JP2023164560A - テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 - Google Patents
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023164560A JP2023164560A JP2023147518A JP2023147518A JP2023164560A JP 2023164560 A JP2023164560 A JP 2023164560A JP 2023147518 A JP2023147518 A JP 2023147518A JP 2023147518 A JP2023147518 A JP 2023147518A JP 2023164560 A JP2023164560 A JP 2023164560A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- patient
- mutation
- imetelstat
- treatment
- mutations
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 217
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 184
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 147
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 146
- 230000008901 benefit Effects 0.000 title abstract description 64
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 288
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 abstract description 190
- LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N f60ne4xb53 Chemical compound N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP(O)(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP(S)(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP(O)(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O LVZYXEALRXBLJZ-ISQYCPACSA-N 0.000 abstract description 114
- 229950004291 imetelstat Drugs 0.000 abstract description 114
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 abstract description 83
- 101000799466 Homo sapiens Thrombopoietin receptor Proteins 0.000 abstract description 74
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 69
- 101000587430 Homo sapiens Serine/arginine-rich splicing factor 2 Proteins 0.000 abstract description 65
- 102100029666 Serine/arginine-rich splicing factor 2 Human genes 0.000 abstract description 64
- 101001042041 Bos taurus Isocitrate dehydrogenase [NAD] subunit beta, mitochondrial Proteins 0.000 abstract description 61
- 101000960234 Homo sapiens Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 abstract description 61
- 102100039905 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Human genes 0.000 abstract description 61
- 102100034196 Thrombopoietin receptor Human genes 0.000 abstract description 57
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 33
- 102100038970 Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Human genes 0.000 abstract description 2
- 101000882127 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH2 Proteins 0.000 abstract description 2
- 102100029968 Calreticulin Human genes 0.000 abstract 1
- 101000793651 Homo sapiens Calreticulin Proteins 0.000 abstract 1
- 101000728236 Homo sapiens Polycomb group protein ASXL1 Proteins 0.000 abstract 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 abstract 1
- 102100029799 Polycomb group protein ASXL1 Human genes 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 108
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 98
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 90
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 description 89
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 description 89
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 86
- 108090000549 Calreticulin Proteins 0.000 description 83
- 108010019437 Janus Kinase 2 Proteins 0.000 description 82
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 description 80
- 102000004082 Calreticulin Human genes 0.000 description 79
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 57
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 55
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 48
- IEVORMRANFJJFR-NMZIRJKDSA-A imetelstat sodium Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].N1([C@@H]2O[C@@H]([C@H](C2)NP([O-])(=S)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)NP([S-])(=O)OC[C@@H]2[C@H](C[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N)COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)N[C@H]2C[C@@H](O[C@@H]2COP([O-])(=S)OCC(O)CNC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)C=CC(N)=NC1=O IEVORMRANFJJFR-NMZIRJKDSA-A 0.000 description 45
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 33
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 30
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 28
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 24
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 22
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 19
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 19
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 19
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 9
- 108010070774 Thrombopoietin Receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 101150117824 Calr gene Proteins 0.000 description 8
- 101150001753 MPL gene Proteins 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 7
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 7
- -1 e.g. Proteins 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 6
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 6
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000037437 driver mutation Effects 0.000 description 5
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004802 monitoring treatment efficacy Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101150009057 JAK2 gene Proteins 0.000 description 4
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010041660 Splenomegaly Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 102200087780 rs77375493 Human genes 0.000 description 4
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 4
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- 101150101097 ASXL1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 101150090105 Ezh2 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 3
- 101100110209 Homo sapiens ASXL1 gene Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 3
- 101150116518 Srsf2 gene Proteins 0.000 description 3
- 108091081400 Subtelomere Proteins 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011038 discontinuous diafiltration by volume reduction Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 3
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 101150104906 Idh2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 101150046722 idh1 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 108010057210 telomerase RNA Proteins 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 101150028074 2 gene Proteins 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100124528 Caenorhabditis elegans hmr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OHOQEZWSNFNUSY-UHFFFAOYSA-N Cy3-bifunctional dye zwitterion Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCN1C2=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(C)(C)C1=CC=CC(C(C1=CC(=CC=C11)S([O-])(=O)=O)(C)C)=[N+]1CCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O OHOQEZWSNFNUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004568 DNA-binding Effects 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 101000960235 Dictyostelium discoideum Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101001028782 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase EZH1 Proteins 0.000 description 1
- 101000655352 Homo sapiens Telomerase reverse transcriptase Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 229940116839 Janus kinase 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100446506 Mus musculus Fgf3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004105 Penicillin G potassium Substances 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102100023085 Serine/threonine-protein kinase mTOR Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100032938 Telomerase reverse transcriptase Human genes 0.000 description 1
- 206010066901 Treatment failure Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 108091092356 cellular DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M cholate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-M 0.000 description 1
- 229940099352 cholate Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000004193 disodium 5'-ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003968 dna methyltransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 230000005584 early death Effects 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000003116 impacting effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004313 iron ammonium citrate Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 102200133659 rs190834116 Human genes 0.000 description 1
- 102220196747 rs190834116 Human genes 0.000 description 1
- 102220240259 rs569172233 Human genes 0.000 description 1
- 238000010206 sensitivity analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012882 sequential analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004544 spot-on Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/543—Lipids, e.g. triglycerides; Polyamines, e.g. spermine or spermidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6813—Hybridisation assays
- C12Q1/6827—Hybridisation assays for detection of mutation or polymorphism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
- G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
- G16B40/10—Signal processing, e.g. from mass spectrometry [MS] or from PCR
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H20/00—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance
- G16H20/10—ICT specially adapted for therapies or health-improving plans, e.g. for handling prescriptions, for steering therapy or for monitoring patient compliance relating to drugs or medications, e.g. for ensuring correct administration to patients
-
- G—PHYSICS
- G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
- G16H—HEALTHCARE INFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR THE HANDLING OR PROCESSING OF MEDICAL OR HEALTHCARE DATA
- G16H50/00—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics
- G16H50/30—ICT specially adapted for medical diagnosis, medical simulation or medical data mining; ICT specially adapted for detecting, monitoring or modelling epidemics or pandemics for calculating health indices; for individual health risk assessment
Abstract
【課題】例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択する方法を提供すること。【解決手段】本開示は、例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないこと、ならびに/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2、のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づく高分子リスク(HMR)、について検査することによって、特定または選択する方法を提供する。患者は、骨髄線維症に罹患している可能性がある。本開示はまた、骨髄線維症を治療する方法を提供し、この方法は、このような患者を特定することを含む。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
35U.S.C.§119(e)に従って、本出願は、2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,841号および2018年11月29日に出願された米国仮特許出願第62/772,849号の出願日に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
35U.S.C.§119(e)に従って、本出願は、2018年7月31日に出願された米国仮特許出願第62/712,841号および2018年11月29日に出願された米国仮特許出願第62/772,849号の出願日に対する優先権の利益を主張するものであり、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
配列表
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ASCIIコピーは、Sequence_Listing.txtという名称で356KBのサイズである。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含む。当該ASCIIコピーは、Sequence_Listing.txtという名称で356KBのサイズである。
本出願は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がない、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づく高分子リスク(HMR)を有する、患者を特定することによる、方法に関する。本発明はまた、治療を必要とする対象(すなわち、患者)の骨髄線維症をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法に関する。
序言
骨髄線維症(MF)は、クローン性骨髄増殖、調節不全キナーゼシグナル伝達を特徴とする、古典的なBCR-ABL1陰性慢性骨髄増殖性腫瘍(MPN)の1つである。Cervantes,Blood,124(17):2635-2642(2014)。それはまた、細胞減少症、全身症状、脾腫を特徴とし、急性骨髄性白血病に変わる可能性がある。Kuykendall et al.,Annals of Hematology,97:435-431(2018)。MFは、予後不良のフィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍であり、JAK1/JAK2阻害剤であるルキソリチニブが現在承認されている治療法である。ヤヌスキナーゼ(JAK)-1およびJAK-2阻害剤であるルキソリチニブは、高リスクおよび中等リスク骨髄線維症(MF)の治療のために米国でライセンスされるファーストインクラスの薬物である。Pardanani,et al.;Blood Cancer J.;4(12):e268(2014)。いくつかの他のJAK阻害剤が開発中であり、いくつかは現在第3相臨床試験を受けている。同書。MFの他の治療選択肢としては、アロ-SCT、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、およびサリドマイドが挙げられる。現在、選択的JAK阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ/DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、ヘッジホッグ/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(MTOR)阻害剤、抗線維化剤、免疫調節物質、モノクローナル抗体、および免疫チェックポイント阻害剤を評価するためのMFにおける進行中の臨床試験がある。Shreenivas,et
al.,Expert Opin Emerg Drugs,23(1):37-49(2018)。
骨髄線維症(MF)は、クローン性骨髄増殖、調節不全キナーゼシグナル伝達を特徴とする、古典的なBCR-ABL1陰性慢性骨髄増殖性腫瘍(MPN)の1つである。Cervantes,Blood,124(17):2635-2642(2014)。それはまた、細胞減少症、全身症状、脾腫を特徴とし、急性骨髄性白血病に変わる可能性がある。Kuykendall et al.,Annals of Hematology,97:435-431(2018)。MFは、予後不良のフィラデルフィア染色体陰性骨髄増殖性腫瘍であり、JAK1/JAK2阻害剤であるルキソリチニブが現在承認されている治療法である。ヤヌスキナーゼ(JAK)-1およびJAK-2阻害剤であるルキソリチニブは、高リスクおよび中等リスク骨髄線維症(MF)の治療のために米国でライセンスされるファーストインクラスの薬物である。Pardanani,et al.;Blood Cancer J.;4(12):e268(2014)。いくつかの他のJAK阻害剤が開発中であり、いくつかは現在第3相臨床試験を受けている。同書。MFの他の治療選択肢としては、アロ-SCT、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、レナリドマイド(Revlimid(登録商標))、およびサリドマイドが挙げられる。現在、選択的JAK阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ/DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、PI3K阻害剤、ヘッジホッグ/哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(MTOR)阻害剤、抗線維化剤、免疫調節物質、モノクローナル抗体、および免疫チェックポイント阻害剤を評価するためのMFにおける進行中の臨床試験がある。Shreenivas,et
al.,Expert Opin Emerg Drugs,23(1):37-49(2018)。
他のMPNとしては、本態性血小板血症(ET)および真性赤血球増加症(PV)が挙げられる。Cervantes(下記)。MFは、新たに(原発性MF[PMF])または以前のETまたはPVの後(ET後またはPV後MF)に現れ得る。同書。Cervantesによれば、MFは、多能性造血幹細胞のクローン増殖であり、異常な細胞集団は、骨髄線維症および間質の変化を引き起こすいくつかのサイトカインおよび成長因子を骨髄中に放出し、脾臓および肝臓などの髄外臓器にコロニーを形成する。同書。骨髄線維症は、ヤヌスキナーゼ(JAK)2遺伝子の変異(V617F変異など)、トロンボポエチン受容体遺伝子(MPL)の変異、およびカルレティキュリン遺伝子(CALR)の変異と関連付けられている。同書。主に高齢者に影響を及ぼし、Cervantesによれば、「現在、同種造血幹細胞移植(allo-SCT)以外に治癒療法はなく、少数の患者に適用することができる。」同書。
実際、Langabeerによれば、「真性赤血球増加症、本態性血小板血症、および原発性骨髄線維症の古典的骨髄増殖性腫瘍(MPN)を有する患者の大多数は、JAK2、CALR、またはMPL遺伝子内で明確な疾患駆動変異(disease driving mutation)を有する。」Langabeer,JAK-STAT,5:e1248011(2016)。これらの変異は、いわゆるドライバー変異である。例示的なドライバー変異としては、JAK2 V617F、JAK2エクソン12、MPLエクソン10、およびCALRエクソン9についての変異が挙げられる。同書。
Spiegelによれば、骨髄線維症(MF)において、JAK2、MPL、またはCALRにおけるドライバー変異は、生存および芽球期への進行に影響を及ぼし、トリプルネガティブステータス(すなわち、非変異JAK2、MPL、およびCALR)によって付与される最大のリスクを有する。Spiegel et al.,Blood Adv.,1(20):1729-1738(2017)。実際、JAK2/MPL/CALR変異の非存在(すなわち、トリプル陰性)は、最も好ましくない転帰と関連付けられる。Pardanani,et al.Blood Cancer J.;4(12):e268(2014)、またTefferi et al.,Blood,124(16):2507-13(2014)も参照されたい。さらに、ASXL1、EZH2、IDH1/2、およびSRSF2などの高分子リスク(HMR)遺伝子における変異も、予後不良と関連付けられている。Spiegelら。予後的に有害な/「高分子リスク」変異(すなわち、ASXL1、EZH2、SRSF2、および/またはIDH-1/2遺伝子)の増加する数の存在は、従来の危険因子とは無関係に、次第に悪化する生存転帰をもたらした。Guglielmelli et al.,Leukemia,28(9):1804-10(2014)。
JAK2、MPL、またはCALRにおけるドライバー変異は、単独で、またはASXL1などの遺伝子におけるサブクローナル変異と組み合わせて、全生存期間(OS)の違いと関連している。Spiegelら。JAK2、MPL、またはCALRにおいてカノニカル変異のないトリプルネガティブ患者は、白血病性形質転換のリスクが増加し、ならびにOSが短縮される。Spiegelは、ルキソリチニブまたはモメロチニブ(JAK1/2阻害剤)で治療された骨髄線維症に罹患している患者について、これらの変異は治療の失敗までのより短い時間と関連していることを観察した。同書。同様に、「JAK2陽性、CALR陽性、MPL陽性、およびTN MF患者の臨床特徴を比較すると、CALR変異を有する患者は、他のMPNコホートで報告されている傾向であるヘモグロビン(平均8.6対10.7g/dL;P 5.001)および白血球数(平均11.0対25g/dL;P 5.033)が有意に低かった。」Patel et al.,Blood;126(6):790-797(2015)。Patelらは、3以上の変異を有するルキソリチニブで治療した患者が、脾臓応答および治療中止までの時間と逆相関を示したことを観察した。JAK阻害剤による治療を中止する骨髄線維症患者において、ドライバー変異またはトリプルネガティブ(JAK2、MPL、CALR)状態が見出される。例えば、Kuykendallらを参照されたい。
Cervantes,Blood,124(17):2635-2642(2014)
本発明は、例えば、イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から得る受ける可能性が最も高い患者を特定または選択する方法であって、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと、ならびに/または以下の遺伝子:付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づく高分子リスク(HMR)、について患者を検査することによる、方法を提供する。治療を必要とする患者は、骨髄線維症に罹患している可能性がある。本発明は、このような治療を必要とする患者における骨髄線維症を治療する方法であって、このような患者を特定するステップを含む方法も提供する。
本発明の一実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い骨髄線維症患者を特定する方法であって、(a)患者を以下:(i)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または(ii)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2、のうちの少なくとも1つにおける変異について検査することと、(b)患者が、(i)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または(ii)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)を有する場合に患者を選択することと、を含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法である。
本発明の代替の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、(a)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、(b)患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、患者を選択することとを含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い。本発明の代替の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、(a)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)について患者を検査することと、(b)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)のある患者を選択することと、を含む、方法である。本発明は、例えばイメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤で、トリプルネガティブおよび/またはHMRのある患者の骨髄線維症を治療する方法をさらに提供する。
本発明の別の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い骨髄線維症を有する患者を特定する方法であって、(a)患者からDNA試料を得ることと、(b)そのような患者からのDNA試料を、(i)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータスについて、ならびに/または(ii)以下の遺伝子ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)について検査することと、(c)患者が、(i)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータスを有し、ならびに/または(ii)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)を有する場合に患者を選択することと、を含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法である。方法のある特定の実施形態では、DNA試料は、骨髄、末梢血、またはその両方から得られる。
DNA試料は、まず骨髄試料、末梢血試料、またはその両方を取得し、次いで、DNAを骨髄試料、末梢血試料、またはその両方から単離することによって得ることができる。一実施形態では、患者からDNA試料を得るステップは、患者から骨髄試料を得ることと、骨髄試料から細胞を単離すことと、単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む。別の実施形態では、患者からDNA試料を得るステップは、患者から末梢血試料を得ることと、末梢血試料(例えば顆粒球)から細胞を単離することと、単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む。
本発明のさらに別の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い骨髄線維症を有する患者を特定する方法であって、患者を、(a)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子における任意の変異がないことに基づくトリプルネガティブステータスについて、(b)以下の遺伝子ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)について、または(c)これら両方について、検査することを含み、(a)、(b)または(c)の存在は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を示す、方法である。
これらの方法のうちのいずれにおいても、患者は骨髄線維症に罹患している可能性がある。骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、または本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)であり得る。ある特定の実施形態では、患者は、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない。他の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法を「失敗」している(すなわち、疾患が耐性であったか、または患者が療法に対して抵抗性であったか、または最初に治療に応答したが、疾患が再発した)。他の実施形態では、患者はJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している。
方法はまた、このような患者が特定されると、テロメラーゼ阻害剤を投与するステップを含んでもよい。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
これらの方法によって特定される患者を治療するためにイメテルスタットを使用する場合、イメテルスタットは、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回を超える投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、約7~10mg/kgのイメテルスタットを週に1回、3週間静脈内投与すること、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。一実施形態では、各投与サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。別の実施形態では、各投与サイクルは、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。
これらの方法によって特定される患者を治療するためにイメテルスタットナトリウムを使用する場合、イメテルスタットナトリウムは、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回を超える投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間に1回静脈内投与すること、約7~10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを週に1回、3週間静脈内投与すること、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間に1回静脈内投与すること、または約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間に1回静脈内投与することを含む。一実施形態では、各投与サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間に1回静脈内投与することを含む。別の実施形態では、各投与サイクルは、約9.4mg/kgのイメテルスタットナトリウムを3週間に1回静脈内投与することを含む。
本発明の別の実施形態は、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤で骨髄線維症を有する患者を治療する方法であって、
(i)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいてトリプルネガティブステータスであるかどうか、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)があるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、
(ii)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLのいずれかに変異がないことに基づいてトリプルネガティブステータスである場合、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて高分子リスク(HMR)がある場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、方法である。骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、または本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)であり得る。ある特定の実施形態では、患者は、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない。他の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗しているか、または以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している。
(i)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいてトリプルネガティブステータスであるかどうか、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)があるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、
(ii)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLのいずれかに変異がないことに基づいてトリプルネガティブステータスである場合、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて高分子リスク(HMR)がある場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、方法である。骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、または本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)であり得る。ある特定の実施形態では、患者は、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない。他の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗しているか、または以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している。
治療方法の特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回を超える投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、約7~10mg/kgのイメテルスタットを週に1回、3週間静脈内投与すること、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。ある特定の実施形態では、各投与サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。別の実施形態では、各投与サイクルは、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択する方法のいくつかの実施形態では、方法は、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって平均相対的テロメア長を決定することをさらに含む。テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択する方法のいくつかの実施形態では、方法は、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定された患者由来の生体試料中に存在する標的細胞における平均相対的テロメア長を有すると特定された患者を選択することをさらに含む。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、骨髄線維症を有する患者をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法であって、そのような患者がJAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスである場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、骨髄線維症を有する患者をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法であって、そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいてトリプルネガティブステータスである場合、かつ/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて高分子リスク(HMR)がある場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、骨髄線維症を有する患者をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法であって、そのような患者が以下の特徴:
(a)1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される、個体由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長、
(b)JAK2、CALR、およびMPLの各々における変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、
(c)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)のうちの1つ以上を有する場合に、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
(a)1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される、個体由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長、
(b)JAK2、CALR、およびMPLの各々における変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、
(c)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく高分子リスク(HMR)のうちの1つ以上を有する場合に、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、テロメラーゼ阻害剤での治療のために骨髄線維症(MF)を有する対象を特定する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、生体試料中のhTERT発現レベルをテロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのhTERT発現レベルと比較することと、を含み、生体試料中のhTERT発現レベルの減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する。
本開示は、骨髄線維症(MF)を治療する方法であって、有効量のテロメラーゼ阻害剤を、それを必要とする対象に投与することと、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することと、を含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、生体試料中のhTERT発現レベルをテロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのhTERT発現レベルと比較することと、を含み、生体試料中のhTERT発現レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって、平均相対的テロメア長について患者を検査することと、患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中の平均相対的テロメア長を有する場合に、患者を選択することと、を含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法を提供する。
本開示は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を受ける可能性が最も高い患者を特定する方法であって、患者から生体試料を得ることと、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって平均相対的長さを決定することと、患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中の平均相対的テロメア長を有する場合に、患者を特定することと、を含み、特定された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法を提供する。
本開示は、骨髄線維症を有する患者をテロメラーゼ阻害剤で治療する方法であって、そのような患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中に平均相対的テロメア長を有する場合に、テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することを含む、方法を提供する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのhTERT発現レベルと比較することと、を含み、生体試料中のhTERT発現レベルの50%以上の減少が、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、測定または評価されるhTERT発現レベルは、hTERT RNA発現レベルである。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本開示は、テロメラーゼ阻害剤による治療のための、骨髄線維症(MF)を有する患者を特定する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのhTERT発現レベルと比較することと、を含み、生体試料中のhTERT発現レベルの減少が、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する。
本開示は、骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法を提供し、本方法は、テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のテロメラーゼ活性レベルを測定することと、生体試料中のテロメラーゼ活性レベルをテロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインのテロメラーゼ活性レベルと比較することと、を含み、生体試料中のテロメラーゼ活性レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する。ある特定の実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットまたはその薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
(a)トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに/または、
(b)患者を、前記患者がHMRを有するかどうかを決定するために、検査することであって、HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに/または、
(c)平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がHMRを有する場合、または
前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(項目2)
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記方法が、患者がHMRを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
(a)前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ/または
(b)前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ/または
(c)骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
(項目11)
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目10に記載の使用。
(項目12)
前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目10に記載の使用。
(項目13)
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目10に記載の使用。
(項目14)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目10~13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目10~16のいずれか一項に記載の方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
(a)トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって、前記トリプルネガティブステータスは、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないこと含む、検査すること、ならびに/または、
(b)患者を、前記患者がHMRを有するかどうかを決定するために、検査することであって、HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査すること、ならびに/または、
(c)平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、
前記患者を、
前記患者がトリプルネガティブステータスを有する場合、または
前記患者がHMRを有する場合、または
前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合、に選択することと、を含み、
前記選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(項目2)
前記方法が、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、前記患者が、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記方法が、患者がHMRを有するかどうかを決定するために、前記患者を検査することを含み、前記患者を選択することが、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目1に記載の方法。
(項目4)
前記方法が、平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の前記相対的長さを分析することによって、検査することと、前記患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される前記患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、前記患者を選択することと、を含む、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目1~4のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
前記患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目1~5のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目1~7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含み、前記試料は、骨髄、末梢血、またはこれらの組み合わせを含む、項目1~8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
(a)前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと含み、かつ/または
(b)前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含み、かつ/または
(c)骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、使用。
(項目11)
前記患者が、トリプルネガティブステータスを有すると決定され、前記トリプルネガティブステータスは、前記JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、項目10に記載の使用。
(項目12)
前記患者が、高分子リスク(HMR)を有すると決定され、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、項目10に記載の使用。
(項目13)
骨髄線維症を有する前記患者であって、前記患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有すると決定されている、項目10に記載の使用。
(項目14)
前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)からなる群から選択される、項目10~13のいずれか一項に記載の使用。
(項目15)
前記患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目16)
前記患者が、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、前記患者はJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、または
JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、項目10~14のいずれか一項に記載の使用。
(項目17)
前記テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、項目10~16のいずれか一項に記載の方法。
前述の要約、ならびに本発明の以下の詳細な説明は、添付の図と併せて読むとより良好に理解される。本発明を例示する目的のために、図は、本発明の実施形態を実証する。しかしながら、本発明は、示される正確な配置、実施例、および器具に限定されないことを理解されたい。
本出願は、骨髄線維症を有する、トリプルネガティブ(すなわち、JAK2、CALR、およびMPLの各々における変異がないもの)である、および/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて高分子リスク(HMR)カテゴリーにある、患者が、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得ることができる、という発見に基づく。ASXL1、EZH1、IDH1/2、およびSRSF2遺伝子に変異を有する患者は、早期死亡または白血病性形質転換のリスクが上昇する。これらの患者は、典型的には、JAK阻害剤などの従来の療法を使用する治療から利益を得ない。Gisslinger et al.,Blood,128:1931(2016)。したがって、これらの患者がテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得るという事実は、予想外であり、驚くべき事実である。
したがって、本出願は、イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法を提供する。方法は、患者がJAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスを有するかどうか、および/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)を有するどうかを決定するために患者を検査または特定することを含む。本出願はまた、イメテルスタットなどのテロメラーゼ阻害剤で骨髄線維症を治療する方法を提供し、この方法は、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスを有する、ならびに/または以下の遺伝子ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)を有する患者を特定することを含む。このような患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い。次いで、テロメラーゼ阻害剤(例えば、.イメテルスタット)を患者に投与する。開示を明確にするために、限定するものではなく、本発明の詳細な説明は、本発明の特定の特徴、実施形態、または用途を説明または例示するサブセクションに分割される。
A.定義
本明細書で使用される場合、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)における変異は、骨髄線維症を有する患者における生存および疾患進行に影響を与えるこれらの遺伝子における任意の変異を含むものとする。さらに、本明細書で使用される場合、IDH1/2は、IDH1およびIHD2を含むものとする。例示的な変異は、以下の刊行物に見出され得、その各々の開示は、骨髄線維症に関連する遺伝子変異の開示に関連するために組み込まれている。Langabeer,JAK-STAT,5:e1248011(2016)、Cervantes,Blood;124(17):2635-2642(2014)、Patel et al.,Blood;126(6):790-797(2015)、Spiegel et al.,Blood Adv.,1(20):1729-1738(2017)、Newburry et al.,Blood,130(9):1125-1131(2017)、Kuykendall et al.Annals of Hematology,97:435-431(2018)。例示的な配列は以下の通りである:高分子リスク(HMR)は、以下の遺伝子のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づいて決定できる:例えば、配列番号5の核酸配列を有するASXL1遺伝子、例えば、配列番号6の核酸配列を有するEZH2遺伝子、例えば、配列番号7の核酸配列を有するSRSF2遺伝子、例えば、配列番号8の核酸配列を有するIDH1遺伝子、配列番号9の核酸配列を有するIDH2遺伝子、およびこれらの組み合わせ。
本明細書で使用される場合、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)における変異は、骨髄線維症を有する患者における生存および疾患進行に影響を与えるこれらの遺伝子における任意の変異を含むものとする。さらに、本明細書で使用される場合、IDH1/2は、IDH1およびIHD2を含むものとする。例示的な変異は、以下の刊行物に見出され得、その各々の開示は、骨髄線維症に関連する遺伝子変異の開示に関連するために組み込まれている。Langabeer,JAK-STAT,5:e1248011(2016)、Cervantes,Blood;124(17):2635-2642(2014)、Patel et al.,Blood;126(6):790-797(2015)、Spiegel et al.,Blood Adv.,1(20):1729-1738(2017)、Newburry et al.,Blood,130(9):1125-1131(2017)、Kuykendall et al.Annals of Hematology,97:435-431(2018)。例示的な配列は以下の通りである:高分子リスク(HMR)は、以下の遺伝子のうちの少なくとも1つに変異が存在することに基づいて決定できる:例えば、配列番号5の核酸配列を有するASXL1遺伝子、例えば、配列番号6の核酸配列を有するEZH2遺伝子、例えば、配列番号7の核酸配列を有するSRSF2遺伝子、例えば、配列番号8の核酸配列を有するIDH1遺伝子、配列番号9の核酸配列を有するIDH2遺伝子、およびこれらの組み合わせ。
いくつかの実施形態では、ASXL1遺伝子における目的の変異としては、Q575、Q588、Y591、Q592、S604、L614、Q623、A627、E635、T638、A640、G646、G658、R678、C687、D690、R693、Y700、G704、E705、Q708、G710、L721、E727、V751、P763、Q780、W796、V807、T822、K825、S846、D855、C856、L857、L885、L890、S903、S970、Y974、R965、G967、V962、L992、S1028、Q1039、R1073、E1102、H1153、S1209、S1231、A1312、F1305、P1377、R1415、およびI1436の変異が挙げられる。いくつかの実施形態では、変異は、Q575X変異、Q588X、Y591X変異、Y591N変異、Q592X変異、S604F変異、L614F変異、Q623X変異、A627G変異、E635R変異、T638V変異、A640G変異、G646W変異、G658X変異、R678K変異、C687R変異、C687V変異、D690G変異、R693X変異、Y700X変異、G704R変異、G704W変異、E705X変異、Q708X変異、G710E変異、L721C変異、E727X変異、V751L変異、P763R変異、Q780X変異、W796X変異、W796G変異、V807F変異、T822H変異、K825X変異、S846Q変異、D855A変異、C856X変異、L857R変異、L885X変異、L890F変異、S903I変異、S970N変異、Y974X変異、R965X変異、G967del変異、V962A変異、L992Q変異、S1028R変異、Q1039L変異、R1073C変異、E1102D変異、H1153R変異、S1209I変異、S1231F変異、A1312V変異、F1305W変異、P1377S変異、R1415Q変異、および/またはI1436M変異である。
いくつかの実施形態では、EZH2遺伝子における目的の変異としては、W60、R63、P312、F145、N182、R288、Q328、Q553、R566、T573、R591、R659、D677、V679、R690、A702、V704、E726、D730および/またはY733の変異が挙げられる。いくつかの実施形態では、変異は、W60X変異、R63X変異、P312S変異、F145S変異、N182D変異、R288Q変異、Q328X変異、Q553X変異、R566H変異、T573I変異、R591H変異、R659K変異、D677H変異、V679M変異、R690H変異、A702V変異、V704L変異、E726V変異、D730X変異、および/またはY733X変異である。
いくつかの実施形態では、SRSF2遺伝子における目的の変異にはP95の変異が含まれる。いくつかの実施形態では、変異はP95H変異、P95L変異またはP95R変異である。
いくつかの実施形態では、IDH1/2遺伝子における目的の変異は、R132および/またはR140の変異を含む。いくつかの実施形態では、変異はR132G変異、R132H変異またはR140Q変異である。
ある特定の実施形態では、目的の変異としては、以下に記載の変異が挙げられる:
本明細書で使用される場合、「トリプルネガティブステータス」、「トリプルネガティブ」、または「TN」は、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がない患者を指すものとする。トリプルネガティブステータスは、例えば、配列番号2の核酸配列を有するJAK2遺伝子、例えば、配列番号3の核酸配列を有するCALR遺伝子、および例えば、配列番号4の核酸配列を有するMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づいて決定することができる。
ある特定の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、JAK2遺伝子における変異、例えばG335、F556、G571、V617、および/またはV625における変異がないことを含む。例えば、トリプルネガティブステータスは、JAK2遺伝子に、G335D変異、F556V変異、G571S変異、V617F変異、および/またはV625S変異がないことを含み得る。
ある特定の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、MPL遺伝子における変異、例えばT119、S204、P222、E230、V285、R321、S505、W515、Y591、および/またはR592における変異がないことを含む。例えば、トリプルネガティブステータスは、MPL遺伝子に、T119I変異、S204F変異、S204P変異、P222S変異、E230G変異、V285E変異、R321W変異、S505N変異、W515R変異、W515L変異、Y591N変異、および/またはR592Q変異がないことを含み得る。
ある特定の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、CALR遺伝子における変異、例えばL367、K368、E381、K385、および/またはE396における変異がないことを含む。例えば、トリプルネガティブステータスは、CALR遺伝子に、L367T変異、K368R変異、K385N変異、E381A変異、および/またはE396del変異がないことが含み得る。
ある特定の実施形態では、目的の変異としては、以下に記載の変異が挙げられる:
本明細書で使用される場合、疾患が耐性であったとき、または患者が治療に対して抵抗性であったとき、または治療に対して最初に応答性であったが、疾患が再発したときに、患者が、JAK阻害剤療法を「失敗した」ことがある。
本明細書で使用される場合、量、時間持続時間などの測定可能な値を指す場合、「約」という用語は、開示される方法を実施するのに適切であるため、指定された値から±20%~±0.1%、好ましくは±20%~±10%、より好ましくは±5%、さらにより好ましくは±1%、およびさらにより好ましくは±0.1%の変動を包含することを意味する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩(所与の投薬レジメンについて許容される哺乳動物の安全性を有する対イオンを有する塩)を意味する。このような塩は、薬学的に許容される無機または有機塩基、ならびに薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。「薬学的に許容される塩」は、化合物の薬学的に許容される塩を指し、その塩は、当該技術分野で周知の様々な有機および無機対イオンから誘導され、一例としてのみ、ナトリウムなどを含み、分子が塩基性官能基を含む場合、塩酸塩などの有機酸または無機酸の塩などを含む。薬学的に許容される目的の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、コリネート(cholinate)、エチレンジアミン、リジン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、N-メチルグルカミン、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、亜鉛、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。
「その塩(複数可)」という用語は、酸の陽子が金属陽イオンまたは有機陽イオンなどの陽イオンに置き換えられたときに形成される化合物を意味する。好ましくは、塩は、薬学的に許容される塩である。例として、本化合物の塩には、塩の陰イオン成分として無機または有機酸の共役塩基を用いて、化合物が無機または有機酸によってプロトン化されて陽イオンを形成するものが含まれる。目的の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、バリウム、ベンザチン、カルシウム、セシウム、コリネート、エチレンジアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、プロカイン、N-メチルグルカミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛、N、N’-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、ピペラジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、およびトリエタノールアミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。ヌクレオシド間結合の骨格を含む本明細書に示されるオリゴヌクレオチド構造のいずれかについては、かかるオリゴヌクレオチドは、任意の好都合な塩形態を含んでもよいことを理解されたい。いくつかの実施形態では、単純性のためにヌクレオシド間結合の酸性形態が示される。いくつかの場合では、主題化合物の塩は、一価のカチオン塩である。ある特定の場合では、主題化合物の塩は、二価のカチオン塩である。いくつかの場合では、主題化合物の塩は、三価カチオン塩である。「溶媒和物」は、溶媒分子と溶質の分子またはイオンとの組み合わせによって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、または両方の混合物であり得る。溶媒のいくつかの例には、メタノール、N、N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、および水が含まれるが、これらに限定されない。溶媒が水である場合、形成された溶媒和物は水和物である。
「立体異性体」および「立体異性体」は、同じ原子連結性を有するが、空間における異なる原子配置を有する化合物を指す。立体異性体としては、例えば、シス-トランス異性体、EおよびZ異性体、鏡像異性体、ならびにジアステレオマーが挙げられる。1つ以上の置換基を含有する本明細書に開示される基のいずれに関しても、そのような基は、立体的に非実用的であり、かつ/または合成的に実現不可能である任意の置換または置換パターンを含有しないことを理解されたい。すべての立体異性体は、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
当業者は、本明細書に記載の基の他の互変異性体配置が可能であることを理解するであろう。主題化合物の全ての互変異性体形態は、特に示されていなくても、化合物の基の1つの可能な互変異性体配置が記載されている構造によって包含されることを理解されたい。
主題化合物の立体異性体の互変異性体の薬学的に許容される塩の溶媒和物を含むことが意図される。これらは、本開示の範囲内に含まれることが意図される。
ある特定の実施形態がより詳細に説明される前に、本発明が記載される特定の実施形態に限定されず、したがって、もちろん変化し得ることを理解されたい。本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的とし、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
値の範囲が提供される場合、文脈が別段明確に指示しない限り、各介在値は、その範囲の上限値と下限値と、その範囲内の任意の他の記載値または介在値との間で、下限の単位の10分の1まで、本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより小さい範囲の上限および下限は独立して、より小さい範囲に含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された制限に従うことを条件として、本発明内にも包含される。記載の範囲が制限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる制限の一方または両方を除く範囲もまた、本発明に含まれる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の任意の方法および材料も、本発明の実施または試験に使用することができるが、代表的な例示的な方法および材料がここに記載される。
本明細書で引用される全ての刊行物および特許は、個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれ、引用された刊行物に関連して方法および/または材料を開示および説明するために、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであり、本発明が、先行発明のためにそのような刊行物に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は実際の公開日とは異なる可能性があり、これらは個別に確認する必要があり得る。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「a」、「an」、および「the」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。特許請求の範囲は、あらゆる任意選択的な要素を排除するように立案され得ることにさらに留意されたい。そのため、この記述は、特許請求の範囲の要素の列挙に関連する「単に」、「のみ」などの排他的な用語の使用、または「否定的」な限定の使用の先行詞としての役割を果たすことが意図される。
本明細書に記載および説明される個々の実施形態の各々は、別個の構成要素および特徴を有し、これらは、本発明の範囲または精神から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離され得るか、またはそれらと組み合わされ得る。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序、または論理的に可能な任意の他の順序で実行され得る。
B.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者の特定
一態様において、本開示は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い骨髄線維症患者を特定または選択する方法を提供する。方法は、トリプルネガティブステータス患者(JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない患者)または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)がある患者を特定することに依存する。これらのトリプルネガティブ患者またはHMR患者は、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い。
一態様において、本開示は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い骨髄線維症患者を特定または選択する方法を提供する。方法は、トリプルネガティブステータス患者(JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がない患者)または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)がある患者を特定することに依存する。これらのトリプルネガティブ患者またはHMR患者は、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウムなどのテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い。
骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)、または本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)であり得る。ある特定の実施形態では、患者は、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない。他の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法を失敗している(すなわち、疾患が耐性であったか、または患者が療法に対して抵抗性であったか、または最初に治療に応答したが、疾患が再発した)。他の実施形態では、患者は以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している。さらに代替的な実施形態では、患者は以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法を中止している。
一実施形態では、患者はJAK阻害剤療法を受けたことがあり、骨髄線維症はJAK阻害剤療法に耐性であった。別の実施形態では、患者はJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者はJAK阻害剤療法に抵抗性であった。別の実施形態では、患者はJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者は再発している。代替的な実施形態では、患者はJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した。
一実施形態では、本発明は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないこと(すなわち、任意の変異がないこと)に基づいて、トリプルネガティブステータスのうちの1つ以上について検査することによって、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法を提供する。その実施形態では、患者はまた、以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)について検査され得る。別の実施形態では、本発明は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々における変異がないこと(すなわち、任意の変異がないこと)に基づくトリプルネガティブステータスについて、ならびに/または以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)について検査することによる、方法を提供する。別の実施形態では、本発明は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、患者を、(a)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子に任意の変異がないことに基づくトリプルネガティブステータスについて、(b)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)について、または(c)両方について、検査することを含む、方法を提供する。この実施形態では、(a)、(b)、または(c)の存在は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を示す。
本発明の別の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、
a.患者を以下について検査することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、について検査することと、
b.患者が以下を有する場合であって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)を有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法である。
a.患者を以下について検査することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、について検査することと、
b.患者が以下を有する場合であって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)を有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法である。
本発明のさらに別の実施形態は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータスについて、患者を検査することと、患者が、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づくトリプルネガティブステータスを有する場合に患者を選択することと、を含み、選択された患者がテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法である。一実施形態では、この方法はまた、以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)について患者を検査することと、患者がHMRを有する場合に患者を選択することと、を含む。
これらの方法のうちのいずれかのある特定の実施形態では、トリプルネガティブ患者は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子のコード領域(エクソン)に変異を欠く。
さらに、これらの方法のうちのいずれかの他の実施形態では、高分子リスク(HMR)は、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2遺伝子のうちの少なくとも1つのコード領域(エクソン)における変異の存在によって決定される。
ある特定の実施形態では、高分子リスク(HMR)は、ASXL1、EZH2、SRSF2もしくはIDH1/2、またはそれらの組み合わせにおける変異の存在を検出することによって決定される。いくつかの実施形態では、方法はASXL1における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はEZH2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はSRSF2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1およびEZH2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1およびSRSF2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はEZH2、SRSF2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はEZH2およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はSRSF2およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1、EZH2、およびSRSF2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1、EZH2、およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はEZH2、SRSF2、およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。いくつかの実施形態では、方法はASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2における変異の存在を検出することを含む。本発明のさらに別の実施形態では、本発明は、患者集団におけるテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択する方法を提供する。この方法では、患者集団は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異を有する患者についてスクリーニングされ、集団内のトリプルネガティブ患者を特定する。代替の実施形態では、本方法は、JAK2、MPL、およびCALRの各々においてカノニカル変異を欠くトリプルネガティブ患者の特定に依存する。
ある特定の実施形態では、本方法はまた、患者DNA試料を採取するステップを含む。患者試料は、骨髄、末梢血、またはその両方から得られたDNA試料から収集され得る。したがって、ある特定の実施形態では、本発明の方法は、患者の血液試料を得ることと、患者の血液試料からDNAを単離(抽出)することと、を含む。方法はまた、患者の血液試料から細胞(例えば、顆粒球)を単離するステップを含んでもよい。同様に、本発明の方法は、骨髄試料を得ることと、骨髄試料からDNAを単離(抽出)することと、を含む。本方法は、患者の骨試料から細胞を単離するステップも含み得る。
患者DNA試料は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々における変異の有無について従来の技法を使用して、検査する。代替的に、患者DNA試料は、以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在について従来の技法を使用して、検査する。ある特定の実施形態では、患者DNA試料は、(i)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々における変異の有無、ならびに(ii)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在について検査する。
ある特定の実施形態では、DNA試料の検査は、Patel et al.,Blood;126(6):790-797(2015)に記載されているように、Illumina MiSeq platformを使用する次世代シーケンシングアッセイであってよく、DNA試料検査に関連するその開示は本明細書に組み込まれる。
C.薬力学(PD)
本開示は、骨髄線維症を有する対象におけるテロメラーゼ阻害療法に対する応答と、ベースラインレベルからの対象におけるテロメラーゼhTERT発現レベルの減少との間の関連性を実証する薬力学的効果に部分的に基づいている。ある場合には、24週目にテロメラーゼ阻害療法に対する臨床応答(脾臓または症状)を達成した対象において、応答を達成しなかった対象よりもより高い割合の対象が、50%以上のhTERT RNA発現レベルの減少を達成する。
本開示は、骨髄線維症を有する対象におけるテロメラーゼ阻害療法に対する応答と、ベースラインレベルからの対象におけるテロメラーゼhTERT発現レベルの減少との間の関連性を実証する薬力学的効果に部分的に基づいている。ある場合には、24週目にテロメラーゼ阻害療法に対する臨床応答(脾臓または症状)を達成した対象において、応答を達成しなかった対象よりもより高い割合の対象が、50%以上のhTERT RNA発現レベルの減少を達成する。
本開示は、骨髄線維症のためのテロメラーゼ阻害療法からの利益を得る可能性が高い患者の階層化および選択を提供し、治療を受ける対象における応答、再発、および予後を監視する方法を提供する。
本開示の態様は、テロメラーゼ阻害剤での治療のための骨髄線維症(MF)を有する対象を選択する方法、およびMFを治療する方法を含む。MFを有する対象における治療有効性を監視する方法もまた提供される。いくつかの場合では、対象の方法の実施形態が基づく薬力学的効果は、hTERT RNA発現の50%以上、例えば、60%以上、70%以上、80%以上、または90%以上の減少である。
テロメラーゼリボ核酸タンパク質は、成分またはサブユニットからなり、これらのうちの2つは、テロメラーゼRNAテンプレート(hTR)、およびテロメラーゼ逆転写酵素タンパク質(hTERT)である。hTERT発現レベルは、任意の好都合な方法を使用して評価、決定、および/または測定され得る。体液中のテロメラーゼ成分または関連タンパク質のmRNAの増幅、検出および測定に様々な方法を適用することができる。対象の方法における使用に適合させ得る目的の方法およびアッセイには、例えば、TaqMan蛍光法に基づく、リアルタイム定量的RT-PCRアッセイ、タンパク質発現のための免疫組織化学法、ならびに米国特許第6,607,898号、Bieche et al.,Clin.Cancer Res February 1 2000(6)(2)452-459、Terrin et al.(「Telomerase expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia predicts survival and delineates subgroups of patients with the same igVH mutation status and different outcome.」Leukemia 2007;21:965-972)、およびPalma et al.(「Telomere length and expression of human telomerase reverse transcriptase splice variants in chronic lymphocytic leukemia.」Experimental Hematology 2013;41:615-626)に記載された方法が含まれる、これらに限定されない。
hTERT発現レベルは、任意の好都合な標的細胞または生体試料において評価または測定することができる。標的細胞は、患者の任意の好都合な細胞であり得、これには、患者の骨髄または末梢血の細胞が含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、標的細胞は、患者の骨髄試料から単離される。ある場合には、標的細胞は、患者の末梢血試料から単離される。標的細胞は、顆粒球であり得る。
hTERT RNA発現レベルは、任意の好都合な方法を使用してRNA試料中で評価または測定することができる。RNA試料は、まず骨髄試料、末梢血試料、またはその両方を得てから、骨髄試料、末梢血試料、またはその両方からRNAを単離することによって得ることができる。一実施形態では、患者から試料を得るステップは、患者から骨髄試料を得ることと、骨髄試料から細胞を単離することと、単離された細胞からRNAおよび/またはDNAを抽出することと、を含む。別の実施形態では、患者からRNA試料を得るステップは、患者から末梢血試料を得ることと、末梢血試料(例えば、顆粒球)から細胞を単離することと、単離された細胞からRNAおよび/またはDNAを抽出することと、を含む。
D.治療
本開示の態様は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子に任意の変異がないこと(すなわち、これらの遺伝子に変異がないか、または変異を欠くこれらの遺伝子)に基づく、トリプルネガティブステータスを有する、および/または以下の遺伝子:
ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)を有する、骨髄線維症の治療を必要とする対象(すなわち、患者)の骨髄線維症を治療する方法を含む。本発明の一実施形態は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子に任意の変異がないこと(すなわち、これらの遺伝子に変異がないか、または変異を欠く)基づく、トリプルネガティブステータスを有する、骨髄線維症の治療を必要とする対象(すなわち、患者)の骨髄線維症を治療する方法である。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である。代替的な実施形態では、骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である。
本開示の態様は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子に任意の変異がないこと(すなわち、これらの遺伝子に変異がないか、または変異を欠くこれらの遺伝子)に基づく、トリプルネガティブステータスを有する、および/または以下の遺伝子:
ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)を有する、骨髄線維症の治療を必要とする対象(すなわち、患者)の骨髄線維症を治療する方法を含む。本発明の一実施形態は、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子に任意の変異がないこと(すなわち、これらの遺伝子に変異がないか、または変異を欠く)基づく、トリプルネガティブステータスを有する、骨髄線維症の治療を必要とする対象(すなわち、患者)の骨髄線維症を治療する方法である。一実施形態では、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である。別の実施形態では、骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である。代替的な実施形態では、骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である。
治療方法のある特定の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない。他の実施形態では、患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法を「失敗」している(すなわち、疾患が耐性であったか、または患者が療法に対して抵抗性であったか、または最初に治療に応答したが、疾患が再発した)。治療方法の代替の実施形態では、患者は、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している。ある特定の実施形態では、治療方法は、ジフェンヒドラミン(25~50mg)およびヒドロコルチゾン(100~200mg)、またはそれらの等価物による前投薬をさらに含む。
対象は、癌の治療を必要とする哺乳動物である。一般に、対象は、ヒト患者である。本発明のいくつかの実施形態では、対象は、非ヒト霊長類などの非ヒト哺乳動物、動物モデル(例えば、薬物のスクリーニング、特徴付け、および評価に使用されるラットなどの動物)、ならびに他の哺乳動物であり得る。本明細書で使用される場合、用語「患者」、「対象」、および「個体」は互換的に使用される。
本明細書で使用され、当該技術分野で十分に理解されているように、「治療」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。本発明の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であるか検出不可能であるかにかかわらず、1つ以上の症状の軽減または改善、疾患の程度の減少、疾患の安定化(すなわち、悪化しない)状態、疾患の拡散の防止、疾患進行の遅延または緩徐化、疾患状態の改善または緩和、ならびに寛解(部分的であるかまたは全体的であるかにかかわらず)が含まれるが、これらに限定されない。「治療」はまた、治療を受けていない場合に予想される生存期間と比較して生存期間を延長することを意味し得る。
E.テロメラーゼ阻害剤
本発明の方法を使用して、任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定することができる。さらに、任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤は、対象の治療方法での使用を見出すことができる。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ阻害活性を有するオリゴヌクレオチド、特にWO2005/023994および/またはWO2014/088785で定義されるオリゴヌクレオチドであり、その開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある場合には、1つまたは2つ以上のテロメラーゼ阻害剤(例えば、2つまたは3つのテロメラーゼ阻害剤)を哺乳動物に投与して血液悪性腫瘍を治療することができる。
本発明の方法を使用して、任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定することができる。さらに、任意の好都合なテロメラーゼ阻害剤は、対象の治療方法での使用を見出すことができる。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤は、テロメラーゼ阻害活性を有するオリゴヌクレオチド、特にWO2005/023994および/またはWO2014/088785で定義されるオリゴヌクレオチドであり、その開示は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。ある場合には、1つまたは2つ以上のテロメラーゼ阻害剤(例えば、2つまたは3つのテロメラーゼ阻害剤)を哺乳動物に投与して血液悪性腫瘍を治療することができる。
イメテルスタット
ある特定の実施形態において、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットであり、その互変異性体およびその塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍における臨床活性を有する新規ファーストインクラスのテロメラーゼ阻害剤である(Baerlocher et al.,NEJM 2015;373:920-928、Tefferi et al.,NEJM 2015;373:908-919)(以下に示す):
式中、「nps」は、1つのヌクレオシドの3’-炭素を隣接するヌクレオシドの5’-炭素に連結するチオホスホルアミデート結合-NH-P(=O)(SH)-O-を表す。
ある特定の実施形態において、テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットであり、その互変異性体およびその塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む。イメテルスタットは、血液悪性腫瘍における臨床活性を有する新規ファーストインクラスのテロメラーゼ阻害剤である(Baerlocher et al.,NEJM 2015;373:920-928、Tefferi et al.,NEJM 2015;373:908-919)(以下に示す):
式中、「nps」は、1つのヌクレオシドの3’-炭素を隣接するヌクレオシドの5’-炭素に連結するチオホスホルアミデート結合-NH-P(=O)(SH)-O-を表す。
ある特定の場合において、テロメラーゼ阻害剤は、その互変異性体を含むイメテルスタットナトリウムである。イメテルスタットナトリウムは、合成脂質共役13量体オリゴヌクレオチドN3’→P5’-チオ-ホスホルアミデートであるイメテルスタットのナトリウム塩である。イメテルスタットナトリウムは、ヒトテロメラーゼRNA(hTR)鋳型領域に相補的な共有結合脂質化13量体オリゴヌクレオチド(以下に示す)であるテロメラーゼ阻害剤である。イメテルスタットナトリウムの化学名は、DNA、d(3’-アミノ-3’-デオキシ-P-チオ)(T-A-G-G-G-T-T-A-G-A-C-A-A)、5’-[O-[2-ヒドロキシ-3-(ヘキサデカノイルアミノ)プロピル]ホスホロチオエート]、ナトリウム塩(1:13)(配列番号1)である。イメテルスタットナトリウムはアンチセンス機構を通して機能せず、したがって、そのような療法で一般的に観察される副作用がない。
別段の指示がない限り、または文脈から明確でない限り、本明細書におけるイメテルスタットへの言及はまた、その互変異性体およびその塩、例えば、薬学的に許容される塩を含む。上述したように、イメテルスタットナトリウムは、特に、イメテルスタットのナトリウム塩である。別段の指示がない限り、または文脈から明確でない限り、本明細書におけるイメテルスタットナトリウムへの言及にはその全ての互変異性体も含まれる。
イメテルスタットおよびイメテルスタットナトリウムは、他の場所で説明されるように製造、製剤化、または入手することができる(例えば、Asai et al.,Cancer Res.,63:3931-3939(2003)、Herbert et al.,Oncogene,24:5262-5268(2005)、およびGryaznov,Chem.Biodivers.,7:477-493(2010)を参照されたい)。別段の指示がない限り、または文脈から明確でない限り、本明細書におけるイメテルスタットへの言及にはその塩も含まれる。上述したように、イメテルスタットナトリウムは、特に、イメテルスタットのナトリウム塩である。
イメテルスタットは、テロメラーゼのRNA鋳型を標的とし、様々な癌細胞株およびマウスにおける腫瘍異種移植片におけるテロメラーゼ活性および細胞増殖を阻害する。乳がん、非小細胞肺がんおよび他の固形腫瘍、多発性骨髄腫、または慢性リンパ球性白血病を有する患者を対象とした第1相試験では、薬物の薬物動態および薬力学に関する情報が提供されている。本態性血小板血症を有する患者を対象としたその後の第2相試験では、JAK2 V617FおよびCALR変異対立遺伝子負荷の有意な減少に伴う血小板低下活性が示された。イメテルスタットナトリウムは、日常的に静脈内に投与される。対象の方法の実施において、くも膜下腔内投与、腫瘍内注射、経口投与などの他の投与経路も使用することができることが企図される。イメテルスタットナトリウムは、日常的に臨床的に利用される用量と同等の用量で投与することができる。ある特定の実施形態では、イメテルスタットナトリウムは、本明細書の他の箇所に記載されるように投与される。
特定の実施形態は、イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムに限定される、他の実施形態のいずれか1つに従う。
F.薬学的組成物
投与を容易にするために、テロメラーゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載のもの)は、投与目的のために様々な薬学的形態に製剤化され得る。ある場合には、テロメラーゼ阻害剤は、薬学的組成物として投与される。薬学的組成物の担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与に好適な単一剤形(unitary dosage form)であり得る。ある場合には、投与は静脈内注射を介して行うことができる。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液などの経口液体調製物の場合には水、グリコール、油、アルコールなどの通常の薬学的媒体のいずれかを採用してもよいか、または粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を採用してもよい。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに採用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製してもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製してもよい。本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤を含有する注射用溶液は、長時間作用のために油中に製剤化してもよい。この目的のための適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを採用してもよい。また、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を含み、任意選択的に少量の割合で任意の性質の好適な添加剤と組み合わされ、これらの添加剤は皮膚に有意な有害作用をもたらさない。当該添加剤は、皮膚への投与を促進し得る、および/または所望の組成物を調製するのに有用であり得る。組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン(spot-on)として、軟膏として投与され得る。
投与を容易にするために、テロメラーゼ阻害剤(例えば、本明細書に記載のもの)は、投与目的のために様々な薬学的形態に製剤化され得る。ある場合には、テロメラーゼ阻害剤は、薬学的組成物として投与される。薬学的組成物の担体または希釈剤は、組成物の他の成分と適合性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的組成物は、特に経口、直腸、経皮、非経口注射または吸入による投与に好適な単一剤形(unitary dosage form)であり得る。ある場合には、投与は静脈内注射を介して行うことができる。例えば、経口剤形で組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、乳剤および溶液などの経口液体調製物の場合には水、グリコール、油、アルコールなどの通常の薬学的媒体のいずれかを採用してもよいか、または粉末、丸薬、カプセルおよび錠剤の場合には、デンプン、糖、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体担体を採用してもよい。錠剤およびカプセルは、投与が容易であるため、最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに採用される。非経口組成物については、担体は通常、少なくとも大部分が滅菌水を含むが、例えば、溶解性を補助するための他の成分が含まれてもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製してもよい。例えば、担体が生理食塩水、グルコース溶液、または生理食塩水とグルコース溶液の混合物を含む注射可能な溶液を調製してもよい。本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤を含有する注射用溶液は、長時間作用のために油中に製剤化してもよい。この目的のための適切な油は、例えば、ピーナッツ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、大豆油、長鎖脂肪酸の合成グリセロールエステル、ならびにこれらと他の油との混合物である。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを採用してもよい。また、使用の直前に液体形態調製物に変換されることが意図される固体形態調製物も含まれる。経皮投与に好適な組成物では、担体は、任意選択的に浸透促進剤および/または好適な湿潤剤を含み、任意選択的に少量の割合で任意の性質の好適な添加剤と組み合わされ、これらの添加剤は皮膚に有意な有害作用をもたらさない。当該添加剤は、皮膚への投与を促進し得る、および/または所望の組成物を調製するのに有用であり得る。組成物は、様々な方法で、例えば、経皮パッチとして、スポットオン(spot-on)として、軟膏として投与され得る。
前述の薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位剤形(unit dosage form)に製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、単回投与量として好適な物理的に別個の単位を指し、各単位が、必要な薬学的担体と共同して所望の治療効果がもたらされるように計算された所定の量の活性成分を含有する。かかる単位剤形の例は、錠剤(分割錠剤またはコーティングされた錠剤を含む)、カプセル、丸薬、粉末パケット、ウエハ、座薬、注射用溶液または懸濁液など、およびそれらの分離された複数回分である。
薬学的組成物中の本明細書に記載の薬物の溶解性および/または安定性を高めるために、α-、β-もしくはγ-シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば、2ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはスルホブチル-β-シクロデキストリンを採用することが有利であり得る。また、アルコールなどの共溶媒は、薬学的組成物中のテロメラーゼ阻害剤の溶解性および/または安定性を改善し得る。
投与様式に応じて、薬学的組成物は、好ましくは、0.05~99重量%、より好ましくは0.1~70重量%、さらに好ましくは0.1~50重量%の本明細書に記載のテロメラーゼ阻害剤と、1~99.95重量%、より好ましくは30~99.9重量%、さらに好ましくは50~99.9重量%の薬学的に許容される担体を含み、全ての割合は、組成物の総重量に基づく。
G.投与および投与レジメン
投与頻度は、対象に著しい毒性を生じることなく骨髄線維症の症状の重症度を低減させる任意の頻度であり得る。例えば、投与頻度は、約2ヶ月に1回~約1週間に1回、代替的に約1ヶ月に1回~約1ヶ月に約2回、代替的に約6週間に1回、約5週間に1回、代替的に約4週間に1回、代替的に約3週間に1回、代替的に約2週間に1回、または代替的に約1週間に1回であり得る。投与頻度は一定のままであってもよく、または治療期間中に変化してもよい。1つ以上のテロメラーゼ阻害剤を含有する組成物による治療の過程は、休薬期間(rest period)を含むことができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤を含有する組成物は、3週間にわたって毎週投与され、その後2週間の休薬期間が続くことができ、そのようなレジメンは、複数回繰り返すことができる。有効量と同様に、様々な要因が特定の用途に使用される実際の投与頻度に影響を及ぼし得る。例えば、有効量、治療期間、複数の治療剤の使用、投与経路、ならびに骨髄線維症および関連する症状の重症度は、投与頻度の増加または減少を必要とし得る。
投与頻度は、対象に著しい毒性を生じることなく骨髄線維症の症状の重症度を低減させる任意の頻度であり得る。例えば、投与頻度は、約2ヶ月に1回~約1週間に1回、代替的に約1ヶ月に1回~約1ヶ月に約2回、代替的に約6週間に1回、約5週間に1回、代替的に約4週間に1回、代替的に約3週間に1回、代替的に約2週間に1回、または代替的に約1週間に1回であり得る。投与頻度は一定のままであってもよく、または治療期間中に変化してもよい。1つ以上のテロメラーゼ阻害剤を含有する組成物による治療の過程は、休薬期間(rest period)を含むことができる。例えば、テロメラーゼ阻害剤を含有する組成物は、3週間にわたって毎週投与され、その後2週間の休薬期間が続くことができ、そのようなレジメンは、複数回繰り返すことができる。有効量と同様に、様々な要因が特定の用途に使用される実際の投与頻度に影響を及ぼし得る。例えば、有効量、治療期間、複数の治療剤の使用、投与経路、ならびに骨髄線維症および関連する症状の重症度は、投与頻度の増加または減少を必要とし得る。
テロメラーゼ阻害剤(例えば、イメテルスタットまたはイメテルスタットナトリウム)を含有する組成物を投与するための有効期間は、対象に著しい毒性を生じさせることなく(例えば、本明細書に記載の)骨髄線維症の症状の重症度を低減する任意の期間であり得る。したがって、有効期間は、1ヶ月~数ヶ月または数年(例えば、1ヶ月~2年、1ヶ月~1年、3ヶ月~2年、3ヶ月~10ヶ月、または3ヶ月~18ヶ月)で変化し得る。一般に、骨髄線維症の治療の有効期間は、2ヶ月~20ヶ月の期間の範囲であり得る。ある場合には、有効期間は、個々の対象が生きている限りであり得る。複数の要因は、特定の治療に使用される実際の有効期間に影響を及ぼし得る。例えば、有効期間は、投与頻度、有効量、複数の治療剤の使用、投与経路、および骨髄線維症および関連症状の重症度によって変化し得る。
ある特定の事例では、治療の経過および骨髄線維症に関連する1つ以上の症状の重症度を監視することができる。骨髄線維症の症状の重症度が低減しているか否かを決定するために、任意の方法を使用することができる。例えば、(例えば、本明細書に記載されるような)骨髄線維症の症状の重症度は、生検技術を使用して評価することができる。
本対象の方法で使用されるテロメラーゼ阻害剤は、臨床的に日常的に利用される用量と同等の用量など、治療上有効な任意の用量で投与することができる。既知のおよび承認された抗がん剤のための特定の用量レジメン(例えば、推奨有効用量)は、医師に既知であり、例えば、PHYSICIANS’DESK REFERENCE,2003,57th Ed.,Medical Economics Company,Inc.,Oradell,N.J.、Goodman&Gilman’s THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS”2001,10th Edition,McGraw-Hill,New Yorkに見られる製品の説明に示され、かつ/または連邦医薬品局(Federal Drug Administration)から入手可能である、かつ/または医学文献で議論されている。
いくつかの態様では、対象に投与されるテロメラーゼ阻害剤、イメテルスタットナトリウムの用量は、約1.0mg/kg~約13.0mg/kgである。他の態様では、テロメラーゼ阻害剤の用量は、約4.5mg/kg~約11.7mg/kg、または約6.0mg/kg~約11.7mg/kg、または約6.5mg/kg~約11.7mg/kgである。いくつかの実施形態では、テロメラーゼ阻害剤の用量は、少なくとも約4.5mg/kg、4.6mg/kg、4.7mg/kg、4.8mg/kg、4.9mg/kg、5.0mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.1mg/kg、6.2mg/kg、6.3mg/kg、6.4mg/kg、6.5mg/kg、6.6mg/kg、6.7mg/kg、6.8mg/kg、6.9mg/kg、7mg/kg、7.1mg/kg、7.2mg/kg、7.3mg/kg、7.4mg/kg、7.5mg/kg、7.6mg/kg、7.7mg/kg、7.8mg/kg、7.9mg/kg、8mg/kg、8.1mg/kg、8.2mg/kg、8.3mg/kg、8.4mg/kg、8.5mg/kg、8.6mg/kg、8.7mg/kg、8.8mg/kg、8.9mg/kg、9mg/kg、9.1mg/kg、9.2mg/kg、9.3mg/kg、9.4mg/kg、9.5mg/kg、9.6mg/kg、9.7mg/kg、9.8mg/kg、9.9mg/kg、10mg/kg、10.1mg/kg、10.2mg/kg、10.3mg/kg、10.4mg/kg、10.5mg/kg、10.6mg/kg、10.7mg/kg、10.8mg/kg、10.9mg/kg、11mg/kg、11.1mg/kg、11.2mg/kg、11.3mg/kg、11.4mg/kg、11.5mg/kg、11.6mg/kg、11.7mg/kg、11.8mg/kg、11.9mg/kg、12mg/kg、12.1mg/kg、12.2mg/kg、12.3mg/kg、12.4mg/kg、12.5mg/kg、12.6mg/kg、12.7mg/kg、12.8mg/kg、12.9mg/kg、または13mg/kgのいずれかを含む。
いくつかの実施形態では、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、少なくとも約1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、4.7mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6.0mg/kg、6.5mg/kg、7.0mg/kg、7.5mg/kg、8.0mg/kg、8.5mg/kg、9.0mg/kg、9.4mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、または20mg/kgのいずれかを含む。いくつかの実施形態では、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、4.7mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、9.4mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、または20mg/kgのいずれかである。様々な実施形態では、個体に投与されるテロメラーゼ阻害剤の有効量は、約350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、30mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg、1mg/kg、または0.5mg/kgのうちのいずれかよりも少ないテロメラーゼ阻害剤を含む。
テロメラーゼ阻害剤を含む薬学的組成物の例示的な投薬頻度には、限定されないが、毎日、1日おき、1週間に2回、1週間に3回、休憩なしで毎週、毎週、4週間のうちの3週間、3週間に1回、2週間に1回、3週間のうちの2週間で毎週が含まれる。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、約1週間に1回、2週間に1回、3週間に1回、4週間に1回、5週間に1回、6週間に1回、7週間に1回、または8週間に1回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも週1回、2回、3回、4回、5回、6回、または7回(すなわち、毎日)、または1日3回、1日2回のうちのいずれかを投与される。いくつかの実施形態では、各投与の間隔は、約6ヶ月、3ヶ月、1ヶ月、20日、15日、12日、10日、9日、8日、7日、6日、5日、4日、3日、2日、または1日のうちのいずれかよりも短い。いくつかの実施形態では、各投与間の間隔は、約1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、8ヶ月、または12ヶ月のうちのいずれかよりも長い。いくつかの実施形態では、投薬スケジュールに休憩はない。いくつかの実施形態において、各投与の間隔は約1週間以下である。
イメテルスタット(例えば、イメテルスタットナトリウム)などのテロメラーゼ阻害剤は、任意の適切な方法を使用して投与することができる。例えば、イメテルスタット(例えば、イメテルスタットナトリウム)などのテロメラーゼ阻害剤は、一定期間(例えば、1時間、2時間、3時間、4時間、または5時間)にわたって4週間に1回静脈内投与され得る。いくつかの実施形態では、イメテルスタットは7~10mg/kgで約2時間にわたって週に1回静脈内投与される。ある特定の実施形態では、イメテルスタットは約0.5~9.4mg/kgで約2時間にわたって3週間に1回静脈内投与される。一実施形態では、イメテルスタットは0.5-5mg/kgで約2時間にわたり4週間に1回静脈内投与される。一実施形態では、イメテルスタットは、約2.5~10mg/kgで約2時間にわたって3週間に1回静脈内投与される。代替的に、イメテルスタットは約0.5~9.4mg/kgで約2時間にわたり4週間に1回静脈内投与される。
本方法の特定の実施形態では、イメテルスタットは、1、2、3、4、5、6、7、8回または8回を超える投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、約7~10mg/kgのイメテルスタットを週に1回3週間静脈内投与すること、約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。ある特定の事例では、各投与サイクルは、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む。ある場合には、各投与サイクルは、約9.4mg/kgのイメテルスタットを約3週間に1回静脈内投与することを含む。
本発明の一実施形態では、イメテルスタットは、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド剤、またはその両方による前投薬後、3週間に1回、約7~10mg/kgのイメテルスタットの投与量で静脈内投与される。他の実施形態において、イメテルスタットは、抗ヒスタミン剤、コルチコステロイド、またはその両方による前投薬後、3週間に1回、約9.4mg/kg、代替的に約7.0mg/kg~約9.8mg/kgのイメテルスタットの投与量で静脈内投与される。
ある特定の実施形態では、イメテルスタットは、約7.5mg/kg、代替的に約7.0mg/kg~約7.7mg/kgの投与量で、少なくとも3サイクルにわたって3週間に1回投与され、その後投与量が増加する。ある特定の実施形態では、イメテルスタットの投与量は、ANCおよび血小板最下点がそれぞれ約1.5×109/L~約75×109/Lで低下しておらず、グレード≧3の非血液毒性が存在しないことを条件に、約9.4mg/kg、あるいは約8.8mg/kg~約9.6kg/mgに増加してもよい。
がんの治療は、時には薬物の投与の複数の「ラウンド」または「サイクル」を伴うことがあり、各サイクルは、指定されたスケジュールに従って1回以上の薬物の投与(例えば、3週間ごとに3日間連続して;1週間に1回など)を含むことが理解されよう。例えば、抗がん剤は、1~8サイクル、またはより長い期間投与することができる。対象に2つ以上の薬物(例えば、2つの薬物)を投与する場合、各々独自のスケジュールに従って投与することができる(例えば、毎週、3週間に1回など)。薬物の投与は、異なる周期で投与される薬物であっても、両方の薬物が同じ日に少なくともある時間に投与されるように、または代替的に、薬物が連続する日に少なくともある時間に投与されるように、調整することができることが明らかであろう。
ある特定の実施形態では、イメテルスタットは、用量低減を伴うレジメンを介して投与され得る。一実施形態では、患者は最初に3週間ごとに約9.4mg/kgを投与され、その後用量は3週間ごとに約7.5mg/kgに変更され、次いで用量は3週間ごとに約6.0mg/kgに変更される。
当該技術分野で理解されるように、毒性が観察される場合、または患者の便宜のために、本発明の範囲から逸脱することなく、がん治療薬による治療を一時的に中断し、その後再開することができる。
本対象の方法の態様は、患者の標的細胞(例えば、本明細書に記載されるような)における相対的テロメア長に基づいて、治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定または選択することを含む。標的細胞は、患者の任意の好都合な細胞であり得、これには、患者の骨髄または末梢血の細胞が含まれるが、これらに限定されない。ある場合には、標的細胞は、患者の骨髄試料から単離される。ある場合には、標的細胞は、患者の末梢血試料から単離される。標的細胞は、顆粒球であり得る。ある場合には、患者は、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異を欠き、患者の標的細胞において特定の短いテロメア長を有する。本明細書で使用される場合、短いテロメア長は、好適な対照、例えば、本明細書に記載される1つ以上の既知の基準と比較して、テロメア長の中央値または平均以下のものである。したがって、主題の方法は、個体由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって相対的なテロメア長を決定することと、個体由来の生体試料中に存在する標的細胞中の平均相対的テロメア長が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下、例えば、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の45パーセンタイル以下、40パーセンタイル以下、35パーセンタイル以下、30パーセンタイル以下、25パーセンタイル以下、20パーセンタイル以下、またはそれ以下であると決定される場合に、テロメア酵素阻害剤による治療から利益を得るであろう個体を選択することと、をさらに含むことができる。
方法のいくつかの例では、1つ以上の既知の基準は、疾患と診断された複数の個体からの複数の天然に存在する標的細胞(例えば、本明細書に記載されるような)から確立されるテロメア長の範囲である。方法の特定の例において、1つ以上の既知の基準は、特徴付けられた細胞株である。「特徴付けられた細胞株」とは、細胞株中の細胞の相対的テロメア核酸が既知であり、比較的一定であることを意味する。
いくつかの実施形態では、生体試料中に存在するがん細胞のテロメア長は中央値または平均テロメア長以下であると決定される。いくつかの実施形態では、生体試料中に存在するがん細胞のテロメア長は、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下、40パーセンタイル以下、35パーセンタイル以下、30パーセンタイル以下、25パーセンタイル以下、20パーセンタイル以下、15パーセンタイル以下、10パーセンタイル以下、または5パーセンタイル以下であると決定される。
標的細胞のテロメア長は、Bassettらによって米国特許第9,200,327号に記載されたようなqPCR、telo-FISH、またはサザンブロットアッセイを含むが、これらに限定されない任意の好都合なアッセイを使用して決定することができる。一態様において、テロメア長は、末端制限酵素断片(terminal restriction fragment)(TRF)の平均長を測定することによって決定することができる。TRFは、テロメア配列内の核酸を切断しない制限酵素によるゲノムDNAの完全消化から生じる断片の長さ(通常は平均の長さ)として定義される。ある場合には、DNAは、ゲノムDNA内で頻繁に切断するが、テロメア配列内では切断しない制限酵素で消化される。ある場合には、制限酵素は、4つの塩基認識配列(例えば、AluI、HinfI、RsaI、およびSau3A1)を有し、単独でまたは組み合わせて使用される。得られた末端制限酵素断片は、テロメア反復およびサブテロメアDNAの両方を含有する。サブテロメアDNAは、テロメア配列のタンデムリピートに隣接するDNA配列であり、可変テロメア様配列に散在するテロメア反復配列を含有する。消化されたDNAは、電気泳動によって分離され、膜などの支持体上にブロットされる。テロメア配列を含有する断片は、プローブ、すなわち標識された反復配列を膜にハイブリダイゼーションすることによって検出される。テロメア含有断片を視覚化すると、末端制限酵素断片の平均長を計算することができる(Harley,C.B.et al.Nature.345(6274):458-60(1990)、参照により本明細書に組み込まれる)。サザンブロッティングによるTRF推定は、細胞または組織内のテロメア長の分布を示し、したがって、全ての細胞のテロメア長の中央値および平均を示す。
別の態様では、テロメア長は、フローサイトメトリーによって測定することができる(Hultdin,M.et al.,Nucleic Acids Res.26:3651-3656(1998)、Rufer,N.et al.,Nat.Biotechnol.16:743-747(1998)、参照により本明細書に組み込まれる)。フローサイトメトリー法は、FISH技法の変形である。出発物質が組織である場合、細胞懸濁液は、一般的に機械的分離および/またはプロテアーゼによる処理によって作製される。細胞は、固定剤で固定され、蛍光標識で標識されたテロメア配列特異的プローブ、好ましくはPNAプローブでハイブリダイゼーションされる。ハイブリダイゼーションの後、細胞を洗浄し、次いでFACSによって分析する。バックグラウンド蛍光を適切に差し引いた後、Go/G1中の細胞について蛍光シグナルを測定する。この技法は、多数の試料についてのテロメア長の迅速な推定に好適である。TRFと同様に、テロメア長は、細胞内のテロメアの平均長さである。
他の態様では、生体試料中の細胞由来のテロメア長の中央値または平均値は、定量PCR(qPCR)またはテロメア蛍光インサイチュハイブリダイゼーション(telo-FISH)を介して決定される。qPCRでは、DNA結合色素が全ての二本鎖DNAに結合し、色素の蛍光を発する。PCR反応中のDNA生成物の増加は、蛍光強度の増加をもたらし、PCR反応の各サイクルで測定される。これにより、DNA濃度を定量化することが可能になる。反応の対数期の間に存在するDNAの相対濃度は、片対数スケールでPCRサイクル数に対して蛍光レベルをプロットすることによって決定される。バックグラウンドを上回る蛍光を検出するための閾値が決定される。試料からの蛍光が閾値を超えるサイクルをサイクル閾値(Ct)と呼ぶ。DNAの量は、理論的に対数期の間、各サイクルで2倍になるため、DNAの相対量を計算することができる。ベースラインは、蛍光シグナルにほとんど変化がないPCRの初期サイクルである。
いくつかの態様では、テロメア長は、telo-FISHを使用して決定される。この方法では、細胞を固定し、蛍光標識、例えば、Cy-3、フルオレセイン、ローダミンなどにコンジュゲートされたプローブとハイブリダイゼーションさせる。この方法のプローブは、テロメア配列に特異的にハイブリダイズするように設計されたオリゴヌクレオチドである。一般に、プローブは8ヌクレオチド以上の長さ、例えば12~20ヌクレオチド以上の長さである。一態様では、プローブは、天然に存在するヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである。一態様では、プローブはペプチド核酸であり、類似の天然配列よりも高いTmを有するため、より厳密なハイブリダイゼーション条件の使用を可能にする。細胞を、コルセミドなどの薬剤で処理して、分裂中期での細胞周期停止を誘導し、ハイブリダイゼーションおよび分析のための分裂中期染色体を提供し得る。いくつかの実施形態では、細胞DNAは蛍光色素4’,6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)で染色することもできる。
無傷な分裂中期染色体のデジタル画像を取得し、テロメアにハイブリダイズしたプローブの蛍光強度を定量化する。これにより、細胞内のテロメア長の平均または中央値に加えて、個々の染色体のテロメア長の測定が可能になり、サブテロメアDNAの存在に関連する問題を回避する(Zjilmans,J.M.et al.,Proc.Natl.Acad Sci.USA94:7423-7428(1997)、Blasco,M.A.et al.Cell 91:25-34(1997)、参照により組み込まれる)。蛍光シグナルの強度は、テロメアの長さと相関し、より明るい蛍光シグナルは、より長いテロメアを示す。
ある特定の実施形態では、本発明は、骨髄線維症を治療する方法で使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関し、その方法は、
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定することであって、患者を、
(a)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子における任意の変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、
(b)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、または
(c)両方、について、検査することを含み、
(a)、(b)または(c)の存在は、患者が、テロメラーゼ阻害剤による治療と有効量のテロメラーゼ阻害剤を患者に投与することからの利益を得る可能性が最も高いことを示す。ある特定の実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される方法において使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関する。
テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定することであって、患者を、
(a)JAK2、CALR、およびMPL遺伝子における任意の変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、
(b)以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、または
(c)両方、について、検査することを含み、
(a)、(b)または(c)の存在は、患者が、テロメラーゼ阻害剤による治療と有効量のテロメラーゼ阻害剤を患者に投与することからの利益を得る可能性が最も高いことを示す。ある特定の実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかにおいて定義される方法において使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関する。
本発明のさらに別の実施形態は、骨髄線維症の治療における使用のためのテロメラーゼ阻害剤であって、使用が、(a)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスである、ならびに/または、以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)であるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、(b)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスである場合、ならびに/または以下の遺伝子ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)である場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、使用のためのテロメラーゼ阻害剤である。一実施形態において、使用は、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、患者をトリプルネガティブステータスについてスクリーニングすることを含む。本発明のさらに別の実施形態は、骨髄線維症の治療における使用のためのテロメラーゼ阻害剤であって、使用が、(a)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスであるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、(b)そのような患者がトリプルネガティブステータスである場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、使用のためのテロメラーゼ阻害剤である。
本発明のさらに別の実施形態は、骨髄線維症の治療のためのテロメラーゼ阻害剤の使用であって、(a)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスである、ならびに/または、以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)であるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、(b)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスである場合、ならびに/または以下の遺伝子ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)である場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、使用である。一実施形態において、使用は、JAK2、CALR、およびMPLのそれぞれに変異がないことに基づいて、患者をトリプルネガティブステータスについてスクリーニングすることを含む。本発明のさらに別の実施形態は、骨髄線維症の治療のためのテロメラーゼ阻害剤の使用であって、(a)そのような患者が、JAK2、CALR、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスであるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることと、(b)そのような患者がトリプルネガティブステータスである場合、患者にテロメラーゼ阻害剤を投与することと、を含む、使用である。
本発明のある特定の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、配列番号2の核酸配列を有するJAK2遺伝子、配列番号3の核酸配列を有するCALR遺伝子、および配列番号4の核酸配列を有するMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づいて決定され得る。他の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、配列番号2、CALR、およびMPLの各々に変異がないこと基づいて決定され得る。代替の実施形態において、トリプルネガティブステータスは、JAK2、配列番号3、およびMPLの各々に変異がないことに基づいて決定され得る。代替の実施形態では、トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、および配列番号4の各々に変異がないことに基づいて決定され得る。
本発明の他の実施形態では、高分子リスク(HMR)は、以下の遺伝子:配列番号5の核酸配列を有するASXL1遺伝子、配列番号6の核酸配列を有するEZH2遺伝子、配列番号7の核酸配列を有するSRSF2遺伝子、配列番号8の核酸配列を有するIDH1遺伝子、配列番号9の核酸配列を有するIDH2遺伝子、およびこれらの組み合わせのうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて決定され得る。
本発明の他の実施形態では、患者から得られた生体試料のテロメラーゼ活性およびhTERT発現レベルを決定して、薬力学的効果を評価する、および/またはテロメラーゼ阻害で治療されている患者を監視することができる。テロメラーゼ活性は、TRAP(テロメア反復配列増幅プロトコル)テロメラーゼ活性アッセイを使用して測定することができる。hTERT発現レベルは、ノーザンブロットまたは遺伝子発現の逐次分析法(SAGE)または他の方法を使用して、生体試料中の細胞におけるhTERT RNA発現レベルを測定することによって決定することができる。
ある特定の実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで定義されるような骨髄線維症の治療に使用するためのテロメラーゼ阻害剤に関する。
ある特定の実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで定義されるような骨髄線維症の治療のためのテロメラーゼ阻害剤の使用に関する。
追加の実施形態
目的の追加の実施形態は、以下の条項に記載される:
目的の追加の実施形態は、以下の条項に記載される:
条項1.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、
(a)ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、
(b)患者が、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスを有する場合、患者を選択することと、を含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(a)ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスについて患者を検査することと、
(b)患者が、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づいて、トリプルネガティブステータスを有する場合、患者を選択することと、を含み、選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
条項2.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、
(c)以下について患者を検査することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)について、検査することと、
(d)以下を有する患者を選択することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、を有する患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(c)以下について患者を検査することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)について、検査することと、
(d)以下を有する患者を選択することであって、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)、を有する患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
条項3.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、
(e)患者からDNA試料を得ることと、
(f)患者由来のDNA試料を、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づき、トリプルネガティブステータスについて検査することと、
(g)患者が、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づき、トリプルネガティブステータスを有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(e)患者からDNA試料を得ることと、
(f)患者由来のDNA試料を、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づき、トリプルネガティブステータスについて検査することと、
(g)患者が、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づき、トリプルネガティブステータスを有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
条項4.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を特定する方法であって、
(h)患者からDNA試料を得ることと、
(i)患者由来のDNA試料を、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づくトリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)について検査することと、
(j)患者が、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2、のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)を有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
(h)患者からDNA試料を得ることと、
(i)患者由来のDNA試料を、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づくトリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づいて、高分子リスク(HMR)について検査することと、
(j)患者が、
i.JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことに基づく、トリプルネガティブステータス、ならびに/または
ii.以下の遺伝子:ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2、のうちの少なくとも1つにおける変異の存在に基づく、高分子リスク(HMR)を有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
条項5.患者がトリプルネガティブステータスを有すると決定される、骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
トリプルネガティブステータスが、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことを含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
トリプルネガティブステータスが、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことを含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
条項6.患者が高分子リスク(HMR)を有すると決定される、骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、
HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
条項7.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長の範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有することが決定されている、テロメラーゼ阻害剤の使用。
条項8.患者がトリプルネガティブステータスを有すると決定される、骨髄線維症を有する患者の治療のための医薬品の製造におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、トリプルネガティブステータスが、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことを含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
条項9.患者が高分子リスク(HMR)を有すると決定される、骨髄線維症を有する患者の治療のための医薬品の製造におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、HMRを有することが、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、テロメラーゼ阻害剤の使用。
条項10.骨髄線維症を有する患者の治療のための薬剤の製造におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長の範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有することが決定されている、テロメラーゼ阻害剤の使用。
以下の実施例は、説明として提供されるが、限定するものではない。
実施例1:イメテルスタットナトリウムは、再発したまたはヤヌスキナーゼ(JAK)阻害剤療法に抵抗性のある、中等度2(int-2)または高リスク骨髄線維症(MF)を有する患者に有効な治療法である。
紹介
ヒトテロメラーゼのRNAテンプレートを特異的に標的とする13量体オリゴヌクレオチドであるイメテルスタットは、テロメラーゼ酵素活性の強力な競合的阻害剤である(Asai et al.Cancer Res 2003;Herbert,Oncogene 2005)。臨床活性および許容される安全性プロファイルは、中等度2(int-2)または高リスク骨髄線維症(MF)における33人の患者のパイロット試験で報告され、患者の48%は以前にヤヌスキナーゼ阻害剤(JAKi)で治療されていた(Tefferi,N Engl J Med 2015)。この実施例は、骨髄線維症(MF)を有する患者における2つの用量レベルでのイメテルスタットナトリウムの第2相臨床試験の結果を提供する。
紹介
ヒトテロメラーゼのRNAテンプレートを特異的に標的とする13量体オリゴヌクレオチドであるイメテルスタットは、テロメラーゼ酵素活性の強力な競合的阻害剤である(Asai et al.Cancer Res 2003;Herbert,Oncogene 2005)。臨床活性および許容される安全性プロファイルは、中等度2(int-2)または高リスク骨髄線維症(MF)における33人の患者のパイロット試験で報告され、患者の48%は以前にヤヌスキナーゼ阻害剤(JAKi)で治療されていた(Tefferi,N Engl J Med 2015)。この実施例は、骨髄線維症(MF)を有する患者における2つの用量レベルでのイメテルスタットナトリウムの第2相臨床試験の結果を提供する。
方法
2回投与のイメテルスタットナトリウム(3週間に1回で9.4mg/kgまたは4.7mg/kg IV)の、無作為化、多施設、第2相試験を、動的国際予後スコアシステム(Dynamic International Prognostic Scoring)(DIPSS)スコアint-2の成人、または以前のJAKi療法に対して再発/抵抗性である(すなわち、12週間後に脾腫の減少がないか、またはJAK阻害剤(「JAKi」)療法開始後の任意の時点で脾腫の悪化のいずれか)高リスクMFを有する成人において実施した。原発性、本態性血小板血症後または真性赤血球増加症後のMFの診断が必要であった。他の適格性基準には、測定可能な脾腫(磁気共鳴画像法[MRI]による)、活性MF関連全身症状、および血小板数≧75×109/Lが含まれた。主要エンドポイントは、脾臓応答率(24週目にMRIにより脾臓体積減少[SVR]を≧35%達成した%)、および症状応答率(24週目に骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v2に従って総症状スコア[TSS]の≧50%減少を達成した%)であった。副次エンドポイントには、安全性、全生存期間(OS)、治療応答、分子応答、ならびに薬物動態および薬力学的関係が含まれた。
2回投与のイメテルスタットナトリウム(3週間に1回で9.4mg/kgまたは4.7mg/kg IV)の、無作為化、多施設、第2相試験を、動的国際予後スコアシステム(Dynamic International Prognostic Scoring)(DIPSS)スコアint-2の成人、または以前のJAKi療法に対して再発/抵抗性である(すなわち、12週間後に脾腫の減少がないか、またはJAK阻害剤(「JAKi」)療法開始後の任意の時点で脾腫の悪化のいずれか)高リスクMFを有する成人において実施した。原発性、本態性血小板血症後または真性赤血球増加症後のMFの診断が必要であった。他の適格性基準には、測定可能な脾腫(磁気共鳴画像法[MRI]による)、活性MF関連全身症状、および血小板数≧75×109/Lが含まれた。主要エンドポイントは、脾臓応答率(24週目にMRIにより脾臓体積減少[SVR]を≧35%達成した%)、および症状応答率(24週目に骨髄線維症症状評価フォーム(MFSAF)v2に従って総症状スコア[TSS]の≧50%減少を達成した%)であった。副次エンドポイントには、安全性、全生存期間(OS)、治療応答、分子応答、ならびに薬物動態および薬力学的関係が含まれた。
結果
107名の患者を55個の施設に登録した(4.7mg/kgについて48名、9.4mg/kgについて59名)。ベースライン特徴を以下の表1に示す。追加的に、JAKiでの時間中央値は23ヶ月(0.9~89.7)であり、血小板数中央値は147×109/Lであった。トリプルネガティブ(TN、すなわち、JAK2、MPL、またはCALRの変異はない)は、患者の24.8%を占め、67.6%は高分子リスク(HMR、すなわち、≧1のASXL1、EZH2、SRSF2、またはIDH1/2の変異)と見なされた。
107名の患者を55個の施設に登録した(4.7mg/kgについて48名、9.4mg/kgについて59名)。ベースライン特徴を以下の表1に示す。追加的に、JAKiでの時間中央値は23ヶ月(0.9~89.7)であり、血小板数中央値は147×109/Lであった。トリプルネガティブ(TN、すなわち、JAK2、MPL、またはCALRの変異はない)は、患者の24.8%を占め、67.6%は高分子リスク(HMR、すなわち、≧1のASXL1、EZH2、SRSF2、またはIDH1/2の変異)と見なされた。
一次臨床カットオフの時点で、試験の中央値時間は22.6ヶ月(範囲、0.2~27.4ヶ月)であり、治療の中央値時間は6.2ヶ月(範囲、0.0~27.2ヶ月)であった。9.4mg/kg群の6名(10.2%)の患者は、IRCによって確認されたMRIごとの脾臓応答を有した
臨床カットオフの時点で、患者には中央値22.6(0.2~27.4)ヶ月フォローアップし、中央値治療期間は6.2(0.0~27.2)ヶ月であった。治療期間の中央値は、9.4mg/kg群(7.7ヶ月)では4.7mg/kg群よりも長かった。9.4mg/kg群の6名(10.2%)の患者は、MRIごとに脾臓応答を有し、4.7mg/kg群では応答はなかった(図1を参照されたい)。9.4mg/kg群の患者19名(32%)、4.7mg/kg群の患者3名(6%)が症状応答を有した(TSS減少≧50%)(図2参照されたい)。
最初の臨床カットオフでは9.4mg/kg群のOS中央値に達していないが、4.7mg/kg群のOS中央値は19.9ヶ月であった。9.4mg/kg群および4.7mg/kg群の18ヵ月生存率は、それぞれ76.7%および62.9%であった。感度分析では、その後のJAKi療法または幹細胞移植のための用量漸増時に患者を打ち切ることによって同様の結果が生じた。9.4mg/kg群では、TN患者とOS患者の間で関連性が観察された(TN患者ではOS中央値に達しておらず、非TN患者では23.6ヶ月であった)。脾臓応答率は、1つのHMR変異(ASXL1、EZH2、SRSF2、またはIDH1/2)を有する患者においてより高かった。
9.4mg/kgでの治療で最も一般的な有害事象(全グレード)は、血小板減少症(49%)、貧血(44%)、好中球減少症(36%)、および悪心(34%)であり、4.7mg/kgでは、下痢(38%)、悪心(31%)、貧血(31%)、および血小板減少症(23%)であった。グレード3/4の好中球減少症および血小板減少症は、9.4mg/kg(それぞれ34%および42%)で4.7mg/kg(それぞれ13%および29%)よりも頻繁であり、ほとんどの細胞減少症は4週間以内に解消した。グレード3/4のLFT上昇が、試験中の7名の患者において観察された。独立した肝臓審査委員会(Hepatic Review Committee)によって確認されたイメテルスタット関連の肝毒性は観察されなかった。
2回目の臨床カットオフの時点で、患者を27.4(0.2~33.0)ヶ月間フォローアップし、治療期間の中央値は26.9(0.1~118.1)週間であった。治療期間の中央値は、9.4mg/kg群(33.3週間)では4.7mg/kg群(23.9週間)よりも長かった。4.7mg/kg群を早期に閉鎖し、治療期間に影響を与えた。9.4mg/kg群における95%信頼区間を有するOS中央値は、9.4mg/kg群において29.9ヶ月(22.8、NE)(NEは推定不可能である)であり、2回目の臨床カットオフに到達した。
トリプルネガティブ対OS
対象は、JAK2/MPL/CALR遺伝子の変異状態、トリプルネガティブ(TN、JAK2/MPL/CALR遺伝子の各々に変異がない)、および非TN(JAK2/MPL/CALR遺伝子のいずれかに変異を有する)によってグループ化される。9.4mg/kg群で95%信頼区間(23.2、NE)のTN対象ではOS中央値は推定できず(NE)、95%信頼区間(20.7、NE)の非TN対象では23.6ヶ月であったが、4.7mg/kgでは95%信頼度のOS中央値は、TN対象および非TN対象でそれぞれ22.3(17、NE)および区間20.3(18.3、NE)であった。9.4mg/kg群では、トリプルネガティブ(TN)群では、非TN群と比較して低い死亡率が見られた(表2、図3および図4を参照されたい)。
対象は、JAK2/MPL/CALR遺伝子の変異状態、トリプルネガティブ(TN、JAK2/MPL/CALR遺伝子の各々に変異がない)、および非TN(JAK2/MPL/CALR遺伝子のいずれかに変異を有する)によってグループ化される。9.4mg/kg群で95%信頼区間(23.2、NE)のTN対象ではOS中央値は推定できず(NE)、95%信頼区間(20.7、NE)の非TN対象では23.6ヶ月であったが、4.7mg/kgでは95%信頼度のOS中央値は、TN対象および非TN対象でそれぞれ22.3(17、NE)および区間20.3(18.3、NE)であった。9.4mg/kg群では、トリプルネガティブ(TN)群では、非TN群と比較して低い死亡率が見られた(表2、図3および図4を参照されたい)。
2回目の臨床カットオフにおいて、トリプルネガティブ(TN)群において、非TN群と比較して、より低い死亡率が9.4mg/kg群において見られた(表3、図6および図7を参照されたい)。
トリプルネガティブ対24週目の応答
9.4mg/kg群では、非TN群と比較してTN群において高い応答率(SVRまたはTSS)が見られた(以下の表4を参照されたい)。
9.4mg/kg群では、非TN群と比較してTN群において高い応答率(SVRまたはTSS)が見られた(以下の表4を参照されたい)。
分子リスク対24週目の応答
9.4mg/kg群では、1つを超える変異を有するHMR群と比較して、1つの変異(mut)のみを有する低分子リスク(LMR)群または高分子リスク(HMR)群において高い応答率(SVRまたはTSS)が見られた(表5を参照されたい)。
9.4mg/kg群では、1つを超える変異を有するHMR群と比較して、1つの変異(mut)のみを有する低分子リスク(LMR)群または高分子リスク(HMR)群において高い応答率(SVRまたはTSS)が見られた(表5を参照されたい)。
9.4mg/kgの対象については、以下の要因と臨床応答またはOSとの間に関連性が観察された。
トリプルネガティブ(TN):応答(SVRまたはTSS)はTN対象で強化されていた。TNに関して推定不可能なOS中央値、非TN=23.6ヶ月、および
分子リスク:応答(SVRまたはTSS)は、1つの変異のみを有するHMRを有する対象において強化され、応答は、9.4mg/kgのイメテルスタットで治療された1を超える変異を有するHMRを有する患者において観察された。
トリプルネガティブ(TN):応答(SVRまたはTSS)はTN対象で強化されていた。TNに関して推定不可能なOS中央値、非TN=23.6ヶ月、および
分子リスク:応答(SVRまたはTSS)は、1つの変異のみを有するHMRを有する対象において強化され、応答は、9.4mg/kgのイメテルスタットで治療された1を超える変異を有するHMRを有する患者において観察された。
実施例2
ベースラインテロメア長(TL)対全生存期間(OS)
対象は、ベースラインTLの中央値によってグループ化される。9.4mg/kg群では、最初の臨床カットオフでOS中央値は推定できず(NE)、それぞれ、ベースラインTLがより短い対象(<=中央値)については95%信頼区間で(23.2、NE)、より長いTLを有する対象(>中央値)については22.8(16.2、NE)ヶ月であった(表6)。4.7mg/kg群では、95%信頼区間によるOS中央値は、ベースラインTLがより短い対象およびTLがより長い対象についてそれぞれ20.3(17.2、NE)ヶ月および22.3(16.6、NE)ヶ月であった(表6)。
ベースラインテロメア長(TL)対全生存期間(OS)
対象は、ベースラインTLの中央値によってグループ化される。9.4mg/kg群では、最初の臨床カットオフでOS中央値は推定できず(NE)、それぞれ、ベースラインTLがより短い対象(<=中央値)については95%信頼区間で(23.2、NE)、より長いTLを有する対象(>中央値)については22.8(16.2、NE)ヶ月であった(表6)。4.7mg/kg群では、95%信頼区間によるOS中央値は、ベースラインTLがより短い対象およびTLがより長い対象についてそれぞれ20.3(17.2、NE)ヶ月および22.3(16.6、NE)ヶ月であった(表6)。
9.4mg/kg群では、ベースラインTLがより短い対象、すなわちベースラインTLが中央値TL以下である対象について、より良好なOS傾向が観察された。
ベースラインTL対24週目の応答
ベースラインテロメア長(TL):24週目のSVRまたはTSS応答は、より短いベースラインTL(<=中央値)を有する対象において強化された。17.3%(5/29)のベースラインTLがより短い対象および4.2%(1/24)のベースラインTLがより長い対象は、それぞれ脾臓応答を有した。34.5%(10/29)のベースラインTLがより短い対象および25%(6/24)のベースラインTLがより長い対象は、それぞれTSS応答を有した。
ベースラインテロメア長(TL):24週目のSVRまたはTSS応答は、より短いベースラインTL(<=中央値)を有する対象において強化された。17.3%(5/29)のベースラインTLがより短い対象および4.2%(1/24)のベースラインTLがより長い対象は、それぞれ脾臓応答を有した。34.5%(10/29)のベースラインTLがより短い対象および25%(6/24)のベースラインTLがより長い対象は、それぞれTSS応答を有した。
9.4mg/kg群では、24週目に、ベースラインTLがより短い対象では、TLがより長い対象と比較して高い応答率(SVRまたはTSS)が強化された(表7)。
実施例3
用量依存性薬力学的(PD)効果
テロメラーゼ活性およびhTERTを分析して、イメテルスタットの薬力学的効果を評価した。利用可能なベースラインおよび治療後データを有する対象の中で、9.4mg/kg群の23名(51.1%)の対象および4.7mg/kg群の10名(29.4%)の対象は、ベースラインから>=50%のテロメラーゼ活性低下を達成し、これはPD効果であり、インビボでの前臨床異種移植片モデルからの抗腫瘍活性との相関を示した。加えて、9.4mg/kg群の35名(61.4%)の対象および4.7mg/kg群の20名(47.7%)の対象は、それぞれ、ベースラインから>=50%のhTERT RNAレベル減少を達成した(表8)。そのため、用量依存性PD効果が実証され、標的結合(target engagement)が示された。
用量依存性薬力学的(PD)効果
テロメラーゼ活性およびhTERTを分析して、イメテルスタットの薬力学的効果を評価した。利用可能なベースラインおよび治療後データを有する対象の中で、9.4mg/kg群の23名(51.1%)の対象および4.7mg/kg群の10名(29.4%)の対象は、ベースラインから>=50%のテロメラーゼ活性低下を達成し、これはPD効果であり、インビボでの前臨床異種移植片モデルからの抗腫瘍活性との相関を示した。加えて、9.4mg/kg群の35名(61.4%)の対象および4.7mg/kg群の20名(47.7%)の対象は、それぞれ、ベースラインから>=50%のhTERT RNAレベル減少を達成した(表8)。そのため、用量依存性PD効果が実証され、標的結合(target engagement)が示された。
実施例4
24週目のPD効果と応答との間の関連性
より高い割合(83.3%)の脾臓応答者である対象が、非脾臓応答者である対象(55.6%)よりもhTERT RNA発現レベルの少なくとも>=50%減少を達成し、より高い割合のTSS応答を有した対象が、非TSS応答者よりもhTERT RNA発現レベルの少なくとも>=50%減少を達成した(表9)。hTERT RNA発現レベルは、治療前および治療後の患者から収集した全血試料から測定した。
24週目のPD効果と応答との間の関連性
より高い割合(83.3%)の脾臓応答者である対象が、非脾臓応答者である対象(55.6%)よりもhTERT RNA発現レベルの少なくとも>=50%減少を達成し、より高い割合のTSS応答を有した対象が、非TSS応答者よりもhTERT RNA発現レベルの少なくとも>=50%減少を達成した(表9)。hTERT RNA発現レベルは、治療前および治療後の患者から収集した全血試料から測定した。
より高い割合の脾臓応答またはTSS応答を有した対象は、脾臓応答またはTSS応答を有しなかった対象よりもテロメラーゼ活性の少なくとも>=30%または>=50%の減少を達成した(表10)。
本明細書に記載の主題の、実施形態を含む、態様は、1つ以上の他の態様または実施形態と単独または組み合わせて有益であり得る。説明を限定することなく、本開示の特定の非限定的な態様が以下に提供される。本開示を読めば当業者には明白であろうように、個々に番号付けされた態様の各々は、先行または後続の個々に番号付けされた態様のいずれかと使用または組み合わせられ得る。これは、態様のすべてのこのような組み合わせのサポートを提供することを意図しており、以下に明示的に提供される態様の組み合わせに限定されるものではない。
1.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者がトリプルネガティブステータスを有すると決定され、
トリプルネガティブステータスが、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことを含む、使用。
2.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様1に記載の使用。
3.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様2に記載の使用。
4.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様2に記載の使用。
5.患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
6.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様1~4のいずれか一項に記載の使用。
7.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
8.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
9.テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットである、態様1~8のいずれか一つに記載の使用。
10.イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである、態様9に記載の使用。11.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを
含む、態様10に記載の使用。
12.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様11に記載の使用。
13.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様12に記載の使用。
14.平均相対的テロメア長は、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって決定される、態様1~13のいずれか一つに記載の使用。
15.1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定された、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞における平均相対的テロメア長を有すると特定された患者を選択することをさらに含む、態様1~14のいずれか一つに記載の使用。
16.患者が高分子リスク(HMR)を有するかどうかを決定するために患者をスクリーニングすることをさらに含み、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、態様1~15のいずれか一つに記載の使用。
17.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様1~16のいずれか一つに記載の使用。
18.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様17に記載の使用。
19.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様17または18に記載の使用。
20.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者が高分子リスク(HMR)を有すると決定され、
HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、使用。
21.骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である、態様20に記載の使用。
22.骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様21に記載の使用。
23.骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様21に記載の使用。
24.患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
25.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
26.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
27.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
28.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様20~27のいずれか一つに記載の使用。
29.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様28に記載の使用。
30.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様28に記載の使用。
31.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様30に記載の使用。
32.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様31に記載の使用。
33.患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって、平均相対的テロメア長を決定することをさらに含む、態様20~32のいずれか一つに記載の使用。
34.1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞における平均相対的テロメア長を有すると特定された患者を選択することをさらに含む、態様20~33のいずれか一つに記載の使用。
35.患者がトリプルネガティブステータスであるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることをさらに含み、トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPLからなる群から選択される遺伝子の各々に変異のないことを含む、態様20~34のいずれか一つに記載の使用。
36.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様20~35のいずれか一つに記載の使用。
37.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様36に記載の使用。
38.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様36~37のいずれか一つに記載の使用。
39.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長の範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有することが決定されている、使用。
40.骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である、態様39に記載の使用。
41.骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様40に記載の使用。
42.骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様40に記載の使用。
43.患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
44.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
45.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
46.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
47.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様39~46のいずれか一つに記載の使用。
48.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様47に記載の使用。
49.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様47に記載の使用。
50.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様49に記載の使用。
51.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様50に記載の使用。
52.患者由来の生体試料中に存在する細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって平均相対的テロメア長を決定することをさらに含む、態様39~51のいずれか一つに記載の使用。
53.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様39~52のいずれか一つに記載の使用。
54.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様53に記載の使用。
55.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様53~54のいずれか一つに記載の使用。
56.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、検査することと、
患者がトリプルネガティブステータスを有する場合に患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
57.患者が、骨髄線維症を有する、態様56に記載の方法。
58.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様57に記載の方法。
59.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様57に記載の方法。
60.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様57に記載の方法。
61.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様56~60のいずれかに記載の方法。
62.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している;または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
63.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
64.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
65.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
66.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様56~65のいずれか一つに記載の方法。
67.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様66に記載の方法。
68.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様67に記載の方法。
69.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様56~68のいずれか一つに記載の方法。
70.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様69に記載の方法。
71.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様70に記載の方法。
72.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様70に記載の方法。
73.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様70に記載の方法。
74.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
患者がHMRを有するかどうかを決定するために患者を検査することであって、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査することと、
患者がHMRを有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
75.患者が、骨髄線維症を有する、態様74に記載の方法。
76.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様75に記載の方法。
77.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様75に記載の方法。
78.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様75に記載の方法。
79.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様74~78のいずれかに記載の方法。
80.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している、または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
81.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
82.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
83.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
84.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様74~83のいずれか一つに記載の方法。
85.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様84に記載の方法。
86.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様85に記載の方法。
87.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様74~86のいずれか一つに記載の方法。
88.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様87に記載の方法。
89.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様88に記載の方法。
90.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様88に記載の方法。
91.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様88に記載の方法。
92.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって、検査することと、
患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
93.患者が、骨髄線維症を有する、態様92に記載の方法。
94.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様93に記載の方法。
95.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様93に記載の方法。
96.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様93に記載の方法。
97.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様92~96のいずれかに記載の方法。
98.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している;または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
99.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
100.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
101.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
102.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様92~101のいずれか一つに記載の方法。
103.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様102に記載の方法。
104.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様103に記載の方法。
105.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様92~104のいずれか一つに記載の方法。
106.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様105に記載の方法。
107.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料または、それらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様106に記載の方法。
108.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様106に記載の方法。
109.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様106に記載の方法。
110.骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法であって、方法が、
テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られた生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、
生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較することと、を含み、
生体試料中のhTERT発現レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する、方法。
111.測定または評価されるhTERT発現レベルが、hTERT RNA発現レベルである、態様110に記載の方法。
112.テロメラーゼ阻害剤による治療のために骨髄線維症(MF)を有する患者を特定する方法であって、方法が、
テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られた生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、
生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較することと、を含み、
生体試料中のhTERT発現レベルの減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する、方法。
113.hTERT発現レベルの減少が、50%以上である、態様112に記載の方法。
1.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者がトリプルネガティブステータスを有すると決定され、
トリプルネガティブステータスが、ヤヌスキナーゼ2(JAK2)、カルレティキュリン(CALR)、およびトロンボポエチン受容体(MPL)遺伝子の各々に変異がないことを含む、使用。
2.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様1に記載の使用。
3.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様2に記載の使用。
4.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様2に記載の使用。
5.患者が、JAK阻害剤療法を以前に受けたことがない、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
6.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様1~4のいずれか一項に記載の使用。
7.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
8.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様1~4のいずれか一つに記載の使用。
9.テロメラーゼ阻害剤は、イメテルスタットである、態様1~8のいずれか一つに記載の使用。
10.イメテルスタットは、イメテルスタットナトリウムである、態様9に記載の使用。11.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを
含む、態様10に記載の使用。
12.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様11に記載の使用。
13.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様12に記載の使用。
14.平均相対的テロメア長は、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって決定される、態様1~13のいずれか一つに記載の使用。
15.1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定された、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞における平均相対的テロメア長を有すると特定された患者を選択することをさらに含む、態様1~14のいずれか一つに記載の使用。
16.患者が高分子リスク(HMR)を有するかどうかを決定するために患者をスクリーニングすることをさらに含み、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、態様1~15のいずれか一つに記載の使用。
17.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様1~16のいずれか一つに記載の使用。
18.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様17に記載の使用。
19.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様17または18に記載の使用。
20.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者が高分子リスク(HMR)を有すると決定され、
HMRを有することは、付加的性櫛様1(ASXL1)、ゼストホモログ2のエンハンサー(EZH2)、セリンおよびアルギニンリッチスプライシング因子2(SRSF2)、ならびにイソクエン酸脱水素酵素1/2(IDH1/2)からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、使用。
21.骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である、態様20に記載の使用。
22.骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様21に記載の使用。
23.骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様21に記載の使用。
24.患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
25.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
26.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
27.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様20~23のいずれか一つに記載の使用。
28.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様20~27のいずれか一つに記載の使用。
29.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様28に記載の使用。
30.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様28に記載の使用。
31.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様30に記載の使用。
32.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様31に記載の使用。
33.患者由来の生体試料中に存在する標的細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって、平均相対的テロメア長を決定することをさらに含む、態様20~32のいずれか一つに記載の使用。
34.1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞における平均相対的テロメア長を有すると特定された患者を選択することをさらに含む、態様20~33のいずれか一つに記載の使用。
35.患者がトリプルネガティブステータスであるかどうかを決定するために、患者をスクリーニングすることをさらに含み、トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPLからなる群から選択される遺伝子の各々に変異のないことを含む、態様20~34のいずれか一つに記載の使用。
36.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様20~35のいずれか一つに記載の使用。
37.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様36に記載の使用。
38.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様36~37のいずれか一つに記載の使用。
39.骨髄線維症を有する患者の治療におけるテロメラーゼ阻害剤の使用であって、患者由来の生体試料中に存在する細胞が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長の範囲の50パーセンタイル以下であると決定される平均相対的テロメア長を有することが決定されている、使用。
40.骨髄線維症は、原発性骨髄線維症である、態様39に記載の使用。
41.骨髄線維症は、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様40に記載の使用。
42.骨髄線維症は、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様40に記載の使用。
43.患者は、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
44.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
45.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
46.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様39~42のいずれか一つに記載の使用。
47.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様39~46のいずれか一つに記載の使用。
48.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様47に記載の使用。
49.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットであり、1、2、3、4、5、6、7、8回、または8回よりも多くの投与サイクルにわたって投与され、各サイクルは、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、
約7~10mg/kgのイメテルスタットを週1回3週間静脈内投与すること、
約2.5~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与すること、または
約0.5~9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様47に記載の使用。
50.各投与サイクルが、約7~10mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様49に記載の使用。
51.各投与サイクルが、約9.4mg/kgのイメテルスタットを3週間に1回静脈内投与することを含む、態様50に記載の使用。
52.患者由来の生体試料中に存在する細胞中のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって平均相対的テロメア長を決定することをさらに含む、態様39~51のいずれか一つに記載の使用。
53.テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られる生体試料中のhTERT発現レベルを評価することをさらに含む、態様39~52のいずれか一つに記載の使用。
54.hTERT発現レベルが、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較して50%以上減少される、態様53に記載の使用。
55.テロメラーゼ阻害剤の投与量、投与回数、または対象に投与される治療過程を変更することをさらに含む、態様53~54のいずれか一つに記載の使用。
56.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
トリプルネガティブステータスについて患者を検査することであって記トリプルネガティブステータスは、JAK2、CALR、およびMPL遺伝子の各々に変異がないことを含む、検査することと、
患者がトリプルネガティブステータスを有する場合に患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
57.患者が、骨髄線維症を有する、態様56に記載の方法。
58.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様57に記載の方法。
59.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様57に記載の方法。
60.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様57に記載の方法。
61.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様56~60のいずれかに記載の方法。
62.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している;または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
63.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
64.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
65.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様56~60のいずれか一つに記載の方法。
66.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様56~65のいずれか一つに記載の方法。
67.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様66に記載の方法。
68.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様67に記載の方法。
69.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様56~68のいずれか一つに記載の方法。
70.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様69に記載の方法。
71.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様70に記載の方法。
72.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様70に記載の方法。
73.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様70に記載の方法。
74.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
患者がHMRを有するかどうかを決定するために患者を検査することであって、HMRを有することは、ASXL1、EZH2、SRSF2、およびIDH1/2からなる群から選択される少なくとも1つの遺伝子における変異の存在を含む、検査することと、
患者がHMRを有する場合、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
75.患者が、骨髄線維症を有する、態様74に記載の方法。
76.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様75に記載の方法。
77.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様75に記載の方法。
78.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様75に記載の方法。
79.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様74~78のいずれかに記載の方法。
80.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している、または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
81.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
82.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
83.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様74~78のいずれか一つに記載の方法。
84.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様74~83のいずれか一つに記載の方法。
85.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様84に記載の方法。
86.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様85に記載の方法。
87.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様74~86のいずれか一つに記載の方法。
88.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様87に記載の方法。
89.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様88に記載の方法。
90.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様88に記載の方法。
91.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様88に記載の方法。
92.テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い患者を選択する方法であって、
平均相対的テロメア長について患者を検査することであって、患者由来の生体試料中に存在する標的細胞のテロメア核酸の相対的長さを分析することによって、検査することと、
患者が、1つ以上の既知の基準から決定される相対的テロメア長範囲の50パーセンタイル以下であると決定される患者由来の生体試料中に存在する標的細胞の平均相対的テロメア長を有する場合に、患者を選択することと、を含み、
選択された患者は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が最も高い、方法。
93.患者が、骨髄線維症を有する、態様92に記載の方法。
94.骨髄線維症が、原発性骨髄線維症である、態様93に記載の方法。
95.骨髄線維症が、真性赤血球増加症後に発症する骨髄線維症(PV後MF)である、態様93に記載の方法。
96.骨髄線維症が、本態性血小板血症後に発症する骨髄線維症(ET後MF)である、態様93に記載の方法。
97.患者が、以前にJAK阻害剤療法を受けたことがない、態様92~96のいずれかに記載の方法。
98.患者が、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、JAK阻害剤療法に失敗している;または
以前にJAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止している、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
99.患者がJAK阻害剤療法を受けたことがあり、患者がJAK阻害剤療法に対して抵抗性であった、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
100.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、再発している、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
101.患者が、JAK阻害剤療法を受けたことがあり、治療関連の毒性または不耐性のためにJAK阻害剤療法を中止した、態様92~96のいずれか一つに記載の方法。
102.テロメラーゼ阻害剤を患者に投与することをさらに含む、態様92~101のいずれか一つに記載の方法。
103.テロメラーゼ阻害剤が、イメテルスタットである、態様102に記載の方法。
104.イメテルスタットが、イメテルスタットナトリウムである、態様103に記載の方法。
105.患者からDNAを含む試料を得ることをさらに含む、態様92~104のいずれか一つに記載の方法。
106.試料が、骨髄、末梢血、またはそれらの組み合わせを含む、態様105に記載の方法。
107.患者から試料を得るステップが、
骨髄試料、末梢血試料、またはそれらの組み合わせを得ることと、
骨髄試料、末梢血試料または、それらの組み合わせからDNAを単離することと、を含む、態様106に記載の方法。
108.患者から試料を得るステップが、
患者から骨髄試料を得ることと、
骨髄試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様106に記載の方法。
109.患者から試料を得るステップが、
患者から末梢血試料を得ることと、
末梢血試料から細胞を単離することと、
単離された細胞からDNAを抽出することと、を含む、態様106に記載の方法。
110.骨髄線維症(MF)を有する対象における治療有効性を監視する方法であって、方法が、
テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られた生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、
生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較することと、を含み、
生体試料中のhTERT発現レベルの50%以上の減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い対象を特定する、方法。
111.測定または評価されるhTERT発現レベルが、hTERT RNA発現レベルである、態様110に記載の方法。
112.テロメラーゼ阻害剤による治療のために骨髄線維症(MF)を有する患者を特定する方法であって、方法が、
テロメラーゼ阻害剤の投与後に患者から得られた生体試料中のhTERT発現レベルを測定することと、
生体試料中のhTERT発現レベルを、テロメラーゼ阻害剤の投与前のベースラインhTERT発現レベルと比較することと、を含み、
生体試料中のhTERT発現レベルの減少は、テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する、方法。
113.hTERT発現レベルの減少が、50%以上である、態様112に記載の方法。
特定の実施形態は、理解を明確にする目的で例示および実施例としてある程度詳細に説明されてきたが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、特定の変更および修正が行われ得ることは容易に明らかである。
したがって、上記は、本発明の原理を例示するにすぎない。本明細書に明示的に記載または示されていないが、本発明の原理を具現化し、その精神および範囲内に含まれる様々な取り合わせが考案され得る。さらに、本明細書に列挙されるすべての実施例および条件付き言語は、主に、本発明の原理および本発明者らが当該技術をさらに進めるために寄与する概念を読者が理解するのを助けることを意図しており、そのような具体的に列挙される実施例および条件に限定されないと解釈されるべきである。さらに、本発明の原理、態様、および実施形態、ならびにその特定の例を列挙する本明細書の全ての記述は、その構造的および機能的等価物の両方を包含することを意図する。追加的に、そのような等価物には、構造にかかわらず、現在知られている等価物および将来開発される等価物、すなわち、同じ機能を実施するように開発された任意の要素の両方が含まれることが意図される。したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され説明される例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲および精神は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201862712841P | 2018-07-31 | 2018-07-31 | |
US62/712,841 | 2018-07-31 | ||
US201862772849P | 2018-11-29 | 2018-11-29 | |
US62/772,849 | 2018-11-29 | ||
JP2021504280A JP7401518B2 (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 |
PCT/US2019/043941 WO2020028261A1 (en) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | Methods of identifying patients likely to benefit from treatment with a telomerase inhibitor |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021504280A Division JP7401518B2 (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2023164560A true JP2023164560A (ja) | 2023-11-10 |
Family
ID=69230556
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021504280A Active JP7401518B2 (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 |
JP2023147518A Pending JP2023164560A (ja) | 2018-07-31 | 2023-09-12 | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021504280A Active JP7401518B2 (ja) | 2018-07-31 | 2019-07-29 | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200063214A1 (ja) |
EP (1) | EP3829651A4 (ja) |
JP (2) | JP7401518B2 (ja) |
KR (1) | KR20210038895A (ja) |
CN (1) | CN112770783A (ja) |
AU (1) | AU2019315406A1 (ja) |
BR (1) | BR112021001204A2 (ja) |
CA (1) | CA3104537A1 (ja) |
CL (2) | CL2021000251A1 (ja) |
IL (1) | IL279623A (ja) |
MA (1) | MA53348A (ja) |
MX (1) | MX2021001255A (ja) |
SG (1) | SG11202012682PA (ja) |
TW (1) | TW202021626A (ja) |
WO (1) | WO2020028261A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014346840B2 (en) | 2013-11-06 | 2020-02-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating hematological malignancies |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT2925889T (pt) | 2012-11-30 | 2018-12-12 | Geron Corp | Marcadores de diagnóstico para o tratamento de transtornos da proliferação celular com inibidores da telomerase |
US9200327B2 (en) * | 2012-11-30 | 2015-12-01 | Geron Corporation | Diagnostic markers for treating cell proliferative disorders with telomerase inhibitors |
AU2014346840B2 (en) * | 2013-11-06 | 2020-02-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods and materials for treating hematological malignancies |
JP2018512164A (ja) | 2015-04-15 | 2018-05-17 | プロメディオール, インコーポレイテッド | 骨髄増殖性障害を処置するための方法 |
-
2019
- 2019-07-29 BR BR112021001204-4A patent/BR112021001204A2/pt unknown
- 2019-07-29 EP EP19844144.6A patent/EP3829651A4/en active Pending
- 2019-07-29 CA CA3104537A patent/CA3104537A1/en active Pending
- 2019-07-29 AU AU2019315406A patent/AU2019315406A1/en active Pending
- 2019-07-29 TW TW108126821A patent/TW202021626A/zh unknown
- 2019-07-29 CN CN201980058284.0A patent/CN112770783A/zh active Pending
- 2019-07-29 SG SG11202012682PA patent/SG11202012682PA/en unknown
- 2019-07-29 WO PCT/US2019/043941 patent/WO2020028261A1/en active Application Filing
- 2019-07-29 JP JP2021504280A patent/JP7401518B2/ja active Active
- 2019-07-29 US US16/525,026 patent/US20200063214A1/en active Pending
- 2019-07-29 MA MA053348A patent/MA53348A/fr unknown
- 2019-07-29 KR KR1020217004664A patent/KR20210038895A/ko unknown
- 2019-07-29 MX MX2021001255A patent/MX2021001255A/es unknown
-
2020
- 2020-12-21 IL IL279623A patent/IL279623A/en unknown
-
2021
- 2021-01-29 CL CL2021000251A patent/CL2021000251A1/es unknown
-
2022
- 2022-02-01 CL CL2022000262A patent/CL2022000262A1/es unknown
-
2023
- 2023-09-12 JP JP2023147518A patent/JP2023164560A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20210038895A (ko) | 2021-04-08 |
MA53348A (fr) | 2022-05-04 |
CL2021000251A1 (es) | 2021-08-20 |
SG11202012682PA (en) | 2021-02-25 |
MX2021001255A (es) | 2021-04-12 |
CL2022000262A1 (es) | 2022-10-21 |
EP3829651A1 (en) | 2021-06-09 |
CN112770783A (zh) | 2021-05-07 |
WO2020028261A1 (en) | 2020-02-06 |
US20200063214A1 (en) | 2020-02-27 |
BR112021001204A2 (pt) | 2021-04-27 |
AU2019315406A1 (en) | 2021-01-21 |
CA3104537A1 (en) | 2020-02-06 |
IL279623A (en) | 2021-03-01 |
TW202021626A (zh) | 2020-06-16 |
EP3829651A4 (en) | 2022-05-04 |
JP2021531793A (ja) | 2021-11-25 |
JP7401518B2 (ja) | 2023-12-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wu et al. | Uncommon mutation, but common amplifications, of the PIK3CA gene in thyroid tumors | |
EP2740742B1 (en) | Fusion gene of kif5b gene and ret gene, and method for determining effectiveness of cancer treatment targeting fusion gene | |
US20230257743A1 (en) | Use of p38 inhibitors to reduce expression of dux4 | |
Monzo et al. | Single nucleotide polymorphisms in nucleotide excision repair genes XPA, XPD, XPG and ERCC1 in advanced colorectal cancer patients treated with first-line oxaliplatin/fluoropyrimidine | |
EP3325661B1 (en) | Fgfr expression and susceptibility to an fgfr inhibitor | |
US20130150430A1 (en) | Methods for Impairing the P53/HDM2 Auto-Regulatory Loop in Multiple Myeloma Development Using mIR-192, mIR-194 and mIR-215 | |
Yang et al. | DNMT3B overexpression by deregulation of FOXO3a-mediated transcription repression and MDM2 overexpression in lung cancer | |
US20160199399A1 (en) | Methods for predicting drug responsiveness in cancer patients | |
EP2914344B1 (en) | Treatment of metastatic colon cancer | |
US9198910B2 (en) | Methods for the treatment of cancer | |
JP2023164560A (ja) | テロメラーゼ阻害剤による治療から利益を得る可能性が高い患者を特定する方法 | |
EP2886122B1 (en) | Agent for treating cancer | |
US20200345755A1 (en) | Treatment Regimens | |
WO2015066432A1 (en) | Method of treating post-myeloproliferative neoplasms (mpns) and post-mpn acute myeloid leukemia | |
WO2021146322A1 (en) | Circulating tumor dna as a biomarker for leukemia treatment | |
JP2020114857A (ja) | Raf阻害剤及びタキサンの組み合わせ | |
Powrózek et al. | Correlation between TS, MTHFR, and ERCC1 gene polymorphisms and the efficacy of platinum in combination with pemetrexed first-line chemotherapy in mesothelioma patients | |
US20220098674A1 (en) | Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer | |
WO2016116935A1 (en) | Use of rasa2 as a prognostic and therapeutic marker for melanoma | |
WO2021188578A1 (en) | Screening methods to identify small molecule compounds that promote or inhibit the growth of circulating tumor cells, and uses thereof | |
WO2023062115A1 (de) | Verfahren zur bestimmung der ansprechwahrscheinlichkeit einer malignen erkrankung auf eine behandlung mit einem pharmazeutischen hemmwirkstoff | |
KR20230087445A (ko) | Aml의 치료 요법 및 rara 작용제, 저메틸화제, 및 bcl-2 억제제의 용도 | |
EA042701B1 (ru) | Схемы лечения | |
JP2009011249A (ja) | 胃を原発巣とする消化管間質腫瘍の悪性化の診断法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20230912 |