KR20200029156A - 황 함유아미노산 및 이의 복합제를 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 황 함유 아미노산과 이의 복합제를 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방, 치료, 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;은 독성을 유발하지 않으면서, 바이러스 감염에 의한 간 글루타치온 수준의 감소를 완화시키고, ALT, AST의 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 염증과 관련된 NO 의 생산을 억제할 수 있으므로, 바이러스 감염성 간 질환을 예방, 치료, 개선하기 위한 약학, 식품, 사료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

황 함유아미노산 및 이의 복합제를 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 {A Composition comprising the S-adenosylmethionine and its combinations for treating and preventing liver disease by virus infection}
본 발명은 황 함유 아미노산과 이의 복합제를 포함하는 바이러스 감염성 간 질환의 예방, 치료, 개선용 조성물에 관한 것이다.
간은 우리 몸에서 각종 대사 작용, 해독, 분해, 합성 및 분비를 담당하는 매우 중요한 장기로, 그 기능을 자세히 살펴보면 다음과 같다. 첫째, 간은 에너지 대사를 관리하는 기능이 있어 음식물에서 흡수된 모든 영양소들을 에너지를 생산할 수 있는 물질로 대사시켜 전신에 공급하거나 저장한다. 둘째, 간은 약 2,000여종의 효소, 알부민, 응고인자들의 혈청단백, 담즙산, 인지질, 콜레스테롤 등의 지방을 합성하고 저장하며 분배하는 기능이 있다. 셋째, 간은 각종 대사산물을 담관을 통해 십이지장으로 배설하는 기능이 있으며, 면역기능이 있어서 우리의 생명유지에 중요한 역할을 한다. 마지막으로, 간은 해독 및 분해 기능이 있어 약물, 독성물질, 술 등을 해독시킨다. 하지만 이러한 간의 해독기능은 간세포를 손상시키기 쉬워 약물성, 독성, 알코올성 간질환 등을 유발시킬 수 있다.
다양한 간 질환 중에서도 바이러스 감염에 의해 발생하는 간염, 즉 바이러스성 간염이 최근 문제되고 있다. 간질환의 약 70% 는 바이러스성이고, 알코올에 기인한 간질환은 20% 정도라는 것으로 고려하면 바이러스성 간 질환의 치료는 매우 중요하다. 바이러스 감염성 간염은 간 세포의 염증 및 괴사 질환으로, A, B, C, D 및 E 형 바이러스가 급성 바이러스 간염을 일으킬 수 있고, B, C, D 형 바이러스에 의한 급성 바이러스 간염은 만성 바이러스 간염으로 진행될 수 있다. 만성 바이러스간염은 간경변증 및 간부전을 초래할 수 있는 진행성 질환으로 방치시 간암으로 발전될 가능성이 있다. 그러나 이와 같은 바이러스 감염성 간염 환자수가 매년 증가하고 있음에도 조기 발견과 치료가 쉽지 않다는 문제점이 있어, 이를 효과적으로 치료할 수 있는 치료제 및 이를 조기에 예방할 수 있는 건강기능식품 등에 대한 필요성이 증가하고 있다.
본 발명자들은 바이러스 감염성 간 질환으로부터 간을 보호, 치료할 수 있는 물질에 관하여 연구하던 중, 황 함유 아미노산인 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione, SAMe), 및 S-아데노실 메티오닌과 타우린 및/또는 베타인을 복합 투여하는 경우, 바이러스 감염에 의해 유도되는 간 손상을 효과적으로 방지할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방, 치료, 개선용 약학적 조성물, 건강기능식품 및 식품 첨가제, 사료 첨가제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 제공하기 위하여, 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
또한 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
또한 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;은 독성을 유발하지 않으면서, 바이러스 감염에 의한 간 글루타치온 수준의 감소를 완화시키고, ALT, AST의 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있을 뿐만 아니라 염증과 관련된 NO 의 생산을 억제할 수 있으므로, 바이러스 감염성 간 질환을 예방, 치료, 개선하기 위한 약학, 식품, 사료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 LPS 처리된 세포에서, SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 세포 독성을 세포 생존률을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다 (C, 대조군; L, LPS (0.5 μg/mL); S, SAMe (0.5 mM); T, 타우린 (10 mM); B, 베타인 (1 mM)).
도 2는 LPS 처리된 세포에서, SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 세포성 GSH 수준의 변화 및 GSH 합성 효소 (GCLC, GCLM, GS) 의 mRNA 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 LPS 처리된 세포에서, SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 NO 생산의 변화 및 TNF-α, iNOS mRNA 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 polyI:C (Polyinosinic-polycytidylic acid) 처리된 세포에서 SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 세포 독성을 세포 생존률을 통해 확인한 결과를 나타낸 도이다 (C, 대조군; P,Poly(I:C) (10 μg/mL); S, SAMe (0.5 mM); T, 타우린 (10 mM); B, 베타인 (1 mM)).
도 5는 polyI:C 처리된 세포에서, SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 세포성 GSH 수준의 변화 및 GSH 합성 효소 (GCLC, GCLM, GS) 의 mRNA 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 6 은 polyI:C 처리된 세포에서, SAMe (0.5mM), 타우린(taurine) (10mM), 베타인(betaine) (1mM) 처리에 따른 NO 생산의 변화 및 TNF-α, iNOS mRNA 수준의 변화를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 LPS 처리된 감염성 동물 모델에서 SAMe (100 mg/kg body weight [BW]), 타우린 (200 mg/kg BW), 베타인 (500 mg/kg BW) 처리에 따른 ALT (alanine aminotransferase) 및 AST (aspartate aminotransferase) 수준의 변화 (A), GSH 수준 (B) 및 GSH 합성 효소인 GCLC, GCLM, GS 의 mRNA 수준의 변화 (C), NO 생산 및 TNF-α의 수준 변화 (D), TNF-α, iNOS 의 mRNA 수준의 변화 (E)를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 polyI:C 처리된 감염성 동물 모델에서, SAMe (100 mg/kg body weight [BW]), 타우린 (200 mg/kg BW), 베타인 (500 mg/kg BW) 처리에 따른 ALT (alanine aminotransferase) 및 AST (aspartate aminotransferase) 수준의 변화 (A), GSH 수준 (B) 및 GSH 합성 효소인 GCLC, GCLM, GS 의 mRNA 수준의 변화 (C), NO 생산 및 TNF-α의 수준 변화 (D), TNF-α, iNOS 의 mRNA 수준의 변화 (E)를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질은 바이러스 감염에 의해 유도되는 간 손상 및 이에 따른 질병을 효과적으로 개선, 치료할 수 있다.
“S-아데노실메티오닌”은 메티오닌의 대사산물로서, 글루타치온 (GSH) 의 합성에 중요한 물질이다. S-아데노실메티오닌은 황을 함유하고 있는 필수 아미노산이며, 다음과 같은 구조를 갖는다.
Figure pat00001
본 발명의 “베타인”은 메틸기를 세 개 가진 아미노산으로 C5H11NO2 의 화학식을 갖는 물질을 의미한다. 또한 본 발명의 “타우린”은 아미도술폰산의 일종으로, 하기와 같은 구조식을 갖는 물질을 의미한다.
Figure pat00002
S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione, 이하 SAMe) 은 단독으로도 바이러스 감염성 간 손상 또는 간 질환을 예방, 치료 또는 개선효과를 나타낼 수 있으나, SAMe과 베타인; SAMe과 타우린; 또는 SAMe, 베타인 및 타우린;의 복합 투여는 이들의 단독 투여와 비교하여 더욱 현저한 간 손상 또는 간 질환 예방, 치료, 개선효과를 나타낼 수 있다. 따라서 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione), 베타인 및 타우린을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염성 간질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 또한 제공한다. 이들의 복합 투여에 필요한 투여량은 당 분야의 통상의 기술자의 상식에 따라 적절하게 조절될 수 있고, 바람직하게는 SAMe, 베타인, 타우린을 각각 1:5:2 의 중량비로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 SAMe; SAMe과 베타인; SAMe과 타우린; 또는 SAMe, 베타인 및 타우린; 의 복합 투여는 바이러스 감염에 의해 유도되는 글루타치온 수준의 감소를 완화시킬 수 있으며, 간 독성 지표인 ALT (alanine aminotransferase) 및 AST (aspartate aminotransferase) 의 수준을 감소시키는 효과를 나타낼 수 있다. 또한 SAMe; SAMe과 베타인; SAMe과 타우린; 또는 SAMe, 베타인 및 타우린; 의 복합 투여는 바이러스 감염에 의해 유도되는 염증성 반응을 완화시킬 수 있다.
본 발명에 있어, “바이러스 감염성 간 질환”이란, 바이러스에 의해 유발되는 간 손상, 간 질환을 모두 제한없이 포함할 수 있으며, 바람직하게는 바이러스성 간염으로, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 및 E 형 간염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 바이러스 감염성 간질환 모델로, LPS (Lipopolysaccharide) 또는 polyI:C (Polyinosinic polycytidylic aicd) 처리군을 이용하였다. LPS는 그람 양성 박테리아의 세포 외벽을 구성하는 주요 물질이다. 체내의 TLRs (Toll-like receptor) 는 박테리아 세포막의 LPS를 인식하여 대식세포 (macrophage)를 유도하고 면역반응을 일으킨다. PolyI:C는 RNA 바이러스의 감염에 의한 면역반응을 유도하기 위해 사용되는 물질로 알려져 있다. 따라서 LPS 및 polyI:C 는 박테리아 또는 바이러스의 감염에 의한 면역반응 유도를 통한 모델로 사용하기에 적합하다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 또한 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물을 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품 및 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 식품 첨가제를 제공한다.
본 발명의 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태를 사용할 수 있다.
본 발명의 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 성분이다.
따라서 본 발명의 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질은 바이러스 감염성 간 질환 간질환의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 유효성분의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
그밖에 본 발명의 건강기능식품 및 식품 첨가제는 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 유효성분을 포함하는 식품 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한 본 발명은 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및 베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 사료 첨가제는 가축의 사료에 첨가하면 바이러스에 의해 발생되는 간 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있다. 본 명세서에서 사료는 가축의 생명을 유지하고 젖, 고기, 알, 털가죽 등을 생산하는 데 필요한 유기 또는 무기 영양소를 공급하는 물질을 의미한다. 사료는 영양가, 주성분, 유통, 수분함량 배합상태 및 가공형태 등에 따라 여러 가지로 분류할 수 있으며 본 발명에서 사료는 조사료, 농후사료, 보충사료, 단백질사료, 녹말사료, 지방질사료, 섬유질사료을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본원 발명의 사료 첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산 등의 유기산이나 인산나트륨, 인산 칼륨, 산성피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나 폴리페놀, 카테킨(catechin), 알파-토코페롤, 로즈메리 추출물(rosemary extract), 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 사료 첨가제에는 아미노산, 무기염류, 비타민, 항생물질, 항균물질, 항산화, 항곰팡이 효소, 다른 생균 형태의 미생물 제제 등과 같은 보조제 성분; 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩 및 해바라기를 주성분으로 하는 것; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분; 지질, 예를 들면 가열에 의해 임의로 액화시킨 동물성 지방 및 식물성 지방 등과 같은 주성분; 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제, 질병예방제와 같은 첨가제가 포함될 수 있다.
본원 발명의 사료 첨가제는 건조 또는 액체 상태의 제제 형태일 수 있으며, 사료 첨가용 부형제를 포함할 수 있다. 사료 첨가용 부형제로는 예를 들어, 제올라이트, 옥분 또는 미강 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본원 발명의 사료 첨가제는 동물에게 단독으로 투여되거나 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합되어 투여될 수 있으며, 또한 이들은 바이러스 감염에 의한 간 질환의 예방 또는 개선에 유용한 것으로 공지되어 있는 다른 물질을 함유할 수 있다. 또한, 상기 사료 첨가제에는 탑 드레싱으로서 또는 이들을 동물 사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도로, 별도의 경구 제형으로, 또는 다른 성분과 조합하여 쉽게 투여할 수 있다. 통상적으로, 당업계에 잘 알려진 바와 같이 단독 일일 섭취량 또는 분할 일일 섭취량을 사용할 수 있다.
본원 발명의 사료 첨가제가 사용될 수 있는 동물은 예를 들어 식용우, 젖소, 송아지, 돼지, 돼지새끼, 양, 염소, 말, 토끼, 개, 고양이 등과 같은 가축, 병아리, 알닭, 가정용 닭, 수탉, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 작은 새 등과 같은 가금류를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 황 함유 아미노산 및 이의 복합투여에 의한 감염성 간 손상 치료 효과 확인
1.1. 세포 실험 방법
감염성 모델을 위하여, 마우스 대식세포주인 RAW 264.7 을 이용하였다. 황 함유 아미노산으로는 S-adenosylmethione (이하, SAMe)를 사용하였으며, SAMe, 베타인, 타우린 투여에 따른 감염성 간손상 치료 효과를 확인하였다. SAMe, 베타인, 타우린 처리 전 8.5×105 cells/well의 농도로 세포를 seeding을 하였다. Seeding 후 6시간이 지나면 기존의 배양액을 제거하고, 황 함유아미노산인 SAMe 단독 또는 베타인, 타우린과의 복합 처리를 수행하였으며, 처리농도는 SAMe (0.5mM), 타우린 (10mM), 베타인 (1mM)으로 하였다. 처리 16시간 후 LPS (0.5 μg/mL) 또는 polyI:C (10 μg/mL)를 4시간 동안 처리하여 감염모델을 유도하였다.
1.2 LPS 유도된 간 손상에 대한 보호 효과 확인
1.2.1 세포 독성 확인
SAMe 과 이를 포함하는 베타인, 타우린과의 복합 투여가 LPS 처리된 세포에서 세포 독성을 유발하는지 여부를 세포 생존률 실험을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, SAMe (0.5mM), 타우린 (10mM), 베타인 (1mM)의 처리는 세포에서 세포 독성을 유발하지 않았으며, 모든 세포가 세포 생존률에서 유의적인 변화를 나타내지 않았다.
1.2.2. 세포성 GSH 수준의 변화 확인
GSH (glutathione)은 체내 메티오닌의 대사산물로 항산화 기전에 있어서 중요한 역할을 담당하고, 간 내 활성산소로 인한 산화적 스트레스 제거에 중요한 물질로 알려져 있다. 따라서 SAMe 와 이를 포함하는 복합 처리가 세포를 LPS 처리에 의해 유도되는 감염성 면역반응에 의한 간 손상으로부터 보호할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여, 세포성 GSH 수준의 변화 및 GSH 합성 효소 (GCLC, GCLM, GS) 의 mRNA 수준의 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 황 함유 아미노산인 SAMe 의 처리는 LPS 처리로 인한 세포 내 GSH 농도 감소를 완화시켜 주는 것으로 나타났다. 또한 SAMe를 단독으로 처리한 후 LPS를 처리한 세포에서 SAMe의 처리가 GSH 합성에 관여하는 효소들의 mRNA 발현의 감소를 완화시켜주는 것으로 나타났으며, SAMe 에 타우린 및/또는 베타인을 함께 처리하는 복합 처리에 의해서도 LPS 에 의해 유도되는 GSH 농도 감소가 완화되고 GSH 합성 관여 효소의 mRNA 발현 감소를 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
1.2.3 세포성 NO 생산의 변화 확인
LPS 는 염증성 인자인 NO 의 생산을 유도하며, 염증 반응을 매개하는 IL-1β, TNF-α , iNOS 의 발현 증가를 유발하는 것으로 알려져 있다. 따라서 LPS에 의해서 유도되는 염증성 인자를 황 함유 아미노산 SAMe 및 타우린 및/또는 베타인 복합처리가 억제할 수 있는지 여부를 확인하였으며, NO 생산 및 TNF-α , iNOS 의 mRNA 수준을 각각 Griess reaction assay 및 qPCR로 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 황 함유 아미노산인 SAMe 의 처리는 LPS에 의해 유도되는 NO 의 생산을 유의적으로 억제하였고, TNF-α , iNOS 의 mRNA 수준 역시 유의적으로 억제하였다. 또한 SAMe와 타우린 또는 베타인의 복합 처리, SAMe, 타우린 및 베타인의 복합 처리에 의하여 NO 의 생성에 관여하는 iNOS 의 mRNA 수준 역시 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
1.3 polyI:C (Polyinosinic-polycytidylic acid) 유도된 간 손상에 대한 보호 효과 확인
1.3.1 세포 독성 확인
SAMe 와 이를 포함하는 베타인, 타우린과의 복합 투여가 polyI:C 처리된 세포에서 세포 독성을 유발하는지 여부를 세포 생존률 실험을 통해 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, SAMe (0.5mM), 타우린 (10mM), 베타인 (1mM)의 처리는 세포에서 세포 독성을 유발하지 않았으며, 모든 세포가 세포 생존률에서 유의적인 변화를 나타내지 않았다.
1.3.2 세포성 GSH 수준의 변화 확인
상기 실시예 1.2.2 와 동일한 방법을 통해, SAMe 와 이를 포함하는 복합 처리가 polyI:C 처리에 의해 유도되는 감염성 면역반응에 의한 간 손상으로부터 세포를 보호할 수 있는지 여부를 확인하기 위하여, 세포성 GSH 수준의 변화 및 GSH 합성 효소 (GCLC, GCLM, GS) 의 mRNA 수준의 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, 황 함유 아미노산인 SAMe 의 처리는 polyI:C 처리로 인한 세포 내 GSH 농도 감소를 완화시켜 주는 것으로 나타났다. 또한 SAMe를 단독으로 처리한 후 polyI:C 를 처리한 세포에서, SAMe의 처리가 GSH 합성에 관여하는 효소들의 mRNA 발현 감소를 완화시켜주는 것으로 나타났으며, SAMe 에 타우린 및/또는 베타인을 함께 처리하는 복합 처리에 의해서도 polyI:C 에 의해 유도되는 GSH 농도 감소가 완화되고 GSH 합성 관여 효소의 mRNA 발현 감소를 완화시킬 수 있음을 확인하였다. 이와 같은 효과는 베타인 및 타우린을 단독 처리한 실험군에 비하여 우수한 효과이다.
1.3.3 세포성 NO 생산의 변화 확인
상기 실시예 1.2.3에서 LPS 대신 PolyI:C를 처리하는 것만 달리하여, PolyI:C에 의해서 유도되는 염증성 인자를 황 함유 아미노산 SAMe 및 타우린 및/또는 베타인 복합 처리가 억제할 수 있는지 여부를 확인하였으며, NO 생산 및 TNF-α, iNOS 의 mRNA 수준을 각각 Griess reaction assay 및 qPCR로 측정하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 황 함유 아미노산인 SAMe 의 처리는 polyI:C 에 의해 유도되는 NO 의 생산을 유의적으로 억제하였고, TNF-α, iNOS 의 mRNA 수준 역시 유의적으로 억제하였다. 또한 SAMe와 타우린 또는 베타인의 복합 처리, SAMe, 타우린 및 베타인의 복합처리에 의하여 NO 의 생성에 관여하는 iNOS 의 mRNA 수준 역시 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
실시예 2. 황함유 아미노산 및 이의 복합투여에 의한 감염성 간손상 보호 효과 확인
2.1 동물실험 방법
본 실험에 사용하기 위한 동물로 5주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 실험을 위하여 동물들은 총 8개의 그룹으로 임의로 나뉘어 졌으며 각 그룹 당 5-6마리의 마우스를 사용하였다. 황 함유아미노산 및 베타인, 타우린과의 복합 투여는 위강내 투여의 방법으로 1주일간 시행하였으며 그 농도는 SAMe (100 mg/kg body weight [BW]), 타우린 (200 mg/kg BW), 베타인 (500 mg/kg BW) 으로 하였다. 최종 투여 6시간 후 간독성을 유도하기 위하여 LPS (015 mg/kg BW) 또는 polyI:C (50 mg/kg BW)를 복강내 주사를 통하여 투여하였다. 투여 후 18시간이 지난 후 쥐들을 희생하여 혈액 및 간을 취하였다.
2.2 간독성 지표 개선 확인
SAMe와 베타인, 타우린의 단독 또는 복합 투여에 의하여, 감염성 인자인 LPS 및 polyI:C 에 의해 유도되는 간 독성이 완화되는지 여부를 간독성 지표인 ALT (alanine aminotransferase) 및 AST (aspartate aminotransferase) 를 통해 확인하였다. 추가적으로 간의 GSH 수준 및 GSH 합성 효소인 GCLC, GCLM, GS 의 mRNA 수준의 변화를 함께 확인하였고, LPS 및 PolyI:C에 의해 유도되는 NO 생산 및 TNF-α, iNOS 의 mRNA 수준의 변화를 각각 Griess reaction assay 및 qPCR로 측정하고, 상기 결과들을 도 7 및 도 8 에 각각 나타내었다.
도 7 및 도 8 에 나타낸 바와 같이, LPS 또는 polyI:C 처리는 ALT 및 AST 의 수준을 현저하게 증가시켰으나, SAMe 의 처리는 이를 유의적으로 감소시켰다. 또한, SAMe와 베타인 및 타우린의 복합 처리 역시 간독성의 지표로 사용되는 ALT와 AST 지표를 감소시키는 결과를 나타내었다.
LPS 또는 polyI:C 처리는 GSH 및 GSH 합성 효소를 유의적으로 감소시켰으나, 황 함유 아미노산인 SAMe 단독 또는 SAMe와 베타인, 타우린의 복합 처리는 GSH 및 GSH 합성 효소를 증가시키는 효과를 나타내었다.
또한, 황 함유 아미노산인 SAMe 단독 또는 SAMe와 베타인, 타우린의 복합 처리는 감염성 인자 처리에 의한 NO 생산 증가를 억제하고, TNF-α 및 iNOS 의 증가를 유의적으로 억제하는 것을 확인하였다.
상기와 같은 결과를 통해, 황함유 아미노산인 SAMe 단독 또는 SAMe와 베타인 및/또는 타우린의 복합 투여는 바이러스 감염에 의한 간 손상 또는 간 질환을 예방 또는 치료하는데 효과적으로 사용될 수 있음을 확인하였다.

Claims (7)

  1. S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및
    베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione), 베타인 및 타우린을 포함하는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione)는 바이러스 감염에 의해 유도되는 간의 글루타치온 (glutathione, GSH)의 수준의 감소를 완화시키는 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 바이러스 감염성 간 질환은 A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 및 E 형 간염으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및
    베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 건강기능 식품.
  6. S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및
    베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 식품 첨가제.
  7. S-아데노실메티오닌(S-adenosylmethione); 및
    베타인 및 타우린으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 물질;을 포함하는 바이러스 감염성 간 질환 예방 또는 개선용 사료 첨가제.
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