KR20230087445A - Aml의 치료 요법 및 rara 작용제, 저메틸화제, 및 bcl-2 억제제의 용도 - Google Patents
Aml의 치료 요법 및 rara 작용제, 저메틸화제, 및 bcl-2 억제제의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230087445A KR20230087445A KR1020237007784A KR20237007784A KR20230087445A KR 20230087445 A KR20230087445 A KR 20230087445A KR 1020237007784 A KR1020237007784 A KR 1020237007784A KR 20237007784 A KR20237007784 A KR 20237007784A KR 20230087445 A KR20230087445 A KR 20230087445A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- rara
- gene
- rna transcript
- patient
- biomarker
- Prior art date
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title claims description 35
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title claims description 35
- 229940075628 hypomethylating agent Drugs 0.000 title claims description 27
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 83
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 title description 7
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 188
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 186
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 83
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 206010000871 Acute monocytic leukaemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000035489 Monocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 102100023606 Retinoic acid receptor alpha Human genes 0.000 claims description 290
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 181
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 180
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 180
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical group C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 143
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 143
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 139
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 claims description 121
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 119
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 86
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 79
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 74
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 71
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 70
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical group O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 62
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 claims description 62
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 59
- 101150066717 Rara gene Proteins 0.000 claims description 56
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims description 30
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 claims description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 28
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 27
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 claims description 26
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 claims description 26
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 25
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 22
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 102100040840 C-type lectin domain family 7 member A Human genes 0.000 claims description 19
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 claims description 19
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 claims description 19
- 101000749325 Homo sapiens C-type lectin domain family 7 member A Proteins 0.000 claims description 19
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 claims description 19
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 claims description 19
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 claims description 19
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 19
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 15
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 14
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 claims description 14
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims description 14
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 14
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 claims description 12
- 101001018100 Homo sapiens Lysozyme C Proteins 0.000 claims description 12
- 102100033468 Lysozyme C Human genes 0.000 claims description 12
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 claims description 12
- 101000979190 Homo sapiens Transcription factor MafB Proteins 0.000 claims description 11
- 102100023234 Transcription factor MafB Human genes 0.000 claims description 11
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 claims description 10
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 claims description 10
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 claims description 9
- 201000010902 chronic myelomonocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 101150066577 CD14 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150001151 CD86 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150118155 Cd34 gene Proteins 0.000 claims description 8
- 101150084690 LYZ gene Proteins 0.000 claims description 8
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 8
- 101150022636 MAFB gene Proteins 0.000 claims description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 7
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 7
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 7
- 208000033833 Myelomonocytic Chronic Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 6
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 101150094281 mcl1 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 101001112293 Homo sapiens Retinoic acid receptor alpha Proteins 0.000 claims 37
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 claims 1
- 108091008726 retinoic acid receptors α Proteins 0.000 abstract description 259
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000006802 Retinoic Acid Receptor alpha Human genes 0.000 abstract 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 151
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 49
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 30
- 230000004044 response Effects 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 19
- 238000003559 RNA-seq method Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 15
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 15
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 15
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 13
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 13
- 108091007767 MALAT1 Proteins 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 11
- -1 KIT (CD117) Proteins 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 7
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 7
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 7
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 238000002487 chromatin immunoprecipitation Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 4
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 238000001353 Chip-sequencing Methods 0.000 description 3
- 208000005443 Circulating Neoplastic Cells Diseases 0.000 description 3
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 108091027974 Mature messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 3
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 3
- 208000013685 acquired idiopathic sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 3
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 3
- 238000010801 machine learning Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100027285 Fanconi anemia group B protein Human genes 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 101000914679 Homo sapiens Fanconi anemia group B protein Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003491 array Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 210000003969 blast cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 238000002790 cross-validation Methods 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 108091008761 retinoic acid receptors β Proteins 0.000 description 2
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 3-[1-[(3r)-3-[4-[[4-[4-[3-[2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4-methylsulfonyl-1-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-5-fluorophenyl]piperazin-1-yl]phenyl]sulfamoyl]-2-(trifluoromethylsulfonyl)anilino]-4-phenylsulfanylbutyl]piperidine-4-carbonyl]oxypropylphosphonic acid Chemical compound CC(C)N1C(C)=C(S(C)(=O)=O)C(C=2C=C(C=C(F)C=2)N2CCN(CC2)C=2C=CC(NS(=O)(=O)C=3C=C(C(N[C@H](CCN4CCC(CC4)C(=O)OCCCP(O)(O)=O)CSC=4C=CC=CC=4)=CC=3)S(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC=2)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QIOCQCYXBYUYLH-YACUFSJGSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106774 9 gene Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 108091005625 BRD4 Proteins 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033641 Bromodomain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033642 Bromodomain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029895 Bromodomain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871850 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000871851 Homo sapiens Bromodomain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 239000004831 Hot glue Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000490 Mediator Complex Human genes 0.000 description 1
- 108010080991 Mediator Complex Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- FNBXDBIYRAPDPI-BHVANESWSA-N O1[C@H](COCC1)CNC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CC2(CCC2)CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl)OC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2)=O)[N+](=O)[O-] Chemical compound O1[C@H](COCC1)CNC1=C(C=C(C=C1)S(=O)(=O)NC(C1=C(C=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CC2(CCC2)CC1)C1=CC=C(C=C1)Cl)OC=1C=C2C(=NC=1)NC=C2)=O)[N+](=O)[O-] FNBXDBIYRAPDPI-BHVANESWSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033661 Pancytopenia Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000036676 acute undifferentiated leukemia Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 1
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 208000024389 cytopenia Diseases 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000034431 double-strand break repair via homologous recombination Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010228 ex vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 210000003780 hair follicle Anatomy 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011368 intensive chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 238000013188 needle biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 108091027963 non-coding RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000042567 non-coding RNA Human genes 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 210000003924 normoblast Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003239 susceptibility assay Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57426—Specifically defined cancers leukemia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 개시내용은 특히 급성 골수단핵구 백혈병 (AML의 M4 아형), 급성 단핵구 백혈병 (AML의 M5 아형), 또는 골수형성이상 증후군 (MDS)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 레티노산 수용체-알파 (RARA) 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 환자에게 투여함을 포함한다. 하나 이상의 실시형태 (예를 들면, MDS 치료시)에서, RARA 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여는 환자가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 개시한다.
Description
관련된 출원의 교차-참조
본 출원은 2020년 8월 6일에 출원된 미국 가출원 번호 63/062,350; 2020년 11월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 63/115,541; 및 2020년 12월 4일에 출원된 미국 가출원 번호 63/121,760의 출원일에 대한 이권을 주장한다. 상기 가출원 각각의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
배경
매년, 미국에서만 거의 200,000명의 사람이 백혈병, 림프종, 또는 골수종으로 진단받는다. 이러한 암, 급성 골수성 백혈병 (AML)은 골수 및 혈액 둘 다에 영향을 준다. 이는 이전 요법 (예를 들면, 토포이소머라아제 II, 알킬화제, 또는 방사선에 대한 노출)으로부터 또는 기저 혈액학적 장애 (예를 들면, 골수형성이상 증후군 (MDS))로부터 야기될 수 있다. 그러나, 다수의 경우, 이는 이전에 건강했던 개인에서 갑자기 나타난다. 유전적 수준에서 AML의 병인은 불균질적(heterogeneous)이다. AML에서 관찰되는 유전적 변경은 티로신 키나제 유전자에서 내부 일렬 중복, 백혈병유발에 연루된 유전자의 기능을 변경하는 염색체 재배열, 전사 인자의 활성화를 야기하는 돌연변이, 및 기타를 포함한다. AML에 대해 개발된 치료제는 세포독성 화학요법, 면역요법, 저메틸화제 (HMAs), 및 표적화 소분자 요법을 포함한다. 모든 이러한 선택이 모든 환자에게 이용가능하지는 않지만; 일부 환자는, 이들의 연령, 수행 상태, 또는 동반이환 상태 때문에 부적격으로 간주된다. 다른 환자는 치료에 대한 내성이고, 여기서, 이러한 경우 이들의 암은 치료에 무반응성이거나, 신속하게 재발이 일어난다. 재발 위험을 감소시키고 AML, 다른 백혈병, 림프종, 및 골수종을 갖는 환자의 생존을 개선시키는 치료학적 전략이 긴급하게 필요하다.
요지
본 발명은 특히, 본원에 기재된 암의 유형 또는 아형 (예를 들면, 급성 골수성 백혈병의 아형 (AML; 예를 들면, M4 또는 M5 아형), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 림프구 백혈병 (CLL (예를 들면, 17p 결실이 있음)), 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 소 림프구 림프종 (SLL), 다발골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 및 외투세포 림프종 (MCL)으로 진단받은 적이 있는 환자 (예를 들면, 성인 또는 소아 환자)를 RARA (레티노산 수용체-알파) 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본원에 기재된 치료학적 제제의 병용물 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, RARA-선택적 작용제 타미바로텐), 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈), 및 Bcl-2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스) 중 하나 이상의 병용물)을 사용한 치료하는 방법을 특징으로 하고, 이러한 경우 환자가 암으로 신규로 진단받고 (ND; newly diagnosed), 진단은 환자의 암이 하나 이상 바이오마커 (예를 들면, 단핵구 발현 시그니처 (MES; monocytic expression signature)의 바이오마커, 또는 본원에 기재된 바와 같이, 단독으로 또는 RARA 바이오마커와 조합된 이의 연관성)를 발현하는 측정을 포함할 수 있고, 또는 이러한 경우 환자는 베네토클락스를 사용한 치료에 대한 내성이다 (예를 들면, 재발되거나 치료에 무반응성 (R/R; relapsed or refractory)이다). 이들 방법은 본 발명의 첫번째 특정 실시형태를 구성하고, 첫번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 제제(들)로 치료할 수 있다 (하기 기재함 및, 예를 들면, 미국 특허 번호 9,845,508, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 첫번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다. 첫번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 단핵구 표현형(예를 들면, 단핵구 발현 시그니처 (MES))을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다. 첫번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형(예를 들면, MES)을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다.
본 발명은 특히, 유방 암 (예를 들면, 에스트로겐 수용체-양성 및 Bcl-2-양성 전이 유방 암), 또는 폐 암 (예를 들면, 비-소세포 폐 암 또는 소세포 폐 암 (예를 들면, 여기서, BCL2 발현은 참조 표준에 비해 높다))으로 진단받은 적이 있는 환자 (예를 들면, 성인 또는 소아 환자)를 RARA (레티노산 수용체-알파) 작용제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 본원에 기재된 치료학적 제제의 병용물 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, RARA-선택적 작용제 타미바로텐), 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈), 및 Bcl-2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스) 중 하나 이상의 병용물)을 사용하여 치료하는 방법을 특징으로 하고, 이러한 경우 환자가 암으로 신규로 진단받았고 (ND), 진단은 환자의 암이 하나 이상 바이오마커 (예를 들면, 단핵구 발현 시그니처 (MES)의 바이오마커, 또는 본원에 기재된 바와 같이 단독으로 또는 RARA 바이오마커와 조합된 이의 연관성)를 발현하는 측정을 포함할 수 있고, 또는 이러한 경우 환자는 베네토클락스를 사용한 치료에 대한 내성이다 (예를 들면, 재발되거나 치료에 무반응성 (R/R)이다). 이들 방법은 두번째 실시형태를 구성하고, 두번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다 (하기 기재함 및, 예를 들면, 미국 특허 번호 9,845,508, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 두번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다. 두번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 단핵구 표현형(예를 들면, 단핵구 발현 시그니처 (MES))을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다. 두번째 실시형태의 방법에서, 명시된 암을 갖는 환자는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형(예를 들면, MES)을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 명시된 제제(들)로 치료할 수 있다.
용이하게 이해하기 위해, 본 발명자들은 기회가 생길 때마다 제제 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 둘 다를 언급하지 않을 것이다. 제공된 제제가 사용되는 경우, 치료학적 활성을 또한 나타내는 이의 약제학적으로 허용되는 염도 사용될 수 있음을 이해하여야 한다.
일부 실시형태에서 (예를 들면, 환자가 타미바로텐 단독, tami/aza 또는 tami/aza/ven로 처리되는 경우), AML의 아형은 급성 골수단핵구 백혈병 (AML의 M4 아형)이고, 환자는 성인 또는 소아 환자이고, 신규로 진단받고 (ND), 표준 유도 요법을 사용한 치료에 대해 부적격으로 간주되거나 (부적격), 치료에 대한 내성 (예를 들면, 치료에서 재발되거나 치료에 무반응성 (R/R))일 수 있다. 다른 실시형태에서 (예를 들면, 환자가 타미바로텐 단독, tami/aza 또는 tami/aza/ven로 처리되는 경우), AML의 아형은 급성 단핵구 백혈병 (AML의 M5 아형)이고, 환자는 성인 또는 소아 환자이고, ND, 부적격, 또는 치료에 대한 내성 (예를 들면, R/R)일 수 있다. 또다른 실시형태에서, 암 유형은 MDS이고, 환자는 성인 또는 소아 환자이다. 다른 실시형태에서, 암 유형은 ALL, CMML, CLL, SLL, MM, NHL, 또는 MCL이고, 환자는 성인 또는 소아 환자이고, ND, 부적격, 또는 치료에 대한 내성 (예를 들면, R/R)일 수 있다. 보다 특히, 직전 기재된 성인 또는 소아 환자는 본원에 기재된 바와 같이 치료될 수 있고, 여기서, 환자가 베네토클락스를 사용한 처리에 내성을 나타낸 적이 있고 (예를 들면, 완전 반응 (CR) 또는 부분 반응 (CRi) 성취에 실패함에 의해), 환자는 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성이 되었거나, 환자로부터의 생물학적 샘플 내에서 암 세포는 베네토클락스에 대한 내성을 나타낸 적이 있다 (예를 들면, 생체외 검정에서).
다른 실시형태에서, 암 유형은 유방 암 (예를 들면, 에스트로겐 수용체-양성 및 BCL2-양성 전이 유방 암) 또는 폐 암 (예를 들면, 소세포 폐 암 (예를 들면, 여기서, BCL2 발현은 참조 표준에 비해 높다))이다. 상기 방법은 환자에게 본원에 추가 기재된 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량을 투여함을 포함한다. 당해 방법의 임의의 실시형태에서, 환자에서 RARA 작용제 (예를 들면, RARA-선택적 작용제, 예를 들면, 타미바로텐) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 치료에 대한 내성 (예를 들면, R/R)은 환자가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 개시할 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 9,845,508에 기재되어 있고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다). RARA 바이오마커는 RARA RNA 유전자 전사 (예를 들면, 인핸서 RNA (eRNA), pre-mRNA, 또는 성숙 mRNA) 또는 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서의 상승된 발현을 포함할 수 있다. 기재된 바와 같이, 환자로부터 암 세포를 포함하는 생물학적 샘플은 본원에 기재된 RARA에 추가하는 또는 대신하는 바이오마커 또는 이의 병용물에 대해 평가할 수 있다 (예를 들면, 이의 발현이 베네토클락스에 대한 내성과 연관성이 있는 바이오마커; 예를 들면, 도 2 참조). 예를 들면, 바이오마커는 MES의 일부로서 본원에 기재된 유전자의 발현 수준 (예를 들면, CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), RARA, 및 KIT (CD117)(예를 들면, KIT, CD64, CD86, 및 LYZ의 발현 수준) 중 하나 이상의 발현 수준), 또는 이에 의해 암호화된 단백질, 및/또는 이의 연관물질 (예를 들면, MCL1의 상승된 발현 및/또는 BCL2의 발현 아래)이거나 이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 바이오마커는 유전자 CD34, KIT (CD117), 및 BCL2의 병용물의 발현 수준일 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 기술에 의해 MES에 기여하는 유전자와 연관된 인핸서 또는 슈퍼 인핸서를 평가할 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 MES 및/또는 이의 연관물질 (예를 들면, MCL1 및/또는 BCL2)을 지시하는 또다른 바이오마커에 추가하여 RARA 바이오마커에 대해 시험할 수 있거나, 이를 발현함을 결정했을 수 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 9,845,508 또는 미국 특허 번호 9,868,994에 기재되고, 이들 둘 다는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 예를 들면, 당해 방법의 문맥에서, 환자는 RARA 바이오마커 및 MCL1 및/또는 BCL2 바이오마커를 발현하는 것을 결정했을 수 있다. 임의의 실시형태에서, 바이오마커를 구성하는 유전자는 슈퍼 인핸서에 의해 유발되는 경우, 유전자 전사의 수준 (예를 들면, mRNA 또는 이로부터 전사된 cDNA)에 추가하여 또는 이를 대신하여 슈퍼 인핸서를 평가할 수 있다 (미국 특허 번호 9,845,508 및 9,868,994 참조). 단핵구 표현형의 바이오마커로서 본원에 구체적으로 기재된 10개의 유전자는 이들이 본 발명자들의 연구에서 사용된 다양한 발현 데이터세트 사이에 일치하는 통상 언급되는 단핵구 및 줄기 세포 분화 마커이기 때문에 선택되고 (즉, TCGA, BEAT AML, 및 본 발명의 자체 임상 시도 데이터); 이의 발현이 연관성이 있는 다른 단핵구 및 줄기 세포 분화 마커 및 유전자가 본원에 구체적으로 기재된 것 중 임의의 하나 이상에 추가하여 또는 대신에 사용될 수 있다.
당해 방법의 임의의 실시형태에서, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 투여되는 경우, 단독으로 또는 두번째 치료학적 제제의 치료학적 유효량 또는 다수의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량와 병용하여 투여될 수 있다. 두번째 치료학적 제제는 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈), Bcl-2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스), 또는 이의 조합 (예를 들면, RARA 작용제는 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈) 및 Bcl-2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스; 예를 들면, tami/aza/ven) 둘 다와 병용하여 투여할 수 있다. 다른 실시형태에서, 및 특히 치료 용법이 베네토클락스를 포함하는 경우, 직전 열거된 제제 중 하나 이상은 저-용량 시타라빈 (LDAC; 예를 들면, ND AML 또는 부적격으로 간주된 환자의 치료의 경우), 오비누투주맙 (예를 들면, CLL 또는 SLL을 갖는 환자에 대해), 리툭시맙 (예를 들면, CLL 또는 SLL를 갖고, 17p 결실의 존재 또는 부재하의 환자에 대해), 또는 내분비 요법 (예를 들면, 타목시펜, ER-양성 유방 암을 갖는 환자에 대해)과 함께 투여될 수 있다.
당해 방법의 실시형태에서, 환자는 하기 항목으로 신규로 진단받을 수 있다: AML의 아형 (예를 들면, AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 비-APL AML), MDS, CMML, CLL (17p 결실의 존재 또는 부재), ALL, SLL, MM, NHL, MCL, 유방 암 (예를 들면, 에스트로겐 수용체-양성 및 BCL2-양성 전이 유방 암), 또는 소세포 폐 암. 환자는 프랑스-미국-영국 (FAB) 분류 체계에 의해서 및/또는 AML의 M4 아형 또는 AML의 M5 아형의 유전자 또는 단백질 발현 프로파일 특징에 의해서 (예를 들면, 본원에 기재된 MES, 또는 연관성이 있는 바이오마커) AML의 M4 아형 또는 AML의 M5 아형으로 진단받을 수 있다 (또는 받았을 수 있다).
첫번째 실시형태의 방법을 포함하는 당해 방법의 임의의 실시형태에서, RARA 작용제를 도 4에서 볼 수 있다 (예를 들면, RARA 작용제는 모두-트랜스 레티노산 (ATRA) 또는 타미바로텐일 수 있다).
본 발명을 요법 (즉, 타미바로텐의 투여를 포함하거나 이로 이루어진 요법) 또는 임의의 특정한 기저 작동 기전의 방식으로 환자에게 이점을 제공하는 병용 요법 (즉, 타미바로텐 및 HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈) 및/또는 베네토클락스의 투여를 포함하거나 이로 이루어진 요법)에 제한하지 않고, 본원에 기재된 타미바로텐의 요법 및 용도는, Bcl-2 억제제 단독 (예를 들면, 베네토클락스) 또는 Bcl-2 억제제 및 HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈)와 함께 이전에 치료받았을 수 있는 환자 (예를 들면, AML 또는 이의 아형 (예를 들면, M5 아형)을 갖는 환자)에 대해 결과를 개선시킬 것으로 예상된다. 예를 들면, 본 출원인은, HMA 및 Bcl-2 억제제 단독으로 처리된 환자보다, RARA 작용제, HMA, 및 Bcl-2 억제제 (예를 들면, tami/aza/ven)로 처리되는 본원에 기재된 환자 (예를 들면, AML을 갖는 환자)가 더 우수한 결과를 경험하는 것을 예상한다. 보다 특히, 본 출원인은 아자시티딘 및 베네토클락스로 처리된 환자보다 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스로 처리된 환자가 더 우수한 결과를 경험할 것을 예상한다. 개선된 결과를, 전반적 반응 속도, 전반적 생존, 및 치료에 대한 완전 또는 부분 반응의 가능성 (즉, 각각 CR 또는 CRi)를 포함하는 임의의 임상적으로 의미있는 측정으로 나타낼 수 있다. 최근에 AML로 진단받은 환자의 약 1/3이 현재 치료 표준인 HMA와 병용된 베네토클락스에 반응하지 않는 것으로 보고되었고 (참조: DiNardo et al., Blood, 133(1):3-4, 2019; DiNardo et al., N. Engl. J. Med. 383:617-629, 2020), 단핵구 AML (M4 또는 M5 아형)을 갖는 AML 환자는 원시 형태의 질환을 갖는 AML 환자보다 베네토클락스 및 아자시티딘을 사용한 치료에 대한 내성이 더 높다. (참조: FAB-M0/M1/M2; Pei et al., Cancer Discovery 10:536-551, 2020).
여기에서, 본 출원인은 치료학적 방법 (즉, 환자의 치료 방법)을 기재하고, 이러한 방법이 또한 투여된 치료학적 제제(들)의 "용도"의 관점에서 표현되고 주장될 수 있고, 이의 반대일 수 있음을 이해하여야 한다. 예를 들면, 본 출원인이 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스의 치료학적 유효량을 환자에게 투여하여 AML 또는 MDS로 진단받은 적이 있는 환자를 치료하는 방법을 기재하고, 본 출원인이 또한 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 MDS로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스의 치료학적 유효량의 용도를 기재함을 이해하여야 한다. 보다 특히, 치료 방법 (예를 들면, 이의 치료학적 제제 또는 투여량(dosages)의 특정한 병용)의 문맥에서 본원에 기재된 제한 사항은, 명시된 치료에서 상응하는 용도 (즉, 치료학적 제제의 특정 병용 또는 이의 투여량의 용도)의 교시로서 이해하여야 하고, 그 반대도 가능하다.
도 1A-1C는 TCGA 데이터세트 (도 1A) 및 Beat AML 데이터세트 (도 1B)로부터의 환자에서 FAB 상태 (M0, M1, M2, M4, M5)를 한정하기 위해 단핵구 또는 원시 AML의 바이오마커의 분석으로부터 나타나는, MES의 능력을 나타내고 이에 관한 것이다. 도 1C는 각각 데이터세트에 대한 분석의 감수성 (올바르게 예상한 단핵구 샘플 대 모든 진짜 단핵구 샘플의 비율 (즉, 여기서, X 단핵구 샘플이 있고, 이의 Y는 본 발명자의 MES에 의해 단핵구인 것으로 예상되고, 감수성은 Y / (X + Y))이다) 및 각각의 데이터세트의 분석의 특이성 (즉, 올바르게 예상한 원시 샘플 대 모두 진짜 원시 샘플의 비율)을 요약하는 표이다.
도 2는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 베네토클락스 감수성과 지시된 발현 특성과의 상관관계를 나타낸다.
도 3은 베네토클락스 감수성/내성과 모든 유전자와의 상관관계를 나타낸다. CLEC7A, CD14, MAFB, LYZ, CD68, CD86, FCGR1A, RARA, ITGAM, MCL1, CD34, KIT, 및 BCL2는 나타낸 바와 같이 연관성이 있고, 이들 유전자 중 어느 하나 이상은 이의 아형 (예를 들면, M0, M1, M2, M3, M4, 또는 M5)을 추가로 진단하고 확인하기 위해 MDS 또는 AML로 진단받은 환자에 대한 유전자 발현 프로파일 생성시 평가될 수 있다. 의심되는 경우, 목적하는 경우, 이에 의해 암호화되는 단백질은 유전자 발현 수준을 평가하기 위해 대안적으로 또는 추가로 평가될 수 있다.
도 4는 본원에 기재된 방법에 유용한 RARA 작용제의 구조를 나타내는 표이다.
도 5A 및 5B는 단핵구- 및 원시 AML 환자 샘플에서 베네토클락스 단독 및 베네토클락스-플러스-아자시티딘 (도 5A)에 대한 용량-반응 곡선 및 이들 동일한 아형의 환자 샘플에서 RARA 발현 수준을 나타내는 그래프이다 (도 5B). 백혈병 줄기 세포를 단리하고, 베네토클락스 플러스-또는-마이너스 아자시티딘으로 생체외 처리하고, 이들의 RARA 발현 수준을 RNA-seq 데이터 (GEO GSE132511)를 사용하여 모든 유전자의 발현에 대해 정규화하였다.
도 6A 및 6B는 높은 RARA 발현이 TCGA 및 Beat AML 데이터세트 둘 다에서 높은 단핵구 유전자 발현이 풍부한 AML 환자 집단을 확인한다 (도 6A, 각각 왼쪽- 및 오른쪽- 그래프; 또한 6B의 정량화 참조).
도 7은 1차적인 AML 배양에서, RARA 발현 및 MES는 베네토클락스에 대한 내성과 연관된다는 것을 나타내는 플롯의 쌍이다.
도 8은 플롯의 연속이고, 여기서, 타미바로텐을 사용한 임상 시도에 등록된 RARA-양성 및 RARA-음성, ND 부적격 AML 환자를 MES, BCL2 수준 (저), 및 MCL1 수준 (고)에 관해서 평가한다. 왼쪽에서 3개 플롯을 등록된 환자로부터 생성하고, 오른쪽에서부터 3개 플롯을 타미바로텐-플러스-아자시티딘으로 치료시 CR/CRi를 성취한 등록된 환자로부터 생성하였다.
도 2는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 베네토클락스 감수성과 지시된 발현 특성과의 상관관계를 나타낸다.
도 3은 베네토클락스 감수성/내성과 모든 유전자와의 상관관계를 나타낸다. CLEC7A, CD14, MAFB, LYZ, CD68, CD86, FCGR1A, RARA, ITGAM, MCL1, CD34, KIT, 및 BCL2는 나타낸 바와 같이 연관성이 있고, 이들 유전자 중 어느 하나 이상은 이의 아형 (예를 들면, M0, M1, M2, M3, M4, 또는 M5)을 추가로 진단하고 확인하기 위해 MDS 또는 AML로 진단받은 환자에 대한 유전자 발현 프로파일 생성시 평가될 수 있다. 의심되는 경우, 목적하는 경우, 이에 의해 암호화되는 단백질은 유전자 발현 수준을 평가하기 위해 대안적으로 또는 추가로 평가될 수 있다.
도 4는 본원에 기재된 방법에 유용한 RARA 작용제의 구조를 나타내는 표이다.
도 5A 및 5B는 단핵구- 및 원시 AML 환자 샘플에서 베네토클락스 단독 및 베네토클락스-플러스-아자시티딘 (도 5A)에 대한 용량-반응 곡선 및 이들 동일한 아형의 환자 샘플에서 RARA 발현 수준을 나타내는 그래프이다 (도 5B). 백혈병 줄기 세포를 단리하고, 베네토클락스 플러스-또는-마이너스 아자시티딘으로 생체외 처리하고, 이들의 RARA 발현 수준을 RNA-seq 데이터 (GEO GSE132511)를 사용하여 모든 유전자의 발현에 대해 정규화하였다.
도 6A 및 6B는 높은 RARA 발현이 TCGA 및 Beat AML 데이터세트 둘 다에서 높은 단핵구 유전자 발현이 풍부한 AML 환자 집단을 확인한다 (도 6A, 각각 왼쪽- 및 오른쪽- 그래프; 또한 6B의 정량화 참조).
도 7은 1차적인 AML 배양에서, RARA 발현 및 MES는 베네토클락스에 대한 내성과 연관된다는 것을 나타내는 플롯의 쌍이다.
도 8은 플롯의 연속이고, 여기서, 타미바로텐을 사용한 임상 시도에 등록된 RARA-양성 및 RARA-음성, ND 부적격 AML 환자를 MES, BCL2 수준 (저), 및 MCL1 수준 (고)에 관해서 평가한다. 왼쪽에서 3개 플롯을 등록된 환자로부터 생성하고, 오른쪽에서부터 3개 플롯을 타미바로텐-플러스-아자시티딘으로 치료시 CR/CRi를 성취한 등록된 환자로부터 생성하였다.
상세한 설명
하기 정의는, 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 본원에 기재된 조성물, 방법, 및 용도에 적용된다. 또한, 정의는 정의된 용어의 언어적 및 문법적 변형 (예를 들면, 단수 및 복수 형태의 용어)에 적용되고, 일부 언어적 변형은 특히 하기에 언급된다 (예를 들면, "투여" 및 "투여하는").
용어 "약"은 값에 대해 사용되는 경우, 기술된 값의 플러스-또는-마이너스 10%인 임의의 값 또는 값의 범위를 나타낸다 (예를 들면, 기술된 값을 포함하여 이의 플러스-또는-마이너스 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10% 이내). 예를 들면, 약 10 mg의 용량은 10 mg보다 10% 낮은 용량 (9 mg)만큼 낮은 임의의 용량, 10 mg보다 10% 높은 용량 (11 mg)만큼 높은 임의의 용량, 및 그 사이의 임의의 용량 또는 투여량 범위 (예를 들면, 9-11 mg; 9.1-10.9 mg; 9.2-10.8 mg; 등)를 의미한다. 기술된 값을 초과할 수 없는 경우 (예를 들면, 100%), "약"은 기술된 값보다 10% 이하까지 포함하는 임의의 값 또는 값의 범위를 나타낸다 (예를 들면, 약 100%의 순도는 90%-100% 순도 (예를 들면, 95%-100% 순도, 96%-100% 순도, 97%-100% 순도 등)을 의미한다). 값을 측정하는 장치 및 기술이 10%보다 큰 오차 범위를 갖는 경우, 제공된 값은 이들 둘 다가 장치 또는 기술에 대해 오차 범위 내에 있는 경우 기술된 값과 대략적으로 동일할 수 있다. 의심스러운 경우, "약" 특정 양의 개시는 당해 양의 개시이다 (즉, "약 10 mg"은 10 mg의 개시이고, "적어도 약 1.5-배"의 개시는 적어도 1.5-배의 개시이다).
용어 "투여" 및 "투여하는"과 같은 이의 변형은, 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐), HMA (예를 들면, 아자시티딘), BCL2 억제제, 예를 들면, 베네토클락스, 및 약제학적으로 허용되는 염) 또는 이러한 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물을 대상자 (예를 들면, 사람 환자) 또는 시스템 (예를 들면, 생체외 유지되는 세포- 또는 조직-기반 시스템)에 투여하는 것을 언급하고; 투여의 결과로서, 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물은 대상자 (예를 들면, 환자) 또는 시스템에 도입된다. 활성 약제학적 성분에 추가하여, 양성 대조군, 음성 대조군, 및 위약으로서 사용되는 항목들, 또한 화합물이거나 이를 포함할 수 있는 것은, 또한 "투여"될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 적합한 상황에서 환자에게 또는 시스템에 투여하기 위해 이용될 수 있는 다양한 경로를 인식할 것이다. 예를 들면, 투여 경로는 경구 (즉, 약제학적 조성물를 삼킴에 의해)일 수 있고, 비경구일 수 있다. 보다 특히, 투여 경로는 기관지 (예를 들면, 기관지 점적에 의해), 구강 (즉, 경구), 피부 (이는 피부에 또는 피내, 피부 사이, 또는 경피 투여로 국소 적용이거나 이들을 포함할 수 있다), 위내 또는 장관 (즉, 위 또는 장 각각에 직접적으로), 수질내, 근육내, 비내, 복강내, 경막내, 종양내, 정맥내 (또는 동맥내), 심실내, 특이적 기관 (예를 들면, 간내)에 도포 또는 주사에 의해, 점막 (예를 들면, 협측, 직장, 설하, 또는 질), 피하, 기관 (예를 들면, 기관내 점적), 또는 안내 (예를 들면, 국소, 결막하, 또는 유리체내)일 수 있다. 투여는 간헐적 투약 (즉, 다양한 횟수으로 분리된 용량) 및/또는 주기적 투약 (즉, 통상의 시간 기간에 의해 분리된 용량 (예를 들면, 수시간마다, 1일마다 (예를 들면, 1일 1회 경구 투약), 매주, 주당 2회 등))을 수반할 수 있다. 다른 실시형태에서, 투여는 선택된 시간 동안 (예를 들면, 약 1-2 시간) 연속 투약 (예를 들면, 관류)을 수반할 수 있다. 치료학적 유효량 및 투약 용법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 본 발명자들은 이러한 양 및 용법이, 특히 선택된 RARA 작용제, 아자시티딘, 데시타빈, 및 베네토클락스가 이용되는 경우, 당해 방법에 사용될 수 있음을 예상한다.
용어 "생물학적 샘플"은 관심 대상 생물학적 공급원으로부터 입수되거나 유도된 샘플을 언급한다 (예를 들면, 조직 또는 기관 (예를 들면, 동물 또는 사람 환자) 또는 세포 배양). 예를 들면, 생물학적 샘플은 본 개시내용의 방법에 의해 진단 및/또는 치료되는 질환을 앓고 있는 (또는, 동물 모델의 경우, 사람 환자에서 당해 질환의 모의) 개인(예를 들면, 환자 또는 동물 모델)으로부터 또는 참조 또는 대조군의 능력으로 역할을 하는 (또는 이의 샘플이 참조 또는 대조군 집단에 기여하는) 개인으로부터 입수된 샘플일 수 있다. 생물학적 샘플은 생물학적 세포, 조직 또는 유체 또는 임의의 이의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 생물학적 샘플은 복수; 혈액; 혈액 세포; 체액, 이들 중 어느 것은 세포 (예를 들면, 적어도 혈액 또는 림프 관에서 발견되는 종양 세포 (예를 들면, 순환하는 종양 세포 (CTCs)))를 포함하거나 배제할 수 있음; 골수 또는 이의 요소 (예를 들면, 조혈 세포, 골수 지방 조직, 또는 간질 세포); 뇌척수액 (CSF); 대변; 굴곡 유체; 자유-유동 핵산 (예를 들면, 순환하는 종양 DNA); 부인과 유체; 털; 면역 침윤물; 림프; 복막 유체; 혈장; 타액; 피부 또는 이의 요소 부분 (예를 들면, 모낭); 가래; 수술적으로 입수된 표본; 피부 또는 점막으로부터 긁어내거나 면봉으로 닦은 조직 (예를 들면, 코, 구강, 또는 질내); 조직 또는 미세 니들 생검 샘플; 소변; 세액 또는 세척, 예를 들면, 도관 세척 또는 기관지폐포 세척; 또는 다른 체액, 조직, 분비물, 및/또는 배설물일 수 있거나 포함할 수 있다. 생물학적 샘플은 암 세포 또는 비장 및 림프절을 포함하는 다수의 조직 및 기관에서 발견되는, NK 세포 및/또는 마크로파지와 같은 면역 세포를 포함할 수 있다. 샘플은 체액 (예를 들면, 혈액, CSF, 림프, 혈장, 또는 소변)의 샘플 또는 이로부터 입수되는 샘플은 종양 세포 (예를 들면, CTCs) 및/또는 자유-유동 또는 세포-유리 핵산을 포함할 수 있다. 샘플 내에 세포 (예를 들면, 암 세포)는 치료가 의도되는 개별적인 환자로부터 입수될 수 있다. 이들이 입수되는 이러한 형태로 사용되는 샘플은 "1차적인" 샘플로서 언급될 수 있고, (예를 들면, 샘플 중 하나 이상의 성분을 제거하여) 추가 처리된 샘플은 "2차적인" 또는 "처리된" 샘플로서 언급될 수 있다. 이러한 처리된 샘플은 특정 세포 유형, 세포 요소 (예를 들면, 막 분율), 또는 세포 물질 (예를 들면, 하나 이상의 세포 단백질, DNA, 또는 RNA (예를 들면, mRNA), 증폭에 적용될 수 있음)을 포함하거나 이들이 풍부할 수 있다.
용어 "생물학적으로 활성"은 관찰할 수 있는 생물학적 효과를 생성하거나, 생물학적 시스템 또는 이의 모델 (예를 들면, 사람, 다른 동물에서, 또는 세포/조직 배양에서 유지되는 시스템 또는 시험관내)에서 야기되는 제제 (예를 들면, 본원에 기재된 화합물)를 기술한다. 이러한 제제의 "생물학적 활성"은 제제 및 표적 (예를 들면, RARA 또는 BCL2)의 사이의 결합시 나타날 수 있고, 생물학적 경로, 사건, 또는 상태 (예를 들면, 질환 상태)의 조절 (예를 들면, 유도, 향상, 또는 억제)을 야기할 수 있다. 예를 들면, 제제는 세포 활성 (예를 들면, 면역 반응의 자극 또는 동종 재조합 복구의 억제), 세포 주기의 단계에서 소비되는 시간 (세포 증식 속도를 변경할 수 있음), 또는 아폽토시스의 개시 또는 세포 사멸을 야기하는 또다른 경로의 활성화 (종양 회귀를 야기할 수 있음)를 조절할 수 있다. 생물학적 활성 및, 임의로, 이의 범위는, 활성 또는 활성과 연관된 임의의 사건 (예를 들면, 세포 성장 억제 또는 종양 회귀)의 임의의 제공된 즉각 또는 다운스트림 생성물을 검출하기 위해 공지된 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
용어 "담체"는 활성 약제학적 제제 (예를 들면, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 입체이성체, 호변체, 또는 동위원소 형태)가 투여를 위해 함께 제형화되는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 다른 비히클을 언급한다. 담체는, 약제학적 조성물에 도입되는 양 및 방식으로, 대상자에게 비-독성일 수 있고, 함께 제형화되는 활성 성분 (예를 들면, 화합물 또는 이의 다른 명시된 형태)의 생물학적 활성을 파괴하지 않을 것이다. 담체는 멸균성 또는 살균가능한 액체, 예를 들면, 물 (예를 들면, 주사용수) 또는 천연 또는 합성 오일 (예를 들면, 석유-기반 오일 또는 광유, 동물성 오일, 또는 식물성 오일 (예를 들면, 땅콩유, 대두유, 참기름, 또는 카놀라유))일 수 있다. 담체는 또한 고체; 하나 이상 고체 성분을 포함하는 액체 (예를 들면, 염, 예를 들면, "생리식염수"); 고체의 혼합물; 또는 액체의 혼합물을 포함할 수 있다.
용어 "비교할만한"은 서로 동일하지는 않지만, 그들 사이의 비교를 허용할 정도로 충분히 유사한 2개 이상의 항목 (예를 들면, 제제, 실체, 상황, 조건의 세트 등)을 언급하고, 이에 따라, 당해 기술분야의 숙련가가 결론이 관찰된 차이 또는 유사성을 기초로 하여 합리적으로 유도될 수 있음을 인식할 것이다. 일부 실시형태에서, 비교할만한 세트의 조건, 환경, 개인 (예를 들면, 개별적인 환자 또는 대상자), 또는 집단은 다수의 실질적인 동일한 특성 및 하나 또는 소수의 변화된 특성에 의해 특성화된다. 당해 기술분야의 숙련가는, 문맥에서, 동일한 정도로 2개 이상의 항목에 대해 임의의 제공된 환경에서 요구되는 것을 비교할만하다고 고려한다고 이해할 것이다. 예를 들면, 2개의 항목이, 수득한 결과의 임의의 차이 또는 항목으로 관찰된 현상이 이들 특성이 변화되는 변화를 야기하거나 지시한다는 합리적인 결론을 보장하는 실질적으로 동일한 특성의 충분한 수 및 유형을 공통으로 갖는 경우, 서로 비교할만하다. 일부 실시형태에서, 비교할만한 항목은 "대조군"의 역할을 한다. 예를 들면, "대조군 대상자/집단"은 개체/집단이 치료되는 것과 동일한 질환에 걸린 비처리 (또는 위약-처리) 개체/집단일 수 있다.
용어 "병용 요법"은 단일 질환 (예를 들면, 본원에 기재된 암)을 치료하기 위해 대상자가 2개 이상의 치료학적 용법 (예를 들면, 2개 이상의 치료학적 제제 (예를 들면, 3개의 제제))에 노출되는 상황을 언급한다. 2개 이상의 용법/제제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시에 투여되는 경우, 첫번째 제제의 용량 및 두번째 제제의 용량은 대략 동일한 시점에 투여되어 둘 다의 제제가 동일한 시점에 환자에게 영향을 발휘하거나, 중복 기간 동안 첫번째 제제가 두번째 제제보다 더 빠르거나 더 느리게 작용하는 경우가 있다. 순차적으로 투여되는 경우, 첫번째 및 두번째 제제의 용량을 시간 상 분리되고, 이들은 동일한 시점에 환자에게 영향을 발휘할 수 있거나 할 수 없다. 예를 들면, 첫번째 및 두번째 제제는 동일한 시간 또는 동일자 내에 제공될 수 있고, 여기서, 이러한 경우 첫번째 제제는 두번째 제제가 투여되었을 때, 여전히 활성일 가능성이 있다. 대안적으로, 훨씬 더 긴 시간이 첫번째 및 두번째 제제의 투여 사이에 경과할 수 있고, 이에 따라 첫번째 제제는 두번째 제제가 투여되는 때에, 더 이상 작용하지 않는다 (예를 들면, 무반응성 암 치료시 발생할 수 있기 때문에 첫번째 용법의 모든 용량은 두번째 용법의 임의의 용량(들)의 투여 전에 동일하거나 상이한 투여 경로로 투여된다). 명백하게 하기 위해, 병용 요법은 개별적인 제제가 단일 조성물로 또는 동일한 시점에 함께 투여되는 것을 요구하지 않지만, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물 및 본원에 기재된 두번째 제제를 포함하는 2개 이상의 제제는, 동일한 기간 내에 투여될 수 있다 (예를 들면, 동일한 시간, 일, 주, 또는 개월 내애).
용어 "측정하는"은, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 세포 (예를 들면, 암 세포 (예를 들면, 백혈병 세포))가 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커를 또는 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 측정하는 상황에서 사용되어, 세포가, 예를 들면, 검정을 수행하거나 이러한 검정의 결과를 구하여, 바이오마커를 발현하는지 여부를 습득함을 의미한다.
용어 "투여량 형태," "제형," 및 "제제"는 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, RARA 작용제, HMA, 또는 BCL2 억제제)을 포함하는 조성물을 언급하고, 또는 본원에 기재된 용도를 위해 적합한 (예를 들면, RARA 작용제와 병용한) 다른 생물학적 또는 치료학적 활성 성분을 언급한다. 용어 "단위 투여량 형태"는 본원에 기재된 화합물 (예를 들면, RARA 작용제) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 물리학적으로 개별적인 단위를 언급한다. 추가적인/두번째 제제 중 하나 이상은 또한 본원에 기재된 바와 같이 단위 투여량 형태로 제형화되거나, 투여되거나, 사용될 수 있다. 각각의 이러한 단위는 단일 용량을 위해 처방된 양 (즉, 치료학적 또는 예방적 용법의 부분으로 투여되는 경우 목적하는 결과와 연관성이 있는 것으로 예상되는 양) 또는 이의 분획 (예를 들면, 단위 투여량 형태 (예를 들면, 정제 또는 캡슐)는 단일 용량에 대해 처방된 양의 반을 포함할 수 있고, 여기서, 이러한 경우 환자는 2회의 단위 투여량 형태 (즉, 2회의 정제 또는 2회의 캡슐)을 섭취할 것이다)일 수 있는 활성 약제학적 성분의 미리 결정된 양을 포함할 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 특정 대상자에게 투여되는 조성물 또는 제제의 총량이 한명 이상의 담당 의사에 의해 결정되고, (예를 들면, 본원에 기재된) 다중 단위 투여량 형태의 투여를 수반할 수 있음을 인식할 것이다.
용어 "투약 용법"은 환자에게 투여되거나 처방된 단위 투여량 형태(들)를 언급하고, 전형적으로 (예를 들면, 본원에 기재된 또는 당해 기술분야에 공지된) 소정 기간에 의해 분리된 1회 초과의 용량을 포함한다. 투약 용법에 투여된 투여량 형태(들)는 동일한 단위 용량의 양 또는 상이한 양일 수 있다. 예를 들면, 투약 용법은 첫번째 용량의 양으로 첫번째 용량, 이어서, 첫번째 용량의 양과 동일하거나 상이한 두번째 용량의 양으로 하나 이상 추가 용량을 포함할 수 있다.
"유효량"은 투여되는 목적하는 효과를 생성하는 제제 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염))의 양 또는 제제의 병용물 중 제제의 양 (예를 들면, tami/aza 또는 tami/aza/ven)을 언급한다. 일부 실시형태에서, 상기 용어는 질환을 치료하기 위해 치료학적 투약 용법에 따라 질환을 앓고 있거나 이에 취약한 집단에게 투여되는 경우 충분한 양을 언급하고, 여기서, 이러한 경우 유효량은 또한 "치료학적 유효량"으로 언급될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 치료학적 유효량이 임의의 특정 개체에서 (즉, 임의의 제공된 개별적인 환자에서) 성공적인 치료를 성취하지 않을 수 있음을 인식할 것이다. 오히려, 치료학적 유효량은 치료를 필요로 하는 환자의 집단에게 투여하는 경우 상당한 또는 특정한 예상되는 수의 대상자에서 목적하는 약리학적 반응을 제공한다. 유효량에 대한 언급은 투여되는 제제의 양 또는 투여 후 하나 이상의 특이적 조직 (예를 들면, 질환에 의해 영향을 받은 조직) 또는 유체 (예를 들면, 혈액, 타액, 소변 등)에서 측정되는 양에 대한 언급일 수 있다.
"고령 부적격" 환자는 표준 유도 요법에 대한 후보가 아닌 것으로 의사에 의해 결정되는 적어도 60 세의 사람 환자이다.
"인핸서"는 유전자의 발현을 규제하는 것을 돕고 유전자로부터 멀리 위치되는 경우 (현재 약 1 Mbp까지 떨어진 것으로 이해됨) 그렇게 될 수 있는 게놈 DNA의 영역이다. 인핸서는 중복될 수 있지만, 종종 유전자 코딩 영역으로 구성되지 않는다. 인핸서는 종종 전사 인자에 의해 결합되고, 특이적 히스톤 마크에 의해 지정된다. "인핸서 RNA" (eRNA)는 인핸서의 DNA로부터 전사된 RNA를 포함하는 RNA이다.
"개선하다", "증가하다" 또는 "저하된다/감소된다" (및 명백한 이의 변형, 예를 들면, "개선된" 또는 "개선하는")은 값이 참조 값에 비해 변화하거나 변화된 방식을 특성화하기 위해 사용되는 용어이다. 예를 들면, 처리 전 환자로부터 입수한 측정치 (또는 이로부터 입수한 생물학적 샘플)는 동일한 환자에서 처리 동안 또는 처리 후, 대조군 환자, 환자 집단에서, 또는 평균적으로 이로부터 입수한 생물학적 샘플(들)에서 입수된 측정치에 비해 증가될 수 있거나 저하/감소될 수 있다. 값은 어느 하나의 사건에서 증가 또는 감소가 양성 치료학적 결과와 연관되는지 여부에 좌우되어 개선될 수 있다.
"신규로 진단받은" 환자는 본원에 기재된 암의 유형 또는 아형 (예를 들면, AML 또는 MDS)으로 진단받은 적이 없는 환자 및 이에 따라 첫번째 제제 (즉, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)) 또는 하나 이상 두번째 제제 (즉, HMA (예를 들면, 아자시티딘) 또는 Bcl-2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스))에 노출되지 않은 환자(여기서, 이러한 경우 환자는 또한 비처리(treatment naive)로서 정의될 수 있다)이다.
본 발명자들이 또한 "약제학적 제형" 또는 "약제학적으로 허용되는 제형"으로 언급할 수 있는 "약제학적 조성물" 또는 "약제학적으로 허용되는 조성물"은, 활성제 (예를 들면, 활성 약제학적 성분 (예를 들면, RARA 작용제 또는 본원에 기재된 두번째 제제))가 하나 이상 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 조성물/제형이다. 활성제/성분은 관련 집단에 투여되는 경우 미리 결정된 치료학적 효과를 성취하는 통계학적으로 유의한 확률을 나타내는 치료학적 용법에서 투여에 적합한 단위 용량으로 존재할 수 있다. 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여를 위해 제조된 이러한 형태를 포함하는 고체 또는 액체 형태로 투여를 위해 특히 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은, 예를 들면, 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서 또는 정제 또는 캡슐로서 제형화될 수 있다. 입을 통한 전신 흡수를 위해, 조성물은 협측 투여, 설하 투여를 위해, 또는 혀에 도포하기 위한 페이스트로서 제형화될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 조성물은, 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 종양내, 또는 경막외 주사를 위한 멸균 용액 또는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 활성제/성분 (예를 들면, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 명시된 형태)을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 서-방출 제형으로서 또는 국소 적용을 위한 크림, 연고, 제어-방출 패치, 또는 스프레이로서 제형화될 수 있다. 크림, 연고, 폼, 겔, 및 페이스트를 또한 코, 입, 질, 및 직장 내의 점막에 적용할 수 있다. 본원에 기재된 화합물 중 어느 것 및 이러한 화합물을 포함하는 임의의 약제학적 조성물은 또한 "약제"로서 언급될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학적 판단 범위 내에 있고, 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 또는 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 베르게(Berge) 등은, 약제학적으로 허용되는 염에 대해 상세하게 기재하였고, 이 문헌은 참조로서 본원에 포함된다 [참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산 또는 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 또는 말론산과 함께 형성되거나 당해 기술분야에 공지된 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적합한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
본원에 기재된 투여가 고려되는 "환자"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사람을 포함하고, 환자는 모든 연령 그룹의 남성, 여성, 트랜스젠더 또는 다른-성별의 사람 (예를 들면, 소아 대상자 (예를 들면, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 대상자 (예를 들면, 청년 성인, 중년 성인, 또는 고령 성인))일 수 있다. 본원에 기재된 방법이 소아 환자 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS를 갖는 소아 환자)를 포함하는 사람 환자에 관한 적용 및 사용을 명백하게 의도하지만, 본 개시내용은 제한되지 않고, 다른 비-사람 동물을 또한 치료할 수 있다. 당해 방법은 수의과적 적용을 포함한다.
용어 "집단"은 더 큰 그룹에서 집단 내에 측정되는 값의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분한 항목의 수 (예를 들면, 적어도 30, 40, 50, 또는 그 이상)를 의미한다. 본 발명의 문맥 내에서, 집단은 데이터 수집 및 분석을 목적으로 하는 적어도 하나의 공통 특징에 의해 확인되는 사람, 실험 동물, 세포주, 조직 샘플 또는 이의 조합의 불연속 수일 수 있다. 세포주 및 조직 샘플은 그대로, 또는 세포주 또는 조직 샘플의 세포를 동물 내로 이식하여 실험 동물 (예를 들면, 마우스)에서 성장시켜 세포주-유도된 이종이식편 (CDX) 또는 환자-유도된 이종이식편 (PDX)을 생성하는 경우 유용하다. "샘플의 집단"은 더 큰 그룹 (예를 들면, 샘플 또는 환자의 더 큰 그룹)에서 값 (예를 들면, 바이오마커의 상태에 관련된 값)의 분포를 합리적으로 반영하는데 충분히 큰 다수의 샘플을 언급한다. 언급된 바와 같이, 집단 내에 실체는 공통 특징을 가질 수 있고, 이로서 더 큰 그룹 내에 있고 동일한 공통 특징을 갖는 환자로부터 입수한 값을 평가할 수 있는 역치 수준 (즉, 본원에 논의된 사전-결정된 역치 수준) 또는 유병률 컷오프(cutoff)을 설정하는데 집단을 유용하게 한다. 예를 들면, 공통 특징으로서 AML의 M5 아형의 특성을 갖는 세포를 포함하는 샘플의 집단은, 이에 AML의 M5 아형으로 진단받은 환자로부터 비교할만한 세포의 샘플을 평가하기 위해 사용할 수 있는 바이오마커 (예를 들면, RARA 바이오마커 또는 단핵구 바이오마커)에 대한 역치 수준 또는 유병률 컷오프를 설정하기 위해 사용될 수 있다.
명시된 값 (예를 들면, 본원에 기재된 SE 연관된 바이오마커의 강도)을 참조하여 본원에 사용된 용어 "유병률 컷오프"는 집단의 2개의 부분집합 사이의 경계를 정의하는 유병률 순위를 의미한다 (예를 들면, "반응자"의 부분집합 및 "비-반응자의 부분집합", 이는 명칭이 내포하는 바와 같이, 각각 치료학적 제제 또는 제제들에 대해 유리한 반응을 경험할 가능성 있거나 가능성이 없는 환자를 포함한다). 따라서, 유병률 컷오프와 동등하거나 이보다 더 높은 (예를 들면, 더 낮은 백분율 값)인 유병률 순위는 집단의 하나의 부분집합을 정의하고; 유병률 컷오프보다 더 낮은 유병률 순위 (예를 들면, 더 높은 백분율 값)는 집단의 다른 부분집합을 정의한다.
본원에 사용된 용어 명시된 값에 대한 "유병률 순위" (예를 들면, 특이적 바이오마커의 mRNA 수준)는 이러한 특이적 값과 동등하거나 그보다 큰 집단의 백분율을 의미한다. 예를 들면, 시험 세포에서 특이적 바이오마커의 mRNA의 양에 대한 35% 유병률 순위는 집단의 35%가 시험 세포의 수준 또는 그보다 큰 바이오마커 mRNA 수준을 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "1차 RNA 전사체"는, 유전자의 코팅 영역 (예를 들면, 적어도 하나의 엑손) 및/또는 유전자의 비-코딩 영역 (예를 들면, 인트론 또는 유전자의 조절 영역 (예를 들면, 유전자의 발현을 규제하는 인핸서 또는 슈퍼 인핸서))을 포함하는 DNA 서열로부터의 RNA 전사체 생성물을 언급한다. 따라서, 1차 RNA 전사체는 "인핸서 RNA" 또는 "eRNA" (인핸서 또는 슈퍼 인핸서로부터 전사된 RNA를 포함하는 경우), microRNA, 전구체 mRNA ("pre-mRNA") 또는 성숙 mRNA일 수 있다. 본 발명자들은 1차 RNA 전사체의 공급원 유전자를 명시할 수 있다. 예를 들면, "RARA 1차 RNA 전사체"는 RARA 유전자로부터 전사된 1차 RNA 전사체이고, "단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 1차 RNA 전사체는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커를 암호화하는 유전자 (예를 들면, 유전자 CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), RARA, KIT (CD117); 유전자 MCL1; 유전자 CD34; 유전자 KIT (CD117); 유전자 BCL2로부터 전사된 1차 RNA 전사체이다. 1차 RNA 전사체의 발현 수준을 평가하는 방법에서, 1차 RNA 전사체로부터 합성 또는 역 전사된 cDNA를 평가할 수 있다.
용어 "순위(rank)"는 실체와 연관된 양을 기초로 하여 집단 내에 실체에 할당된 위치를 의미하거나, 집단 내에 다른 실체 중에서 동일한 양에 비례하는 위치를 의미한다. "순위 매김"은 최고에서 최저까지 또는 최저에서 최고까지 값의 순서매김을 의미한다.
용어 "RARA 유전자"는 기능적 레티노산 수용체-α (RARA)를 암호화하고 RARA 유전자의 전부 또는 일부를 포함하는 유전자 융합을 특히 배제하는 게놈 DNA 서열은 언급한다. 일부 실시형태에서, RARA 유전자는 게놈 빌드 hg19에서 chr17:38458152-38516681에 위치한다.
용어 "참조"는 비교가 수행되는 것에 대한 표준 또는 대조군을 기술한다. 예를 들면, 제제, 동물 (예를 들면, 대상자 (예를 들면, 실험 연구에서 사용되는 동물)), 세포 또는 세포들, 개인 (예를 들면, 개별적인 환자), 집단, 샘플 (예를 들면, 생물학적 샘플), 관심 대상 순서 또는 값을 참조 또는 대조군 제제, 동물 (예를 들면, 대상자 (예를 들면, 실험 연구에서 사용되는 동물)), 세포 또는 세포들, 개인 (예를 들면, 개별적인 환자), 집단, 샘플, 또는 순서 또는 값 각각과 비교한다. 일부 실시형태에서, 참조 또는 대조군을 관심 대상 시험 또는 결정과 실질적으로 동시에 시험 및/또는 결정한다. 다른 실시형태에서, 참조 또는 대조군은 실질적 배지에 임의로 포함된 연혁적 참조 또는 대조군이다. 전형적으로, 당해 기술분야의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이, 참조 또는 대조군은 평가하에 이들에 대한 비교할만한 조건하에 결정 또는 특성규명하고, 당해 기술분야의 숙련가는 특정한 가능한 참조 또는 대조군에 대한 의존성 및/또는 비교를 정당화하는 충분한 유사성이 존재하는 경우를 이해할 것이다.
치료에 관한 용어 "반응"은 치료의 결과로서 발생하거나, 치료와 연관성이 있는 환자의 상태의 임의의 유리한 변경을 언급할 수 있다. 이러한 변경은 상태의 안정화 (예를 들면, 치료의 부재하에 발생할 악화의 예방 (예를 들면, 안정한 질환)), 상태의 증상의 완화, 및/또는 상태의 치유 가망성의 개선 (예를 들면, 종양 회귀) 등을 포함할 수 있다. 반응은 세포 반응 (예를 들면, 암 세포에서 평가됨)일 수 있고, 당해 기술분야에 공지된 임상 기준 및 객관적 기준을 포함하는 광범위한 기준을 사용하여 측정할 수 있다. 반응을 평가하기 위한 기술은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 검정 평가, 임상 시험, 양전자 방사 단층 촬영, X-선, CT 스캔, MRI, 초음파 검사, 내시경 검사, 복강경 검사, 대상자에서 입수된 샘플에서 종양 마커의 존재 또는 수준의 평가, 세포검사, 및/또는 조직학를 포함한다. 종양 반응 측정에 관하여, 치료에 대한 반응을 평가하기 위한 방법 및 설명지침은 문헌에 논의된다 [참조: Therasse et al. (J. Natl. Cancer Inst., 92(3):205-216, 2000)]. 정확한 반응 기준은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 임의의 적합한 방식으로 선택될 수 있고, 단, 암 및/또는 환자의 그룹을 비교하는 경우, 비교되는 그룹은 반응 속도를 측정하기 위한 동일하거나 비교할만한 기준을 기초로 하여 평가된다.
본원에 사용된 용어 "강도"가 슈퍼 인핸서의 인핸서의 부분를 언급하기 위해 사용되는 경우, 분석된 게놈 DNA 분절의 길이에 대해 플롯팅된 H3K27Ac 또는 다른 게놈 마커 판독의 수의 곡선하 면적을 의미한다. 따라서, "강도"는 측정을 위해 선택된 영역을 한정하는 염기쌍의 범위를 넘어서는 제공된 염기쌍에서 마크의 측정으로부터 야기되는 신호의 통합이다.
본원에 사용된 용어 "슈퍼 인핸서" 또는 "SE"는 특정 세포 또는 세포 유형에서 다른 인핸서에 비해서 히스톤 및/또는 전사 단백질의 불균형 지분을 포함하는 인핸서의 부분집합을 언급한다. SEs에 의해 조절되는 유전자는 세포의 기능에서 매우 중요한 것으로 예측된다. SEs는 전형적으로 강도를 기초로 하여 세포에서 모든 인핸서의 순위매김에 의해 결정되고, 예를 들면, ROSE ((bitbucket.org/young_computation/rose)와 같은 이용가능한 소프트웨어를 이용하여 결정하고, 인핸서의 부분집합은 세포에서 중간 인핸서보다 상당히 더 높은 강도를 갖는다. 필요한 경우, 당해 기술분야의 숙련가는, 예를 들면, 미국 특허 번호 9,181,580을 찾아볼 수 있고, 여기에는 세포 유형-특이적 유전자 (예를 들면, 배아 줄기 세포의 확인을 정의하는 유전자)의 발현을 조절하는 SEs를 확인하는 방법을 기술되고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
용어 "tami/aza"는 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용물을 언급한다.
용어 "tami/aza/ven"은 타미바로텐 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 아자시티딘 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 및 베네토클락스 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)의 병용물을 언급한다.
용어 "역치" 및 "역치 수준"은 집단의 2개의 부분집합 (예를 들면, 가능한 반응자 및 비-반응자) 간의 경계를 한정하는 수준을 의미한다. 역치 또는 역치 수준은 유병률 컷오프 또는 컷오프 값을 한정할 수 있고, 바이오마커의 다양한 특징 (예를 들면, 바이오마커 유전자로부터 발현된 1차 RNA 전사체의 수준, 서수적 순위, 또는 유병률 순위 또는 바이오마커 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서의 강도, 서수적 순위, 또는 유병률 순위)에 대해 평가할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 급성 골수단핵구 백혈병 (급성 골수성 백혈병 (AML)의 M4 아형) 또는 급성 단핵구 백혈병 (AML의 M5 아형)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 치료 방법 또는 용도를 특징으로 하고; 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (a) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고; (b) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후; 또는 (c) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 방법/용도는 본 발명의 두번째 특정 실시형태를 구성한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 골수형성이상 증후군 (MDS)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 치료 방법 또는 용도를 특징으로 하고, 여기서, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (a) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고; (b) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후; 또는 (c) 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 환자에게 투여한다. 이러한 방법/용도는 본 발명의 세번째 특정 실시형태를 구성한다.
본 발명의 두번째 또는 세번째 특정 실시형태에서, (a) RARA 바이오마커는 (i) RARA 1차 RNA 전사체 또는 이로부터 전사된 cDNA의 참조와 비교하여 상승된 발현, 또는 (ii) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함하고, (b) 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 (i) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, 및/또는 FCGR1A (CD64) 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질로부터의 1차 RNA 전사체의 참조와 비교하여 상승된 발현 또는 (ii) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, FCGR1A (CD64) 유전자, KIT (CD117) 유전자, MCL1 유전자 및/또는 BCL2와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함한다. 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 두번째 치료학적 제제의 치료학적 유효량 또는 다수의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량와 병용하여 투여할 수 있다. 두번째 치료학적 제제는 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈)일 수 있다. 두번째 치료학적 제제는 BCL2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스)일 수 있다. 타미바로텐은 저메틸화제 및 BCL2 억제제와 병용하여 투여할 수 있고, 저메틸화제는 아자시티딘이고, BCL2 억제제는 베네토클락스이다. 환자는 베네토클락스로 치료 후 재발된 적이 있는 환자일 수 있거나, 환자는 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성이 된 환자일 수 있거나, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플내에서 백혈병 세포 또는 MDS 세포가 베네토클락스에 대해 내성을 나타낼 수 있다. 환자는 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 신규로 진단받았을 수 있고/거나, 표준 유도 화학요법에 대해 부적격으로 고려된다. 환자는 프랑스-미국-영국 (FAB) 분류 체계에 의해서 또는 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS의 유전자 또는 단백질 발현 프로파일 특징에 의해서 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 진단받은 적이 있는 환자일 수 있다. 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 베네토클락스에 대한 내성과 연관성이 있는 참조와 비교하여 일정 발현 수준을 갖는 유전자 또는 단백질일 수 있고, 임의로 여기서, 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 또는 KIT (CD117), MCL1, 및 BCL2로부터 선택된 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질을 포함한다. 다수의 추가 치료학적 제제는 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량으로 이루어지거나 이를 포함할 수 있고, 이러한 경우, 환자는 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 신규로 진단받은 환자일 수 있다. RARA 바이오마커 및/또는 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 여기서, 슈퍼 인핸서는 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는지 여부를 결정하여 평가할 수 있다. RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는:
(a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준으로 이루어지거나 이를 포함할 수 있고, 여기서, 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자 간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML의 M4 또는 M5 아형을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RNA 전사체 반응자 및 최고의 RNA 전사체 비-반응자 각각을 확립함을 포함하고; 역치 수준은 (i) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자의 1차 RNA 전사체 수준 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자의 1차 RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 MDS으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 (예를 들면, 타미바로텐 및 아자시티딘 및 베네토클락스)의 치료학적 유효량의 치료 방법 또는 용도를 특징으로 한다. 이러한 방법/용도는 본 발명의 네번째 특정 실시형태를 구성한다.
네번째 특정 실시형태에서, 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스, 또는 이의 염의 하나 이상을, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 환자에게 투여한다. 대안적으로, 타미바로텐, 아자시티딘, 및 벤토클락스, 또는 이의 염의 하나 이상의 치료학적 유효량을, 환자가 RARA 바이오마커를 발현하는 것으로 측정된 후 환자에게 투여한다. RARA 바이오마커는 RARA 1차 RNA 전사체, RARA 1차 RNA 전사체로부터 전사된 cDNA, 또는 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서의 참조와 비교하여 상승된 발현일 수 있다. 환자는 AML 또는 MDS로 신규로 진단받았을 수 있고, 상기 방법 및 용도는 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 환자는 표준 유도 화학요법에 부적격으로 고려될 수 있고, 상기 방법 및 용도는 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량의 투여를 추가로 포함할 수 있다. RARA 바이오마커는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 여기서, 슈퍼 인핸서는 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는지 여부를 결정하여 평가될 수 있다. RARA 바이오마커는:
(a) RARA 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준로 이루어지거나 이를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자 간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 RARA 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 RARA 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RARA RNA 전사체 반응자 및 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자 각각을 정의함을 포함하고;
상기 역치 수준은 (i) 최저의 RARA RNA 전사체 반응자에서 RARA RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자에서 RARA RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 RARA RNA 전사체 반응자의 RARA RNA 전사체 수준 및 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자의 RARA RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정된다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 만성 골수단핵구 백혈병 (CMML), 만성 림프구 백혈병 (CLL (예를 들면, 17p 결실이 있음)), 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 소 림프구 림프종 (SLL), 다발골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 (NHL), 또는 외투세포 림프종 (MCL)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 치료 방법 또는 용도를 특징으로 한다. 이러한 방법/용도는 본 발명의 다섯번째 특정 실시형태를 구성한다.
다섯번째 특정 실시형태에서, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병, 림프종, 또는 외투세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 환자에게 투여한다. 대안적으로 또는 추가로, 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병, 림프종, 또는 외투세포가 RARA 바이오마커 및/또는 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현하는지 여부를 측정한 후 환자에게 투여한다. RARA 바이오마커는 (i) RARA 1차 RNA 전사체 또는 이로부터 전사된 cDNA의 참조와 비교하여 상승된 발현, 또는 (ii) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서로 이루어지거나 이를 포함할 수 있고, (b) 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 (i) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, 및/또는 FCGR1A (CD64) 유전자로부터의 1차 RNA 전사체, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질의 참조와 비교하여 상승된 발현 또는 (ii) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, FCGR1A (CD64) 유전자, KIT (CD117) 유전자, MCL1 유전자 및/또는 BCL2와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함한다. 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 두번째 치료학적 제제의 치료학적 유효량 또는 다수의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량와 병용하여 투여할 수 있다. 두번째 치료학적 제제는 저메틸화제 (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈)일 수 있다. 두번째 치료학적 제제는 BCL2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스)일 수 있다. 타미바로텐은 저메틸화제 및 BCL2 억제제와 병용하여 투여할 수 있다. 타미바로텐은 아자시티딘 및 베네토클락스와 병용하여 투여할 수 있다. 환자는 베네토클락스로 치료 후 재발된 적이 있는 환자 또는 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성이 된 환자일 수 있다. 환자로부터 입수된 생물학적 샘플내에서 백혈병 세포, 림프종 세포, 또는 골수종 세포는 베네토클락스에 대한 내성을 나타낸 적이 있을 수 있다. 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 베네토클락스에 대한 내성과 연관성이 있는 참조와 비교하여 일정 발현 수준을 갖는 유전자 또는 단백질일 수 있고, 임의로 여기서, 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 또는 KIT (CD117), MCL1, 및 BCL2로부터 선택된 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질을 포함한다. 다수의 추가 치료학적 제제는 CLL 또는 SLL로 진단받은 환자에게 투여될 수 있는 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 오비누투주맙의 치료학적 유효량으로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다. 다수의 추가 치료학적 제제는 CLL 또는 SLL로 진단받은 환자에게 투여될 수 있는 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 리툭시맙의 치료학적 유효량으로 이루어지거나 이를 포함할 수 있다. RARA 바이오마커 및/또는 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖는지 여부를 결정하여, 평가되거나 평가된 적이 있고, 여기서, 슈퍼 인핸서는 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는다.
RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는:
(a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준일 수 있거나, 이를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자 간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML의 M4 또는 M5 아형을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RNA 전사체 반응자 및 최고의 RNA 전사체 비-반응자 각각을 정의함을 포함하고;
역치 수준은 (i) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자의 1차 RNA 전사체 수준 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자의 1차 RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정된다.
본 발명의 실시형태에서, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 또는 네번째 특정 실시형태에서, AML은 비-APL AML이다.
바이오마커의 발현의 평가: 바이오마커의 발현을 평가하는 것과 관련되고 본원에 기재된 기술 및 분석은, 문맥에서 달리 지시하지 않는 경우, 본원에 기재된 특이적 바이오마커 중 어느 하나 이상에 적용할 수 있다 (예를 들면, RARA 바이오마커 또는 단핵구 아형의 바이오마커). 본원에 기재된 바이오마커 (예를 들면, RARA, CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 또는 KIT (CD117), 및 이와 연관성이 있는 바이오마커 (예를 들면, MCL1 및/또는 BCL2)를 임의의 제공된 바이오마커 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 확인하여 평가하여 확인할 수 있다. 슈퍼 인핸서를 당해 기술분야에 공지된 다양한 방법으로 확인할 수 있다 (참조: Cell 155:934-947, 2013 및 미국 특허 번호 9,181,580, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다). 슈퍼 인핸서를 확인하는 것은 환자로부터 입수된 생물학적 샘플 (예를 들면, 생검으로 입수된 혈액 또는 조직의 샘플) 내에서 암 세포로부터 DNA를 포함하는 세포 물질을 입수하여 시작할 수 있다. 인핸서 측정을 위한 중요한 메트릭(metrics)은 2차원에서 발생치료받고 슈퍼 인핸서 (예를 들면, H3K27Ac)와 연관된 게놈 마커가 연속적으로 검출될 수 있는 DNA의 길이는 첫번째 차원을 구성하고, DNA의 길이에 따른 각각의 염기쌍에서 게놈 마커의 편집된 발생정도는 크기를 구성하고, 두번째 차원으로서 역할을 한다. 길이 및 크기 분석의 통합으로부터 도출되는 곡선하 면적 ("AUC")은 인핸서의 강도를 결정한다. RARA 유전자가 슈퍼 인핸서와 연관된다는 것이 공지되어 있고, 하나 이상 단핵구 아형의 바이오마커와 연관된 인핸서가 슈퍼 인핸서로서 또한 자격이 있을 것임을 예상한다. 대조군에 비하여, 바이오마커 유전자와 연관된 인핸서/슈퍼 인핸서의 강도는, 환자가 본원에 기재된 치료학적 제제 (또는 치료학적 제제의 병용물)에 반응할 가능성이 있는지를 나타내고, 슈퍼 인핸서의 존재 및 이의 상대적 강도는 환자가 치료에 반응할 가능성이 있음을 확인한다. 당해 기술분야의 숙련가가 인식하는 바와 같이, 게놈 마커가 검출되는 DNA의 길이가 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA) 및 대조군 유전자 둘 다에서 동일한 경우, 이에 따라, DNA의 길이에 따른 게놈 마커의 양은, 대조군 내에 존재하는 것에 비해, 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도를 나타낼 것이고, 경우에 따라, 환자가 본원에 기재된 치료학적 제제 (또는 치료학적 제제의 병용물)에 반응할 가능성이 있는지 여부를 결정하기 위해 단독으로 사용할 수 있다.
본 발명자는 chr17:38458152-38516681 (게놈 빌드 hg19)에서 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서 유전자자리가 존재하는 H3K27Ac 칩-seq 방법을 통해 결정하였다. 이러한 유전자자리는 RARA 유전자 유전자자리 자체와 중복되고, 따라서, 근접/중복 때문에 당해 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서 유전자자리로 고려된다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 발명에 따른 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서의 강도의 결정은, 전체 게놈의 분석 필요성에 반대하여, 단지 게놈의 이러한 특이적 부분의 분석을 필요로 한다.
또한 칩-seq로 공지된 칩-시퀀싱은, DNA와의 단백질 상호작용을 분석하기 위해 사용한다. 칩-seq는 염색질 면역침전 (칩)을 대규모 평행한 DNA 시퀀싱과 조합하여 DNA-관련 단백질의 결합 위치를 확인한다. 이는 임의의 관심 대상 단백질에 대해 정확하게 전반적 결합 위치를 매핑하기 위해 사용할 수 있다. 이전에, 칩-온-칩은 이들 단백질-DNA 관계를 연구하기 위해 사용되는 가장 통상적인 기술이었다. 성공적인 칩-seq는 초음파처리 강도 및 방법, 완충제 조성물, 항체 품질, 및 세포 수를 포함하는 다수의 인자에 의존하고; 예를 들면, 문헌을 참조한다 (참조: Furey, Nature Reviews Genetics 13, 840-852, 2012; Metzker, Nature Reviews Genetics 11:31-46, 2010; and Park, Nature Reviews Genetics 10:669-680, 2009). 칩-seq를 사용하여 슈퍼 인핸서를 확인하기 위해 사용할 수 있는 H3K27Ac 이외의 게놈 마커는 P300, CBP, BRD2, BRD3, BRD4, 및 매개자 복합물의 성분 (참조: Loven, et al., Cell, 153(2):320-334, 2013), 히스톤 3 라이신 4 모노메틸화 (H3K4me1), 또는 다른 조직-특이적 인핸서-결합된 전사 인자 (참조: Smith and Shilatifard, Nat. Struct. Mol. Biol., 21(3):210-219, 2014; Pott and Lieb, Nature Genetics, 47(1):8-12, 2015)를 포함한다. 세포주 또는 환자 샘플의 전체 게놈의 H3K27ac 또는 다른 마커 칩-seq 데이터 슈퍼 인핸서 맵은 이미 일부 경우에 존재한다. 그러한 경우, 이러한 맵에서 chr17:38458152-38516681 (게놈 빌드 hg19) 유전자자리에서 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도 또는 서수적 순위매김 (예를 들면, 강도의 서수적 또는 유병률 순위)이 RARA 슈퍼 인핸서에 대해 사전-결정된 역치 수준과 동등하거나 그 이상인지를 단순히 결정할 것이다.
일부 경우, chr17:38458152-38516681 유전자자리 (즉, RARA 유전자자리)에서 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도가 모든 세포에서 유사한 수준으로 존재하는 편재하는(ubiquitous) 슈퍼 인핸서 또는 인핸서를 포함하는 것으로 공지된 영역에 대한 이러한 영역에서의 칩-seq 판독의 비교를 필요로 하는지 여부를 결정한다. 이러한 편재하는 슈퍼 인핸서 영역의 하나의 예는 MALAT1 슈퍼 인핸서 유전자자리 (chr11:65263724-65266724)이다. RARA 유전자자리 (또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자에 대한 유전자자리)에서 칩-seq 판독을 MALAT1 유전자자리에서의 것과 비교하여, RARA 유전자자리에서 슈퍼 인핸서의 강도가 미리 결정된 역치 수준 이상인지를 결정할 수 있고, 그 안의 세포가 RARA 작용제에 반응할 것인지 아닌지를 (또는 단핵구 표현형의 바이오마커와 연관된 인핸서 또는 슈퍼 인핸서를 갖는 암 세포가 단핵구 표현형을 나타내는 암 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS)을 갖는 환자에 대해 본원에 기재된 치료학적 용법에 반응할지 여부)를 결정할 수 있다.
일부 실시형태에서, 사전-결정된 역치 수준은 log10 (바이오마커 유전자자리 (예를 들면, RARA 유전자자리)("R")에서 칩-seq 판독의 AUC / MALAT1 슈퍼 인핸서 유전자자리 ("M")에서 칩-seq 판독의 AUC가 0.25 이상인 수준이다. 따라서, 본원에 기재된 치료학적 용법에 대해 가능성 있는 반응자 (예를 들면, 타미바로텐, tami/aza, 또는 tami/aza/ven에 대한 반응자)를 확인하기 위한 역치 수준은 0.3 이상의 log10(R/M) (예를 들면, 0.35 이상 또는 0.4 이상)이다.
일부 실시형태에서, 사전-결정된 역치 수준은 log10 (바이오마커 유전자자리 (예를 들면, RARA 유전자자리) ("R")에서 칩-seq 판독의 AUC / MALAT1 슈퍼 인핸서 유전자자리 ("M")에서 칩-seq 판독의 AUC)이 1.75 이상인 수준이다. 따라서, 본원에 기재된 치료학적 용법에 대한 가능성 있는 반응자 (예를 들면, 타미바로텐, tami/aza, 또는 tami/aza/ven에 대한 반응자)를 확인하기 위한 역치 수준은 2.0 이상의 log10(R/M)이다 (예를 들면, 2.25 이상 또는 2.75 이상).
기재한 바와 같이, 대조군 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 유전자자리는 MALAT1이 아닐 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 정의된 R을, MALAT1이 아닌 대조군 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 유전자자리와 비교한다 (이러한 다른 대조군 인핸서 또는 슈퍼 인핸서에서 칩-seq 판독 수치는 "C"로서 언급된다). 또다른 대조군 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 유전자자리, C가 이용되는 경우, log10으로 표현된 역치 값은 ("V")은, M과 비교하여 상기 언급되고, 예를 들면, 0.25 이상의 log10(R/M), 0.3 이상의 log10(R/M), 0.35 이상의 log10(R/M), 또는 0.4 이상의 log10(R/M)이고, M과 비교하여 C의 상대 강도를 설명하기 위해 C와 비교하기 위한 등가의 값으로 조정되어야 한다. 이러한 "등가의 조정된 역치 값" ("A")를 다음과 같이 계산한다: A=log10(M/C)+V.
비-제한적 예로서, MALAT1 슈퍼 인핸서 (M)의 계산된 강도가 비교기로서 사용되는 대조군 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 (C)보다 10-배 초과이고, 역치 값 (V)는 0.25인 경우, A=log10(10)+0.25=1.25 및 조정된 역치 값은 1.25이다. 이러한 예를 위해, C가 비교기로서 사용되는 경우, 1.25 이상의 log10(R/C)은, M이 비교기로서 사용되는 경우, 0.25 이상의 log10(R/M)과 등가인 것으로 고려된다. 조정된 역치 값을, 조정된 역치 값을 이미 측정한 MALAT1 또는 임의의 다른 비교기에 대한 이의 상대 강도를 기준으로 하여, 임의의 추가 비교기에 대해 유사한 방식으로 계산할 수 있다는 것이 용이하게 명백할 것이다.
상기 동일한 조정은, M과 비교하여 선형 값이 역치 수준으로 사용되는 경우 수행할 수 있다 (예를 들면, 1.75-배 이상, 2.0-배 이상, 2.25-배 이상, 또는 2.5-배). 이러한 경우, M 대 C의 비를 수득하고, 역치 값을 당해 비와 곱하여, R을 C와 비교하는 경우 적합한 역치 값을 수득한다 (즉, (역치 값)C=(M/C)(역치 값)M).
RARA의 특이적 염색체 위치, 단핵구 표현형, MALAT1, 및 다른 대조군의 바이오마커로서 역할을 하는 유전자는 상이한 게놈 빌드 및/또는 상이한 세포 유형에 대해 상이할 수 있다. 그러나, 당해 기술분야의 숙련가는 이러한 다른 게놈 빌드에서, 게놈 빌드 hg 19에서 유전자자리에 상응하는 특이적 서열을 위치시켜 이러한 상이한 위치를 측정할 수 있다.
슈퍼 인핸서를 확인하기 위해 사용할 수 있는 다른 방법은 염색질 면역침전 (참조: Delmore et al., Cell, 146(6):904-917, 2011) 및 칩 어레이 (칩-칩), 및 염색질 면역침전, 이어서, chr17:38458152-38516681 (게놈 빌드 hg19) RARA 유전자자리에 하이브리드된 동일한 면역침전된 게놈 마커 및 올리고뉴클레오티드 서열을 사용하는 qPCR (칩-qPCR)을 포함한다. 칩-칩의 경우, 신호는 전형적으로 다른 어레이-기반 기술처럼 프로브 및 인풋 검정 샘플의 하이브리드화로부터 야기되는 강도 형광에 의해 검출된다. 칩-qPCR의 경우, PCR 반응에 의해 생성된 이중 가닥 DNA를 개재한 이후에만 형광성이 되는 염료를 사용하여 템플릿의 증폭을 측정한다.
일부 실시형태에서, 세포가 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하는 것은, 필수 역치 수준 위의 슈퍼 인핸서의 강도에 의해 입증되는 바와 같이, 시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)에서 인핸서의 강도를 RARA에 반응하지 않는 공지된 세포 ("대조군 세포")에서 인핸서의 강도와 비교하여 성취한다. 바람직하게는 대조군 세포는 시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)와 동일한 세포 유형이다. 일부 경우, 대조군 세포는 HCC1143 세포주에서 이러한 세포이거나, 도면에 기재된 임의의 세포이다. 미국 특허 번호 10,697,025의 3A-3M에서, log10(RARA/MALAT1)은 0.25 미만, 0.2 미만, 0.15 미만, 0.1 미만, 또는 0 미만이다. 미국 특허 번호 10,697,025는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 환자는, 바이오마커 (예를 들면, RARA 바이오마커 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커)의 강도가, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포에서 슈퍼 인핸서의 존재에 의해 입증되는 바와 같이, 대조군 세포에서 상응하는 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도보다 적어도 약 1.5-배 더 큰 경우 (예를 들면, 적어도 약 2.0, 2.5, 3.0, 4.0 또는 5.0 배 초과), RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)에 대한 가능성 있는 반응자인 것으로 결정된다. 이들 실시형태 중 어느 것에서, 시험 세포(들) (예를 들면, 환자로부터 입수됨) 및 대조군 세포(들) 둘 다에서 바이오마커와 연관된 슈퍼 인핸서의 강도를 비교하기 전에 정규화할 수 있다. 정규화는, 세포 둘 다 (예를 들면, MALAT1)에 고유하거나 등가의 수준으로 존재하는 또다른 인핸서 또는 슈퍼 인핸서와 비교하여 또는 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 강도를 결정하기 전에 각 세포의 샘플 내로 목적을 갖고 첨가된 ("스파이크된(spiked)") 고정된 수준의 외인성 DNA와 비교하여, 슈퍼 인핸서의 결정된 강도를 조정함을 수반한다 (참조: Orlando et al., Cell Rep. 9(3):1163-70, 2014; Bonhoure et al., Genome Res, 24:1157-68, 2014).
세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)가 필수 역치 수준 위의 슈퍼 인핸서 강도를 갖는 것에 의해서 바이오마커-양성인지 결정하는 것은, 시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플 내에서 암 세포)에서 바이오마커 (예를 들면, RARA 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자)와 연관된 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도를 샘플의 집단에서 상응하는 인핸서 또는 슈퍼 인핸서의 강도와 비교하여 성취할 수 있고, 여기서, 샘플의 집단 내에 각각의 샘플을 상이한 공급원 (즉, 상이한 대상자, 상이한 세포주, 상이한 이종이식편)으로부터 입수한다. 샘플의 집단 내에 샘플의 적어도 일부는 하기를 확립하기 위해 특정 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐과 같은 RARA 작용제)에 대한 반응성에 대해 시험할 것이다: (a) 이러한 특정 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐)에 반응하는 샘플의 집단 내의 샘플에서 최저의 인핸서 강도 ("최저의 반응자"); 및, 임의로, (b) 이러한 특정 치료학적 제제에 반응하지 않는 샘플의 집단 내의 샘플에서 최고의 인핸서 강도(예를 들면, 타미바로텐; "최고의 비-반응자"). 이들 실시형태에서, 시험 세포가 특정 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐)에 대해 반응성으로 고려되는 것 위의 인핸서 강도 (예를 들면, RARA SE 강도)의 역치 수준 또는 "컷오프"는: (i) 집단 중 최저의 반응자에서 인핸서 강도와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 강도로; 또는 (ii) 집단 중 최고의 비-반응자에서 인핸서 강도와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 강도로; 또는 (iii) 집단 중 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자의 인핸서 강도 사이의 값으로 설정된다.
상기 실시형태에서 전형적으로 집단 내에 모든 샘플을 RARA 작용제에 대한 반응성에 대해 시험할 필요는 없지만, 모든 샘플을 RARA 인핸서 강도에 대해 측정한다는 것을 이해하여야 한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 RARA 인핸서 강도를 기초로 하여 순위매김된다. 컷오프를 확립하는데 사용하기 위한 3가지 방법 중 선택은 집단 중 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자 간의 RARA 인핸서 강도의 차이 및 목표가 거짓 양성의 수를 최소화하거나, 잠재적으로 반응성인 샘플 또는 대상자를 놓칠 기회를 최소화하기 위한 것인지 여부에 좌우될 것이다. 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자 간의 차이가 큰 경우 (예를 들면, RARA 인핸서 강도의 순위매김에서 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 다수의 샘플이 존재하는 경우), 컷오프는 전형적으로 집단 중 최저의 반응자에서 RARA 인핸서 강도와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 값으로 설정된다. 이러한 컷오프는 짐재적 반응자의 수를 최대화한다. 이러한 차이가 작은 경우 (예를 들면, RARA 인핸서 강도의 순위매김에서 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 샘플이 소수이거나 없는 경우), 컷오프는 전형적으로 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자의 RARA 인핸서 강도 사이의 값으로 설정된다. 이러한 컷오프는 거짓 양성의 수를 최소화한다. 최고의 비-반응자가 최저의 반응자보다 큰 RARA 인핸서 강도를 갖는 경우, 컷오프는 전형적으로 집단 중 최고의 비-반응자에서 RARA 인핸서 강도와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 값으로 설정된다. 이러한 방법은 또한 거짓 양성의 수를 최소화한다.
세포가 필수 역치 수준 위의 슈퍼 인핸서 (예를 들면, RARA SE)를 갖는지 여부를 결정하는 것은 시험 세포에서 인핸서 강도 서수를 세포 샘플의 집단에서 인핸서 강도 서수 (동일한 인핸서에 대해)와 비교하여 성취할 수 있고, 여기서, 각각의 세포 샘플를 상이한 공급원 (즉, 상이한 대상자, 상이한 세포주, 상이한 이종이식편)으로부터 입수한다. 이들 실시형태에서, 집단 내에 샘플의 적어도 일부 하기를 확립하기 위해 특정 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐과 같은 RARA 작용제)에 대한 반응성에 대해 시험할 것이다: (a) 이러한 특정 치료학적 제제에 반응하는 집단 내에 샘플의 최저의 인핸서 강도 서수 ("최저의 서수적 반응자"); 및, 임의로, (b) 이러한 특정 치료학적 제제에 반응하지 않는 집단 내에 샘플의 최고의 인핸서 강도 서수 ("최고의 서수적 비-반응자"). 이들 실시형태에서, 시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플로부터의 암 세포)가 이러한 특정 치료학적 제제에 대해 반응성인 것으로 고려될 수 있는 것 위의 인핸서 강도 서수 (예를 들면, RARA SE 강도 서수)의 컷오프는: (i) 집단 내에 최저의 서수적 반응자에서 인핸서 강도 서수와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높거나; (ii) 집단 내에 최고의 서수적 비-반응자에서 인핸서 강도 서수와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높거나; (iii) 집단 내에 최저의 서수적 반응자 및 최고의 서수적 비-반응자의 인핸서 강도 서수 사이의 값으로 설정된다. 집단 내에 모든 샘플이 치료학적 제제 (예를 들면, RARA 작용제)에 대한 반응성에 대해 시험될 필요는 없지만, 동일한 샘플에서 다른 인핸서와 비교한 인핸서 강도 및 인핸서 강도 서수를 샘플 모두 또는 본질적으로 모두에서 측정한다. 서수는 전형적으로 세포 내 모든 본질적으로 모든 다른 인핸서의 강도를 측정하고, 인핸서 (예를 들면, RARA 인핸서)의 강도의 측면에서 다른 인핸서 (즉, RARA 유전자 이외에 유전자와 연관된 인핸서 또는, 분석이 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자를 나타낼 수 있기 때문임)와 비교하여 순위 (즉, 서수) 매김한 것을 결정하여 입수한다. 일부 실시형태에서, 샘플은 인핸서 강도 서수 (예를 들면, RARA SE 강도)에 기초하여 순위매김된다. 사전-결정된 역치 또는 컷오프를 확립하는데 사용하기 위한 상기한 3가지 방법 ((i)-(iii)) 중 선택은 집단 내에 최저의 서수적 반응자 및 최고의 서수적 비-반응자 간의 강도의 차이 또는 인핸서 강도의 서수 및 역치 또는 컷오프가 거짓 양성을 최소화하거나 반응자의 수를 최대화하기 위해 설계되었는지 여부에 좌우될 것이다. 이러한 차이가 큰 경우 (예를 들면, 인핸서 강도의 서수의 순위매김에서 최저의 서수적 반응자 및 최고의 서수적 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 샘플이 있는 경우), 컷오프는 전형적으로 집단 내에 최저의 서수적 반응자에서 인핸서 강도 서수와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높게 설정된다. 이러한 차이가 작은 경우 (예를 들면, 인핸서 강도의 서수의 순위매김에서 최저의 서수적 반응자 및 최고의 서수적 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 샘플이 소수이거나 없는 경우), 컷오프는 전형적으로 최저의 서수적 반응자 및 최고의 서수적 비-반응자 간의 인핸서 강도 서수 사이의 값으로 설정된다. 최고의 서수적 비-반응자가 최저의 반응자의 것보다 큰 인핸서 강도 서수를 갖는 경우, 컷오프는 전형적으로 집단 중 최고의 서수적 비-반응자에서 RARA 인핸서 강도 서수와 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 값으로 설정된다.
시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)를 집단과 비교하는 경우, 집단에 대해 입수된 컷오프 값(들) (예를 들면, RARA 인핸서 강도 또는 RARA 인핸서 서수)은 유병률 순위로 전환될 수 있고, 역치 또는 컷오프는 역치 또는 컷오프 값 이상 (즉, 유병률 컷오프)을 갖는 집단의 백분율로서 표현된다. 이론에 결부시키지 않고, 본 출원인들은 시험 샘플의 유병률 순위가 인핸서 강도를 결정하기 위해 사용되는 방법론에 상관없이 유사할 것임을 고려한다. 따 라서, 하나의 파라미터 (예를 들면, RARA 인핸서 강도 서수)에 대해 결정된 유병률 컷오프는 이동식(portable)이고, 또다른 파라미터 (예를 들면, RARA mRNA 수준)에 적용하여 다른 파라미터에 대한 컷오프 값을 결정할 수 있다. 이는 이러한 파라미터의 수준 및 RARA 작용제에 대해 반응성 간의 상관관계를 실험적으로 측정하여야 할 필요 없이 임의의 파라미터에 대한 컷오프 값을 결정하게 한다. 결정되어야 할 모든 것은 이러한 다른 파라미터의 수준이 집단 내에 이전 결정된 유병률 컷오프에 상응한다는 것이다.
1차 RNA 전사체 수준의 결정: 본 발명자들은 RARA를 암호화하는 mRNA 전사체의 수준이 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)에 대한 감수성과 연관성이 있음을 나타내고, 이에 따라, RARA RNA 전사체 수준을 사용하여 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 이를 포함하는 치료학적 용법 (예를 들면, tami/aza 및 tami/aza/ven)에 반응할 가능성이 있는 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플 내에서 암 세포)를 확인할 수 있다. 본 발명자들은 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 운반하고 상승된 수준의 RARA 1차 RNA 전사체를 발현하는 단핵구 표현형을 갖는 암 세포를 예상한다. 따라서, 단핵구 표현형을 (예를 들면, 당해 세포가 MES를 발현하는지 여부를 결정함을 포함하는 본원에 기재된 기술에 의해) 결정하는 것은, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 이를 포함하는 치료학적 용법(예를 들면, tami/aza 및 tami/aza/ven)에 반응할 가능성이 있는 세포를 확인한다.
슈퍼 인핸서 유전자자리로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)에 비-반응성인 것으로 공지된 세포의 집단 (예를 들면, 세포주) 내에 상응하는 1차 RNA 전사체 수준을 갖는 샘플에서 1차 RNA 전사체 수준 (예를 들면, RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커로부터)을 비교하는 정량적 기술을 사용하여 결정할 수 있다. 이러한 정량적 기술은 RNA 어레이 또는 RNA를 판독하기 위한 시퀀싱-기반 방법 (예를 들면, 하기 문헌을 통한 인핸서 판독과 연관된 eRNA; 문헌 참조: Hah et al., PNAS, 112(3):E297-302, 2015), RNA qPCR, 및 RNA-Seq을 포함한다. 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)에서 특이적 1차 RNA 전사체를 정량화하는 다른 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들면, NanoString Technologies에 의해 제공된 서비스 및 제품이 사용되는 형광 하이브리드화, 어레이 기반 기술 (Affymetrix), SYBR® Green (Life Technologies) 또는 TaqMan® 기술 (Life Technologies)을 사용하는 역 전사효소 qPCR, RNA 시퀀싱 (예를 들면, RNA-seq), RNAscope® (Advanced Cell Diagnostics)를 이용한 RNA 하이브리드화 및 신호 증폭, 또는 노던 블롯을 포함한다.
사전-결정된 역치 수준은, 1차 RNA 전사체 수준 (예를 들면, RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 전사체)이, 세포의 집단 (예를 들면, 세포주) 내에 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)에 비-반응성인 상응하는 1차 RNA 전사체 수준보다 적어도 약 1.5 배 더 높은 (예를 들면, 적어도 약 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 또는 5.0-배 더 높은) 수준에서 설정될 수 있다. 세포의 비-반응성 집단은 대조군 집단으로 언급될 수 있고, 세포주 HCC1143의 세포는 그와 관련하여 유용하다. 1차 RNA 전사체의 이러한 수준을 발현하는 시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)는 RARA 작용제에 대한 가능성 있는 반응자로서 이를 확인하는 역치 수준에 도달하거나 초과하였다.
역치 수준의 측정시, 샘플의 집단 내에 샘플의 적어도 일부를 하기 사항을 확립하기 위해 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐과 같은 RARA 작용제)에 대한 반응성에 대해 시험할 것이다: (a) 이러한 특정 치료학적 제제에 반응하는 집단 내의 샘플에서 최저의 1차 RNA 전사체 (예를 들면, mRNA) 수준 ("최저의 1차 RNA 전사체 반응자"); 및, 임의로, (b) 이러한 특정 치료학적 제제에 반응하지 않는 집단 내의 샘플에서 최고의 1차 RNA 전사체 (예를 들면, mRNA) 수준 ("최고의 mRNA 비-반응자"). 이에 따라, 시험 세포로부터의 데이터를 비교할 수 있는 역치 수준 또는 "컷오프"는: (i) 집단 중 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서; 또는 (ii) 집단 중 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서; 또는 (iii) 집단 중 최저의 1차 RNA 전사체 반응자의 1차 RNA 전사체 수준 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자 사이의 값으로 설정된다. RARA 유전자 및 단핵구 표현형을 지시하는 임의의 바이오마커 유전자를 시험 세포로부터의 데이터가 비교되는 사전-결정된 역치 수준을 설정하는 이러한 방식으로 평가할 수 있다. 집단 내에 모든 샘플을 치료학적 제제 (예를 들면, RARA 작용제)에 대한 반응성에 대해 시험할 필요는 없지만, 당해 유전자 (예를 들면, RARA 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자)의 1차 RNA 전사체 수준을 샘플 모두 또는 본질적으로 모두에서 측정한다. 목적하는 경우, 샘플을 평가된 1차 RNA 전사체의 수준을 기초로 하여 순위매김할 수 있거나, 샘플에서 1차 RNA 전사체의 수준을 순위매김할 수 있다.
사전-결정된 역치 또는 컷오프를 확립하기 위해 사용되는 상기한 3가지 방법 ((i)-(iii)) 중 선택은, 집단에서 최저의 1차 RNA 전사체 반응자 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자 간의 1차 RNA 전사체 수준의 차이 및 역치 또는 컷오프가 거짓 양성을 최소화하거나 반응자의 잠재적 수를 최대화하기 위해 설계되는지 여부에 좌우될 것이다. 이러한 차이가 큰 경우 (예를 들면, RARA mRNA 수준의 순위매김에서 최저의 1차 RNA 전사체 반응자 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 다수의 샘플이 존재하는 경우), 컷오프는 전형적으로 집단 중 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준으로 설정된다. 이러한 차이가 작은 경우 (예를 들면, 1차 RNA 전사체 수준의 순위매김에서 최저의 1차 RNA 전사체 반응자 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자 사이에 속하는 반응성에 대해 시험되지 않은 샘플이 소수이거나 없는 경우), 역치 또는 컷오프는 전형적으로 최저의 1차 RNA 전사체 반응자 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자 사이의 값으로 설정된다. 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자가 최저의 1차 RNA 전사체 반응자 보다 큰 1차 RNA 전사체 수준을 갖는 경우, 컷오프는 전형적으로 집단 중 최고의 mRNA 비-반응자에서 RARA mRNA 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 값으로 설정된다.
샘플의 집단이 1차 RNA 전사체 수준을 기초로 하여 순위매김된 실시형태에서, 각 샘플에서 1차 RNA 전사체 수준을 측정하고, 세포 내의 모든 다른 1차 RNA 전사체의 1차 RNA 전사체 수준과 비교하여 1차 RNA 전사체 수준의 순위를 입수할 수 있다. 이어서, 1차 RNA 전사체 수준의 서수 순위를 기초로 한 역치 수준 또는 컷오프를, 슈퍼 인핸서의 강도의 서수 순위을 기초로 하여 역치를 결정하기 위해 이전에 기술된 것과 동일한 방식으로 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)에 대해 반응성에 대해 시험된 집단 내에 샘플을 기초로 하여 결정한다. 이어서, 결정된 1차 RNA 전사체 서수적 컷오프를 직접적으로 또는 간적접으로 사용하여 유병률 컷오프를 결정하고, 이들 중 하나를 사용하여 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐과 같은 RARA 작용제)에 대한 짐재적 반응성에 대해서 추가 샘플을 계층화할 수 있다.
일부 실시형태에서, 1차 RNA 전사체 수준에 대한 컷오프를 상기한 인핸서 강도 또는 인핸서 강도의 서수 순위를 기초로 하여 확립된 유병률 컷오프를 사용하여 결정한다. 예를 들면, 집단을 mRNA 수준에 대해 측정할 수 있고, 이전 결정된 유병률 컷오프를 당해 집단에 적용하여 mRNA 컷오프 수준을 결정할 수 있다. 이어서, 집단 내에 RARA mRNA 수준의 순위-매김 표준 곡선을 제작할 수 있고, 사전-결정된 유병률 컷오프를 당해 표준 곡선에 적용하여 RARA mRNA 컷오프 수준을 결정한다.
시험 세포 (예를 들면, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포)로부터 데이터를 샘플의 집단으로부터의 데이터와 비교하는 경우, 샘플의 집단 내에 사전-결정된 역치 또는 컷오프 수준인 것으로 결정된 값 (예를 들면, 1차 RNA 전사체의 수준을 나타내는 값)은 컷오프 값 또는 그 이상, 즉, 유병률 컷오프를 갖는 샘플의 집단의 백분율을 나타내는 유병률 순위로 전환될 수 있다. 본 발명을 제한하지 않고, 본 출원인은 집단 내에 유병률 컷오프가 슈퍼 인핸서의 강도 또는 바이오마커 유전자로부터 1차 RNA 전사체의 발현 수준을 결정하기 위해 사용되는 방법론에 상관없이 유사할 것임을 고려한다.
일부 실시형태에서, 환자는, RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 1차 RNA 전사체의 수준이, 집단 내에 RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 비교할만한 1차 RNA 전사체 수준으로 측정하여 79%, 78%, 77%, 76%, 75%, 74%, 73%, 72%, 71%, 70%, 69%, 68%, 67%, 66%, 65%, 64%, 63%, 62%, 61%, 60%, 59%, 58%, 57%, 56%, 55%, 54%, 43%, 42%, 51%, 50%, 49%, 48%, 47%, 46%, 45%, 44%, 43%, 42%, 41%, 40%, 39%, 38%, 37%, 36%, 35%, 34%, 33%, 32%, 31%, 30%, 29%, 28%, 27%, 26%, 25%, 24%, 23%, 22%, 21%, 또는 20%의 집단 내에 유병률 순위에 상응하는 경우, 치료학적 제제 (예를 들면, RARA 작용제 반응자)에 대해 가능성 있는 반응자로서 확인된다. 컷오프 값은 RARA 인핸서 강도에 대해 확립된 유병률 컷오프를 기초로 하여 확립될 수 있다. 대안적으로, 컷오프 값은 RARA 인핸서 강도 서수에 대해 확립된 유병률 컷오프를 기초로 하여 확립된다. 또다른 실시형태에서, 컷오프 값은 RARA 1차 RNA 수준을 기초로 하여 확립된다. 보다 특정한 실시형태에서, 유방 암 환자에 대한 컷오프 값은 RARA 인핸서 강도 서수에 대해 결정된 유병률 컷오프를 기초로 하여 확립되고, 당해 유병률 컷오프 값은 RARA mRNA 수준에 대한 컷오프 값을 결정하기 위해 사용된다. 이들 실시형태의 더욱 보다 특이적 측면에서, 유방 암 환자에 대한 컷오프 값은 50% 및 60% 사이, 예를 들면, 50-55%, 55-60%, 50-56%, 50-57%, 51-55%, 51-56%, 51-57%, 52-55%, 52-56%, 52-57%, 53-55%, 54-56%, 53-56%, 또는 54-55%의 유병률 값을 사용하여 결정된 값이다. 또한 보다 특정한 실시형태에서, 컷오프 값은 55% 또는 56%의 유병률 값을 사용하여 설정된다. AML 환자에 대한 컷오프 값은 RARA 인핸서 강도 서수에 대해 결정된 유병률 값을 기초로 하여 확립될 수 있고, 당해 유병률 값을 사용하여 RARA mRNA 수준에 대한 컷오프 값을 결정한다. 이들 실시형태의 더욱 보다 특이적 측면에서, AML 환자에 대한 컷오프 값을 25-45% 사이, 예를 들면, 25-30%, 25-35%, 25-40%, 30-35%, 30-40%, 35-45%, 35-40%, 31-35%, 32-35%, 33-35%, 34-35%, 31-36%, 32-36%, 33-36%, 34-36%, 또는 35-36% 사이의 유병률 컷오프을 사용하여 결정한다. 다른 보다 특정한 실시형태에서, AML 환자에 대한 컷오프 값은 약 25%, 30%, 약 33%, 또는 약 36%의 유병률 값을 사용하여 결정한다.
더 상세한 분석을 위해, 본원에 기재된 분석되는 임의의 집단 또는 샘플의 집단을 3개의 그룹으로 나눌 수 있고, 이에 의해, 가능성 있는 반응자, 부분 반응자 및 비-반응자를 한정한다. 이러한 사건에서, 2개의 사전-결정된 역치 수준 (예를 들면, 2개의 컷오프 값 또는 유병률 컷오프)은 설정된다. 부분 반응자 그룹은 반응자 및 비-반응자, 뿐만 아니라 RARA 작용제에 대한 반응이 반응자 그룹 만큼 높지 않은 이들 집단을 포함할 수 있다. 이들 실시형태에서, 2개의 컷오프 값 또는 유병률 컷오프를 결정한다. 이러한 유형의 계층화는, 집단 내에 최고의 RARA mRNA 비-반응자가 최저의 RARA mRNA 반응자보다 큰 RARA mRNA 수준를 갖는 경우, 특히 유용할 수 있다. 이러한 시나리오에서, 반응자 및 부분 반응자 사이의 컷오프 수준 또는 유병률 컷오프는 최고의 RARA mRNA 비-반응자의 RARA mRNA 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서 설정되고; 부분 반응자 및 비-반응자 사이의 컷오프 수준 또는 유병률 컷오프는 최저의 RARA mRNA 반응자의 RARA mRNA 수준과 동일하거나 그 이하로 5%까지 설정된다. 부분 반응자가 RARA 작용제를 투여받아야 하는지 여부를 결정하는 것은 치료 의사의 판단 및/또는 규제 기관의 승인에 좌우?? 것이다.
시험 세포 및 대조군 세포 둘 다에서 또는 집단의 모든 구성원에서 1차 RNA 전사체 (예를 들면, 성숙 mRNA)의 수준은 비교 전에 정규화된다. 정규화는, 세포 (예를 들면, GADPH mRNA, 18S RNA)에 고유하거나 등가의 수준으로 존재하는 어느 하나의 또다른 RNA 전사와 또는 슈퍼 인핸서의 강도를 사전 측정한 각각의 세포의 샘플 내로 "스파이크된" 외인성 RNA의 고정된 수준과 비교하여, 1차 RNA 전사체의 결정된 수준을 조정하는 것을 수반한다 (참조: Loven et al., Cell, 151(3):476-82, 2012; Kanno et al., BMC Genomics 7:64, 2006; Van de Peppel et al., EMBO Rep 4:387-93, 2003).
본 발명의 방법에서, 본원에 기재된 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐; tami/aza; 또는 tami/aza/ven)의 하나 이상의 치료학적 양이 환자에게 투여되는 경우, 치료학적 제제(들)를 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커 및/또는 RARA 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 투여할 수 있다. 예를 들면, 타미바로텐은 AML의 M4 또는 M5 아형의 암 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 또는 CMML 세포가 RARA 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후 투여될 수 있다. RARA 바이오마커는 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서일 수 있고, 여기서, 슈퍼 인핸서는 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위 또는 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자로부터의 1차 RNA 전사체의 수준을 갖는다.
본원에 기재된 치료학적 방법 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 아형의 타미바로텐을 사용한 치료 또는 AML의 임의의 아형 또는 MDS의 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스의 병용물을 사용한 치료)은, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 발병된 (즉, 암성) 세포가, (a) (i) RARA 작용제에 비-반응성인 것으로 공지된 사람 세포, 사람 조직, 또는 사람 세포주에서 RARA 유전자와 연관된 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 또는 (ii) 칩-seq로 측정된 MALAT1와 연관된 슈퍼 인핸서의 부분 (여기서, 상기 부분은 게놈 빌드 hg19에서 chr11:65263724-65266724에 위치하거나, 또다른 참조 인핸서 또는 슈퍼 인핸서 유전자자리보다 더 큰 적어도 등가량이다)보다 적어도 약 1.5-배 (예를 들면, 적어도 약 1.75-배) 더 강력한 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 또는 (b) RARA 작용제에 대해 비-반응성인 것으로 공지된 사람 세포, 사람 조직, 또는 사람 세포주에서 RARA 1차 RNA 전사체 수준보다 적어도 약 1.5-배 더 높은 RARA 1차 RNA 전사체 수준을 갖는 경우 수행될 수 있다.
본원에 기재된 치료학적 방법 (예를 들면, 타미바로텐를 사용한 AML의 M4 또는 M5 아형의 치료 또는 AML의 이들 및 임의의 다른 아형 또는 MDS의 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스의 병용물을 사용한 치료)은, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 발병된 (즉, 암성) 세포가, (a) (i) 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)의 발현을 유발하는 슈퍼 인핸서의 강도를 분석하여 사전-결정된 역치 수준 설정 이상의 강도를 갖고; (ii) 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)의 발현을 유발하는 슈퍼 인핸서의 강도를 분석하고 순위매김하여 사전-결정된 역치 수준 설정 이상인 서수에 상응하는 강도를 갖고/갖거나; (iii) 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)의 발현을 유발하는 슈퍼 인핸서의 강도의 유병률을 분석하고 순위매김하여 사전-결정된 역치 수준 설정 이상인 유병률 수준에 상응하는 강도를 갖는 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고/갖거나; (b) 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)로부터 1차 RNA 전사체의 수준의 분석하여 사전-결정된 역치 수준 설정 이상인 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)로부터 1차 RNA 전사체의 수준을 갖는 경우, 수행될 수 있다. 슈퍼 인핸서의 강도와 마찬가지로, 1차 RNA 전사체의 수준을 서수로 배정할 수 있고, 샘플의 집단에서 전사체의 수준의 서수 순위매김 또는 전사체의 수준의 유병률에서 사전-결정된 역치 수준에 대하여 평가할 수 있다. 샘플의 집단 및 사전-결정된 역치 수준이 설정될 수 있는 수단은 본원에 추가로 기재된다.
사전-결정된 역치 수준 중 어느 것은, 첫번째, 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)의 발현을 유발하는 슈퍼 인핸서의 강도 및 샘플의 집단에서 이의 강도의 유병률의 순위매김에 의해 결정될 수 있고, 샘플 중 적어도 하나를 치료학적 제제 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐))의 효과에 대해 감수성인 것으로 결정하였다. 대안적으로, 또는 추가로, 사전-결정된 역치 수준을, 첫번째, 샘플의 집단에서 바이오마커 유전자 (예를 들면, RARA 유전자)로부터 1차 RNA 전사체의 수준의 순위매김에 의해 결정할 수 있고, 여기서, 샘플 중 적어도 하나를 치료학적 제제 (예를 들면, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐))의 효과에 대해 감수성인 것으로 결정하였다. 수준을 발현된 전사의 양 또는 전사체 수준의 유병률에 따라서 순위매김할 수 있다.
당해 방법의 각 실시형태에서, 환자로부터 입수된 샘플에서 바이오마커는 샘플의 집단 내에 평가된 바이오마커와 동일하거나 동일할 수 있고, 처리된 환자가 앓고 있는 암의 유형은 샘플의 집단 내에 샘플에 의해 나타나는 암의 유형과 동일하거나 동일할 수 있다.
당해 방법의 각 실시형태에서, 바이오마커 (예를 들면, RARA 또는 단핵구 표현형의 바이오마커)의 상태를 결정하는 것은 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플 내에서 암 세포에서 바이오마커 유전자의 발현을 유발하는 슈퍼 인핸서의 강도, 서수적 순위 또는 유병률 순위에 관련된 정보를 받아서 및/또는 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플 내에서 암 세포에서 바이오마커 유전자로부터 발현된 1차 RNA 전사체의 발현 수준에 관련된 정보를 받아서 성취할 수 있다. 공급원으로부터 받거나 능동적으로 또는 독립적으로 생성된 당해 정보를, 사전-결정된 역치와 비교하고, 정보가, 환자로부터 입수된 생물학적 샘플내에서 암 세포가, (a) 바이오마커 유전자의 발현을 유발하고 사전-결정된 역치 수준 이상인 강도, 서수적 순위, 또는 유병률 순위를 갖는 슈퍼 인핸서 또는 (b) 사전-결정된 역치 수준 이상인 바이오마커 유전자로부터 발현된 1차 RNA 전사체의 수준을 포함함을 나타내는 경우, 본원에 기재된 치료학적 제제 중 하나 이상을 환자에게 투여한다. 1차 RNA 전사체의 발현 수준과 관련된 정보는, (a) 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플로부터 본질적으로 전체 1차 RNA 전사체를 입수하여; (b) 1차 RNA 전사체에 전사체가 고체 지지체에 결합될 수 있게 하는 천연에서 전사체에 첨부되지 않는 추가 뉴클레오티드를 첨가하여; (c) 1차 RNA 전사체를 시퀀싱하여; 및 (d) 1차 RNA 전사체의 수준을 결정하여 제공하거나 확신할 수 있다. 대안적으로, 정보는, (a) 대상자로부터 입수된 생물학적 샘플로부터 본질적으로 전체 1차 RNA 전사체를 입수하여; (b) 전체 1차 RNA 전사체로부터 cDNA 라이브러리를 생성하여; 및 (c) cDNA 라이브러리를, (예를 들면, RARA 유전자 또는 단핵구 표현형의 바이오마커에 의해 암호화되는) 당해 1차 RNA 전사체에 상응하는 cDNA에 선택적으로 결합하는 프라이머의 쌍과 조합하여; DNA 폴리머라제; 및 프라이머 쌍 및 DNA 폴리머라제에 의해 허용되는 합성으로 제조한 DNA 분자를 검출하기 위한 요소 (예를 들면, 염료 또는 방사성표지화 뉴클레오티드)에 의해 제공하거나 확신할 수 있다.
암 유형 또는 아형의 결정: 암 유형 또는 아형 (예를 들면, AML 또는 MDS; ALL, CMML, CLL, SLL, MM, NHL, 및 MCL)을 당해 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 당해 기술분야의 숙련가에 의해 결정 (즉, 진단)할 수 있다. 예를 들면, 암 유형 또는 아형은 혈액 검사 결과 (예를 들면, 상승된 백혈구 계수에 대해), 유전적 검정 (돌연변이, 중복, 결실, 염색체 재배열, 등에 대해), 생검 결과 (예를 들면, 혈액, 골수 또는 다른 조직 샘플의 현미경 시험), 및 x-선 및 다른 영상 검사 (예를 들면, 초음파 심장 진단도, 유방조영상, 등)를 평가하여 결정될 수 있다. 암 하위-유형 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 아형)은 본원에 기재된 바와 같이 환자로부터의 암 세포를 포함하는 생물학적 샘플에서 유전자 또는 단백질 발현 프로파일을 평가하여 및/또는 환자의 질환의 다른 한정되는 특징, 징후, 또는 증상을 평가하여 이에 의해 당해 암 유형을 결정하여 당해 기술분야의 숙련가가 측정 (즉, 진단)할 수 있다. 본원에 기재된 암 유형으로 진단받은 환자는 본 발명의 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째 및 다섯번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
AML의 M4 또는 M5 아형으로 진단받은 환자: 의사는 임의의 AML의 M4 및 M5 아형을 진단하기 위한 임의의 신뢰할 수 있는 검정 또는 기술 (예를 들면, 표준화된 및/또는 FDA-승인된 검정)을 사용할 수 있다. 일반적으로, 혈액 암의 시기 및 예후에 영향을 미치는 공지된 인자는 백혈구 계수, 혈소판 계수, 환자의 연령 및 이전 혈액 장애의 모든 병력, 돌연변이 또는 다른 염색체 이상, 골 손상, 및 간 또는 비장의 비대를 포함한다. 프랑스-미국-영국 (FAB) 및 세계보건기구 (WHO) 분류 체계를 사용하여 임의의 제공된 환자에서 AML의 아형을 결정할 수 있다. FAB 체계는 백혈병을 일으키는 세포 유형 및 세포의 성숙기를 기초로 한 기술에 의해 고안되었다. 이러한 체계는 염색된 세포의 현미경 시험에 의존하고, 하기한 아형을 포함한다: M0, 또한 미분화 급성 골수모구 백혈병으로 공지됨; M1, 또한 최소 성숙을 갖는 급성 골수모구 백혈병으로 공지됨; M2, 또한 성숙 급성 골수모구 백혈병으로 공지됨; M3, 또한 급성 전골수구 백혈병 (APL)으로 공지됨; M4, 또한 급성 골수단핵구 백혈병으로 공지됨; M4 eos, 또한 호산구증가증을 갖는 급성 골수단핵구 백혈병으로 공지됨; M5, 또한 급성 단핵구 백혈병으로 공지됨; M6, 또한 급성 적혈구 백혈병으로 공지됨; 및 M7, 또한 급성 거대모구 백혈병으로 공지됨. 아형 M0 내지 M5는 미숙 형태의 백혈구에서 발생한다. M6 아형은 적혈구에서 발생하고, M7 아형은 전구체에서 혈소판 세포로 발생한다. WHO 체계는 예후에 영향을 미치는 현재 공지된 인자를 포함하고, "달리 지정되지 않은 AML"로서 정의된 그룹을 포함한다. 이러한 그룹은 직전에 기재된 FAB 분류와 유사하다. 완전 관해 (또는 완전 반응)이 치료 후 성취되는 경우, 골수 5%보다 적은 모세포를 포함하고, 혈액 세포 계수는 정상 한계 내에 있고, 백혈병의 징후 또는 증상은 없다. 본원에 기재된 암 유형으로 진단받은 환자는 본 발명의 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 및 네번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
MDS로 진단받은 환자: 의사는 임의의 신뢰할 수 있는 검정 또는 기술 (예를 들면, 표준화된 및/또는 FDA-승인된 검정)을 사용하여 MDS를 진단할 수 있다. FAB 체계는 하기 표에 기재된 바와 같이 골수 및 말초 혈액에서 모세포의 백분율을 기초로 하여 5가지 아형의 면에서 MDS 세포를 기술한다.
WHO 분류 체계는 FAB 체계에서 혈액 및 골수의 검정을 기초로 하여 MDS를 8개 아형으로 나누어 확장된다. 이들 8개의 아형은 다음을 포함한다: (1) 단일 계통 형성이상을 갖는 MDS (MDS-SLD); (2) 다중계통 형성이상을 갖는 MDS (MDS-MLD); (3) 고리 철적혈모구를 갖는 MDS (MDS-RS; MDS-RS 및 다중계통 형성이상 (MDS-RS-MLD) 및 MDS-RS 및 단일 계통 형성이상 (MDS-RS-SLD)을 포함함); (4) 과다 모세포를 갖는 MDS (과다 모세포-1을 갖는 MDS 및 과다 모세포-2를 갖는 MDS를 포함함); (5) 단리된 del(5q)을 갖는 MDS; (6) MDS-분류할 수 없음 (MDS-U); (7) 소아기의 무반응성 혈구감소증 (RCC, 잠정적 실체); 및 (8) 생식세포계열 소인을 갖는 골수성 신생물. 본원에 기재된 암 유형으로 진단받은 환자는 본 발명의 실시형태, 및 특히 첫번째, 세번째, 및 네번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
치료학적 제제: 하나의 실시형태에서, 당해 방법은 "첫번째" 제제로서 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)를 단독으로, 또는 본원에 기재된 "두번째" 치료학적 제제 중 하나 이상과 병용하여 투여함을 포함하고, 예를 들면, 타미바로텐과 같은 RARA 작용제는, 아자시티딘 또는 데시타빈과 같은 HMA와 병용하여, 임의로 베네토클락스를 추가로 포함하여, 임의로 LDAC, 오비누투주맙 (예를 들면, CLL 또는 SLL을 갖는 환자의 경우), 리툭시맙 (예를 들면, CLL 또는 SLL를 갖는 환자의 경우, 17p 결실의 존재 또는 부재하에), 또는 내분비 요법을 추가로 포함하여 투여될 수 있다. 예를 들면, RARA 작용제 단독 (예를 들면, 타미바로텐), HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈)와 병용한 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐), 또는 임의로 추가로 LDAC를 포함하는 HMA (예를 들면, 아자시딘 또는 데시타빈) 및 베네토클락스와 병용한 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)를, AML을 갖는 환자 (예를 들면, 신규로 진단받은 M4 또는 M5 아형의 AML 환자 (본원에 기재된 MES에 의해서 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법으로 확인됨), 적어도 60세 (예를 들면, 60, 65, 70, 또는 75세 보다 고령)인 환자 또는 집중 유도 화학요법의 사용이 불가능하게 된 동반이환 환자)에게 투여할 수 있다. 또다른 실시형태에서, 상기 방법은 RARA 작용제를 단독으로 또는 바로 직전에 기재된 치료학적 제제와의 병용물로, 베네토클락스로 치료 후 재발된 적이 있거나, 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성이 되었거나, 이의 암 세포가 베네토클락스에 대한 내성을 나타내는 (예를 들면, 생체외 검정에 의해) 환자에게 투여함을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 상기 방법은 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)를 단독으로 또는 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 베네토클락스와의 병용물로, 임의로 또한 HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈) 및/또는 오비누투주맙를 포함하여 CLL 또는 SLL을 갖는 환자 (예를 들면, ND 환자)에게 투여함을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 상기 방법은 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)를 단독으로 또는 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 베네토클락스와의 병용물로, 임의로 또한 HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈) 및/또는 리툭시맙를 포함하여 CLL 또는 SLL을 갖는 환자 (예를 들면, ND 환자)에게 투여함을 포함한다. 또다른 실시형태에서, 상기 방법은 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)를 단독으로 또는 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 베네토클락스와의 병용물로, 임의로 또한 HMA (예를 들면, 아자시티딘 또는 데시타빈) 및/또는 내분비 요법 (예를 들면, 타목시펜)을 포함하여 유방 암 (예를 들면, ER-양성, BCL2-양성 유방 암, 임의로 전이를 갖는)을 갖는 환자 (예를 들면, ND 환자)에게 투여함을 포함한다. 본원에 기재된 치료학적 제제로 처리되는 환자는 본 발명의 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 및 다섯번째 특정 실시형태에 추가로 기재된 치료를 받을 수 있다.
첫번째 및 네번째 특정 실시형태의 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법의 임의의 실시형태에서, 환자가 AML을 앓고 있는 경우, AML는 비-급성 전골수구 백혈병 급성 골수성 백혈병 (즉, 비-APL AML)일 수 있다. APL은 또한 FAB 범주화하에 AML의 M3 아형으로서 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법 중 어느 것은 APL의 치료를 배제하거나 AML의 M3 아형을 갖는 AML 환자를 배제할 수 있다.
일반적으로, 본원에 기재된 용도를 위한 각각의 치료학적 제제 (예를 들면, 타미바로텐, 아자시티딘, 데시타빈, 및 베네토클락스)는, 양호한 의학적 실행과 일치하고 관련 제제(들) 및 환자(들)에 적합한, 약제학적 조성물 및 투약 용법을 사용하여 치료학적 유효량으로 제형화되고, 투약되고, 투여된다. RARA 작용제, 베네토클락스, 및 다른 본원에 기재된 치료학적 제제는 제형으로 및/또는 당해 기술분야에 현행 공지된 양으로 경구 투여될 수 있다.
RARA 작용제: 일부 실시형태에서, RARA 작용제는 하기 미국 특허 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 안에 속하는 임의의 화합물로부터 선택된다: 미국 특허 4,703,110, 미국 특허 5,081,271, 미국 특허 5,089,509, 미국 특허 5,455,265, 미국 특허 5,759,785, 미국 특허 5,856,490, 미국 특허 5,965,606, 미국 특허 6,063,797, 미국 특허 6,071,924, 미국 특허 6,075,032, 미국 특허 6,187,950, 미국 특허 6,355,669, 미국 특허 6,358,995, 및 미국 특허 6,387,950, 이들 각각은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 유용한 RARA 작용제는 또한 도 4의 표에 나타낸다.
당해 방법 중에서 (즉, 정확한 질환 또는 암 유형 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 하위-유형 또는 MDS)이 치료되는지에 상관없이, 환자의 이전 병력 (예를 들면, 환자가 신규로 진단받거나, 적격이거나, 부적격 (예를 들면, 고령에 의해서)이거나, 또는 이러한 암의 재발을 경험했는지 여부에 상관없이)에 상관없이, 환자가 진단받은 적이 있는 정확한 방식 (예를 들면, 정확히 바이오마커는 경우에 따라 고려사항에 대해 결정 또는 선택된다)에 상관없이, 및/또는 정확한 치료학적 제제 또는 투여된 치료학적 제제의 병용에 상관없이), RARA 작용제는 선택적으로 알파 형태의 수용체에 결합하는 것일 수 있다 (즉, RARA 작용제는 RAR-베타 및 RAR-감마에 우선적으로 상대적으로 RARA에 결합할 것이다). RARA-선택적 작용제는 RAR-베타 또는 RAR-감마 중 어느 하나보다 RARA에 대해 적어도 10x, 100x, 1000x, 또는 10000x 더 특이적이다. 모두-트랜스 레티노산 (ATRA) 및 9-시스 레티노산과 같은 천연 리간드가 당해 방법에서 유용할 수 있지만, 이들은 이들이 결합하는 RAR의 유형에 관해서는 비-선택적이고, 따라서, 신체 전반에 걸쳐서 다면발현성 효과를 가질 수 있고, 독성은 투약 용법에서 관리하기가 더 어려울 것이다.
일부 실시형태에서, 첫번째 실시형태의 방법을 포함하여, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)는 본원에 기재된 용법에 따라서 투여된다 (또는 사용된다). 용법은 약 1 mg/㎡ 또는 1 mg; 2 mg/㎡ 또는 2 mg; 3 mg/㎡ 또는 3 mg; 4 mg/㎡ 또는 4 mg; 5 mg/㎡ 또는 5 mg; 6 mg/㎡ 또는 6 mg; 7 mg/㎡ 또는 7 mg; 8 mg/㎡ 또는 8 mg; 9 mg/㎡ 또는 9 mg; 10 mg/㎡ 또는 10 mg; 11 mg/㎡ 또는 11 mg; 12 mg/㎡ 또는 12 mg; 13 mg/㎡ 또는 13 mg; 14 mg/㎡ 또는 14 mg; 15 mg/㎡ 또는 15 mg; 또는 16 mg/㎡ 또는 16 mg 중 적어도 하나의 용량; 또는 1일 1회 또는 2회 투여되는 이들 값 중 어느 2개 사이의 용량을 포함할 수 있다 (또는 정확히 1 또는 2회 용량을 포함하거나 이로 이루어진다). RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)는 약 6 mg/㎡ 또는 6 mg (예를 들면, 약 6 mg/㎡/일 또는 6 mg/일), 약 4 mg/㎡ 또는 4 mg (예를 들면, 약 4 mg/㎡ 또는 4 mg 1일 1회 또는 2회), 약 2 mg/㎡ 또는 2 mg (예를 들면, 약 2 mg/㎡ 또는 2 mg 1일 1회 또는 2회) 또는 약 1 mg/㎡ 또는 1 mg (예를 들면, 약 1 mg/㎡ 또는 1 mg 1일 1회 또는 2회)의 용량으로 투여될 수 있다. 따라서, 투약 용법은 다수의 용량을 포함할 수 있고, 여기서, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)가 투여되고, 상기 방법은 본원에 기재된 용량의 1일 1회 또는 1일 2회 투여를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 환자는 타미바로텐의 약 6 mg/㎡의 총 용량 또는 전체 약 6 mg (신체 표면적에 상관없이)이 1일당 임의로 동등하게 분할된 2개의 용량으로 일일 투여되도록 처리될 수 있고, 본원에 기재된 조혈 암 (즉, AML의 아형 또는 비-APL AML, MDS, ALL, CMML, CLL, SLL, MM, NHL, 또는 MCL)을 갖는 환자 (예를 들면, 성인 사람)는 28-일 치료 주기의 각 8-28일째에 1일 2회 6 mg의 용량으로 경구 투여되는 타미바로텐으로 처리될 수 있다. 용량이 1일 2회 투여되는 경우, 용량은, 예를 들면, 약 12 시간 간격으로, 예를 들면, 대략 8 am 및 8 pm에 투여될 수 있다. 첫번째 1일 용량 및 두번째 1일 용량은 등가량 또는 동일하지 않은 양의 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 예를 들면, 각각의 용량은 약 6 mg의 타미바로텐을 포함할 수 있다. 정제화에 관하여, 약 6 mg이 단일 정제 또는 다중 정제에 포함될 수 있다 (예를 들면, 2개의 정제에서, 각각 약 3 mg의 치료학적 제제를 포함하거나, 3개의 정제에서, 각각 약 2 mg의 치료학적 제제를 포함한다). 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 경구 투여될 수 있고, 고정 용량 (예를 들면, 12 mg 총 용량, 경구, 분할된 용량으로)은 환자의 체중 또는 신체 표면적에 상관없이 본 발명의 임의의 측면 또는 실시형태로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 RARA 작용제로 처리되는 환자는 본 발명의 다른 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 및 다섯번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)가 하나 이상 두번째 치료학적 제제와 병용하여 투여되는 경우, RARA 작용제 및/또는 하나 이상 두번째 치료학적 제제는 개별적인 사용을 위해 승인된 투약 용법에 따라서 투여될 수 있다. RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)가 HMA (예를 들면, 아자시티딘) 및, 임의로, 세번째 제제 (예를 들면, 베네토클락스)와 병용하여 투여되는 임의의 실시형태에서, HMA (예를 들면, 아자시티딘)는 약 75 mg/㎡의 용량으로 (예를 들면, 정맥내 주입 또는 피하 주사와 같은 비경구 투여 경로로), 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있고, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)는 약 3-6 mg/㎡의 용량으로 (예를 들면, 경구 투여로), 1일 1회 또는 2회 (예를 들면, 약 6 mg/㎡/일 또는 6 mg/일) 투여될 수 있다. 치료 용법 전체에서, HMA는 (예를 들면, AML (예를 들면, 재발된 또는 무반응성 AML)을 갖는 환자에게), 예를 들면, 소정 용량으로 바로 위에 기재된 경로로, 치료 용법의 1-7일째에 투여될 수 있고, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐)는, 예를 들면, 소정 용량으로 및 바로 위에 기재된 경로로, 치료 용법의 8-28일째에 투여될 수 있고, 이후에 치료를 중지하거나, 환자는 수일 또는 수주의 기간 동안 치료가 연기될 것이다.
HMAs: HMAs 아자시티딘 및 데시타빈은 집중 화학요법에 부적격인 AML 환자 (의 치료에 제한되지 않지만)를 위한 중요한 선택이다. 아자시티딘은 미국에서 AML의 모든 아형의 치료에 FDA-승인되어 있고, 유럽에서 조혈 줄기 세포 이식에 부적격인 성인 암 환자를 치료하기 위해 EMA-승인되어 있다. 각 28-일 주기 요법의 1-7일째에 정맥내 또는 피하 투여되는 75 mg/㎡/일의 승인된 시작 용량은, 첫번째 실시형태의 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법에 이용될 수 있다. 데시타빈 (5-아자-2'-데옥시시티딘)은 미국에서 MDS를 치료하는 환자를 위해 FDA-승인되어 있다. 2개의 승인된 투여량 용법이 있고, 이중 하나 (또는 다른 것)는 첫번째 실시형태의 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법에 이용될 수 있다. 첫번째는 최소 4회 치료 주기 동안 추천되는 3-일 용법이고, 여기서, 약 15 mg/㎡의 데시타빈을 3 연속 일 동안 8 시간마다 3 시간에 걸쳐서 정맥내 주입한다. 두번째는 5-일 용법이고, 여기서, 약 20 mg/㎡의 데시타빈은 5 연속일 동안 4 주마다 1일 1회로 1 시간에 걸쳐 정맥내 주입된다. 본원에 기재된 HMA로 처리되는 환자는 본 발명의 다른 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 및 다섯번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
Bcl-2 억제제: 임상-단계 개발에서 사용하기 위한 승인된 것들을 포함하는 Bcl-2 억제제는, 첫번째 실시형태의 방법을 포함하는 본원에 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 보다 특히, 베네토클락스가 이용가능하고, 정제 형태로 투여될 수 있고, 각각의 투여량 단위는 10, 50, 또는 100 mg의 치료학적 제제를 포함한다. 베네토클락스가 혈액암 (예를 들면, CLL 또는 SLL)을 치료하기 위해 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 HMA (예를 들면, 아자시티딘)와 병용하여 투여되는 경우, 베네토클락스는 400 mg의 추천된 1일 용량으로 수주의 기간 동안 (예를 들면, 5 주) 상승(ramp-up) 일정에 따라 투약될 수 있다. 예를 들면, 혈액암 (예를 들면, CLL 또는 SLL)을 갖는 환자는 1주 내에 PO, QD 20 mg의 베네토클락스; 2주 내에 PO, QD 50 mg의 베네토클락스; 3주 내에 PO, QD 100 mg의 베네토클락스; 4주 내에 PO, QD 200 mg의 베네토클락스; 및 5주 내에 또는 그 이상에서 PO, QD 400 mg의 베네토클락스를 포함하는 본원에 기재된 병용 요법을 받을 수 있다. 이러한 치료 용법의 변형된 버젼이 치료의 후속 주기에 대해 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들면, 주기 2, 주기 3-6, 및 주기 7-12). 베네토클락스의 투약은 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 번호 8,546,399; 8,722,657; 9,174,982; 9,539,251; 10,730,873; 및 10,993,942 중 어느 하나 이상에 기재된 것일 수 있다. 대안적으로, 두번째-세대 Bcl-2 억제제 S65487이 투여될 수 있고 (예를 들면, 정맥내 투여), AML, NHL, MM, 및 CLL로 진단받은 환자로의 투여에 특히 양호하게 적합할 것이다. 대안적으로, 선택적 Bcl-2 억제제 BGB-11417은 투여될 수 있고 (예를 들면, 1일 1회 경구 투여), 재발된/무반응성 NHL, CLL, 또는 SLL로 진단받은 환자로의 투여에 특히 양호하게 적합할 것이다. 대안적으로, BCL-XL/BCL-2 억제제 나비토클락스 (ABT-263)는 (예를 들면, 7-14 일 동안 150 mg 도입 용량, 이어서, 325 mg 연속 1일 1회 용량의 경구 정제 또는 용액 용량의 방식으로) 투여될 수 있고, NHL 또는 CLL로 진단받은 환자에 양호하게 적합할 수 있다. 대안적으로, Bcl-2 억제제 펠시토클락스 (APG-1252)는 투여될 수 있고 (예를 들면, 28-일 주기 내에 주당 2회 (BIW) 또는 주당 1회 (QW) 10 내지 400 mg 범위의 용량으로), NHL로 진단받은 환자에게 특히 양호하게 적합할 것이다. 대안적으로, Bcl-2 억제제 리사프토클락스 (APG-2575)는 투여될 수 있고 (예를 들면, 경구로 20 내지 1,200 mg 범위의 용량으로), R/R CLL로 진단받은 환자에게 특히 양호하게 적합할 것이다. 본원에 기재된 Bcl-2 억제제로 처리되는 환자는 본 발명의 다른 실시형태, 및 특히 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 및 다섯번째 특정 실시형태에 기재된 치료를 받을 수 있다.
투여 (경구 또는 비경구 투여)를 위해, 본원에 기재된 치료학적 제제는 제제를 당해 기술분야에 잘 공지된 하나 이상 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 용이하게 제형화될 수 있다. 사실상, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐), HMAs (예를 들면, 아자시티딘 및 데시타빈), 및 BCL2 억제제 (예를 들면, 베네토클락스)의 제형은 당해 기술분야에 공지되어 있고, 이용할 수 있고, 첫번째 실시형태의 방법을 포함하는 본원에 기재된 (또는 사용되는) 방법에서 이용될 수 있다. 예를 들면, 베네토클락스는 정제 형태로 이용가능하고, 각각의 투여량 단위는 10, 50, 또는 100 mg의 치료학적 제제를 포함하고, 이러한 정제는 본원에 기재된 (또는 사용되는) 방법 중 어느 것에 시용될 수 있다. 예를 들면, 베네토클락스가 혈액암 (예를 들면, CLL 또는 SLL)을 치료하기 위해 RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 HMA (예를 들면, 아자시티딘)와 병용하여 투여되는 경우, 베네토클락스는 주당 상승 일정에 따라 수주의 기간 동안 (예를 들면, 5 주) 400 mg의 추천된 1일 용량으로 투약될 수 있다. 본원에 기재된 방법 (또는 용도)이 베네토클락스, RARA 작용제 (예를 들면, 타미바로텐) 및 HMA (예를 들면, 아자시티딘)에 추가하여 오비누투주맙의 투여를 포함하는 경우, 오비누투주맙은 베네토클락스의 상승 투약 일정 전에 1일째에 100 mg으로; 2일째에 900 mg으로; 및 8 및 15일째에 1,000 mg으로 정맥내 투여될 수 있다. 이러한 치료 용법의 변형된 버젼은 후속 치료 주기 (예를 들면, 주기 2, 주기 3-6, 및 주기 7-12) 동안 당해 기술분야에 공지되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 첫번째, 두번째, 세번째, 네번째, 및 다섯번째 특정 실시형태를 포함하여, 환자로부터 입수한 생물학적 샘플에서 암 세포가 필수 역치 수준 위의 MES를 갖는지 여부를 결정하는 것은 각 세포 집단 ("샘플")에 대해 MES을 첫번째 계산하여 성취된다. 이는 각각의 샘플에 대한 단핵구 상태를 예측하는 모델을 적용하여 수행된다. 모델은 공지된 단핵구 샘플의 수 및 공지된 원시 샘플의 수 (예를 들면, 공지된 FAB의 AML 샘플의 유전자 발현 측정치의 수집, FAB 0, 1, 및 2를 원시로서 분류하고, FAB 4 및 5를 단핵구로서 분류함)에 대해 전사 또는 후생적 활성 ("측정치"; 예를 들면, RNA-seq로부터 다중 유전자에 대한 유전자 발현) 또는 이의 부분집합 (예를 들면, 9-유전자 패널)의 전체 게놈 판독에 기계 학습 알고리즘 (2개 분류 사이를 구분할 수 있는 임의의 합리적인 기계 학습 알고리즘은, 예를 들면, L1 조직화 로지스틱 회귀, 또는 로지스틱 라소(lasso)를 수행한다)을 적용하여 학습된다. 이어서, 기계 학습 알고리즘은 개별적인 측정 각각에 지정된 가중치 또는 규칙을 예측한다. 모델은 각각의 샘플에 대해 단일 숫자 (예를 들면, 0 내지 1의 확률)로 함께 측정치를 조합하는 가중치 또는 규칙의 조합을 나타낸다 ("MES 스코어"로서 언급됨). 모델은 원시 또는 단핵구 상태가 공지되지 않은 샘플에 적용될 수 있다. 필수 역치 수준 위의 스코어를 갖는 샘플의 결정은 시험된 샘플에서 스코어를 샘플의 집단에서 상응하는 스코어와 비교하여 성취되고, 여기서, 각각의 샘플을 상이한 공급원으로부터 입수한다 (즉, 상이한 대상자, 상이한 세포주, 상이한 이종이식편). 이들 실시형태의 일부 측면에서, 대상자로부터의 1차적인 종양 세포 샘플만을 역치 수준을 결정하기 위해 사용한다. 이들 실시형태의 일부 측면에서, 집단 내에 샘플의 적어도 일부를 하기를 확립하기 위해 특이적 RARA 작용제에 대한 반응성에 대해 시험할 것이다: a) 이러한 특이적 RARA 작용제에 반응하는 집단 내에 샘플의 최저의 MES 스코어 ("최저의 반응자"); 및, 임의로, b) 이러한 특이적 RARA 작용제에 반응하지 않는 집단 내에 샘플의 최고의 MES 스코어 ("최고의 비-반응자"). 이들 실시형태에서, 시험 세포가 이러한 특이적 RARA 작용제에 대해 반응성인 것으로 고려될 수 있는 것 위의 MES 스코어의 컷오프는 샘플의 집단을 반응자 및 비-반응자로 가장 잘 분리하는 최저의 반응자 및 최고의 비-반응자 사이의 수로 설정되고, 목적하는 감수성 및 특이성 제한을 고려한다 (예를 들면, 90%의 특이성 설정은 컷오프 초과의 샘플이 반응성일 가능성을 높게 하거나, 90%의 감수성은 임의의 반응성 샘플이 컷오프 초과일 가능성을 높게 한다).
실시예
하기한 연구를 AML을 앓고 있는 환자에서 베네토클락스에 대한 무감응, 또는 내성의 특성을 조사하기 위해 설계하고, 본 발명자들은 상승된 RARA 유전자 발현을 갖는 신규로 진단된, 부적격 AML 환자가 베네토클락스에 대한 1차적인 내성 및 타미바로텐-플러스-아자시티딘에 대한 임상 반응과 연관된 특성이 강화된다는 것을 발견하였다. 아자시티딘과 병용된, 베네토클락스는, 다수의 AML 환자를 위한 치료 표준이 되도록 설정되어 있다. 이러한 치료는 우수한 효능을 갖는 반면, 일부 환자는 반응하지 않는다. 반응하지 않는 환자의 특성화는 이들의 질환을 치료할 수 있는 요법을 확인하는 것을 돕는다. 본 발명자들이 본원에 기재된 바와 같이 확인되는 환자 (예를 들면, AML의 M4 또는 M5 아형으로 진단받은 환자 또는 MDS를 갖는 환자)에게 투여하도록 제안한 RARA 작용제 중 하나인, 타미바로텐은, RARA 전사의 상승된 발현을 갖는 AML 환자를 위해 현재 임상 시도 중에 있다.
Beat AML 협회는 342명의 AML 환자에 대한 RNA-seq 데이터를 생성하였다 (참조: Tyner et al., Nature 562:526-531, 2018). 본 발명자들은 다운스트림 분석을 위해 40% 미만의 모세포 (미숙 혈액 세포)를 갖는 RNA-seq 샘플을 제거하였다. 일부 환자는 RNA-seq 분석을 위해 다수 날짜에 샘플을 수집하고, 당해 사건에서 본 발명자들은 각 환자에 대해 입수한 단지 최초 샘플을 분석하였다. 추가로, 본 발명자들은 다운스트림 분석을 위해 일 (1)보다 큰 CPM (매핑된 백만 판독당 계수)을 갖는 유전자만을 보유하였다. RNA-seq 계수 데이터를 DESeq2 R 패키지로부터 분산 안정화 변환 함수(the function varianceStabilizingTransformation)를 사용하여 정규화하였다. TCGA (The Cancer Genome Atlas)는 200건의 AML 1차적인 환자 샘플 (프로젝트 코드 LAML)을 분석하고, 본 발명자들은 단백질-코딩 유전자에 대해 이들 샘플 중 145건에 대해 RNA-seq 데이터를 분석하였다. RNA-seq 계수 데이터를 DESeq2 R 패키지로부터 분산 안정화 변환 함수를 사용하여 정규화하였다. 본 발명자들은 둘 다의 데이터세트에 대해 정규화된 발현 데이터를 합하고, 변위치(quantile) 정규화를 사용하여 이들을 정규화하였다.
TCGA에서 단핵구 발현 시그니처의 개발: 본 발명자들은 단핵구 발현 시그니처 (MES; FAB 분류는 TCGA 데이터베이스를 이용한다)를 개발하기 위해 FAB (프랑스-미국-영국 분류 체계) 상태 M0, M1, M2, M4, 및 M5를 사용하여 TCGA 샘플의 변위치 정규화된 발현 데이터를 사용하였다. 본 발명자들은 단핵구 또는 원시 AML 세포 운명의 마커로서 공지된 10개의 유전자 -- CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 및 KIT (CD117) --를 선택하여 시그니처를 개발하고, 이들 유전자의 발현을 사용하여 R 패키지 glmnet를 사용하는 라소 조직화와 함께 로지스틱 회귀 모델에 의해 TCGA 데이터세트에서 FAB M4/M5 대 M0/M1/M2 상태를 예측하였다. 이는 10-배 교차 검증 방식으로 수행하고, 최저의 1 표준 오차 내의 최대 람다 값을 다운스트림 예측을 위해 사용하였다. 이어서, 예측 수행하여 모든 샘플이 시그니처에 대한 스코어를 생성하도록 하였다. 본 발명자들은 단핵구로서 스코어 >0.5를 갖는 샘플을 지정하고, 원시로서 스코어 <0.5를 갖는 샘플을 지정하였다.
BeatAML에서 유전자 발현 특성의 평가: 본 발명자들은 변위치 정규화된 발현을 사용하여 BeatAML 데이터세트에서 단핵구 발현 시그니처를 평가하고, TCGA 데이터세트에서 개발된 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 예측하였다. 모든 다른 발현 특성은 분산 안정화 변환에 의해 정규화된 발현을 사용하였다. 발현의 70% 백분위수 보다 큰 (즉, 발현 상위 30%에서) RARA 발현을 갖는 샘플은 RARA-고로 칭명하고; 다른 샘플은 RARA-저로 칭명하였다.
BeatAML에서 베네토클락스 감수성: BeatAML 데이터세트는 또한 곡선하 면적 (AUC) 및 IC50으로 측정된 248건의 AML 샘플에 대한 증식 검정에서 베네토클락스를 포함하는 121건의 억제제 패널에 대한 생체외 감수성 분석을 포함하였다. 환자 샘플 중 단지 일부는 각각의 억제제에 대해 의문이 제기되었다. 적어도 40% 모세포를 갖는 샘플 중에서, 90건을 베네토클락스 생체외 감수성에 대해 시험하였다. 베네토클락스 AUC와 유전자 발현의 최상의 가능한 연관성을 정의하기 위해, 본 발명자들은 TCGA 데이터세트로 정규화된 발현 매트릭스 변위치를 사용하여 모든 발현된 유전자의 발현으로부터 베네토클락스 AUC를 예측하기 위해 라소 조직화와 함께 로지스틱 회귀 모델을 수행하였다. R 패키지 glmnet를 상기 섹션 "TCGA에서 단핵구 발현 시그니처의 개발"에서 기재한 바와 같이 사용하였다.
베네토클락스에 대한 샘플 감수성을 정의하기 위해, 본 발명자들은 첫번째로 다음과 같이 무감각 샘플과 감수성 샘플을 분리할 수 있는 IC50을 확인하였다. 본 발명자들은 20-60 nM의 범위에서 감수성 AML 세포 및 1 μM 주위의 내성 AML 세포를 정의하는 2개의 참조문헌 (참조: Bogenberger et al., Oncotarget 8:107206-107222, 2017 및 Ramsey et al. Cancer Discovery 8:1566-1581, 2018)을 참조하고, 본 발명자들은 100 nM을 이러한 범위를 분할하는 역치로서 선택하였다. 이어서, 본 발명자들은 BeatAML 베네토클락스 생체외 검정으로부터 AUC까지 100 nM IC50 값을 맵핑하고, 이는 보다 강건한 정량적 감수성 측정치이고, 모든 샘플이 IC50 < 100 nM를 갖는 아래의 AUC를 선택하여 130의 AUC 역치를 도출하였다. 이러한 역치에서, 본 발명자들은 베네토클락스에 대한 35 AML 샘플 감수성 및 베네토클락스에 대한 55 AML 샘플 내성을 발견하였다.
결과: 상기한 방법과 일치하여, 본 발명자들은, 단핵구 또는 원시 AML의 10개 (10) 세트의 확인된 마커를 사용하여 FAB M0/1/2로부터 FAB M4/5를 예측하기 위해 TCGA AML 데이터세트를 사용하는 단핵구 발현 시그니처를 개발하였다. TCGA 샘플에 적용되는 경우, 단핵구 발현 시그니처는 샘플이 원시에서 단핵구 표현형까지의 값의 범위로 존재한다는 것을 나타내었다. 예상한 바와 같이, 시그니처에서 유전자의 발현은, 유전자가, 원시 AML (KIT, CD34) 또는 단핵구 AML (FCGR1A, LYZ, CD68, ITGAM, CD86, MAFB, CD14, CLEC7A)의 마커인지 여부에 좌우되어, 더 많은 단핵구 또는 원시 샘플 중 어느 하나와 연관되었다. 추가로, 시그니처 스코어는 FAB 상태와 강력하게 연관되고, 이는 FAB 상태를 정확하게 정의할 수 있음을 나타낸다 (도 1A). 단핵구 발현 시그니처는 RARA의 발현과 양호하게 연관성이 있고 (스페어만 검정 rho=0.6), RARA-고 샘플은 RARA-저 샘플보다 또한 단핵구일 가능성이 있다 (RARA-저 샘플 중 29%가 단핵구인데 비해 RARA-고 샘플 중 81%가 단핵구이다).
검증을 위해, 이어서, 본 발명자들은 단핵구 발현 시그니처를 BeatAML 샘플 (독립적인 데이터세트)에 적용하고, 시그니처로부터 유전자의 발현은 예상되는 시그니처와 연관되고, 발현 시그니처는 TCGA 데이터세트에서처럼 FAB를 유사한 정확도 수준으로 예측하고 (도 1B 및 1C), 이는 발현 시그니처가 TCGA 데이터를 넘어서는 데이터세트에서 원시 대 단핵구 AML 상태를 정확하게 예측할 수 있음을 나타낸다. 시그니처는 또한 RARA 발현과 연관성이 있었다 (스페어만 검정 rho=0.58). RARA-저 샘플보다 RARA-고 샘플이 단핵구일 가능성이 있었다 (RARA-저 샘플의 37%가 단핵구인데 비해 RARA-고 샘플의 77%가 단핵구이다). 이는 RARA 발현이 단핵구 AML와 연관됨을 나타내고, RARA-고 바이오마커가 단핵구 AML에 대해 선택적임을 제시한다.
베네토클락스 생체외 감수성 데이터를 사용하는 이들 BeatAML 샘플에 대해, 본 발명자들은 베네토클락스 감수성 및 유전자 발현 특성 간의 관계를 조사하였다 (도 2 및 3). 단핵구 발현 시그니처 뿐만 아니라 단핵구 AML의 개별적인 유전자 마커 (CLEC7A/CD369, CD14, MAFB, LYZ, CD86, CD68, FCGR1A/CD64, ITGAM/CD11b)는 베네토클락스 AUC와 모두 양성으로 연관성이 있고, 이는 단핵구 AML이 베네토클락스에 대해 더 적게 감수성임을 나타낸다. 원시 AML 마커 CD34 및 KIT/CD117은 베네토클락스 AUC와 약하게 음성으로 연관성이 있다. RARA 발현은 베네토클락스 AUC와 양성으로 연관성이 있고, 이는 RARA-고 바이오마커가 베네토클락스에 대해 AML 무감각에 대해 선택적일 수 있음을 제시한다. 아폽토시스 조절자 중에서, BCL2는 베네토클락스 AUC와 음성으로 연관성이 있고, MCL1은 베네토클락스 AUC와 양성으로 연관성이 있다.
2원 베네토클락스 감수성에 대해 유전자 발현 특성을 평가하는 것은, RARA 발현 및 단핵구 AML이 둘 다 베네토클락스에 대해 더 적게 감수성인 것을 입증한다 (하기 표 참조). 베네토클락스 감수성 및 유전자 발현에 대해 본원에서 평가한 90명의 AML 환자 중에서, 35명 (39%)이 베네토클락스에 대해 감수성이었다. RARA-저 환자의 51%와 비교하여, 21명의 RARA-고 환자 중에서, 어느 환자도 베네토클락스에 대해 감수성이 아니었다. 44명의 단핵구 AML 환자 중에서, 5명 (11%)이 베네토클락스에 대해 감수성이고, 원시 환자의 65%가 감수성이었다. 이는 RARA 발현 및 단핵구 특성 (예를 들면, MES) 둘 다가 베네토클락스 무감응에 대한 바이오마커일 수 있음을 제시한다. 그러나, 본원에 기재된 치료 방법을 RARA 바이오마커 상태를 평가하지 않고 개시할 수 있고, 완전히 수행할 수 있다.
베네토클락스에 대한 생체외 감수성에 의한 AML 샘플의 발현 특성
요컨대, BeatAML 데이터세트에서, AML 환자 샘플을 베네토클락스에 대한 생체외 감수성에 대해 평가하였다. 이는 본 발명자들이 발현 특성이 베네토클락스에 대한 감수성을 가장 잘 예측가능할 수 있다고 결정할 수 있게 하였다. 자체로 조화되는 RARA 발현 및 단핵구 발현 시그니처 (MES)는, 둘 다 베네토클락스에 대한 무감응이 매우 강화되고, 단핵구 AML이 높은 RARA 발현 및 베네토클락스에 대한 고유한 무감응을 갖는다는 것을 내포한다. 이는 더 많은 단핵구 AML을 나타내는 다른 그룹으로부터의 실행이 베네토클락스에 대해 더 적게 감수성이고; 베네토클락스에 대한 1차적인 내성은 AML에서 단핵구 특성과 연관되고 (참조: Zhang, Blood, 2018; Pei et al. 2020, Kuusanmaki et al. 2020), 진단시 존재하는 저-수준 단핵구 클론은 베네토클락스-플러스-아자시티딘을 사용한 치료에 대한 재발을 확장한다 (참조: Pei et al., Cancer Discovery, 2018)는 것을 뒷받침한다.
상기 제시된 연구는 하기와 같이 환자 치료의 정황에서 기재하고 추가로 요약할 수 있다.
비-APL AML 환자 모세포에서 슈퍼 인핸서 (SE) 맵핑은, 상승된 RARA 유전자 발현을 갖는 환자의 대략적으로 30%에서 RARa (또한 RARA로서 본원에 언급됨)를 신규한 치료학적 표적으로서 확인하였다. RARA 발현이 상승된, 이러한 신규한 환자 세그먼트의 인핸서 프로파일이, 성숙 단핵구의 프로파일과 중복됨을 관찰하였다 (참조: McKeown et al., Cancer Discovery, 7(10):1136-1153, 2017). 최근, 수개의 연구는, 저메틸화제 (HMAs)와 병용하여, 신규로 진단된 (ND) 부적격 AML을 갖는 환자의 치료를 위한 치료 표준으로 나타난 BCL2 억제제인, 베네토클락스 (Ven)에 대한 내성과 연관된 단핵구 특성을 갖는 AML을 기술하였다 (참조: Zhang, 2018; Kuusanmaki, 2019; Pei, 2020). 환자 중 대략적으로 1/3은 아자시티딘 (Aza)을 포함하는 Ven 플러스 HMAs에 반응하지 않고 (참조: DiNardo et al., Blood, 133(1):3-4, 2019; DiNardo et al., N. Engl. J. Med. 383:617-629, 2020), ND 부적격 AML에서 유의한 충족되지 않는 필요성이 지속된다는 것이 강조된다. 잠재적이고 선택적인 RARa 작용제인, 타미바로텐은, 아자시티딘와 병용한 비-APL AML을 위해 개발 중에 있고, RARA-양성 (RARA+) ND 부적격 AML에서 높은 비율의 완전 관해 (CR) 및 깊은 CRs로 임상 활성을 나타내었다 (참조: DeBotton, 2019). RARA 유전자 발현과 함께 단핵구 특성의 중복을 기초로 하여, 본 발명자들은 타미바로텐 플러스 아자시티딘으로 처리된 환자의 임상 샘플을 베네토클락스 내성의 특성이 RARA 바이오마커와 및 타미바로텐-플러스-아자시티딘에 대한 임상 반응과 연관성이 있다고 평가하였다.
상기 방법에서, 비-APL AML에서 RARA 유전자 발현을 TCGA 및 Beat AML RNA-seq 데이터세트에서 평가하였다. 세포 생존력 곡선의 AUC를 사용하여 Beat AML 데이터세트에서 베네토클락스를 포함하는 화합물에 대한 생체외 감수성을 평가하였다. 단핵구 MES를 TCGA 데이터세트에서 단핵구 및 원시 RNA 마커의 발현을 사용하여 발달시켜 단핵구 표현형을 분석하였다. MES는 로지스틱 회귀 모델을 라소 조직화와 함께 사용하여 85% 감수성 및 80% 특이성을 갖는 10-배 교차-검증으로 FAB M4/5 (단핵구)를 FAB M0/1/2 (원시)과 구별하였다. 이어서, MES를 진행중 타미바로텐-플러스-아자시티딘 시도 (NCT02807558)에서 ND 부적격 AML 환자로부터의 Beat AML 및 AML 모세포로부터 RNA-seq 데이터세트에 적용하고, 여기서, RARA-양성 환자를 RT-qPCR-기반 바이오마커 임상 시도 검정 (CTA)으로 측정하였다. MES, RARA 발현, 및 베네토클락스 내성-관련 특성을 스페어만의 rho 상관관계를 사용하여 비교하고; 타미바로텐 플러스 Aza 처리된 환자에서 MES의 RARA 바이오마커와의 및 IWG 임상 반응과의 연관성을 평가하였다.
언급된 바와 같이, TCGA 비-APL AML pts에서 RNA-seq의 분석은 원시 AML (FAB M0/M1/M2)보다 단핵구 AML (FAB M4/M5)의 더 높은 RARA 발현을 나타내었다 (p<10-7, t-검정). TCGA 및 Beat AML 데이터세트는 또한 RARA 발현이 MES (rho=0.6 및 0.58)와 연관된다는 것을 나타내고, RARA-고 환자 중 대략적으로 80%는 데이터베이스 둘 다에 걸쳐서 높은 MES를 갖는다.
추가로 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 또한 RARA 발현, AML 단핵구 표현형, 및 베네토클락스 내성의 관계를 설명하였다. 1차적인 Beat AML 환자 샘플에서 121건의 생체외 시험된 억제제 중에서, 베네토클락스는 RARA-양성 대 RARA-음성 샘플에서 치료 내성과 가장 연관된 억제제였다. 추가로, MES (rho=0.58), RARA (rho=0.48) 및 BCL2 발현 (rho=-0.49)은 생체외 베네토클락스 내성과 유사한 규모의 연관성을 갖고, RARA-양성 샘플은 RARA-음성 샘플 (p=3×10-8)보다 베네토클락스에 대해 훨씬 더 낮은 생체외 감수성을 나타낸다. 베네토클락스 ± 아자시티딘 생체외 처리된 12명의 AML 환자 샘플 (Pei, 2020)에서 RARA 발현은 Ven ± Aza에 대해 내성인 단핵구 백혈병 줄기 세포에서 더 높았다 (p=0.005) (도 5A 및 5B).
진행중 타미바로텐-플러스-아자시티딘 임상 시도에서 RARA-양성 ND 부적격 AML 환자가 베네토클락스 내성의 단핵구 표현형이 풍부한지 여부를 평가하기 위해, RNA-seq를 등록된 환자 AML 모세포 상에서 수행하였다. 51명의 처리된 환자 중에서, RARA-양성 환자 중 86% (19/22) 및 RARA-음성 환자 중 83% (24/29)가 RNA-seq 결과를 수득하였다. RARA-양성 환자는 RARA-음성 환자보다 더 많은 단핵구가 존재하고, 이는 더 높은 MES (p=7×10-5), 더 높은 MCL1 (p=0.001), 및 더 낮은 BCL2, CD34, 및 CD117 발현 (p=0.03, 각각 8×10-6, 2×10-4)으로 입증된다. CR/CRi의 최상 IWG 반응을 갖는 환자에서, RARA+ pts (n=10)는 RARA-음성 환자 (n=9) (p=1.2×10-5)보다 더 높은 MES를 가졌다.
MES는 높은 RARA 발현을 갖는 AML 모세포에서 더 높고, RARA 발현 및 MES 둘 다는 생체외 베네토클락스에 대한 내성과 연관된다: 도 6A 및 6B에 나타낸 바와 같이, 높은 RARA 발현은 TCGA 및 Beat AML 데이터베이스에서 높은 단핵구 유전자 발현이 강화된 AML 환자 집단을 확인한다. TCGA 및 Beat AML 환자로부터의 RARA RNA-seq 데이터는 모든 유전자의 발현에 대해서 정규화되고, 환자 중 상위 30%는 RARA-고로 정의된다. 피셔 정확 검정에 의한 P-값. 단핵구 MES > 0.5.
1차적인 AML 배양에서, RARA 발현 및 MES는 베네토클락스에 대한 내성과 연관된다 (도 7 참조; 정규화된 RARA 발현 (왼쪽) 또는 MES (오른쪽) 대 90 AML 1차적인 배양에 걸친 베네토클락스 반응 (Beat AML)의 스페어만 상관관계 (rho)).
타미바로텐-플러스-아자시티딘에 대한 임상 반응을 갖는 환자를 포함하는 RARA-양성 ND 부적격 AML 환자는, 베네토클락스에 대한 내성과 연관된 특성이 강화되고: 타미바로텐에 대한 임상 시도에 등록한 43명의 ND, 부적격 AML 환자는 RARA 바이오마커 임상 시도 검정 (CTA)으로 단리된 모세포로부터의 RNA-seq 데이터를 가졌다. RARA-양성 환자의 80% (15/19)는 MES (MES > 0.5)에 의해 단핵구로서 분류되고, RARA-음성 환자의 17% (4/24)는 MES (MES > 0.5)에 의해 단핵구로서 분류된다 (도 8 참조).
이들 결과는, 타미바로텐-플러스-아자시티딘에 대한 임상 반응을 갖는 환자를 포함하는 ND 부적격 AML, RARA-양성 환자에서, 베네토클락스에 대한 내성과 연관된 단핵구 특성이 강화된다는 본 발명의 결론을 뒷받침한다. 본 발명의 임상 연구에서 RARA-양성 ND 부적격 AML 환자 중 약 80%는, 더 낮은 BCL2 및 더 높은 MCL1 발현을 포함하는, 베네토클락스에 대한 내성과 연관된 단핵구 표현형을 갖는다. 따라서, 본 발명자들은 ND 부적격 AML의 치료를 위한 표적화 용법으로서 타미바로텐을, 단독으로 또는 아자시티딘과 병용하여 제안한다. AML 환자의 이러한 유전체학적으로 정의된 부분집합은 베네토클락스를 사용하는 초기(upfront) SOC 요법에 내성이 있을 수 있기 때문에, 본원에 기재된 방법은 베네토클락스-플러스-아자시티딘에 반응할 가능성이 더 적은 환자에게 및 충족되지 않는 높은 필요성이 남아있는 환자에게 치료 선택을 제공한다.
Claims (50)
- 급성 골수단핵구 백혈병 (급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia; AML)의 M4 아형) 또는 급성 단핵구 백혈병 (AML의 M5 아형)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 (a) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고; (b) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후; 또는 (c) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후, 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 골수형성이상 증후군 (myelodysplastic syndrome; MDS)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도로서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 (a) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고; (b) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후; 또는 (c) 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 MDS 세포가 RARA 바이오마커 및 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현한다는 것을 측정한 후, 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, (a) 상기 RARA 바이오마커가 (i) RARA 1차 RNA 전사체 또는 이로부터 전사된 cDNA의 참조와 비교하여 상승된 발현, 또는 (ii) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함하고, (b) 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가 (i) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, 및/또는 FCGR1A (CD64) 유전자로부터의 1차 RNA 전사체, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질의 참조와 비교하여 상승된 발현 또는 (ii) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, FCGR1A (CD64) 유전자, KIT (CD117) 유전자, MCL1 유전자 및/또는 BCL2와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 두번째 치료학적 제제의 치료학적 유효량 또는 다수의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여되는, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 두번째 치료학적 제제가 저메틸화제인, 용도.
- 제6항에 있어서, 상기 저메틸화제가 아자시티딘 또는 데시타빈인, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 두번째 치료학적 제제가 BCL2 억제제인, 용도.
- 제8항에 있어서, 상기 BCL2 억제제가 베네토클락스인, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 타미바로텐이 저메틸화제 및 BCL2 억제제와 병용하여 투여되는, 용도.
- 제10항에 있어서, 상기 저메틸화제가 아자시티딘이고, 상기 BCL2 억제제가 베네토클락스인, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 베네토클락스로 치료 후 재발된 적이 있거나, 상기 환자가 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성(refractory)이 되었거나, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플 내에서 백혈병 세포 또는 MDS 세포가 베네토클락스에 대해 내성(resistance)을 나타낸 적이 있는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 신규로 진단받고(newly diagnosed)/거나, 표준 유도 화학요법에 대해 부적격으로 고려되는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 프랑스-미국-영국 (FAB) 분류 체계에 의해서 또는 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS의 유전자 또는 단백질 발현 프로파일 특징에 의해서 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 진단받은 적이 있는, 용도.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가 베네토클락스에 대한 내성과 연관성이 있는 참조와 비교하여 일정 발현 수준을 갖는 유전자 또는 단백질이고, 임의로 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가 CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 또는 KIT (CD117), MCL1, 및 BCL2로부터 선택된 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질을 포함하는, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 다수의 추가 치료학적 제제가 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량을 포함하는, 용도.
- 제16항에 있어서, 상기 환자가 AML의 M4 아형, AML의 M5 아형, 또는 MDS로 신규로 진단받은, 용도.
- 제15항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커 및/또는 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 여기서, 상기 슈퍼 인핸서가 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치(threshold) 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는지 여부를 결정하여, 평가되거나 평가된 적이 있는, 용도.
- 제18항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커 및 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가,
RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터 1차 RNA 전사체 수준이거나, 이를 포함하고, 여기서, 상기 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자 간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML의 M4 또는 M5 아형을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RNA 전사체 반응자(responder) 및 최고의 RNA 전사체 비-반응자 각각을 정의함을 포함하고;
상기 역치 수준은 (i) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자의 1차 RNA 전사체 수준 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자의 1차 RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정되는, 방법. - 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 MDS로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 아자시티딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 베네토클락스 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 타미바로텐, 아자시티딘, 및 베네토클락스, 또는 이의 염의 하나 이상이, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병 세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 제20항에 있어서, 상기 타미바로텐, 아자시티딘, 및 벤토클락스, 또는 이의 염의 하나 이상의 치료학적 유효량이, 상기 환자가 RARA 바이오마커를 발현하는 것으로 측정된 후, 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커가가 RARA 1차 RNA 전사체, RARA 1차 RNA 전사체로부터 전사된 cDNA, 또는 RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서의 참조와 비교하여 상승된 발현을 포함하는, 용도.
- 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 AML 또는 MDS로 신규로 진단받은, 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 용도가 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량의 투여를 추가로 포함하는, 용도.
- 제24항에 있어서, 상기 환자가 표준 유도 화학요법에 대해 부적격으로 고려되는, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 용도가 저-용량 시타라빈의 치료학적 유효량의 투여를 추가로 포함하는, 용도.
- 제22항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커가, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 여기서, 상기 슈퍼 인핸서가 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는지 여부를 결정하여, 평가되거나 평가된 적이 있는, 용도.
- 제28항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커가
RARA 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준이거나 이를 포함하고, 여기서, 상기 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자 간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 RARA 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 RARA 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RARA RNA 전사체 반응자 및 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자 각각을 한정함을 포함하고;
상기 역치 수준은 (i) 최저의 RARA RNA 전사체 반응자에서 RARA RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자에서 RARA RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 RARA RNA 전사체 반응자의 RARA RNA 전사체 수준 및 최고의 RARA RNA 전사체 비-반응자의 RARA RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정되는, 방법. - 만성 골수단핵구 백혈병 (chronic myelomonocytic leukemia; CMML), 만성 림프구 백혈병 (chronic lymphocytic leukemia; CLL (예를 들면, 17p 결실이 있음)), 급성 림프모구 백혈병 (acute lymphoblastic leukemia; ALL), 소 림프구 림프종 (small lymphocytic lymphoma; SLL), 다발골수종 (multiple myeloma; MM), 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin lymphoma ; NHL), 또는 외투세포 림프종 (mantle cell lymphoma; MCL)으로 진단받은 적이 있는 환자의 치료에서 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량의 용도.
- 제30항에 있어서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병, 림프종, 또는 외투세포가 RARA 바이오마커를 발현하는지 여부를 결정하기 전에 및/또는 RARA 바이오마커의 상태를 고려하지 않고 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 제30항에 있어서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 백혈병, 림프종, 또는 외투세포가 RARA 바이오마커 및/또는 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커를 발현하는지 여부를 측정한 후 상기 환자에게 투여되는, 용도.
- 제32항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커가 (i) RARA 1차 RNA 전사체 또는 이로부터 전사된 cDNA의 참조와 비교하여 상승된 발현, 또는 (ii) RARA 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함하고, (b) 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가 (i) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, 및/또는 FCGR1A (CD64) 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질로부터의 1차 RNA 전사체의 참조와 비교하여 상승된 발현 또는 (ii) CD14 유전자, CLEC7A (CD369) 유전자, CD86 유전자, CD68 유전자, LYZ 유전자, MAFB 유전자, CD34 유전자, ITGAM (CD11b) 유전자, FCGR1A (CD64) 유전자, KIT (CD117) 유전자, MCL1 유전자 및/또는 BCL2와 연관된 슈퍼 인핸서를 포함하는, 용도.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 타미바로텐 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 두번째 치료학적 제제의 치료학적 유효량 또는 다수의 추가 치료학적 제제의 치료학적 유효량과 병용하여 투여되는, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 두번째 치료학적 제제가 저메틸화제인, 용도.
- 제35항에 있어서, 상기 저메틸화제가 아자시티딘 또는 데시타빈인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 두번째 치료학적 제제가 BCL2 억제제인, 용도.
- 제37항에 있어서, 상기 BCL2 억제제가 베네토클락스인, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 타미바로텐이 저메틸화제 및 BCL2 억제제와 병용하여 투여되는, 용도.
- 제39항에 있어서, 상기 저메틸화제가 아자시티딘이고, 상기 BCL2 억제제가 베네토클락스인, 용도.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 베네토클락스로 치료 후 재발된 적이 있거나, 상기 환자가 베네토클락스를 사용한 치료에 무반응성이 되었거나, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플 내에서 백혈병 세포, 림프종 세포, 또는 골수종 세포가 베네토클락스에 대한 내성을 나타낸 적이 있는, 용도.
- 제32항에 있어서, 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가 베네토클락스에 대한 내성과 연관성이 있는 참조와 비교하여 일정 발현 수준을 갖는 유전자 또는 단백질이고, 임의로 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커는 CD14, CLEC7A (CD369), CD86, CD68, LYZ, MAFB, CD34, ITGAM (CD11b), FCGR1A (CD64), 또는 KIT (CD117), MCL1, 및 BCL2로부터 선택된 유전자, 이로부터 전사된 cDNA, 또는 이에 의해 암호화된 단백질을 포함하는, 용도.
- 제34항에 있어서, 상기 다수의 추가 치료학적 제제가 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 오비누투주맙의 치료학적 유효량을 포함하는, 용도.
- 제43항에 있어서, 상기 환자가 CLL 또는 SLL으로 진단받은 적이 있는, 용도.
- 제44항에 있어서, 상기 다수의 추가 치료학적 제제가 아자시티딘 또는 데시타빈, 베네토클락스, 및 리툭시맙의 치료학적 유효량을 포함하는, 용도.
- 제45항에 있어서, 상기 환자가 CLL 또는 SLL으로 진단받은 적이 있는, 용도.
- 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커 및/또는 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가, 상기 환자로부터 입수된 생물학적 샘플에서 암 세포가, (a) RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자와 연관된 슈퍼 인핸서를 갖고, 여기서, 상기 슈퍼 인핸서가 이의 강도 또는 유병률을 기초로 하여 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 강도 또는 서수적 순위를 갖고/갖거나; (b) 사전-결정된 역치 수준과 동일하거나 그 이상인 RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준을 갖는지 여부를 결정하여, 평가되거나 평가된 적이 있는, 용도.
- 제47항에 있어서, 상기 RARA 바이오마커 및 상기 단핵구 표현형을 지시하는 적어도 하나의 바이오마커가
RARA 유전자 또는 단핵구 표현형을 지시하는 바이오마커 유전자로부터의 1차 RNA 전사체 수준이거나 이를 포함하고, 여기서, 상기 전사체 수준은 타미바로텐에 반응할 가능성이 있는 환자 및 타미바로텐에 반응할 가능성이 없는 환자간의 경계를 한정하는 역치 수준에 비하여 상승되고, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 세포주, MDS를 나타내는 세포주, AML의 M4 또는 M5 아형을 나타내는 이종이식편, MDS를 나타내는 이종이식편, AML의 M4 또는 M5 아형을 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플, 또는 MDS를 앓고 있는 환자로부터의 생물학적 샘플을 포함하는 샘플의 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석에 의해 사전-결정되고, 여기서,
상기 집단에서 샘플의 수는 샘플의 집단보다 큰, AML의 M4 또는 M5 아형 또는 MDS을 갖는 환자의 그룹에서 1차 RNA 전사체 수준의 분포를 합리적으로 반영하기 위해 충분하고;
상기 집단에서 1차 RNA 전사체 수준의 분석은 타미바로텐에 대한 반응성에 대해 샘플의 적어도 일부를 시험하고, (i) 타미바로텐에 반응하는 집단에서 샘플의 최저의 1차 RNA 전사체 수준 및 (ii) 타미바로텐에 반응하지 않는 집단에서 샘플의 최고의 1차 RNA 전사체 수준을 확립하여, 최저의 RNA 전사체 반응자 및 최고의 RNA 전사체 비-반응자 각각을 정의함을 포함하고;
상기 역치 수준은 (i) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, (ii) 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자에서 1차 RNA 전사체 수준과 동일하거나 이보다 최대 약 5% 높은 수준에서, 또는 (iii) 최저의 1차 RNA 전사체 반응자의 1차 RNA 전사체 수준 및 최고의 1차 RNA 전사체 비-반응자의 1차 RNA 전사체 수준 사이의 값으로 설정되는, 방법. - 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 AML이 비-APL AML인, 용도.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 CMML으로 진단받은 적이 있는, 용도.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063062350P | 2020-08-06 | 2020-08-06 | |
| US63/062,350 | 2020-08-06 | ||
| US202063115541P | 2020-11-18 | 2020-11-18 | |
| US63/115,541 | 2020-11-18 | ||
| US202063121760P | 2020-12-04 | 2020-12-04 | |
| US63/121,760 | 2020-12-04 | ||
| PCT/US2021/045087 WO2022032185A1 (en) | 2020-08-06 | 2021-08-06 | Therapies for treating aml and uses of rara agonists, hypomethylating agents, and bcl-2 inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230087445A true KR20230087445A (ko) | 2023-06-16 |
Family
ID=80117712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237007784A KR20230087445A (ko) | 2020-08-06 | 2021-08-06 | Aml의 치료 요법 및 rara 작용제, 저메틸화제, 및 bcl-2 억제제의 용도 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230285339A1 (ko) |
| EP (1) | EP4192443A1 (ko) |
| JP (1) | JP2023542273A (ko) |
| KR (1) | KR20230087445A (ko) |
| CN (1) | CN116209452A (ko) |
| AU (1) | AU2021322320A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023002004A2 (ko) |
| CA (1) | CA3188102A1 (ko) |
| IL (1) | IL300369A (ko) |
| MX (1) | MX2023001559A (ko) |
| WO (1) | WO2022032185A1 (ko) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2417984B1 (en) * | 2009-04-10 | 2016-03-30 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Method for treatment of blood tumor using anti-tim-3 antibody |
| CN107613969B (zh) * | 2015-03-31 | 2022-07-22 | 希洛斯医药品股份有限公司 | 对使用维甲酸受体-α激动剂治疗的患者进行分层的方法 |
| DK3380086T3 (da) * | 2015-11-25 | 2021-11-22 | Io Therapeutics Inc | Cyp26-resistente rar-alpha-selektive agonister i behandling af cancer |
| JP7156287B2 (ja) * | 2017-08-23 | 2022-10-19 | 小野薬品工業株式会社 | Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含むがん治療剤 |
| US20210353619A1 (en) * | 2018-11-01 | 2021-11-18 | Oregon Health & Science University | Treatment for venetoclax-resistant and venetoclax-sensitive acute myeloid leukemia |
-
2021
- 2021-08-06 CN CN202180065494.XA patent/CN116209452A/zh active Pending
- 2021-08-06 WO PCT/US2021/045087 patent/WO2022032185A1/en unknown
- 2021-08-06 CA CA3188102A patent/CA3188102A1/en active Pending
- 2021-08-06 IL IL300369A patent/IL300369A/en unknown
- 2021-08-06 AU AU2021322320A patent/AU2021322320A1/en active Pending
- 2021-08-06 BR BR112023002004A patent/BR112023002004A2/pt unknown
- 2021-08-06 KR KR1020237007784A patent/KR20230087445A/ko unknown
- 2021-08-06 EP EP21854583.8A patent/EP4192443A1/en active Pending
- 2021-08-06 MX MX2023001559A patent/MX2023001559A/es unknown
- 2021-08-06 US US18/019,981 patent/US20230285339A1/en active Pending
- 2021-08-06 JP JP2023507624A patent/JP2023542273A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3188102A1 (en) | 2022-02-10 |
| CN116209452A (zh) | 2023-06-02 |
| WO2022032185A8 (en) | 2022-03-03 |
| MX2023001559A (es) | 2023-04-05 |
| IL300369A (en) | 2023-04-01 |
| JP2023542273A (ja) | 2023-10-06 |
| US20230285339A1 (en) | 2023-09-14 |
| EP4192443A1 (en) | 2023-06-14 |
| WO2022032185A1 (en) | 2022-02-10 |
| BR112023002004A2 (pt) | 2023-04-04 |
| AU2021322320A1 (en) | 2023-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Nassar et al. | The mutational landscape of mucosal melanoma | |
| JP5421374B2 (ja) | 悪性神経膠腫におけるイソクエン酸デヒドロゲナーゼ遺伝子および他の遺伝子の遺伝子変化 | |
| US20230210852A1 (en) | Methods of treating cancer in patients with an anomalous kras gene or deletions within chromosome 9 | |
| CA2867375A1 (en) | Methods and compositions for the diagnosis, prognosis and treatment of acute myeloid leukemia | |
| US20220359084A1 (en) | Methods of Treatments Based Upon Molecular Characterization of Breast Cancer | |
| EP3690059A1 (en) | Fgfr expression and susceptibility to an fgfr inhibitor | |
| US10772887B2 (en) | Anti-HTLV-1 drug and therapeutic agent for HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) | |
| TW201409030A (zh) | 癌症之治療 | |
| US20190249259A1 (en) | Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-alpha agonists | |
| US20230113705A1 (en) | Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer | |
| US10036070B2 (en) | Methods and means for molecular classification of colorectal cancers | |
| TW201309807A (zh) | 作為人類大腸直腸癌轉移中上皮至間質轉化之生物標記的微型ＲＮＡｍｉＲ－２００ｃ／１４１叢集表現之變化 | |
| US8673572B2 (en) | Methods used in identifying glioblastoma | |
| US20210251998A1 (en) | Systems and methods for treating cancer | |
| US9404927B2 (en) | Systems and methods for diagnosing and treating cancer | |
| TW202134239A (zh) | 用於預測靶向細胞凋亡途徑的化合物的抗癌功效的方法和組合物 | |
| EP3908282A1 (en) | Treatment of cancer having gnaq or gna11 genetic mutations with protein kinase c inhibitors | |
| JP7034085B2 (ja) | Ａｍｌ及びｍｄｓの治療のためのｒａｒａアゴニスト | |
| US20230285339A1 (en) | Therapies for treating aml and uses of rara agonists, hypomethylating agents, and bcl-2 inhibitors | |
| EP4055194A1 (en) | Iron-score and in vitro method for identifying mantle cell lymphoma (mcl) subjects and therapeutic uses and methods | |
| WO2003099212A2 (en) | Mitogen activated protein kinase inhibitor compositions for lymphoma therapy | |
| DE102021126650A1 (de) | Verfahren zur bestimmung der ansprechwahrscheinlichkeit einer malignen erkrankung auf eine behandlung mit einem pharmazeutischen hemmwirkstoff | |
| EP4326270A1 (en) | Diagnostic and treatment of cancer using c-met inhibitor | |
| Larson et al. | OMICS AND PROGNSTIC MARKERS |