KR20200044094A - 엑토효소에 결합하는 중쇄 항체 - Google Patents

엑토효소에 결합하는 중쇄 항체 Download PDF

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Abstract

엑토효소에 결합하는 UniAbsTM와 같은 인간 중쇄 항체는 엑토효소 상의 중첩되지 않는 에피토프를 표적으로 하는 중쇄 항체와 다중특이성 중쇄 항체의 상승작용 조합을 포함하는 조합과 함께 제공된다. 항체와 이러한 항체를 포함한, 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제조하는 방법 및 엑토효소 발현과 관련한 질병 또는 상태를 치료하기 위한 방법을 포함한다.

Description

엑토효소에 결합하는 중쇄 항체
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 9월 13일자로 출원된 미국 가출원 제62/558,147호의 출원일의 우선권 이익을 주장하며, 그 개시 내용은 그 전체가 참조로 본원에서 인용된다.
기술 분야
본 발명은 엑토효소에 결합하는 인간 중쇄 항체(예를 들어, UniAbTM)에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로, 엑토효소 상의 중첩되지 않는 에피토프를 표적으로 하는 중쇄 항체와 다중특이성 중쇄 항체의 상승작용 조합을 포함하는 조합에 관한 것이다. 본 발명은 구체적으로 항-CD38 중쇄 항체, CD38상의 중첩되지 않는 에피토프를 표적으로 하는 항-CD38 중쇄 항체의 상승 작용 조합을 포함하는 조합, CD38상의 중첩되지 않는 에피토프 하나 이상에 결합 특이성을 갖는 다중특이성 중쇄 항-CD38 항체 및 상기 항체, 상기 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한 조성물을 제조하는 방법과 다양한 용도에 관한 것이다.
엑토효소
엑토효소는 세포 외 구획에서 막의 외부에 촉매 부위를 갖는 막 단백질이다. 이들 세포 표면 단백질은 많은 기능을 촉진하며 면역 세포, 내피 세포 및 신경 조직 세포와 같은 광범위한 세포에서 발견된다. 엑토효소는 뉴클레오티드 분해효소(nucleotidases), 사이클레이즈(cyclases), ADP-리보실트랜스퍼레이즈(ADP-ribosyltransferases), 펩티드분해효소(peptidases), 단백분해효소(protease), 산화효소(oxidase) 및 제한 없이, 다음의 분자: CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2, 및 MT1-MMP를 포함할 수 있다.
CD38은 ADP-리보실 사이클레이즈/고리형 ADP-리보스 하이드롤레이스 1로도 알려졌으며, 엑토효소 활성을 갖는 단일-패스 II형 막 관통 단백질로 알려졌다. NAD(P)를 기질로 사용하여 여러 제품의 형성을 촉진한다: 고리 ADP-라이보스(cyclic ADP-ribose (cADPR)), ADP-라이보스(ADP-ribose (ADPR)), 니코티닉 애씨드 아데닌 다이뉴클레오타이드포스페이트(nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP)), 니코티닉애씨드(nicotinic acid (NA)) 및 ADP-라이보스-2'-포스페이트(ADP-ribose-2'-phosphate (ADPRP)) (예를 들어, H. C. Lee, Mol. Med., 2006, 12: 317-323 참조).
CD38은 주로 형질 세포, 활성화된 효과기 T 세포, 항원-표지 세포, 폐의 평활근 세포, 다발성 골수종(MM) 세포, B 세포 림프종, B 세포 백혈병 세포, T 세포 림프종 세포, 유방암 세포, 골수 유래 면역 억제세포, 조절 B 세포 및 조절 T 세포를 포함하는 면역 세포에서 발현한다. 면역 세포 상의 CD38은 내피 세포 및 다른 세포 계통에서 발현한 CD31/PECAM-1과 상호작용한다. 상기 상호 작용은 백혈구 증식, 이동, T 세포 활성화 및 단핵구 유래 DC 성숙을 촉진한다.
CD38에 결합하는 항체에 대해, 예를 들어, Deckert 등, Clin. Cancer Res., 2014, 20(17):4574-83 및 미국 특허번호 8,153,765; 8,263,746; 8,362,211; 8,926,969; 9,187,565; 9,193,799; 9,249,226; 및 9,676,869에서 설명한다.
인간 CD38에 특이적인 항체인 다라투무맙은 2015년 다발성 골수종 치료를 위해 인간에게 사용하는 것이 승인되었다(Shallis 등, Cancer Immunol. Immunother., 2017, 66(6):697-703에서 설명). CD38에 대한 또 다른 항체인 이사툭시맙(SAR650984)은 다발성 골수종 치료를 위해 임상 시험 중이다 (예를 들어, Deckert 등, Clin Cencer Res, 2014, 20(17):4574-83, Martin 등, Blood, 2015, 126:509, Martin 등, Blood, 2017, 129:3294 -3303 참조). 이들 항체는 강력한 보체 의존적 세포 독성(CDC), 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC), 항체 의존성 세포 식균 작용(ADCP) 및 종양 세포의 간접 세포소멸을 유도한다. 이사툭시맙은 또한, CD38의 효소 활성인 사이클레이즈와 하이드롤레이스를 저해하고 종양 세포의 직접 세포소멸을 유도한다.
항체에 의한 단백질의 알로스테릭 조절 예로는 인간 성장 호르몬, 인테그린 및 베타-글락토시다아제가 있다(L. P. Roguin & L. A. Retegui, 2003, Scand. J. Immunol. 58(4):387-394). 상기 예는 상이한 에피토프를 표적으로 하는 단일 항체에 의한 리간드-수용체 상호 작용의 조절을 보여준다. 단일 분자에서 2개의 에피토프를 표적으로 하는 이중특이성 항체의 예는 c-MET 또는 간세포 성장 인자 수용체(HGFR)에 대한 것이다(DaSilva, J., Abstract 34: A MET x MET bispecific antibody that induces receptor degradation potently inhibits the growth of MET-addicted tumor xenografts. AACR Annual Meeting 2017; April 1-5, 2017; Washington, DC).
중쇄 항체
종래의 IgG 항체에서, 중쇄와 경쇄의 연결은 부분적으로 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 CH1 불변 도메인 사이의 소수성 상호작용으로 인한 것이다. 중쇄 및 경쇄 사이의 이러한 소수성 상호작용에도 또한 기여하는 중쇄 프레임워크 2 (FR2) 및 프레임워크 4 (FR4) 영역에는 추가 잔기들이 있다.
그러나, 낙타과 (낙타, 단봉낙타(dromedaries) 및 라마를 포함하는 낙타아목(Tylopoda))의 혈청은 H-사슬 (중쇄-단독 항체 또는 UniAbsTM)의 쌍으로만 구성된 항체의 주요 유형을 함유하는 것으로 알려져 있다. 낙타과(Camelidae) [단봉낙타(Camelus dromedarius), 쌍봉낙타(Camelus bactrianus), 라마(Lama glama), 구아나코(Lama guanaco), 알파카(Lama alpaca) 및 비쿠냐(Lama vicugna)]의 UniAbsTM는, 단일 가변 도메인 (VHH), 힌지(hinge) 영역 및 2개의 불변 도메인 (CH2 및 CH3)으로 이루어진 독특한 구조를 가지며, 이는 고전적 항체의 CH2 및 CH3 도메인과 매우 상동이다. 이들 UniAbsTM는 게놈에 존재하지만, mRNA 프로세싱 도중 스플라이싱되어 없어지는(spliced out) 불변 영역 (CH1)의 제1 도메인이 결여된다. CH1 도메인의 부재가 UniAbsTM의 경쇄의 부재를 설명하는데, 이 도메인이 경쇄의 불변 도메인에 대한 고정 부위이기 때문이다. 이러한 UniAbsTM는 통상적인 항체 또는 이들의 단편의 3개의 CDR에 의해 항원-결합 특이성 및 높은 친화도를 부여받도록 자연적으로 진화되었다 (Muyldermans, 2001; J Biotechnol 74: 277-302; Revets 등, 2005; Expert Opin Biol Ther 5: 111-124). 상어와 같은 연골 어류(Cartilaginous fish)는 또한 IgNAR로 명명된, 독특한 유형의 면역글로불린을 진화시켰으며, 이는 경쇄 폴리펩티드가 결여되고 전체적으로 중쇄에 의해 구성된다. IgNAR 분자는 단일 중쇄 폴리펩티드의 가변 도메인 (vNARs)을 생산하기 위해 분자공학기술에 의해 조작될 수 있다 [Nuttall 등 Eur. J. Biochem. 270, 3543-3554 (2003); Nuttall 등 Function and Bioinformatics 55, 187-197 (2004); Dooley 등, Molecular Immunology 40, 25-33 (2003)].
1960년대에 경쇄가 없는 중쇄-단독 항체의 항원에 대한 결합 능력은 확립되었다 [Jaton 등 (1968) Biochemistry, 7, 4185-4195]. 경쇄로부터 물리적으로 분리된 중쇄 면역글로불린은 사량체 항체에 비해 항원-결합 활성의 80%를 유지하였다. 문헌 [Sitia 등 (1990) Cell, 60, 781-790]은, 재배열된 마우스 μ 유전자로부터 CH1 도메인을 제거함으로서 포유류 세포 배양에서 경쇄가 없는 중쇄-단독 항체의 생산을 초래한다는 것을 입증하였다. 생성된 항체는 VH 결합 특이성 및 효과기(effector) 기능을 유지하였다.
면역화를 통해 다양한 항원에 대해 높은 특이성 및 친화도를 가지는 중쇄 항체를 생성할 수 있고 [van der Linden, R. H., 등 Biochim. Biophys. Acta. 1431, 37-46 (1999)], 효모에서 VHH 부분은 쉽게 클로닝되고 발현될 수 있다 [Frenken, L. G. J., 등 J. Biotechnol. 78, 11-21 (2000)]. 이들의 발현, 가용성 및 안정성 수준은, 고전적 F(ab) 또는 Fv 단편의 수준보다 현저하게 높다 [Ghahroudi, M. A. 등 FEBS Lett. 414, 521-526 (1997)].
λ (람다) 경(L) 쇄 유전자좌 및/또는 λ 및 κ (카파) L 사슬 유전자좌를 기능적으로 침묵시킨(silenced) 마우스, 및 이러한 마우스에 의해 생산된 항체가 미국 특허 제7,541,513호 및 제8,367,888호에 기술된다. 마우스 및 랫트에서의 중쇄-단독 항체의 재조합 생산은, 예를 들어, 문헌 [WO2006008548; 미국 출원 공개 제20100122358호; Nguyen 등, 2003, Immunology; 109(1), 93-101; Br
Figure pct00001
ggemann 등, Crit. Rev. Immunol.; 2006, 26(5): 377-90; 및 Zou 등, 2007, J Exp Med; 204(13): 3271-3283]에서 보고되었다. 아연 핑거 뉴클레아제 (zinc-finger nuclease)의 배아 미세주입을 통한 넉아웃 랫트의 생산은, 문헌 [Geurts 등, 2009, Science, 325(5939): 433]에 기술된다. 가용성 중쇄-단독 항체 및 그러한 항체를 생산하는 이종 중쇄 유전자좌를 포함하는 형질전환 설치류는, 미국 특허 제8,883,150호 및 제9,365,655호에 기술된다. 결합 (표적화) 도메인으로서 단일-도메인 항체를 포함하는 CAR-T 구조는 예를 들어, Iri-Sofla 등, 2011, Experimental Cell Research 317: 2630-2641 및 Jamnani 등, 2014, Biochim Biophys Acta, 1840: 378-386에 기술된다.
본 발명은 적어도 부분적으로, 엑토효소 상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합 친화도를 갖는 중쇄 항체, 이는 UniAbsTM를 포함하지만 이에 제한하지 않고, 동일한 에피토프에 개별적으로 결합하는 항체와 비교했을 때, 개선된 특성을 갖는다는 발견에 기초한다.
일 측면에서, 본 발명은 동일한 엑토효소상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 항체 조합을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
한 실시 예에서, 상기 엑토효소는 CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시 예에서, 상기 엑토효소는 CD38, CD39 또는 CD73, 바람직하게는 CD38이다.
추가적인 실시 예에서, 상기 중쇄 항체는 UniAbTM이다.
또 다른 추가적인 실시 예에서, 상기 둘 이상의 중쇄 항체는 서열 번호: 1-60, 99-149, 175-218, 247-308 및 323-391로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함한다.
추가적인 실시 예에서, 상기 중쇄 가변 부위 아미노산 서열은 서열 번호: 1, 99, 175, 247 및 323으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시 예에서, 상기 중쇄 가변 부위 아미노산 서열은 서열 번호: 99, 175 및 323으로 이루어진 군에서 선택된다.
또 다른 실시 예에서, 본원의 조성물은 제1 및 제2 중쇄 항체의 조합을 포함하고,
(a) 서열 번호: 394인 CDR1 서열, 서열 번호: 413인 CDR2 서열 및 서열 번호: 431인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제1의 항체 및
(b) 서열 번호: 219인 CDR1 서열, 서열 번호: 83인 CDR2 서열 및 서열 번호: 240인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제2의 항체를 포함한다.
추가적인 실시 예에서, 상기 제1 항체는 서열 번호: 323인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 항체는 175인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함한다.
또 다른 추가적인 실시 예에서, 상기 제1 및 제2 항체는 IgG1이다.
한 실시 예에서, 상기 제1 및 제2 항체의 조합은 상승작용한다.
특정 실시 예에서, 본원의 조성물은 UniAbsTM 309021 및 309265의 조합을 포함한다.
또 다른 실시 예에서, 본원의 조성물은 제1 및 제2의 중쇄 항체의 조합을 포함하고, 서열 번호: 394인 CDR1 서열, 서열 번호: 413인 CDR2 서열 및 서열 번호: 431인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제1의 항체 및 서열 번호: 151인 CDR1 서열, 서열 번호: 163인 CDR2 서열 및 서열 번호: 172인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제2의 항체를 포함한다.
또 다른 실시 예에서, 상기 제1 항체는 서열 번호: 323인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 항체는 99인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 제1 항체 및 제2 항체는 예를 들어, IgG1 또는 IgG4일 수 있고 상승작용할 수 있다.
특정 실시 예에서, 상기 조성물은 UniAbsTM 309021 및 309407의 조합을 포함한다.
다른 특정 실시 예에서, 상기 조성물은 309021, 309407 및 309265로 이루어진 군에서 선택된 UniAbTM를 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 엑토효소상의 적어도 2개의 중첩되지 않는 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 다중특이성 중쇄 항체에 관한 것이다.
한 실시 예에서, 상기 엑토효소는 CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP로 이루어진 군에서 선택된다.
다양한 실시 예에서, 상기 엑토효소는 CD38, CD39 또는 CD73, 바람직하게는 CD38이다.
한 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 서열 번호: 1-60, 99-149, 175-218, 247-308 및 323-391로 이루어진 군에서 선택된, CD38상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함한다.
제2 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 이중특이적이다.
제3 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 2가이다.
제4 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 4가이다.
추가적인 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 이중특이적이고, (a) 서열 번호:394인 CDR1서열, 서열 번호:413인 CDR2서열 및 서열 번호:431인 CDR3 서열을 포함하는 제1 중쇄 가변 부위 및 (b) 서열 번호:219인 CDR1 서열, 서열 번호:83인 CDR2 서열 및 서열 번호:240인 CDR3 서열을 포함하는 제2 중쇄 가변 부위를 포함하며, 상기 항체는 2가 또는 4가일 수 있다.
또 다른 추가적인 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 서열 번호:서열 번호:323인 제1 중쇄 가변 부위 서열 및 서열 번호:175인 제2 중쇄 가변 부위 서열을 포함하며, 상기 항체는 2가 또는 4가일 수 있다.
한 실시 예에서, 열거한 CDR/가변 부위를 포함하는 본원의 다중특이성 항체는, IgG1이다.
또 다른 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 이중특이적이고, (a) 서열 번호:394인 CDR1서열, 서열 번호:413인 CDR2서열 및 서열 번호:431인 CDR3 서열을 포함하는 제1 중쇄 가변 부위 및 (b) 서열 번호:151인 CDR1 서열, 서열 번호:163인 CDR2 서열 및 서열 번호:172인 CDR3 서열을 포함하는 제2 중쇄 가변 부위를 포함하며, 상기 항체는 2가 또는 4가일 수 있다.
또 다른 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 서열 번호:서열 번호:323인 제1 중쇄 가변 부위 서열 및 서열 번호:99인 제2 중쇄 가변 부위 서열을 포함하고, 2가 또는 4가일 수 있다.
한 실시 예에서, 열거한 CDR/가변 부위를 갖는 본원의 상기 다중특이성 항체는, IgG1 또는 IgG4이다.
또 다른 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 UniAbTM이다.
또 다른 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 UniAbsTM 309021, 309265 및 309407 중 하나 이상의 결합 특이성을 포함한다.
추가적인 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 UniAbsTM 309021 및 309265의 결합 특이성을 포함한다.
또 다른 추가적인 실시 예에서, 상기 다중특이성 항체는 UniAbsTM 309021 및 309407의 결합 특이성을 포함한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 본원의 하나 이상의 다중특이성 항체의 중쇄 가변 부위 서열을 포함하는 CAR-T에 관한 것이다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은 본원의 조성물 또는 다중특이성 항체 또는 CAR-T를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 엑토효소 발현을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 본원의 약제학적 조성물의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
다른 측면에서, 본 발명은 CD38, CD39 또는 CD73 발현을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, CD38, CD39 또는 CD73상의 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 다중특이성 중쇄 항체의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 실시 예에서, 상기 질환 또는 상태는 CD38 발현을 특징으로 하고, 예를 들어, 혈액 종양, 기도 과민성 증가를 특징으로 하는 상태 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소를 특징으로 하는 노화 관련 및 대사 기능 장애로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
한 실시 예에서, 상기 혈액 종양은 다발골수종(MM), 비호지킨림프종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 급성 림프모구 백혈병 (ALL) 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병을 포함하는 군에서 선택된다. 본 발명의 상기 CD38 중쇄 항체 및 약제학적 조성물은 또한, 기도과민성 증가를 특징으로 하는 천식과 기타 상태, 혹은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소를 특징으로 하는 노화 관련 및 대사 기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 바람직하게는 MM이다.
추가적인 실시 예에서, 본원의 치료방법에서 사용한 상기 다중특이성 항체는, 둘 이상의 항체 309021, 309265 및 309407의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함한다.
또 다른 추가적인 실시 예에서, 본원의 치료방법에서 사용한 다중특이성 항체는, 둘 이상의 UniAbsTM 309021, 309265 및 309407의 중쇄 가변 부위 서열, 또는 UniAbsTM 309201과 309265, 또는 309021과 309407의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 또는 UniAbsTM 309201과 309265, 또는 309021과 309407의 중쇄 가변 부위 서열을 포함한다.
또 다른 실시 예에서, 본원의 치료방법은 MM의 치료를 위한 하나 이상의 추가 약제의 투여를 추가로 포함한다.
한 실시 예에서, 상기 추가 약제는 MM의 치료에 효과가 있는 다라투무맙, 이사툭시맙, 엘로투주맙 및 화학요법제로 이루어진 군에서 선택되고, 이 경우 상기 화학요법제는 예를 들어, 레날리도마이드, 덱사메타손 및 보르테조밉로서 레날리도마이드와 덱사메타손 또는 보르테조밉과 덱사메타손을 들 수 있다.
바람직한 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 2가인 중쇄 항체는 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인을 포함하는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제1 폴리펩티드, 및 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함하는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제2 폴리펩티드, 및 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
바람직한 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 4가인 중쇄 항체는 2개의 동일한 폴리펩티드로서, 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제1 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제2 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인을 포함하는 각 폴리펩티드, 및 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
바람직한 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 4가인 중쇄 항체는, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제1 중쇄 폴리펩티드는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 중쇄 항체의 2개의 항원-결합 도메인으로서, 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 각 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함하고, 상기 제2 중쇄 폴리펩티드는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 중쇄 항체의 2개의 항원-결합 도메인으로서 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 각 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함하고, 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
도 1은 패밀리1 항-CD38 UniAbTM 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2는 패밀리1 항-CD38 UniAbTM 항체 고유 CDR 서열을 나타낸다.
도 3은 패밀리1 항-CD38 UniAbTM 항체 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 나타낸다.
도 4는 패밀리1 항-CD38 UniAbTM 항체 생물학적 활성을 나타낸다.
도 5는 패밀리3 항-CD38 UniAbTM 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 6은 패밀리3 항-CD38 UniAbTM 항체 고유 CDR 서열을 나타낸다.
도 7은 패밀리3 항-CD38 UniAbTM 항체 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 나타낸다.
도 8은 패밀리3 항-CD38 UniAbTM 항체 생물학적 활성을 나타낸다.
도 9는 패밀리4 항-CD38 UniAbTM 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 10은 패밀리4 항-CD38 UniAbTM 항체 고유 CDR 서열을 나타낸다.
도 11은 패밀리4 항-CD38 UniAbTM 항체 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 나타낸다.
도 12는 패밀리4 항-CD38 UniAbTM 항체 생물학적 활성을 나타낸다.
도 13은 패밀리7 항-CD38 UniAbTM 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 14는 패밀리7 항-CD38 UniAbTM 항체 고유 CDR 서열을 나타낸다.
도 15는 패밀리7 항-CD38 UniAbTM 항체 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 나타낸다.
도 16은 패밀리7 항-CD38 UniAbTM 항체 생물학적 활성을 나타낸다.
도 17은 패밀리9 항-CD38 UniAbTM 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 18은 패밀리9 항-CD38 UniAbTM 항체 고유 CDR 서열을 나타낸다.
도 19는 패밀리9 항-CD38 UniAbTM 항체 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 나타낸다.
도 20은 패밀리9 항-CD38 UniAbTM 항체 생물학적 활성을 나타낸다.
도 21은 4가 이중특이성 중쇄 항체 두 개와 2가 이중특이성 중쇄 항체 한 개를 나타낸 개략도이다. knob-into-hole 기술을 사용하여 발현된 대칭형 항체 구조는 패널 a에, 비대칭형 항체는 패널 b 및 c에 보여준다. CD38에서 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 VH 도메인은 서로 다른 음영으로 표시했다.
도 22 CD38 항원으로 면역화된 UniRatsTM의 혈청 역가. 모든 면역화된 동물은 표준 고체상 항원 ELISA 측정에서 인간 및 사이노몰구스(사이노) CD38 단백질과 유의미한 혈청 활성을 갖는다.
도 23은 고유한 특성을 나타내는 각 패밀리와 다양하게 기능적 반응을 보이는 5가지 고유한 중쇄 CDR3 서열 패밀리를 대표하는 UniAbsTM를 보여준다. IgG1 UniAbTM 형식의 추가 기능 스크리닝을 해보기 위해 각 5가지 CDR3 서열 패밀리(클론 ID 번호 308936, 309021, 309246, 309407 및 309265)에서 단일 리드 VH 서열을 선택하였다. 일부 측정에서, 다라투무맙 및 이사툭시맙이 참조 대조군으로 포함되었다. 각 UniAbTM는 인간 및 사이노 CD38 단백질에 결합하고, 인간 또는 사이노 CD38을 발현하는 세포에 결합하는 것을 특징으로 한다. 또한, UniAbsTM는 적절한 측정 조건 하에서 CD38의 자연적인 사이클레이즈(효소) 활성을 억제할 능력뿐만 아니라 CD38 발현 포유동물 세포에서 간접 세포소멸, 직접 세포소멸, ADCC 및 CDC를 자극하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌다.
도 24는 상이한 농도에서 다라투무맙과 UniAbTM 309407(12.5nM 농도) 상이한 조합으로 혼합시켰을 때 CDC를 나타낸다. UniDabTM 309407은 CDC 자체로 라모스 세포를 용해하지 않았다. UniAbTM 309407과 혼합된 다라투무맙은 다라투무맙 단독보다 더 강한 효력이 있었다. 인간 IgG4 백그라운드에서 UniAbTM 309407은 또한 다라투무맙의 CDC 활성을 촉진했다. IgG4는 보체에 결합하지 않는다. 이는 UniAbTM 309407의 CD38에 대한 결합이 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 항체의 CDC 활성을 조절한다는 것을 나타낸다.
도 25는 UniAbTM ID309021 및 ID309407의 VH 도메인을 포함하는 UniAbsTM 및 4가 이중특이성 UniAbTM의 조합의 보체결합을 보여준다. 이들 2개의 UniAbsTM 및 그들의 VH 도메인은 CD38상의 2가지의 중첩되지 않는 에피토프에 결합한다. 단일 4가 항체(309021_309407_2XGSlink)의 이들 2가지의 CD38 결합제를 조합한 것은 종양 세포의 사멸과 보체 결합에 대해 강한 효과를 보였다. UniAbsTM 및 4가 이중특이성 UniAbTM의 혼합물은 다라투무맙와 비교하여 더욱 효과적인 라모스 세포의 CDC를 유도하였다. 개별 UniAbsTM는 CDC를 유도하지 않았다.
도 26은 2가 및 4가 UniAbsTM에 의한 CD38의 사이클레이즈 활성의 효소 억제를 나타낸다. CD38상의 2가지 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 4가 이중특이성 UniAbTM는 사이클레이즈 활성을 효과적으로 억제하였다. 2가 단일특이성 UniAbsTM는 사이클레이즈 활성을 억제하지 않았다. 항-BCMA UniAbTM를 음성 대조군으로 사용하였다.
도 27은 CD38에 결합하는 항체 간 경쟁을 나타낸다. 5가지 서열 패밀리에 속하는 UniAbsTM는 다라투마맙 및 이사툭시맙와 같이 UniAbTM이 CD38+ 세포에 결합하는 것을 차단하는 능력이 있다는 점에서 2가지 광범위한 경쟁 그룹에 속한다. 다라투무맙 및 이사툭시맙에 관한 에피토프와 부분적으로 또는 완전히 중첩되는 에피토프를 갖는 UniAbsTM를 식별하기 위해, 흐름 세포 측정법을 사용하여 다라투무맙 또는 이사툭시맙으로 라모스 세포를 전처리하여 차단된 UniAbTM 결합의 백분율을 측정하였다. 차단 백분율이 증가하면 중첩 에피토프를 갖는 두 항체일 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다. 이 세트에서, 패밀리 F01, F04, F07 및 F09는 모두 다라투무맙 및 이사툭시맙 둘 모두에 의해 어느 정도의 차단 수준을 나타내며, 이는 중첩 에피토프에 결합할 가능성이 있음을 나타낸다(경쟁 그룹 1에 배치). 대조적으로, F03 UniAbTM(309407) 결합은 다라투무맙 또는 이사툭시맙으로 전처리한 것에 차단되지 않으며, 이는 별개의 에피토프에 결합할 가능성이 있음을 나타낸다(경쟁 그룹 2에 배치).
도 28은 라모스 세포의 CDC 활성을 나타낸다. UniAbTM 309021을 적정하고 동일한 농도를 갖는 상이한 UniAbsTM와 혼합하였다(범례 참조). IgG1 및 IgG4 형식의 UniAbsTM 309407은 UniAbTM 309021과 협동 작용을 나타냈다. IgG1 형식의 UniAbTM 309265는 UniAbTM 309021과 협동 작용을 나타냈다. 다른 모든 UniAbTM는 UniAbTM 309021과 협동 작용이 일어나지 않았다.
도 29는 클론 ID 321986 및 클론 ID 321663의 VH 도메인을 포함하는 4가 이중특이성 UniAbs에 의한 라모스 세포에서의 CDC-매개 활성과 상기 두가지 UniAbs의 2가 단일특이성 혼합물에 의한 활성을 비교하여 나타낸다.
도 30은 클론 ID 321986 및 클론 ID 321663의 VH 도메인을 포함하는 4가 이중특이성 UniAbs에 의한 라모스 세포에서의 직접적인 종양 세포소멸을 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 실시는 분자생물학 (재조합 기술 포함), 미생물학, 세포생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용하며, 이는 당업계의 기술 범위 내이다. 이러한 기술은 하기와 같은 문헌에 충분히 설명되어 있다: "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", 제2판 (Sambrook 등, 1989); "Oligonucleotide Synthesis" (M.J. Gait, ed., 1984); "Animal Cell Culture" (R.I. Freshney, ed., 1987); "Methods in Enzymology" (Academic Press, Inc.); "Current Protocols in Molecular Biology" (F.M. Ausubel 등, eds., 1987, 및 정기 업데이트); "PCR: The Polymerase Chain Reaction", (Mullis 등, ed., 1994); "A Practical Guide to Molecular Cloning" (Perbal Bernard V., 1988); "Phage Display: A Laboratory Manual" (Barbas 등, 2001); Harlow, Lane and Harlow, Using Antibodies: A Laboratory Manual: Portable Protocol No.Ⅰ, Cold Spring Harbor Laboratory (1998); 및 Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory; (1988).
값의 범위가 제공되는 경우, 범위의 상한 내지 하한 사이의 각각의 중간 값 (문맥에서 분명하게 달리 지시되지 않는 한, 하한 단위의 1/10까지), 및 명시된 범위 내의 임의의 다른 명시된 또는 중간 값은 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한도, 또한 본 발명에 포함되며, 명시된 범위 내 임의의 특별히 배제된 한계에 적용된다. 명시된 범위가 상기 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 항체 잔기는 카밧 계수 시스템(Kabat numbering system)에 따라 번호가 매겨진다 [예를 들어, Kabat 등, Sequences of Immunological Interest. 5판. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) 참조].
하기의 설명에서, 본 발명의 보다 철저한 이해를 제공하기 위해 다수의 특정 세부 사항이 제시된다. 그러나, 본 발명이 하나 이상의 이들 세부 사항 없이 실행될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 다른 예시에서, 당업자에게 공지된, 공지된 특징 및 절차는 본 발명을 모호하게 하는 것을 피하기 위해 기술되지 않는다.
특허 출원 및 출판물을 포함하는, 본 개시에 걸쳐 인용된 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에서 참조로 포함된다.
I. 정의
"포함하는"은 언급된 요소가 조성물/방법/키트에서 요구되지만, 다른 요소가 청구항의 범위 내에서 조성물/방법/키트 등을 형성하기 위해 포함될 수 있음을 의미한다.
"~로 본질적으로 이루어지는"은, 본 발명의 기본적이고 신규한 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 특정 물질 또는 단계에 대해 기술된 조성물 또는 방법의 범위의 제한을 의미한다.
"~로 이루어지는"은, 청구항에 명시되지 않은 임의의 요소, 단계, 또는 성분이 조성물, 방법, 또는 키트로부터의 배제됨을 의미한다.
용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 본 발명에서 사용되며, 구체적으로 단클론 항체, 다클론 항체, 단량체, 이량체, 다량체, 다중특이성 항체(예를 들어, 이중특이성 항체), 중쇄 단독 항체, 3쇄 항체, 단일쇄 Fv, 나노 바디 등을 포함하고, 원하는 생물학적 활성을 나타내는한 항체 단편도 포함한다(Miller 등(2003) Jour. of Immunology 170: 4854-4861). 항체는 뮤린, 인간, 인간화, 키메라 또는 다른 종으로부터 유래될 수 있다.
용어 항체는 전장 중쇄, 전장 경쇄, 완전한 면역글로불린 분자, 또는 임의의 폴리펩티드의 면역학적 활성 부분, 즉 관심 대상 또는 그 일부를 표적 항원으로 하여 이에 면역특이적으로 결합하는 것으로서 항원-결합 부위를 포함하는 폴리펩티드 항원을 지칭할 수 있다. 상기 표적은 종양 세포 또는 자가 면역 질환과 관련된 자가 면역 항체를 생성하는 세포에 제한되지 않고 포함된다. 본 발명에 개시된 면역글로불린은 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD 및 IgA), 클래스(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2) 또는 효과기 세포 활성을 감소시키거나 향상시키는 변형된 Fc 부분이 있는 조작한 서브 클래스를 포함하는 면역글로불린 분자의 서브 클래스에 해당될 수 있다. 면역글로불린은 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 일 측면에서, 면역글로불린은 주로 인간에서 기원한다.
본 발명의 항체 잔기는 카밧 계수 시스템(Kabat numbering system) 및 EU 계수 시스템(EU numbering system)에 따라 번호가 매겨진다. 카밧 계수 시스템(Kabat numbering system)은 일반적으로 가변 도메인의 잔기(중쇄의 대략 1-113 잔기)를 언급할 때 사용한다 [예를 들어, Kabat 등, Sequences of Immunological Interest. 5판. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]. "EU 계수 시스템"또는 "EU 인덱스"는 일반적으로 면역글로불린 중쇄 불변 부위에서 잔기를 언급 할 때 사용한다 (예를 들어, Kabat 등, 상기 문헌에 보고된 EU 인덱스). "카밧에서 EU 지수"는 인간 IgG1 EU 항체의 잔기 계수를 지칭한다. 본 발명에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 가변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 카밧 계수 시스템에서 잔기 번호를 의미한다. 본 발명에서 달리 언급되지 않는 한, 항체의 불변 도메인에서 잔기 번호에 대한 언급은 EU 계수 시스템에서 잔기 번호를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "단클론 항체"는, 실질적으로 상동 항체의 집단으로부터 획득한 항체를 지칭하며, 즉, 집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 자연적으로 발생하는 돌연변이를 제외하고 동일하다. 단클론 항체는 매우 특이적이고, 단일 항원 부위로 향한다. 더욱이, 전형적으로 상이한 결정기 (에피토프)들로 향하는 상이한 항체들을 포함하는 통상적인 (다클론) 항체와 대조적으로, 각각 단클론 항체는 항원 상의 단일 결정기로 향한다.
항체와 연결되어 사용되는 용어 "가변적인"은, 항체 가변 도메인의 일부 부분이 항체들 중에서 넓은 범위로 상이하고 그의 특정 항원에 대한 각각 특정 항체의 결합 및 특이성에 사용된다는 사실을 지칭한다. 그러나, 가변성은 항체의 가변 도메인에 전체에서 고르게 분포되지 않는다. 이는 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 모두 초가변 영역으로 불리는 3개의 세그먼트(segment)에 집중된다. 가변 도메인의 보다 고도로 보존된 부분을, 프레임워크 영역 (framework region, FR)이라 부른다. 천연 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인은, 대체로 3개의 초가변 영역에 의해 연결되어 루프 연결을 형성하는 β-시트 배치, 일부 경우에는 β-시트 구조의 형성 부분을 채택하는 4개의 FR을 각각 포함한다. 각각 사슬 내 초가변 영역은 FR에 매우 근접하여 모여 있고, 다른 사슬로부터의 초가변 영역과 함께 항체의 항원-결합 부위의 형성에 기여한다 (Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991) 참조). 불변 도메인은 항원에 대한 항체의 결합에 직접적으로 관여하지는 않지만, 항체 의존성 세포독성 (ADCC)에의 항체의 참여와 같은 다양한 효과기 기능을 보여준다.
본원에서 사용되는 용어 "초가변 영역"은, 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기 [예를 들어, 중쇄 가변 도메인의 잔기 31 내지 35 (H1), 50 내지 65 (H2), 및 95 내지 102 (H3); Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5판 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)], 및/또는 중쇄 가변 도메인의 "초가변 루프" 잔기 26-32 (H1), 53-55 (H2) 및 96-101 (H3)로부터의 이들 잔기 ; Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987)]. "프레임워크 영역" 또는 "FR" 잔기는, 본원에서 정의된 바와 같이 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다.
예시적인 CDR 지정을 본원에서 나타내지만, 그러나 당업자는 이것이 서열 가변성에 근거하며, 가장 흔히 사용되는 카밧(Kabat) 정의를 포함한 CDR의 다수의 정의가 흔히 사용된다는 것을 이해할 것이다 ("Zhao 등 A germline knowledge based computational approach for determining antibody complementarity determining regions. "Mol Immunol. 2010;47: 694-700 참조). 초티아(Chothia) 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 한다 [Chothia 등 "Conformations of immunoglobulin hypervariable regions. "Nature. 1989; 342: 877-883). 대체적인 관심 CDR 정의는 제한없이 문헌[Honegger, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool. "J Mol Biol. 2001;309: 657-670; Ofran 등 "Automated identification of complementarity determining regions (CDRs) reveals peculiar characteristics of CDRs and B cell epitopes. "J Immunol. 2008;181: 6230-6235; Almagro "Identification of differences in the specificity -determining residues of antibodies that recognize antigens of different size: implications for the rational design of antibody repertoires. "J Mol Recognit. 2004;17: 132-143; 및 Padlan 등 "Identification of specificity -determining residues in antibodies. "Faseb J. 1995;9: 133-139.]에 개시되고, 이들 각각은 본원에서 구체적으로 참조로 인용된다].
용어 "중쇄 단독 항체"와 "중쇄 항체"는 상호교환적으로 사용되고, 가장 넓은 의미에서, 통상적인 항체의 경쇄가 결여된 항체를 지칭한다. 상기 용어는 구체적으로 CH1 도메인의 부재하에, VH 항원-결합 도메인과 CH2 및 CH3 불변 도메인을 포함하는 동종이량체 항체, 그러한 항체의 기능성(항원-결합) 변이체, 가용성 VH 변이체, 하나의 가변 도메인(V-NAR)의 동종이량체 및 5가지 C-유사 불변 도메인(C-NAR) 및 이들의 기능성 단편을 포함하는 Ig-NAR 및 가용성 단일 도메인 항체(sUniDabsTM)를 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 한 실시 예에서, 중쇄 단독 항체는 프레임워크 1, CDR1, 프레임워크 2, CDR2, 프레임 워크 3, CDR3 및 프레임워크 4로 구성하는 가변 부위 항원-결합 도메인으로 구성한다. 또 다른 실시 예에서, 중쇄 단독 항체는 항원-결합 도메인, 적어도 일부의 힌지 부위, CH2 및 CH3 도메인으로 구성한다. 또 다른 실시 예에서, 중쇄 단독 항체는 항원-결합 도메인, 적어도 일부의 힌지 부위 및 CH2 도메인으로 구성한다. 추가적인 실시 예에서, 중쇄 단독 항체는 항원-결합 도메인, 적어도 일부의 힌지부위 및 CH3 도메인으로 구성한다. CH2 및/또는 CH3 도메인이 단축된 중쇄 단독 항체가 또한 본 발명에서 포함된다. 추가적인 실시 예에서 중쇄는 항원-결합 도메인 및 적어도 하나 이상의 CH(CH1, CH2, CH3, 또는CH4) 도메인으로 구성되지만, 힌지 부위는 없다. 중쇄 단독 항체는 2개의 중쇄가 이황화(disulfide) 결합되거나, 서로 공유결합 또는 비공유결합으로 부착된 이량체 형태일 수 있다. 중쇄 단독 항체는 IgG 서브 클래스에 속할 수 있지만, IgM, IgA, IgD 및 IgE 서브 클래스와 같은 다른 서브 클래스에 속하는 항체도 또한 본 발명에 포함된다. 특정 실시 예에서, 중쇄 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 서브 타입이고, 구체적으로 IgG1 서브 타입이다. 한 실시 예에서, 중쇄 항체는 하나 이상의 CH 도메인은 항체의 효과기 기능을 변경하도록 변형한 IgG4 서브 타입이다. 한 실시 예에서, 중쇄 항체는 하나 이상의 CH 도메인은 항체의 효과기 기능을 변경하도록 변형한 IgG1 서브 타입이다. 효과기 기능을 변경하는 CH 도메인의 변형이 본 발명에 추가로 기재(개시)되어있다.
한 실시 예에서, 본 발명에서 중쇄 단독 항체는 키메라 항원 수용체(CAR)의 결합(표적화) 도메인으로 사용된다. 이 정의는 구체적으로 UniAbTM로 불리는, 인간 면역글로불린 형질전환 랫트(UniRatTM)에서 생성한 인간 중쇄 단독 항체를 포함한다. UniAbTM의 가변 부위(VH)를 UniDabsTM라고 지칭하며, 이는 다중특이성이고 효능이 증가하며 반감기가 연장한 새로운 치료제 개발을 위해 Fc 또는 혈청 알부민에 연결할 수 있는 다목적 빌딩 블록이다. 동종이량체 UniAbsTM는 경쇄인 VL 도메인이 결여되어 있으므로, 항원은 하나의 단일 도메인인 중쇄 항체의 중쇄 가변 도메인(VH)에서 인식한다.
본 발명에 사용된 "완전한 항체 사슬"은 전장 가변 부위 및 전장 불변 부위(Fc)을 포함하는 것이다. 완전한 "종래의" 항체는 완전한 경쇄 및 완전한 중쇄뿐만 아니라 분비된 IgG에 관한 경쇄 불변 도메인(CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, 힌지, CH2 및 CH3을 포함한다. IgM 또는 IgA와 같은 다른 동형은 다른 CH 도메인을 가질 수 있다. 불변 도메인은 고유 서열 불변 도메인(예를 들어, 인간 천연 서열 불변 도메인) 또는 이의 아미노산 서열 변이체일 수 있다. 완전한 항체는 하나 이상의 항체의 Fc 불변 부위(고유 서열 Fc부위 또는 아미노산 서열 변이체 Fc부위)에서 기인하는 이들 생물학적 활성을 지칭하는 "효과기 기능"을 가질 수 있다. 항체 효과기 기능의 예로 C1q 결합, 보체 의존성 세포 독성, Fc 수용체 결합, 항체의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC), 식균 작용 및 세포 표면 수용체의 하향 조절을 들 수 있다. 불변 부위 변이체는 효과기 프로필을 변경시키고 Fc 수용체에 결합하는 것 등을 포함한다.
중쇄의 Fc(불변 도메인) 아미노산 서열에 따라, 항체 및 다양한 항원-결합 단백질이 상이한 클래스로서 제공될 수있다. 중쇄 Fc부위에는 5가지 주요 클래스가 있다 : IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 그리고 이들 중 일부는 "서브 클래스"(동형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2로 더 분류될 수 있다. 상이한 클래스의 항체에 상응하는 Fc 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭될 수 있다. 상이한 클래스의 면역글로불린의 서브 유닛 구조 및 3 차원 배치는 잘 알려졌다. Ig 형태는 힌지 변형 또는 힌지 없는 형태를 포함한다(Roux 등(1998) J. Immunol. 161:4083-4090, Lund 등(2000) Eur. J. Biochem. 267:7246-7256, US 2005/0048572, US 2004/0229310). 임의의 척추 동물 종의 항체 경쇄는 그 불변 도메인의 아미노산 서열에 기초하여 κ및 λ로 불리는 2가지 유형 중 하나에 할당될 수 있다.
"기능적 Fc부위"는 고유 서열 Fc부위의 "효과기 기능"을 갖는다. 효과기 기능을 한정하지 않는 예로 C1q 결합, CDC, Fc 수용체 결합, ADCC, ADCP 세포 표면 수용체(예를 들어, B 세포 수용체)의 하향 조절 등을 들 수 있다. 이러한 효과기 기능은 일반적으로 수용체, 예를 들어 FcγRI, FcγRIIA, FcγRIIB1, FcγRIIB2, FcγRIIIA, FcγRIIIB 수용체 및 친화도가 낮은 FcRn 수용체와 Fc부위가 반응하고, 당해 분야에 공지된 다양한 분석법을 사용하여 평가할 수 있다. "죽은" 또는 "침묵" Fc는 예를 들어, 혈청 반감기 연장과 관련하여 활성을 유지하도록 돌연변이되었지만, 높은 친화성 Fc 수용체를 활성화시키지 않는 것이다.
"고유 서열 Fc부위"는 자연에서 발견되는 Fc부위의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 고유 서열 인간 Fc부위는 예를 들어, 고유 서열 인간 Fc부위는 고유 서열 인간 IgG1 Fc부위(비-A 및 A 알로타입), 고유 서열 인간 IgG2 Fc부위, 고유 서열 인간 IgG3 Fc부위 및 고유 서열 인간 IgG4 Fc부위뿐만 아니라 이들의 천연 변이체를 포함한다.
"변이체 Fc부위"는 적어도 하나의 아미노산 변형, 바람직하게는 하나 이상의 아미노산 치환(들)에 의해 고유 서열 Fc부위의 아미노산 서열과 상이한 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게, 상기 변이체 Fc부위는 고유 서열 Fc부위에 비해 또는 모 폴리펩티드의 Fc부위에 비해 적어도 하나의 아미노산 치환, 예를 들어 고유 서열 Fc부위 또는 상기 모 폴리펩티드의 Fc부위 중의 약 1 내지 약 10개 아미노산 치환 및 바람직하게는 약 1 내지 약 5개 아미노산 치환을 갖는다. 본 발명에서 상기 변이체 Fc부위는 바람직하게는 고유 서열 Fc부위 및/또는 모 폴리펩티드의 Fc부위와 적어도 약 80% 상동성 및 가장 바람직하게는 상기와 적어도 약 90% 상동성, 보다 바람직하게는 상기와 적어도 약 95% 상동성을 가질 것이다.
변이체 Fc 서열은 EU 지수 위치 234, 235 및 237에서 FcγRI 결합을 감소시키기 위해 CH2 부위에서 3개의 아미노산 치환을 포함할 수 있다(Duncan 등, (1988) Nature 332:563 참조). EU 인덱스 위치 330 및 331에서 보체 C1q 결합 부위의 아미노산 2개 치환은 보체 고정을 감소시킨다(Tao 등, J. Exp. Med 178:661(1993) 및 Canfield and Morrison, J. Exp. Med 173:1483(1991)). 233-236 위치의 IgG2 잔기 및 327, 330 및 331 위치의 IgG4 잔기를 인간 IgG1으로 치환하는 것은 ADCC 및 CDC를 크게 감소시킨다(예를 들어, Armor KL. 등, 1999 Eur J Immunol. 29(8):2613-24 및 Shields RL. 등, 2001. J Biol Chem. 276(9):6591-604). 인간 IgG1 아미노산 서열(UniProtKB No. P01857)은 본 발명에서 서열 번호: 43. 인간 IgG4 아미노산 서열(UniProtKB No. P01861)은 본 발명에서 서열 번호: 44. 침묵 IgG1은 예를 들어 Boesch, A.W. 등 "Highly parallel characterization of IgG Fc binding interactions." MAbs, 2014. 6(4): p. 915-27에 기재되어 있으며, 본 개시 내용 전반은 본 발명에 참조에 해당한다.
다른 Fc 변이체가 제한되지 않고, 이황화 결합을 형성할 수 있는 부위가 결실되거나 천연 Fc의 N- 말단에서 특정 아미노산 잔기가 제거되거나, 또는 메티오닌 잔기가 추가되는 등의 경우를 포함하여, 가능할 수 있다. 따라서, 일부 실시 예에서 항체의 하나 이상의 Fc 부분은 이황화 결합을 제거하기 위하여 힌지 부위에서 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있다. 또 다른 실시 예에서, Fc의 힌지 부위는 완전히 제거될 수 있다. 또 다른 실시 예에서, 항체는 Fc 변이체를 포함할 수있다.
또한, Fc 변이체는 보체 또는 Fc 수용체에 결합하는 아미노산 잔기를 치환(돌연변이), 결실 또는 추가하여 효과기 기능을 제거하거나 실질적으로 감소하도록 구성할 수 있다. 예를 들어, 결실은 제한없이 C1q-결합 부위와 같은 보체 결합 부위에서 발생할 수있다. 면역글로불린 Fc 단편의 이러한 서열 유도체를 제조하는 기술은 국제 특허 공고 번호 WO 97/34631 및 WO 96/32478인 특허에서 개시하고 있다. 또한, Fc 도메인은 인산화, 황산화, 아실화, 글리코실화, 메틸화, 파르네실화, 아세틸화, 아미드화 등에 의해 변형될 수 있다.
Fc는 천연 당 사슬, 천연 형태와 비교하여 증가된 당 사슬 또는 천연 형태와 비교하여 감소된 당 사슬을 갖는 형태 일 수 있거나, 또는 비글리코실화 또는 데글리코실화 형태일 수 있다. 당 사슬의 증가, 감소, 제거 또는 다른 변형은 당해 분야에서 통상적인 방법, 예를 들면, 화학적 방법, 효소적 방법에 의해, 또는 이것을 유전적으로 가공된 생산 세포주에서 발현함으로써 달성될 수 있다. 이런 세포주는 글리코실화 효소를 자연적으로 발현하는 미생물, 예를 들면, 피치아 파스토리스 (Pichia Pastoris), 그리고 포유류 세포주, 예를 들면, CHO 세포를 포함할 수 있다. 게다가, 미생물 또는 세포는 글리코실화 효소를 발현하도록 가공될 수 있거나, 또는 글리코실화 효소를 발현할 수 없도록 만들어질 수 있다. (예를 들어, Hamilton 등, Science, 313:1441(2006), Kanda 등, J. Biotechnology, 130:300(2007), Kitagawa 등, J. Biol. Chem., 269(27): 17872(1994), Ujita-Lee 등, J. Biol. Chem., 264(23): 13848(1989), Imai-Nishiya 등, BMC Biotechnology 7:84(2007) 및 WO 07/055916). 변경된 시알화 활성을 갖도록 가공된 세포의 일례로서, 알파 2,6-시알릴전달효소 1 유전자가 중국 햄스터 난소 세포 내로 및 sf9 세포 내로 가공되었다. 이들 가공된 세포에 의해 발현된 항체는 따라서, 외인성 유전자 산물에 의해 시알화된다. 복수의 천연 분자와 비교하여 변경된 양의 당 잔기를 갖는 Fc 분자를 획득하기 위한 추가 방법은 예로서, 렉틴 친화성 크로마토그래피를 이용하여 상기 복수의 분자를 글리코실화된 및 비글리코실화된 분획물로 분리하는 것을 포함한다 (예를 들어, WO 07/117505를 참조). 특정 글리코실화 모이어티의 존재는 면역글로불린의 기능을 변경하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, Fc 분자로부터 당 사슬의 제거는 제1 보체 성분 C1의 C1q 부분에 대한 결합 친화성에서 급격한 감소 및 항체의존성 세포 매개 세포독성 (ADCC) 또는 보체 의존적 세포독성 (CDC)에서 감소 또는 상실을 유발하고, 따라서 생체내에서 불필요한 면역 반응을 유도하지 않는다. 추가 중요한 변형은 시알화 및 푸코실화를 포함한다: IgG 내에 시알산의 존재는 항염증성 활성과 관련있고(예를 들어, Kaneko, 등, Science 313:760 (2006)을 참조), 반면 IgG로부터 푸코오스의 제거는 증강된 ADCC 활성을 야기한다(예를 들어, Shoj-Hosaka, et al, J.Biochem., 140:777(2006)을 참조).
다른 실시 예에서, 본 발명의 항체는 예로서, FcγRIIIA에 대한 이들의 결합능을 증가시키고 ADCC 활성을 증가시킴으로써, 증강된 효과기 기능을 갖는 Fc 서열을 가질 수 있다. 예를 들어, Fc의 Asn-297에서 N-연결된 글리칸에 부착된 푸코오스는 Fc의 FcγRIIIA와의 상호작용을 입체적으로 방해하고, 그리고 당가공에 의한 푸코오스의 제거는 FcγRIIIA에 결합을 증가시킬 수 있는데, 이것은 야생형 IgG1 대조와 비교하여 >50-배 높은 ADCC 활성으로 변환된다. IgG1의 Fc 부분에서 아미노산 돌연변이를 통한 단백질 가공은 FcγRIIIA에 Fc 결합의 친화도를 증가시키는 복수 변이체를 산출하였다. 특히, 삼중 알라닌 돌연변이체 S298A/E333A/K334A는 FcγRIIIA에 2-배 증가된 결합 및 ADCC 기능을 나타낸다. S239D/I332E (2X) 및 S239D/I332E/A330L (3X) 변이체는 FcγRIIIA에 대한 결합 친화도에서 유의미한 증가, 그리고 시험관내 및 생체내에서 ADCC 능력의 증강을 갖는다. 효모 디스플레이에 의해 확인된 다른 Fc 변이체 역시 생쥐 이종이식 모형에서 FcγRIIIA에 향상된 결합 및 증강된 종양 세포 사멸을 보여주었다. 예를 들어, 본 발명에서 특정적으로 참조로서 편입되는 Liu 등 (2014) JBC 289(6):3571-90을 참조한다.
용어 "Fc 부위 포함 항체"는 Fc부위를 포함하는 항체를 지칭한다. Fc부위의 C 말단 리신 (EU 계수 시스템에 따라 잔기 447)은 예로서, 항체의 정제 동안, 또는 항체를 인코딩하는 핵산을 재조합 가공함으로써 제거될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 Fc부위를 갖는 항체는 K447이 있거나 또는 없는 항체를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용하는 용어 "CD38"은 ADP-리보실 사이클레이즈/고리형 ADP-리보스 하이드롤레이스 1로도 알려졌으며, 엑토효소 활성을 갖는 단일-패스 II형 막 관통 단백질에 관한 것이다. 용어 "CD38"은 임의의 인간 및 인간이 아닌 동물 종의 CD38 단백질을 포함하고, 구체적으로 인간이 아닌 포유 동물의 CD38뿐만 아니라 인간 CD38을 포함한다.
본 발명에 사용된 용어 "인간 CD38"은 그의 공급원 또는 제조 방식에 관계없이, 인간 CD38의 임의의 변이체, 이소 형 및 종 상 동체(UniProt P28907)를 포함한다. 따라서, "인간 CD38"은 세포에 의해 자연적으로 발현한 인간 CD38 및 인간 CD38 유전자로 핵산전달감염된 세포에서 발현 한 CD38을 포함한다.
용어 "항-CD38 중쇄 단독 항체", "CD38 중쇄 단독 항체", "항-CD38 중쇄 항체"및 "CD38 중쇄 항체"는 본 발명에서 상호 교환적으로 사용되며, 상기 정의한 바와 같이, 중쇄 단독 항체를 지칭하고 인간 CD38을 포함하는 CD38에 면역특이적으로 결합한다. 본 정의 내용에는 상기 정의한 바와 같이, 인간 항-CD38 UniAbTM 항체를 생성하는 UniRatsTM를 포함하여 트랜스 제닉 동물, 예를 들어 인간 면역글로불린을 발현하는 트랜스 제닉 랫트 또는 트랜스 제닉 마우스에 의해 생성한 인간 중쇄 항체를 제한없이 포함한다.
참조 폴리펩티드 서열에 대한 "백분율 (%) 아미노산 서열 동일성"은 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성하기 위해, 그리고 서열 동일성의 일부로서 보존적 치환을 고려하지 않기 위해, 서열을 정렬하고 갭을 도입 한 후, 필요한 경우 참조 폴리펩티드 서열에서 아미노산 잔기와 동일한 후보 서열에서 아미노산 잔기의 백분율로 정의된다. 퍼센트 아미노산 서열 동일성을 결정하기 위한 정렬은 예를 들어 BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 메갈리그(Megalign) (DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여 당업자에게 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 당업자는 비교될 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여, 서열 정렬을 위한 적절한 파라미터를 결정할 수 있다. 그러나, 본원의 목적상, % 아미노산 서열 동일성 값은 서열 비교 컴퓨터 프로그램 ALIGN-2를 사용하여 생성된다.
"단리된(isolated)" 항체는, 본래 환경의 성분으로부터 동정되고 분리되고/거나 회수된 항체이다. 본래 환경의 오염물질 성분은 항체의 진단적 또는 치료적 용도를 방해하는 물질이며, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 바람직한 양태에서, 항체는 (1) 로리(Lowry)법에 의해 측정시 항체의 95% 중량 초과, 가장 바람직하게는 99% 중량 초과까지, (2) 방적컵 배열분석장치(spinning cup sequenator)의 사용시 적어도 15개 잔기의 N-말단 또는 내부 아미노산 서열을 획득하기에 충분한 정도까지, 또는 (3) 쿠마시블루(Coomassie blue) 또는 바람직하게는 은염색을 사용하여 환원성 또는 비환원성 조건 하에 SDS-PAGE에 의한 동질성까지 정제될 것이다. 단리된 항체는, 항체의 본래 환경의 적어도 하나의 구성요소가 존재하지 않을 것이기 때문에, 재조합 세포 내에 제자리(in situ) 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
본 발명의 항체는 다중 특이적 항체를 포함한다. 다중 특이적 항체는 하나 이상의 결합 특이성을 가진다. 용어 "다중 특이적(multi-specific)"은 구체적으로 고차 다항원결정(polyepitopic) 특이성와 같은 고차 독립 특이적 결합 친화도 뿐만 아니라 "이중특이적" 및 "3중특이적", 뿐만 아니라 4가 항체 및 항체 단편을 포함한다. "다중 특이적" 항체는 구체적으로 하나 초과의 동일한 결합 엔티티(entity)를 포함하는 항체, 뿐만 아니라 상이한 결합 엔티티들의 조합을 포함하는 항체를 포함한다. 용어 "다중 특이적 항체", "다중 특이적 중쇄 단독 항체", "다중 특이적 종쇄 항체" 및 "다중 특이적 UniAbTM"는, 가장 넓은 의미로 본원에서 사용되고, 하나 이상의 결합 특이성을 가지는 모든 항체를 다룬다. 본 발명의 다중 특이적 중쇄 항-CD38 항체는 구체적으로 인간 CD38과 같은 CD38 단백질 상의 하나 이상의 비중첩 에피토프에 면역특이적으로 결합하는 항체를 포함한다.
"에피토프(epitope)"는 단일 항체 분자가 결합하는 항원 분자의 표면 상의 부위이다. 일반적으로, 항원은 복수 또는 다수의 상이한 에피토프를 가지며 다수의 상이한 항체와 반응한다. 이 용어는 구체적으로 선형 에피토프 및 입체 형태 에피토프를 포함한다.
"에피토프 매핑"은, 표적 항원 상의 항체의 결합 부위 또는 에피토프를 확인하는 과정이다. 항체 에피토프는 선형 에피토프 또는 입체 형태 에피토프일 수 있다. 선형 에피토프는 단백질 내의 아미노산의 연속적 서열에 의해 형성된다. 입체 형태 에피토프는 단백질 서열에서 불연속적이지만, 단백질이 3차원 구조로 접힐 때 함께 결합되는 아미노산으로 형성된다.
"다항원결정 특이성"은 구체적으로 동일 또는 상이한 표적(들) 상의 둘 이상의 상이한 에피토프에 결합하는 능력을 지칭한다. 위에서 언급한 바, 본 발명은 구체적으로 다항원결정 특이성을 갖는 항-CD38 중쇄 항체, 즉 인간 CD38과 같은 CD38 단백질상에서 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 항-CD38 중쇄 항체를 포함한다.용어 항원의 "중첩되지 않는 에피토프(들)" 또는 "비경쟁적 에피토프(들)"은 본 발명에서 나머지 구성원이 아닌, 한 쌍의 항원 특이적 항체의 한 구성원이 인식하는 에피토프(들)을 의미하는 것으로 정의한다. 한 쌍의 항체 혹은 다중특이성 항체에서 동일한 항원을 표적으로 하는 항원-결합 부위는 중첩되지 않는 에피토프를 인식하고, 해당 항원에 결합하는 데 경쟁하지 않고 동시에 결합할 수 있다.
항체는 2개의 항체가 동일하거나 입체적으로 중첩되는 에피토프를 인식하는 경우, 참고 항체로서 "본질적으로 동일한 에피토프"에 결합한다. 2개의 에피토프가 동일하거나 입체적으로 중첩되는 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위한 가장 널리 사용하고 신속한 방법은 경쟁 검정(competition assay)이고, 이는 표지된 항원 또는 표지된 항체를 사용하여 모든 수의 상이한 형식으로 구성될 수 있다. 보통, 항원을 96-웰 플레이트에 고정시키고, 비표지 항체의 표지된 항체의 결합을 차단하는 능력을 방사성 또는 효소 표지를 사용하여 측정한다.
본원에서 사용된 용어 "가(valent)"는, 항체 분자 내 특정 수의 결합 부위를 지칭한다.
"다가" 항체는 둘 이상의 결합 부위를 가진다. 따라서, 용어 "2가", "3가", 및 "4가"는 각각 2개의 결합 부위, 3개의 결합 부위, 및 4개의 결합 부위의 존재를 지칭한다. 따라서, 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 적어도 2가이고 3가, 4가, 또는 다가일 수 있다.
이중특이적 단클론 항체 (BsMAB), 3중특이적 항체 등의 제조에 대해, 다양한 방법 및 단백질 배열이 공지되고 사용된다.
다가 인공 항체의 생산을 위한 다양한 방법은 둘 이상의 항체의 가변 도메인을 재조합하여 융합시킴으로써 개발하였다. 일부 실시 예에서, 폴리펩티드상의 제1 및 제2 항원-결합 도메인은 폴리펩티드 링커로 연결된다. 이러한 폴리펩티드 링커는 비제한적인 일례로, 4개의 글리신 잔기의 아미노산 서열 다음에 1개의 세린 잔기를 갖는 GS 링커이고, 여기서 서열은 n 번 반복되며, 여기서 n은 예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9인 1에서 약 10까지의 정수이다. 이러한 링커의 비제한적 예로, GGGGS(서열 번호: 433) (n = 1) 및 GGGGSGGGGS(서열 번호: 434) (n = 2)이다. 다른 적합한 링커가 또한 사용될 수 있으며, 예를 들어 Chen 등, Adv Drug Deliv Rev. 2013 October 15; 65(10): 1357-69에 기재되어 있으며, 본 개시 내용 전반은 본 발명에 참조에 해당한다.
용어 "이중특이적 3사슬 항체 유사 분자(bispecific three-chain antibody like molecule)" 또는 "TCA"는, 3개의 폴리펩티드 하위단위(subunit)를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어지는 항체-유사 분자를 지칭하기 위해 본원에서 사용되고, 이들 중 2개는 단클론 항체의 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄, 또는 항원-결합 영역 및 적어도 하나의 CH 도메인을 포함하는 그러한 항체 사슬의 기능성 항원-결합 단편을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로서 이루어진다. 이러한 중쇄/경쇄 쌍은 제1 항원에 대해 결합 특이성을 가진다. 세 번째 폴리펩티드 하위단위는 CH1 도메인의 부재 하에 CH2 및/또는 CH3 및/또는 CH4 도메인, 및 제2 항원의 에피토프 또는 제1 항원의 상이한 에피토프에 결합하는 항원 결합 도메인 (그러한 결합 도메인은 항체 중쇄 또는 경쇄의 가변 영역으로부터 유래되거나 이와 서열 동일성을 갖는다)을 포함하는 Fc 부분을 포함하는 중쇄-단독 항체를 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 또는 이로 이루어진다. 이러한 가변 영역의 일부는 VH 및/또는 VL 유전자 세그먼트, D 및 JH 유전자 세그먼트, 또는 JL 유전자 세그먼트에 의해 암호화될 수 있다. 가변 영역은 재배열된 VHDJH, VLDJH, VHJL 또는 VLJL 유전자 세그먼트에 의해 암호화될 수 있다. TCA 단백질은 정의된 바와 같은 중쇄-단독 항체를 사용한다.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"는, 조작된 수용체를 지칭하기 위해 가장 넓은 의미로 본원에서 사용되고, 이는 막-관통 및 세포 내 신호 도메인에 대한 원하는 결합 특이성(예를 들어, 단클론 항체 또는 다른 리간드의 항원-결합 영역)을 이식한다. 전형적으로, 수용체는 T 세포 상에 단클론 항체의 특이성을 이식하여 키메라 항원 수용체 (CAR)를 생성하기 위해 사용된다. [J Natl Cancer Inst, 2015; 108(7): dvj439; and Jackson 등, Nature Reviews Clinical Oncology, 2016; 13: 370-383.] 인간 VH 세포외 결합 도메인을 포함하는 대표적인 CAR-T 작제물은 scFv CAR-T 작제물(패널 A)과 비교하여, 도 5(패널 B)에 나타나있다.
용어 "인간 항체"는 본 발명에서 사람 배선(germline) 면역글로불린 서열에서 유래한 가변 부위 및 불변 부위를 갖는 항체를 포함한다. 본 발명의 인간 항체는, 사람 배선 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다 (예를 들어, 시험관내 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이유발에 의해 도입된 돌연변이체 또는 생체내 체세포 돌연변이). 용어 "인간 항체"는 구체적으로 트랜스 제닉 동물, 예를 들어 트랜스 제닉 랫트 또는 마우스에서 생성한 인간 중쇄 가변 부위 서열을 갖는 중쇄 단독 항체, 특별히 앞서 언급한 바처럼, UniRatsTM이 생성한 UniAbTM 항체와 같은 것을 포함한다.
"키메라 항체" 또는 "키메라 면역글로불린"은, 적어도 2개의 상이한 Ig 유전자좌로부터의 아미노산 서열을 아미노산 서열을 포함하는 면역글로불린 분자, 예를 들어, 인간 Ig 유전자좌에 의해 암호화된 부분, 및 랫트 Ig 유전자좌에 의해 암호화된 부분을 포함하는 형질전환 항체를 의미한다. 키메라 항체는 비인간 Fc-영역 또는 인공 Fc-영역을 가지는 형질전환 항체, 및 인간 개별특이형을 포함한다. 이러한 면역글로불린은 이러한 키메라 항체를 생산하도록 조작된 본 발명의 동물로부터 단리될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "효과기 세포"는 면역 반응의 인식 및 활성화 단계와는 달리, 면역 반응의 효과기 단계에 관여하는 면역세포를 지칭한다. 일부 효과기 세포는 특정 Fc 수용체를 발현하고 특정 면역 기능을 수행한다. 일부 실시 예에서, 천연 킬러 세포와 같은 효과기 세포는 항체의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)을 유도할 수 있다. 예를 들어, FcR을 발현하는 단핵구 및 대식세포는 표적 세포의 특정한 사멸 및 면역계의 다른 성분에 항원을 제시하거나 항원을 제시하는 세포에 결합하는 데 관여한다. 일부 실시 예에서, 효과기 세포는 표적 항원 또는 표적 세포를 포식 작용할 수있다.
"인간 효과기 세포(Human effector cell)"는, T 세포 수용체 또는 FcR과 같은 수용체를 발현하고 효과기 기능을 수행하는 백혈구이다. 바람직하게, 세포는 적어도 FcγRIII를 발현하고 ADCC 효과기 기능을 수행한다. ADCC를 매개하는 인간 백혈구의 예로는, 자연 살해(NK) 세포, 단핵세포, 세포독성 T 세포 및 호중구를 포함하고며, NK 세포가 바람직하다. 효과기 세포는 이들의 천연 공급원, 예를 들어 본 발명에서 기재된(개시된) 바와 같은 혈액 또는 PBMC로부터 단리될 수 있다.
본 발명에서 용어 "면역 세포"는 제한되지 않는 가장 넓은 의미로, 골수성 또는 림프성 기원의 세포, 예를 들어 림프구 (예를 들어 B 세포 및 세포 용해성 T 세포(CTL)를 포함하는 T 세포)), 살해 세포, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 호산구, 다형핵 세포로서 호중구, 과립구, 비만 세포 및 호염기구를 포함한다.
항체 "효과기 기능(effector function)"은, 항체의 Fc 영역 (천연 서열 Fc 영역 또는 아미노산 서열 변이체 Fc 영역)에 기인하는 이들 생물학적 활성을 지칭한다. 항체 효과기 기능의 예는 C1q 결합; 보체-의존성 세포독성; Fc 수용체 결합; 항체-의존성 세포-매개 세포독성 (ADCC); 식균작용; 세포 표면 수용체 (예를 들어 B 세포 수용체; BCR)의 하향 조절 등을 포함한다.
"항체-의존성 세포-매개 세포독성 (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)" 및 "ADCC"는, Fc 수용체 (FcR)를 발현하는 비특이적 세포독성 세포 [예를 들어 자연 살해(NK) 세포, 호중구, 및 대식 세포]가 표적 세포 상에 결합한 항체를 인식하고, 후속적으로 표적 세포의 용해를 일으키는 세포-매개 반응을 지칭한다. ADCC, NK 세포를 매개하는 1차 세포는 FcγRIII만 발현시키고, 반면 단핵세포는 FcγRI, FcγRII 및 FcγRIII를 발현시킨다. 조혈 세포 상의 FcR 발현을 요약한 것이 문헌[Ravetch and Kinet, Annu. Rev. Immunol 9: 457-92 (1991)의 464쪽의 표 3]이다. 관심있는 분자의 ADCC 활성을 평가하기 위해, 미국 특허 제5,500,362호 또는 제5,821,337호에 기술된 바와 같은 생체 외(in vitro) ADCC 검정을 수행할 수 있다. 이러한 검정을 위한 유용한 효과기 세포는, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 관심있는 분자의 ADCC 활성은 예를 들어, 문헌[Clynes 등 PNAS (USA) 95: 652-656 (1998)에 개시된 바와 같은 동물 모델에서 생체 내(in vivo)]에서 평가할 수 있다.
"보체-의존성 세포독성(Complement dependent cytotoxicity)" 또는 "CDC"는, 보체의 존재 하에 표적을 용해시키는 분자의 능력을 지칭한다. 보체 활성화 경로는 동족 항원과 복합체를 이루는 분자(예를 들어, 항체)와 보체 시스템의 제1 구성요소(C1q)와의 결합에 의해 개시된다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 예를 들어 문헌[Gazzano-Santoro 등, J. Immunol. Methods 202: 163 (1996)]에 기술된 CDC 검정을 수행할 수 있다.
"결합 친화도(Binding affinity)"은, 분자 (예를 들어, 항체)의 단일 결합 부위와 이의 결합 상대 (예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 지시되지 않는 한 본원에서 사용된 "결합 친화도"는, 결합 쌍의 구성원들 (예를 들어, 항체 및 항원) 사이의 1:1 상호작용을 반영하는 내재적 결합 친화도를 지칭한다. 분자 X의 이의 상대 Y에 대한 친화도는 일반적으로 해리 상수 (Kd)로 나타낼 수 있다. 친화도는 당업계에 공지된 통상의 방법에 의해 측정될 수 있다. 저-친화도 항체는 일반적으로 항원에 천천히 결합하고 쉽게 해리되는 경향이 있고, 반면 고-친화도 항체는 일반적으로 항원에 빠르게 결합하고 결합을 유지하는 경향이 있다.
본원에서 사용된 "Kd" 또는 "Kd 값"은, 동역학 모드에서 Octet QK384 기구 (Fortebio Inc., Menlo Park, CA)를 사용하여 BioLayer 간섭계(Interferometry)에 의해 측정된 해리 상수를 지칭한다. 예를 들어, 항-마우스 Fc 센서를 마우스-Fc 융합 항원으로 로딩된 후, 농도 의존 결합률 (kon)을 측정하기 위해 항체-함유 웰에 침지시킨다. 항체 해리율 (koff)은 센서를 완충액만을 함유하는 웰에 침지시키는 최종 단계에서 측정된다. Kd는 koff/kon의 비율이다. (자세한 내용은 Concepcion, J, 등, Comb Chem High Throughput Screen, 12(8), 791-800, 2009를 참고하라).
용어 "치료", "치료하는" 등은, 일반적으로 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 획득하는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 효과는 이들의 질환 또는 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있고/있거나, 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완전한 치료 면에서 치료적일 수 있다. 본원에서 사용되는 "치료"는, 포유류의 질환에서의 임의의 치료를 다루며, 하기를 포함한다: (a) 질환에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 질환이 있는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발병하는 것을 예방하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉, 질환의 발달을 저지하는 것; 또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 초래하는 것. 치료제는 질환 또는 부상의 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후 투여될 수 있다. 치료가 바람직하지 않은 환자의 임상 증상을 안정화시키거나 감소시키는, 진행 중인 질환의 치료는 특히 중요하다. 이러한 치료는 바람직하게는 발병 조직에서 기능의 완전한 손실 이전에 수행된다. 개체 치료법은 질환의 증상 단계 중에, 그리고 일부 경우에는 질환의 증상 단계 후에 투여될 수 있다.
"치료학적 유효량"은 개체에 치료 혜택을 주기에 충분한 활성제의 양을 의미한다. 예를 들어, "치료학적 유효량"은 질환과 관련되는 병리적 증상, 질환 진행 또는 생리적 상태에서 개선을 유도, 완화 또는 초래하거나, 또는 질환에 대한 저항성을 개선시키는 양이다.
본 발명의 문맥에서 용어 "B-세포 종양" 또는 "성숙한 B-세포 종양"은, 소 림프구림프종(small lymphocytic lymphoma), B-세포 전림프구성 림프종(B-cell prolymphocytic lymphoma), B-세포 만성 림프구성 백혈병(B-cell chronic lymphocytic leukemia, 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 여포 림프종(follicular lymphoma), 미만성 B형 대세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 다발골수종(multiple myeloma), 림포형질세포 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 비장변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 형질 세포 골수종(plasma cell myeloma), 형질세포종(plasmacytoma)과 같은 형질세포종양(plasma cell neoplasms), 단일 클론성 면역글로불린 질환(monoclonal immunoglobulin deposition disease), 중쇄 질환(heavy chain disease), 말트 림프종(MALT lymphoma), 림프절 변연부 B세포 림프종 (nodal marginal B cell lymphoma), 혈관내 B대세포 림프종(intravascular large B cell lymphoma), 원발성 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 림프종모양육아종증(lymphomatoid granulomatosis), 비호지킨림프종(non-Hodgkins lymphoma), 호지킨림프종(Hodgkins lymphoma), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 원발성 삼출 림프종(primary effusion lymphoma) 및 후천성 면역 결핍증 관련 호지킨림프종(AIDS-related non-Hodgkins lymphoma)을 포함한다.
용어 "대상체(subject)", "개체(individual)" 및 "환자"는, 치료에 대해 평가되는 및/또는 치료되는 포유류를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 한 양태에서, 포유류는 인간이다. 용어 "대상체", "개체", 및 "환자"는 암을 가진 개인, 자가면역 질환을 가진 개인, 병원균 감염을 가진 개인 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 개체는 인간일 수 있지만, 또한 다른 포유류, 특히 인간 질환에 대한 실험실 모델에 유용한 포유류, 예를 들어 마우스, 랫트 등을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적 제제"는 활성 성분의 생물학적 활성이 효과적이도록 하는 형태이고, 제제가 투여될 대상에 허용할 수 없는 독성을 갖는 추가 성분을 함유하지 않는 제조용 물질을 지칭한다. 이러한 제제는 멸균성이다. "약제학적으로 허용가능한" 부형제 (비히클, 첨가제)는 사용된 활성 성분의 유효 용량을 제공하기 위해 대상 포유동물에게 합리적으로 투여될 수 있는 것들이다.
"살균" 제제는 모든 살아있는 미생물 및 그들의 포자가 무균적이거나 또는 없거나 본질적으로 없다. "냉동된" 제제는 0 ℃ 미만의 온도에서의 제제이다.
"안정한" 제제는 그 안에 단백질이 저장시 그의 물리적 안정성 및/또는 화학적 안정성 및/또는 생물학적 활성을 본질적으로 유지하는 제제이다. 바람직하게는, 제제는 본질적으로 그의 물리적 및 화학적 안정성뿐만 아니라 저장시 그의 생물학적 활성을 유지한다. 저장 기간은 일반적으로 제제의 의도된 저장 수명에 기초하여 선택된다. 단백질 안정성을 측정하기 위한 다양한 분석 기술이 관련 기술 분야에서 이용가능하고 [펩티드 및 단백질 약물 전달, 247-301]에서 검토된다. 예를 들어, [Vincent Lee Ed., Marcel Dekker, Inc., New York, N.Y., Pubs. (1991) 및 Jones. A. Adv. Drug Delivery Rev. 10:29-90) (1993)]. 선택된 온도에서 선택된 시간 동안 안정성을 측정할 수 있다. 안정성은 응집체 형성의 평가 (예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피, 탁도 측정 및/또는 육안 검사를 사용)를 포함하여; 양이온 교환 크로마토그래피, 이미지 모세관 등전 포커싱 (icIEF) 또는 모세관 구역 전기영동; 아미노-말단 또는 카르복시-말단 서열 분석; 질량 분석; 환원된 항체 및 온전한 항체를 비교하기위한 SDS-PAGE 분석; 펩티드 맵 (예를 들어 트립신 또는 LYS-C) 분석; 항체의 생물학적 활성 또는 항원 결합 기능을 평가하는 단계를 사용하여 전하 불균일성을 평가함으로써 다양한 방식으로 정성적 및/또는 정량적으로 평가될 수 있다. 불안정성은 응집, 탈아미드화 (예를 들어, Asn 탈아미드화), 산화 (예를 들어, Met 산화), 이성질화 (예를 들어, Asp 이성화), 클리핑/가수분해/단편화 (예를 들어, 힌지 영역 단편화), 숙신이미드 형성, 짝지어지지 않은 시스테인(들), N-말단 연장, C-말단 처리, 글리코실화 차이 등 중 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
II. 상세한 설명
본 발명은 적어도 부분적으로, 엑토효소상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 중쇄 항체의 조합이 상승적으로 작용하여 종양 세포를 용해시키고/시키거나 표적 엑토효소의 효소 활성을 억제한다는 것을 기초로 한다. 마찬가지로, 다중특이적이다(예를 들어, 엑토효소상의 적어도 2개의 중첩되지 않는 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 이중특이성 중쇄 항체는 상승적으로 작용하여 종양 세포를 사멸시키고/시키거나 표적 엑토효소의 효소 활성을 억제한다).
엑토효소
엑토효소는 형질막 외부에 촉매 부위를 갖는 다양한 막 단백질 군이다. 많은 엑토효소는 다양한 생물학적 역할을 하는 백혈구와 내피 세포에서 발견된다. 모든 사람에게 공통적인 세포 외 촉매 활성 외에도, 엑토효소는 매우 상이한 유형의 효소 반응에 관여하는 다양한 클래스의 분자이다. 다른 엑토효소는 백혈구-내피 접촉의 각 단계와 조직의 후속 세포 이동을 조절할 수 있다. 엑토효소에는 CD38, CD10, CD13, CD26, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
엑토효소 CD38은 뉴클레오티드 대사 효소 패밀리에 속하며, 이는 뉴클레오티드를 재활용할뿐만 아니라 세포 항상성 및 대사를 제어하는 화합물을 생성한다. CD38의 촉매 활성은 인슐린 분비, 이자외분비세포의 무스카린 Ca2+ 신호 전달, 호중구 화학주성, 수지상 세포 트래피킹(trafficking), 옥시토신 분비, 식이로 유도된 비만 발생 등 다양한 생리학적 과정에 필요하다. Vaisitti 등, Laeukemia, 2015, 29: 356-368 및 이 문헌 내 참고 문헌을 참조한다. CD38은 만성 림프성 백혈병(CLL)을 포함하여 다양한 악성 종양에서 발현한다. CD38은 특히 공격적인 형태의 CLL을 식별하는 것으로 밝혀졌으며, 음성 예후 인자로 고려되어, 이러한 공격적인 CLL 변형이 있는 환자의 전체 생존 기간이 짧아질 것으로 예측된다. Malavasi 등, 2011, Blood, 118:3470-3478 및 상기 Vaisitti, 2015 참조한다.
항-엑토효소 중쇄 항체의 제조
본 발명의 중쇄 항체는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조 될 수있다. 바람직한 실시 예에서, 본 발명의 중쇄 항체는 트랜스 제닉 마우스와 랫트를 포함하는 트랜스 제닉 동물, 바람직하게는 트랜스 제닉 랫트에서 생성한다. 이는 내인 면역글로불린 유전자가 녹아웃 또는 비활성화된 것이다. 바람직한 실시 예에서, 본 발명의 중쇄 항체는 UniRat™에서 생산한다. UniRat™은 다양하면서 자연적으로 최적화된 완전한 인간 HCAbs의 레퍼토리를 발현하도록, 침묵한 내인 면역글로불린 유전자를 갖고 인간 면역글로불린 중쇄 전좌를 사용한다. 랫트의 내인 면역글로불린 유전자좌는 다양한 기술을 사용하여 녹아웃되거나 침묵될 수 있지만, UniRat™에서는 아연-핑거 (엔도)뉴클레아제(ZNF) 기술이 내인 랫트 중쇄 J-유전자좌, 경쇄 Cκ유전자좌 및 경쇄 Cλ유전자좌를 비활성화시켰다. 난모세포 안으로 미세주입을 위한 ZNF 작제물은 IgH 및 IgL 녹아웃(KO) 라인을 생산할 수 있다. 세부사항에 대해서는, 예를 들어 Geurts 등, 2009, Science 325:433를 참고하고, Ig 중쇄 녹아웃 랫트의 특성은 Menoret 등, 2010, Eur.J. Immunol.40:2932-2941.에서 보고하였다. ZNF 기술의 이점은 최대 몇 개의 kb 결실을 통한 유전자 또는 유전자좌를 침묵화시키기 위해 연결하는 비-상동성 말단이 상동성 통합을 위한 표적 부위를 제공할 수 있다는 것이다 (Cui 등, 2011, Nat Biotechnol 29:64-67). UniRat™에서 생산한 인간 중쇄 항체를 UniAbsTM라고 하며, 기존 항체로는 공격할 수 없는 에피토프에 결합 할 수 있다. 높은 특이성, 친화도 및 작은 크기는 단일 및 다중특이적으로 적용하는데 이상적이다.
UniAbsTM 이외에도, 낙타과 VHH 프레임 워크 및 돌연변이가 없는 중쇄 단독 항체 및 이들의 기능적 VH 부위가 특히 포함된다. 이러한 중쇄 단독 항체는, 예를 들어, 다른 트랜스 제닉 포유동물, 예컨대 토끼, 기니아 피그, 랫트가 또한 사용될 수 있지만, 예를 들어 WO2006/008548에서 기재된 바와 같이 완전하게 인간 중쇄 단독 유전자좌를 포함하는 트랜스 제닉 랫트 또는 마우스에서 생산될 수 있고, 랫트 및 마우스가 바람직하다. 중쇄 단독 항체는, 또한 그것의 VHH 또는 VH 기능적 단편을 포함하여, 대장균 또는 효모를 포함한 적합한 진핵 또는 원핵 숙주에서 인코딩하는 핵산의 발현에 의해, 재조합 DNA 기술로 생산될 수 있다.
중쇄 단독 항체의 도메인은 항체와 소분자 약물의 이점을 갖춘다. 일가 또는 다가일 수 있고, 낮은 독성을 가지며, 제조 비용이 효율적이다. 크기가 작기 때문에, 이들 도메인은 경구 또는 국소 투여를 포함하여 투여하기가 용이하고, 위장 안정성을 비롯하여 안정성이 높고 그것의 반감기는 사용 목적 또는 적응증에 맞추어 질 수 있다. 또한, HCAbs의 VH 및 VHH 도메인은 효율적인 비용으로 제조될 수 있다.
특정 실시 예에서, UniAbsTM를 포함하는 본 발명의 중쇄 항체는 다른 아미노산으로 치환되는 FR4 부위의 제1 위치 (Kabat 계수 시스템에 따른 아미노산 위치 101)에서 천연 아미노산 잔기를 갖는다. 그리고 이 아미노산 잔기는 그 위치에 있는 천연 아미노산 잔기를 포함하거나 이와 관련된 표면 노출 소수성 패치를 교란할 수 있다. 이러한 소수성 패치는 항체 경쇄불변 부위와의 계면에 일반적으로 매립되지만, HCAb에서 노출된 표면이 되고, 적어도 부분적으로, HCAb의 원하지 않는 응집 및 경쇄 연합에 대해 존재한다. 치환된 아미노산 잔기는 바람직하게는 하전되고, 그리고 더 바람직하게는 양으로, 예컨대 라이신(Lys, K), 아르기닌(Arg, R) 또는 히스티딘(His, H), 바람직하게는 아르기닌(R)으로 하전된다. 바람직한 실시 예에서, 트랜스 제닉 동물에서 유래한 중쇄 단독 항체는 위치 101에서 Trp을 Arg으로 변이시킨 돌연변이를 포함한다. 생성된 HCAb는 바람직하게는 응집이 없는 생리 조건 하에서 높은 항원-결합 친화도 및 용해도를 갖는다.
특정 실시 예에서, 항-엑토효소 중쇄 항체는 CD38에 결합한다. 바람직한 실시 예에서, 항-CD38 중쇄 단독 항체는 UniAbsTM이다.
본 발명의 일부로서, UniRatTM 동물로부터 독특한 CDR3 서열을 갖는 인간 IgG 중쇄 항-CDR3 항체 패밀리(UniAbTM)가 ELISA(재조합 CD38 세포 외 도메인) 단백질 및 세포 결합 분석에서 인간 CD38에 결합하는 것으로 확인되었다. 5가지 서열 패밀리(F01, F03, F04, F07 및 F09)를 포함하는 중쇄 가변 부위(VH) 서열(도 1 내지 20 참조)은 인간 CD38 단백질 결합 및/또는 CD38+ 세포에 대한 결합에 양성이고, CD38을 발현하지 않는 세포에 대한 결합에 대해서는 모두 음성이다. 5가지 서열 패밀리에 속하는 UniAbsTM는 다라투마맙 및 이사툭시맙과 같이 UniAbTM이 CD38+ 세포에 결합하는 것을 차단하는 능력이 있다는 점에서 2가지 광범위한 경쟁 그룹에 속한다. 결합 별개의 에피토프에 결합하는 둘 이상의 UniAbsTM의 조합은 강력한 CDC 및 직접 세포소멸을 유도하며, 동일한 UniAbsTM 자체는 이들 효과기 기능 중 어느 것도 유도하지 않는다. UniAbsTM의 조합은 또한 개별 UniAbsTM보다 더 강력한 효소 활성을 억제하였다.
본 발명의 항체 패밀리의 구성원은 CD38-양성 버킷 림프종 세포주 라모스에 결합하고, 일부는 사이노몰구스 마카크(Cynomolgus macaque)의 CD38 단백질과 교차-반응한다. 또한, 필요한 경우 임의의 동물종의 CD38 단백질과 교차 반응하도록 조작될 수 있다.
본 발명의 UniAbsTM와 같은 항-CD38 중쇄 항체를 포함하는 항-엑토효소 중쇄 항체는 약 10-6 내지 약 10-11의 Kd를 갖는 CD38에 대한 친화도를 가질 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다: 약10-6 내지 약10-10, 약10-6 내지 약10-9, 약10-6 내지 약10-8, 약10-8 내지 약10-11, 약10-8 내지 약 10-10, 약10-8 내지 약10-9, 약10-9 내지 약10-11, 약10-9 내지 약10-10, 또는이 범위 내의 모든 값을 가질 수 있다. 친화도 선정은 예를 들어, 차단 혹은 CD38 생물학적 활성을 조절하는 것에 관한 평가를 체내 측정, 전임상 모델 및 임상 시험뿐만 아니라 잠재적 독성의 평가를 포함하는 생물학적 평가로 확인될 수 있다.
항-CD38 중쇄 항체를 포함 하나 이에 제한되지 않는 엑토효소 표적상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 중쇄 항체(예를 들어, UniAbsTM)는 효소면역측정법(ELISA 분석) 또는 유세포 분석 경쟁 결합 측정과 같은 경쟁 결합 측정으로 식별될 수 있다. 예를 들어, 표적 항원에 결합하는 공지된 항체와 주목 대상인 항체 사이의 경쟁을 이용할 수있다. 이 접근법을 사용하여 일련의 항체를 참고 항체와 경쟁하는 것과 그렇지 않은 것으로 나눌 수있다. 비경쟁 항체는 참고 항체와 결합하는 에피토프와 겹치지 않는 별개의 에피토프에 결합하는 것으로 식별된다. 종종, 하나의 항체가 고정되고, 항원이 결합한다. 그리고 제2의 표지된(예를 들어, 비오티닐화) 항체를 포획된 항원에 결합하는 능력에 대해서 ELISA 측정으로 시험한다. ProteOn XPR36(BioRad 사), Biacore 2000 및 Biacore T200(GE Healthcare Life Sciences), 그리고 MX96 SPR imager(Ibis Technologies B.V.)를 포함한 표면 플라즈몬 공명(SPR) 플랫폼과 함께 Octet Red384 및 Octet HTX(ForteBio, Pall 사)와 같은 생물학적 막 플랫폼을 사용하여 수행할 수도 있다. 자세한 내용은 실시 예와 도 27을 참조한다.
항체는 표준 기술, 예를 들어 상기 경쟁 결합 측정에 의해 결정된 바와 같이, 참고 항체의 표적 항원에 관한 결합이 약 15 내지 100% 감소를 야기한다면 전형적인 경우로서 참고 항체와 "경쟁"하는 것이다. 다양한 실시 예에서, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상, 약 85% 이상, 약 90% 이상, 적어도 약 95% 이상 상대적으로 억제된다.
한 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 2가인 중쇄 항체는 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인을 포함하는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제1 폴리펩티드, 및 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함하는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제2 폴리펩티드를 포함한다. 바람직한 특정 실시 예에서, 상기 이중특이적이고 2가인 중쇄 항체는 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
한 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 4가인 중쇄 항체는 2개의 동일한 폴리펩티드로서, 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제1 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 제2 중쇄 항체의 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인을 포함하는 각 폴리펩티드를 포함한다. 특정 실시 예에서, 상기 중쇄 항체는 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
또 다른 실시 예에서, 제1 CD38 에피토프와 제2 중첩되지 않는 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 이중특이적이고 4가인 중쇄 항체는, 제1 및 제2 중쇄 폴리펩티드를 포함하고, 상기 제1 중쇄 폴리펩티드는 제1 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 중쇄 항체의 2개의 항원-결합 도메인으로서, 서열 번호가 150인 CDR1 서열, 서열 번호가 92인 CDR2 서열, 서열 번호가 168인 CDR3 서열을 포함하는 각 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함하고, 상기 제2 중쇄 폴리펩티드는 제2 CD38 에피토프에 결합 친화도를 갖는 중쇄 항체의 2개의 항원-결합 도메인으로서 서열 번호가 393인 CDR1 서열, 서열 번호가 412인 CDR2 서열, 서열 번호가 424인 CDR3 서열을 포함하는 각 항원-결합 도메인, 적어도 한 부분 이상의 힌지 부위, 및 CH2 도메인과 CH3 도메인을 포함하는 CH 도메인, 및 제1 폴리펩티드의 CH2 도메인과 제2 폴리펩티드의 CH2 도메인 사이 비대칭적인 경계면을 포함한다. 바람직한 특정 실시 예에서, 상기 중쇄 항체는 인간 IgG1 Fc부위, 인간 IgG4 Fc부위, 침묵한 인간 IgG1 Fc부위 또는 침묵한 인간 IgG4 Fc부위인 Fc부위를 포함한다.
일부 실시예에서, 본 발명에 기재된(개시된) 두 개 이상의 항원-결합 도메인은 본 발명에서 기재한(개시한) 방법 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 단일 분자, 일례로서 이중특이적이고 4가인 항체로 조합된다. 한 실시 예에서, 본 발명의 이중특이적이고 4가인 항체는 클론 ID 321986 및 클론 ID 321663의 중쇄 가변 부위 서열을 포함한다. 본 발명의 실시 예에 따라, 항체는 결합 화합물의 각 폴리펩티드 서브 유닛에 따른 중쇄 가변 부위 서열(N 말단에서 C 말단으로, 또는 C 말단에서 N 말단으로)의 임의의 적합한 배향을 가질 수 있다. 특정 실시 예에서, N 말단에서 C 말단으로의 각 폴리펩티드 서브 유닛에 따른 중쇄 가변 부위 서열의 배향은 VH 321663과 VH 321986이다. 특정 실시 예에서, N 말단에서 C 말단으로의 각각의 폴리펩티드 서브 유닛을 따른 중쇄 가변 부위 서열의 배향은 VH 321986과 VH 321663이다. 본 발명의 일부 실시 예에 따라, 4가 항체는 적합한 위치에 있는 링커 서열을 포함한다. 일부 실시 예에서, 링커는 각 폴리펩티드 서브 유닛의 제1 및 제2 VH 도메인 사이에 위치한다. 일부 실시 예에서, 링커는 VH 도메인에 근접하게 또는 말단에 배치되며, 예를 들어, 링커는 VH 도메인의 C-말단 및/또는 VH 도메인의 N-말단에 위치한다.
약학 조성물, 용도 및 치료 방법
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하여 제공하는 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같은 약제학적으로 허용가능한 담체는 치료 성분, 또는 이들의 조합을 보유하기 위해 당업계에서 사용되는 보조제, 고체 담체, 물, 완충제, 또는 다른 담체가 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
한 실시 예에서, 약제학적 조성물은 엑토효소, 예를 들어 CD38, CD73 또는 CD39상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 단독 항체를 포함한다. 바람직한 실시 예에서, 약제학적 조성물은 엑토효소, 예를 들어 CD38, CD73 또는 CD39상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 단독 항체의 상승작용 조합을 포함한다.
다른 실시 예에서, 약제학적 조성물은 엑토효소, 예를 들어 CD38, CD73 또는 CD39상의 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 특이적으로 결합하는 다중특이성(이중특이성 포함) 중쇄 단독 항체를 포함한다. 바람직한 실시 예에서, 약제학적 조성물은 엑토효소, 예를 들어 CD38, CD73 또는 CD39상의 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 특이적으로 결합하는 다중특이성(이중특이성 포함) 중쇄 단독 항체를 포함하고, 이는 동일한 에피토프에 결합하는 임의의 단일 특이성 항체에 비해 개선된 특성을 갖는다.
본 발명에 따라 사용되는 항체의 약제학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 가지는 단백질과 선택적인 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 안정화제 (예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 16판, Osol, A. Ed. (1980) 참조)와 혼합함으로써, 예컨대 동결 건조 제제 또는 수용액의 형태로 저장을 위해 제조된다. 허용가능한 담체, 부형제, 또는 안정화제는 투여된 용량 및 농도에서 수용자에게 독성이 없으며, 인산염, 시트르산, 및 다른 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 염화암모늄, 헥사메토늄 염화물 (hexamethonium chloride); 벤즈알코늄 염화물(benzalkonium chloride), 벤즈에토늄 염화물(benzethonium chloride); 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 메틸 또는 프로필 파라벤과 같은 알킬 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥사놀; 3-펜타놀; 및 m-크레졸; 저분자량 (약 10개 잔기 미만) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌, 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨과 같은 당; 나트륨과 같은 염 형성 카운터-이온; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)와 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
비경구 투여용 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균되고 실질적으로 등장 성이고 의약품 제조 및 품질관리 기준 (Good Manufacturing Practice, GMP) 조건하에서 제조된다. 약제 학적 조성물은 단위 투여 형태 (즉, 단일 투여용 투여량)로 제공될 수 있다. 제제는 선택된 투여 경로에 의존한다. 본원의 항체는 정맥 주사 또는 주입 또는 피하 투여될 수 있다. 주사 투여를 위해, 본원의 항체는 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 적합한 완충제로 제제화되어 주사 부위에서의 불편함을 감소시킬 수 있다. 용액은 상기 논의된 바와 같이 담체, 부형제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체는 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원이 없는 물로 구성하기 위해 동결 건조된 형태일 수 있다.
항-CD38 항체 제제는 예를 들어, 미국 특허 제9,034,324호에 개시된다. 유사한 제제가 본 발명의 UniAbsTM을 포함하는 중쇄 항체에 대해 사용될 수 있다. 피하 항체 제제는 예를 들어 US 20160355591 및 US 20160166689에 기재되어 있다.
사용 방법
엑토효소상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 중쇄 단독 항체, 그러한 항체의 상승작용 조합을 포함하는 조합, 엑토효소상의 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 특이적으로 결합하는 다중특이성 항체 및 상기 항체와 항체 조합을 포함하는 약제학적 조성물은 표적 엑토효소 발현을 특징으로 하는 질환과 상태를 표적으로 삼을 수 있다.
다양한 실시 예에서, 엑토효소는 CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시 예에서, 엑토효소는 CD38, CD73 및/또는 CD39이다.
CD38은 짧은 20-aa N-말단 세포질내 미부 및 긴 256-aa 세포 외 도메인을 갖는 46-kDa II형 막 관통 당 단백질이다(Malavasi 등, Immunol. Today, 1994, 15:95-97). 다양한 혈액 종양에서 높은 수준으로 발현하므로, 이러한 질병에는 다발골수종(MM), 비호지킨림프종(Shallis 등, Cancer Immunol. Immunother., 2017, 66(6):697-703에서 설명), B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL)(Vaisitti 등, Leukemia, 2015, 29"356-368), B-세포 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-cell ALL)을 포함하고, CD38은 혈액 종양을 치료하기 위한 항체 치료제의 좋은 표적이다. CD38은 또한 노화 관련 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소에서 주요 인자로 제시되어, NAD 전구체와 조합한 CD38 억제가 대사 기능 장애 및 노화 관련 질환에 관한 잠재적인 치료법이 될 수 있다(예를 들어, Camacho-Pereira 등, Cell Metabolism 2016, 23:1127-1139 참조). CD38은 또한 천식의 전형적인 특징인 기도과민성 증가와 관련된 것으로 기술되어, 이 상태를 치료하기 위한 표적으로 제안되었다.
본 발명의 중쇄 단독 항-CD38 항체, 항체 조합, 다중특이성 항체 및 약제학적 조성물은 상기 조건 및 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않고, CD38 발현 또는 과발현을 특징으로하는 질환 및 상태를 표적으로 삼을 수 있다.
한 측면에서, 본 발명의 CD38 중쇄 항체 및 약제학적 조성물은 CD38발현을 특징으로 하는 혈액 종양 치료에 사용할 수 있다. 이러한 질병에는 다발골수종(MM), 비호지킨림프종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 급성 림프모구 백혈병(ALL) 및 T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-cell ALL)을 포함한다. 본 발명의 CD38 중쇄 항체 및 약제학적 조성물은 또한 기도과민성 증가를 특징으로 하는 천식 및 기타 상태, 혹은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소를 특징으로 하는 노화 관련 및 대사 기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
MM은 골수 구획 내 비정상적인 혈장 세포의 축적 및 단클론 팽창을 특징으로 하는 B-세포 악성 종양이다. MM에 대한 현재 치료법은 종종 병의 경감을 초래하지만, 거의 모든 환자가 결국 재발하고 사망한다. 동종 조혈모세포 이식의 설정에서 골수종 세포의 면역-매개 제거의 실질적인 증거가 존재한다; 그러나, 이 접근법의 독성이 높고 소수의 환자만 치료된다. 일부의 단클론 항체가 전임상 연구 및 초기 임상 시험에서 MM 치료에 대한 가능성을 보였지만, MM에 대한 임의의 단클론 항체 치료법의 일관된 임상 효능은 결정적으로 입증되지 않았다. 그러므로 MM에 대한 면역치료법을 포함하는 새로운 치료법이 매우 필요하다 [예를 들어, 앞의 Shallis 등].
CD73은 세포 외 아데노신을 생성하기 위한 엑토효소로 기능하는 것으로 기재되었으며, 이는 아데노신 수용체 신호 전달에 관한 항암 T- 세포 면역을 제한함으로써 종양 성장을 촉진한다. CD73은 유방암, 결장암 및 전립선암과 같은 특정 암에서 발현된다. 마우스 종양 모델에서 CD73가 표적인 소 분자 억제제 또는 단일 클론 항체에 관한 결과는 CD73의 발현을 특징으로하는 종양의 성장을 조절하기 위하여 항-PD1 및/또는 항-CTLA-4 항체와 같은 단일 요법 또는 다른 항암제와 조합한 것으로서, 면역 요법을 포함한 CD73 표적 치료법의 가능성을 시사한다. 예를 들어 B Zhang, Cancer Res, 2010, 70(16), 6407-11 및 Allard 등, Clinical Cancer Res, 2013, 19(20): 5626-5635을 참조한다.
CD39 및 CD73은 아데노신 생산을 통한 면역 억제 미세 환경의 생성에 중추적인 것으로 여겨져왔다. CD39의 상향조절은 많은 상피 종양 및 혈액 종양에서 발견되며 만성 림프성 백혈병에서 발현은 나쁜 예후와 연관된 것으로 알려졌다. (Pulte 등, 2011, Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011;11:367-372, Bastid 등, 2013, Oncogene, 32:1743-1751, Bastid 등, 2015, Cancer Immunol Res., 3:254-265.) CD39는 또한 조절 T- 세포(Treg)상에서 상당히 발현되며 CD39-null 마우스에서 Treg의 억제 활성이 손상된 것으로 입증된 바와 같이, 이러한 억제 기능에 필요하다(Deaglio 등, 2007, J Exp Med., 204:1257- 1265). CD39는 Tregs, 종양 버팀질, 또는 악성 상피세포에서 증가한 효소 활성으로 인해 종향 형성을 유도할 수 있다. 이는 항암 T-세포 및 자연 살해(NK) 세포의 아데노신 매개 면역억제를 초래할 뿐만 아니라 화학 요법에 의한 ATP-유도 세포 사멸을 중성화할 수 있다(상기 Bastid 등, 2013 및 2015, Feng 등, 2011, Neoplasia, 13:206-216). 면역 억제성 CD39/CD73-아데노신 경로의 조절은 암 치료에 관한 효과적인 면역 치료 전략으로 제안된다(Sitkovsky 등, 2014, Cancer Immunol Res. 2:598-605). Hayes 등, Am J Trans Res, 2015, 7(6):1181-1188 참조한다.
T 세포 분화에서 CD73 및 CD39 엑토뉴클레오티다제의 역할을 검토하기 위해, 예를 들어 Bono 등, FEBS Letters, 2015, 589:3454-3460를 참조한다.
질환의 치료를 위한 본 발명의 조성물의 유효 용량은, 투여 수단, 표적 부위, 환자의 생리학적 상태, 환자가 인간인지 동물인지 여부, 다른 투여된 약물, 및 치료가 예방적인지 치료적인지 여부를 포함하는 다수의 상이한 인자에 따라 다양하다. 보통, 환자는 인간이지만, 비인간 포유류, 예를 들어 개, 고양이, 말 등과 같은 반려 동물, 토끼, 마우스, 랫트 등과 같은 실험실 포유류 등 또한 치료될 수 있다. 치료 용량을 안전성 및 유효성을 최적화하기 위해 적정할 수 있다.
용량 수준은 통상적으로 숙련된 임상의에 의해 결정될 수 있고, 필요한 바와 같이 예를 들어, 치료법에 대한 개체의 반응을 변경하기 위해 필요한 바와 같이 변경될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료되는 숙주 및 투여의 특정 방식에 따라 다르다. 투여 단위 형태는 일반적으로 약 1mg 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유한다.
일부 양태에서, 치료학적 용량 약제는 숙주 체중의 약 0.0001 내지 100 mg/kg, 더욱 통상적으로 0.01 내지 5 mg/kg 범위일 수 있다. 예를 들어, 투여량은 1 mg/체중 kg, 또는 10 mg/체중 kg, 또는 1-10 mg/kg의 범위 내일 수 있다. 예시적인 치료 요법은 매2주 당 1회, 또는 월 1회, 또는 매 3 내지 6 개월 당 1회 투여를 수반한다. 본 발명의 치료학적 엔티티는 보통 여러 번 투여된다. 단일 투여 사이 간격은 매주, 매월 또는 매년일 수 있다. 간격은 또한 환자 내 치료학적 개체의 혈중 수준 측정에 의해 나타나는 바와 같이 불규칙적일 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 치료학적 엔티티는 서방출성 제형으로 투여될 수 있고, 이 경우 덜 빈번한 투여가 요구된다. 투여량 및 빈도는 환자 내 폴리펩티드의 반감기에 따라 다르다.
전형적으로, 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사용 제제로 제조되고; 주사 전 액체 비히클(vehicle) 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로 또한 제조될 수 있다. 본원의 약제학적 조성물은 직접 또는 고형 (예를 들어, 동결 건조된) 조성물의 재구성 후 정맥 내 또는 피하 투여에 적합하다. 조제물은 또한 상기 논의된 바와 같이, 강화된 보조제 효과를 위해 유화되거나, 또는 리포좀 또는 폴리락티드, 폴리글리코라이드 또는 공중합체와 같은 미세입자 내에 캡슐화될 수 있다 [Langer, Science 249: 1527, 1990 및 Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews 28: 97-119, 1997]. 본 발명의 약제는 활성 성분의 지속형 또는 박동성 방출을 허용하는 방식으로 제제화될 수 있는 저장형(depot) 주사 또는 이식 제제의 형태로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 멸균된, 실질적으로 등장성인 것으로 제제화되고 미국 식품의약품안전처의 모든 우수의약품품질관리(GMP) 규정에 완전히 따른다.
본원에서 기술된 항체 및 항체 구조의 독성은, 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예를 들어, LD50 (집단 50%에 대한 치사량) 또는 LD100 (집단 100%에 대한 치사량)를 측정함으로써 측정될 수 있다. 독성과 치료학적 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수이다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 획득한 데이터는 인간에서 사용하기에 독성이 없는 투여량 범위를 생성하는데 사용될 수 있다. 본원에서 기술된 항체의 용량은, 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 유효 투여량을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용된 투여 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 용량은 환자의 상태를 고려하여 개별 의사에 의해 선택될 수 있다.
투여를 위한 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 수용성 담체에 용해된 항체 또는 다른 융제 용제(ablative agent)를 포함할 것이다. 다양한 수용성 담체, 예를 들어, 완충 식염수 등을 사용할 수 있다. 이들 용액은 멸균 처리되고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다. 이들 조성물은 통상적인, 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 것이다. 조성물은 pH 조정제 및 완충제, 독성 조정제 등, 예를 들어, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 젖산나트륨 등과 같은 생리학적 조건을 근사화시키는데 필요한 약제학적으로 허용가능한 보조 물질을 함유할 수 있다. 이 제형의 활성제의 농도는 광범위하게 다를 수 있고, 선택된 투여의 특정 방식 및 환자의 요구에 따라 유체 부피, 점도, 체중 등을 주요 기준으로 선택될 것이다 [예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science (15판, 1980) 및 Goodman & Gillman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Hardman 등, eds., 1996)].
또한 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 활성제 및 이의 제제를 포함하는 키트 및 사용 설명서가 있다. 키트는 적어도 하나의 추가 시약, 예를 들어 화학요법 약물, 등을 더 함유할 수 있다. 키트는 전형적으로 키트의 내용물의 사용 목적을 표시하는 표지를 포함한다. 용어 표지는 키트 상에 또는 키트 내에 제공되는, 또는 그렇지 않으면 키트에 부속하는 임의의 서면, 또는 기록된 자료를 포함한다.
본 발명은 지금 충분히 기술되었으며, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
재료 및 방법
CD38 단백질 결합
항원-항체 친화도를 판단하기 위한 Octet QK-384 시스템(ForteBio)에서 동역학 실험을 수행하였다. 항-인간 IgG Fc 캡처(AHC) 바이오 센서(Forte Bio, Part No: 18-5064)를 분석 완충액(1x PBS, 0.1% BSA, 0.02% Tween-20, pH 7.2)에서 수화시키고 100mM pH 1.5 글리신에서 전처리하였다. 기준선을 120초 동안 분석 완충액에서 설정하였다. AHC 바이오 센서를 UniAbsTM와 5 μg/mL의 농도로 120초 동안 고정시켰다. 다른 기준선(120초)을 분석 완충액에서 설정하였다. 이어서, 이들은 250 nM에서 시작하여 분석 완충액에 항원 cyCD38(Sino Biologics-90050-C08H)의 7-포인트, 1:2 희석 시리즈에 침지시켰다. 완충액과 놓아둔 바이오 센서 사이에서 비특이적인 결합을 시험하기 위해서, 분석물 컬럼의 마지막 웰(well)은 완충액만 함유하였고, 기준 웰로 사용하였다. 600초 동안 접합이 관찰된 후, 900초 동안 해리가 관찰되었다. Octet Data Analysis v9.0(ForteBio)을 사용하여 데이터를 분석하였다. 표준 1:1 결합 모델을 사용하여 결합 역학을 분석하였다.
CD38 세포 결합
CD38 양성 세포에 대한 결합은 라모스 세포주(ATCC)를 사용하여 흐름 세포 측정(Guava easyCyte 8HT, EMD Millipore)으로 평가하였다. 간략하게, 100,000개의 표적 세포를 4℃에서 30분 동안 정제 UniAbsTM의 희석 시리즈로 염색하였다. 배양 후 세포-결합 항체를 검출하기 위해서, 세포를 흐름 세포 측정 완충액(1X PBS, 1% BSA, 0.1% NaN3)으로 2회 세척하고, R-피코에리트린 (PE) (Southern Biotech, cat. #2042-09)에 접합된 염소 F(ab')2 항-인간 IgG(Southern Biotech, cat. #2042-09)로 염색하였다. 4℃에서 20 분동안 배양한 후, 세포를 흐름 세포 측정 완충액으로 2회 세척한 다음, 흐름 세포 측정을 통해 평균형광강도(MFI)를 측정하였다. EC50 값은 GraphPad Prism 7을 사용하여 계산하였다. 사이노몰구스 CD38 양성 세포와 결합은 하기 변형을 갖는 동일한 프로토콜을 사용하여 측정하였다: 표적 세포는 사이노몰구스 CD38의 세포 외 도메인을 발현하기 위해 안정적으로 핵산전달감염된 랫트 C6 세포 라인(ATCC)에서 유래하였고, 각 항체는 단일 농도(~1.7 μg/mL)에서 시험하여 EC50 값은 계산하지 않았다.
보체-의존적 세포독성
CD38 양성 Daudi 또는 Ramos 세포주(ATCC)를 사용하여 각 항-CD38 UniAbTM에 관한 보체 의존적 세포 독성(CDC)을 판단하였다. 요약하면, 실온에서 10분 동안 단일 농도 1 μg/mL인 정제 UniAbTM, 또는 정제 UniAb의 투여량 범위에서 표적 세포 20,000 개를 식균하였다. 배양 후, 각각 3.5시간 또는 30분동안 인간 보체 혈청(Innovative Research, cat. #IPLA-CSER)을 최종 농도 17%로 첨가하거나 토끼 보체 혈청(Sigma-Aldrich, cat. #S7764)을 최종 농도 5%로 첨가하고 배양(37℃, 8% CO2)하였다. 배양 후, ATP반응 발광시약인 Cell Titer Glo 2.0(Promega, cat. #G9232)을 첨가하여 ATP 간접 정량을 통해 세포 생존력을 측정하였다. Spectramax i3x plate reader(분자 분석 장비)를 사용하여 발광 신호를 기록하고, 동형 대조군 항체로 처리한 세포와 비교하여 생존율을 측정하였다.
항체 의존성 세포 매개 세포독성(ADCC)
세포-기반 ADCC Reporter Bioassay(Promega, cat. #G7010)를 사용하여 항체 의존성 세포 매개 세포 독성(ADCC)을 평가하였다. 요컨대, 12,500개의 CD38 양성 Ramos 표적 세포(ATCC)를 96-웰 플레이트의 웰에 첨가하고, 각 항-CD38 UniAbTM의 희석 시리즈로 처리하였다. 다음으로, FcγRIIIa를 발현하는 리포터 세포 및 NFAT 반응 요소의 제어 하에서의 루시페레이스 리포터를 6:1의 E:T 비율로 첨가하고 조직 배양 인큐베이터(37℃, 8% CO2)에서 6 시간 동안 배양하였다. Bio-Glo 루시페레이스 측정 기질을 첨가한 후, 스펙트라맥스 i3x 플레이트 리더(분자 분석 장비)를 사용하여 발광도를 측정하였다. 발광 리포터 신호 증가는 ADCC 활성이 높아짐을 나타낸다. EC50 값은 GraphPad Prism 소프트웨어(s자형, 4PL 곡선 맞춤)를 사용하여 계산하였다.
항체-유도 직접 세포소멸
CD38 양성 라모스 세포(ATCC)를 사용하여 항체-유도 직접 세포소멸을 통한 세포 독성을 분석하였다. 요약하면, 48시간 동안 2 μg/mL의 정제 UniAbsTM 또는 정제 UniAbsTM의 투여량 범위에서 표적 세포 45,000개를 처리하였다(37℃, 8% CO2). 배양 후, 세포를 Annexin-V 결합 완충액(BioLegend, cat. #422201)으로 2회 세척하고, Annexin V 및 7-AAD(BioLegend, cat. #640945 및 420404)로 염색하였다. 이어서, 샘플을 흐름 세포 측정법(Guava easyCyte 8HT, EMD Millipore)으로 분석하고 Annexin V 및 7AAD의 음성 모집단에 대한 생존 세포의 백분율을 결정하였다.
항체-유도 간접 세포소멸
Fc 가교로 매개한 세포소멸을 측정하기 위해, CD38 양성 라모스 표적 세포(ATCC)를 항-CD38 UniAbsTM 0.4 μg/mL 및 정제 염소 F(ab')2 항-인간 IgG Fc 1.6 μg/mL(Abcam, cat. #ab98526)로 처리하였다. 24시간 배양(37℃, 8% CO2) 후, 세포를 세척하고 Annexin V 결합 완충액(BioLegend, cat. #422201)에 재현탁한 후 Annexin V 및 7-AAD(BioLegend, cat. #640945 및 420404)로 염색하였다. 이어서, 샘플을 흐름 세포 측정법(Guava easyCyte 8HT, EMD Millipore)으로 분석하고 Annexin V 및 7AAD의 음성 모집단에 대한 생존 세포의 백분율을 결정하였다.
CD38 효소 활성
CD38 사이클레이즈 활성의 억제를 측정하기 위해, 15 분동안 실온에서 재조합 인간 CD38(Sino Biological, 10818-H08H)을 사이클레이즈 활성 완충제(50 mM MES pH 6.5)에서 각 정제한 항-CD38 UniAbTM 50 μg/mL와 함께 배양하였다. 배양 후, 니코틴아미드 구아닌 디뉴클레오티드(Sigma Aldrich, cat. #N5131)를 최종 농도로 150 μM를 첨가하였다. 스펙트라맥스 i3x 플레이트 리더(분자 장치)를 사용하여 형광 분자 사이클릭 GDP 리보스의 생성을 1시간(ex 300 nm/em 410 nm)동안 측정하였다. CD38 단백질을 동형 대조군 항체로 처리한 경우 관찰한 총 효소 활성의 백분율(max)과 UniAbTM을 처리한 웰의 신호를 비교함으로써 사이클레이즈 효소 억제를 평가하였다.
실시예 1: 중쇄-단독 항체를 발현하는 유전자 조작 랫트
"인간-랫트" IgH 유전자좌를 작제하고, 여러 부분으로 조립하였다. 이는 인간 JH의 하류에서 랫트 C 영역 유전자의 변경 및 연결, 및 이후 인간 VH6 -D-세그먼트 영역의 상류 첨가와 관련된다. 인간 VH 유전자 [BAC6 및 BAC3]의 분리된 클러스터(cluster)를 갖는 2개의 BAC를, (인간 VH6, 모든 D, 모든 JH, 및 변형된 랫트 Cγ2a/1/2b (ΔCH1)를 포함하는) 조립되고 변경된 영역을 암호화하는 BAC (Georg로 명명됨)와 함께 공동 주입하였다.
재배열되지 않은 배열로 인공 중쇄 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환 랫트를 생성하였다. IgG2a(ΔCH1), IgG1(ΔCH1), IgG2b(ΔCH1) 유전자는, CH1 세그먼트가 결여되었다. 불변 영역 유전자 IgE, IgA 및 3' 인핸서가, Georg BAC에 포함된다. 형질전환 랫트의 RT-PCR 및 혈청 분석 (ELISA)에서는, 형질전환 면역글로불린 유전자좌의 생산적인 재배열, 및 혈청 내에서의 다양한 동형(isotype)의 중쇄-단독 항체의 발현을 나타냈다. 형질전환 랫트를, 이전에 미국 특허 공개번호 제2009/0098134 A1호에 기술된 돌연변이 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌를 갖는 랫트와 교배시켰다. 이러한 동물의 분석은, 랫트 면역글로불린 중쇄 및 경쇄 발현의 불활성화, 및 인간 V, D, 및 J 유전자에 의해 암호화되는 가변 영역을 갖는 중쇄 항체의 높은 수준의 발현을 입증하였다. 형질전환 랫트의 면역화는, 항원-특이적 중쇄 항체의 높은 역가 혈청 반응의 생성을 초래하였다. 인간 VDJ 영역을 갖는 중쇄 항체를 발현하는 형질전환 랫트를, UniRatTM로 칭하였다.
실시예 2: UniRat TM 의 면역 및 혈청 역가 결정
BCMA의 재조합 세포외 도메인에 의한 면역화.
12마리 UniRatTM 동물 (6 HC27, 6 HC28)을, 재조합 인간 CD38 단백질을 사용하여 면역화시켰다. 동물을 Titermax/Alhydrogel 보조제를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 면역화시켰다. CD38의 재조합 세포외 도메인은 R&D Systems로부터 구매하여, 멸균 식염수로 희석하고, 보조제와 혼합하였다. 면역원을 Titermax 및 Alhydrogel 보조제와 혼합하였다. Titermax 중 면역원을 이용한 제1 면역화 (프라이밍)는, 왼쪽 및 오른쪽 다리에 투여하였다. 후속 부스팅 면역화는 Alhydrogel의 존재 하에 실행하였고, 채취 3일 전에 PBS 중 면역원을 이용하여 부스팅을 수행하였다. 혈청 역가를 측정하기 위해, 최종 채혈 시 랫트로부터 혈청을 수집하였다.
혈청 역가 결과
도 22에 나타낸 바와 같이, 6가지 동물의 면역원에 관한 혈청 역가 희석에 관한 결합 활성을 시험하였다. 모든 동물의 혈청은 재조합 단백질에 관한 반응성이 나타났고, 대조군 항원에 결합하지 않았다.
실시예 3: 유전자 조립, 발현 및 서열분석
림프절 세포에서 고도로 발현되는 중쇄-단독 항체를 암호화하는 cDNA를, 유전자 조립을 위해 선정하고, 발현 벡터에 클로닝하였다. 후속적으로, 이들 중쇄 서열을 HEK 세포에서 UniAbTM 중쇄-단독 항체 (CH1 결실, 경쇄 없음)로 발현시켰다.
도 1, 5, 9, 13 및 17은 각 패밀리 1, 3, 4, 7 및 9의 항-CD38 UniAbTM의 중쇄 가변 도메인 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2, 6, 10, 14 및 18은 각 패밀리 1, 3, 4, 7 및 9의 항-CD38 UniAbTM의 고유 CDR1부터 3까지 서열을 나타낸다.
도 3, 7, 11, 15 및 19는 각 패밀리 1, 3, 4, 7 및 9의 열거한 항-CD38 UniAbTM 항체에서의 CDR1부터 CDR3까지 서열을 나타낸다.
실시예 4: 세포 결합, 효소 및 CDC 활성
도 4, 8, 12, 16 및 20은 각 패밀리 1, 3, 4, 7 및 9의 열거한 항-CD38 UniAbTM 항체에서의 라모스 세포 결합, CyCD38 C6 세포 결합, 효소 활성 및 CDC 활성을 나타낸다. 첫 번째 열은 테스트한 UniAbTM의 클론 ID를 나타난다. 두 번째 열은 라모스 세포에 관한 세포 결합의 평균형광강도(MFI)를 나타내고, 이는 라모스 세포와 함께 배양한 대조 항체의 백그라운드 MFI로 나눈 것이다. 세 번째 열은 사이노몰구스 CD38로 핵산전달감염된 랫트 C6 세포에 관한 세포 결합의 평균형광강도(MFI)를 나타내고, 이는 동일한 세포와 함께 배양한 대조 항체의 백그라운드 MFI로 나눈 것이다. 네 번째 열은 각 CD38-결합 UniAbsTM 대 대조군 UniAbTM의 존재하에, 재조합 CD38의 효소 활성 백분율을 나타낸다.
실시예 5: 항-CD38 UniAbs TM 의 추가 특성
도 23에 나타낸 바와 같이, 고유한 특성을 나타내는 각 패밀리와 다양하게 기능적 반응을 보이는 5가지 고유한 중쇄 CDR3 서열 패밀리를 대표하는 UniAbsTM를 보여준다. IgG1 UniAbTM 형식의 추가 기능 스크리닝을 해보기 위해 각 5가지 CDR3 서열패밀리에서 단일 리드 VH 서열을 선택하였다. 일부 측정에서, 다라투무맙 및 이사툭시맙이 참조 대조군으로 포함되었다. 각 UniAb는 인간 및 사이노 CD38 단백질에 결합하고, 인간 또는 사이노 CD38을 발현하는 세포에 결합하는 것을 특징으로 한다. 또한, UniAbsTM는 적절한 측정 조건 하에서 CD38의 자연적인 사이클레이즈(효소) 활성을 억제할 능력뿐만 아니라 CD38 발현 포유 동물 세포에서 간접 세포소멸, 직접 세포소멸, ADCC 및 CDC를 자극하는 능력이 있는 것으로 밝혀졌다.
도 24는 상이한 농도에서 다라투무맙과 UniAbTM 309407(12.5nM) 상이한 조합으로 혼합시켰을 때 CDC를 나타낸다. UniAbTM 309407은 CDC 자체로 라모스 세포를 용해하지 않았다. UniAb 309407과 혼합된 다라투무맙은 다라투무맙 단독보다 더 강한 효력이 있었다. 인간 IgG4 백그라운드에서 UniAb 309407은 또한 다라투무맙의 CDC 활성을 촉진했다. IgG4는 보체에 결합하지 않는다. 이는 UniAb 309407의 CD38에 대한 결합이 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 항체의 CDC 활성을 조절한다는 것을 나타낸다.
도 25는 ID309021 및 ID309407의 VH 도메인을 포함하는 UniAbs및 4가 이중특이성 UniAbTM의 조합의 보체결합을 보여준다. 이들 2개의 UniAbsTM 및 그들의 VH 도메인은 CD38상의 2가지의 중첩되지 않는 에피토프에 결합한다. 단일 4가 항체(309021_309407_2XGSlink)의 이들 2가지의 CD38 결합제를 조합한 것은 종양 세포의 사멸과 보체 결합에 대해 강한 효과를 보였다. UniAbsTM 및 4가 이중특이성 UniAb의 혼합물은 다라투무맙과 비교하여 더욱 효과적인 라모스 세포의 CDC를 유도하였다. 개별 UniAbsTM는 CDC를 유도하지 않았다.
도 26은 2가 및 4가 UniAbsTM에 의한 CD38의 사이클레이즈 활성의 효소 억제를 나타낸다. CD38상의 2가지 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 4가 이중특이성 UniAbTM는 사이클레이즈 활성을 효과적으로 억제하였다. 2가 단일특이성 UniAbsTM는 사이클레이즈 활성을 억제하지 않았다. 항-BCMA UniAbTM를 음성 대조군으로 사용하였다. 도 21은 4가 이중특이성 중쇄 항체 두 개와 2가 이중특이성 중쇄 항체 한 개를 나타낸 개략도이며 이를 참조한다.
도 27은 CD38에 결합하는 항체 간 경쟁을 나타낸다. 5가지 서열 패밀리에 속하는 UniAbsTM는 다라투마맙 및 이사툭시맙과 같이 UniAb이 CD38+ 세포에 결합하는 것을 차단하는 능력이 있다는 점에서 2가지 광범위한 경쟁 그룹에 속한다. 다라투무맙 및 이사툭시맙에 관한 에피토프와 부분적으로 또는 완전히 중첩되는 에피토프를 갖는 UniAbsTM를 식별하기 위해, 흐름 세포 측정법을 사용하여 다라투무맙 또는 이사툭시맙으로 라모스 세포를 전처리하여 차단된 UniAb 결합의 백분율을 측정하였다. 차단 백분율이 증가하면 중첩 에피토프를 갖는 두 항체일 가능성이 더 높다는 것을 나타낸다. 이 세트에서, 패밀리 F01, F04, F07 및 F09는 모두 다라투무맙 및 이사툭시맙 둘 모두에 의해 어느 정도의 차단 수준을 나타내며, 이는 중첩 에피토프에 결합할 가능성이 있음을 나타낸다(경쟁 그룹 1에 배치). 대조적으로, F03 UniAb(309407) 결합은 다라투무맙 또는 이사툭시맙으로 전처리한 것에 차단되지 않으며, 이는 별개의 에피토프에 결합할 가능성이 있음을 나타낸다(경쟁 그룹 2에 배치).
도 28은 라모스 세포의 CDC를 보여준다. UniAbTM 309021을 적정하고 동일한 농도를 갖는 상이한 UniAbsTM와 혼합하였다(범례 참조). IgG1 및 IgG4 형식의 UniAbsTM 309407은 UniAbTM 309021과 협동 작용을 나타냈다. IgG1 형식의 UniAbTM 309265는 UniAb 309021TM과의 상승 작용을 나타냈다. 다른 모든 UniAbTM는 UniAbTM 309021과 협동 작용이 일어나지 않았다.
실시예 6: CDC 매개 세포 사멸
도 29는 클론 ID 321986 및 클론 ID 321663의 VH 도메인을 포함하는 4가 이중특이성 UniAbsTM에 의한 라모스 세포에서의 CDC-매개 세포 사멸과 상기 두가지 UniAbsTM의 2가 단일특이성 혼합물에 의한 세포 사멸을 비교하여 나타낸다. 2개의 VH 도메인은 CD38 상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하고, 단일 4가 항체(321986_321663_2XGSlink 및 321663_321986_2XGSlink)에 VH 도메인을 조합한 것은 모두 2가이고 단일 특이적인 UniAbsTM (321986 + 321663)의 혼합물과 비교했을 때, CDC에 의한 종양 세포 사멸을 증가시킨다.
도 30은 클론 ID 321986 및 클론 ID 321663의 VH 도메인을 포함하는 4가 이중특이성 UniAbsTM에 의한 라모스 세포에서의 직접적인 종양 세포소멸을 나타낸다. 사멸에 관한 효능은 4가 분자 내의 VH 도메인의 순서에 의해 영향을 받는다. 클론 ID 321986의 VH 도메인이 말단에 있을 때(321986_321663_2XGSlink)(즉, C말단에 더 가깝게 위치할 때)와 비교하여, 클론 ID 321663의 VH 도메인이 말단에 있을 때(321663_321986_2XGSlink) (즉, N 말단에 더 가깝게 위치할 때)가 더 강력한 사멸이 관찰되었다.
본 발명의 바람직한 양태를 본원에서 나타내고 기술하였지만, 당업자에게 그러한 실시예가 단지 예시로서 제공된다는 것은 명백할 것이다. 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 다양한 변형, 변경, 및 치환이 발생할 것이다. 본원에서 기술된 본 발명의 양태에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는 데 사용될 수 있음이 반드시 이해되어야 한다. 하기의 청구항은 본 발명의 범위를 정의하고 청구항의 범위 내의 방법 및 구조 및 이들의 등가물이 그에 의해 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> TENEOBIO, INC. <120> HEAVY CHAIN ANTIBODIES BINDING TO ECTOENZYMES <130> TNO-0005-WO <140> PCT/US2018/050931 <141> 2018-09-13 <150> 62/558,147 <151> 2017-09-13 <160> 460 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Glu Val Gln Val Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Phe 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Asp Gly Arg Gly Pro Phe Phe Asp Tyr Arg Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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Claims (57)

  1. 동일한 엑토효소 상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 항체 조합을 포함하는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 엑토효소는 CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP로 이루어진 군에서 선택된, 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 엑토효소는 CD38, CD39 또는 CD73 인, 조성물.
  4. 제3항에있어서, 상기 엑토효소는 CD38인, 조성물.
  5. 제4항에있어서, 상기 중쇄 항체가 UniAbTM인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 둘 이상의 중쇄 항체는 서열 번호: 1-60, 99-149, 175-218, 247-308 및 323-391로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 중쇄 가변 부위 아미노산 서열은 서열 번호: 1,99,100, 175, 247, 323 및 325로 이루어진 군에서 선택된, 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 중쇄 가변 부위 아미노산 서열은 서열 번호: 99, 100, 175, 323 및 325로 이루어진 군에서 선택된, 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 항체의 조합을 포함하되,
    (a) 서열 번호: 150 및 394로 이루어진 군에서 선택된 CDR1서열, 서열 번호: 92 및 413으로 이루어진 군에서 선택된 CDR2 서열 및 서열 번호: 168 및 431로 이루어진 군에서 선택된 CDR3서열을 포함하는 상기 제1 항체 및
    (b) 서열 번호: 219 및 393으로 이루어진 군에서 선택된 CDR1서열, 서열 번호: 83 및 412로 이루어진 군에서 선택된 CDR2 서열 및 서열 번호: 240 및 424로 이루어진 군에서 선택된 CDR3서열을 포함하는 상기 제2 항체인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 항체는 서열 번호: 100 및 323으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 항체는 서열 번호: 175 및 325로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 제1 및 상기 제2 항체가 IgG1인, 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 조합이 상승 작용하는, 조성물.
  13. 제10항에 있어서, UniAbsTM 309021과 309265의 조합 또는 UniAbsTM 321986과 321663의 조합을 포함하는, 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제1 및 제2 중쇄 항체의 조합을 포함하되,
    (a) 서열 번호: 394인 CDR1 서열, 서열 번호: 413인 CDR2 서열 및 서열 번호: 431인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제1의 항체 및
    (b) 서열 번호: 151인 CDR1 서열, 서열 번호: 163인 CDR2 서열 및 서열 번호: 172인 CDR3 서열을 포함하는 상기 제2의 항체인, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 제1 항체는 서열 번호: 323인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하고, 상기 제2 항체는 99인 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하는, 조성물.
  16. 제15항에있어서, 상기 제1 및 상기 제2 항체가 IgG1 또는 IgG4인, 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 조합이 상승 작용하는, 조성물.
  18. 제15항에 있어서, UniAbsTM 309021과 309407의 조합을 포함하는, 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 309021, 309407 및 309265로 이루어진 군에서 선택된 UniAbTM를 포함하는, 조성물.
  20. 엑토효소상의 적어도 2개의 중첩되지 않는 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는, 다중특이성 중쇄 항체.
  21. 제20항에 있어서, 상기 엑토효소는 CD10, CD13, CD26, CD38, CD39, CD73, CD156b, CD156c, CD157, CD203, VAP1, ART2 및 MT1-MMP로 이루어진 군에서 선택된, 다중특이성 항체.
  22. 제21항에 있어서, 상기 엑토효소는 CD38, CD39 또는 CD73인, 다중특이성 항체.
  23. 제22항에 있어서, 상기 엑토효소가 CD38인, 다중특이성 항체.
  24. 제23항에 있어서, 서열 번호: 1-60, 99-149, 175-218, 247-308 및 323-391로 이루어진 군에서 선택된, CD38상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 둘 이상의 중쇄 가변 부위 아미노산 서열을 포함하는, 다중특이성 항체.
  25. 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 이중특이적인, 다중특이성 항체.
  26. 제25항에 있어서, 2가인, 다중특이성 항체.
  27. 제25항에 있어서, 4가인, 다중특이성 항체.
  28. 제22항에 있어서, 이중특이적이고, (a) 서열 번호:150 및 394로 이루어진 군에서 선택된 CDR1서열, 서열 번호:92 및 413으로 이루어진 군에서 선택된 CDR2 서열 및 서열 번호:168 및 431로 이루어진 군에서 선택된 CDR3서열을 포함하는 제1 중쇄 가변 부위 및 (b) 서열 번호:219 및 393으로 이루어진 군에서 선택된 CDR1서열, 서열 번호:83 및 412로 이루어진 군에서 선택된 CDR2 서열 및 서열 번호:240 및 424로 이루어진 군에서 선택된 CDR3서열을 포함하는 제2 중쇄 가변 부위를 포함하는, 다중특이성 항체.
  29. 제28항에 있어서, 서열 번호:서열 번호:100 및 323으로 이루어진 군에서 선택된 제1 중쇄 가변 부위 서열 및 서열 번호:175 및 325로 이루어진 군에서 선택된 제2 중쇄 가변 부위 서열을 포함하는, 다중특이성 항체.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 2가인, 다중특이성 항체.
  31. 제28항 또는 제29항에 있어서, 4가인, 다중특이성 항체.
  32. 제28항 또는 제29항에 있어서, IgG1인, 다중특이성 항체.
  33. 제22항에 있어서, 이중특이적이고, (a) 서열 번호:394인 CDR1서열, 서열 번호:413인 CDR2서열 및 서열 번호:431인 CDR3 서열을 포함하는 제1 중쇄 가변 부위 및 (b) 서열 번호:151인 CDR1 서열, 서열 번호:163인 CDR2 서열 및 서열 번호:172인 CDR3 서열을 포함하는 제2 중쇄 가변 부위를 포함하는, 다중특이성 항체.
  34. 제33항에 있어서, 서열 번호:서열 번호:323의 제1 중쇄 가변 부위 서열 및 서열 번호:99의 제2 중쇄 가변 부위 서열을 포함하는, 다중특이성 항체.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 2가인, 다중특이성 항체.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 4가인, 다중특이성 항체.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, IgG1 또는 IgG4인, 다중특이성 항체.
  38. 제20항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, UniABTM인, 다중특이성 항체.
  39. UniAbsTM 309021, 309265, 309407, 321986 및 321663 중 하나 이상의 결합 특이성을 포함하는, 다중특이성 항체.
  40. 제39항에 있어서, UniAbsTM 309021,309265 및 309407에 결합 특이성을 포함하는, 다중특이성 항체.
  41. 제39항에 있어서, UniAbsTM 321986 및 321663에 결합 특이성을 포함하는, 다중특이성 항체.
  42. 하나 이상의 제20항 내지 제41항에서 하나 이상의 다중특이성 항체의 중쇄 가변 부위 서열을 포함하는, CAR-T.
  43. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항인 조성물, 제20항 내지 제41항 중 어느 한 항인 다중특이성 항체 또는 제42항인 CAR-T를 포함하는, 약제학적 조성물.
  44. 엑토효소 발현을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, 제43항의 약제학적 조성물의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  45. CD38, CD39 또는 CD73 발현을 특징으로 하는 질환 또는 상태의 치료 방법으로서, CD38, CD39 또는 CD73상의 둘 이상의 중첩되지 않는 에피토프에 결합하는 다중특이성 중쇄 항체의 유효량을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 CD38 발현을 특징으로 하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 질환 또는 상태가 혈액 종양, 기도 과민성 증가를 특징으로 하는 상태 및 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소를 특징으로 하는 노화 관련 및 대사 기능 장애로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 혈액 종양은 다발골수종(MM), 비호지킨림프종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), B-세포 급성 림프모구 백혈병 (ALL) 및 dT-세포 급성 림프모구 백혈병을 포함하는 군에서 선택된 것인, 방법. 본 발명의 상기 CD38 중쇄 항체 및 약제학적 조성물은 또한, 기도과민성 증가를 특징으로 하는 천식과 기타 상태, 혹은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD) 감소를 특징으로 하는 노화 관련 및 대사 기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
  49. 제48항에있어서, 상기 혈액 악성 종양이 MM인, 방법.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중특이성 항체가 309021, 309265, 309407, 321986 및 321663으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 항체의 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는 것인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 다중특이성 항체가 309021, 309265, 309407, 321986 및 321663으로 이루어진 군에서 선택된 둘 이상의 UniAbsTM의 중쇄 가변 부위 서열을 포함하는 것인, 방법.
  52. 제50항에 있어서, 상기 다중특이성 항체가 UniAbsTM 309201과 309265; 및 309021과 309407; 및 321986과 321663으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3를 포함하는 것인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 다중특이성 항체가 UniAbsTM 309201과 309265; 및 309021과 309407; 및 321986과 321663으로 이루어진 군에서 선택된 중쇄 가변 부위를 포함하는 것인, 방법.
  54. 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, MM의 치료를 위한 하나 이상의 추가 약제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 약제는 MM의 치료에 효과가 있는 다라투무맙, 이사툭시맙, 엘로투주맙 및 화학요법제로 이루어진 군에서 선택된 약제인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 화학요법제는 레날리도마이드(lenalidomide), 덱사메타손(dexamethasone) 및 보르테조밉으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 화학요법제는 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타손(dexamethasone) 또는 보르테조밉과 덱사메타손(dexamethasone)인, 방법.
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