 투여될 수 있다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는 예를 들어, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방식에 따라, 본 발명의 화합물을 투여하기 위해 사용되는 약제학적 조성물은, 바람직하게는 본 발명 화합물 0.05 내지 99중량%(percent by weight), 더 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.05 내지 80중량%, 더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.10 내지 70중량%, 더더욱 바람직하게는 본 발명의 화합물 0.10 내지 50중량%를 포함하며, 모든 중량%는 전체 조성물을 기준으로 한 것이다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토오스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로오스 유도체; 결합제(binder), 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐 피롤리돈; 그리고/또는 윤활제, 예를 들어 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 스테아린산 칼슘(calcium stearate), 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합될 수 있고 이후 압축하여 정제로 만들 수 있다. 코팅된 정제가 필요한 경우, 상기한 바와 같이 제조된 코어(core)는 예를 들어, 아라비아고무, 젤라틴, 활석 및 이산화 티타늄을 함유할 수 있는 농축된 설탕 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉽게 휘발 가능한 유기 용매에 용해된 적합한 중합체로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 전술한 정제용 부형제를 사용하여 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반고체 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하는 용액 일 수 있으며, 나머지(balance)는 설탕과, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택사항으로, 그러한 액체 제제는 증점제(thickening agent)로서 또는 통상의 기술자에게 잘 알려진 다른 부형제로서, 착색제, 향료, 감미제(예:사카린), 방부제 그리고/또는 카르복시메틸셀룰로오스를 함유할 수 있다.
비경구(예: 정맥 내) 투여의 경우, 화합물은 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 매우 친유성이다. 따라서, 수성 제형은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 극성 유기 용매를 또한 함유할 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연 상태에서 통상적으로 발견되는 주요 동위원소의 원자 질량 또는 질량 수가 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 치환되는, NUC-3373에 대한 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소-표지된(isotopically-labelled) 형태들을 제공한다.
본 발명의 화합물에 혼입(incorporation)시키기에 적합한 동위원소의 예로는 2H 및 3H와 같은 수소 동위원소, 11C, 13C 및 14C와 같은 탄소 동위원소, 36Cl 같은 염소 동위원소, 18F와 같은 불소 동위원소, 123I 및 125I와 같은 요오드 동위원소, 13N 및 15N와 같은 질소 동위원소, 15O, 17O 및 18O와 같은 산소 동위원소, 32P와 같은 인 동위원소 및 35S와 같은 황 동위원소를 포함한다.
어떤 동위원소-표지된 화합물들, 예를 들어, 방사성 동위원소를 포함하는 화합물들은 약물 그리고/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중 수소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 이들의 혼입의 용이성 및 검출의 신속성으로 인해 이 목적에 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투여량 요건들로 인해 어떤 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 단층촬영(Positron Emission Topography, PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물들은 일반적으로 당업계의 통상의 기술자에게 공지 된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된(non-labelled) 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 기술된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
조합(COMBINATION)(병용)
암 치료에 사용되는 치료 방법 또는 화합물은 NUC-3373에 더하여, 통상적인 수술 또는 방사선 요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 이러한 화학요법은 하나 이상의 다른 제제의 투여를 포함할 수 있다.
따라서, 상기 약제학적 제형들, 상기 각 약제학적 제형 또는 상기 약제학적 제형들의 임의의 제형은 다른 활성제를 포함할 수 있다.
하나 이상의 다른 활성제는 하기 카테고리의 항종양제 중 하나 이상일 수 있다:
(i) 항증식/항종양 약물들 및 그 조합, 예를 들어 알킬화제(예를 들면, 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 질소 겨자, 벤다무스틴(bendamustin), 멜팔란(mephalan), 클로람부실(chlorambucil), 부술판(busulphan), 테모졸아미드(temozolamide) 및 니트로소우레아스(nitrosoureas)); 항대사물질들(예를 들어, 젬시타빈 및 항엽산제들 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르(tegafur)와 같은 플루오로피리미딘들, 랄티트렉세드(raltitrexed), 메토트렉세이트(methotrexate), 페메트렉세트(pemetrexed), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside) 및 하이드록시우레아); 항생제들(예: 아드리아마이신(adriamycin), 블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 닥티노마이신(dactinomycin) 및 미트라마이신(mithramycin)과 같은 안트라시클린(anthracycline); 유사분열억제제(antimitotic agent)들(예컨대 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine) 및 빈오렐빈(vinorelbine)과 같은 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere)와 같은 탁소이드(taxoid) 그리고 폴로키나제 억제제(polokinase inhibitor)); 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor)들 예를 들어 카르필조밉(carfilzomib) 및 보르테조밉(bortezomib); 인터페론 요법; 그리고 국소이성화제 억제제(topoisomerase inhibitor)들(예를 들어 에톱시드(etopside) 및 테니포시드(teniposide)와 같은 에피포도필로톡신(epipodophyllotoxin), 암사크린(amsacrine), 토포테칸(topotecan), 미톡산트론(motoxantrone) 및 캄프토테신(camptothecin));
(ii) 세포성장억제제(cytostatic agent)들 예를 들어 항에스트로겐(예: 타목시펜(tamoxfen), 풀베스트란트(fulvestrant), 토레미펜(toremifene), 랄록시펜(raloxifene), 드롤록시펜(droloxifene) 및 이오독시펜(iodoxyfene)), 항안드로겐(예: 비칼루타미드(bicalutamide), 플루타미드(flutamide), 닐루타미드(nilutamide) 및 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예: 고세렐린(goserelin), 루프로렐린(leuprorelin), 및 부세렐린(buserelin), 프로게스토겐(예: 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)), 아로마타제 억제제(aromatase inhibitor)(예: 아나스트로졸(anastrozole), 레트로졸(letrozole), 보라졸(vorazole) 및 엑세메스탄(exemestane)), 그리고 피나스테리드(finasteride) 같은 5α-환원효소의 억제제;
(iii) 다사티닙(dasatinib) 및 보수티닙(SKI-606)(bosutinib(SKI-606))와 같은 항침윤제(anti-invasion agent) 및 금속단백질분해효소(metalloproteinase) 억제제, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능(urokinase plasminogen activator receptor function)의 억제제 또는 헤파라나제(Heparanase)에 대한 항체;
(iv) 성장인자 기능의 억제제: 예를 들어, 이러한 억제제는 성장인자 항체 및 성장인자 수용체 항체, 예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙(trastuzumab)[HerceptinTM], 항-EGFL 항체 파니투무맙(panitumumab), 항-erbB1 항체 세툭시맙(cetuximab), 티로신 키나제(tyrosine kinase) 저해제, 예를 들어 표피 성장인자 군(family)의 억제제(예를 들어 EGFR 군 티로신 키나제 억제제 예를 들어 게피티닙(gefitinib), 얼로티닙(erlotinib) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-3-(모르폴리노프로폭시)-퀴바졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예를 들어 라파티닙(lapatinib)); 간세포 성장인자 군의 억제제; 인슐린 성장인자 군의 억제제; 세포사멸의 단백질 규제자에 대한 조절제(예: Bcl-2 억제제); 이마티닙(imatinib) 그리고/또는 닐로티닙(nilotinib)(AMN107)와 같은 혈소판 유래 성장인자 군의 억제제; 세린/트레오닌 키나제 억제제(예를 들어, 파르네실 전달효소(farnesyl transferase) 억제제와 같은 Ras/Raf 신호전달(signaling) 억제제, 예를 들어 소라페닙(sorafenib), 티피파르닙(tipifarnib) 및 로나파르닙(lonafarnib)), MEK 그리고/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, Pl3 키나제 억제제, Plt3 키나제 억제제, CSF-1R 키나제 억제제, IGF 수용체, 키나제 억제제; 오로라(aurora) 키나제 억제제 및 CDK2 그리고/또는 CDK4 억제제와 같은 시클린 의존성 키나제 억제제;
(v) 혈관 내피 성장인자의 효과를 억제하는 것과 같은 항혈관형성제 [예를 들어 항혈관 내피세포 성장인자 항체 베바시주맙(bevacizumab)(Avastin™); 탈리도미드(thalidomide); 레날리도미드(lenalidomide); 그리고, VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 반데타닙(vandetanib), 바탈라닙(vatalanib), 수니티닙(sunitinib), 악시티닙(axitinib) 및 파조파닙(pazopanib);
(vi) 예를 들어 편위(aberrant) p53 또는 편위 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 편위 유전자(aberrant gene)를 대체하는 접근법을 포함하는 유전자치료 접근법;
(vii) 예를 들어 알렙투주맙(alemtuzumab), 리툭시맙(rituximab), 이브리투모맙 티우세탄(ibritumomab tiuxetan)(Zevalin®) 및 오파투무맙(ofatumumab)을 포함한 항체요법; 인터페론 α와 같은 인터페론; 예컨대 IL-2(알데스루킨(aldesleukin)) 같은 인터루킨; 인터루킨 억제제, 예를 들어 IRAK4 억제제; HPV 백신(예:가르다실(Gardasil), 서바릭스(Cervarix), 온코파지(Oncophage) 및 시푸루셀-T(프로펜지)(Sipuleucel-T(Provenge))과 같은 예방 및 치료 백신을 포함한 암 백신; 예를 들어 TLR-7 또는 TLR-9 작용제와 같은 톨유사(toll-like) 수용체 조절제; 항-PD1, 항-PD-L1 및 항-CTLA 단클론성 항체 예를 들어 니볼루맙(novolumab), 펨브롤리주맙(pembrolizumab), 피딜리주맙(pidilizumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab) 및 아벨루맙(avelumab) 같은 체크포인트 억제제(checkpoint inhibitor)를 포함하는 면역요법 접근법;
(viii) 플루다리빈(fludaribine)(플루다라), 클라드리빈(cladribine), 펜토스타틴(pentostatin)(NipentTM)과 같은 세포독성제(cytotoxic agent);
(ix) 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드를 포함하는 코르티코스테로이드와 같은 스테로이드, 예를 들어 아클로메타손(aclometasone), 아클로메타손 디프로피오네이트(aclometasone dipropionate), 알도스테론(aldosterone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 베타메타손 디프로피오네이트(betamethasone dipropionate), 베타메타손 소듐 포스페이트(betamethasone sodium phosphate), 베타메타손 발레레이트(betamethasone valerate), 부데소니드(budesonide), 크로베타손(clobetasone), 클로베타손 부티레이트(clobetasone butyrate), 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate),클로프레드놀(cloprednol), 코르티손(cortisone), 코르티손 아세테이트(cortisone acetate), 코르티바졸(cortivazol), 데옥시코르톤(deoxycortone), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 덱사메타손 소듐 포스페이트(dexamethasone sodium phosphate), 텍사메타손 이소니코티네이트(dexamethasone isonicotinate), 디플루오로코르톨론(difluorocortolone), 플루클로론(fluclorolone), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오시놀론(fluocinolone), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르티손(fluorocortisone), 플루오로코르톨론(fluorocortolone), 플루오코르톨론 카프로에이트(fluocortolone caproate), 플루오코르톨론 피발레이트(fluocortolone pivalate), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루프레드니덴(fluprednidene), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루란드레놀론(flurandrenolone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 할치노니드(halcinonide), 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트(hydrocortisone acetate), 히드로코르티손 부티레이트(hydrocortisone butyrate), 히드로코르티손 아세포네이트(hydrocortisone aceponate), 히드로코르티손 부테프레이트(hydrocortisone buteprate), 히드로코르티손 발레레이트(hydrocortisone valerate), 이코메타손(icomethasone), 이코메타손 엔부테이트(icomethasone enbutate), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손(mometasone) 파라메타손(paramethasone), 모메타손 푸로에이트 모노히드레이트(mometasone furoate monohydrate), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 틱소코르톨(tixocortol), 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 알코올(triamcinolone alcohol) 및 이들 각각의 약학적으로 허요 가능한 유도체들을 포함하는 스테로이드. 스테로이드들의 조합이 사용될 수 있으며 예를 들어 본 단락에 언급된 둘 이상의 스테로이드의 조합;
(x) 표적 치료제(targeted theraphy), 예를 들어 PI3Kd 억제제, 예를 들어, 이델라리십(idelalisib) 및 페리포신(perifosine); 또는 PD-1, PD-L1 및 CAR T를 억제하는 화합물; 그리고
(xi) 화학요법제의 항암 효과를 증진하는 제제들, 예를 들어 류코보린(leucovorin).
상기 하나 이상의 다른 활성제는 또한 항생제일 수 있다.
본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, "포함한다" 및 "함유한다" 라는 단어 및 그 변형은 "포함하지만 이에 한정되지는 않는다" 를 의미하며, 다른 모이어티(moiety), 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것이 아니다. 본 명세서의 발명의 설명 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단수는 문맥상 달리 요구되지 않는 한 복수를 포함한다. 특히, 단복수 표현이 없는 경우 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단수형 뿐만 아니라 복수형을 고려하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특정 양태, 구체 예 또는 실시 예와 관련하여 기술된 특징, 정수, 특성, 화합물, 화학적 모이티 또는 화학적 기는 이들과 양립 불가능하지 않는 한 본 명세서에 기재된 임의의 다른 양태, 구체 예 또는 실시 예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위, 요약서 및 도면을 포함하여, 본 명세서에 개시된 모든 특징 그리고/또는 개시된 임의의 방법 또는 프로세스의 모든 단계는, 그러한 특징 그리고/또는 단계 중 적어도 일부의 특징 그리고/또는 단계는 상호 배타적인 경우를 제외하고는, 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 발명은 임의의 전술한 구체 예들의 세부 사항으로 제한되지 않는다. 본 발명은 본 명세서(청구범위, 요약 및 도면을 포함)에 기재된 특징들의 또는 임의의 방법 또는 프로세스의 단계들의 임의의 신규한 특징 또는 임의의 새로운 조합으로 또는 임의의 신규한 단계 또는 임의의 새로운 조합으로 확장된다.
이 출원과 관련하여 이 명세서와 동시에 또는 이전에 제출되고 이 명세서와 함께 공중의 심사에 공개된 모든 논문 및 문서를 주목하고 그러한 모든 논문 및 문서의 내용은 그것을 인용하는 것으로써 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 이제 하기 실시 예들 및 첨부 도면을 참조하여 더 설명될 것이다.
실시 예 1: NuTide:301 연구로부터의 약동학적 분석
NuTide:301은 진행된 고형 종양 환자의 제 1 상(Phase 1) 용량 증량 연구(dose escalation study)이다. 모든 환자는 전이성 확산이 있다. 현재까지, 연구에 등록된 36명의 환자에서 21명으로부터 데이터가 생성되었으며, 평균 연령 57세 (20세에서 77세)이고 이전의 화학요법치료는 평균 3 (2 내지 5 범위)이었다. 10 가지 주요 암 유형이 있으며, 그 중 대부분 (57 %)이 결장 직장암이다.
환자는 28일 주기 요법에서 1, 8, 15 및 22일에 30분 내지 2시간의 정맥 주사로 NUC-3373을 투여 받았다. 환자는 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 연구를 계속하고 치료를 받을 수 있었다.
NUC-3373은 디메틸 아세트 아미드 (DMA) 용액 및 정상 식염수 80:20의 비율의 용액에 250mg/ml NUC-3373을 함유하는 투명한 바이알에서 단일 투여(single dose) 정맥 주사로 제공된다. 이 제품은 눈에 띄는 입자가 없는, 투명한 노란색 용액이다.
연구에서 모든 환자는 NUC-3373 S 에미퍼 및 R 에피머의 1 : 1 혼합물로 치료되었다.
현재까지 치료된 코호트(cohort)는 투여 당 125mg/m2, 250mg/m2, 500mg/m2 또는 750mg/m2 NUC-3373을 받았다.
약물 투여 후, 환자의 혈액 샘플의 약동학적 분석을 수행 하였다. 결과는 도 1 및 도 2에 도시되어 있다.
치료주기의 1일 및 15일에 혈액 샘플을 수집 하였다:
혈액 샘플을 하기 표 1에 열거된 12개 시점에서 채취 하였다.
샘플링 계획
샘플 1 T0 투약 전(주입의 시작 전)
샘플 2 T1(약물이 주입선(infusion line)을 청소한 직후)
샘플 3 T1+15분
샘플 4 T1+30분
샘플 5 T1+45분
샘플 6 T1+1시간
샘플 7 T1+1.5시간
샘플 8 T1+2시간
샘플 9 T1+4시간
샘플 10 T1+6시간
샘플 11 T1+24시간
샘플 12* T1+48시간
*옵션
혈장 샘플 처리 - 4ml 리튬 헤파린 진공채혈기(Vacutainer)
혈액 샘플은 수집 후 2 시간 이내에 실험실에 도착해야 한다. 4ml 혈액 샘플을 18℃에서 1,200g에서 10분 동안 원심 분리한다. 멸균 플라스틱 피펫(pastette)을 사용하여 생성된 혈장을 제거하여 ~ 1.0ml 혈장을 2개의 저온유리병(cryovial)(2ml)으로 옮긴다.
PBMC 샘플 처리 - 8ml CPT 튜브
혈액 샘플은 수집 후 2 시간 이내에 실험실에 도착해야 한다. CPT 튜브에 8ml의 혈액을 수집한다 (혈액 튜브는 혈액 수집 후 2시간 이내에 원심 분리해야 함). 원심분리 전 튜브를 부드럽게 8-10회 뒤집어 혈액 샘플을 다시 혼합한다. 시작과 끝이 느린 가속으로 설정되도록 (중단 없이) 원심 분리기를 설정한다. 1,500g에서 20분 동안 18℃에서 원심 분리한다. 원심 분리기에서 샘플을 조심스럽게 제거한다. 이것은 5개의 층을 초래할 것이다: 혈장 (제1층); 희끄무레한 셀 (PBMC) 층 (제2층); 폴리에스테르 겔(제3층); 밀도 용액(density solution)(제4층); 그리고 나머지 과립구 및 RBC(제층). 세포층을 방해하지 않고 혈장의 약 절반을 흡인한다. 파스퇴르 피펫으로 PBMC 층을 수집하고 50ml 튜브로 옮기고 차가운 PBS (4℃)를 더해 최종 부피 40ml로 한다. 2개의 50ml 튜브 (튜브 당 20ml)로 나누고 1,500g에서 4℃에서 5분간 원심 분리한다. 세포 펠릿을 방해하지 않고 상청액을 따라 내고 잔류 완충액에 펠렛을 재현탁시킨다. 각 펠렛에 1ml PBS를 첨가하여 세포를 모으고 하나의 펠렛을 'PD PBMCs'라고 표시된 2ml 스크류 캡 튜브로 옮기고 다른 하나는 'PK PBMCs 펠렛'이라고 표시된 2ml 스크류 캡 튜브로 옮긴다. 1,500g에서 4℃에서 5분 동안 두 튜브를 원심분리한다. 피펫(p 1,000㎕)으로 상청액을 제거한다. 우수한 품질의 샘플을 얻으려면 튜브에서 상청액을 완전히 제거해야 한다. 'PD PBMC'로 표시된 튜브에 200㎕의 동결 배지 용액 (제공됨, 4℃)을 첨가하고 분석할 때까지 -80℃에ㅅ서 보관한다.
8% 메탄올(40℃) 200㎕ 첨가하고 부드럽게 3회 피펫팅(pipette up and down)함으로써 'PK PBMCs Pellet'이라고 표시된 튜브에 세포 펠렛을 재현탁한다. 30초 동안 와류(vortex) 혼합한다. 얼음 위에 15분 동안 샘플을 방치한다. 1,500g에서 5분 동안 4℃에서 원심분리한다. 마이크로 피펫을 사용하여 세포 펠릿을 방해하지 않으면서 상청액 180㎕를 'PK PBMC Supernatant'라고 표시된 2ml 스크류 캡 튜브에 조심스럽게 옮긴다. dTMP, TS, dUMP, FBAL 및 dhFU를 분석할 때까지 PBMC 펠렛 및 PBMC 상청액을 -80℃에서 보관한다.
UPLC-MS는 dTMP를 검출하는데 사용되었고 웨스턴 블롯은 TS를 검출하는데 사용되었다.
도 1은 현재까지 처리된 코호트에 대한 혈장에서 NUC-3373에 대한 Cmax 및 AUC를 보여준다. 혈장에서 NUC-3373의 반감기는 9.7시간이었다. 대조적으로, 5FU는 8-14분의 혈장 반감기를 갖는다. 독성 부산물 α-플루오로-β-알라닌 (FBAL) 및 디하이드로플루오로우라실(dhFU)은 연구된 용량에서 NUC-3373 투여 후 검출할 수 없었다.
도 2는 현재까지 처리된 코호트에 대한 세포내 FUDR 모노포스페이트에 대한 Cmax 및 AUC를 보여준다. FUDR 모노포스페이트의 반감기는 14.9시간인 것으로 밝혀졌다. FUDR 모노포스페이트는 여전히 48시간에서 검출될 수 있었다.
세포내에서 dUMP의 축적은 DNA 손상을 초래하고, 이 DNA 손상은 세포 사멸과 관련이 있는 것으로 알려져있다. 따라서, 암세포에서 dUMP의 축적을 촉진시키는 NUC-3373의 능력은 NUC-3373이 암세포를 사멸시킬 수 있고, 이에 의해 암을 효과적으로 치료할 수 있는 이전에 인식되지 않은 작용 방식을 나타낸다.

Claims (34)

  1. 암 치료용 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트(NUC-3373) 또는 이것의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 암 치료는 최대 10시간에 걸쳐 NUC-3373의 투여에 의해 이루어지는,
    암 치료용 NUC-3373.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 암 치료는 최대 5시간에 걸쳐 NUC-3373의 투여에 의해 이루어지는,
    암 치료용 NUC-3373.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 암 치료는 최대 2시간에 걸쳐 NUC-3373의 투여에 의해 이루어지는,
    암 치료용 NUC-3373.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 암 치료는 1시간 내지 2시간, 2시간 내지 4시간 또는 1시간 내지 6시간에 걸쳐 NUC-3373의 투여에 의해 이루어지는,
    암 치료용 NUC-3373.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여는 연속 주입에 의해 이루어지는,
    암 치료용 NUC-3373.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 주입은 정맥 주입인,
    암 치료용 NUC-3373.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암 치료는 NUC-3373의 볼루스 투여에 의하거나 NUC-3373의 볼루스 투여를 포함하는,
    암 치료용 NUC-3373.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은, 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 요로암, 위장관암 (소화관암이라고도 함), 간암, 폐암, 담도암(biliary cancer), 전립선암, 담관암(cholangiocarcioma), 신장암, 신경 내분비 암, 육종, 림프종, 백혈병, 자궁 경부암, 흉선암, 알려지지 않은 원발성 암, 중피종, 부신암, 자궁암, 난관암, 복막암, 자궁 내막암, 고환암, 두경부암, 중추 신경계 암, 기저세포암, 보웬병, 기타 피부암 (예: 악성흑색종, 머켈세포 종양 및 희귀 부속 종양(appendage tumours)), 안구 표면 편평종양, 생식 세포 종양에서 선택되는,
    암 치료용 NUC-3373.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 암은 식도암, 위장암, 위암, 장암, 소장암, 결장암, 맹장 점액종, 술잔세포유암종, 간암, 담도암, 담낭암, 항문암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는 위장관 암인,
    암 치료용 NUC-3373.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암이 있는 환자는 손발 증후군을 겪는,
    암 치료용 NUC-3373.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 환자는 NUC-3373 이외의 약물에 의한 이전의 치료에 의해 손발 증후군이 발생한 환자인,
    암 치료용 NUC-3373.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 환자는 5FU, 카페시타빈 또는 테가푸르로 치료 중 손발 증후군이 발생한 환자인,
    암 치료용 NUC-3373.
  13. 손발 증후군을 앓고 있는 대상체의 암을 치료하기 위한, 암 치료용 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트(NUC-3373).
  14. 제13항에 있어서,
    상기 대상체는 5FU, 카페시타빈 또는 테가푸르 같은 플루오로피리미딘으로 치료한 후 손발 증후군이 발생한 대상체인,
    암 치료용 NUC-3373.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 암은, 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 요로암, 위장관암 (소화관암이라고도 함), 간암, 폐암, 담도암(biliary cancer), 전립선암, 담관암(cholangiocarcioma), 신장암, 신경 내분비 암, 육종, 림프종, 백혈병, 자궁 경부암, 흉선암, 알려지지 않은 원발성 암, 중피종, 부신암, 자궁암, 난관암, 복막암, 자궁 내막암, 고환암, 두경부암, 중추 신경계 암, 기저세포암, 보웬병, 기타 피부암 (예: 악성흑색종, 머켈세포 종양 및 희귀 부속 종양(appendage tumours)), 안구 표면 편평종양, 생식 세포 종양에서 선택되는,
    암 치료용 NUC-3373.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 암은 위장관암이고, 상기 위장관암은 식도암, 위장암, 위암, 장암, 소장암, 결장암, 맹장 점액종, 술잔세포유암종, 간암, 담도암, 담낭암, 항문암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는,
    암 치료용 NUC-3373.
  17. 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트(NUC-3373) 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염으로 암을 치료할 대상체를 선택하는 방법으로서,
    상기 방법은 상기 대상체가 손발 증후군이 있는지를 결정함을 포함하고, 상기 대상체가 손발 증후군이 있다면 상기 대상체는 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트(NUC-3373)로 치료할 대상체로 선택되는,
    방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 방법에서 선택된 상기 대상체는 5려 또는 카페시타빈 같은 플루오로피리미딘으로 치료되는 중에 손발 증후군이 발생한 대상체인,
    방법.
  19. 디하이드로피리미딘 탈수소효소(DPD)가 결핍 또는 부분 결핍된 대상체의 암을 치료하기 위한 암 치료용 5-플루오로-2'-데옥시우리딘-5'-O-[1-나프틸(벤즈옥시-L-알라닌일)] 포스페이트(NUC-3373) 또는 이것의 약제학적으로 허용되는 염.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 암은 췌장암, 유방암, 난소암, 방광암, 요로암, 위장관암 (소화관암이라고도 함), 간암, 폐암, 담도암(biliary cancer), 전립선암, 담관암(cholangiocarcioma), 신장암, 신경 내분비 암, 육종, 림프종, 백혈병, 자궁 경부암, 흉선암, 알려지지 않은 원발성 암, 중피종, 부신암, 자궁암, 난관암, 복막암, 자궁 내막암, 고환암, 두경부암, 중추 신경계 암, 기저세포암, 보웬병, 기타 피부암 (예: 악성흑색종, 머켈세포 종양 및 희귀 부속 종양(appendage tumours)), 안구 표면 편평종양, 생식 세포 종양에서 선택되는,
    암 치료용 NUC-3373.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서,
    상기 암은 위장관암이고, 상기 위장관암은 식도암, 위장암, 위암, 장암, 소장암, 결장암, 맹장 점액종, 술잔세포유암종, 간암, 담도암, 담낭암, 항문암 및 직장암으로 이루어진 군에서 선택되는,
    암 치료용 NUC-3373.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는, 엑손 14 결실과 결부된 인트론 14의 IVS14+1 G>A 돌연변이(DPYD*2A); 엑손 6의 496A>G; 엑손 22의 2846A>T; 및 엑손 13의 T1679G(DPYD*13)로부터 선택된 유전자 돌연변이(genetic mutation)를 갖는,
    암 치료용 NUC-3373.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 대상체는 IVS14+1 G>A DPYD 변이(DPYD*2A) 돌연변이를 갖는,
    암 치료용 NUC-3373.
  24. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상체는 5FU 또는 카페시타빈에 대해 못견딤(intolerance)을 나타내었거나 5FU 또는 카페시타빈에 대해 못견디는 가족 이력이 있는,
    암 치료용 NUC-3373.
  25. 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법으로서, 상기 방법은 항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포에서 세포내 데옥시티미딘 모노포스페이트(dTMP)(deoxythymidine monophosphate) 수준을 결정하는 것을 포함하며, PBMC 또는 암세포의 세포내 dTMP 수준의 감소는 항암 요법이 효과적임을 나타내는,
    방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 대상체는 NUC-3373을 사용한 항암 치료를 받는,
    방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    PBMC 또는 암세포에서 세포내 dTMP의 수준은 적절한 대조군 값과 비교되는,
    방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 dTMP의 감소는 적어도 25%의 감소인,
    방법.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 세포내 dTMP의 감소는 실질적으로 세포내 dTMP의 완전한 감소인,
    방법.
  30. 항암 요법의 유효성을 평가하는 방법으로서,
    상기 방법은 항암 요법을 받는 대상체로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 암세포의 샘플을 분석하여 PBMC 또는 암세포의 세포내 티미딜산 합성효소(TS)의 수준을 결정하는 것을 포함하며, PBMC 또는 암세포의 세포내 TS 수준의 감소는 항암 요법이 효과적임을 나타내는,
    방법.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 대상체는 NUC-3373을 사용한 항암 치료를 받는,
    방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서,
    PBMC 또는 암세포에서 세포내 TS의 수준은 적절한 대조군 값과 비교되는,
    방법.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 세포내 TS의 감소는 적어도 25%의 감소인,
    방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 세포내 TS의 감소는 실질적으로 세포내 TS의 완전한 감소인,
    방법.
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