KR20200028968A - 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents
폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 출원은 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서 폴리펩타이드는 아미노산 서열 YEKLLDTEI 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다. 본 출원은 또한 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 출원은 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약학적 조성물의 의학적 응용을 제공한다.
Description
본 발명은 대체적으로 생의학 분야에 관한 것이다, 특히, 본 발명은 신경질환의 치료, 개선 또는 예방용 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 조성물 및 방법을 제공한다.
신경계 관련 질환의 표현 형태는 다양하며, 이는 인간의 건강 상태 및 삶의 질에 심각한 영향을 미친다.
뇌졸중은 중년 및 고령자들에게 흔한 급성 뇌혈관 질환이며 저령화 추세를 보이고 있다. 이는 현재 세계에서 인간에게 가장 해로운 세가지 질병(암, 심혈관 질환, 당뇨병) 중 하나이다. 통계에 따르면, 중국에서 매년 거의 300 만명에 달하는 사람들이 뇌혈관 질환으로 사망하며, 이는 미국의 4~5 배, 일본의 3.5 배, 심지어 태국, 인도 등 개발도상국을 초과하고 있다. 발생률은 매년 8.7% 속도로 증가하고, 재발률은 30%를 초과하였으며, 5년내 재발률은 54%에 달한다. 뇌졸중 생존자 중 75%는 정도 다르게 노동력을 상실하고 40%는 심각한 장애를 겪고 있다.
뇌졸중은 허혈성 뇌졸중과 출혈성 뇌졸중으로 크게 나뉠 수 있는데, 허혈성 뇌졸중은 전체 뇌졸중 환자수의 85%를 차지한다. 현재, 허혈성 뇌졸중 치료제는 혈관 확장제(persantine 등), 미세 순환을 개선하고 혈액량을 증가시키는 약물(저분자 덱스 트란 등), 혈전 용해제(유로 키나아제, urokinase 등), 항응고제, 혈소판 응집 방지제(아스피린 등), 중약, 뉴런 보호제 등이 있으나, 대부분은 부작용이 크고 잠재적인 위험이 있거나 효과가 미약하다는 등 단점을 갖고 있으므로, 뇌졸중의 발병 기전 조사 및 그의 기전에 대한 약물 개발은 뇌혈관 질환의 발병 및 발병 예방 및 치료에 중요한 사회적 중요성을 지니고 있다.
뇌졸중은 국소 허혈, 뇌출혈 및/또는 외상의 영역에서 신경 세포가 사멸되는 것을 특징으로 한다. 뇌허혈에 의한 신경 세포의 죽음이나 부상은 손상 케스케이드 (cascade) 과정인 바, 대뇌 허혈이 발생한 후 조직 혈액 관류가 감소하고 흥분성 신경 전달 물질이 증가하여 NMDA와 AMPA 수용체가 활성화되고, 이온 통로가 열리고 칼슘 이온이 유입되어 대량의 효소가 활성화됨으로써, 신호 케스케이드를 유발하여 여러 경로의 신경 세포 손상을 초래한다. 이의 하류 시냅스후 치밀질(postsynaptic density) 95 단백질(PSD-95)은 각종 단백질과의 상호 작용에 의해 일련의 허혈성 손상을 일으키고, 뇌 허혈성 손상의 주요 부위이자 약물 치료의 잠재적 표적이기도 하다. 따라서, PSD-95 억제제의 개발은 뇌졸중을 비롯한 다양한 흥분성 신경독성에 의해 야기되는 신경계 손상에 대해 큰 의학적 중요성을 갖고 있다.
또한, 연구를 통해 흥분성 신경 전달 물질인 NMDA가 불안, 간질 및 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅톤 병 등과 같은 다양한 신경 퇴행성 질환에 대해 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 중추 글루타메이트 계통의 과도한 흥분은 불안감을 유발할 수 있는 반면, NMDA 수용체(NMDAR)는 글루타메이트 흥분 독성을 담당하는 주요 부분인 것으로 나타났다. 간질의 발병에는 발작의 개시, 발작성 방전 유지 및 확장, 발작성 방전의 억제 등 세가지 서로 다르고 연속적인 병리 생리학적 과정이 포함되며, 이 과정에서 글루타메이트 및 아스파 테이트와 같은 흥분성 신경 전달 물질이 중요한 역할을 발휘한다. 알츠하이머 병에 있어서, PSD-95는 GluR6-PSD-95-MLK3 경로를 통해 신경독성 메커니즘에 관련된다. 또한 헌팅턴 병(Huntington 's disease)에 있어서, PSD-95는 NMDA 수용체와 헌팅턴 돌연변이에 의한 신경독성의 매개체이다. 따라서, PSD-95 억제제의 개발 또한 상기 질병의 치료, 개선 및 예방에서 중요한 역할을 한다.
제 1 양태에서, 본 출원은 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 기능성 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분에서 하나 이상의 보존성 치환(conservative substitutions)에 의해 생성된 변이체이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 보존성 치환은 D와 E 사이의 치환, L, V 및 I 사이의 치환 및 T와 S사이의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 기능성 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분을 LDTEL, LDTEV, LDTDI, LDTDL, LDTDV, LDSEI, LDSEL, LDSEV, LDSDI, LDSDL, LDSDV, LETEI, LETEL, LETEV, LETDI, LETDL, LETDV, VDTEI, VDTEL, VDTEV, VDTDI, VDTDL, VDTDV, IDTEI, IDTEL, IDTEV, IDTDI, IDTDL, IDTDV, IETEI, IETEL, IETEV, IETDI, IETDL, 및 IETDV으로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 서열로 대체하여 생성된 변이체이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 내연 펩타이드 부분 및 활성 펩타이드 부분을 포함하는 키메라 펩타이드이고, 상기 활성 펩타이드 부분은 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능적 변이체이며, 상기 내연 펩타이드 부분은 상기 키메라 펩타이드가 세포에 의해 흡수되는 것을 촉진시킬 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 상기 내연 펩타이드 부분은 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR(서열 번호 2)를 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 키메라 펩타이드는 아미노산 서열 YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(서열 번호 3)를 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 트리 플루오로 아세테이트, 아세테이트, 히드로 클로라이드 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 양태에서, 본 출원은 제 1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 예비 동결 건조 제제이고, 바람직하게 히스티딘 및 트레할로스를 함유한다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 동결 건조 제제이고, 바람직하게 상기 예비 동결 건조 제제를 동결 건조하여 제조된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 복원제이고, 바람직하게 상기 동결 건조 제제를 수용액과 조합하여 제조된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질의 치료, 개선 또는 예방에 사용된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 뉴런 보호제로 사용된다.
제3 양태에서, 본 출원은개체의 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 개체에게 제1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제2 양태에 따른 약학적 조성물을 투여한는 것을 포함한다.
제4 양태에서, 본 출원은 개체의 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약물의 제조 또는 뉴런 보호제의 제조에 있어서의, 제 1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제 2 양태에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
제2 양태, 제3 양태 또는 제4 양태의 일부 실시예에 있어서, 상기 신경계 손상은 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상이다.
일부 실시예에 있어서, 상기 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상은 뇌졸중, 척수 손상, 뇌 또는 척수에 대한 허혈성 또는 외상성 손상, 및 중추 신경계 (CNS)에서의 뉴런 손상(급성 CNS 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함), 및 저산소증, 허혈, 기계적 손상 그리고 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질, 뇌졸중으로 인한 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 양태, 제3 양태 또는 제4 양태의 일부 실시예에 있어서, 상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증 (ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅턴 병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제2 양태, 제3 양태 또는 제4 양태의 일부 실시예에 있어서, 상기 신경계 손상 또는 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계에 위치한다.
제2 양태, 제3 양태 또는 제4 양태의 일부 실시예에 있어서, 상기 신경계 손상 관련 질병은 뇌졸중이다. 일부 실시예에 있어서, 상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 및 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중을 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중이다.
제2 양태, 제3 양태 또는 제4 양태의 일부 실시예에 있어서, 상기 개체는 예컨대 비 영장류 또는 영장류 등 포유 동물이고, 예를 들어 인간일 수 있다.
도 1은 P5와 PDZ1/2 도메인의 상호 작용을 검출하기 위한 풀다운 실험을 보여준다. M은 단백질 분자량 마커를 나타내고, 레인 1은 His + PDZ1/2 + P5이고, 레인 2는 단독 P5, 레인 3은 His + P5, 레인 4는 His + PDZ1/2이다. 레인 1에 나타낸 용출된 밴드는 P5와 PDZ1/2를 모두 함유하고 있고, P5가 PDZ1/2 도메인에 결합될 수 있음을 확인할 수 있다.
도 2는 래트에서 서로 다른 폴리펩타이드 염의 약력학적 실험 데이터의 비교 그래프를 보여준다.
도 3은 서로 다른 폴리펩타이드 염에 대한 세포 독성 분석 결과를 보여준다.
도 4는 서로 다른 폴리펩타이드의 안정성을 나타낸 것으로, A와 B는 서로 다른 폴리펩타이드 염의 고체상이 광 조사 + 자외선, 고온, 고습 환경에 노출된 후의 함량 및 불순물의 종류의 수를 나타낸 것이고, C와 D는 서로 다른 폴리펩타이드 염의 수용액 형태가 광 조사 및 고온 환경에 노출된 후의 함량 및 불순물의 종류의 수를 나타낸 것이다.
도 2는 래트에서 서로 다른 폴리펩타이드 염의 약력학적 실험 데이터의 비교 그래프를 보여준다.
도 3은 서로 다른 폴리펩타이드 염에 대한 세포 독성 분석 결과를 보여준다.
도 4는 서로 다른 폴리펩타이드의 안정성을 나타낸 것으로, A와 B는 서로 다른 폴리펩타이드 염의 고체상이 광 조사 + 자외선, 고온, 고습 환경에 노출된 후의 함량 및 불순물의 종류의 수를 나타낸 것이고, C와 D는 서로 다른 폴리펩타이드 염의 수용액 형태가 광 조사 및 고온 환경에 노출된 후의 함량 및 불순물의 종류의 수를 나타낸 것이다.
본 출원의 발명자들은 적어도 부분적으로 NMDAR 흥분성 신경독성에 의해 매개되는 신경학적 장애의 손상 효과를 감소시킬 수 있는 펩타이드에 대해 깊이 연구하였다. 그 어떠한 이론에 얽매이지 않는 한, 이러한 펩타이드가 적어도 부분적으로 NMDAR과 시냅스후 치밀질 95 단백질(PSD-95)(즉, PSD-95 억제제) 사이의 상호 작용을 억제함으로써 효능을 발휘하는 것으로 알려져 있다. 이에, 본 출원의 발명자들은 신경질환과 관련된 다수의 치료 표적자들에 대해 집중적으로 고려하여 생체 내 및 시험 관 내에서의 약리학적 및 약력학적 실험을 통해 폴리 펩타이드 뉴런 보호제의 설계 및 스크리닝을 수행하고, 스크리닝된 펩타이드를 더욱 개선하여 원하는 특성을 갖는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 얻을 수 있었다.
특별히 다르게 정의되지 않는 한, 본 출원에서 사용되는 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 의미를 갖는다.
본 출원에서 사용되는 아미노산에 대한 단일 문자 또는 세자리 문자 약어는 국제 관례에 따른다.
명세서 및 청구 범위에서, "포함하다", "포함하다" 및 "함유하다" 등 단어들은 "비 제한적으로 포함하다"를 의미하고 다른 부분, 첨가제, 성분 또는 단계를 배제하도록 의도되는 것은 아니다.
제 1 측면에서, 본 출원은 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 여기서 폴리펩타이드는 아미노산 서열 YEKLLDTEI (서열 번호 1) 또는 이의 기능적 변이체를 포함한다.
"기능적 변이체"란 용어는 모체와 동일하거나 유사한 생물학적 기능 및 특성을 갖는 변이체를 가리킨다. 비제한적인 예시로서, "기능적 변이체"는 모체에서 하나 이상의 보존성 치환을 진행함으로써 획득할 수 있다. 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능적 변이체를 포함하는 펩타이드는 또한 본 출원에서 "활성 펩타이드"로 지칭되며, 이는 본 출원의 키메라 펩타이드에서 중추 신경계 손상의 치료 또는 뉴런 보호제의 활성성분으로서 작용한다.
기존의 연구에 따르면, NMDAR과 PSD-95 사이의 상호 작용을 억제하는 일부 활성 펩타이드는 NMDAR의 구조를 기반으로 하고 있다. 예를 들어, NMDAR2B(GenBank ID 4099612)는 C-말단에 20 개의 아미노산 FNGSSNGHVYEKLSSLESDV와 PL 모티프(motif) ESDV를 갖고 있다. 일부 공지된 활성 펩타이드는 NMDAR2B의 C-말단의 아미노산 서열의 일부를 포함함으로써, NMDAR2B와 함께 PSD-95를 경쟁적으로 억제한다. 연구에 의하면, 상기 펩타이드의 ESDV 또는 LESDV 절편은 NMDAR과 PSD-95 단백질 사이의 상호 작용을 억제하는데 중요한 역할을 한다고 밝혀졌다. 본 출원의 발명자들은 분석 및 검증을 통해 펩타이드 서열 YEKLLDTEI를 획득하였고, 이는 상기 NMDAR2B의 C-말단의 아미노산 조성과 비교할 경우 KL 이후의 2개의 잔기 SS를 포함하지 않고, PL 모티프에 비해 N 말단 방향에서 아미노산 서열 YEKL이 추가된다. 본 출원의 발명자들은 상기 서열이 활성 펩타이드와 PDZ1/2 도메인의 상호 작용을 개선시킬 수 있음을 확인하였다. 아울러, YEKL 모티프에 비해 펩타이드의 C-말단에 위치한 LDTEI 부분을 변형시킬 수 있고, 이러한 변형은 활성 펩타이드의 활성에 영향을 미치지 않거나 또는 그의 활성을 더 증가시킬 수도 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 본 출원에서 제공된 기능적 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분에서 하나 이상의 보존성 치환에 의해 생성된 변이체이다.
일부 실시예에서, 보존성 치환은 D와 E 사이의 치환, L, V 및 I 사이의 치환 및 T와 S 사이의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 보다 구체적인 실시예에서, 기능적 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분을 LDTEL, LDTEV, LDTDI, LDTDL, LDTDV, LDSEI, LDSEL, LDSEV, LDSDI, LDSDL, LDSDV, LETEI, LETEL, LETEV, LETDI, LETDL, LETDV, VDTEI, VDTEL, VDTEV, VDTDI, VDTDL, VDTDV, IDTEI, IDTEL, IDTEV, IDTDI, IDTDL, IDTDV, IETEI, IETEL, IETEV, IETDI, IETDL, 및 IETDV로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 서열로 대체하여 생성된 변이체이다
일부 실시예에서, 본 출원에 개시된 기능적 변이체는 또한 상술한 펩타이드에 대해 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 더 높은 동일성을 갖는 아미노산 서열을 더 포함한다. 해당 분야에서 이미 알려진 바와 같이, 2가지의 단백질 사이의 "동일성"은 제1 단백질의 아미노산 서열과 이에 대한 보수적 아미노산 치환을 포함한 제2 단백질의 서열을 비교하여 결정될 수 있다. 2가지 단백질 간의 동일성은 컴퓨터 알고리즘 및 당업자에게 이미 알려진 방법을 통해 결정될 수 있다. 2 개의 아미노산 서열 사이의 동일성은 바람직하게 BLASTP 알고리즘을 통해 결정된다.
일부 실시예에서, 본 출원에 개시된 기능적 변이체는 상술한 펩타이드와 비교하여 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 위치에서 아미노산 잔기의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입을 포함함으로써, 상술한 펩타이드와 구별된다.
상술한 바와 같이, 기능적 변이체는 하나 이상의 치환, 결실, 부가 및/또는 삽입에 의해 상기 개시된 구체적인 펩타이드와 구분될 수 있다. 이러한 변이체는 자연 발생적이거나 합성적으로 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 출원에 개시된 하나 이상의 상기 펩타이드 서열들은 변형될 수 있고, 이들의 생물학적 활성은 본 출원에 기재된 바와 같이 이미 알려진 다양한 기술 중 임의의 기술에 의해 평가될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 폴리펩타이드는 내연 펩타이드 부분 및 활성 펩타이드 부분을 포함하는 키메라 펩타이드이고, 상기 활성 펩타이드 부분은 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능적 변이체이며, 상기 내연 펩타이드 부분은 상기 키메라 펩타이드가 세포에 의해 흡수되는 것을 촉진시킬 수 있다
활성 펩타이드 및 내연 펩타이드를 결합시키는 주요한 목적은 활성 펩타이드를 작용 표적으로 보다 정확히 전달하는 것임을 당업자라면 이해할 것이다. 따라서, 본 출원에 적용 가능한 내연 펩타이드는 세포 침투성 및 내연화 목적을 달성할 수만 있다면 특정 유형에 제한되지 않는다. 또한, 활성 펩타이드의 작용 표적이 주로 신경 세포 내측에 위치하기 때문에 신경 세포에 특이적으로 적합한 내연 펩타이드가 바람직하다는 것을 당업자라면 이해할 것이다. 일부 실시예에서, 내연 펩타이드는 Tat 펩타이드일 수 있다. 일부 실시예에서, Tat 펩타이드의 아미노산 서열은 YGRKKRRQRRR(서열 번호 2)이다. 일부 실시예에서, 키메라 펩타이드는 아미노산 서열 YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(서열 번호 3)를 포함한다.
내연 펩타이드는 아미드 결합(amide bond)을 통해 활성 펩타이드에 연결되어 융합 펩타이드를 형성할 수 있거나, 화학 결합과 같은 기타 적합한 방식으로 연결될 수도 있음을 이해할 것이다. 2가지 성분의 커플링(또는 결합, coupling)은 커플링제 또는 접합제로 구현될 수 있다. 이러한 시약 중 상당한 수가 상업적으로 이용 가능하며 이에 대해 S. S. Wong, Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, CRC Press(1991)를 참조할 수 있다. 가교 결합 시약의 일부 예시로서, J-숙신이미드-3-(2-피리딘디티오)프로피오네이트(J-succinimide-3-(2-pyridinedithio)propionate ; SPOP) 또는 N,N'-(1,3-페닐렌)비스말레이미드(N,N'-(1,3-phenylene) bismaleimide); N,N'-에틸리덴-비스-(요오도아세트아미드)(N, N'-ethylidene-bis-(iodoacetamide)) 또는 6 내지 11개의 카본 메틸렌 브릿지를 갖는 기타 시약(티올기에 상대적으로 특이적임); 및 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(1,5-difluoro-2,4-dinitrobenzene)(아미노기 및 티로신기와 비가역적인 결합을 형성함)을 포함한다. 기타 가교 결합 시약에는, P,P'-디플루오로-m,m'-디니트로디페닐술폰(P,P'-difluoro-m,m'-dinitrodiphenyl sulfone)(아미노기 및 페놀기와 비가역적인 가교를 형성함); 디메틸 디에틸아민 헥사노에이트(dimethyl diethylamine hexanoate)(아미노기에 특정적임); 페놀-1,4-디설포닐 클로라이드(phenol-1,4-disulfonyl chloride)(주로 아미노기와 반응함); 1,6-헥사메틸렌 디이소시아네이트(1,6-hexamethylene diisocyanate) 또는 디이소티오시아네이트(diisothiocyanate) 또는 페닐아조-p-디이소시아네이트(phenylazo-p-diisocyanate)(주로 아미노기와 반응함), 글루타르알데히드(glutaraldehyde)(다수의 상이한 곁사슬과 반응함) 및 비스-디아조화벤지딘(bis-diazotized benzidine)(주로 티로신 및 히스티딘과 반응함)이 포함된다.
본 출원의 활성 펩타이드 및 내연 펩타이드와 융합되어 형성된 융합 펩타이드는 고상 합성법 또는 재조합 방법에 의해 합성될 수 있다. 펩티도미메틱스(peptidomimetic)는 Organic Syntheses Collective Volumes, Gilman et al.(ed.) John Wiley & Sons, Inc., NY, al-Obeidi(1998) Mol. Biotechnol. 9:205-223; Hruby(1997) Curr. Opin. Chem. Biol. 1: 114-119; Ostergaard(1997) Mol. Divers. 3: 17-27; Ostresh(1996) Methods Enzymol. 267: 220-234 등과 같은 과학 문헌 및 특허 문헌에 기재된 다양한 수단 및 방법을 통해 합성될 수 있다.
임의의 이론에 구속되기를 원하지 않으면서, 약물과 반대 전하를 갖는 분자 또는 이온을 사용하여 약물과 염을 형성하는 것은 약물의 바람직하지 않은 물리 화학적 또는 생약학적 특성, 예를 들어 용해도 또는 용해도의 변화, 흡습성 감소, 안정성 개선, 용점 변경 등을 개선시킬 것으로 예상된다. 이상적인 염 형태에 대한 최종 결정에는 물리적 및 화학적 특성과 생물 약제학적 특성 사이의 균형이 필요하다. 약물의 약학적으로 허용 가능한 염의 형태를 선택 시 용해도, 흡습성 및 다양한 상태에서 환경 요인에 대한 안정성 등 요구 사항들을 우선적으로 고려해야 한다. 본 출원의 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 형태일 수 있다. 일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 트리 플루오로 아세테이트이다. 일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트이다. 일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 히드로 클로라이드 염이다. 일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 포스페이트이다. 일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 아세테이트 또는 히드로 클로라이드이다.
제2 양태에 있어서, 본 출원은 제 1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 출원에 기재된 화합물은 동결 건조 제제의 형태로 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 출원은 동결 건조 제제를 제공한다. 동결 건조 제제는 적어도 활성 성분, 완충제, 충진제 및 물을 함유하는 예비 동결 건조 제제로부터 제조되며, 여기서 활성 성분은 본 출원의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 일부 실시예에서, 바람직한 완충제는 히스티딘이다. 기타 완충제는 숙시 네이트, 시트 레이트, 글루코 네이트, 아세테이트, 포스페이트 및 트리스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 충진제는 동결 건조된 화합물에 대해 구조를 제공한다. 일부 실시예에서, 충진제는 만니톨, 트레할로스, 덱스 트란 -40, 글리신, 락토스, 소르비톨, 수 크로스 등으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 트레할로스가 바람직하다. 일부 실시예에서, 본 출원의 동결 건조 제제는 상기 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 히스티딘 및 트레할로스를 포함한다.
동결 건조 제제는 복원될 수 있으며, 즉 용액을 이용하여 동결 건조 제제를 육안으로 보이지 않는 입자의 용액으로 다시 수화될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 출원은 동결 건조 제제를 수용액과 조합하여 제조된 복원제를 제공한다. 일부 실시예에서, 상기 수용액은 주사용수일 수 있다. 일부 실시예에서, 상기 수용액은 생리 식염수일 수 있다.
용어 "동결 건조"는 건조될 원료가 먼저 냉동된 다음 진공 환경에서 승화되어 얼음 또는 냉동된 용매를 제거하는 공정에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 본 출원에 개시된 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어, 혼합, 용해, 과립화, 정제화, 분쇄, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결 건조에 의해 제조될 수 있다.
약학적 조성물은 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 제제로 제조하기에 적합한 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 구성분을 사용하여 통상적인 방식으로 제제화될 수 있다. 적합한 제제화는 선택된 투여 경로에 의존한다.
일부 실시예에서, 투여는 장관외, 정맥내, 경구, 피하, 동맥내, 두개내, 척수강내, 복강내, 국소, 비강내 또는 근육내 투여일 수 있으며, 여기서, 정맥내 투여가 바람직하다.
일부 실시예에서, 바람직하게, 장관외 투여용 약학적 조성물은 무균이고 실질적으로 등장성을 갖고 있다. 주사의 경우, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 (주사 부위의 불편함을 줄이기 위하여) 수용액, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염수 또는 아세테이트 완충액과 같은 생리적으로 호환 가능한 완충액에 제제화될 수 있다. 상기 용액은 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
선택적으로, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 사용 전에 멸균을 거친 비발열성 물과 같은 적합한 담체로 구성한 분말 형태일 수 있다.
점막 투여의 경우, 관통하고자 하는 장벽에 적합한 침투제가 제제에 사용된다. 해당 투여 경로는 화합물을 비강 내로 전달하거나 설하 투여의 경우에 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 경구 투여의 경우, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 치료 대상인 환자의 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 트로키제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제제화될 수 있다. 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 부형제로는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 및 솔비톨 등 당과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 카르복시 프로필 메틸 셀룰로즈(carboxypropylmethylcellulose), 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethylcellulose) 및/또는 포비돈(PVP)과 같은 셀룰로즈 제제; 과립화제 및 결합제를 포함한다. 필요할 경우, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 한천 또는 알긴산 또는 이의 염(예컨대, 알긴산 나트륨)과 같은 붕해제를 첨가할 수 있다. 필요할 경우, 표준 기술을 사용하여 고형제제에 대해 설탕 또는 장용피로 코팅할 수 있다. 현탁액, 엘릭서 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체, 부형제 또는 희석제에는 물, 글리세롤, 오일 및 알코올이 포함된다. 또한, 향료, 방부제, 착색제 등이 첨가될 수도 있다.
상술한 제제 외에, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 저장 제제로 제형화될 수 있다. 이러한 장시간 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육 내) 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 화합물은 적합한 고분자 물질 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 속의 에멀젼으로 제형됨) 또는 이온 교환 수지와 함께 제제화될 수 있거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 소금으로 제제화될 수 있다.
선택적으로, 기타 약물 전달 시스템이 사용될 수 있다. 키메라 펩타이드는 리포좀 및 에멀젼을 사용하여 전달될 수 있다. 디메틸 술폭시드와 같은 특정 유기 용매를 사용할 수도 있다. 또한, 화합물은 예를 들어, 치료제를 함유한 고체 고분자의 반투성 기질과 같은 지속 방출 시스템을 사용하여 전달될 수 있다.
지속 방출 캡슐은 그의 화학적 성질에 따라 100일 이상까지 몇주 동안 키메라 펩타이드를 방출할 수 있다. 치료제의 화학적 성질 및 생체 안정성에 따라, 단백질의 안정화를 위한 기타 방법을 사용할 수도 있다.
폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염은 원하는 목적을 달성함에 있어서 효과적인 량으로(예를 들어, 뇌졸중 손상 및 관련 상태의 손상 효과를 감소시키기 위해) 사용된다. 치료 유효량은, 본 출원에 개시된 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염으로 치료하지 않은 환자(또는 동물 모델)의 대조군 집단에서의 중추 신경계 손상과 비교 시, 본 출원에 개시된 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염에 의한 치료를 거친 환자(또는 동물 모델 집단)의 뇌졸중에 의해 유발된 손상을 현저히 감소시키기에 충분한 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 량을 의미한다. 본 출원에 개시된 방법에 의해 치료되지 않은 비교 가능한 환자 대조군에서의 평균 산출량(경색 부피 또는 장애 지수에 의해 측정됨)에 비해, 치료를 거친 환자가 더 양호한 결과를 나타낼 경우, 이러한 량도 또한 치료 상 유효한 량으로 볼 수 있다. 치료를 거친 환자가 Rankin 척도에서 2 이하의 장애 스코어를 나타내고, Barthel 척도에서 75 이상의 스코어를 나타낼 경우, 상기 량도 역시 치료 상 효과적인 량으로 간주된다. 치료를 거친 환자 집단이 비교 가능한 치료되지 않은 집단과 비교하여 장애 척도에서 현저하게 개선된(즉, 장애가 적은) 스코어 분포를 나타내는 경우, 그 투여량 또한 치료 상으로 효과적인 것으로 간주하는 바, 이에 대해 문헌 [Lees et al. N Engl J Med 2006; 354: 588-600]을 참조할 수 있다. 치료 상 유효적인 방법은 치료상 효과적인 량 및 상기 원하는 목적을 달성함에 있어서 필요한 투여 빈도의 조합을 의미한다.
일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량 범위는 환자 체중 1kg 당 0.001 내지 20μmol의 본출원의 염을 포함하고, 임의로 환자 체중 1kg 당 0.03 내지 3μmol을 투여하고, 이는 상기 범위 내의 임의의 값 또는 임의의 두 값 사이의 범위를 포함한다. 일부 방법에서, 6시간 내에 환자 체중 1㎏ 당 본 출원의 염 0.1 내지 20μmol을 투여한다. 일부 방법에서, 6시간 내에 환자 체중 1kg 당 본 출원의 염 0.1-10μmol을 투여하고, 보다 바람직하게는 6시간 내에 환자 체중 1kg 당 본 출원의 염 약 0.3μmol을 투여한다. 기타 경우, 투여량 범위는 환자 체중 1kg 당 본 출원의 염 0.005 내지 0.5μmol을 투여한다. 킬로그램 체중 당 복용량은 래트에서 인간으로 전환 시 상이한 표면적: 질량비를 보상하기 위해 6.2로 나눌 수 있다. 그램을 단위로, 인간에 대해 사용할 본 출원의 염의 적합한 투여량은 0.01 내지 100 mg/kg 환자 몸무게, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30 mg/kg 환자 몸무게 또는 0.01 내지 10 mg/kg, 또는 0.01 내지 1 mg/kg를 투여할 수 있으며, 여기서, 상기 범위 내의 임의의 값 또는 임의의 두 값 사이의 범위를 포함한다.
일부 실시예에서, 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여량은 치료되는 대상, 대상의 무게, 통증의 정도, 투여 방식 및 처방 의사의 조정에 의해 결정된다. 증상이 감지되거나 심지어 감지되지 않을 경우 치료를 반복할 수 있다. 치료는 단독적으로 또는 기타 약물과 조합하여 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 출원에 개시된 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료 유효량은 심각한 독성을 일으키지 않으면서 치료 효과를 제공할 수 있다. 키메라 펩타이드의 독성은 표준 약제학적 방법, 예를 들어 LD50(집단의 50%를 죽일 수 있는 투여량) 또는 LD100(집단의 100%를 줄일 수 있는 투여량)을 측정하는 방식을 통해 세포 배양 또는 실험 동물에서 측정할 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 복용량 비율인 즉 치료 지수이다. 높은 치료 지수를 나타내는 키메라 펩타이드 또는 펩티도미메틱스가 바람직하다(예를 들어, Fingl et al, 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 제 1 장, 제 1 페이지 참조).
제2 양태에 있어서, 본 출원은 제1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일부 실시예에서, 약학적 조성물은 신경계 손상 또는 손상과 관련된 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질의 치료, 개선 또는 예방에 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 신경세포 보호제로 사용된다.
일부 실시예에서, 상기 신경계 손상은 흥분성 신경독성에 의해 야기되는 신경계 손상을 의미한다.
일부 실시예에서, 흥분성 신경독성에 의해 유발된 신경계 손상은 뇌졸중, 척수 손상, 뇌 또는 척수에 대한 허혈성 또는 외상성 손상, 중추 신경계(CNS)에서의 뉴런 손상(급성 CNS 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함), 저산소증, 허혈 또는 기계적 손상 및 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질 또는 뇌졸중으로 인한 손상 등으로부터 선택된 임의의 손상을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 약학적 조성물은 허혈성 뇌졸중에 의해 야기된 신경계 손상의 치료, 개선 또는 예방에 사용된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 출혈성 뇌졸중으로 인한 출혈성 뇌졸중 또는 신경계 손상의 치료, 개선 또는 예방에 사용된다. 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중으로 인한 신경계 손상의 치료, 개선 또는 예방에 사용된다.
뇌졸중은 중추 신경계의 혈류 장애로 인한 병증이다. 가능한 원인으로는 색전증, 출혈 및 혈전증이 있다. 일부 신경 세포는 손상된 혈류로 인해 즉시 사멸된다. 이러한 세포들은 구성분 분자(글루탐산 포함)를 방출하며 NMDA 수용체를 활성화시켜 세포 내 칼슘 농도와 세포 내 효소 수치를 증가시킴으로써 더 많은 신경 세포의 죽음을 초래한다(흥분성 신경독성 연속 확대). CNS 조직의 죽음은 경색으로 불린다. 경색 부피/용적(즉, 뇌졸중에 의해 유발된 뇌에서의 죽은 신경 세포의 부피)는 뇌졸중으로 인한 병리학적인 손상 정도의 지표로서 사용될 수 있다. 병증의 효과는 경색의 양과 뇌의 경색의 위치에 따라 상이하다. 장애 지수는 Rankin 뇌졸중 결과 척도(Rankin Stroke Outcome Scale, Rankin, Scott MedJ; 2: 200-15(1957)) 및 Barthel 지표(Barthel Index)와 같은 병증 손상의 척도로 사용될 수 있다. Rankin 척도는 환자의 전신 상태를 아래와 같이 평가하는 것을 기반으로 한다:
0: 증상 없음.
1: 증상이 있지만 심각한 장애는 없고, 모든 일상 업무와 활동을 수행할 수 있음.
2: 경미한 장애; 이전의 모든 활동을 수행할 수는 없지만 도움없이 자신 몸 가눔은 가능함.
3: 부분적 도움이 필요한 중등도(moderate) 장애; 도움없이 보행 가능.
4: 중등도 내지 중도(severe) 장애, 도음없이 보행 불가능 및 도움없이 자신의 몸 가눔은 불가능.
5: 중도 장애; 누워서 일어나지 못함, 요실금, 지속적인 간호와 주의가 필요함.
Barthel Index는 0에서 100 점 사이로 환자가 10가지 일상 생활 활동을 수행하는 능력에 대한 일련의 질문을 토대로 하고 있으며 점수가 낮을수록 더 심각한 장애를 나타낸다(Mahoney et al., Maryland State Medical Journal 14:56-61(1965)을 참조).
또는, 뇌졸중 심각도/출력은 NIH 뇌졸중 척도를 사용하여 측정할 수도 있다. 이러한 척도는 월드 와이드 웹(ninds.nih.gov/doctors/NIH_Stroke_Scale_Booklet.pdf)에서 획득할 수 있다. 상기 척도는 환자의 의식, 운동, 느낌 및 언어 기능 수준에 대한 평가를 포함하여 총 11가지 기능을 수행하는 환자의 능력을 기반으로 한다.
허혈성 뇌졸중은 보다 명확하게 뇌로의 혈류 차단으로 인한 뇌졸중 유형을 가리킨다. 이러한 막힘의 가장 흔한 잠재적 병리는 지방이 혈관벽을 따라 축적되는 현상의 발생과 연관되어 있다. 이러한 병증을 죽상 경화증이라고 한다. 이러한 지방은 두 가지 유형의 막힘 장애를 일으킬 수 있다. 대뇌 혈전증은 혈관의 막힌 부분에 형성된 혈전(응혈)을 가리킨다. "뇌 색전증"은 일반적으로 혈액 중의 다양한 색전자들(예: 심장 혈관벽, 아테롬성 경화증, 지방, 종양 세포, 섬유 연골 또는 공기)이 혈류를 따라 대뇌 동맥에 진입되어 혈관이 막히는 것을 의미하는바, 이러한 경우, 측부 순환이 보상작용을 발휘할 수 없으므로, 상기 동맥에 의해 혈액이 공급되는 뇌 조직 부분에서 허혈성 괴사 및 국소 신경 장애를 일으킨다. 색전의 두 번째 중요한 요인은 동맥 세동이라는 불규칙적인 심장 박동이다. 이는 심장에 혈전이 형성되어 이동하여 뇌로 전이될 수 있는 증상을 일으킬 수 있다. 허혈성 뇌졸중의 다른 한 잠재적인 요인에는 출혈, 혈전증, 동맥 또는 정맥 절단, 심장 마비, 출혈을 포함한 임의 원인의 쇼크 및 의원성 원인(예를 들어, 뇌혈관이나 뇌로 향한 혈관에 대한 직접적인 수술 상해 또는 심장 수술 등)등이 포함된다. 허혈성 뇌졸중은 모든 뇌졸중 사례의 약 83%를 차지한다.
기타 여러가지 신경 장애도 또한 NDMAR에 매개된 흥분성 신경독성을 통해 신경 세포의 죽음을 일으킬 수 있다. 이러한 장애에는 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질, 저산소증, 및 뇌졸중과 관련없는 CNS 손상(외상성 뇌 손상 및 척수 손상 등)이 포함된다. 따라서, 일부 실시예에서, 약학적 조성물은 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅톤 병을 포함하는 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질의 치료, 개선 또는 예방에 사용된다.
일부 실시예에서, 약학적 조성물은 뉴런 보호제로서 사용된다.
제3 양태에서, 본 출원은 개체의 신경계 손상 및 신경계 손상 관련 질병 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 제 1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제 2 양태에 따른 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시예에서, 신경계 손상은 흥분성 신경 독성에 의해 야기되는 신경계 손상이며, 여기서 부상 또는 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계에 위치한다. 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상은 뇌졸중 또는 척수 손상, 뇌 또는 척수에 대한 허혈성 또는 외상성 손상, 중추 신경계(CNS)에서의 신경계 손상(급성 CNS 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함), 저산소증, 허혈 또는 기계적 손상 및 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질 또는 뇌졸중으로 인한 손상을 포함한다.
일부 실시예에서, 신경 변성 질환은 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅톤 병을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 질환은 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경계 손상이다. 일부 실시예에서, 상기 질환은 출혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중으로 인한 신경계 손상이다. 일부 실시예에서, 상기 질환은 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경계 손상이다.
제4 양태에서, 본 출원은 개체의 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약물의 개선 또는 뉴런 보호제의 제조에 있어서의, 제 1 양태에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제2 양태에 따른 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시예에서, 신경계 손상은 흥분성 신경 독성에 의해 야기되는 신경계 손상이며, 여기서 부상 또는 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계에 위치한다. 일부 실시예에서, 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상은 뇌졸중 또는 척수 손상, 뇌 또는 척수에 대한 허혈성 또는 외상성 손상, 중추 신경계(CNS)에서의 뉴런 손상(급성 CNS 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함), 저산소증, 허혈 또는 기계적 손상 및 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질 또는 뇌졸중으로 인한 손상을 포함한다.
일부 실시예에서, 신경 변성 질환은 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증(ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅톤 병을 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 질환은 허혈성 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경계 손상이다. 일부 실시예에서, 상기 질환은 출혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중으로 인한 신경계 손상이다. 일부 실시예에서, 상기 질환은 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중 또는 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중에 의해 야기되는 신경계 손상이다.
본 출원에 사용되는 용어 "개체"는 조류, 파충류 및 포유 동물을 포함하는 동물을 지칭한다. 일부 실시예에서, 상기 개체는 예컨대 인간, 침팬지, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 개, 고양이와 같은 영장류 및 비 영장류, 그리고 래트 및 마우스와 같은 설치류 동물을 포함하는 포유 동물이다.
전술한 상세한 설명은 당업자가 본 출원을 보다 명확하게 이해하도록 돕기 위한 것일 뿐, 본 출원을 그 어떠한 방식으로 제한하려는 것이 아님을 이해할 것이다. 당업자는 설명된 실시예들에 대한 다양한 수정 및 변경을 진행할 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 본 출원의 일부 실시예를 설명하기 위해 제공된 것으로 그 어떠한 방식으로 제한하려는 것이 아니다.
실시예 1: 활성 펩타이드 분자의 스크리닝
보고된 연구 결과에 따라, Tat 막관통 펩타이드 YGRKKRRQRRR(서열 번호 2)을 선택하고 이를 다양한 수량의 아미노산에 연결시켜 펩타이드 라이브러리를 형성한다. 펩타이드 라이브러리 중의 키메라 펩타이드 분자와 체외 발현 및 정제된 PDZ1/2 도메인의 상호 작용에 대해 시험하고, 상호 작용력의 강도에 따라 폴리 펩타이드에 대해 예비 검사를 진행한다.
고정상 분자(리간드)는 2mg/ml의 농도에서 약 20kD의 분자량을 갖는 PDZ1/2 단백질이고, 이동상 분자(분석물)는 10mg/ml의 농도에서 약 2kD의 분자량으로 스크리닝될 폴리 펩타이드이다. CM5 칩은 Biacore 3000 장비를 통해 고정된다. 전기 영동용 완충액은 PBS+0.005% 트윈 20이다. 고정화는 아미노 커플링법을 통해 진행된다. 리간드의 농도는 10㎍/ml이다. 고정 완충액은 10mM 아세트산 나트륨으로서, pH 4.0이다. 고정량은 1400RU로서 유동 세포 2에 고정된다. 사용되는 유속은 10㎕/ml이고 리간드는 1분 동안 로딩된다. pH 2.0+2.5에서 10mM Gly를 재생제로 사용하고, 재생은 30㎕/분의 유속으로 수행된다. 로딩 시간은 30초이다.
동작 분석(Kinetic Analysis)은 아래와 같은 조건 하에 수행된다.
대조 채널 : 유동 세포 1; 전기 영동 완충액 : PBS; 모드 : Kinetic Analysis Wizard; 농도 기울기 : 6.25nM, 12.5nM, 25nM, 50nM, 100nM, 200nM, 400nM; 로딩 시간 : 1분; 해리 시간 : 2분; 및 유속 : 30 ㎕/분.
데이터는 피팅 소프트웨어 Biaevaluation 4.1을 사용하여 적합(fitted)된다. 적합 모델은 1:1 바인딩 모델이다. 해리 상수 KD 값은 상호 작용력에 반비례한다.
스크리닝에 의해, PDZ1/2 도메인과 상호 작용하는 강한 능력을 갖는 키메라 펩타이드를 획득하고, 이를 P5로 명명한다. 키메라 펩타이드의 서열은 아래와 같다.
P5: YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI
보도된 연구 중의 유사한 키메라 펩타이드와 직접 비교하기 위해, 아래와 같은 서열을 갖는 대조 키메라 펩타이드 NA-1을 도입하였다.
NA-1: YGRKKRRQRRRKLSSIESDV(서열 번호 4)
또한, P5와 NA-1의 구조적 차이를 비교함으로써 키메라 펩타이드 NA-1의 활성 펩타이드의 N 말단에 YE 잔기 2 개가 부가된 키메라 펩타이드 YE-NA-1이 추가로 도입되고, 해당 시퀀스는 다음과 같다.
YE-NA-1: YGRKKRRQRRRYEKLSSIESDV(서열 번호 5)
키메라 펩타이드 NA-1, YE-NA-1 및 P5에 대해 상술한 PDZ1/2 도메인과의 상호 작용에 대한 시험을 동시에 적용한 결과는 하기 표 1에 나타낸 바와 같다.
| 키메라 펩타이드 | NA-1 | YE-NA-1 | P5 |
| KD（M） | 7.53E-08 | 5.44 E-08 | 2.99E-08 |
표 1에 나타낸 바와 같이, 키메라 펩타이드 YE-NA-1 및 P5는 대조 키메라 펩타이드 NA-1과 비교 시 PDZ1/2 도메인과 더 강하게 상호 작용하고, P5의 성능은 훨씬 우수하다. 따라서, 본 출원의 발명자들의 추측에 따르면, 활성 펩타이드의 N-말단에 있는 별도의 2 개의 아미노산 잔기 YE는 폴리 펩타이드와 PDZ1/2 도메인의 상호 작용에 대해 일정한 개선 효과를 발휘한다. 또한, P5는 YE-NA-1의 카복시 말단에 비해 2 개의 약소수성 세린(SS)을 포함하지 않는다. 본 원의 발명자들의 추측에 따르면, 이는 폴리 펩타이드와 PDZ1/2 도메인의 상호 작용을 추가로 증가시킬 수 있다.
실시예2: P5와 PDZ1/2 도메인의 상호 작용을 확인하기 위한 풀다운 분석
P5가 PDZ1/2 도메인과 상호 작용할 수 있는지를 확인하기 위해 풀다운 분석을 진행한다.
컬럼을 100㎕의 His beads와 1ml의 MCAC-0 완충액으로 5분간 평형시키고 4℃에서 진탕시킨다. 혼합물을 4 ℃에서 1분간 5000g으로 원심 분리하고, 상등액을 버린다. 1mg의 PDZ1/2 단백질을 혼합물에 첨가하고, 완충제를 첨가하여 1ml의 부피에 도달시킨다. 혼합물을 4℃에서 1시간 동안 결합되도록 회전시킨다. 혼합물을 4℃에서 1분간 5000g으로 원심 분리하고, 상청액을 버린다. 1ml의 MCAC-0 완충액으로 매회 5분 동안씩 3회 세정한다(4℃에서 진탕 세정함). 1mg의 P5 단백질을 혼합물에 첨가하고, 완충액을 첨가하여 1ml의 부피에 도달시킨다. 상기 혼합물을 4℃에서 2시간 동안 결합되도록 회전시킨다. 상기 혼합물을 4℃에서 1분간 5000g으로 원심 분리하고, 상청액을 버린다. 혼합물을 매회 5분 동안씩 1ml의 용해 완충액으로 3 회 세정한다(4℃에서, 진탕 세정). 세정 후 20㎕의 MCAC-300을 첨가한다. 원심 분리 후, 용출물에 대해 SDS-PAGE 분석을 진행한다. 실험 결과는 도 1에 표시된 바와 같다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 키메라 펩타이드 P5의 용출된 밴드는 P5 및 PDZ1/2 도메인 양자를 포함하므로, 따라서 키메라 펩타이드 P5가 PDZ1/2 도메인에 결합될 수 있음을 확인하였다.
실시예 3: MCAO 래트 모델에 대한 서로 다른 P5 염의 치료 효과
실시예 1 및 2에서 수득된 키메라 펩타이드 P5에 기초하여, 본 출원의 발명자들은 P5-트리 플루오로 아세테이트(P5-TFA), P5-아세테이트(P5-Ac), P5-하이드로 클로라이드(P5-Cl)를 설계하여 항저우 중타이 바이오 케미칼 (주)에 이의 합성을 의뢰하였다. MCAO 모델에서 제조된 3개의 P5 염의 랫트의 치료 효과에 대해 시험하였다.
실험용 동물 및 재료
사용된 동물은 체중이 220-250g인 SPF 레벨의 수컷 성체 SD 래트(Vittalia)이다.
사용되는 도구에는 1 개의 선 가위, 2 개의 눈 수술 가위, 4 개의 커브 포셉, 4#, 5# 수술용 봉합사, 6×17 각침(triangular needle), 오클루션 라인(직경 0.26 mm) 및 1개의 니들 홀더가 포함된다. 사용되는 약제에는 Enbipu 염화나트륨 주사액(석가장 그룹 NBP 제약 주식 회사; Shijiazhuang Group NBP Pharmaceutical Co., Ltd.), 클로랄 수화물, 푸로세마이드(20mg/vial), 젠타마이신 설페이트(80mg/vial), 면봉 및 의료용 트레이가 포함된다.
MCAO 모델링 방법
국소 허혈 재관류 모델은 Longa가 제기한 가역적 중대뇌동맥 폐색(MCAO) 봉합 방법에 따라 래트 뇌의 해부학적 구조를 고려하여 수정함으로써 준비하였다. 래트는 10% 클로랄 수화물을 0.3ml/kg의 용량으로 복강 내 투여하여 마취하였다. 마취 후 경부 정중선을 따라 절개하고 총 경동맥(CCA), 외 경동맥(ECA) 및 익상편 동맥을 노출시켰다. 0.26mm 모노 필라멘트 나일론 낚싯줄의 머리 부분 0.5cm을 파라핀으로 코팅하고 20mm 위치에 마크로 표기한다. 모든 래트에 대해 오른쪽 CCA 절개 자국을 통해 삽입하였고, 익상편 동맥을 일시적으로 클램핑하여 오삽입을 방지한다. 오클루션 라인(occlusion line)의 길이는 동물의 체중에 따라 CCA의 분기점으로부터 약 18-20mm 이고, 오른쪽 중대뇌동맥을 폐색시켰다. 피부를 봉합하고 오클루션 라인의 끝단 부분을 부분적으로 피부에 고정시켰다. 2시간 동안 허혈 후 오클루션 라인을 조심스럽게 꺼내어 재관류를 형성시킨다. 체온은 허혈 기간과 재관류 이후 2시간 동안 37±0.5 ℃로 유지한다. 래트가 수술 마취에서 깨어난 후 마비된 좌지와 불안정한 자세, 그리고 꼬리를 들어올릴 경우 한쪽으로 회전하면, 이러한 모델이 성공함을 의미한다.
실험 그룹핑
실험 동물은 대조군(정상군), 모델군(정상 식염수 군), 양성 약물 Enbipu 군(NBP) 군 및 P5 염 투여군으로 분류하였다. 허혈 모델링 1시간 후, 정상 식염수, 양성 약물 Enbipu (2.5mg/kg) 및 각각의 P5 염 (10mg/kg)을 꼬리 정맥 주사를 통해 각 그룹의 래트에 주사하였다.
경색 용적(infarction volume) 계산
약물 투여 24시간 후 래트를 참수법(decapitation)으로 목을 분리하고, 수집한 뇌조직을 신속하게 -20°C의 냉장고에 보관한다. 10분 후, 뇌조직을 실온 환경으로 옮겨, 래트 뇌 절편 몰드에 배치한다. 후각 망울, 소뇌 및 하부 뇌간을 제거한 후, 도시한 바와 같이, 2mm 두께로 5 회 관상으로 절단하여 6개의 뇌의 연속적 관상의 원 절편을 획득한다. 그 후, 뇌절편을 2% TTC가 함유된 5ml 용액에 신속히 넣고 어두운 곳에서 37°C 하 에 30분 동안 배양하되, 그 과정에서 5분마다 한번씩 뇌절편을 뒤집는다. TTC 염색을 진행한 후, 정상 조직은 로즈 레드로 변하는 반면, 경색 조직은 염색되지 않고 흰색을 나타낸다. 각각의 군의 뇌절편을 가지런히 배열하여 촬상한다. 영상 분석 시스템 소프트웨어를 이용하여 처리 및 통계적 분석을 진행함으로써 각 뇌절편의 경색 면적을 계산하고, 해당 경색 면적에 각 뇌절편의 두께(2mm)를 곱한다. 뇌절편의 경색 면적에 두께를 곱한 결과를 모두 합산하여 각 동물의 뇌경색 용적을 얻을 수 있다. 용적은 대뇌 부종의 영향을 제거하기 위해 대뇌 반구에서 차지하는 백분율로 표시한다.
실험 결과
실험 결과는 도 2에 도시된 바와 같다. 결과에 따르면, 모델 군과 비교할 경우, P5-TFA, P5-Ac, P5-Cl의 투여는 래트 뇌에서의 경색 부피를 현저하게 감소시켰으며, 여기서 p<0.01이다. 양성 약물 NBP와 비교 시, P5-TFA, P5-Ac 및 P5-Cl의 투여가 래트에서 뇌 경색 부피 감소 효과도 또한 양성 약물 NBP보다 현저하게 우수하였으며, 여기서 p<0.05이다.
실시예 4 : 서로 다른 P5 염의 세포 독성 시험
본 실시예에서는 실시예 3의 2 개의 폴리펩타이드 염인 P5-Ac 및 P5-Cl의 세포 독성을 시험하였다.
실험 재료
시험 세포주 PC12 세포; 수직 층류 세정 벤치, 증기 멸균기, 원심 분리기, 현미경, 마이크로 플레이트 리더, 커버 슬립, 혈액 세포 계수 판, 수동 카운터, 알코올 램프, 피펫, 피펫, 피펫 팁, 원심 분리 튜브, 96-웰 플레이트, PBS/생리 식염수, 고 글루코스 DMEM 배지 (10% FBS 및 1% 이중 항체 함유). CCK8은 Solvay에서 구입함.
실헌 단계
대수기의 세포를 소화시키고 4 x 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 3회 접종하고 밤새 배양하였다. P5염 (예를 들어, 5μM)을 배양 배지에서 제제화하였다. 96-웰 플레이트에서 상청액을 버리고, 플레이트를 PBS/생리 식염수로 2-3 회 세척 한 다음, 100㎕의 P5 염 제제를 각 웰에 첨가하였다. 동일한 P5 염 제제를 블랭크 대조군 웰(세포 없음)에 첨가하였다. 세포를 24시간 동안 배양하였다. 10μl의 CCK8을 96-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고 플레이트를 1시간 동안 인큐베이션하였다. 96 웰 플레이트의 각 웰의 흡광도는 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 450nm에서 측정하였다. 세포 생존율은 하기 식에 따라 산출된다.
세포 생존율 (%) = (실험군 - 대응 블랭크 대조군)/(0μM 실험군 - 0μM 블랭크 대조군) × 100 %
실험 결과는 도 3에 도시되어 있다. 결과에 따르면, P5 폴리펩타이드의 2 개의 약학적으로 허용 가능한 염, 즉 P5-Ac 및 P5-Cl이 5μM 농도에서 현저한 세포 독성을 갖지 않음을 보여주었다.
실시예 5: P5 염의 안정성
본 실시예에서는, 실시예 3의 3개의 P5 염이 광 조사, 고온 및 고습 등 조건 하에서의 안정성에 대해 시험하였다.
P5 염 분말의 안정성 분석
실시예 3에서 제조된 3 가지 P5 염의 분말을 10 일 동안 광 조사 (3000Lx) + 자외선, 고온 (60°C) 및 고습 (75% RH) 조건으로 처리하였다. 처리 후, 분말을 물에 용해시켜 2mg/ml의 농도의 용액을 제조한 후, 10μl를 정확하게 측정하여 액체 크로마토 그래피에 주입하고, 크로마토 그램을 기록하였다. 면적 정규화 방법에 따라 관련 물질을 계산하여 함량 및 불순물 종류의 수를 분석 하였다.
기기 및 시약
고성능 액체 크로마토 그래피 (Agilent, 1260 EZChrom); 크로마토 그래피 컬럼 (Agilent, ZORBAX 300SB-C18 (4.6*250mm, 5μm) SN:USHH008416); 분석 저울 (Sartoris, BT25S); 필터막 (밀리포어, 0.45μm PTFE); 아세토 니트릴 (MREDA); 물 (아쿠아); TFA (MREDA); 및 포괄적인 약물 안정성 시험 박스 (3 박스 타입) (상해 Zuocheng Experimental Instrument Co. Ltd, 품목 번호 SHH-3SDT).
크로마토 그래피 매개 변수
이동상 : A 0.065% TFA- 물; B 0.05% TFA-ACN
검출 파장 λ=220nm; 유속 V = 1.0ml/분; 온도 T = 36°C
주입량 Inj=10μl
구배 조건 : 0-30분, B%=5-65%
결과 분석
3가지 P5 염 분말의 안정성 분석 결과는 하기 표 2 및 도 4의 A 및 B에 나타낸 바와 같다.
| 히드로 클로라이드 | 아세테이트 | 트리 플루오로 아세테이트 | ||
| 광 조사 + 자외선 | 주요 피크 면적의 백분율 | 90.59% | 96.47% | 98.34% |
| 불순물 종류의 수 | 18 | 14 | 6 | |
| 고온 | 주요 피크 면적의 백분율 | 99.50% | 99.79% | 99.56% |
| 불순물 종류의 수 | 3 | 1 | 3 | |
| 고습 | 주요 피크 면적의 백분율 | 99.44% | 95.75% | 99.73% |
| 불순물 종류의 수 | 3 | 2 | 1 |
결과:
광 조사 + 자외선으로 처리한 후, 3가지 염의 주요 피크 면적의 백분율 및 불순물 종류의 수는 상당히 상이하였다. 상대적 안정성 순서는, 트리 플루오로 아세테이트> 아세테이트> 히드로 클로라이드였다.
고온 처리 후, 3 지 염의 주요 피크 면적의 백분율은 현자한 차이없이 모두 99.5% 이상이었다. 불순물 종류의 수를 비교할 경우 아세테이트가 가장 안정적이었다.
고습 처리 후, 아세테이트의 주요 피크 면적의 백분율이 상당히 감소되었다. 상대적 안정성 순서는, 트리 플루오로 아세테이트> 히드로 클로라이드> 아세테이트였다.
총체적으로, 3가지 염은 상이한 조건 하에서 우수한 안정성을 나타냈다.
P5 염 용액의 안정성 분석
실시예 3에서 3가지 P5 염을 물에 용해시켜 2 mg/ml의 농도로 용액을 제조하였다. 용액을 광 조사 (3000Lx) 및 고온 (60℃)으로 10일 동안 처리하였다. 처리 후, 각각의 용액 10μl를 정확하게 측정하여 액체 크로마토 그래피에 주입하고, 크로마토 그램을 기록하였다. 관련 물질을 면적 정규화 방법에 따라 계산하여 함량 및 불순물 종류의 수를 분석하였다.
기기 및 시약
고성능 액체 크로마토 그래피 (Agilent, 1260 EZChrom); 크로마토 그래피 컬럼 (Agilent, ZORBAX 300SB-C18 (4.6*250mm, 5μm) SN:USHH008416); 분석 저울 (Sartoris, BT25S); 필터막 (밀리포어, 0.45μm PTFE); 아세토 니트릴 (MREDA); 물 (아쿠아); TFA (MREDA); 및 포괄적인 약물 안정성 시험 박스 (3 박스 타입) (상해 Zuocheng Experimental Instrument Co. Ltd, 품목 번호 SHH-3SDT).
크로마토 그래피 매개 변수
이동상 : A 0.065% TFA- 물; B 0.05% TFA-ACN
검출 파장 λ=220nm; 유속 V=1.0ml/분; 온도 T=36°C
주입량 Inj=10μl
구배 조건 : 0-30분, B%=5-65%
결과 분석
3가지 P5 염 분말의 안정성 분석 결과는 하기 표 3 및 도 4의 C 및 D에 나타낸 바와 같다.
| 히드로 클로라이드 | 아세테이트 | 트리 플루오로 아세테이트 | ||
| 광 조사 | 주요 피크 면적의 백분율 | 96.73% | 98.51% | 97.28% |
| 불순물 종류의 수 | 7 | 4 | 10 | |
| 고온 | 주요 피크 면적의 백분율 | 58.63% | 90.07% | |
| 불순물 종류의 수 | 11 | 7 |
결과:
광 조사 처리 후, 3가지 염 용액의 주요 피크 면적의 백분율 및 불순물 종류의 수는 상이하였다. 상대적 안정성 순서는 아세테이트> 트리 플루오로 아세테이트> 히드로 클로라이드였다.
고온 처리 후, 주요 피크 면적의 백분율 및 히드로 클로라이드 및 아세테이트의 불순물 종류의 수는 상이하였다. 상대적 안정성 순서는 아세테이트> 히드로 클로라이드였다.
총제적으로, 3가지 염 용액은 상이한 조건 하에서도 우수한 안정성을 나타냈다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 또는 특허 문헌에서 각각 구체적으로 본 출원을 참조로서 인용함을 명확히 지시한 것과 같이, 이러한 간행물 및 특허 문헌은 본 출원에 참고로 인용된다. 본 명세서에 개시된 사상 및 범위를 벗어나지 않는 한 본 명세서에 개시된 다양한 실시예에 대해 다양한 변경 및 등가적인 대체를 가할 수 있다. 본 명세서의 실시예의 임의의 특징, 단계 또는 실시예는 문맥상 달리 언급되지 않는 한 임의의 기타 특징, 단계 또는 실시예와 조합하여 사용될 수 있다.
Claims (21)
- 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능성 변이체를 포함하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 기능성 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분에서 하나 이상의 보존성 치환(conservative substitutions)에 의해 생성된 변이체이고,
바람직하게, 상기 보존성 치환은 D와 E 사이의 치환, L, V 및 I 사이의 치환 및 T와 S사이의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
상기 기능성 변이체는 서열 번호 1의 LDTEI 부분을 LDTEL, LDTEV, LDTDI, LDTDL, LDTDV, LDSEI, LDSEL, LDSEV, LDSDI, LDSDL, LDSDV, LETEI, LETEL, LETEV, LETDI, LETDL, LETDV, VDTEI, VDTEL, VDTEV, VDTDI, VDTDL, VDTDV, IDTEI, IDTEL, IDTEV, IDTDI, IDTDL, IDTDV, IETEI, IETEL, IETEV, IETDI, IETDL, 및 IETDV로 이루어진 군으로부터 선택한 임의의 서열로 대체하여 생성된 변이체인 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 폴리펩타이드는 내연 펩타이드 부분 및 활성 펩타이드 부분을 포함하는 키메라 펩타이드이고, 상기 활성 펩타이드 부분은 아미노산 서열 YEKLLDTEI(서열 번호 1) 또는 이의 기능적 변이체이며, 상기 내연 펩타이드 부분은 상기 키메라 펩타이드가 세포에 의해 흡수되는 것을 촉진시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제4항에 있어서,
상기 내연 펩타이드 부분은 아미노산 서열 YGRKKRRQRRR(서열 번호 2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제5항에 있어서,
상기 키메라 펩타이드는 아미노산 서열 YGRKKRRQRRRYEKLLDTEI(서열 번호 3)를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 염은 트리 플루오로 아세테이트, 아세테이트, 히드로 클로라이드 및 포스페이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 예비 동결 건조 제제이고, 바람직하게 히스티딘 및 트레할로스를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 동결 건조 제제이고, 바람직하게 제9항에 따른 예비 동결 건조 제제를 동결 건조하여 제조된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 복원제이고, 바람직하게 제10항에 따른 동결 건조 제제를 수용액과 조합하여 제조된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질의 치료, 개선 또는 예방에 사용되거나 또는 뉴런 보호제로 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 개체에게 투여하는 것을 포함하는,
개체의 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 방법. - 개체의 신경계 손상, 신경계 손상 관련 질환 또는 통증, 신경 퇴행성 질환, 불안 또는 간질을 치료, 개선 또는 예방하기 위한 약물의 제조 또는 뉴런 보호제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 폴리펩타이드의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물의 용도.
- 제12항에 따른 약학적 조성물, 제13항에 따른 방법 또는 제14항에 따른 용도에 있어서,
상기 신경계 손상은 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제15항에 있어서,
상기 흥분성 신경 독성에 의해 야기된 신경계 손상은 뇌졸중, 척수 손상, 뇌 또는 척수에 대한 허혈성 또는 외상성 손상, 및 급성 CNS 손상, 허혈성 뇌졸중 또는 척수 손상을 포함하는 중추 신경계 (CNS)에서의 뉴런 손상, 및 저산소증, 허혈, 기계적 손상 그리고 신경 퇴행성 질환, 불안, 간질, 뇌졸중으로 인한 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제12항에 따른 약학적 조성물, 제13항에 따른 방법 또는 제14항에 따른 용도에 있어서,
상기 신경 퇴행성 질환은 알츠하이머 병, 근 위축성 측삭 경화증 (ALS), 파킨슨 병 또는 헌팅턴 병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제12항에 따른 약학적 조성물, 제13항에 따른 방법 또는 제14항에 따른 용도에 있어서,
상기 신경계 손상 또는 통증은 말초 신경계 또는 중추 신경계에 위치하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제12항에 따른 약학적 조성물, 제13항에 따른 방법 또는 제14항에 따른 용도에 있어서,
상기 신경계 손상 관련 질병은 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제19항에 있어서,
상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 및 허혈성 뇌졸중으로부터 전환된 출혈성 뇌졸중으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도. - 제20항에 있어서,
상기 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물, 방법 또는 용도.
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