CN116209452A - 用于治疗aml的疗法和rara激动剂、低甲基化剂和bcl-2抑制剂的用途 - Google Patents
用于治疗aml的疗法和rara激动剂、低甲基化剂和bcl-2抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本公开的特征尤其在于治疗已被诊断患有急性髓单核细胞白血病(AML的M4亚型)、急性单核细胞性白血病(AML的M5亚型)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的视黄酸受体‑α(RARA)激动剂或其药学上可接受的盐。在一或多个实施例中(例如,在治疗MDS中),在确定所述患者是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下,开始施用所述RARA激动剂或其药学上可接受的盐。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月6日提交的美国临时申请第63/062,350号;2020年11月18日提交的美国临时申请第63/115,541号;以及2020年12月4日提交的美国临时申请第63/121,760号的申请日的权益。每个前述临时申请的全部内容通过引用整体并入本文。
背景技术
仅在美国每年就有近200,000人被诊断患有白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。其中一种此类癌症是急性髓性白血病(AML),会同时影响骨髓和血液。它可以由既往疗法(例如,暴露于拓扑异构酶II、烷化剂或辐射)或由潜在血液学病症(例如,骨髓增生异常综合征(MDS))引起。然而,在许多情况下,它突然出现在先前健康的个体中。AML的发病机制在遗传水平上是异质性的。在AML中观察到的遗传改变包括酪氨酸激酶基因中的内部串联重复、改变白血病发生相关基因功能的染色体重排、导致转录因子活化的突变等。针对AML开发的治疗方法包括细胞毒性化疗、免疫疗法、低甲基化剂(HMA)和靶向小分子疗法。并非所有这些选择均适用于每个患者;一些患者由于其年龄、体力状态或共病状况而被认为不合格。其它患者对治疗有抗性,在这种情况下,他们的癌症难以治疗或或复发很快。迫切需要降低这种复发风险并提高AML、其它白血病、淋巴瘤和骨髓瘤患者存活率的治疗策略。
发明内容
本发明的特征尤其在于用RARA(视黄酸受体-α)激动剂或其药学上可接受的盐(例如,他米巴罗汀(tamibarotene)或其药学上可接受的盐)或本文所述的治疗剂的组合(例如,RARA激动剂(例如,RARA选择性激动剂他米巴罗汀)、低甲基化剂(例如,阿扎胞苷(azacitidine)或地西他滨(decitabine))和Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克(venetoclax)中的一或多种的组合)治疗已被诊断患有本文所述癌症的类型或亚型(例如,急性髓性白血病(AML)的亚型,例如,M4或M5亚型)、骨髓增生异常综合征(MDS)、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL(例如,具有17p缺失))、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的患者(例如,成人或儿科患者)的方法,无论是在患者新诊断(ND)患有癌症的情况下,在这种情况下,诊断可以包括确定患者的癌症表达一或多种生物标志物(例如,单核细胞表达特征(MES)的生物标志物,或其相关物,如本文所述,单独或与RARA生物标志物组合),还是在患者对用维奈托克的治疗有抗性(例如,对治疗为复发性或难治性(R/R))的情况下。这些方法构成本发明的第一具体实施例,并且在第一实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否表达RARA生物标志物之前,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者(如下文所述,例如,在美国专利第9,845,508号中,其内容通过引用整体并入本文)。在第一实施例的方法中,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者,而不考虑RARA生物标志物的状态。在第一实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物(例如,单核细胞表达特征(MES))后,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者。在第一实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物(例如,MES)后,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者。
本发明的特征尤其在于用RARA(视黄酸受体-α)激动剂或其药学上可接受的盐(例如,他米巴罗汀或其药学上可接受的盐)或本文所述的治疗剂的组合(例如,RARA激动剂(例如,RARA选择性激动剂他米巴罗汀)、低甲基化剂(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克)中的一或多种的组合)治疗已被诊断患有乳腺癌(例如,雌激素受体阳性和Bcl-2阳性转移性乳腺癌)或肺癌(例如,非小细胞肺癌或小细胞肺癌(例如,其中BCL2表达相对于参考标准较高))的患者(例如,成人或儿科患者)的方法,无论是在患者新诊断(ND)患有癌症的情况下,在这种情况下,诊断可以包括确定患者的癌症表达一或多种生物标志物(例如,单核细胞表达特征(MES)的生物标志物,或其相关物,如本文所述,单独或与RARA生物标志物组合),还是在患者对用维奈托克的治疗有抗性(例如,对治疗为复发性或难治性(R/R))的情况下。这些方法构成第二实施例,并且在第二实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否表达RARA生物标志物之前,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者(如下文所述,例如,在美国专利第9,845,508中,其内容通过引用整体并入本文)。在第二实施例的方法中,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者,而不考虑RARA生物标志物的状态。在第二实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物(例如,单核细胞表达特征(MES))后,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者。在第二实施例的方法中,在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物(例如,MES)后,可以用指定的药剂治疗患有指定癌症的患者。
为了便于阅读,我们将不在每个时机同时提及药剂及其药学上可接受的盐。应当理解,在可以使用给定药剂的情况下,也可以使用也表现出治疗活性的其药学上可接受的盐。
在一些实施例中(例如,其中患者单独用他米巴罗汀、tami/aza或tami/aza/ven治疗),AML亚型是急性髓单核细胞白血病(AML的M4亚型),并且患者是成人或儿科患者并且可以是新诊断的(ND),被认为不适合用标准诱导疗法治疗(不适合),或对治疗有抗性(例如,治疗复发或难治性(R/R))。在其它实施例中(例如,其中患者单独用他米巴罗汀、tami/aza或tami/aza/ven治疗),AML亚型是急性单核细胞性白血病(AML的M5亚型),并且患者是成人或儿科患者并且可以是ND、不适合或对治疗有抗性(例如,R/R)。在另一实施例中,癌症类型是MDS,并且患者是成人或儿科患者。在其它实施例中,癌症类型是ALL、CMML、CLL、SLL、MM、NHL或MCL,并且患者是成人或儿科患者,并且可以是ND、不适合或对治疗有抗性(例如,R/R)。更具体地,可以如本文所述治疗刚刚描述的成人或儿科患者,其中患者已经表现出对用维奈托克治疗的抗性(例如,通过未能实现完全应答(CR)或部分应答(CRi),患者已经变得对用维奈托克治疗难以治疗,或来自患者的生物样品中的癌细胞已经表现出对维奈托克的抗性(例如,在离体测定中)。
在其它实施例中,癌症类型是乳腺癌(例如,雌激素受体阳性和BCL2阳性转移性乳腺癌)或肺癌(例如,小细胞肺癌(例如,其中BCL2表达相对于参考标准较高))。该方法包含向患者施用治疗有效量的如本文进一步描述的RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)或其药学上可接受的盐。在本发明方法的任何实施例中,在对治疗有抗性(例如,R/R)的患者中,施用RARA激动剂(例如,RARA选择性激动剂,如他米巴罗汀)或其药学上可接受的盐可以在确定患者是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑RARA生物标志物的状态的情况下开始(例如,如美国专利第9,845,508号中所述,其内容通过引用整体并入本文)。RARA生物标志物可以包含RARA RNA基因转录物(例如,增强子RNA(eRNA)、前mRNA或成熟mRNA)或与RARA基因相关的超级增强子的表达升高。如所指定的,除了或代替如本文所述的RARA,可以评估包含来自患者的癌细胞的生物样品的生物标志物或其组合(例如,其表达与对维奈托克的抗性相关的生物标志物;参见,例如,图2)。例如,生物标志物可以是或可以包含本文描述为MES的一部分的基因的表达水平(例如,CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)、RARA和KIT(CD117)中的一或多种的表达水平(例如,KIT、CD64、CD86和LYZ的表达水平)),或由其编码的蛋白质,和/或其相关物(例如,MCL1的表达升高和/或BCL2的表达不足)。例如,生物标志物可以是基因CD34、KIT(CD117)和BCL2的组合的表达水平。可以通过例如本文所述的技术评估与有助于MES的基因相关的增强子或超级增强子。在一些实施例中,除了指示MES和/或其相关物(例如,MCL1和/或BCL2)的另一种生物标志物之外,可以测试患者,或者可以确定患者表达RARA生物标志物(例如,如美国专利第9,845,508号或美国专利第9,868,994号中所述,这两个专利通过引用整体并入本文)。例如,在本方法的上下文中,可以确定患者表达RARA生物标志物和MCL1和/或BCL2生物标志物。在任何实施例中,当构成生物标志物的基因由超级增强子驱动时,除了或代替基因转录物(例如,mRNA或由其转录的cDNA)的水平,可以评估超级增强子(参见美国专利第9,845,508号和第9,868,994号)。选择本文具体描述为单核细胞表型的生物标志物的十个基因,因为它们是在我们研究中使用的各种表达数据集(即,TCGA、BEAT AML和我们自己的临床试验数据)之间一致的通常引用的单核细胞和干细胞分化标志物;除了本文具体描述的任何一或多种标记物之外,或代替本文具体描述的任何一或多种标记物,可以使用其它单核细胞和干细胞分化标记物和表达与其相关的基因。
在施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)或其药学上可接受的盐的本发明方法的任何实施例中,其可以单独施用或与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂组合施用。第二治疗剂可以是低甲基化剂(例如,阿扎胞苷或地西他滨)、Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克)或其组合(例如,RARA激动剂可以与低甲基化剂(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克;例如,tami/aza/ven)两者组合施用。在其它实施例中,特别是在治疗方案包括维奈托克的情况下,刚刚列出的一或多种药剂可以与低剂量阿糖胞苷(cytarabine)(LDAC;例如,用于治疗ND AML或被认为不适合的患者)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)(例如,用于患有CLL或SLL的患者)、利妥昔单抗(rituximab)(例如,用于患有CLL或SLL的患者,具有或不具有17p缺失)或内分泌疗法(例如,他莫昔芬(tamoxifen),用于患有ER阳性乳腺癌的患者)一起施用。
在本发明方法的实施例中,患者可以被新诊断患有:AML亚型(例如,AML的M4亚型、AML的M5亚型或非APL AML)、MDS、CMML、CLL(具有或不具有17p缺失)、ALL、SLL、MM、NHL、MCL、乳腺癌(例如,雌激素受体阳性和BCL2阳性转移性乳腺癌)或小细胞肺癌。患者可以(或已经)通过法-美-英(FAB)分型系统和/或通过表征AML的M4亚型或AML的M5亚型的基因或蛋白质表达谱(例如,如本文所述的MES或与其相关的生物标志物)诊断为患有AML的M4亚型或AML的M5亚型。
在本发明方法的任何实施例中,包括第一实施例的方法,RARA激动剂可以如图4所示(例如,RARA激动剂可以是全反式视黄酸(ATRA)或他米巴罗汀)。
在不将本发明限制于通过任何特定的潜在作用机制提供患者益处的疗法(即,包含施用他米巴罗汀或由施用他米巴罗汀组成的疗法)或组合疗法(即,包含施用他米巴罗汀和HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和/或维奈托克或由施用他米巴罗汀和HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和/或维奈托克组成的疗法)的情况下,本文所述的他米巴罗汀的疗法和用途有望改善患者(例如,患有AML或其亚型(例如,M5亚型)的患者)的预后,这些患者先前已经单独用Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克)或用Bcl-2抑制剂和HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)进行治疗。例如,申请人预期用RARA激动剂、HMA和Bcl-2抑制剂(例如,tami/aza/ven)治疗的本文所述的患者(例如,患有AML的患者)比仅用HMA和Bcl-2抑制剂治疗的患者经历更好的预后。更具体地,申请人预期用他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克治疗的患者比用阿扎胞苷和维奈托克治疗的患者经历更好的预后。改善的预后可以通过任何临床上有意义的量度来证明,包括总应答率、总存活率和对治疗完全或部分应答的可能性(即,分别为CR或CRi)。据报道,大约三分之一的新诊断的AML患者对维奈托克联合HMA(目前的护理标准)无应答(迪纳尔多(DiNardo)等人,《血液(Blood)》,133(1):3-4,2019;迪纳尔多等人,《新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)》383:617-629,2020),并且患有单核细胞性AML(M4或M5亚型)的AML患者比患有更原始形式的疾病的AML患者(FAB-M0/M1/M2;佩(Pei)等人,《癌症发现(Cancer Discovery)》10:536-551,2020)对用维奈托克和阿扎胞苷的治疗更具抗性。
在本文中,申请人描述了治疗方法(即,治疗患者的方法),并且应当理解,这些方法也可以根据所施用的治疗剂的“用途”来表达和要求保护,反之亦然。例如,应当理解,在本申请人描述了通过向患者施用治疗有效量的他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克来治疗已被诊断为患有AML或MDS的患者的方法的情况下,本申请人还描述了治疗有效量的他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克在治疗已被诊断患有急性骨髓性白血病(AML)或MDS的患者中的用途。更具体地,本文在治疗方法(例如,治疗剂或其剂量的特定组合)的上下文中描述的限制应理解为在指定治疗中的相应用途(即,治疗剂或其剂量的特定组合的用途)的教导,反之亦然。
附图说明
图1A至1C示出并涉及从单核细胞或原始AML的生物标志物分析中出现的MES的能力,以根据TCGA数据集(图1A)和Beat AML数据集(图1B)确定患者中的FAB状态(M0、M1、M2、M4、M5)。图1C是总结每个数据集的分析灵敏度(正确预测的单核细胞样品与所有真实单核细胞样品的比例(即,当存在X个单核细胞样品时,其中Y个被我们的MES预测为单核细胞,灵敏度是Y/(X+Y)))和每个数据集的分析特异性(即,正确预测的原始样品与所有真实原始样品的比例)的表。
图2示出了维奈托克敏感性与所示表达特征的相关性,如以下实例中所述。
图3示出了维奈托克敏感性/抗性与所有基因的相关性。CLEC7A、CD14、MAFB、LYZ、CD68、CD86、FCGR1A、RARA、ITGAM、MCL1、CD34、KIT和BCL2如所示相关,并且可以评估这些基因中的任何一或多种以生成诊断患有MDS或AML的患者的基因表达谱,从而进一步诊断和鉴定其亚型(例如,M0、M1、M2、M3、M4或M5)。在有疑问的情况下,如果需要,可以作为评估基因表达水平的替代或补充来评估由此编码的蛋白质。
图4是示出了可用于本文所述方法的RARA激动剂的结构的表。
图5A和5B是示出了单核细胞和原始AML患者样品对单独的维奈托克和维奈托克加阿扎胞苷(图5A)的剂量-应答曲线和这些相同亚型患者样品中的RARA表达水平(图5B)的图。分离白血病干细胞并用维奈托克加或减阿扎胞苷离体处理,使用RNA-seq数据(GEOGSE132511)相对于所有基因的表达将它们的RARA表达水平归一化。
图6A和6B示出了高RARA表达鉴定了在TCGA和Beat AML数据集中富集高单核细胞基因表达的AML患者群体(图6A,分别为左图和右图;也参见图6B的定量)。
图7是示出了在原代AML培养物中,RARA表达和MES与对维奈托克的抗性相关的一对图。
图8是一系列图,其中关于MES、BCL2水平(低)和MCL1水平(高)评估了在用他米巴罗汀的临床试验中入选的RARA阳性和RARA阴性、ND不适合的AML患者。左边的三张图由入选患者生成,并且右边的三张图由用他米巴罗汀加阿扎胞苷治疗后达到CR/CRi的入选患者生成。
具体实施方式
除非上下文另有明确说明,否则以下定义适用于本文所述的组合物、方法和用途。此外,这些定义适用于所定义术语的语言和语法变体(例如,术语的单数和复数形式),并且一些语言变体在下文中特别提及(例如,“施用(administration)”和“施用(administering)”)。
当关于数值使用时,术语“约”表示所述数值的加或减10%的任何数值或数值范围(例如,在所述数值的加或减1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%范围内,包括端值)。例如,约10mg的剂量意指低至比10mg小10%(9mg)的任何剂量,高至比10mg大10%(11mg)的任何剂量,以及其间的任何剂量或剂量范围(例如,9至11mg;9.1至10.9mg;9.2至10.8mg;等等)。在不能超过所述值(例如,100%)的情况下,“约”表示至多且包括小于所述值的10%的任何值或值范围(例如,约100%的纯度意指90%至100%纯(例如,95%至100%纯、96%至100%纯、97%至100%纯,等等))。在测量数值的仪器或技术具有大于10%的误差幅度的情况下,当给定值和所述值都在该仪器或技术的误差幅度内时,给定值将与所述值大致相同。在有疑问的情况下,“约”一定量的公开内容是该量的公开内容(即,“约10mg”是10mg的公开内容并且“至少约1.5倍”的公开内容是至少1.5倍的公开内容)。
术语“施用(administration)”及其变体,如“施用(administering)”,是指将本文所述的化合物(例如,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)、HMA(例如,阿扎胞苷)、BCL2抑制剂(如维奈托克)及其药学上可接受的盐)或含有一或多种此类化合物的药物组合物施用于受试者(例如,人类患者)或系统(例如,离体维持的基于细胞或组织的系统);作为施用的结果,将化合物或含有化合物的组合物引入受试者(例如,患者)或系统。除了活性药物成分之外,还可以“施用”用作阳性对照、阴性对照和安慰剂的物品,其中任何一种物品也可以是或包括化合物。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向患者或系统施用的多种途径。例如,施用途径可以是口服(即,通过吞咽药物组合物)或可以是肠胃外的。更具体地,施用途径可以是支气管(例如,通过支气管滴注)、通过口(即,口服)、皮肤(其可以是或包括局部施用于真皮或真皮内、真皮间,或透皮施用)、胃内或肠内(即,分别直接施用于胃或肠)、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、瘤内、静脉内(或动脉内)、心室内、通过应用于或注射入特定器官(例如,肝内)、粘膜(例如,颊、直肠、舌下或阴道)、皮下、气管(例如,通过气管内滴注),或眼(例如,局部、结膜下或玻璃体内)。施用可以包括间歇给药(即,按不同时间间隔的剂量)和/或周期性给药(即,按共同的时间间隔的剂量(例如,每隔这么多小时、每天(例如,每天口服给药一次)、每周、每周两次等))。在其它实施例中,施用可以包括在选定的时间(例如,约1至2小时)内持续给药(例如,灌注)。治疗有效量和给药方案是本领域已知的,并且我们预期这样的量和方案可以用于本发明的方法中,特别是在使用选择的RARA激动剂、阿扎胞苷、地西他滨和维奈托克的情况下。
术语“生物样品”是指从感兴趣的生物来源(例如,组织或生物体(例如,动物或人类患者)或细胞培养物)获得或衍生的样品。例如,生物样品可以是从患有待通过本公开的方法诊断和/或治疗的疾病(或在动物模型的情况下,在人类患者中模拟该疾病)的个体(例如,患者或动物模型)获得的样品,或从具有参照或对照的能力的个体(或其样品有助于参照或对照群体)获得的样品。生物样品可以含有生物细胞、组织或流体或其任何组合。例如,生物样品可以是或者可以包括腹水;血液;血球;体液,其任何一种可以包括或排除细胞(例如,肿瘤细胞(例如,在至少血液或淋巴管中发现的循环肿瘤细胞(CTC)));骨髓或其组分(例如,造血细胞、骨髓脂肪组织或基质细胞);脑脊液(CSF);粪便;挠曲流体;游离漂浮核酸(例如,循环肿瘤DNA);妇科液体;毛发;免疫浸润;淋巴;腹膜液;血浆;唾液;皮肤或其组成部分(例如,毛囊);痰液;手术获得的标本;从皮肤或粘膜(例如,在鼻、口或阴道中)刮擦或擦拭的组织;组织或细针活检样品;尿液;洗液或灌洗液,如导管灌洗液或支气管肺泡灌洗液;或其它体液、组织、分泌物和/或排泄物。生物样品可以包括癌细胞或免疫细胞,如NK细胞和/或巨噬细胞,其存在于许多组织和器官中,包括脾和淋巴结。体液(例如,血液、CSF、淋巴、血浆或尿液)的样品或从其获得的样品可以包括肿瘤细胞(例如,CTC)和/或游离漂浮或无细胞核酸。样品中的细胞(例如,癌细胞)可能已经从打算接受治疗的个体患者获得。以获得样品的形式使用的样品可以称为“初级”样品,并且已经进一步处理(例如,通过去除样品的一或多种组分)的样品可以称为“次级”或“加工”样品。此类加工样品可能含有或富集特定细胞类型、细胞组分(例如,膜级分)或细胞材料(例如,可进行扩增的一或多种细胞蛋白质、DNA或RNA(例如,mRNA))。
术语“生物活性”描述了在生物系统或其模型(例如,在人、其它动物,或细胞/组织培养物中或体外维持的系统)中产生可观察到的生物效应或结果的药剂(例如,本文所述的化合物)。此类药剂的“生物活性”可以在该药剂与靶(例如,RARA或BCL2))之间结合时显现出来,并且其可能导致生物途径、事件或状态(例如,疾病状态)的调节(例如,诱导、增强或抑制)。例如,该药剂可以调节细胞活性(例如,刺激免疫应答或抑制同源重组修复)、细胞周期某一阶段所花费的时间(其可以改变细胞增殖速率),或细胞凋亡的启动或导致细胞死亡的另一途径的活化(其可能导致肿瘤消退)。生物活性和任选地其程度可以使用已知方法评估以检测活性的任何给定直接或下游产物或与活性相关的任何事件(例如,细胞生长抑制或肿瘤消退)。
术语“载体”是指与活性药剂(例如,本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或同位素形式)一起配制用于施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或其它媒介物。以掺入药物组合物中的量和方式的载体将对受试者无毒并且将不会破坏与其一起配制的活性成分(例如,化合物或其其它指定形式)的生物活性。载体可以是无菌或可灭菌的液体,如水(例如,注射用水)或天然或合成油(例如,石油基或矿物油、动物油或植物油(例如,花生油、大豆油、芝麻油或菜籽油))。载体也可以是固体;包括一或多种固体组分(例如,盐,例如“生理盐水”)的液体;固体混合物;或液体的混合物。
术语“可比较的”是指两个或两个以上项目(例如,药剂、实体、情形、条件集等)彼此不相同,但是足够相似以允许在它们之间进行比较,使得本领域普通技术人员将理解,可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施例中,可比较的条件、情况、个体(例如,个体患者或受试者)或群体的集合的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量不同的特征。本领域的普通技术人员将理解,在上下文中,在任何给定情况下对于被认为是可比较的两个或两个以上项目需要多大程度的同一性。例如,当两个项目具有足够数量和类型的基本上相同的共同特征时,它们是彼此可比较的,以保证合理的结论,即项目所获得的结果或者观察到的现象中的任何差异是由那些变化的特征中的变化引起的或者指示那些变化的特征中的变化。在一些实施例中,可比较的项目用作“对照”。例如,“对照受试者/群体”可以是未治疗的(或安慰剂治疗的)个体/群体,其患有与被治疗的个体/群体相同的疾病。
术语“组合疗法”是指其中受试者暴露于两种或更多种治疗方案(例如,两种或两种以上治疗剂(例如,三种药剂))以治疗单一疾病(例如,如本文所述的癌症)的那些情况。两种或两种以上方案/药剂可以同时或依次施用。当同时施用时,第一药剂的剂量和第二药剂的剂量在大约相同的时间施用,使得两种药剂在相同的时间对患者产生作用,或者如果第一药剂比第二药剂更快或更慢地起作用,则在重叠的时间段期间对患者产生作用。当依次施用时,第一药剂和第二药剂的剂量在时间上是分开的,使得它们可以同时或可以不同时对患者产生作用。例如,第一药剂和第二药剂可以在同一小时或同一天内服用,在这种情况下,当施用第二药剂时,第一药剂可能仍然是活性的。替代地,在施用第一药剂和第二药剂之间可以经过长得多的时间段,使得当施用第二药剂时第一药剂不再具有活性(例如,第一方案的所有剂量在通过相同或不同施用途径施用第二方案的任何剂量之前施用,如在治疗难治性癌症中可能发生的)。为了清楚起见,联合疗法不需要在单一组合物中一起或同时施用单独的药剂,但在一些实施例中,可以在相同时间段内(例如,在相同小时、天、周或月内)施用两种或两种以上药剂(包括本公开的化合物和本文所述的第二药剂)。
当用于确定从患者获得的生物样品中的细胞(例如,癌细胞(例如,白血病细胞))是否表达指示单核细胞表型的生物标志物或RARA生物标志物的上下文中时,术语“确定”是指通过例如进行测定或获得这种测定的结果来了解细胞是否表达生物标志物。
术语“剂型”、“制剂(formulation)”和“制剂(preparation)”是指含有本文所述的化合物(例如,RARA激动剂、HMA或BCL2抑制剂)或适合于如本文所述用途的其它生物或治疗活性成分(例如,与RARA激动剂组合)的组合物。术语“单位剂型”是指本文所述的化合物(例如,RARA激动剂)或其药学上可接受的盐的物理离散单位或含有本文所述的化合物(例如,RARA激动剂)或其药学上可接受的盐的物理离散单位。一或多种另外的/第二药剂也可以如本文所述以单位剂型配制、施用或使用。每个这样的单位可以含有预定量的活性药物成分,其可以是单剂量的处方量(即,当作为治疗或预防方案的一部分施用时预期与所需结果相关的量)或其一部分(例如,单位剂型(例如,片剂或胶囊)可以含有单剂量处方量的一半,在这种情况下,患者将服用两个单位剂型(即,两片片剂或两粒胶囊))。本领域普通技术人员将理解,向特定受试者施用的组合物或药剂的总量由一或多名主治医师确定,并且可以包括施用多个单位剂型(例如,如本文所述)。
术语“给药方案”是指施用于患者或为患者开具处方的单位剂型,并且通常包括按时间段间隔的多于一个剂量(例如,如本文所述或本领域已知的)。在给药方案中施用的剂型可以是相同的单位剂量或不同的量。例如,给药方案可以包括第一剂量的第一剂,随后是与第一剂量相同或不同的第二剂量的一或多个另外的剂量。
“有效量”是指药剂(例如,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀或其药学上可接受的盐))的量或在药剂的组合(例如,tami/aza或tami/aza/ven)中产生其所施用的所需效果的药剂的量。在一些实施例中,该术语是指当根据治疗性给药方案施用于患有或易患疾病的群体时足以治疗疾病的量,在这种情况下,有效量也可称为“治疗有效量”。本领域普通技术人员将理解,治疗有效量可能无法在任何特定个体(即,在任何给定的个体患者中)中实现成功的治疗。相反,当施用于需要这种治疗的患者群体时,治疗有效量在显著或某些预期数量的受试者中提供了期望的药理学应答。提及有效量可以是指施用的药剂的量或施用后在一或多种特定组织(例如,受疾病影响的组织)或流体(例如,血液、唾液、尿液等)中测量的量。
“老年不适合”患者是至少60岁的人类患者,其由医师确定不是标准诱导疗法的候选者。
“增强子”是基因组DNA的一个区域,它有助于调节基因的表达,并且当位于远离该基因(目前理解为距离该基因高达约1Mbp)时可以做到这一点。增强子可以与基因编码区重叠,但通常不是由基因编码区构成。增强子通常与转录因子结合并由特定的组蛋白标记指定。“增强子RNA”(eRNA)是包括从增强子的DNA转录的RNA的RNA。
“提高”、“增加”或“减少/降低”(及其明显的变体,如“提高的”或“提高(improving)”)是用于表征值相对于参考值变化或已经变化的方式的术语。例如,在治疗之前从患者(或从其获得的生物样品)获得的测量值可以相对于在治疗期间或之后在同一患者、对照患者中获得的测量值,在患者群体中的平均测量值,或在从其获得的生物样品中的测量值增加或减少/降低。在任何一种情况下都可以提高该值,这取决于增加或降低是否与积极的治疗结果相关。
“新诊断”的患者是先前未被诊断患有如本文所述的癌症类型或亚型(例如,AML或MDS)并且因此未暴露于第一药剂(即,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀))或一或多种第二药剂(即,HMA(例如,阿扎胞苷)或Bcl-2抑制剂(例如,维奈托克))的患者,在这种情况下,患者也可以定义为未治疗的。
我们也可以称之为“药物制剂”或“药学上可接受的制剂”的“药物组合物”或“药学上可接受的组合物”是其中活性剂(例如,活性药物成分(例如,如本文所述的RARA激动剂或第二药剂))与一或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物/制剂。活性剂/成分可以以适于在治疗方案中施用的单位剂量存在,该治疗方案在向相关群体施用时显示出达到预定治疗效果的统计学意义上的可能性。药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式施用,包括制备用于口服或肠胃外施用的形式。对于口服施用,可以将药物组合物配制成例如水性或非水性溶液或悬浮液或片剂或胶囊。对于通过口的全身吸收,可以将组合物配制成用于含服施用、舌下施用或作为糊剂施用至舌头。对于肠胃外施用,组合物可以配制成例如用于皮下、肌内、静脉内、动脉内、腹膜内、肿瘤内或硬膜外注射的无菌溶液或悬浮液。包含活性剂/成分(例如,本文所述的化合物或其特定形式)的药物组合物也可以配制成持续释放制剂或配制成用于局部施用的乳膏、软膏、控释贴剂或喷雾剂。乳膏、软膏、泡沫、凝胶和糊剂也可以应用于衬在鼻、口、阴道和直肠上的粘膜。本文所述的任何化合物和含有此类化合物的任何药物组合物也可以称为“药物”。
如本文所用,术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如,伯格尔(Berge)等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐,通过引用并入本文。本公开的化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、MALAT1e、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(p-toluenesulfonate)、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4 -盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时,其它药学上可接受的盐包括使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如本文所述考虑施用的“患者”包括但不限于人,并且患者可以是任何年龄组的男性、女性、跨性或其它性别的人(例如,儿科受试者(例如,婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如,年轻人、中年人或老年人))。虽然本文所述的方法明确地旨在用于人类患者,包括儿科患者(例如,具有AML的M4或M5亚型或MDS的儿科患者)的应用和用途,但本公开不限于此,并且还可以治疗其它非人类动物。也就是说,本发明的方法包括兽医应用。
术语“群体”意指足以合理地反映在群体中测量的值在较大组中的分布的项目数量(例如,至少30、40、50或更多)。在本发明的上下文中,群体可以是离散数量的人、实验室动物、细胞系、组织样品或其组合,其通过至少一种共同特征来鉴定以用于数据收集和分析的目的。细胞系和组织样品本身是有用的,并且当在实验室动物(例如,小鼠)中生长时,通过将细胞系或组织样品的细胞植入动物体内,然后产生细胞系来源的异种移植物(CDX)或患者来源的异种移植物(PDX)。“样品群体”是指大到足以合理地反映较大组(例如,较大组的样品或患者)中的值(例如,与生物标志物的状态相关的值)的分布的多个样品。如上所述,群体内的实体可以具有共同特征,使得群体可用于设定阈值水平(即,本文讨论的预定阈值水平)或患病率截止值,根据该阈值水平或患病率截止值,可以评估从较大群体内并具有相同共同特征的患者获得的值。例如,含有具有作为共同特征的AML M5亚型的特征的细胞的样品群体可用于设定生物标志物(例如,RARA生物标志物或单核细胞生物标志物)的阈值水平或患病率截止值,然后可用于评估来自诊断患有AML M5亚型的患者的可比细胞样品。
本文所用的关于指定值(例如,与本文公开的生物标记物相关的SE的强度)的术语“患病率截止值”意指定义群体的两个子集(例如,“应答者”的子集和“无应答者”的子集,其顾名思义分别包括可能或不可能经历对一或多种治疗剂的有益应答的患者)之间的分界线的患病率等级。因此,等于或高于患病率截止值(例如,较低百分比值)的患病率等级定义群体的一个子集;并且比患病率截止值更低(例如,更高百分比值)的患病率等级定义了群体的其它子集。
如本文所用,对于特定值(例如,特定生物标志物的mRNA水平)的术语“患病率等级”意指等于或大于该特定值的群体百分比。例如,测试细胞中特定生物标志物的mRNA的量的35%流行等级意指35%的群体具有该水平的生物标志物mRNA或高于测试细胞。
本文所用的术语“初级RNA转录物”是指来自包括基因的编码区(例如,至少一个外显子)和/或基因的非编码区(例如,基因的内含子或调节区(例如,调节基因表达的增强子或超级增强子))的DNA序列的RNA转录产物。因此,初级RNA转录物可以是“增强子RNA”或“eRNA”(当其包括从增强子或超级增强子转录的RNA时)、微小RNA、前体mRNA(“前mRNA”)或成熟mRNA。我们可以明确初级RNA转录物的来源基因。例如,“RARA初级RNA转录物”是从RARA基因转录的初级RNA转录物,并且“指示单核细胞表型的生物标志物初级RNA转录物”是从编码指示单核细胞表型的生物标志物的基因(例如,基因CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)、RARA、KIT(CD117);基因MCL1;基因CD34;基因KIT(CD117);和基因BCL2)转录的初级RNA转录物。在评估初级RNA转录物表达水平的方法中,可以评估已经从初级RNA转录物合成或逆转录的cDNA。
术语“等级”意指基于与实体相关联的数量并且相对于群体内其它实体中的相同数量而分配给群体内实体的位置。“等级排序”意指从最高到最低或从最低到最高的值的排序。
术语“RARA基因”是指编码功能性视黄酸受体-α(RARA)的基因组DNA序列,并且具体地排除包含RARA基因的全部或部分的基因融合体。在一些实施例中,RARA基因位于基因组构建体hg19中的chr17:38458152-38516681处。
术语“参照”描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如,将感兴趣的药剂、动物(例如,受试者(例如,实验室研究中使用的动物))、一或多个细胞、个体(例如,个体患者)、群体、样品(例如,生物样品)、序列或值分别与参照或对照药剂、动物(例如,受试者(例如,实验室研究中使用的动物))、一或多个细胞、个体(例如,个体患者)、群体、样品或序列或值进行比较。在一些实施例中,参照或对照基本上与感兴趣的测试或测定同时进行测试和/或测定。在其它实施例中,参照或对照是历史参照或对照,任选地体现在有形介质中。通常,如本领域普通技术人员所理解的,参照或对照是在与评估中的那些相当的条件下确定或表征的,并且本领域普通技术人员将理解何时存在足够的相似性来证明对特定的可能参照或对照的依赖和/或比较。
关于治疗的术语“应答”可以指由于治疗或与治疗相关而发生的患者病情的任何有益改变。此类改变可以包括病况的稳定(例如,防止将在没有治疗的情况下发生的恶化(例如,稳定的疾病))、病况症状的改善,和/或病况治愈前景的改善(例如,肿瘤消退)等。应答可以是细胞应答(例如,如在癌细胞中评估的)并且可以使用本领域已知的多种标准(包括临床标准和客观标准)来测量。用于评估应答的技术包括但不限于测定评估、临床检查、正电子发射断层摄影术、X射线、CT扫描、MRI、超声、内窥镜检查、腹腔镜检查、评估从受试者获得的样品中肿瘤标志物的存在或水平、细胞学和/或组织学。关于测量肿瘤应答,在塞拉斯(Therasse)等人(《国立癌症研究所杂志(J.Natl.Cancer Inst.)》,92(3):205-216,2000)中讨论了评估对治疗的应答的方法和指南。确切的应答标准可以由本领域普通技术人员以任何合适的方式选择,条件是当比较癌症和/或患者群组时,基于用于确定应答率的相同或相当的标准评估待比较的群组。
如本文所用,当术语“强度”用于指超级增强子的增强子的一部分时,它是指H3K27Ac或其它基因组标志物读数的数量相对于所分析的基因组DNA片段的长度作图的曲线下面积。因此,“强度”是在给定碱基对处测量标记所产生的信号在限定所选测量区域的碱基对跨度上的积分。
如本文所用,术语“超级增强子”或“SE”是指相对于特定细胞或细胞类型中的其它增强子含有不成比例份额的组蛋白标记和/或转录蛋白的增强子子集。预测由SE调控的基因对细胞功能高度重要。SE通常通过基于强度对细胞中的所有增强子进行等级排序并使用如ROSE((bitbucket.org/young_computation/rose)的可用软件确定细胞中强度显著高于中值增强子的增强子子集来确定。根据需要,本领域普通技术人员可以参考例如美国专利第9,181,580号,其描述了鉴定调节细胞类型特异性基因(例如,界定胚胎干细胞身份的基因)表达的SE的方法,并且其通过引用整体并入本文。
术语“tami/aza”是指他米巴罗汀或其药学上可接受的盐与阿扎胞苷或其药学上可接受的盐的组合。
术语“tami/aza/ven”是指他米巴罗汀(或其药学上可接受的盐)、阿扎胞苷(或其药学上可接受的盐)和维奈托克(或其药学上可接受的盐)的组合。
术语“阈值”和“阈值水平”意指定义群体的两个子集(例如,可能的应答者和非应答者)之间的分界线的水平。阈值或阈值水平可以定义患病率截止值或截止值,并且可以关于生物标志物的各种特征(例如,从生物标志物基因表达的初级RNA转录物的水平、序数等级或患病率等级,或与生物标志物基因相关的超级增强子的强度、序数等级或患病率等级)进行评估。
在一个实施例中,本发明的特征在于治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有急性髓单核细胞白血病(急性髓性白血病(AML)的M4亚型)或急性单核细胞性白血病(AML的M5亚型)的患者中的治疗方法或用途;(a)在确定从患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑RARA生物标志物的状态的情况下;(b)在确定从患者获得的生物样品中的白血病细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后;或(c)在确定从患者获得的生物样品中的白血病细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,可以向患者施用他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。该方法/用途构成本发明的第二具体实施例。
在一个实施例中,本发明的特征在于治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中的治疗方法或用途,其中(a)在确定从患者获得的生物样品中的MDS细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑RARA生物标志物的状态的情况下;(b)在确定从患者获得的生物样品中的MDS细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后;或(c)在确定从患者获得的生物样品中的MDS细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,向患者施用他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。该方法/用途构成本发明的第三具体实施例。
在本发明的第二或第三具体实施例中,(a)RARA生物标志物包含(i)相对于参照,RARA初级RNA转录物或由其转录的cDNA的表达升高,或(ii)与RARA基因相关的超级增强子,和(b)至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含(i)相对于参照,来自CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因,和/或FCGR1A(CD64)基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质的初级RNA转录物的表达升高,或(ii)与CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因、FCGR1A(CD64)基因、KIT(CD117)基因、MCL1基因和/或BCL2相关的超级增强子。他米巴罗汀或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂联合施用。第二治疗剂可以是低甲基化剂(例如,阿扎胞苷或地西他滨)。第二治疗剂可以是BCL2抑制剂(例如,维奈托克)。他米巴罗汀可以与低甲基化剂和BCL2抑制剂联合施用,其中低甲基化剂是阿扎胞苷,并且BCL2抑制剂是维奈托克。患者可以是在用维奈托克治疗后复发的患者,患者可以是对用维奈托克治疗变得难治的患者,或者从患者获得的生物样品中的白血病细胞或MDS细胞可以表现出对维奈托克的抗性。患者可以被新诊断为患有AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS,且/或被认为不适合标准诱导化疗。患者可以是通过法-美-英(FAB)分型系统或通过表征AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS的基因或蛋白质表达谱诊断为患有AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS的患者。至少一种指示单核细胞表型的生物标志物可以是相对于参照具有与对维奈托克的抗性相关的表达水平的基因或蛋白质,任选地其中至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含选自CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)、MCL1和BCL2的基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质。多种另外的治疗剂可以由治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和低剂量阿糖胞苷组成或包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和低剂量阿糖胞苷,在这种情况下,患者可以是新诊断患有AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS的患者。RARA生物标志物和/或至少一种指示单核细胞表型的生物标志物可以通过确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因或指示单核细胞表型的基因相关的超级增强子,其中超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的RARA基因或指示单核细胞表型的基因的初级RNA转录物的水平进行评估。RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物可以由以下组成或包含以下:
(a)来自RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物水平,其中转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者与不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,样品群体包含代表AML的M4或M5亚型的细胞系、代表MDS的细胞系、代表AML的M4或M5亚型的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有AML的M4或M5亚型的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
群体中样品的数量足以合理地反映一组患有AML的M4或M5亚型或MDS的患者中初级RNA转录物水平的分布,该组患者大于样品群体;
群体中初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RNA转录物应答者和最高RNA转录物无应答者;以及将阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低初级RNA转录物应答者中的初级RNA转录物水平约5%的水平,(ii)等于或至多高于最高初级RNA转录物无应答者中的初级RNA转录物水平约5%的水平,或(iii)在最低初级RNA转录物应答者的初级RNA转录物水平和最高初级RNA转录物无应答者的初级RNA转录物水平之间的值。
在一个实施例中,本发明的特征在于治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐、阿扎胞苷或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐(例如,他米巴罗汀和阿扎胞苷和维奈托克)在治疗已被诊断患有急性髓性白血病(AML)或MDS的患者中的治疗方法或用途。该方法/用途构成本发明的第四具体实施例。
在第四具体实施例中,在确定从患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑RARA生物标志物的状态的情况下,向患者施用他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克,或其一或多种盐。替代地,在确定患者表达RARA生物标志物后,向患者施用治疗有效量的他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克,或其一或多种盐。相对于参照,RARA生物标志物可以是RARA初级RNA转录物、从RARA初级RNA转录物转录的cDNA或与RARA基因相关的超级增强子的表达升高。患者可以被新诊断患有AML或MDS,并且该方法和用途可以进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。替代地或另外,可以认为患者不适合标准诱导化疗,并且该方法和用途可以进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。RARA生物标志物可以通过确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因相关的超级增强子,其中超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的RARA基因的初级RNA转录物的水平进行评估。RARA生物标志物可以由以下组成或包含以下:
(a)来自RARA基因的初级RNA转录物水平,其中转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者和不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,样品群体包含代表AML的细胞系、代表MDS的细胞系、代表AML的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有AML的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
群体中样品的数量足以合理地反映一组患有AML或MDS的患者中RARA初级RNA转录物水平的分布,该组患者大于样品群体;
群体中RARA初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RARA RNA转录物应答者和最高RARA RNA转录物无应答者;以及
将阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低RARARNA转录物应答者中的RARA RNA转录物水平5%的水平,(ii)等于或至多高于最高RARARNA转录物无应答者中的RARA RNA转录物水平5%的水平,或(iii)在最低RARA RNA转录物应答者的RARA RNA转录物水平和最高RARARNA转录物无应答者的RARA RNA转录物水平之间的值。
在一个实施例中,本发明的特征在于治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有慢性髓单核细胞白血病(CMML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL(例如,具有17p缺失))、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中的治疗方法或用途。该方法/用途构成本发明的第五具体实施例。
在第五具体实施例中,在确定从患者获得的生物样品中的白血病、淋巴瘤或套细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑RARA生物标志物的状态的情况下,向患者施用他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。替代地或另外,在确定从患者获得的生物样品中的白血病、淋巴瘤或套细胞是否表达RARA生物标志物和/或至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,向患者施用他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。RARA生物标志物可以由以下组成或包含以下:(i)相对于参照,RARA初级RNA转录物或由其转录的cDNA的表达升高,或(ii)与RARA基因相关的超级增强子,和(b)至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含(i)相对于参照,来自CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因,和/或FCGR1A(CD64)基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质的初级RNA转录物的表达升高,或(ii)与CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因、FCGR1A(CD64)基因、KIT(CD117)基因、MCL1基因和/或BCL2相关的超级增强子。他米巴罗汀或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂联合施用。第二治疗剂可以是低甲基化剂(例如,阿扎胞苷或地西他滨)。第二治疗剂可以是BCL2抑制剂(例如,维奈托克)。他米巴罗汀可以与低甲基化试剂和BCL2抑制剂联合施用。他米巴罗汀可以与阿扎胞苷和维奈托克联合施用。患者可以是在用维奈托克治疗后复发的患者或对用维奈托克治疗变得难治的患者。从患者获得的生物样品中的白血病细胞、淋巴瘤细胞或骨髓瘤细胞可能已经表现出对维奈托克的抗性。至少一种指示单核细胞表型的生物标志物可以是相对于参照具有与对维奈托克的抗性相关的表达水平的基因或蛋白质,任选地其中至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含选自CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)、MCL1和BCL2的基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质。多种另外的治疗剂可以由治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和奥比妥珠单抗组成或包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和奥比妥珠单抗,其可以施用于诊断患有CLL或SLL的患者。多种另外的治疗剂可以由治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和利妥昔单抗组成或包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和利妥昔单抗,其可以施用于诊断患有CLL或SLL的患者。通过确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因或指示单核细胞表型的基因相关的超级增强子,其中超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的RARA基因或指示单核细胞表型的基因的初级RNA转录物的水平,来评估或已经评估RARA生物标志物和/或至少一种指示单核细胞表型的生物标志物。
RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物可以是或可以包含:
(a)来自RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物水平,其中转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者与不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,样品群体包含代表AML的M4或M5亚型的细胞系、代表MDS的细胞系、代表AML的M4或M5亚型的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有AML的M4或M5亚型的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
群体中样品的数量足以合理地反映一组患有AML的M4或M5亚型或MDS的患者中初级RNA转录物水平的分布,该组患者大于样品群体;
群体中初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RNA转录物应答者和最高RNA转录物无应答者;以及
将阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低初级RNA转录物应答者中的初级RNA转录物水平约5%的水平,(ii)等于或至多高于最高初级RNA转录物无应答者中的初级RNA转录物水平约5%的水平,或(iii)在最低初级RNA转录物应答者的初级RNA转录物水平和最高初级RNA转录物无应答者的初级RNA转录物水平之间的值。
在本发明的实施例中,特别是在第一、第二、第三或第四具体实施例中,AML是非APL AML。
评估生物标志物的表达:除非上下文另有说明,否则本文描述的和涉及评估生物标志物表达的技术和分析可以应用于本文描述的任何一或多种特异性生物标志物(例如,RARA生物标志物或单核细胞亚型的生物标志物)。可以通过鉴定和评估与任何给定生物标记基因相关的超级增强子来鉴定本文所述的生物标志物(例如,RARA、CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)和与其相关的生物标志物(例如,MCL1和/或BCL2)。超级增强子可以通过本领域已知的各种方法鉴定(参见,《细胞(Cell)》155:934-947,2013和美国专利第9,181,580号,其内容通过引用整体并入本文)。鉴定超级增强子可以从获得细胞材料开始,细胞材料包含来自从患者获得的生物样品(例如,通过活检获得的血液或组织样品)中的癌细胞的DNA。用于增强因子测量的重要度量出现在两个维度中;可以连续检测与超级增强子(例如,H3K27Ac)相关的基因组标记的DNA长度构成第一维度,并且基因组标记在沿着该DNA长度的每个碱基对处的汇集发生率构成量值并且用作第二维度。由长度和量值分析的积分得到的曲线下面积(“AUC”)决定了增强子的强度。已知RARA基因与超级增强子相关,并且预期与单核细胞亚型的一或多种生物标志物相关的增强子也将有资格作为超级增强子。相对于对照,与生物标记基因相关的增强子/超级增强子的强度指示患者是否可能对如本文所述的治疗剂(或治疗剂的组合)有应答,其中超级增强子的存在及其相对强度鉴定更可能对治疗有应答的患者。如本领域普通技术人员将理解的,如果检测基因组标记的DNA长度对于生物标记基因(例如,RARA)和对照基因是相同的,则相对于对照中存在的基因组标记的量,沿着DNA长度的基因组标记的量将指示增强子或超级增强子的强度,视情况而定,并且可以单独用于确定患者是否可能对本文所述的治疗剂(或治疗剂的组合)有应答。
我们已经通过H3K27Ac ChIP-seq方法确定在chr17:38458152-38516681(基因组构建体hg19)处存在与RARA基因相关的超级增强子基因座。该基因座与RARA基因座自身重叠,因此由于邻近/重叠而被认为是与该基因相关的超级增强子基因座。因此,在一些实施例中,根据本发明确定与RARA基因相关的超级增强子的强度仅需要分析基因组的这一特定部分,而不需要分析整个基因组。
ChIP-测序,也称为ChIP-seq,用于分析蛋白质与DNA的相互作用。ChIP-seq将染色质免疫沉淀(ChIP)与大规模平行DNA测序相结合,以鉴定DNA相关蛋白的结合位点。它可用于精确地绘制任何感兴趣蛋白质的全局结合位点。以前,染色体免疫沉淀联合芯片(ChIP-on-chip)是用于研究这些蛋白质-DNA关系最常用的技术。成功的ChIP-seq取决于许多因素,包括超声强度和方法、缓冲液组成、抗体质量和细胞数量;参见,例如,富里(Furey),《自然综述:遗传学(Nature Reviews Genetics)》13,840-852,2012;梅兹可(Metzker),《自然综述:遗传学》11:31-46,2010;和帕克(Park),《自然综述:遗传学》10:669-680,2009。可用于使用ChIP-seq鉴定超级增强子的除H3K27Ac以外的基因组标记包括P300、CBP、BRD2、BRD3、BRD4和介体复合物的组分(洛文(Loven)等人,《细胞(Cell)》,153(2):320-334,2013)、组蛋白3赖氨酸4单甲基化(H3K4me1),或其它组织特异性增强子结合转录因子(史密斯(Smith)和希拉蒂法尔德(Shilatifard),《自然结构与分子生物学(Nat.Struct.Mol.Biol.)》,21(3):210-219,2014;波特(Pott)和利布(Lieb),《自然遗传学(Nature Genetics)》,47(1):8-12,2015)。在一些情况下,已经存在细胞系或患者样品的整个基因组的H3K27ac或其它标记ChIP-seq数据超级增强子图谱。如果是这样的话,将简单地确定在chr17:38458152-38516681(基因组构建体hg19)基因座的这种图谱中增强子或超级增强子的强度或序数等级(例如,强度或患病率等级的序数)是否等于或高于RARA超级增强子的预定阈值水平。
在一些情况下,确定在chr17:38458152-38516681基因座(即,RARA基因座)处的增强子或超级增强子的强度需要将该区域中的ChIP-seq读数与已知包含普遍存在的超级增强子或在所有细胞中以相似水平存在的增强子的区域进行比较。这种普遍存在的超级增强子区的一个实例是MALAT1超级增强子基因座(chr11:65263724-65266724)。通过将RARA基因座(或指示单核细胞表型的生物标记基因的基因座)处的ChIP-seq读数与MALAT1基因座处的ChIP-seq读数进行比较,可以确定RARA基因座处超级增强子的强度是否等于或高于预定阈值水平,以及其中的细胞是否将应答RARA激动剂(或者具有与单核细胞表型的生物标志物相关的增强子或超级增强子的癌细胞是否将应答本文所述的用于其癌症表现出单核细胞表型(例如,AML的M4或M5亚型或MDS)的患者的治疗方案。
在一些实施例中,预定阈值水平是log10(在生物标记基因座(例如,RARA基因座)处的ChIP-seq读数的AUC(“R”)/在MALAT1超级增强子基因座的ChIP-seq读数的AUC(“M”))为0.25或更大的水平。因此,用于鉴定对本文所述的治疗方案的可能应答者(例如,对他米巴罗汀、tami/aza或tami/aza/ven的应答者)的阈值水平是0.3或更大(例如,0.35或更大或0.4或更大)的log10(R/M)。
在一些实施例中,预定阈值水平是log10(在生物标记基因座(例如,RARA基因座)处的ChIP-seq读数的AUC(“R”)/在MALAT1超级增强子基因座处的ChIP-seq读数的AUC(“M”))为1.75或更大的水平。因此,用于鉴定对本文所述的治疗方案的可能应答者(例如,对他米巴罗汀、tami/aza或tami/aza/ven的应答者)的阈值水平是2.0或更大(例如,2.25或更大或2.75或更大)的log10(R/M)。
如上所述,对照增强子或超级增强子基因座可以不同于MALAT1。在一些实施例中,将如上文所定义的R与除MALAT1以外的对照增强子或超级增强子基因座进行比较(在此其它对照增强子或超级增强子处的ChIP-seq读数的数量称为“C”)。当使用另一对照增强子或超级增强子基因座C时,为了说明C与M相比的相对强度,必须将表示为log10(“V”)的阈值(上文提及用于与M比较),例如,log10(R/M)大于或等于0.25,log10(R/M)大于或等于0.3,log10(R/M)大于或等于0.35,或log10(R/M)大于或等于0.4,调节至与C比较的等效值。该“等效调整阈值”(“A”)计算如下:A=log10(M/C)+V。
作为非限制性实例,如果计算的MALAT1超级增强子的强度(M)比用作比较物(C)的对照增强子或超级增强子大10倍,并且阈值(V)为0.25,则A=log10(10)+0.25=1.25,并且调整的阈值为1.25。对于该实例,当C用作比较物时,则认为log10(R/C)等于或大于1.25等同于当M用作比较物时log10(R/M)等于或大于0.25。显而易见的是,对于任何附加的比较物,基于其相对于MALAT1或已经为其确定了调整的阈值的任何其它比较物的相对强度,可以以类似的方式计算调整的阈值。
当与M相比的线性值被用作阈值水平(例如,大于或等于1.75倍、大于或等于2.0倍、大于或等于2.25倍,或2.5倍)时,可以进行上述相同的调整。在这种情况下,获得M与C的比率,然后将阈值乘以该比率,以在比较R与C时获得适当的阈值(即,(阈值)C=(M/C)(阈值)M)。
RARA、用作单核细胞表型的生物标志物的基因、MALAT1和其它对照的特定染色体位置对于不同的基因组构建体和/或对于不同的细胞类型可以不同。然而,本领域普通技术人员可以通过在这样的其它基因组构建体中定位对应于基因组构建体hg 19中的基因座的特定序列来确定这样的不同位置。
可用于鉴定超级增强子的其它方法包括染色质免疫沉淀(德尔莫尔(Delmore)等人,《细胞》,146(6):904-917,2011)和芯片阵列(ChIP-chip),使用与chr17:38458152-38516681(基因组构建体hg19)RARA基因座杂交的相同免疫沉淀的基因组标记和寡核苷酸序列进行染色质免疫沉淀,随后qPCR(ChIP-qPCR)。在ChIP-芯片的情况下,与其它基于阵列的技术一样,信号通常通过由探针和输入测定样品的杂交产生的强度荧光来检测。对于ChIP-qPCR,使用仅在嵌入PCR反应中生成的双链DNA后变得荧光的染料来测量模板的扩增。
在一些实施例中,通过将测试细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)中的增强子的强度与已知对RARA不应答的细胞(“对照细胞”)中的相应增强子的强度进行比较,来确定细胞是否表达生物标志物,如通过高于必需阈值水平的超级增强子的强度所证明的。优选地,对照细胞是与测试细胞相同的细胞类型(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)。在一些情况下,对照细胞是HCC1143细胞系中的这种细胞或美国专利第10,697,025号的图3A至3M中所列的任何细胞,其中log10(RARA/MALAT1)小于0.25、小于0.2、小于0.15、小于0.1或小于0。美国专利第10,697,025号通过引用整体并入本文。
在一些实施例中,如果从患者获得的生物样品中癌细胞中生物标志物(例如,RARA生物标志物或指示单核细胞表型的生物标志物)的强度(如由超级增强子的存在所证明)比对照细胞中相应增强子或超级增强子的强度大至少约1.5倍(例如,大至少约2.0、2.5、3.0、4.0或5.0倍),则确定患者是对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)的可能应答者。在这些实施例的任一个中,与测试细胞(例如,从患者获得的细胞)和对照细胞两者中的生物标志物相关的超级增强子的强度可以在比较之前进行归一化。归一化涉及通过与两种细胞中天然存在且以相等水平存在的另一个增强子或超级增强子(例如,MALAT1)或与在测定增强子的强度或超级增强子强度之前有目的地添加(“掺入”)到每种细胞的样品中的固定水平的外源DNA进行比较,来调整超级增强子的确定强度(奥兰多(Orlando)等人,《细胞报告(CellRep.)》9(3):1163-70,2014;博努尔(Bonhoure)等人,《基因组研究(Genome Res)》,24:1157-68,2014)。
确定细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)是否由于具有高于必需阈值水平的超级增强子强度而为生物标志物阳性可以通过将测试细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)中与生物标志物(例如,RARA或指示单核细胞表型的生物标志物基因)相关的增强子或超级增强子的强度与样品群体中相应增强子或超级增强子的强度进行比较来实现,其中样品群体中的每个样品是从不同来源(即,不同受试者、不同细胞系、不同异种移植物)获得的。将测试样品群体中的至少一些样品对特定治疗剂(例如,RARA激动剂,如他米巴罗汀)的应答性,以确立:(a)样品群体中对该特定治疗剂(例如,他米巴罗汀)有应答的样品的最低增强子强度(“最低应答者”);以及任选地,(b)样品群体中对该特定治疗剂(例如,他米巴罗汀)无应答的样品的最高增强子强度(“最高无应答者”)。在这些实施例中,将增强子强度(例如,RARA SE强度)的阈值水平或“截止值”(高于该阈值水平或“截止值”,认为测试细胞对该特定治疗剂(例如,他米巴罗汀)有应答)设定:(i)等于或至多高于群体中最低应答者的增强子强度约5%;或(ii)等于或至多高于群体中最高无应答者的增强子强度约5%;或(iii)在群体中最低应答者和最高无应答者的增强子强度之间的值。
应当理解,在上述实施例中,通常不需要测试群体中所有样品对RARA激动剂的应答性,而是测量所有样品的RARA增强子强度。在一些实施例中,基于RARA增强子强度对样品进行等级排序。选择使用上述三种方法中的哪一种来建立截止值将取决于群体中最低应答者和最高无应答者之间RARA增强子强度的差异,以及目标是最小化假阳性的数量还是最小化缺失潜在应答样品或受试者的机会。当最低应答者和最高无应答者之间的差异较大时(例如,当有许多未测试应答性的样品在RARA增强子强度的等级排序中落在最低应答者和最高无应答者之间时),通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最低应答者中RARA增强子强度的5%。该截止值使潜在应答者的数量最大化。当该差异较小时(例如,当很少或没有未测试应答性的样品在RARA增强子强度的等级排序中落在最低应答者和最高无应答者之间时),通常将截止值设定为最低应答者和最高无应答者的RARA增强子强度之间的值。该截止值使假阳性的数量最小化。当最高无应答者具有大于最低应答者的RARA增强子强度时,通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最高无应答者的RARA增强子强度5%的值。这种方法也使假阳性的数量最小化。
确定细胞是否具有高于必需阈值水平的超级增强子(例如,RARA SE)可以通过将测试细胞中增强子强度的序数与细胞样品群体中增强子强度的序数(对于相同增强子)进行比较来实现,其中每个细胞样品是从不同来源(即,不同受试者、不同细胞系、不同异种移植物)获得的。在这些实施例中,将测试群体中的至少一些样品对特定治疗剂(例如,RARA激动剂,如他米巴罗汀)的应答性,以确立:(a)群体中对该特定治疗剂有应答的样品的最低增强子强度序数(“最低序数应答者”);以及任选地,(b)群体中对该特定治疗剂无应答的样品的最高增强子强度序数(“最高序数无应答者”)。在这些实施例中,将增强子强度序数(例如,RARA SE强度序数)的截止值(高于该截止值,认为测试细胞(例如,来自从患者获得的生物样品的癌细胞)对该特定治疗剂有应答)设定:(i)等于或至多高于群体中最低序数应答者的增强子强度序数约5%;或(ii)等于或至多高于群体中最高序数无应答者的增强子强度序数约5%;或(iii)在群体中最低序数应答者和最高序数无应答者的增强子强度序数之间的值。并非群体中的所有样品都需要测试对治疗剂(例如,RARA激动剂)的应答性,而是在所有或基本上所有样品中测量与相同样品中的其它增强子相比的增强子强度和增强子强度的序数。通常通过测量细胞中所有或基本上所有其它增强子的强度并确定增强子(例如,RARA增强子)与其它增强子(即,与除RARA基因以外的基因相关的增强子,或如分析可指示的指示单核细胞表型的生物标记基因)相比在强度方面具有什么等级(即,序数)来获得序数。在一些实施例中,基于增强子强度(例如,RARA SE强度)的序数对样品进行等级排序。选择使用上述三种方法((i)-(iii))中的哪一种来建立预定的阈值或截止值将取决于群体中最低序数应答者和最高序数无应答者之间的强度或增强子强度序数的差异,以及阈值或截止值是否被设计成使假阳性最小化或使应答者的数量最大化。当该差异较大时(例如,当有许多未测试应答性的样品在增强子强度序数的等级排序中落在最低序数应答者和最高序数无应答者之间时),通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最低序数应答者中增强子强度序数的约5%。当该差异较小时(例如,当很少或没有未测试应答性的样品在增强子强度序数的等级排序中落在最低序数应答者和最高序数无应答者之间时),通常将截止值设定为最低序数应答者和最高序数无应答者的增强子强度序数之间的值。当最高序数无应答者具有大于最低应答者的增强子强度序数的增强子强度序数时,通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最高序数无应答者的RARA增强子强度序数约5%的值。
在将测试细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)与群体进行比较的情况下,针对群体获得的截止值(例如,RARA增强子强度或RARA增强子序数)可以转化为患病率等级,并且阈值或截止值表示为具有阈值或截止值或更高的群体的百分比(即,患病率截止值)。在不受理论束缚的情况下,申请人相信测试样品的患病率等级将是类似的,而不管用于测定增强子强度的方法。因此,为一个参数(例如,RARA增强子强度序数)确定的患病率截止值是可移植的,并且可以应用于另一个参数(例如,RARA mRNA水平)以确定该另一个参数的截止值。这允许确定任何参数的截止值,而不必通过实验确定这种参数的水平和对RARA激动剂的应答性之间的相关性。所有需要确定的是,这样的其它参数的水平对应于群体中先前确定的患病率截止值。
测定初级RNA转录物的水平:我们已经表明,编码RARA的mRNA转录物的水平与对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)的敏感性相关,并且因此RARA RNA转录物水平可以用于鉴定可能对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和包括它的治疗方案(例如,tami/aza和tami/aza/ven)有应答的细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)。我们预期具有单核细胞表型的癌细胞携带与RARA基因相关的超级增强子并表达升高水平的RARA初级RNA转录物。因此,确定单核细胞表型(通过例如本文所述的技术,包括确定所讨论的细胞是否表达MES)鉴定了可能对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和包括它的治疗方案(例如,tami/aza和tami/aza/ven)有应答的细胞。
来自超级增强子基因座的初级RNA转录物水平可以使用定量技术来确定,该定量技术将样品中的初级RNA转录物水平(来自例如RARA基因或指示单核细胞表型的生物标志物)与已知对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)无应答的细胞群体(例如,细胞系)中相应初级RNA转录物水平进行比较。这种定量技术包括用于读取RNA的基于RNA阵列或测序的方法(例如,与增强子通读相关的eRNA;参见哈(Hah)等人,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,112(3):E297-302,2015)、RNAqPCR和RNA-Seq。定量细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)中的特异性初级RNA转录物的其它方法是本领域已知的,并且包括但不限于荧光杂交(如在由NanoString科技公司提供的服务和产品中使用的荧光杂交)、基于阵列的技术(美国昂飞公司(Affymetrix))、逆转录酶qPCR(如使用绿(美国生命技术公司(LifeTechnologies))或/>技术(美国生命技术公司))、RNA测序(例如,RNA-seq)、RNA杂交和信号扩增(如使用/>(爱信德生物技术有限公司(Advanced CellDiagnostics))),或northern印迹杂交。
可以设定预定的阈值水平,其中初级RNA转录物水平(例如,来自RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的转录物)比对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)无应答的细胞群体(例如,细胞系)中相应的初级RNA转录物水平高至少约1.5倍(例如,高至少约2.0、2.5、3.0、4.0或5.0倍)。无应答性细胞群体可称为对照群体,并且细胞系HCC1143的细胞在这方面是有用的。表达这种水平的初级RNA转录物的测试细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)已经达到或超过将它们鉴定为对RARA激动剂的可能应答者的阈值水平。
在确定阈值水平时,将测试样品群体中的至少一些样品对治疗剂(例如,RARA激动剂,如他米巴罗汀)的应答性,以确立:(a)群体中对该特定治疗剂的样品的最低初级RNA转录物(例如,mRNA)水平(“最低初级RNA转录物应答者”);以及任选地,(b)群体中对该特定治疗剂无应答的样品的最高初级RNA转录物(例如,mRNA)水平(“最高mRNA无应答者”)。然后设定阈值水平或“截止值”,可以将来自测试细胞的数据与该阈值水平或“截止值”进行比较:(i)等于或至多高于群体中最低初级RNA转录物应答者中的初级RNA转录物水平约5%;或(ii)等于或至多高于群体中最高初级RNA转录物无应答者中的初级RNA转录物水平约5%;或(iii)在群体中最低初级RNA转录物应答者和最高初级RNA转录物无应答者的初级RNA转录物水平之间的值。RARA基因和任何指示单核细胞表型的生物标记基因可以以这种方式进行评估,以设定预定的阈值水平,来自测试细胞的数据可以与该阈值水平进行比较。并非群体中的所有样品都需要测试对治疗剂(例如,RARA激动剂)的应答性,而是在所有或基本上所有样品中测量所讨论基因(例如,RARA或指示单核细胞表型的生物标记基因)的初级RNA转录物水平。如果需要,可以基于所评估的初级RNA转录物水平对样品进行等级排序,或者可以对样品中的初级RNA转录物水平进行等级排序。
选择使用上述三种方法((i)-(iii))中的哪一种来建立预定的阈值或截止值将取决于群体中最低初级RNA转录物应答者和最高初级RNA转录物无应答者之间的初级RNA转录物水平的差异,以及阈值或截止值是否被设计成使假阳性最小化或使应答者的潜在数量最大化。当该差异较大时(例如,当有许多未测试应答性的样品在RARA mRNA水平的等级排序中落在最低初级RNA转录物应答者和最高初级RNA转录物无应答者之间时),通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最低初级RNA转录物应答者中初级RNA转录物水平的约5%。当该差异较小时(例如,当很少或没有未测试应答性的样品在初级RNA转录物水平的等级排序中落在最低初级RNA转录物应答者和最高初级RNA转录物无应答者之间时),通常将阈值或截止值设定为最低初级RNA转录物应答者和最高初级RNA转录物无应答者的水平之间的值。当最高初级RNA转录物无应答者具有大于最低初级RNA转录物应答者的初级RNA转录物水平时,通常将截止值设定为等于或至多高于群体中最高mRNA无应答者的RARA mRNA水平约5%的值。
在基于初级RNA转录物水平对样品群体进行等级排序的实施例中,可以测量每个样品中的初级RNA转录物水平,并与细胞中所有其它初级RNA转录物的初级RNA转录物水平进行比较,以获得初级RNA转录物水平的序数等级。基于初级RNA转录物水平的序数等级的阈值水平或截止值随后基于测试的群体中对RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)的应答性的样品以与前述基于超级增强子的强度的序数等级确定阈值相同的方式确定。然后将测定的初级RNA转录物序数截止值直接或间接用于测定患病率截止值,其中任一种都可用于对另外的样品以对治疗剂(例如,RARA激动剂,如他米巴罗汀)的潜在应答性进行分级。
在一些实施例中,使用如上所述基于增强子强度或增强子强度的序数等级确立的患病率截止值来确定初级RNA转录物水平的截止值。例如,可以测量群体的mRNA水平,并且可以将先前确定的患病率截止值应用于该群体以确定mRNA截止值水平。然后可以创建群体中RARA mRNA水平的等级-顺序标准曲线,并且将预先确定的患病率截止值应用于该标准曲线以确定RARA mRNA截止值水平。
在将来自测试细胞(例如,从患者获得的生物样品中的癌细胞)的数据与来自样品群体的数据进行比较的情况下,可以将样品群体中被确定为预定阈值或截止值水平(例如,代表初级RNA转录物水平的值)的值转化为指示具有截止值或更高的样品群体的百分比的患病率等级,即患病率截止值。在不限制本发明的情况下,申请人认为,无论用于测定超级增强子的强度或来自生物标记基因的初级RNA转录物的表达水平的方法如何,群体中的患病率截止值将是相似的。
在一些实施例中,如果来自RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物的水平对应于群体中79%、78%、77%、76%、75%、74%、73%、72%、71%、70%、69%、68%、67%、66%、65%、64%、63%、62%、61%、60%、59%、58%、57%、56%、55%、54%、43%、42%、51%、50%、49%、48%、47%、46%、45%、44%、43%、42%、41%、40%、39%、38%、37%、36%、35%、34%、33%、32%、31%、30%、29%、28%、27%、26%、25%、24%、23%、22%、21%或20%的患病率等级,则将患者鉴定为对治疗剂的可能应答者(例如,RARA激动剂应答者),如通过群体中来自RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的可比初级RNA转录物水平所测定的。可以基于为RARA增强子强度建立的患病率截止值来建立截止值。替代地,基于为RARA增强子强度序数建立的患病率截止值来建立截止值。在另一实施例中,基于RARA初级RNA水平建立截止值。在更具体的实施例中,基于为RARA增强子强度序数确定的患病率截止值建立乳腺癌患者的截止值,并且所述患病率截止值用于确定RARA mRNA水平的截止值。在这些实施例的甚至更具体的方面,乳腺癌患者的截止值是使用在50%和60%之间(例如,50至55%、55至60%、50至56%、50至57%、51至55%、51至56%、51至57%、52至55%、52至56%、52至57%、53至55%、54至56%、53至56%或54至55%)的患病率值确定的值。在更具体的实施例中,使用55%或56%的患病率值设定截止值。可以基于为RARA增强子强度序数确定的患病率值建立AML患者的截止值,并且所述患病率值用于确定RARA mRNA水平的截止值。在这些实施例的甚至更具体的方面,使用在25至45%之间(例如,在25至30%、25至35%、25至40%、30至35%、30至40%、35至45%、35至40%、31至35%、32至35%、33至35%、34至35%、31至36%、32至36%、33至36%、34至36%或35至36%之间)的患病率截止值来确定AML患者的截止值。在其它更具体的实施例中,使用约25%、30%、约33%或约36%的患病率值确定AML患者的截止值。
对于更精细的分析,如本文所述分析的任何群体或样品群体可以分成三组,从而定义可能的应答者、部分应答者和无应答者。在这种情况下,设定两个预定阈值水平(例如,两个截止值或患病率截止值)。部分应答者组可以包括应答者和无应答者,以及对RARA激动剂的应答不如应答者组高的那些群体成员。在这些实施例中,确定两个截止值或患病率截止值。当在群体中最高RARA mRNA无应答者具有高于最低RARA mRNA应答者的RARA mRNA水平时,这种类型的分层可能特别有用。在这种情况下,应答者和部分应答者之间的截止值水平或患病率截止值被设定为等于或至多高于最高RARA mRNA无应答者的RARA mRNA水平的5%;并且将部分应答者和无应答者之间的截止值水平或患病率截止值设定为等于或至多低于最低RARA mRNA应答者的RARA mRNA水平的5%。是否应该向部分应答者使用RARA激动剂的确定将取决于主治医师的判断和/或监管机构的批准。
在比较之前将测试细胞和对照细胞或群体的所有成员中的初级RNA转录物(例如,成熟mRNA)的水平归一化。归一化涉及通过与两种细胞中天然存在且以相等水平存在的另一种RNA转录物(例如,GADPH mRNA、18S RNA)或与在测定超级增强子的强度之前“掺入”到每种细胞的样品中的固定水平的外源RNA进行比较,来调整初级RNA转录物的确定水平(洛文(Loven)等人,《细胞》,151(3):476-82,2012;菅野(Kanno)等人,《BMC基因组学(BMCGenomics)》7:64,2006;范德波尔(Van de Peppel)等人,《欧洲分子生物学组织报告(EMBORep)》4:387-93,2003)。
在本发明的方法中,在向患者施用治疗量的一或多种本文所述的治疗剂(例如,他米巴罗汀;tami/aza;或tami/aza/ven)时,可以在确定从患者获得的生物样品中的癌细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物和/或RARA生物标志物之后施用治疗剂。例如,可以在确定AML的M4或M5亚型的癌细胞表达指示单核细胞表型的生物标志物之后或在确定CMML细胞表达RARA生物标志物之后施用他米巴罗汀。RARA生物标志物可以是与RARA基因相关的超级增强子,其中超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级,或具有等于或高于预定阈值水平的RARA基因的初级RNA转录物水平。
如本文所述的治疗方法(例如,用他米巴罗汀治疗AML的M4或M5亚型或用他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克的组合治疗AML或MDS的任何亚型)可以在以下情况下实施:从患者获得的生物样品中的受影响的(即,癌性的)细胞(a)具有与RARA基因相关的超级增强子,其与以下相比强至少约1.5倍(例如,至少约1.75倍):(i)已知对RARA激动剂无应答的人细胞、人组织或人细胞系中的RARA基因相关的增强子或超级增强子或(ii)通过ChIP-seq测量的与MALAT1相关的超级增强子的一部分,其中该部分位于基因组构建体hg19中的chr11:65263724-65266724处,或比另一个参考增强子或超级增强子基因座强至少一个当量,或(b)RARA初级RNA转录物水平比已知对RARA激动剂无应答的人细胞、人组织或人细胞系中的RARA初级RNA转录物水平高至少约1.5倍。
如本文所述的治疗方法(例如,用他米巴罗汀治疗AML的M4或M5亚型或用他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克的组合治疗AML或MDS的这些和任何其它亚型)可以在以下情况下实施:从患者获得的生物样品中的受影响的(即,癌性的)细胞具有(a)与生物标志物基因(例如,RARA基因)相关的超级增强子,其(i)具有大于或等于预定阈值水平的强度,该预定阈值水平通过分析驱动生物标志物基因(例如,RARA基因)在样品群体中的表达的超级增强子的强度而设定;(ii)具有对应于大于或等于预定阈值水平的序数的强度,该预定阈值水平通过分析和分级驱动生物标志物基因(例如,RARA基因)在样品群体中的表达的超级增强子的强度而设定;和/或(iii)具有对应于大于或等于预定阈值水平的患病率水平的强度,该预定阈值水平通过分析和分级样品群体中驱动生物标记基因(例如,RARA基因)表达的超级增强子的强度的患病率而设定;和/或(b)大于或等于预定阈值水平的来自生物标记基因(例如,RARA基因)的初级RNA转录物水平,该预定阈值水平通过分析样品群体中来自生物标记基因(例如,RARA基因)的初级RNA转录物水平而设定。与超级增强子的强度一样,可以将初级RNA转录物水平指定为序数,并相对于预定的阈值水平以转录物水平或转录物水平在样品群体中的患病率的序数等级进行评估。本文进一步描述样品的总数和可以设定预定阈值水平的方式。
任何预定的阈值水平可以通过首先将驱动生物标记基因(例如,RARA基因)在样品群体中表达的超级增强子的强度或其强度在样品群体中的患病率分级排序来确定,其中至少一个样品已经被确定为对治疗剂(例如,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀))的作用敏感。替代地,或另外,预定阈值水平可以通过首先对样品群体中来自生物标记基因(例如,RARA基因)的初级RNA转录物的水平进行等级排序来确定,其中至少一个样品已被确定为对治疗剂(例如,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀))的作用敏感。可以根据表达的转录物的量或转录物水平的患病率对水平进行分级。
在本发明方法的每个实施例中,从患者获得的样品中的生物标志物是或可以与样品群体中评估的生物标志物相同,并且待治疗的患者所患的癌症类型是或可以与样品群体中的样品所代表的癌症类型相同。
在本发明方法的每个实施例中,确定生物标志物(例如,RARA或单核细胞表型的生物标志物)的状态可以通过接收与驱动从受试者获得的生物样品中的癌细胞中的生物标记基因的表达的超级增强子的强度、序数或患病率等级相关的信息和/或接收与从受试者获得的生物样品中的癌细胞中的生物标记基因表达的初级RNA转录物的表达水平相关的信息来实现。将从来源接收的信息或主动且独立生成的信息与预定阈值进行比较,并且当该信息指示从患者获得的生物样品内的癌细胞包括(a)驱动生物标记基因表达并且具有大于或等于预定阈值水平的强度、序数等级或患病率等级的超级增强子或(b)由生物标记基因表达的初级RNA转录物的水平大于或等于预定阈值水平时,向患者施用本文所述的一或多种治疗剂。与初级RNA转录物的表达水平相关的信息可以通过以下方式提供或获得:(a)从获自受试者的生物样品获得基本上全部的初级RNA转录物;(b)在初级RNA转录物上附加额外的核苷酸,这些核苷酸不是天然附加到转录物上的,并且能够使转录物结合到固体支持物;(c)对初级RNA转录物进行测序;和(d)测定初级RNA转录物的水平。替代地,可以通过以下方式提供或获得信息:(a)从获自受试者的生物样品获得基本上全部的初级RNA转录物;(b)从总初级RNA转录物创建cDNA文库;和(c)将cDNA文库与以下组合:选择性结合对应于感兴趣的初级RNA转录物(例如,由RARA基因或单核细胞表型的生物标志物编码的)的cDNA的引物对;DNA聚合酶;和用于检测由引物对和DNA聚合酶允许的合成产生的DNA分子的组分(例如,染料或放射性标记的核苷酸)。
确定癌症类型或亚型:癌症类型或亚型(例如,AML或MDS;ALL、CMML、CLL、SLL、MM、NHL和MCL)可以由本领域普通技术人员使用本领域已知的技术确定(即,诊断)。例如,癌症类型或亚型可以通过评估血液测试结果(例如,对于升高的白细胞计数)、遗传测试(对于突变、复制、缺失、染色体重排等)、活检结果(例如,血液、骨髓或其它组织样品的显微镜检查),以及x射线和其它成像测试(例如,超声心动图、乳房X线照片等)来确定。癌症亚型(例如,AML的M4或M5亚型)可以由本领域普通技术人员通过评估包含来自患者的癌细胞的生物样品中的基因或蛋白质表达谱(如本文所述)和/或通过评估患者疾病的其它定义特征、体征或症状并由此确定所讨论的癌症类型来确定(即,诊断)。被诊断患有本文描述的癌症类型的患者可接受如在本发明的实施例中描述的治疗,特别是在第一、第二、第三、第四和第五具体实施例中描述的治疗。
诊断患有AML的M4或M5亚型的患者:医师可以使用任何可信的测试或技术(例如,标准化的和/或FDA批准的测试)来诊断AML的M4和M5亚型。通常,已知影响血癌分期和预后的因素包括白细胞计数、血小板计数、患者年龄和任何既往血液疾病史、突变或其它染色体异常、骨损伤和肝或脾肿大。法-美-英(FAB)和世界卫生组织(WHO)分型系统可用于确定任何给定患者中的AML亚型。FAB系统是由专家基于引起白血病的细胞类型和细胞成熟度来设计。该系统取决于染色细胞的显微镜检查,包括以下亚型:M0,也称为未分化急性粒细胞性白血病;M1,也称为具有最小成熟的急性粒细胞性白血病;M2,也称为成熟的急性粒细胞性白血病;M3,也称为急性早幼粒细胞白血病(APL);M4,也称为急性髓单核细胞白血病;M4eos,也称为急性髓单核细胞白血病伴嗜酸性粒细胞增多症;M5,也称为急性单核细胞性白血病;M6,也称为急性红系白血病;以及M7,也称为急性巨核细胞白血病。M0至M5亚型出现在未成熟的白细胞形态中。M6亚型来自红细胞,M7亚型来自血小板细胞的前体。WHO系统包括目前已知的影响预后的因素,并且包括一组定义为“未另有说明的AML”的因素。该组类似于刚刚描述的FAB分型。当治疗后实现完全缓解(或完全应答)时,骨髓含有少于5%的胚细胞,血细胞计数在正常范围内,并且不存在白血病的体征或症状。被诊断患有本文描述的癌症类型的患者可接受如在本发明的实施例中描述的治疗,特别是在第一、第二和第四具体实施例中描述的治疗。
诊断患有MDS的患者:医师可以使用任何可信的测试或技术(例如,标准化的和/或FDA批准的测试)来诊断MDS。FAB系统基于骨髓和外周血中胚细胞的百分比将MDS细胞分为五个亚型,如下表所示。
MDS的FAB亚型 | 血液中的胚细胞% | 骨髓中的胚细胞% |
难治性贫血(RA) | <1 | <5 |
难治性贫血伴环状铁粒幼细胞(RARS) | <1 | <5 |
难治性贫血伴胚细胞过多(RAEB) | <5 | 5-20 |
难治性贫血伴转化中胚细胞过多(RAEB-T) | <5 | 21-30 |
慢性髓单核细胞白血病(CMMoL) | <5 | 5-20 |
WHO分型系统在FAB系统上扩展,基于血液和骨髓的测试将MDS分为八个亚型。这八个亚型包括:(1)MDS伴单系异型增生(MDS-SLD);(2)MDS伴多系异型增生(MDS-MLD);(3)MDS伴环状铁粒幼红细胞(MDS-RS;包括MDS-RS和多系异型增生(MDS-RS-MLD)和MDS-RS和单系异型增生(MDS-RS-SLD));(4)MDS伴胚细胞过多(包括MDS伴胚细胞过多-1和MDS伴胚细胞过多-2);(5)MDS伴单纯del(5q);(6)MDS未分型(MDS-U);(7)儿童难治性血细胞减少症(RCC,临时性实体);和(8)髓系肿瘤伴生殖系易感性。被诊断患有本文描述的癌症类型的患者可接受如在本发明的实施例中描述的治疗,特别是在第一、第三和第四具体实施例中描述的治疗。
治疗剂:在一个实施例中,本发明的方法包含单独施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀),或作为“第一”药剂与一或多种本文所述的“第二”治疗剂(例如,RARA激动剂,如他米巴罗汀可以与HMA(如阿扎胞苷或地西他滨)联合施用,任选地进一步包括维奈托克,任选地进一步包括LDAC、奥比妥珠单抗(例如,对于患有CLL或SLL的患者)、利妥昔单抗(例如,对于患有CLL或SLL的患者,具有或不具有17p缺失)或内分泌疗法联合施用。例如,可以将单独的RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)、与HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)组合的RARA激动剂(例如,他米巴罗汀),或与HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和维奈托克组合的RARA激动剂(例如,他米巴罗汀),任选地进一步包括LDAC施用于患有AML的患者(例如,新诊断的M4或M5亚型的AML患者(通过本领域已知的任何方法鉴定,包括通过如本文所述的MES)),该患者为至少60岁(例如,60、65、70或75岁或以上)或患有排除使用强化诱导化疗的共病)。在另一实施例中,该方法包含向在用维奈托克治疗后复发的、对用维奈托克治疗变得难治的,或其癌细胞表现出对维奈托克的抗性(例如,通过离体测定)的患者单独施用RARA激动剂或刚刚描述的治疗剂的组合。在另一实施例中,该方法包含向患有CLL或SLL的患者(例如,ND患者)单独施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)或RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和维奈托克的组合,任选地还包括HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和/或奥比妥珠单抗。在另一实施例中,该方法包含向患有CLL或SLL的患者(例如,ND患者)单独施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)或RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和维奈托克的组合,任选地还包括HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和/或利妥昔单抗。在另一实施例中,该方法包含向患有乳腺癌(例如,ER阳性、BCL2阳性乳腺癌,任选地伴有转移)的患者(例如,ND患者)单独施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)或RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和维奈托克的组合,任选地还包括HMA(例如,阿扎胞苷或地西他滨)和/或内分泌疗法(例如,他莫昔芬)。用本文所述的治疗剂治疗的患者可接受如在本发明的实施例中进一步描述的治疗,特别是在第一、第二、第三、第四和第五具体实施例中进一步描述的治疗。
在本文所述方法的任何实施例中,包括第一和第四具体实施例的方法,其中患者患有AML,AML可以是非急性早幼粒细胞白血病急性骨髓性白血病(即,非APL AML)。APL在FAB分类下也被称为AML的M3亚型。因此,本文所述的任何方法可以排除APL的治疗或排除具有AML M3亚型的AML患者。
通常,如本文所述使用的每种治疗剂(例如,他米巴罗汀、阿扎胞苷、地西他滨和维奈托克)使用与良好医学实践一致并且适合于相关药剂和患者的药物组合物和给药方案以治疗有效量配制、给药和施用。本文所述的RARA激动剂、维奈托克和其它治疗剂可以以本领域目前已知的制剂和/或量口服施用。
RARA激动剂:在一些实施例中,RARA激动剂选自在以下美国专利的任一项中所公开的化合物或属于其所阐述的属的任何化合物:US 4,703,110、US 5,081,271、US 5,089,509、US 5,455,265、US 5,759,785、US 5,856,490、US 5,965,606、US 6,063,797、US 6,071,924、US 6,075,032、US 6,187,950、US 6,355,669、US 6,358,995和US 6,387,950,其各自通过引用整体并入本文。有用的RARA激动剂也示于图4的表中。
在本发明的任何方法中(即,不管正在治疗哪种确切的疾病或癌症类型(例如,AML的M4或M5亚型或MDS),不管患者的既往病史(例如,不管患者是新诊断的、适合的、不适合的(例如,由于年老),还是经历其癌症的复发),不管患者已被诊断的确切方式(例如,如果有的话,确切地确定或选择考虑哪些生物标志物),和/或不管施用的精确治疗剂或治疗剂的组合),RARA激动剂可以是选择性结合受体的α形式的一种(即,RARA激动剂将相对于RAR-β和RAR-γ优先结合RARA)。RARA选择性激动剂对RARA的特异性至少是RAR-β或RAR-γ的10倍、100倍、1000倍或10000倍。天然配体,如全反式视黄酸(ATRA)和9-顺式视黄酸,可用于本发明的方法中,但是它们对它们结合的RAR的类型是非选择性的,因此可能在全身具有多效性作用,并且在给药方案中毒性可能更难以控制。
在一些实施例中,包括第一实施例的方法,根据本文所述的方案施用(或使用)RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)。该方案可以包括约以下的至少一个剂量(或包括或正好由一个或两个剂量组成):1mg/m2或1mg;2mg/m2或2mg;3mg/m2或3mg;4mg/m2或4mg;5mg/m2或5mg;6mg/m2或6mg;7mg/m2或7mg;8mg/m2或8mg;9mg/m2或9mg;10mg/m2或10mg;11mg/m2或11mg;12mg/m2或12mg;13mg/m2或13mg;14mg/m2或14mg;15mg/m2或15mg;或16mg/m2或16mg;或这些值中任意两个之间的剂量,每天施用一次或两次。RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)可以以约6mg/m2或6mg(例如,约6mg/m2/天或6mg/天)、约4mg/m2或4mg(例如,约4mg/m2或4mg,每天一次或两次)、约2mg/m2或2mg(例如,约2mg/m2或2mg,每天一次或两次)或约1mg/m2或1mg(例如,约1mg/m2或1mg,每天一次或两次)的剂量施用。因此,给药方案可以包括多个剂量,并且当施用RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)时,该方法可以包括每天一次或每天两次施用本文所述的剂量。例如,可以对本文所述的患者进行治疗,使得每日施用总剂量为约6mg/m2或总共约6mg(不考虑体表面积)的他米巴罗汀,任选地每天等分为两个剂量。患有本文所述的造血系统癌症(即,AML的亚型或非APL AML、MDS、ALL、CMML、CLL、SLL、MM、NHL或MCL)的患者(例如,成人)可以用他米巴罗汀治疗,在28天治疗周期的第8至28天中的每一天,以每天两次6mg的剂量口服施用。在剂量每天施用两次的情况下,它们可以间隔例如约12小时施用,如大约上午8点和下午8点。第一日剂量和第二日剂量可以包括等量或不等量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。例如,每个剂量可以含有约6mg的他米巴罗汀。关于压片,约6mg可以含在单个片剂或多个片剂中(例如,在两个片剂中,其各含有约3mg或在三个片剂中,其各含有约2mg治疗剂)。他米巴罗汀或其药学上可接受的盐可以口服施用,并且在本发明的任何方面或实施例中可以施用固定剂量(例如,12mg总剂量,分剂量口服),而不管患者的体重或体表面积。用本文所述的RARA激动剂治疗的患者可接受如在本发明的其它实施例中描述的治疗,特别是在第一、第二、第三、第四和第五具体实施例中描述的治疗。
在RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)与一或多种第二治疗剂联合施用的情况下,RARA激动剂和/或一或多种第二治疗剂可以根据其被批准用于个体使用的给药方案施用。在其中RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)与HMA(例如,阿扎胞苷)和任选的第三药剂(例如,维奈托克)联合施用的任何实施例中,HMA(例如,阿扎胞苷)可以以约75mg/m2的剂量施用(例如,通过肠胃外施用途径,如通过静脉内输注或皮下注射),每天一次或两次,并且RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)可以以约3至6mg/m2的剂量施用(例如,通过口服施用),每天一次或两次(例如,约6mg/m2/天或6mg/天)。在作为整体的治疗方案中,HMA可以例如以刚刚描述的剂量和途径在治疗方案的第1至7天施用(例如,施用于患有AML(例如,复发性或难治性AML)的患者),并且RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)可以例如以刚刚描述的剂量和途径在治疗方案的第8至28天施用,在这之后治疗将停止或患者将从治疗中恢复几天或几周。
HMA:HMA阿扎胞苷和地西他滨对于不适合强化化疗的AML患者是有价值的选择(但不限于治疗)。阿扎胞苷在美国被FDA批准用于治疗AML的所有亚型,并且在欧洲被EMA批准用于治疗不适合造血干细胞移植的成人癌症患者。在每个28天治疗周期的第1至7天静脉内或皮下施用的75mg/m2/天的批准起始剂量可用于本文所述的方法,包括第一实施例的方法。地西他滨(5-氮杂-2'-脱氧胞苷)在美国被FDA批准用于治疗MDS患者。有两种批准的剂量方案,其中任一种(或其它)可用于本文所述的方法,包括第一实施例的方法。第一种是为期三天的方案,建议至少进行四个治疗周期,其中连续三天每八小时经三小时静脉内输注约15mg/m2的地西他滨。第二种是为期五天的方案,其中在1小时内每天一次静脉内输注约20mg/m2的地西他滨,连续五天,每四周一次。用如本文所述的HMA治疗的患者可接受如在本发明的其它实施例中描述的治疗,特别是第一、第二、第三、第四和第五具体实施例中描述的治疗。
Bcl-2抑制剂:Bcl-2抑制剂,包括那些被批准使用或在临床阶段开发的抑制剂,可用于本文所述的方法,包括第一实施例的方法。更具体地,维奈托克是可用的并且可以以片剂形式施用,每个剂量单位含有10、50或100mg治疗剂。在将维奈托克与RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和HMA(例如,阿扎胞苷)联合施用以治疗血液学癌症(例如,CLL或SLL)的情况下,维奈托克可以按照每周递增方案在数周(例如,五周)内给药至推荐的400mg日剂量。例如,患有血液学癌症(例如,CLL或SLL)的患者可以接受如本文所述的联合疗法,其包括在第1周以20mg,PO,QD的维奈托克;在第2周以50mg,PO,QD的维奈托克;在第3周以100mg,PO,QD的维奈托克;在第4周以200mg,PO,QD的维奈托克;和在第五周及以后以400mg,PO,QD的维奈托克。该治疗方案的修改版本在本领域中是已知的,用于后续治疗周期(例如,周期2,周期3至6和周期7至12)。维奈托克的给药可以如美国专利第8,546,399号;第8,722,657号;第9,174,982号;第9,539,251号;第10,730,873号;和第10,993,942号的任何一或多个中所述,其通过引用整体并入本文。替代地,可以施用(例如,静脉内施用)第二代Bcl-2抑制剂S65487,并且可能特别适用于向诊断为患有AML、NHL、MM和CLL的患者施用。替代地,可以施用(例如,每天口服施用一次)选择性Bcl-2抑制剂BGB-11417,并且可能特别适用于向诊断为患有复发性/难治性NHL、CLL或SLL的患者施用。替代地,可以施用BCL-XL/BCL-2抑制剂纳维托克(navitoclax)(ABT-263)(例如,以150mg导入剂量的口服片剂或溶液剂量施用持续7至14天,随后以325mg每日一次的连续剂量施用),并且可能特别适用于诊断为患有NHL或CLL的患者。替代地,可以施用Bcl-2抑制剂柏西托克(pelcitoclax)(APG-1252)(例如,以10至400mg范围内的剂量在28天周期中施用,每周两次(BIW)或每周一次(QW)),并且可能特别适用于诊断为患有NHL的患者。替代地,可以施用Bcl-2抑制剂利沙夫托克(lisaftoclax)(APG-2575)(例如,以20至1,200mg范围内的剂量口服),并且可能特别适用于诊断为患有R/R CLL的患者。用如本文所述的Bcl-2抑制剂治疗的患者可接受如在本发明的其它实施例中描述的治疗,特别是在第一、第二、第三、第四和第五具体实施例中描述的治疗。
对于施用(口服或肠胃外施用),本文所述的治疗剂可以通过将药剂与一或多种本领域熟知的药学上可接受的载体组合来容易地配制。实际上,RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)、HMA(例如,阿扎胞苷和地西他滨)和BCL2抑制剂(例如,维奈托克)的制剂是本领域已知的,并且可以用于本文所述的方法(或使用),包括第一实施例的方法。例如,维奈托克可以以片剂形式获得,每个剂量单位含有10、50或100mg治疗剂,并且这样的片剂可以用于本文所述的任何方法(或使用)。例如,在将维奈托克与RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和HMA(例如,阿扎胞苷)联合施用以治疗血液学癌症(例如,CLL或SLL)的情况下,维奈托克可以按照每周递增方案在数周(例如,五周)内给药至推荐的400mg日剂量。当本文所述的方法(或用途)包括施用奥比妥珠单抗时,除了维奈托克、RARA激动剂(例如,他米巴罗汀)和HMA(例如,阿扎胞苷)之外,奥比妥珠单抗可以在维奈托克的递增给药方案之前的第1天以100mg;第2天以900mg;并且在第8天和第15天以1,000mg的剂量静脉内施用。该治疗方案的修改版本在本领域中是已知的,用于后续治疗周期(例如,周期2,周期3至6和周期7至12)。
在一些实施例中,包括本发明的第一、第二、第三、第四和第五具体实施例,通过首先计算每个细胞群体(“样品”)的MES来确定从患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有高于必需阈值水平的MES。这通过对每个样品应用预测单核细胞状态的模型来完成。对于许多已知的单核细胞样品和许多已知的原始样品(例如,已知FAB的AML样品上的基因表达测量的集合,将FAB 0、1和2分类为原始的,将FAB 4和5分类为单核细胞),通过对转录或表观遗传活性的全基因组读数(“测量值”;例如,RNA-seq中多个基因的基因表达)或其子集(例如9基因组)应用机器学习算法(能够区分两类的任何合理的机器学习算法都将起作用,例如L1正则化逻辑回归,或逻辑Lasso)来学习该模型。然后,机器学习算法预测权重或规则,分配给每个单独的测量。该模型表示将测量值组合在一起成为每个样品的单个数(例如,0和1之间的概率)的权重或规则的组合(称为“MES分数”)。该模型可应用于原始或单核细胞状态未知的样品。通过将测试样品中的分数与样品群体中的相应分数进行比较来确定哪些样品具有高于必需阈值水平的分数,其中样品中的每一者获自不同来源(即,不同受试者、不同细胞系、不同异种移植物)。在这些实施例的一些方面,仅使用来自受试者的原发性肿瘤细胞样品来确定阈值水平。在这些实施例的一些方面,将测试群体中的至少一些样品对特定RARA激动剂的应答性,以确立:a)群体中对该特定RARA激动剂的样品的最低MES分数(“最低应答者”);以及任选地,b)群体中对该特定RARA激动剂无应答的样品的最高MES分数(“最高无应答者”)。在这些实施例中,考虑到所需的灵敏度和特异性限制(例如设定90%的特异性以使高于截止值的样品将是应答的高可能性或90%的灵敏度以使任何应答样品将高于截止值的高可能性),将MES分数的截止值设定为最低应答者和最高无应答者之间的数值,在该截止值以上测试细胞将被认为对该特定RARA激动剂有应答,该数值最佳地将样品群体分成应答者和无应答者。
实例
下述研究旨在研究患有AML的患者对维奈托克的不敏感性或抗性的特征,并且我们已经发现RARA基因表达升高的新诊断的、不适合的AML患者富含与对维奈托克的原发性抗性和对他米巴罗汀加阿扎胞苷的临床应答相关的特征。维奈托克联合阿扎胞苷被设定成为许多AML患者的标准护理方案。虽然这种治疗具有良好的功效,但是一些患者没有应答。表征无应答的患者有助于鉴定可治疗其疾病的疗法。他米巴罗汀是我们提出向如本文所述鉴定的患者(例如,诊断患有AML的M4或M5亚型的患者或患有MDS的患者)施用的RARA激动剂之一,其目前正处于对RARA转录物的表达升高的AML患者进行临床试验。
Beat AML联盟已经生成了342名AML患者的RNA-seq数据(泰纳(Tyner)等人,《自然(Nature)》562:526-531,2018)。我们取出具有少于40%胚细胞(未成熟血细胞)的RNA-seq样品用于下游分析。一些患者在多个日期收集样品进行RNA-seq分析,并且在那种情况下,我们仅分析每个患者最早获得的样品。另外,我们仅保留了CPM(每百万读数比对的计数)大于一(1)的基因用于下游分析。使用DESeq2 R软件包的函数varianceStabilizingTransformation对RNA-seq计数数据进行归一化。癌症基因组图谱(TCGA)分析了200份AML原发性患者样品(项目代码LAML),我们分析了这些样品中的145份的RNA-seq数据进行了蛋白质编码基因分析。使用DESeq2 R软件包的函数varianceStabilizingTransformation对RNA-seq计数数据进行归一化。我们将两个数据集的归一化表达数据合并,并使用分位数归一化将它们归一化在一起。
TCGA中单核细胞表达特征的开发:我们使用了FAB(法-美-英分型系统)状态M0、M1、M2、M4和M5下的TCGA样品的分位数归一化表达数据来开发单核细胞表达特征(MES;FAB分型是TCGA数据库的一个优势)。我们选择了十种已知为单核细胞或原始AML细胞命运标志物的基因——CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)和KIT(CD117)——来开发特征,并使用这些基因的表达,通过使用R软件包glmnet进行lasso正则化的逻辑回归模型来预测TCGA数据集中的FAB M4/M5对M0/M1/M2的状态。这是以10倍交叉验证方式进行的,在最小值的1个标准误差内的最大λ值用于下游预测。然后对所有样品进行预测以生成特征的分数。我们将分数>0.5的样品指定为单核细胞,将分数<0.5的样品指定为原始细胞。
BeatAML基因表达特征的评估:我们使用分位数归一化表达评估了BeatAML数据集中的单核细胞表达特征,并使用TCGA数据集中开发的逻辑回归模型进行预测。所有其它表达特征使用通过方差稳定变换归一化的表达。RARA表达大于70%表达百分率(即在表达的前30%)的样品称为RARA-高;其它样品称为RARA-低。
BeatAML中的维奈托克敏感性:在通过曲线下面积(AUC)和IC50测量的248份AML样品的增殖测定中,BeatAML数据集还包括一组121种抑制剂(包括维奈托克)的离体敏感性分析。仅查询了一些患者样品中的每种抑制剂。在具有至少40%胚细胞的样品中,测试了90份样品对维奈托克的离体敏感性。为了确定基因表达与维奈托克AUC的最佳可能关联,我们采用lasso正则化的逻辑回归模型,使用TCGA数据集归一化的表达矩阵分位数从所有表达的基因的表达预测维奈托克AUC。如上文“TCGA中单核细胞表达特征的开发”一节中所述,使用了R软件包glmnet。
为了定义对维奈托克敏感的样品,我们首先鉴定了可以如下分离敏感样品和不敏感样品的IC50。我们查阅了两篇参考文献(柏根伯格(Bogenberger)等人,《肿瘤靶标(Oncotarget)》8:107206-107222,2017)和拉姆齐(Ramsey)等人《癌症发现(CancerDiscovery)》8:1566-1581,2018),其定义了20至60nM范围内的敏感AML细胞和约1μM的抗性AML细胞,并且我们选择100nM作为分割该范围的阈值。然后通过选择AUC,我们将来自BeatAML维奈托克离体测定的100nM IC50值映射到AUC,这是一种更稳健的敏感性定量测量方法,低于该AUC,所有样品具有IC50<100nM,这导致AUC阈值为130。在该阈值下,我们发现35份AML样品对维奈托克敏感,55份AML样品对维奈托克有抗性。
结果:与上述方法一致,我们使用TCGA AML数据集开发了单核细胞表达特征,以使用一组十(10)种已建立的单核细胞或原始AML标志物从FAB M0/1/2预测FAB M4/5。当应用于TCGA样品时,单核细胞表达特征显示样品呈现从原始到单核细胞表型的数值范围。如所预期的,取决于基因是原始AML(KIT、CD34)还是单核细胞AML(FCGR1A、LYZ、CD68、ITGAM、CD86、MAFB、CD14、CLEC7A)的标记物,特征中基因的表达与更多的单核细胞或原始样品相关。另外,特征分数与FAB状态强烈相关,表明它可以准确地定义FAB状态(图1A)。单核细胞表达特征与RARA的表达密切相关(斯皮尔曼(Spearman)的rho=0.6),并且RARA-高样品也比RARA-低样品更可能是单核细胞(81%的RARA-高样品是单核细胞,而RARA-低样品是29%)。
为了验证,我们然后将单核细胞表达特征应用于BeatAML样品(独立的数据集),并且来自与如预期的特征相关的特征的基因表达和表达特征以与TCGA数据集(图1B和1C)中类似的准确度水平预测FAB,表明表达特征可以准确地预测TCGA数据以外的数据集中的原始相对于单核细胞的AML状态。该特征也与RARA表达相关(斯皮尔曼的rho=0.58)。RARA-高样品比RARA-低样品更可能是单核细胞(77%的RARA-高样品是单核细胞,而RARA-低样品是37%)。这表明RARA表达与单核细胞性AML相关,并且表明RARA-高生物标志物是单核细胞性AML的选择。
对于那些具有维奈托克离体敏感性数据的BeatAML样品,我们检查了维奈托克敏感性和基因表达特征之间的关系(图2和3)。单核细胞表达特征以及单核细胞AML的单个基因标志物(CLEC7A/CD369、CD14、MAFB、LYZ、CD86、CD68、FCGR1A/CD64、ITGAM/CD11b)均与维奈托克AUC正相关,表明单核细胞AML对维奈托克较不敏感。原始AML标志物CD34和KIT/CD117与维奈托克AUC呈弱负相关。RARA表达与维奈托克AUC呈正相关,表明RARA-高生物标志物可以选择对维奈托克不敏感的AML。在细胞凋亡调节因子中,BCL2与维奈托克AUC呈负相关,MCL1与维奈托克AUC呈正相关。
评估基因表达特征与二元维奈托克敏感性表明,RARA表达和单核细胞性AML对维奈托克较不敏感(参见下表)。在此处评估维奈托克敏感性和基因表达的90名AML患者中,35名(39%)对维奈托克敏感。在21名RARA-高的患者中,没有一个对维奈托克敏感,相比之下,RARA-低的患者为51%。44例单核细胞性AML患者中,五例(11%)对维奈托克敏感,65%的原始患者敏感。这表明RARA表达和单核细胞特征(例如,MES)可以是维奈托克不敏感性的生物标志物。然而,本文所述的治疗方法可以开始并且可以在没有RARA生物标志物状态评估的情况下完全实施。
通过对维奈托克的离体敏感性的AML样品的表达特征
N敏感 | N总计 | 敏感性百分比 | |
所有患者 | 35 | 90 | 39% |
RARA-高 | 0 | 21 | 0% |
RARA-低 | 35 | 69 | 51% |
单核细胞 | 5 | 44 | 11% |
原始细胞 | 30 | 46 | 65% |
总之,在BeatAML数据集中,评估AML患者样品对维奈托克的离体敏感性。这允许我们确定哪些表达特征是对维奈托克敏感性最具预测性的。RARA表达和单核细胞表达特征(MES)本身一致,都高度富集对维奈托克的不敏感性,这意味着单核细胞AML具有高RARA表达和对维奈托克的内在不敏感性。这支持了其它小组的工作,表明单核细胞增多的AML对维奈托克较不敏感;对维奈托克的原发性抗性与AML中的单核细胞特征相关(张(Zhang),《血液(Blood)》,2018;佩等人2020,库桑玛基(Kuusanmaki)等人2020),诊断时存在的低水平单核细胞克隆在用维奈托克加阿扎胞苷治疗的复发时扩增(佩等人,《癌症发现》,2018)。
上述研究可以在患者治疗的上下文中进一步描述和总结如下。
在非APL AML患者胚细胞中的超级增强子(SE)图谱将RARa(本文也称为RARA)鉴定为约30%的RARA基因表达升高的患者中的新治疗靶标。观察到RARA表达升高的该新患者片段的增强子谱与成熟单核细胞的谱重叠(麦基翁(McKeown)等人,《癌症发现》,7(10):1136-1153,2017)。最近,几篇报道描述了具有与对维奈托克(Ven)的抗性相关的单核细胞特征的AML,维奈托克是一种BCL2抑制剂,其已成为新诊断(ND)不适合AML患者与低甲基化剂(HMA)联合治疗的护理标准(张,2018;库桑玛基2019;佩,2020)。大约三分之一的患者对包括阿扎胞苷(Aza)的Ven加HMA没有应答(迪纳多等人,《血液》,133(1):3-4,2019;迪纳多等人,《新英格兰医学杂志》383:617-629,2020),强调了ND不适合AML中持续显著未满足的需要。他米巴罗汀是一种有效的选择性RARa激动剂,正在开发中,用于与阿扎胞苷联合治疗非APL AML,并且已经证明在RARA阳性(RARA+)ND不适合AML中具有高完全缓解(CR)率和深度CR的临床活性(德波顿(DeBotton),2019)。基于单核细胞特征与RARA基因表达的重叠,我们评估了用他米巴罗汀加阿扎胞苷治疗的患者的临床样品,以将维奈托克抗性的特征与RARA生物标志物和对他米巴罗汀加阿扎胞苷的临床应答相关联。
在这些方法中,在TCGA和Beat AML RNA-seq数据集中评估了非APL AML中的RARA基因表达。使用细胞活力曲线的AUC来评估在Beat AML数据集中对化合物(包括维奈托克)的离体敏感性。使用TCGA数据集中单核细胞和原始RNA标记的表达开发单核细胞MES以分析单核细胞表型。MES使用具有lasso正则化的逻辑回归模型,使用具有85%灵敏度和80%特异性的10倍交叉验证来区分FAB M4/5(单核细胞)与FAB M0/1/2(原始的)。然后在正在进行的他米巴罗汀加阿扎胞苷试验(NCT02807558)中将MES应用于来自Beat AML和来自ND不适合的AML患者的AML胚细胞的RNA-seq数据集,其中通过基于RT-qPCR的生物标志物临床试验测定(CTA)确定RARA阳性患者。利用斯皮尔曼的rho相关性比较MES、RARA表达和维奈托克抗性相关特征;评估了在他米巴罗汀加Aza治疗的患者中MES与RARA生物标志物和IWG临床应答的相关性。
如上所述,TCGA非APL AML患者中的RNA-seq分析证明单核细胞AML(FAB M4/M5)中的RARA表达高于原始AML(FAB M0/M1/M2)(p<10-7,t-检验)。TCGA和Beat AML数据集也证明RARA表达与MES相关(rho=0.6和0.58),两个数据库中约80%的RARA-高患者具有高MES。
如进一步指出的,我们还阐明了RARA表达、AML单核细胞表型和维奈托克抗性之间的关系。在原代Beat AML患者样品中离体测试的121种抑制剂中,维奈托克是RARA阳性对RARA阴性样品中与治疗抗性最相关的抑制剂。此外,MES(rho=0.58)、RARA(rho=0.48)和BCL2表达(rho=-0.49)与离体维奈托克抗性具有相似的关联幅度,其中RARA阳性样品显示出比RARA阴性样品低得多的对维奈托克的离体敏感性(p=3×10-8)。在用维奈托克±阿扎胞苷离体处理的12份AML患者样品(佩,2020)中,RARA表达在对Ven±Aza有抗性的单核细胞白血病干细胞中更高(p=0.005)(图5A和5B)。
为了评估正在进行的他米巴罗汀加阿扎胞苷临床试验中RARA阳性ND不适合的AML患者是否富集了维奈托克抗性的单核细胞表型,对入选的AML患者胚细胞进行RNA-seq。在51名接受治疗的患者中,86%(19/22)的RARA阳性患者和83%(24/29)的RARA阴性患者产生了RNA-seq结果。RARA阳性患者比RARA阴性患者单核细胞增多,表现为更高的MES(p=7×10-5),更高的MCL1(p=0.001),以及更低的BCL2、CD34和CD117表达(分别为p=0.03、8×10-6和2×10-4)。在CR/CRi的IWG应答最好的患者中,RARA+pts(n=10)比RARA阴性患者(n=9)具有更高的MES(p=1.2×10-5)。
MES在具有高RARA表达的AML胚细胞中更高,RARA表达和MES两者与离体对维奈托克的抗性相关联:如图6A和6B所示,高RARA表达鉴定了在TCGA和Beat AML数据库中富集高单核细胞基因表达的AML患者群体。将来自TCGA和Beat AML患者的RARA RNA-seq数据针对所有基因的表达归一化,其中前30%的患者定义为RARA-高。通过Fisher精确检验获得的P值。单核细胞的MES>0.5。
在原代AML培养物中,RARA表达和MES与对维奈托克的抗性相关(参见图7;90个AML原代培养物(Beat AML)中归一化RARA表达(左)或MES(右)与维奈托克应答的斯皮尔曼相关性(rho))。
RARA阳性ND不适合的AML患者,包括对他米巴罗汀加阿扎胞苷具有临床应答的那些患者,富含与对维奈托克的抗性相关的特征:入选他米巴罗汀临床试验的43名ND、不适合的AML患者具有来自用RARA生物标志物临床试验测定(CTA)分离的胚细胞的RNA-seq数据。80%(15/19)的RARA阳性患者被MES分类为单核细胞(MES>0.5),17%(4/24)的RARA阴性患者被MES分类为单核细胞(MES>0.5)(参见图8)。
这些结果支持我们的结论,即在ND不适合的AML中,RARA阳性患者,包括对他米巴罗汀加阿扎胞苷具有临床应答的那些患者,富含与对维奈托克的抗性相关的单核细胞特征。在我们的临床研究中,大约80%的RARA阳性ND不适合AML患者具有与对维奈托克的抗性相关的单核细胞表型,其包括较低的BCL2和较高的MCL1表达。因此,我们建议他米巴罗汀单独或与阿扎胞苷联合使用,作为治疗ND不适合AML的靶向方案。由于这种基因组定义的AML患者子集可能对使用维奈托克的前期SOC疗法有抗性,因此本文所述的方法为对维奈托克加阿扎胞苷应答可能性较小并且仍有高度未满足需求的患者提供了治疗选择。
Claims (50)
1.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有急性髓单核细胞白血病(急性髓性白血病(AML)的M4亚型)或急性单核细胞性白血病(AML的M5亚型)的患者中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途,其中(a)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下;(b)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后;或(c)在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。
3.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中的用途,其中(a)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下;(b)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞表达至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后;或(c)在确定从所述患者获得的生物样品中的MDS细胞表达RARA生物标志物和至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的用途,其中(a)所述RARA生物标志物包含(i)相对于参照,RARA初级RNA转录物或由其转录的cDNA的表达升高,或(ii)与RARA基因相关的超级增强子,和(b)所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含(i)相对于参照,来自CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因,和/或FCGR1A(CD64)基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质的初级RNA转录物的表达升高,或(ii)与所述CD14基因、所述CLEC7A(CD369)基因、所述CD86基因、所述CD68基因、所述LYZ基因、所述MAFB基因、所述CD34基因、所述ITGAM(CD11b)基因、所述FCGR1A(CD64)基因、KIT(CD117)基因、所述MCL1基因和/或所述BCL2相关的超级增强子。
5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途,其中所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂联合施用。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述第二治疗剂是低甲基化剂。
7.根据权利要求6所述的用途,其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。
8.根据权利要求5所述的用途,其中所述第二治疗剂是BCL2抑制剂。
9.根据权利要求8所述的用途,其中所述BCL2抑制剂是维奈托克。
10.根据权利要求5所述的用途,其中所述他米巴罗汀与低甲基化剂和BCL2抑制剂联合施用。
11.根据权利要求10所述的用途,其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷,并且所述BCL2抑制剂是维奈托克。
12.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途,其中所述患者在用维奈托克治疗后复发,所述患者对用维奈托克治疗变得难治,或从所述患者获得的生物样品内的白血病细胞或MDS细胞已表现出对维奈托克的抗性。
13.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途,其中所述患者被新诊断为患有AML的M4亚型、AML的M5亚型或MDS,且/或被认为不适合标准诱导化疗。
14.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的用途,其中所述患者已通过法-美-英(FAB)分类系统或通过所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS的基因或蛋白质表达谱特征被诊断为患有所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS。
15.根据权利要求2或3所述的用途,其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是相对于参照具有与对维奈托克的抗性相关的表达水平的基因或蛋白质,任选地其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含选自CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)、MCL1和BCL2的基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质。
16.根据权利要求5所述的用途,其中所述多种另外的治疗剂包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和低剂量阿糖胞苷。
17.根据权利要求16所述的用途,其中所述患者被新诊断为患有所述AML的M4亚型、所述AML的M5亚型或MDS。
18.根据权利要求15所述的用途,其中通过确定从所述患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因或指示单核细胞表型的基因相关的超级增强子,其中所述超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的所述RARA基因或指示单核细胞表型的所述基因的初级RNA转录物的水平,来评估或已经评估所述RARA生物标志物和/或所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述RARA生物标志物和所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是或包含
来自所述RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物水平,其中所述转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者与不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,所述样品群体包含代表所述AML的M4或M5亚型的细胞系、代表MDS的细胞系、代表所述AML的M4或M5亚型的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有所述AML的M4或M5亚型的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
所述群体中样品的数量足以合理地反映一组患有所述AML的M4或M5亚型或MDS的患者中初级RNA转录物水平的分布,所述一组患者大于所述样品群体;
所述群体中初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些所述样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)所述群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)所述群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RNA转录物应答者和最高RNA转录物无应答者;以及
将所述阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低初级RNA转录物应答者中的所述初级RNA转录物水平约5%的水平,(ii)等于或至多高于最高初级RNA转录物无应答者中的所述初级RNA转录物水平约5%的水平,或(iii)在最低初级RNA转录物应答者的初级RNA转录物水平和最高初级RNA转录物无应答者的所述初级RNA转录物水平之间的值。
20.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐、阿扎胞苷或其药学上可接受的盐和维奈托克或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有急性髓性白血病(AML)或MDS的患者中的用途。
21.根据权利要求20所述的用途,其中在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下,向所述患者施用所述他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克,或其一或多种盐。
22.根据权利要求20所述的用途,其中在确定所述患者表达RARA生物标志物后,向所述患者施用治疗有效量的他米巴罗汀、阿扎胞苷和维奈托克,或其一或多种盐。
23.根据权利要求22所述的用途,其中所述RARA生物标志物包含相对于参照RARA初级RNA转录物、从所述RARA初级RNA转录物转录的cDNA或与所述RARA基因相关的超级增强子的表达升高。
24.根据权利要求20至23中任一权利要求所述的用途,其中所述患者被新诊断为患有AML或MDS。
25.根据权利要求24所述的用途,其中所述用途进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。
26.根据权利要求24所述的用途,其中所述患者被认为不适合标准诱导化疗。
27.根据权利要求26所述的用途,其中所述用途进一步包含施用治疗有效量的低剂量阿糖胞苷。
28.根据权利要求22所述的用途,其中所述RARA生物标志物是或已经通过确定从所述患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因相关的超级增强子,其中所述超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的所述RARA基因的初级RNA转录物的水平,进行评估。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述RARA生物标志物是或包含
来自所述RARA基因的初级RNA转录物水平,其中所述转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者和不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,所述样品群体包含代表AML的细胞系、代表MDS的细胞系、代表AML的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有AML的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
所述群体中样品的数量足以合理地反映一组患有AML或MDS的患者中RARA初级RNA转录物水平的分布,所述一组患者大于样品群体;
所述群体中RARA初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些所述样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)所述群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)所述群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RARA RNA转录物应答者和最高RARA RNA转录物无应答者;以及
将所述阈值水平设定为(i)等于或至多高于所述最低RARA RNA转录物应答者中的RARARNA转录物水平5%的水平,(ii)等于或至多高于所述最高RARA RNA转录物无应答者中的所述RARA RNA转录物水平5%的水平,或(iii)在所述最低RARARNA转录物应答者的所述RARARNA转录物水平和所述最高RARA RNA转录物无应答者的所述RARA RNA转录物水平之间的值。
30.一种治疗有效量的他米巴罗汀或其药学上可接受的盐在治疗已被诊断患有慢性髓单核细胞白血病(CMML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL(例如,具有17p缺失))、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、多发性骨髓瘤(MM)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)或套细胞淋巴瘤(MCL)的患者中的用途。
31.根据权利要求30所述的用途,其中在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病、淋巴瘤或套细胞是否表达RARA生物标志物之前和/或在不考虑所述RARA生物标志物的状态的情况下,向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求30所述的用途,其中在确定从所述患者获得的生物样品中的白血病、淋巴瘤或套细胞是否表达RARA生物标志物和/或至少一种指示单核细胞表型的生物标志物后,向所述患者施用所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32所述的用途,其中所述RARA生物标志物包含(i)相对于参照,RARA初级RNA转录物或由其转录的cDNA的表达升高,或(ii)与所述RARA基因相关的超级增强子,和(b)所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含(i)相对于参照,来自CD14基因、CLEC7A(CD369)基因、CD86基因、CD68基因、LYZ基因、MAFB基因、CD34基因、ITGAM(CD11b)基因,和/或FCGR1A(CD64)基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质的初级RNA转录物的表达升高,或(ii)与所述CD14基因、所述CLEC7A(CD369)基因、所述CD86基因、所述CD68基因、所述LYZ基因、所述MAFB基因、所述CD34基因、所述ITGAM(CD11b)基因、所述FCGR1A(CD64)基因、KIT(CD117)基因、所述MCL1基因和/或所述BCL2相关的超级增强子。
34.根据权利要求30至33中任一权利要求所述的用途,其中所述他米巴罗汀或其药学上可接受的盐与治疗有效量的第二治疗剂或治疗有效量的多种另外的治疗剂联合施用。
35.根据权利要求34所述的用途,其中所述第二治疗剂是低甲基化剂。
36.根据权利要求35所述的用途,其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷或地西他滨。
37.根据权利要求34所述的用途,其中所述第二治疗剂是BCL2抑制剂。
38.根据权利要求37所述的用途,其中所述BCL2抑制剂是维奈托克。
39.根据权利要求34所述的用途,其中所述他米巴罗汀与低甲基化剂和BCL2抑制剂联合施用。
40.根据权利要求39所述的用途,其中所述低甲基化剂是阿扎胞苷,并且所述BCL2抑制剂是维奈托克。
41.根据权利要求30至32中任一权利要求所述的用途,其中所述患者在用维奈托克治疗后复发,所述患者对用维奈托克治疗变得难治,或从所述患者获得的生物样品内的白血病细胞、淋巴瘤细胞或骨髓瘤细胞已表现出对维奈托克的抗性。
42.根据权利要求32所述的用途,其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是相对于参照具有与对维奈托克的抗性相关的表达水平的基因或蛋白质,任选地其中所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物包含选自CD14、CLEC7A(CD369)、CD86、CD68、LYZ、MAFB、CD34、ITGAM(CD11b)、FCGR1A(CD64)或KIT(CD117)、MCL1和BCL2的基因、由其转录的cDNA或由其编码的蛋白质。
43.根据权利要求34所述的用途,其中所述多种另外的治疗剂包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和奥比妥珠单抗。
44.根据权利要求43所述的用途,其中所述患者已被诊断为患有CLL或SLL。
45.根据权利要求44所述的用途,其中所述多种另外的治疗剂包含治疗有效量的阿扎胞苷或地西他滨、维奈托克和利妥昔单抗。
46.根据权利要求45所述的用途,其中所述患者已被诊断为患有CLL或SLL。
47.根据权利要求32或33所述的用途,其中通过确定从所述患者获得的生物样品中的癌细胞是否具有(a)与RARA基因或指示单核细胞表型的基因相关的超级增强子,其中所述超级增强子具有等于或高于预定阈值水平的强度或基于其强度或患病率的序数等级;和/或(b)等于或高于预定阈值水平的所述RARA基因或指示单核细胞表型的所述基因的初级RNA转录物的水平,来评估或已经评估所述RARA生物标志物和/或所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物。
48.根据权利要求47所述的方法,其中所述RARA生物标志物和所述至少一种指示单核细胞表型的生物标志物是或包含
来自所述RARA基因或指示单核细胞表型的生物标记基因的初级RNA转录物水平,其中所述转录物水平相对于界定可能对他米巴罗汀有应答的患者与不可能对他米巴罗汀有应答的患者之间的分界线的阈值水平升高,并且通过分析样品群体中的初级RNA转录物水平而预先确定,所述样品群体包含代表AML的M4或M5亚型的细胞系、代表MDS的细胞系、代表AML的M4或M5亚型的异种移植物、代表MDS的异种移植物、来自患有AML的M4或M5亚型的患者的生物样品,或来自患有MDS的患者的生物样品,其中
所述群体中样品的数量足以合理地反映一组患有所述AML的M4或M5亚型或MDS的患者中初级RNA转录物水平的分布,所述一组患者大于所述样品群体;
所述群体中初级RNA转录物水平的分析包含测试至少一些所述样品对他米巴罗汀的应答性,并确定(i)所述群体中对他米巴罗汀有应答的样品的最低初级RNA转录物水平和(ii)所述群体中对他米巴罗汀无应答的样品的最高初级RNA转录物水平,从而分别定义最低RNA转录物应答者和最高RNA转录物无应答者;并且
将所述阈值水平设定为(i)等于或至多高于最低初级RNA转录物应答者中的所述初级RNA转录物水平约5%的水平,(ii)等于或至多高于最高初级RNA转录物无应答者中的所述初级RNA转录物水平约5%的水平,或(iii)在所述最低初级RNA转录物应答者的所述初级RNA转录物水平和所述最高初级RNA转录物无应答者的所述初级RNA转录物水平之间的值。
49.根据权利要求20至23中任一权利要求所述的用途,其中所述AML是非APL AML。
50.根据权利要求30至33中任一权利要求所述,其中所述患者已被诊断为患有CMML。
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