KR20200026812A - 피부병 치료를 위한 융합된 헤테로방향족-아닐린 화합물 - Google Patents

피부병 치료를 위한 융합된 헤테로방향족-아닐린 화합물 Download PDF

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KR20200026812A
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Abstract

화학식 (I)에 따른 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 화합물을 제조하는 방법, 및 MEK 억제제를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애를 치료하는데 있어서 화합물 및 조성물을 사용하는 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00080

상기 식에서, X, R1, R2, R2a, R3, R3a 및 R3b는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

피부병 치료를 위한 융합된 헤테로방향족-아닐린 화합물
관련 출원의 상호 참조
출원은 2017년 5월 19일 출원된 미국 가출원 62/508,997의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.
분야
피부 질환 또는 이와 관련된 피부병의 치료에 유용한 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 화합물 및 조성물을 이용하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
신경섬유종증 타입 1(NF1)은 대략 1:3,500의 출생에서 발생하며, 인간의 신경 기능에 영향을 미치는 가장 흔한 보통염색체 우성 단일-유전자 질병 중 하나이다. 임상적으로, NF1 질환은 NF1 유전자에 이대립인자성 돌연변이 뿐만 아니라 다른 종양 및 비-종양 징후를 갖는 슈반 세포를 포함하는, 신경섬유종이라 불리는 양성 말초 신경 종양의 존재를 특징으로 한다. (Jousma et al. Pediatr . Blood Cancer 62: 1709-1716, 2015). NF1은 진피 신경섬유종 또는 피부 신경섬유종; 총상 신경섬유종; 밀크 커피 반점; 및 겨드랑이 및 서혜부 반점을 포함하는 여러 피부병과 관련된다. 피부 신경섬유종 또는 진피 신경섬유종은 NF1 환자의 95% 이상에서 발생하며, 신체 어디에서도 나타나 가려움, 자극, 감염, 육체적 고통 및 변형을 일으킬 수 있다. 게다가, 피부 신경섬유종 또는 진피 신경섬유종은 사회적 고립 및 불안과 연관된다.
NF1은 RAS 경로를 비활성화시키는 유전자인 NF1에서 하나 이상의 생식세포 돌연변이에 의해 초래된다. NF1 유전자가 Ras-GAP 단백질을 인코딩하기 때문에, NF1 손실은 높은 Ras-GTP를 초래한다. 따라서, NF1 연구는 Ras-MAPK 캐스케이드를 포함하는 Ras 시그널링 경로에서 시험 억제제에 집중적으로 초점을 맞추고 있다. (Jousma et al. Pediatr . Blood Cancer 62: 1709-1716, 2015). 4개의 구별되는 MAPK 캐스케이드가 확인되었으며, 이들의 MAPK 모듈에 따라 명명되었다. (Akinleye et al. Journal of Hematology & Oncology 6:27, 2013). MEK 단백질은 4개의 MAP 키나제 시그널링 경로 각각에서 이들의 특이적 MAPK 표적의 업스트림에 위치하는 효소 패밀리에 속한다. 이러한 MEK 단백질 중 2개인 MEK1 및 MEK2는 밀접하게 관련되며, 이러한 시그널링 경로 캐스케이드에 관여한다. MEK1 및 MEK2의 억제제는 Ras의 MEK 시그널링 다운스트림을 효과적으로 억제하는 것으로 입증되었으며, 따라서, NF1의 치료에서 MEK를 표적으로 하는 근거를 제공한다. (Rice et al. Medicinal Chemistry Letters 3:416-421, 2012).
현재 이용가능한 MEK 억제제는 전신 전달을 위한 경구 생체이용성을 갖도록 설계되며, 감소된 좌심실 박출률, 증가된 크레아틴 포스포키나제, 폐렴, 신부전, 설사, 감염, 두드러기 및 반구진 발진을 포함하는 현저한 부작용과 관련되며, 이들 모두는 투여량을 제한하거나 영구적인 중단을 필요로 한다. 게다가, 임상 시험은 MEK 억제제의 연장된 고-용량 투여로 부작용이 나타냈다. (Huang et al. J. Ocul . Pharmacol. Ther . 25:519-530, 2009). 예를 들어, 임상-시험 MEK 억제제인 PD0325901은 운동실조, 착란 및 실신과 관련된 신경 부작용을 나타냈다. 또한, 여드름성 발진, CPK 증가, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통 및 피로를 포함하는 많은 다른 부작용이 MEK 억제제에 대한 전신 노출로 관찰되었다. 따라서, 하나 이상의 이러한 심각한 부작용을 제한하는, 진피 신경섬유종 또는 피부 신경섬유종과 관련된 NF1을 치료하기 위한 MEK를 억제하는 치료법이 필요하다.
개요
피부병 또는 이와 관련된 피부 질환을 치료하기 위한 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 화합물 및 조성물을 이용하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
일 양태에서, 하기 화학식 (IA)의 화합물, 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -OR4, -NR5R5a 또는 N-결합된 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 하나 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며;
R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 할로이며;
X는 -S- 또는 -O-이며; X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며;
R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시; C3-C8-사이클로알킬옥시; 헤테로사이클로알킬옥시; 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로, 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환되며;
R4는 수소, 하나의 헤테로사이클로알킬로 임의적으로 치환되는 C1-C6 알킬; C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬 또는 -OR5b이며;
R5a는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R5b는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며;
각각의 R6은 독립적으로 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -OC(O)R7, -OS(O)2R7, -O-C1-C6-할로알킬, C3-C8 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬 옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -NR8aS(O)2R8, -NR8aC(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8aR8, -C(O)R8, -C(O)NR8aR8 및 -C1-C6-알킬렌-R6a로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NR9aS(O)2R9, -NR9aC(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9aR9, -C(O)R9 및 -C(O)NR9aR9로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이며;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 양태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 제공된 화합물 예를 들어, 일부 또는 임의의 구체예의 화합물, 본원 및 청구범위에 기술된 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 구체예 A의 화합물을 포함하는, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료에 사용하기에 적합한 약학적 조성물, 단일 단위체 투여량 형태 및 키트가 본원에 제공된다.
일 양태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 제공된 화합물 예를 들어, 일부 또는 임의의 구체예의 화합물, 본원 및 청구범위에 기술된 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 구체예 A의 화합물을 치료가 필요한 개체에 투여하는 것을 포함하는, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료 방법이 제공된다.
도 1은 국소용 겔 제형 중의 실시예 8의 화합물(1%)로의 처리 후 인간 피부 신경섬유종 외식편에서 p-ERK의 억제를 보여준다.
도 2는 국소용 겔 제형 중 실시예 8의 화합물(1%)로의 처리 후 인간 피부 신경섬유종 외식편에서 p-ERK의 억제를 보여준다.
예시적 구체예의 설명
MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료에서 화합물, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 화합물 및 조성물의 사용 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 화합물 또는 조성물을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료 방법이 본원에 제공된다. 구체예에서, 포유동물은 인간이다.
정의
본원에 제공된 화합물을 언급할 때, 하기 용어는 다르게 나타내지 않는 한 하기 의미를 갖는다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원의 용어에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 달리 언급되지 않는 한 본 섹션의 정의가 우선한다. 달리 명시되지 않는 한, 용어가 대체되는 것으로서 정의되는 경우, 대체 목록의 그룹 자체는 대체되지 않는다. 예를 들어, 치환된 알킬 기는 예를 들어, 사이클로알킬 기로 치환될 수 있으며, 사이클로알킬 기는 달리 명시되지 않는 한 추가로 치환되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 구체예에서, 알케닐 기는 2 내지 10개 탄소 원자 즉, C2 내지 C10 알케닐을 포함한다. 특정 구체예에서, 알케닐은 C2- 6알케닐이다. 일부 구체예에서, 알케닐은 에테닐, 프로페닐, 1-부트-3-에닐, 1-펜트-3-에닐 또는 1-헥스-5-에닐이다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 특정 구체예에서, 알키닐 기는 2 내지 10개의 탄소 원자 즉, C2 내지 C10 알킬을 포함한다. 특정 구체예에서, 알키닐은 C2- 6알킬이다. 일부 구체예에서, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜틴-2-일 등이 있다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 나타낸다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 1차, 2차 또는 3차 탄화수소이다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 즉, C1 내지 C10 알킬을 포함한다. 특정 구체예에서, 알킬는 C1- 6알킬이다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 이차부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 2,2 디메틸부틸 및 2,3-디메틸부틸로 구성된 군으로부터 선택된다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 -OR' 기를 나타내며, 여기에서 R'는 알킬이다. 특정 구체예에서, 알콜시 기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1, 2, 3 또는 4개의 알콕시 기로 치환되는 알킬 기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 알콕시알킬은 알콕시-C1- 6알킬이다. 특정 구체예에서, 알콕시알킬은 1, 2 또는 3개의 알콕시, 일부 구체예에서, 1 또는 2개의 알콕시, 일부 구체예에서, 1개의 알콕시로 치환되는 C1-6알킬이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시카르보닐"은 -C(O)R 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 알콕시이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용되는 바와 같은 용어 "알킬아미노"는 -NHR 라디칼(여기에서, R은 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 또는 이의 N-산화물 유도체를 의미한다. 일부 구체예에서, 알킬아미노는 메틸아미노, 에틸아미노, n-, 이소-프로필아미노, n-, 이소-, 3차-부틸아미노 또는 메틸아미노-N-옥사이드 등이 있다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬티오"는 -SR' 기를 나타내며, 여기에서 R'는 C1- 10알킬이다. 일부 구체예에서, 알킬티오는 C1- 6알킬티오이다. 일부 구체예에서, 알킬티오는 메틸티오이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노"는 -NH2이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 일가의 6- 내지 14-구성원의 모노- 또는 바이-카르보사이클릭 고리를 의미하며, 여기에서 모노사이클릭 고리는 방향족이며, 바이사이클릭 고리에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 일부 구체예에서, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 1 또는 2개의 NH2로 치환되는 알킬 기를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 -NH(알킬) 기로 치환되는 알킬 기를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 -N(알킬)2 기로 치환되는 알킬 기를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
달리 명시되지 않는 한 용어 "사이클로알킬"은 단가의 포화된 또는 부분적으로 불포화된(방향족은 아닌) 모노 또는 다중-사이클릭 탄화수소를 나타낸다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 브릿징되거나 브릿징되지 않으며/거나, 스피로사이클릭이거나 스피로사이클릭이 아니고/거나 융합되거나 융합되지 않은 바이사이클릭 기일 수 있다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 탄소 원자 즉, C3 내지 C10 사이클로알킬을 포함한다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬은 3 내지 15개(C3-15), 3 내지 10개(C3-10), 3 내지 8개(C3-8), 또는 3 내지 7개(C3-7) 탄소 원자를 갖는다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 모노사이클릭이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 바이사이클릭이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 트리사이클릭이다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 완전히 포화된다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 부분적으로 불포화된다. 특정 구체예에서 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 또는 아다만틸이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1 또는 2개의 사이클로알킬 기로 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 (일 구체예에서, C1-C6) 알킬 기를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "디알킬아미노"는 NRR' 라디칼(여기에서, R 및 R'는 독립적으로 본원에 정의된 바와 같은 알킬임) 및 이의 N-옥사이드를 의미한다. 일부 구체예에서, 디알킬아미노는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N,N-메틸프로필아미노 또는 N,N-메틸아미노 등이 있다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로알킬"은 1, 2, 3, 4 또는 5개 할로 기로 치환되는 알킬 기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 할로알킬은 할로-C1-6알킬이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐 및 "할로"는 동의어이며, 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 비-방향족 고리를 함유하는 일가의 모노사이클릭 비-방향족 고리 시스템 및/또는 다중사이클릭 고리 시스템을 나타내며; 여기에서 비-방향족 모노사이클릭 고리 원자 중 하나 이상(특정 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개)은 O, S(O)0-2 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이며; 다중사이클릭 고리 시스템의 임의의 고리 원자 중 하나 이상(특정 구체예에서, 1, 2, 3 또는 4개)은 O, S(O)0-2 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 헤테로원자(들)이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭 고리는 질소인 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭은 다중사이클릭이며, 비-방향족 고리에서 하나의 헤테로원자를 포함하거나, 방향족 고리에서 1개의 헤테로원자를 포함하거나, 방향족 고리에서 2개의 헤테로원자를 포함하거나, 하나는 방향족 고리에 있으며, 나머지는 비-방향족 고리에 있는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭 기는 3 내지 20, 3 내지 15, 3 내지 10, 3 내지 8, 4 내지 7, 또는 5 내지 6개 고리 원자를 갖는다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭은 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 고리 시스템이다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭 기는 브릿징되거나 브릿징되지 않으며/거나, 스피로사이클릭이거나 스피로사이클릭이 아니고/거나 융합되거나 융합되지 않은 바이사이클릭 기일 수 있다. 하나 이상의 질소 및 황 원자는 임의적으로 산화될 수 있으며, 하나 이상의 질소 원자는 임의적으로 4차화될 수 있으며, 하나 이상의 탄소 원자는 임의적으로
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로 대체될 수 있다. 일부 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족이며, 단 헤테로사이클릭은 완전히 방향족은 아니다. 모노사이클릭 및 다중사이클릭 헤테로사이클릭 고리는 안정한 화합물을 발생시키는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. 다중사이클릭 헤테로사이클릭은 고리가 헤테로원자를 함유하는지의 여부에 관계없이, 임의의 방향족 또는 비방향족 고리를 포함하는 임의의 이의 고리를 통해 주요 구조체에 부착될 수 있다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭은 "헤테로사이클로알킬"로서, 1) 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된(그러나, 방향족은 아님) 일가 모노사이클릭 헤테로사이클릭 기이거나, 2) 적어도 하나의 고리가 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화된(그러나, 방향족은 아님) 일가 바이- 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클릭 기이다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클릭은 본원에 기술된 바와 같은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 함유하는 방향족 헤테로사이클릭인 "헤테로아릴"이다. 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬이 치환되는 경우, 이들은 임의의 고리, 즉, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬에 의해 포함된 임의의 방향족 또는 비방향족 고리에서 치환될 수 있다. 특정 구체예에서, 이러한 헤테로사이클릭은 비제한적으로, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀리닐, 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤족사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 코우마리닐, 데카하이드로 퀴놀리닐, 데카하이드로이소 퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로 푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로 피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 2-옥소-인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소코우마리닐, 이소인돌리닐, 1-옥소-이소인돌리닐, 1,3-디옥소-이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 3-옥소-이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 3,5-디옥소-모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 1-옥소-옥타하이드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-헥사하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 2,6-디옥소-피페라지닐, 피페리디닐, 2,6-디옥소-피페리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-옥소피롤리디닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 3,5-디옥소-티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 2,4-디옥소-티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 잔테닐 및 1,3,5-트리티아닐을 포함한다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 헤테로사이클릭은 벤조-1,4-디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 인돌리닐, 2-옥소-인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 또는 데카하이드로퀴놀리닐이다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬 옥시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "하이드록시알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 하이드록시 기로 치환되는 알킬 기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 하이드록시알킬은 하이드록시-C1- 6알킬이다. 특정 구체예에서, 하이드록시알킬은 1, 2 또는 3개의 하이드록시, 일부 구체예에서, 1 또는 2개의 하이드록시, 일부 구체예에서, 1개의 하이드록시로 치환되는 C1-6알킬이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "페녹시"는 -OR 기를 나타내며, 여기에서 R은 본원에 정의된 바와 같은 페닐이다. 페닐은 본원에 기술된 바와 같이 임의적으로 치환된다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "보호기"는 이의 추가 반응을 방지하거나 다른 목적으로 산소, 질소 또는 인 원자에 부가되는 기를 나타낸다. 광범위한 산소 및 질소 보호기는 유기 합성의 당업자에게 공지되어 있다. (예를 들어, 본원에 참조로 통합된 문헌 [Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Fourth Edition, 2006]에 기술된 것들 참조). 일부 구체예에서, (예를 들어, PG1 및 PG2에 있어서) 질소-보호기는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 3차-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, -C(O)OCH2CCl3(Troc), p-메톡시페닐, 벤질, p-메톡시벤질, p-메톡시벤질카르보닐, 트리페닐메틸, 벤질리데닐, 2,2,2-트리클로로에톡시설포닐(Tces), p-메톡시벤젠설포닐(Mb) 또는 p-톨루엔설포닐(토실)이다. 일부 구체예에서, (예를 들어, X1에 있어서) 산소-보호기는 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 메톡시에톡시메틸, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 메틸, 3차-부틸, 알릴, 벤질, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3차-부틸디메틸실릴, 3차-부틸디페닐실릴, 아세틸, 피발릴, 벤조일, 디메톡시트리틸, 트리틸, 메톡시트리틸, p-메톡시벤조일 또는 메틸티오메틸이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 기술된 바와 같은 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 특성은 보유하며, 독성이지 않거나 그렇지 않으면 약물학적 용도에 있어서 바람직한 본원에 제공된 화합물의 임의의 염을 나타낸다. 이러한 염은 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대-이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 비제한적으로 하기를 포함한다: (1) 유기 또는 무기 산 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 술팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸크로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르브산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크르산, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포르설폰산, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실설팜산, 퀸산, 뮤콘산 및 기타 산과 형성된 산 부가 염; 및 (2) 어미 화합물에 존재하는 산성 양성자가 (a) 금속 이온 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토 이온 또는 알루미늄 이온, 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속 하이드록사이드, 예컨대, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 리튬, 아연 및 바륨 하이드록사이드, 암모니아에 의해 대체되거나 (b) 유기 염기, 예컨대, 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민, 예컨대, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, N-메틸글루카민 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 등과 배위되는 경우 형성되는 염기 부가 염.
약학적으로 허용되는 염은 특정 구체예에서, 비제한적으로, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 염, 및 기타 등등을 추가로 포함한다. 화합물이 염기성 작용기를 함유하는 경우, 비-독성 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대, 하이드로할라이드 예를 들어, 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 설파메이트, 니트레이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 말델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트, 1,2-에탄-디설포네이트, 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 4-톨루엔설포네이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 4-메틸바이사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, 3차-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 하이드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실설파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 및 기타 등등을 포함한다.
조성물과 관련하여 용어 입체이성질체를 "실질적으로 함유하지 않는" 또는 입체이성성질체가 "실질적으로 부재하는"은 조성물의 화합물의 지정된 입체이성질체를 적어도 85 또는 90 중량%, 특정 구체예에서, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량% 포함하는 조성물을 나타낸다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 방법 및 화합물에서, 화합물은 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다.
유사하게는, 조성물과 관련하여 용어 "분리된"은 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 내지 100 중량%의 특정 화합물을 포함하며, 나머지는 다른 화학 종 또는 입체이성질체를 포함하는 조성물을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는, 본원에 제공된 화합물 또는 이의 염을 나타낸다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 조성"은 주어진 원자에 대해 존재하는 각 동위원소의 양을 나타내며, "천연 동위원소 조성"은 주어진 원자에 대한 자연 발생 동위원소 조성 또는 존재비를 나타낸다. 자연 동위원소 조성을 갖는 원자는 또한, 본원에서 "비-풍부화된" 원자로 언급될 수 있다. 달리 지정되지 않는 한, 본원에 언급된 화합물의 원자는 그 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내기 위한 것이다. 예를 들어, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 특정하게 "H" 또는 "수소"로서 지정되는 경우, 위치는 이의 자연 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축"은 원자 천연의 동위원소 존재비 대신에 분자에 주어진 원자의 특정 동위원소의 양의 혼입 백분율을 나타낸다. 특정 구체예에서, 주어진 위치에서 1%의 중수소 농축은 주어진 샘플 중 분자의 1%가 특정 위치에서 중수소를 함유함을 의미한다. 중수소의 자연 발생 분포가 약 0.0156%이기 때문에, 비-농축된 출발 물질을 사용하여 합성된 화합물 중 임의의 위치에서 중수소 농축은 약 0.0156%이다. 본원에 제공된 화합물의 동위원소 농축은 질량 분광분석법 및 핵자기 공명 분광분석법을 포함하는 당업자에게 공지된 통상적인 분석 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축된"은 원자의 자연 동위원소 조성물 이외의 동위원소 조성을 갖는 원자를 나타낸다. "동위원소 농축된"은 또한, 원자의 자연 동위원소 조성 이외의 동위원소 조성을 갖는 적어도 하나의 원자를 함유하는 화합물을 나타낼 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "알킬", "사이클로알킬", "알콕시", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로아릴" 기는 수소 원자가 존재하는 하나 이상의 위치에서 중수소를 임의적으로 포함하며, 여기에서 원자 또는 원자들의 중수소 조성은 자연 동위원소 조성 이외의 것이다.
또한 본원에 사용된 바와 같은 "알킬", "사이클로알킬", "알콕시", "헤테로사이클로알킬", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로아릴" 기는 임의적으로 자연 동위원소 조성 이외의 양으로 탄소-13을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "IC50"은 상기 반응을 측정하는 검정에서 최대 반응의 50% 억제를 달성하는 특정 시험 화합물의 양, 농도 또는 투여량을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용된다. 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 동물 예컨대, 비-영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트 및 마우스) 및 영장류(예를 들어, 원숭이 예컨대, 사이노몰구스 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함하는 포유동물, 및 특정 구체예에서, 인간을 나타낸다. 특정 구체예에서, 대상체는 농장 동물(예를 들어, 말, 소, 돼지 등) 또는 애완동물(예를 들어, 개 또는 고양이)이다. 특정 구체예에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료제" 및 "치료제들"은 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 사용될 수 있는 임의의 제제(들)를 나타낸다. 특정 구체예에서, 용어 "치료제"는 본원에 제공된 화합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 치료제는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 공지되어 있거나, 사용되었던 또는 현재 사용되고 있는 제제이다.
"치료학적 유효량"은 질병 치료를 위해 대상체에 투여되는 경우 이러한 질병 치료를 수행하기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 나타낸다. "치료학적 유효량"은 특히, 화합물, 질환 또는 장애 및 이의 중증도, 치료될 병변의 크기, 및 치료될 대상체의 연령, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 특정 구체예에서, 예방적 치료를 포함하여, 대상체에 존재하는 질병 또는 장애를 개선시킴을 나타낸다. 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 대상체에 의해 식별될 수 없는, 적어도 하나의 신체적 파라미터를 개선시킴을 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 인지가능한 증상의 안정화) 또는 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 이 둘 모두에 있어서 질환 또는 장애를 조절함을 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 지연을 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애(예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환) 또는 이러한 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상(예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환)의 감소 또는 제거, 또는 질환 또는 장애(예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환) 또는 이러한 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상 (예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환)의 진행 지연, 또는 질환 또는 장애(예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환) 또는 이러한 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상 (예를 들어, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환)의 중증도 감소를 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, "치료하는" 또는 "치료"는 예방학적으로 본원에 기술된 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
"국소"는 피부 질환 또는 피부 병변의 치료 또는 예방을 위해 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 피부에의 적용을 의미한다. "경피"는 활성제가 피부 층을 침투하여 진피 또는 하피(hypodermal) 층을 넘어 도달하도록 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 피부에의 적용을 의미하며, 예를 들어, 전신 전달을 포함한다. "피하"는 표피 및 진피 아래의 층까지의 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 적용을 의미한다. "피내"는 진피 또는 하피 층에의 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 적용을 의미한다. "병변내"는 병변 부위에서 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 주입을 의미한다.
일부 구체예에서, "국소"는 표피 및/또는 진피의 병변 또는 질환의 치료 또는 예방을 위해 표피 또는 진피의 적절한 침투로의 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 피부에의 적용을 의미한다. 국소 적용의 일부 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 또 다른 장기 시스템의 질환 치료 또는 예방의 의도 없이 또는 현저한 전신 노출 없이 진피 또는 표피를 침투한다. 일부 구체예에서, "경피"는 전신 치료학적 수준을 얻기 위한 목적으로 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 피부에의 적용을 의미한다. 예를 들어, 전신 전달을 포함하는 경피 적용의 일부 구체예에서, 활성제는 진피 또는 하피 층 넘어로 도달하기 위해 피부 층을 투과할 것이다. 일부 구체예에서, "피하"는 표피 및 진피 아래의 층까지 적합한 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 주입을 의미한다. 일부 구체예에서, "피내"는 전신 치료학적 수준을 얻기 위한 목적으로 진피 층 내로 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 주입을 의미한다. 일부 구체예에서, "병변내"는 질환 또는 병변을 치료하거나 예방할 목적으로, 병변 예컨대, 종양 또는 질환 조직 내로 직접적인 화합물(예를 들어, 활성제) 또는 화합물(예를 들어, 활성제)을 포함하는 조성물의 주입을 의미한다.
본 출원의 화합물의 특수성 및 이점
본 출원의 화합물은 MEK 기술 분야에서 화합물과 비교하여 상이한 예상치 못한 방식으로 사용되도록 설계된다. MEK 억제제 발견 및 개발의 역사적 초점은 허용가능한 경구 투여 요법을 이용하여 종양에서 MEK1 효소를 억제하기 위해 충분한 생체내 안정성을 가지며, 따라서 대상 안정성을 갖는 화합물의 선택에 유리한 경구 생체이용성 화합물을 제조하였다.
안정한 MEK 화합물을 제공하는 당업계의 목적과 일관되게, 임상 시험에서 이전의 MEK 억제제인 CI-1040의 개발은 이의 불리한 안정성으로 인해 부분적으로 종결되었다. 더 큰 대사 안정성을 갖는 화합물인 PD-0325901이 추가 개발을 위해 선택되었다. 이의 공개 개정은 "그러나, CI-1040은 불량한 용해도 및 신속한 제거로 인해 노출이 불량하였으며, 결과적으로 화합물의 개발이 종료되었다"고 기술한다(Barret et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 6501-6504). MEK 억제제 발견에 대한 다른 문헌은 대사 안정성의 최적화가 임상용 화합물을 식별하는 목표임을 입증한다. 최종적으로, FDA-승인된 트라메티닙은 대사에 현저하게 안정적이며, 3.9 내지 4.8일의 인간에서의 유의한 반감기를 초래한다(문헌 [Infante et al. The Lancet 2012, Vol 13(8), 773-78]; 또한, accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204114s000lbl.pdf에서 입수가능한 약물 라벨 참조).
미세소체 안정성(또는 당업계에 관례적으로 사용되는 일부 기타 검정법) 또는 설치류 생체내 약동학 실험에 의해 측정되는 바와 같이 높은 전신 제거는 바람직하지 않은 특징이어서 특정 화합물의 중단을 초래하며, 향상된 대사 안정성을 제공하기 위해 이러한 화합물의 추가의 최적화로 이어짐이, 상기 MEK 억제제 발견 및 개발의 설명으로부터 명백하다. 이에 반해, 출원인은 현저한 대사 불안정성을 갖는 것으로 설계된 화합물을 제공한다.
하기 표 1은 MEK 분야의 많은 화합물 뿐만 아니라 본 출원의 화합물에 대한 인간 간 S9 분획의 반감기를 제공한다. 표 1의 데이터는 인간 간 S9 분획을 이용하는 생물학적 실시예 3의 검정을 이용하여 출원인의 요구로 생성되었다. 데이터로부터 입증되는 바와 같이, 인간 간 S9 분획의 반감기는 화합물에 걸쳐 상당히 다양하다.
표 1
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
당업계 화합물과 아주 대조적으로, 본 출원의 화합물은 국소, 피하, 피내 또는 병변내 적용을 위해 설계되어, 특정 피부병의 치료를 위해 진피 및 표피 층(또는 병변)에서 MEK 활성의 억제를 초래한다. 일부 구체예에서, 피부 또는 병변을 치료하기 위해 작용 후, 화합물은 말초 순환에 잔존하는 화합물의 시간의 양을 제한함으로써 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 적용 후 전신 독성을 제한하기 위해 대사적으로 불안정하도록 설계된다. 본 출원은 피부를 침투하여 포스포-ERK를 억제하는 능력을 입증하는 화합물로 피부병을 치료하기 위한 해결책을 제공한다.
일부 구체예에서, "소프트 MEK 억제제"는 MEK1 및/또는 2를 억제하며, 피부에서 이들의 치료학적 역할을 달성한 후 비-독성이며 생물학적으로 덜 활성인 또는 불활성인 (즉, MEK1 및/또는 2를 억제하지 않거나 더 낮은 정도로 억제하는) 생성물에 대한 예측가능하고 제어가능한 대사/분해를 특징으로 하는 화합물이다.
본원에 사용된 바와 같은, "하드 MEK 억제제"는 당업계에 공지된 MEK 억제제를 나타낸다. 구체예에서, 하드 MEK 억제제는 경구 생체이용성을 위해 설계된다. 이는 치료학적 유효 수준의 MEK 억제제를 전신 전달로 말초 병변으로 전달해야 한다. 일부 구체예에서, 하드 MEK 억제제는 예를 들어, PD0325901; PD184161; SMK-17; AS703026 (피마세르팁(Pimasertib), MSC1936369); RO-4987655; 셀루메티닙(Selumetinib) (AZD6244, ARRY142886); 바이니메티닙(Binimetinib) (MEK162, ARRY-162, ARRY-438162); 레파메티닙(Refametinib); 콤바이메티닙(Cobimetinib) (GDC-0973, XL518); GDC-0623; AZD8330 (ARRY-424704); 트라메티닙(trametinib); PD198306; 및 PD318088을 포함한다. 일부 구체예에서, 하드 MEK 억제제는 예를 들어, PD0325901; AS703026 (피마세르팁, MSC1936369); 셀루메티닙(AZD6244, ARRY142886); 바이니메티닙(MEK162, ARRY-162, ARRY-438162); 및 트라메티닙을 포함한다.
이론으로 제한되길 희망하지 않으면서, 예를 들어, 본원에 기술된 "소프트" MEK 억제제와 같은 소프트 MEK 억제제는 공지된 "하드" MEK 억제제보다 더욱 대사적으로 불안정한 것으로 여겨진다. 예를 들어, 전신 순환에 도달시 분해에 대한 이들 고유의 대사 불안정성으로 인해, 예를 들어, 본원에 기술된 "소프트" MEK 억제제와 같은 "소프트" MEK 억제제는 진피 활성이나, 국소 또는 비-전신 투여, 예를 들어, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 투여 시 낮은 전신 노출을 갖는데, 이들이 혈장 또는 혈액 또는 간 대사 효소에 노출 시 더욱 신속하게 분해될 수 있기 때문이다. "소프트" MEK 억제제와 달리, 공지된 MEK 억제제는 역사적으로 우수한 경구 생체이용성을 위해 설계되었으며, 이는 치료학적 유효 수준으로 전신 전달을 허용하는데 필요한 간 대사에 대한 우수한 안정성 및 혈장 또는 혈액에서 우수한 안정성을 필요로 하며, 하나 이상의 원치않는 부작용 및 증가된 독성을 띠는 경향이 더 클 수 있다. 그 결과 본원에 기술된 소프트 MEK 억제제와 같은 "소프트" MEK 억제제는 전신적으로 덜 독성일 수 있다.
일부 구체예에서, 소프트 Mek 억제제는 약 90분 이하, 약 75분 이하, 약 60분 이하, 약 55분 이하, 약 50분 이하, 약 45분 이하, 약 40분 이하, 약 35분 이하, 약 30분 이하, 약 25분 이하, 약 20분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하의 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 하드 Mek 억제제는 약 90분 이상, 약 105분 이상, 약 2시간 이상, 약 2.5시간 이상, 약 3시간 이상, 약 5시간 이상, 약 8시간 이상, 약 10시간 이상, 약 16시간 이상, 약 24시간 이상, 약 36시간 이상 또는 약 48시간 이상의 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, 간 대사 반감기는 실질적으로 생물학적 실시예 3 또는 4에 기술된 바와 같은 검정법을 이용하여 측정된다. 일부 구체예에서, 간 대사 반감기는 인간 간 S9 분획을 사용하여 실질적으로 생물학적 실시예 3에 기술된 바와 같은 검정법을 사용하여 측정된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, 용어 "진피 신경섬유종"은 "피부 신경섬유종"과 상호교환적으로 사용된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 용어 "피부 신경섬유종"은 "진피 신경섬유종"의 구체예이다.
본 기재내용은 "소프트" MEK 억제제, "소프트" MEK 억제제를 포함하는 조성물 및 MEK 억제제 예를 들어, "소프트" MEK 억제제로 피부병(예를 들어, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK 매개된 피부병 예를 들어, 피부 신경발달질환 예를 들어, 신경섬유종증 타입 1(NF1) 예를 들어, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종 또는 표재형 총상 신경섬유종과 관련된 피부병)을 치료하고/거나 예방하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법은 MEK 억제제 예를 들어, "소프트" MEK 억제제 예를 들어, 본원에 기술된 "소프트" MEK 억제제의 투여 예를 들어, 국부 또는 비-전신, 예를 들어, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 투여를 제공하며, 이에 의해 전신 노출로 나타나는 하나 이상의 부작용 예를 들어, 전신 전달용으로 설계된 MEK 억제제로 나타난 하나 이상의 공지된 부작용이 현저하게 감소된다.
구체예에서, 투여는 소프트 MEK 억제제의 예를 들어, 국부적 또는 비-전신 적용 예를 들어, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 적용에 의해 소프트 MEK 억제제를 대상체의 피부 예를 들어, 피부의 환부 예를 들어, 신경섬유종증 타입 1(NF1) 예를 들어, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종 또는 표재성 총상 신경섬유종과 관련된 종양을 갖는 피부 영역과 접촉시키는 것을 포함한다.
구체예에서, 투여는 소프트 MEK 억제제의 국부적 또는 비-전신 적용, 예를 들어, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 적용 또는 좌약 적용에 의해 소프트 MEK 억제제를 대상체의 피부, 점막, 질, 음경, 후두, 외음부, 자궁목 또는 항문과 접촉시키는 것을 포함한다.
구체예에서, 신경섬유종증 타입 1(NF1) 예를 들어, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종 또는 표재성 총상 신경섬유종과 관련된 종양이 감소되며, 예를 들어, 크기 또는 총 종양 부피가 기준 표준과 관련하여 적어도 약 15% 만큼 감소하며(예를 들어, 약 15% 내지 약 60%), 이에 의해 대상체를 치료한다. 구체예에서, 기준 표준은 예를 들어, 동일한 대상체 또는 다른 대상체로부터의 비처리된 대조군에서의 크기 또는 총 종양 부피이다.
구체예에서, 신경섬유종증 타입 1(NF1) 예를 들어, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종 또는 표재성 총상 신경섬유종과 관련된 종양의 크기 또는 총 종양 부피는 기준 표준과 비교하여 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60% 만큼 감소된다. 구체예에서, 기준 표준은 예를 들어, 동일한 대상체 또는 다른 대상체로부터의 비처리된 대조군에서의 크기 또는 총 종양 부피이다.
구체예에서, 방법은 자기 공명 영상화(MRI) 또는 광학 영상화, 또는 고주파 초음파 또는 실리콘 몰드, 또는 캘리퍼를 사용하여 대상체를 평가하는 것 예를 들어, 처리 전, 동안 및/또는 후에 대상체로부터 수득된 종양의 부피를 평가하는 것을 포함한다.
투여되는 바와 같은 화합물은 제1 수준의 MEK 억제를 갖는다. 대사/분해 후, 투여된 화합물의 나머지는 더 낮은 수준의 MEK 억제(예를 들어, 대사/분해되기 전의 화합물과 비교하여, 적어도 약 2배 더 낮은, 적어도 약 3배 더 낮은, 적어도 약 4배 더 낮은, 적어도 약 5배 더 낮은, 적어도 약 10배 더 낮은, 적어도 약 15배 더 낮은, 적어도 약 20배 더 낮은, 적어도 약 30배 더 낮은, 적어도 약 40배 더 낮은, 적어도 약 50배 더 낮은, 적어도 약 60배 더 낮은, 적어도 약 70배 더 낮은, 적어도 약 80배 더 낮은, 적어도 약 90배 더 낮은, 적어도 약 100배 더 낮은, 적어도 약 200배 더 낮은, 적어도 약 500배 더 낮은, 적어도 약 1,000배 더 낮은 수준의 MEK 억제)를 갖는다.
구체예에서, 대사/분해 후, 본원에 기재된 임의의 잔여 화합물은 더 낮은 수준의 MEK 억제 예를 들어, 대사/분해 전의 화합물과 비교하여 약 2배 더 낮은, 약 3배 더 낮은, 약 4배 더 낮은, 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 약 200배 더 낮은, 약 500배 더 낮은, 약 1,000배 더 낮은 수준의 MEK 억제를 갖는다.
이러한 특정 구체예에서, 대사/분해 후, 본원에 기재된 임의의 잔여 화합물은 더 낮은 수준의 MEK 억제 예를 들어, 대사/분해 전의 화합물과 비교하여 약 5배 더 낮은, 약 10배 더 낮은, 약 20배 더 낮은, 약 30배 더 낮은, 약 40배 더 낮은, 약 50배 더 낮은, 약 100배 더 낮은, 약 200배 더 낮은, 약 500배 더 낮은, 약 1,000배 더 낮은 수준의 MEK 억제를 갖는다.
구체예에서, MEK 억제제의 반감기는 피부를 벗어난 후 예를 들어, 전신 노출 후 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 14시간 미만, 약 10시간 미만, 약 9시간 미만, 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 약 5분 미만 또는 약 1분 미만의 반감기를 가질 수 있다.
구체예에서, MEK 억제제의 반감기는 시험관내 도입 후 예를 들어, 시험관내 혈액, 혈청 또는 혈장으로의 노출 후 약 24시간 미만, 약 18시간 미만, 약 14시간 미만, 약 10시간 미만, 약 9시간 미만, 약 8시간 미만, 약 7시간 미만, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만, 약 30분 미만, 약 20분 미만, 약 10분 미만, 약 5분 미만 또는 약 1분 미만의 반감기를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, MEK 억제제의 반감기는 약 90분 이하, 약 75분 이하, 약 60분 이하, 약 55분 이하, 약 50분 이하, 약 45분 이하, 약 40분 이하, 약 35분 이하, 약 30분 이하, 약 25분 이하, 약 20분 이하, 약 15분 이하 또는 약 10분 이하의 반감기를 갖는다. 일부 구체예에서, MEK 억제제의 반감기는 인간 간 S9 분획을 이용하여 생물학적 실시예 3을 사용하여 측정된다.
화합물
MEK 관련된 질환 또는 장애의 활성을 조절할 수 있는 화합물이 본원에 제공된다. 화합물은 본원에 기술된 바와 같이 형성될 수 있으며, MEK 억제를 필요로 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 질환 또는 장애는 신경섬유종증 타입 1이다. 특정 구체예에서, 질환 또는 장애는 진피 신경발달질환, 신경섬유종증 타입 1, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 표재성 총상 신경섬유종, 건선, 각질가시세포종(KA), 과다각화증, 유두종, 누난 증후군(NS), 심장얼굴피부 증후군(CFC), 코스텔로 증후군(얼굴피부골격 증후군 또는 FCS 증후군), 눈외배엽 증후군, 밀크커피 반점 및 다발성 흑자 증후군(전에는 레오파드 증후군으로 불림)으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 구체예는 언급된 화합물은 물론 이의 약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체, 호변이성질체 또는 이의 혼합물을 포함한다.
일 양태에서, 하기 화학식 (I-P)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00006
상기 식에서,
R1은 -OR4, -NR5R5a 또는 N-결합된 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며;
R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 할로이며;
X는 -S- 또는 -O-이며; X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R1은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되는 N-결합된 헤테로사이클로알킬이 아니며;
R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시; C3-C8-사이클로알킬옥시; 헤테로사이클로알킬옥시; 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬 또는 -OR5b이며;
R5a는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R5b는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며;
각각의 R6는 독립적으로 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -OC(O)R7, -OS(O)2R7, -O-C1-C6-할로알킬, C3-C8 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -NR8aS(O)2R8, -NR8aC(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8aR8, -C(O)R8, -C(O)NR8aR8 및 -C1-C6-알킬렌-R6a로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NR9aS(O)2R9, -NR9aC(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9aR9, -C(O)R9 및 -C(O)NR9aR9로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, 옥소, C1-C6 알킬, C1-C6-하이드록시알킬, 할로-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, 디-C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴이다.
일부 또는 임의의 구체예에서, X가 -S-이며, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R1은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되는 N-결합된 헤테로사이클로알킬이 아니며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 또는 화학식 I-P의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, -OR4 또는 -NR5R5a; 모든 나머지 기가 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib) 또는 화학식 I-P의 화합물이 제공된다.
구체예에서, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염이 본원에 제공된다:
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 -OR4 또는 -NR5R5a이며;
R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 할로이며;
X는 -S- 또는 -O-이며; X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며;
R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시; C3-C8-사이클로알킬옥시; 헤테로사이클로알킬옥시; 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환되며;
R4는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이며;
R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬 또는 -OR5b이며;
R5a는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
R5b는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며;
각각의 R6은 독립적으로 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -OC(O)R7, -OS(O)2R7, -O-C1-C6-할로알킬, C3-C8 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -NR8aS(O)2R8, -NR8aC(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8aR8, -C(O)R8, -C(O)NR8aR8 및 -C1-C6-알킬렌-R6a로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R6a는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NR9aS(O)2R9, -NR9aC(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9aR9, -C(O)R9 및 -C(O)NR9aR9로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R7은 독립적으로 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
각각의 R8 및 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 또는 임의의 구체예에서, 하기 화학식 (Ia)의 화합물이 제공되며, 모든 기는 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 및 화학식 (II)를 포함하는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다:
Figure pct00008
.
일부 또는 임의의 구체예에서, 하기 화학식 (Ib)의 화합물이 제공되며, 모든 기는 화학식 (IA), 화학식 (I) 및 화학식 (I-P)를 포함하는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다:
Figure pct00009
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일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S- 또는 -O-인데, X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I) 또는 화학식 (I-P)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S- 또는 -O-인데; X가 -S-인 경우, R3, R3a 및 R3b는 수소이며, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며, 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I) 또는 화학식 (I-P)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S- 또는 -O-인데; X가 -S-인 경우, R3, R3a 및 R3b는 수소이며, R2는 C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I) 또는 화학식 (I-P)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S- 또는 -O-인데; X가 -S-인 경우, R3, R3a 및 R3b는 수소이며, R2는 C2-C3 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I) 또는 화학식 (I-P)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 --O- 또는 -S-인데; X가 -S-인 경우, R3, R3a 및 R3b는 수소이며, R2는 C2-C3 알키닐 또는 --SCH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I) 또는 화학식 (I-P)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S- 이며, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 -S-C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C3 알키닐 또는 -S-C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 -S-CH3이며, 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b는 수소이며; R2는 C2-C3 알키닐 또는 -S-CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며; R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 메틸 또는 메톡시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -S-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 메틸이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 메틸 또는 메톡시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 -O-이며, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나는 메틸이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 -S-C1-C3 알킬, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C3 알키닐 또는 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 -S-C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 -S-CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C2-C6 알케닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C2-C4 알케닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C2-C6 알키닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C2-C3 알키닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 C2 알키닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 플루오로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 아이오도이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 클로로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2가 브로모이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로 또는 C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로 또는 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 플루오로 또는 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 아이오도 또는 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 클로로 또는 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 브로모 또는 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 플루오로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 아이오도이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 클로로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 브로모이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 CH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 C1-C6 알킬이며, R2는 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 C2-C6 알키닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 -S-C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 -CH3이며, R2가 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 할로이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 C2-C3 알키닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 -S-C1-C3 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a가 할로이며, R2는 -SCH3이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b가 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 메틸 또는 메톡시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 메틸이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 하나 또는 2개가 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 2개가 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 하나가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시이며, 나머지는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 하나가 메틸 또는 메톡시이며, 나머지는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; R3a 및 R3b는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3a가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; R3 및 R3b는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3b가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되며; R3a 및 R3은 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로, C1-C6 알킬, C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시(여기에서 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환됨) 및 페녹시(여기에서 페닐은 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 수소, 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R3, R3a 및 R3b가 독립적으로 C1-C6-알콕시, C3-C8-사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시(여기에서 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환됨) 및 페녹시(여기에서 페닐은 1, 2 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환됨)로부터 선택되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib) 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C1-C6 하이드록시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib) 중 어느 하나의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib) 중 어느 하나의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R1가 -OR4 또는 -NR5R5a이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C3-C8 사이클로알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C1-C6 하이드록시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R4 및 R5가 C1-C6 알콕시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4이며, R4는 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4이며, R4가 C3-C8 사이클로알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4이며, R4가 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4이며, R4가 C1-C6 하이드록시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -OR4 이며, R4가 C1-C6 알콕시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 하나의 헤테로사이클로알킬(일부 구체예에서, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일임)로 치환되는 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)-(Ic) 중 임의의 하나의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C3-C8 사이클로알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C1-C6 하이드록시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이고, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (Ia)-(Ic) 중 임의의 하나의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1가 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C3-C8 사이클로알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 하이드록시알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R5a가 수소이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R5a가 C1-C6 알킬이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 헤테로사이클로알킬이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 아제티디닐, N-결합된 피롤리디닐, N-결합된 피페리디닐 또는 N-결합된 모르폴리닐이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 아제티디닐이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 피롤리디닐이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 피페리디닐이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, R1이 N-결합된 모르폴리닐이며, 여기에서 N-결합된 헤테로사이클로알킬은 1 또는 2개의 R10으로 임의적으로 치환되며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 -NR8aS(O)2R8이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 -NR8aC(O)R8이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 아미노이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 -S(O)2NR8aR8이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 -C(O)NR8aR8이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 카르복시이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다. 일부 또는 임의의 구체예에서, 하나의 R6이 C1-C6-알콕시카르보닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IA), 화학식 I-P, 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00010
상기 식에서,
R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 할로이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 C1-C6 알킬 또는 할로이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2 및 R2a는 독립적으로 할로이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2는 아이오도이며, R2a는 플루오로이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 플루오로이고 R2는 아이오도이거나, R2a는 메틸이고 R2는 아이오도이거나, R2a는 플루오로이고 R2는 에티닐이거나, R2a는 메틸이고 R2는 에티닐이거나, R2a는 플루오로이고 R2는 메틸티오이거나, R2a는 메틸이고 R2는 메틸티오이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 플루오로이고, R2는 아이오도이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 메틸이고, R2는 아이오도이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 플루오로이고, R2는 에티닐이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 메틸이고, R2는 에티닐이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 플루오로이고, R2는 메틸티오이다. 화학식 (II)의 일부 또는 임의의 구체예, 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염에서, R2a는 메틸이고, R2는 메틸티오이다.
일부 또는 임의의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 중 임의의 화학식을 따른다:
Figure pct00011
Figure pct00012
상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, X는 S이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 플루오로이고 R2는 아이오도이거나, R2a는 메틸이고 R2는 아이오도이거나, R2a는 플루오로이고 R2는 에티닐이거나, R2a는 메틸이고 R2는 에티닐이거나, R2a는 플루오로이고 R2는 메틸티오이거나, R2a는 메틸이고 R2는 메틸티오이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 플루오로이며, R2는 아이오도이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 메틸이며, R2는 아이오도이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 플루오로이며, R2는 에티닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 메틸이며, R2는 에티닐이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 플루오로이며, R2는 메틸티오이며; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다. 상기 구조의 일부 또는 임의의 구체예에서, R2a는 메틸이며, R2는 메틸티오이고; 모든 나머지 기는 본원에 기술된 임의의 양태 또는 구체예에서 본원에 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서, 하기가 본원에 제공된다:
(a) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(b) 대상체가 치료를 필요로 하는, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응 피부병, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또 피부 질환의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 조성물;
(c) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 본원의 다른 곳에 더욱 상세히 기술된 바와 같은 구체예 A의 화합물의 제조 방법;
(d) 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 제형;
(e) 대상체는 치료를 필요로 하는 질병의 치료 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법;
(f) 대상체에서 MEK-억제제 반응성 장애, MEK-억제제 반응 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 방법;
(g) 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 임의적으로 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제 중에 대상체가 치료를 필요로 하는, MEK-억제제 반응성 장애, MEK-억제제 반응 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또 피부 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 다른 유효 제제와 함께 포함하는 약학적 제형;
(h) 대상체에서 MEK-억제제 반응성 장애, MEK-억제제 반응 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애, MEK-억제제 반응 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합하여 또는 이를 대체하여 투여하는 것을 포함하는 방법;
(i) 대상체가 치료를 필요로 하는 질병의 치료 방법으로서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 (IA), 화학식 (I), 화학식 (I-P), 화학식 (Ia)-(Iu) 또는 화학식 (II)의 화합물, 청구범위의 화합물 및 구체예 A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 MEK-억제제 반응성 장애, MEK-억제제 반응 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료를 위한 하나 이상의 제제와 조합하여 또는 이를 대체하여 투여하는 것을 포함하는 방법.
광학 활성 화합물
본원에 제공된 화합물이 여러 비대칭 중심을 가지며, 광학적으로 활성인 라세미체 형태로 존재하고 분리될 수 있음이 이해된다. 본원에 기술된 유용한 특성을 지니는, 본원에 제공된 화합물의 임의의 라세미체, 광학-활성, 부분입체이성질체, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태 또는 이의 혼합물이 본 발명의 범위내에 있음이 이해되어야 한다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 잘 공지되어 있다(특정 구체예에서, 재결정화 기법에 의해 라세미체 형태의 분해에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피 분리에 의해). 또한, 본원에 기술된 화합물은 특정 조건 하에서 C11 위치에서 에피화될 수 있다. 이러한 에피머는 본원에 제공된 구체예 내에 있다.
특정 구체예에서, 광학 활성 물질을 수득하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리 - 개별 입체이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기술. 이러한 기술은 분리된 입체이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉, 물질이 덩어리이며, 결정이 육안으로 구별되는 경우 이용될 수 있다;
ii) 동시 결정화 - 개별 입체이성질체를 라세미체의 용액으로부터 분리하여 결정화시키는 기술로서, 이는 단지 후자가 고체 상태의 덩어리인 경우에만 가능한 기술;
iii) 효소 분해 - 효소와의 입체이성질체의 상이한 반응 속도에 의해 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기술;
iv) 효소 비대칭 합성 - 합성의 적어도 하나의 단계가 효소 반응을 이용하여 요망되는 입체이성질체의 입체이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 합성 전구체를 수득하는 합성 기법;
v) 화학 비대칭 합성 - 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 획득할 수 있는 생성물의 비대칭(즉, 키랄성)을 생성하는 질환 또는 장애 하의 아키랄 전구체로부터 합성시키는 요망되는 입체이성질체를 합성 기술;
vi) 부분입체이성질체 분리 - 라세미체 화합물을 개별적인 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 변환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약(키랄 보조제)과 반응시키는 기술. 그 후, 생성된 부분입체이성질체는 이들의 현재 보다 뚜렷한 구조적 차이 및 후에 제거되는 키랄 보조제에 의해 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리되어 요망되는 거울상이성질체를 수득한다;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환 - 라세미체로부터의 부분입체이성질체를 평형화시켜 요망되는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체의 용액을 우세하게 산출하거나, 요망되는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체의 우선되는 결정화가 평형을 교란하여 결국 원친적으로 모든 물질을 요망되는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 변환시키는 기술. 그 후, 요망되는 이성질체는 부분입체이성질체로부터 분리된다;
viii) 속도론적 분할 - 이러한 기술은 동역학적 조건하에서 입체이성질체의 키랄, 비-라세미체 시약 또는 촉매와의 동등하지 않은 반응 속도에 의한 라세미체의 부분적 또는 완전한 분해 (또는 부분적으로 분해된 화합물의 추가 분해)의 달성을 나타낸다;
ix) 비-라세미체 전구체로부터의 입체특이적 합성 - 요망되는 입체이성질체를 비-키랄 출발 물질로부터 수득하고, 입체화학의 온전성이 합성 과정에 걸쳐 손상되지 않거나 단지 최소로만 손상되는 합성 기법;
x) 키랄 액체 크로마토그래피 - 라세미체의 입체이성질체를 정지상과의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리시키는 기술. 정지 상은 키랄 물질로 이루어질 수 있거나, 이동 상은 상이한 상호작용을 유발하기 위해 추가의 키랄 물질을 함유할 수 있다.
xi) 키랄 가스 크로마토그래피 - 라세미체를 휘발시키고, 입체이성질체를 가스 이동 상에서의 상이한 상호작용에 의해 분리시키는 기술로서, 칼럼은 고정된 비-라세미체 키랄 흡착제 상을 함유하는, 기술;
xii) 키랄 용매로의 추출 - 하나의 입체이성질체의 특정 키랄 용매 내로의 우선적 용해에 의해 입체이성질체를 분리시키는 기술;
xiii) 키랄 막을 가로지르는 이송 - 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉하게 위치시키는 기법. 막은 하나의 혼화성 유체는 라세미체를 함유하는 2개의 혼화성 유체를 전형적으로 분리하며, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력은 막 배리어를 가로지르는 우선적인 이송을 초래한다. 분리는 라세미체의 단지 하나의 입체이성질체만을 통과하게 하는 막의 비-라세미체 키랄 특성의 결과로서 발생한다.
일부 구체예에서, 화합물의 실질적으로 순수한 설계된 입체이성질체를 포함하는 화합물의 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 방법 및 화합물에서, 화합물은 다른 입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 화합물의 실질적으로 순수한 설계된 거울상이성질체를 포함하는 화합물의 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 방법 및 화합물에서, 화합물은 다른 거울상이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 화합물의 실질적으로 순수한 설계된 부분입체이성질체를 포함하는 화합물의 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 방법 및 화합물에서, 화합물은 다른 부분입체이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 화합물의 실질적으로 순수한 기하 이성질체를 포함하는 화합물의 조성물이 제공된다. 특정 구체예에서, 방법 및 화합물에서, 화합물은 다른 기하 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 적어도 85 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 98 중량%, 99 중량% 또는 100 중량%의 화합물인 화합물을 포함하며, 나머지는 다른 화학 종 또는 입체이성질체를 포함한다.
동위원소 농축 화합물
또한, 동위원소 농축 화합물이 본원에 제공된다. 약물동태("PK"), 약역학("PD") 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 약제의 동위원소 농축(특정 구체예에서, 중수소화)은 종래의 일부 부류의 약물로 입증되었다. 예를 들어, 문헌 [Lijinsky et. al., Food Cosmet. Toxicol., 20: 393 (1982); Lijinsky et. al., J. Nat. Cancer Inst., 69: 1127 (1982); Mangold et. al., Mutation Res. 308: 33 (1994); Gordon et. al., Drug Metab. Dispos., 15: 589 (1987); Zello et. al., Metabolism, 43: 487 (1994); Gately et. al., J. Nucl. Med., 27: 388 (1986); Wade D, Chem. Biol. Interact. 117: 191 (1999)] 참조.
특정 구체예에서, 약물의 동위원소 농축은 (1) 원치 않는 대사산물을 감소시키거나 제거하고/거나, (2) 모 약물의 반감기를 증가시키고/거나, (3) 요망되는 효과를 달성하는데 필요한 투여 횟수를 감소시키고/거나, (4) 요망되는 효과를 달성하는데 필수적인 투여 용량을 감소시키고/거나, (5) 임의의 활성 대사산물이 형성되는 경우, 활성 대사산물의 형성을 증가시키고/거나, (6) 특정 조직에서 유해한 대사산물의 생성을 감소시키고/거나 조합 요법이 의도적인 것인지의 여부에 상관없이 조합 요법을 위한 더욱 안전한 약물 및/또는 더욱 효과적인 약물을 생성시키는데 사용될 수 있다.
이의 동위원소 중 하나에 대한 원자의 대체는 종종 화학 반응의 반응 속도의 변화를 발생시킬 것이다. 이러한 현상은 속도론적 동위원소 효과("KIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, C-H 결합이 화학 반응에서 속도-결정 단계(즉, 가장 높은 전이 상태 에너지를 갖는 단계) 동안 파괴되는 경우, 그 수소에 대한 중수소의 치환은 반응 속도의 감소를 초래하고, 과정은 느려질 것이다. 이러한 현상은 중수소 속도론적 동위원소 효과("DKIE")로서 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Foster et al., Adv. Drug Res., vol. 14, pp. 1-36 (1985); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., vol. 77, pp. 79-88 (1999)] 참조.
DKIE의 크기는 C-H 결합이 끊어지는 주어진 반응의 속도와 중수소가 수소 대신 치환되는 동일한 반응의 속도 사이의 비율로 표현될 수 있다. DKIE는 약 1(동위원소 효과가 없음) 내지 매우 큰 수 예컨대, 50 이상의 범위일 수 있으며, 이는 반응이 중수소가 수소 대신 치환될 때 50배 이상 더 느려질 수 있음을 의미한다. 높은 DKIE 값은 부분적으로는 터널링으로서 공지된 현상으로 인한 것일 수 있으며, 이는 불확실성 원리의 결과이다. 터널링은 소량의 수소 원자에 기인하며, 필요한 활성화 에너지가 없을 때 양성자를 포함하는 전이 상태가 때때로 형성되기 때문에 발생한다. 중수소가 수소 보다 질량이 크기 때문에, 이러한 현상을 겪을 확률이 통계적으로 훨씬 낮다.
삼중수소("T")는 연구, 융합 반응기, 중성자 발생기 및 방사성의약품에 사용되는 수소의 방사성 동위원소이다. 삼중수소는 핵에 2개의 중성자를 가지며, 3에 가까운 원자량을 갖는 수소 원자이다. 이는 환경에서 매우 낮은 농도로 자연적으로 발생하며, 가장 일반적으로는 T2O로서 발견된다. 삼중수소는 서서히 붕괴되고(반감기 = 12.3년), 인간 피부의 외층을 침투할 수 없는 저에너지 베타 입자를 방출한다. 내부 노출은 이러한 동위원소와 관련된 주요 위험이나, 상당한 건강의 위험을 초래하기 위해서는 다량을 섭취해야 한다. 중수소와 비교하여 더 적은 양의 삼중수소가 위험 수준에 도달하기 전에 소비되어야 한다. 수소에 대한 삼중수소("T")의 치환은 중수소보다 더 강한 결합을 초래하고, 수치적으로 더 큰 동위원소 효과를 제공한다. 유사하게는, 비제한적으로, 탄소의 경우 13C 또는 14C, 황의 경우 33S, 34S 또는 36S, 질소의 경우 15N, 및 산소의 경우 17O 또는 18O를 포함하는 다른 원소에 있어서 동위원소의 치환은 유사한 속도론적 동위원소 효과를 초래할 수 있다.
예를 들어, DIKE는 아마도 트리플루오로아세틸 클로라이드와 같은 반응 종의 생성을 제한함으로써 할로탄의 간독성을 감소시키는데 사용되었다. 그러나, 이러한 방법은 모든 종류의 약물에 적용할 수 있는 것은 아니다. 예를 들어, 중수소 혼입은 대사 스위칭을 초래할 수 있다. 대사 스위칭의 개념은, 크세노겐이 제1상 효소에 의해 분리될 경우 화학적 반응(예를 들어, 산화) 전에 일시적으로 결합하여 다양한 형태로 재결합할 수 있다고 주장한다. 이러한 가설은 많은 제1상 효소에서 상대적으로 광대한 크기의 결합 포켓 및 많은 대사 반응의 무차별성에 의해 지지된다. 대사 스위칭은 새로운 대사뿐만 아니라 공지된 대사의 상이한 비율을 모두 함께 잠재적으로 유도할 수 있다. 이러한 새로운 대사 프로파일은 다소 독성을 부여할 수 있다.
동물 신체는 이의 순환계로부터 이종 물질 예컨대, 치료제의 제거를 위해 다양한 효소를 발현시킨다. 특정 구체예에서, 이러한 효소는 사이토크롬 P450 효소("CYP"), 에스테라제, 프로테라제, 리덕타제, 데하이드로게나제 및 모노아민 옥시다제를 포함하여 이러한 이종 물질과 반응하여 이러한 이종 물질을 신장 배설을 위한 더 큰 극성의 중간체 또는 대사산물로 전환시킨다. 약학적 조성물의 가장 일반적인 대사 반응의 일부는 탄소-산소(C-O) 또는 탄소-탄소(C-C) 파이-결합에의 탄소-수소(C-H) 결합의 산화를 포함한다. 생성된 대사산물은 생리학적 상태에서 안정하거나 불안정할 수 있으며, 모 화합물 대비 실질적으로 상이한 약동학적, 약역학적 및 급성 및 장기 독성 프로파일을 가질 수 있다. 많은 약물의 경우, 이러한 산화는 빠르다. 따라서, 이러한 약물은 종종 다중 또는 높은 일일 용량의 투여를 필요로 한다.
따라서, 본원에 제공된 화합물의 특정 위치에서 동위원소 농축은 천연 동위원소 조성을 갖는 유사한 화합물과 비교하여 본원에 제공된 화합물의 약동학적, 약역학적 및/또는 독성학적 프로파일에 영향을 미칠 검출가능한 KIE를 생성할 것이다.
약학적 조성물 및 투여 방법
본원에 제공된 화학식 I-A, 화학식 I-P, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이의 조합물은 당업계에서 이용가능한 방법 및 본원에 기재된 방법을 이용하여 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본원에 기재된 임의의 화합물은 적절한 약학적 조성물로 제공될 수 있으며, 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
일부 또는 임의의 구체예에서, 대상체에의 본원에 기술된 화합물의 투여는 국소적 또는 비-전신적일 수 있으며, 예를 들어, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내일 수 있다. 구체예에서, 화합물은 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 구체예에서, 화합물은 피내 투여에 의해 투여될 수 있다. 구체예에서, 화합물은 병변내 투여 예를 들어, 병변내 주입에 의해 투여될 수 있다.
본원에 제공된 화합물은 하나 이상의 양립가능한 약학적으로 허용되는 담체 예컨대, 희석제 또는 애주번트와 조합된 형태로 또는 단독으로 사용되는 화학식 I-A, 화학식 I-P, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 또는 화학식 II의 화합물 및 청구범위의 화합물, 및 구체예 A의 화합물, 적절한 경우, 이들의 염 형태의 화합물을 포함하는 본원에 기술된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 또는 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료를 위한 또 다른 제제와 함께 함유하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
특정 구체예에서, 제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 제형화되거나 패키징될 수 있다. 물론, 제2 제제는 당업자의 판단에 따라 이러한 공동-제형화가 제제의 활성 또는 투여 방법을 간섭하지 않는 경우에만 본원에 제공된 화합물과 제형화될 것이다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 별도로 제형화된다. 이들은 당업계의 의료인의 편리를 위해 함께 패키징되거나 따로 패키징될 수 있다.
임상 실습에서, 본원에 제공된 활성제는 임의의 통상적인 경로, 특히, 국소, 피하, 경피, 피내, 병변내, 경구, 비경구, 직장 또는 흡입(예를 들어, 에어로졸 형태)에 의해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내로 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 국소 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 피내 투여된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 병변내 투여된다.
경구 투여용의 고체 조성물로서 정제, 환제, 경질 젤라틴 캡슐, 분말 또는 과립이 사용될 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 하나 이상의 불활성 희석제 또는 애주번트 예컨대, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합된다.
이들 조성물은 희석제 이외의 물질 예를 들어, 윤활제 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 또는 제어된 방출을 위해 의도된 코팅을 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서 불활성 희석제 예컨대, 물 또는 액체 파라핀을 함유하는 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한 희석제 의외의 물질, 특정 구체예에서, 습윤제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
국소 투여용 조성물로서 로션, 팅크, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고가 사용될 수 있다. 이들 조성물에서, 활성 생성물은 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하는 하나 이상의 불활성 부형제와 혼합된다.
비경구, 병변내 또는 피내 투여용 조성물은 에멀젼 또는 멸균 용액일 수 있다. 용매 또는 비히클로서 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 특히, 올리브유 또는 주입용 유기 에스테르, 특정 구체예에서, 에틸 올레에이트가 사용될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 애주번트 특히, 습윤제, 등장화제, 에멀젼화제, 분산제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방법으로, 특정 구체예에서, 세균 필터를 사용하여, 조사에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 멸균수 또는 임의의 다른 주입가능한 멸균 매질에의 사용시에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 좌약 또는 직장 캡슐이며, 이는 유효 성분 이외에, 부형제 예컨대, 코코아 버터, 반합성 글리세리드 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유한다.
조성물은 또한 에어로졸일 수 있다. 액체 에어로졸 형태로 사용하기 위해, 조성물은 발열원 제거된 멸균수, 염수 또는 임의의 다른 약학적으로 허용되는 비히클에의 사용시 용해되는 안정한 멸균 용액 또는 고체 조성물일 수 있다. 직접적으로 흡입시키고자 하는 건조 에어로졸 형태로 사용하기 위해서, 유효 성분은 미세하게 분할되고, 수용성 고체 희석제 또는 비히클, 특정 구체예에서, 덱스트란, 만니톨 또는 락토스와 조합된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 조성물은 약학적 조성물 또는 단일 단위 투여 형태이다. 본원에 제공된 약학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 예방학적 또는 치료학적 유효량의 하나 이상의 예방제 또는 치료제(예를 들어, 본원에 제공된 화합물, 또는 다른 예방제 또는 치료제), 및 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 특정 구체예에서 이와 관련하여, 용어 "약학적으로 허용되는"은 연방 정부 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나, 미국 약전 또는 동물 및 더욱 특히, 기타 일반적으로 인식된 인간에 사용하기 위한 약전에 기술됨을 의미한다. 용어 "담체"는 치료제와 함께 투여되는 희석제, 애주번트(예를 들어, 프로인트 애주번트(완전 및 불완전)), 부형제 또는 비히클을 포함한다. 상기 약학적 담체는 멸균 액체, 예를 들어, 물 및 오일, 예를 들어, 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등일 수 있다. 약학적 조성물이 정맥내 투여되는 경우 물은 담체로서 사용될 수 있다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액이 또한 특히, 주입 용액용 액체 담체로서 사용될 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)]에 기술되어 있다.
전형적인 약학적 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있으며, 특정 구체예에서, 적합한 부형제는 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 및 기타 등등을 포함한다. 특정 부형제가 약학적 조성물 또는 투여 형태에 혼입되기에 적합한지의 여부는 비제한적으로, 투여 형태가 대상체에 투여되는 방법 및 투여 형태 중의 특정 활성 성분을 포함하는 당업계에 널리 공지된 다양한 인자에 의존적이다. 필요한 경우, 조성물 또는 단일 단위 투여 형태는 또한 소량의 습윤제 또는 에멀젼화제, 또는 pH 완충제를 함유할 수 있다.
본원에 제공된 락토스 비함유 조성물은 당업계에 널리 공지되며, 특정 구체예에서, 미국 약전(USP 36-NF 31 S2)에 기록된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 락토스 비함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 약학적으로 양립가능하고, 약학적으로 허용되는 양으로 포함한다. 예시적인 락토스 비함유 투여 형태는 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 전호화분 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
또한, 물이 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에 활성 성분을 포함하는 무수성 약학적 조성물 및 투여 형태가 본원에 포함된다. 예를 들어, 시간에 따른 제형의 반감기 또는 안정성과 같은 특징을 결정하기 위해 장기 보관을 모의하는 수단으로서 물(예를 들어, 5%)의 첨가가 제약 분야에 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, New York, 1995, pp. 379 80] 참조. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 가속화시킨다. 이와 같이, 제형에 대한 물의 효과는 제형의 제작, 조작, 패키징, 보관, 운송 및 사용 동안 수분 및/또는 습기를 일반적으로 직면하게 되기 때문에 매우 중요할 수 있다.
본원에 제공된 무수성 약학적 조성물 및 투여 형태는 무수성 또는 저수분 함유 성분 및 저수분 또는 저습 상태를 이용하여 제조될 수 있다. 일차 또는 이차 아민을 포함하는 적어도 하나의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 약학적 조성물 및 투여 형태는 제작, 패키징 및/또는 저장 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상되는 경우 무수성일 수 있다.
무수성 약학적 조성물은 이의 무수성 특징이 유지되도록 제조되고 저장될 수 있다. 따라서, 무수성 조성물은 적합한 의약품집 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 공지된 물질을 사용하여 패키징될 수 있다. 특정 구체예에서, 적합한 패키징은 비제한적으로, 밀폐 밀봉된 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함한다.
활성 성분이 분해되는 속도를 저하시키는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 투여 형태가 추가로 제공된다. "안정화제"로서 본원에 언급되는 이러한 화합물은 비제한적으로, 항산화제 예컨대, 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제를 포함한다.
약학적 조성물 및 단일 단위 투여 형태는 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 환제, 캡슐, 분말, 서방형 제형 및 기타 등등의 형태를 취할 수 있다. 경구 제형은 표준 담체 예컨대, 약학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 셀룰로스, 마그네슘 카르보네이트 등을 포함할 수 있다. 이러한 조성물 및 투여 형태는 특정 구체예에서, 예방학적 또는 치료학적 유효량의 정제된 형태의 예방제 또는 치료제를 대상체에의 적절한 투여를 위한 형태를 제공하기 위한 적합한 양의 담체와 함께 함유할 것이다. 제형은 투여 모드에 적합해야 한다. 특정 구체예에서, 약학적 조성물 또는 단일 단위 투여량 형태는 멸균성이며, 대상체, 특정 구체예에서, 동물 대상체 예컨대, 포유동물 대상체, 특정 구체예에서, 인간 대상체에의 투여에 적합한 형태이다.
약학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로와 양립가능하도록 제형화된다. 특정 구체예에서, 투여 경로는 비제한적으로, 비경구 예를 들어, 정맥내, 피내, 피하, 근육내, 피하, 경구, 협측, 설하, 흡입, 비내, 경피, 국소, 점막 관통, 종양내, 활액내 및 직장 투여를 포함한다. 특정 구체예에서, 투여 경로는 피내, 경피, 국소, 피하 또는 병변내 투여이다. 특정 구체예에서, 투여 경로는 비-전신 투여이다. 특정 구체예에서, 조성물은 인간에의 정맥내, 피하, 근육내, 경구, 비내, 경피, 피내, 병변내 또는 국소 투여에 적합한 약학적 조성물로서 관례적 절차에 따라 제형화된다. 구체예에서, 약학적 조성물은 인간에의 피하 투여를 위해 관례적 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균의 등장성 수성 완충제 중의 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한, 가용화제 및 주입 부위에서 통증을 완화시키기 위한 국소 마취제 예컨대, 리그노캄(lignocamne)을 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 투여 형태는 비제한적으로, 정제; 당의정; 캡슐 예컨대, 연질의 탄성 젤라틴 캡슐; 카셋; 트로키; 로젠지; 분산액; 좌약; 연고; 습포제(폴티스); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 플라스터; 용액; 패치; 에어로졸(예를 들어, 비 스프레이 또는 흡입기); 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함하는, 대상체에의 경구 또는 점막 투여에 적합한 액체 투여 형태; 대상체에의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태; 및 대상체에의 비경구 투여에 적합한 액체 투여 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 멸균 고형물(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고형물)을 포함한다.
본원에 제공된 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 이들의 용도에 좌우되어 달라질 것이다. 특정 구체예에서, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 초기 치료에 사용되는 투여 형태는 동일한 장애 또는 질환의 유지 치료에 사용되는 투여 형태보다 이러한 투여 형태가 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 많은 양으로 함유할 수 있다. 유사하게는, 비경구 투여 형태는 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용되는 경구 투여 형태보다 이러한 비경구 투여 형태가 포함하는 하나 이상의 활성 성분을 더 적은 양으로 함유할 수 있다. 본원에 포함된 특정 투여 형태가 서로 상이한 이러한 및 기타 방식은 당업자에게 용이하게 자명해질 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
일반적으로, 조성물의 성분들은 특정 구체예에서, 정량의 활성제를 나타내는 앰플 또는 샤셋과 같은 밀폐 밀봉된 용기에 물 비함유 농축물 또는 건식 동결건조된 분말로서 단일 투여 형태로 함께 혼합되거나 별도로 공급된다. 조성물을 주입에 의해 투여하고자 하는 경우, 이는 멸균성의 약학적 등급의 물 또는 염수를 함유하는 주입 보틀로 분배될 수 있다. 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 성분이 투여 전에 혼합될 수 있도록 주입용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
전형적인 투여 형태는 음식과 함께 취해져서 하루 전반에 걸쳐 분할된 용량으로서 또는 아침에 단일의 1일 1회 용량으로서 제공되는 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위내에 있는 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다. 특정 투여 형태는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 1.0, 2.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 100, 200, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 화합물을 가질 수 있다.
경구 투여 형태
경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 별개 투여 형태 예컨대, 비제한적으로 정제(예를 들어, 츄어블 정제), 당의정, 캡슐 및 액체(예를 들어, 향미 시럽)로서 제시될 수 있다. 이러한 투여 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 널리 공지된 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
특정 구체예에서, 경구 투여 형태는 본원에 상세히 기술된 바와 같은 고체이며, 무수성 성분으로 무수성 질환 또는 장애 하에 제조된다. 그러나, 본원에 제공된 조성물의 범위는 무수성의 고체 경구 투여 형태를 넘어 확장된다. 이와 같이, 추가의 형태가 본원에 기술된다.
전형적인 경구 투여 형태는 통상적인 약학적 화합 기법에 따라 적어도 하나의 부형제와의 긴밀한 혼합물 중에 활성 성분(들)을 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요망되는 제조물의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 특정 구체예에서, 경구 액체 또는 에어로졸 투여 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 비제한적으로, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 보존제 및 착색제를 포함한다. 특정 구체예에서, 고체 경구 투여 형태(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐 및 당의정)로 사용하기에 적합한 부형제는 비제한적으로, 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐은 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우 고체 부형제가 사용된다. 요망되는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기법에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여 형태는 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분을 액체 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 이 둘 모두와 균일하고 친밀하게 혼합한 후, 생성물을 필요에 따라 요망되는 외양으로 형상화시킴으로써 제조된다.
특정 구체예에서, 정제는 압축 또는 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의적으로, 부형제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 몰딩된 정제는 불활성 액체 희석제로 가습화된 분말 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 몰딩시킴으로써 제조될 수 있다.
특정 구체예에서, 경구 투여 형태로 사용될 수 있는 부형제는 비제한적으로, 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제를 포함한다. 약학적 조성물 및 투여 형태로 사용하기에 적합한 결합제는 비제한적으로, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검 예컨대, 아카시아, 소듐 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화된 트래거칸트, 구아르 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화된 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(예를 들어, 번호 2208, 2906, 2910), 미세결정질 셀룰로스, 및 이의 혼합물을 포함한다.
특정 구체예에서, 본원에 기재된 약학적 조성물 및 투여 형태에 사용하기에 적합한 충전제는 비제한적으로, 탈크, 칼슘 카보네이트(예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 실릭산, 소르비톨, 전분, 전호화된 전분 및 이의 혼합물을 포함한다. 약학적 조성물 중 결합제 또는 충전제는 전형적으로, 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 50 내지 약 99 중량%로 존재한다.
특정 구체예에서, 미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태는 비제한적으로, AVICEL PH 101, AVICEL PH 103 AVICEL RC 581, AVICEL PH 105 (FMC Corporation로부터 입수가능(American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA))로서 판매되는 물질 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 결합제는 AVICEL RC 581로서 판매되는 미세결정질 셀룰로스와 소듐 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이다. 적합한 무수성 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL PH 103TM 및 Starch 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출되는 경우 붕해되는 정제를 제공하기 위해 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 정제는 보관시 붕해될 수 있는 반면, 너무 적게 함유하는 것은 요망되는 속도로 또는 요망되는 조건하에 붕해되지 않을 수 있다. 이와 같이, 너무 많거나 적지 않아서 활성 성분의 방출을 불리하게 변경시킬 수 없기에 충분한 양의 붕해제가 고체 경구 투여 형태를 형성시키는데 사용되어야 한다. 사용되는 붕해제의 양은 제형의 유형에 기반하여 달라지며, 당업자에게 용이하게 인식된다. 전형적인 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 특히 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 붕해제는 비제한적으로, 아가, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 폴라크릴린 포타슘, 소듐 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 전호화된 전분, 기타 전분, 클레이, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검 및 이의 혼합물을 포함한다.
약학적 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 윤활제는 비제한적으로, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 경 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 소듐 라우릴 설페이트, 탈크, 수소화된 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 해라바기유, 참기름, 올리브유, 옥수수 오일, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 아가, 및 이의 혼합물을 포함한다. 특정 구체예에서, 추가적인 윤활제는 실로이드 실리카 겔(AEROSIL 200, W.R. Grace Co.(Baltimore, MD)에 의해 제작됨), 합성 실리카의 응집된 에어로졸(Degussa Co.(Plano, TX)에 의해 판매됨), CAB O SIL (Cabot Co.(Boston, MA)에 의해 판매된 발열성 실리콘 디옥사이드 생성물), 및 이의 혼합물을 포함한다. 어쨌든 사용되는 경우, 윤활제는 전형적으로 이들이 혼입되는 약학적 조성물 또는 투여 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
서방형 투여 형태
활성 성분 예컨대, 본원에 제공된 화합물은 제어된 방출 수단에 의해 또는 당업자에게 널리 공지된 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 비제한적으로, 각각 그 전체가 본원에 참조로 통합된 미국 특허 번호 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358; 및 6,699,500에 기술된 것들. 이러한 투여 형태는 다양한 비율로 요망되는 방출 프로파일을 제공하기 위해 특정 구체예에서, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 침투성 막, 삼투 시스템, 다중층 코팅, 미세입자, 리포솜, 미세구체 또는 이들의 조합물을 사용하여 하나 이상의 활성 성분의 서방형 또는 제어된 방출을 제공하는데 이용될 수 있다. 본원에 기술된 것들을 포함하는 당업자에게 공지된 적합한 제어된 방출 제형은 본원에 제공된 활성 성분과 사용하기 위해 용이하게 선택될 수 있다. 이와 같이, 비제한적으로, 정제, 캡슐, 겔 캡 및 당의정과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태가 포함되며, 이는 제어된 방출에 적합하다.
모든 제어된 방출의 약학적 생성물은 이들의 비-제어된 대응물에 의해 달성되는 것보다 높게 약물 치료법을 개선시키는 일반적인 목표를 갖는다. 이상적으로, 의학적 치료에서 최적으로 설계된 제어된 방출 제조물의 사용은, 최소의 약물 물질이 최소 시간에서 질환 또는 장애를 치유하거나 제어하기 위해 사용됨을 특징으로 한다. 제어된 방출 제형의 장점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투여 빈도 및 증가된 대상체 순응도를 포함한다. 또한, 제어된 방출 제형은 작용 발생 시간 또는 다른 특징 예컨대, 약물의 혈액 수준에 영향을 주기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 하나 이상의 (예를 들어, 해로운) 부작용의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분 제어된 방출 제형은 요망되는 치료 효과를 신속하게 발생시키는 소정량의 약물(활성 성분)을 초기에 방출시키고, 연장된 기간에 걸쳐 이러한 치료학적 또는 예방학적 효과를 유지하기 위해 다른 양의 약물을 점차적이고 연속적으로 방출하도록 설계된다. 몸체중 약물의 이러한 일정한 수준을 유지하기 위해, 약물은 대사되어 몸체로부터 분비되는 약물의 양을 대체할 속도로 투여 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어된 방출은 비제한적으로, pH, 온도, 효소, 물 또는 기타 생리학적 질환 또는 장애 또는 화합물을 포함하는 다양한 질환 또는 장애에 의해 자극될 수 있다.
특정 구체예에서, 약물은 정맥내 주입, 이식가능한 삼투압 펌프, 경피 패치, 리포좀 또는 다른 투여 방식을 사용하여 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); Saudek et al., N. Engl . J. Med다(문헌 [Sefton, CRC Crit . Ref. Biomed . Eng. 14:201 (1987); . 321:574 (1989)] 참조). 또 다른 구체예에서, 폴리머 물질이 사용될 수 있다. 추가의 또 다른 구체예에서, 제어된 방출 시스템은 당업자계 전문가에 의해 결정된 적절한 부위에서 대상체에 위치할 수 있으며, 즉, 단지 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(예를 들어, 문헌 [Goodson , Medical Applications of Controlled Release, vol. 2, pp. 115-138 (1984)] 참조). 다른 제어된 방출 시스템은 랭거에 의한 고찰에 논의된다(Science 249:1527-1533 (1990)). 활성 성분은 고체 내부 매트릭스 예를 들어, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리비닐클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘 고무, 폴리디메틸실록산, 실리콘 카르보네이트 코폴리머, 친수성 폴리머 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스테르의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리비닐알콜 및 가교된 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트에 분산되며, 이는 외부 폴리머 막 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 코폴리머, 에틸렌/비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘 고무, 폴리디메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐 아세테이트, 비닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 비닐클로라이드 코폴리머, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로히드린 고무, 에틸렌/비닐 알콜 코폴리머, 에틸렌/비닐 아세테이트/비닐 알콜 터폴리머, 및 에틸렌/비닐옥시에탄올 코폴리머에 의해 둘러싸이며, 이는 체액에 불용해성이다. 그 후, 활성 성분은 방출 속도 제어 단계에서 폴리머 외막을 통해 확산된다. 이러한 비경구 조성물 중 활성 성분의 백분율은 이의 특정 특성은 물론 대상체의 요구에 매우 의존적이다.
비경구 투여 형태
특정 구체예에서, 비경구 투여 형태가 제공된다. 특정 구체예에서, 비경구 투여 형태는 비제한적으로, 피하, 정맥내(볼루스 주입 포함), 근육내 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 비경구 투여 형태는 비제한적으로, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내를 포함하는 다양한 경로에 의해 대상체에 투여될 수 있다. 이들의 투여는 오염물에 대한 대상체 천연의 방어를 전형적으로 우회하기 때문에, 비경구 투여 형태는 전형적으로 멸균성이거나 대상체로의 투여 전에 멸균될 수 있다. 특정 구체예에서, 비경구 투여 형태는 비제한적으로, 주입 준비된 용액, 주입용의 약학적으로 허용되는 비히클 중에 용해되거나 현탁 준비되는 건조 생성물, 주입 준비된 현탁액 및 에멀젼을 포함한다.
비경구 투여 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 특정 구체예에서, 적합한 비히클은 비제한적으로 하기를 포함한다: 주입 USP를 위한 물; 수성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 소듐 클로라이드 주입액, 링거 주입액, 덱스트로스 주입액, 덱스트로스 및 소듐 클로라이드 주입액 및 락테이티드 링거 주입액; 수화성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜; 및 비-수성 비히클 예컨대, 비제한적으로, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트.
본원에 기재된 하나 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 또한 비경구 투여 형태 내로 혼입될 수 있다.
경피 , 국소 & 점막 투여 형태
또한, 경피, 국소 및 점막 투여 형태가 제공된다. 경피, 국소 및 점막 투여 형태는 비제한적으로, 안과 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 당업자에게 알려진 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012); and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)] 참조. 구강 내의 점막 조직을 치료하기에 적합한 투여 형태는 구강세척제 또는 경구용 겔로서 제형화될 수 있다. 또한, 경피 투여 형태는 "저장소 유형" 또는 "매트릭스 유형" 패치를 포함하며, 이는 피부에 적용되어 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하기 위해 특정 기간 동안 착용될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 임의의 대상 조성물 또는 이의 성분을 수송하거나 이송하는 것과 관련된, 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 나타낸다. 각각의 담체는 대상 조성물 및 이의 성분과 양립가능하며 환자에게 해롭지 않다는 점에서 "허용가능"해야 한다. 본원에 포함된 경피, 국소 및 점막 투여 형태를 제공하는데 사용될 수 있는 적합한 담체(예를 들어, 부형제 및 희석제) 및 기타 물질은 제약 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있으며, 주어진 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 특정 조직에 의존적이다. 이를 염두에 두고, 전형적인 담체는 비제한적으로, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3 디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일 및 이의 혼합물을 포함하여 로션, 팅크, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성시키며, 이는 비독성이며 약학적으로 허용가능하다. 일부 구체예에서, 약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질은 하기를 포함한다: (1) 당류, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 이의 유도체 예컨대, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말형 트래거캔트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일 예컨대, 땅콩 오일, 목화씨유, 잇꽃 기름, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜 예컨대, 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올 예컨대, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르 예컨대, 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 아가; (14) 완충제 예컨대, 마그네슘 하이드록사이드 및 알루미늄 하이드록사이드; (15) 알긴산; (16) 발열원 비함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약학적 제형에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질. 보습제 또는 습윤제가 또한 필요에 따라 약학적 조성물 및 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 추가적인 성분의 예는 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Pharmaceutical Press; 22 edition (September 15, 2012)] 참조.
치료될 특정 조직에 따라, 추가적인 성분은 제공된 활성 성분으로의 치료 전, 치료와 함께 또는 치료 후에 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 침투 강화제는 조직에의 활성 성분 전달을 보조하는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 강화제는 비제한적으로 하기를 포함한다: 아세톤; 다양한 알콜 예컨대, 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴; 알킬 설폭사이드 예컨대, 디메틸 설폭사이드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 피롤리돈 예컨대, 폴리비닐피롤리돈; 콜리돈 등급(포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르 예컨대, Tween 80(폴리소르베이트 80) 및 Span 60(소르비탄 모노스테아레이트).
약학적 조성물 또는 투여 형태 또는 약학적 조성물 또는 투여 형태가 적용되는 조직의 pH는 또한, 하나 이상의 활성 성분의 전달을 개선시키기 위해 조절될 수 있다. 유사하게는, 용매 담체의 극성, 이의 이온 강도 또는 긴장성은 전달을 향상시키기 위해 조절될 수 있다. 스테아레이트와 같은 화합물은 또한, 전달을 개선하기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하기 위해 약학적 조성물 또는 투여 형태에 첨가될 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형을 위한 액체 비히클, 에멀젼화제 또는 계면활성제로서 및 전달 강화제 또는 침투 강화제로서 작용할 수 있다. 활성 성분의 상이한 염, 수화물 또는 용매화물이 생성되는 조성물의 특성을 추가로 조절하기 위해 사용될 수 있다.
투여량 및 단위 투여 형태
인간 치료법에서, 의사는 그가 예방적 또는 치유적 치료에 따라 그리고, 연령, 체중, 장애 또는 질환 단계 및 치료할 대상체에 특이적인 다른 인자에 따라 가장 적절하다고 간주하는 약량을 결정할 것이다. 특정 구체예에서, 용량은 성인에 있어서 1일 약 1 내지 약 1000 mg, 또는 성인에 있어서 1일 약 5 내지 약 250 mg 또는 1일 약 10 내지 50 mg이다. 특정 구체예에서, 용량은 성인에 있어서 1일 약 5 내지 약 400 mg 또는 1일 25 내지 200 mg이다. 특정 구체예에서, 1일 약 50 내지 약 500 mg의 용량비가 또한 고려된다.
추가의 양태에서, 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 제공된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 대상체가 치료를 필요로 하는 질환 또는 장애, 및/또는 대상체에서 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 치료에서 치료학적 또는 예방학적으로 유효할 화합물 또는 조성물의 양은 질환 또는 병태의 특성 및 중증도, 및 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 빈도 및 투여량 또한, 투여되는 특이적 요법(예를 들어, 치료제 또는 예방제), 장애, 질환 또는 병태의 중증도, 투여 경로는 물론 대상체의 연령, 신체, 체중, 반응 및 과거 병력에 의존적으로 각 대상체에 대해 특이적인 인자에 따라 달라질 것이다. 유효량은 시험관내 또는 동물 모델 평가 시스템으로부터 유래된 투여량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다.
특정 구체예에서, 조성물의 예시적 용량은 대상체 또는 샘플 중량의 킬로그램 당 활성 화합물의 밀리그램 또는 마이크로그램의 양을 포함한다(예를 들어, 킬로그램 당 약 10 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 50 밀리그램, 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 25 밀리그램, 또는 킬로그램 당 약 100 마이크로그램 내지 킬로그램 당 약 10 밀리그램). 본원에 제공된 조성물에 있어서, 특정 구체예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여 0.140 mg/대상체 체중 kg 내지 3 mg/kg이다. 특정 구체예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 0.20 mg/대상체 체중 kg 내지 2.00 mg/kg, 0.30 mg/kg 내지 1.50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 5 mg/kg 내지 50 mg/kg, 10 mg/kg 내지 50 mg/kg, 20 mg/kg 내지 50 mg/kg, 15 mg/kg 내지 40 mg/kg, 15 mg/kg 내지 35 mg/kg, 15 mg/kg 내지 30 mg/kg, 25 mg/kg 내지 35 mg/kg, 10 mg/kg 내지 30 mg/kg, 10 mg/kg 내지 20 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 또는 약 50 mg/kg이다.
특정 구체예에서, 본원에 기술된 질환 또는 장애를 위한 본원에 제공된 조성물의 권고되는 1일 용량 범위는 단일의 1일 1회 용량으로서 또는 하루에 걸쳐 분할된 용량으로서 제공되는, 1일 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg 범위에 있다. 특정 구체예에서, 1일 용량은 동등하게 분할된 용량으로 1일 2회 투여된다. 특정 구체예에서, 1일 용량 범위는 1일 약 10 mg 내지 약 200 mg, 다른 구체예에서, 1일 약 10 mg 내지 약 150 mg, 추가의 구체예에서, 1일 약 25 내지 약 100 mg일 것이다. 당업자에게 자명해질 바와 같이, 일부 경우에 본원에 기재된 범위 이외의 투여량의 활성 성분을 사용해야 할 수 있다. 또한, 임상의 또는 치료 내과의사는 대상체 반응과 함께 치료법을 방해하거나, 조절하거나 중단시키는 방법 및 시기를 알고 있을 것임이 주목된다.
다양한 치료학적 유효량이 당업자에 의해 용이하게 알려지게 되는 바와 같이, 다양한 질환 및 병태에 대해 적용가능할 수 있다. 유사하게는, 이러한 장애를 예방, 관리, 치료 또는 개선시키기에 충분하나, 본원에 제공된 조성물과 관련된 부작용을 초래하는데 불충분하거나 이러한 부작용을 감소시키는데 충분한 양이 또한 본원에 기재된 투여량 및 투여 빈도 스케줄에 의해 포함된다. 또한, 대상체에 다중 투여량의 본원에 제공된 조성물이 투여되는 경우, 모든 투여량이 동일할 필요는 없다. 특정 구체예에서, 대상체에 투여되는 투여량은 조성물의 예방학적 또는 치료학적 효과를 개선시키기 위해 증가될 수 있거나, 이는 특정 대상체가 경험하는 하나 이상의 부작용을 저하시키기 위해 감소될 수 있다.
특정 구체예에서, 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선하기 위해 투여되는 본원에 제공된 조성물의 투여량은 활성 화합물의 중량을 기준으로 하여, 0.1 mg/대상체의 체중 kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 10 mg/kg, 또는 15 mg/kg 이상이다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물 또는 대상체에서 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 예방, 치료, 관리 또는 개선시키기 위해 투여되는 본원에 제공된 조성물의 투여량은 0.1 mg 내지 200 mg, 0.1 mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.1 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 7.5 mg, 0.1 mg 내지 5 mg, 0.1 내지 2.5 mg, 0.25 mg 내지 20 mg, 0.25 내지 15 mg, 0.25 내지 12 mg, 0.25 내지 10 mg, 0.25 mg 내지 7.5 mg, 0.25 mg 내지 5 mg, 0.5 mg 내지 2.5 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1 mg 내지 12 mg, 1 mg 내지 10 mg, 1 mg 내지 7.5 mg, 1 mg 내지 5 mg, 또는 1 mg 내지 2.5 mg의 단위 용량이다.
특정 구체예에서, 치료 또는 예방은 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 하나 이상의 부하 용량으로 개시될 수 있으며, 하나 이상의 유지 용량으로 이어질 수 있다. 이러한 구체예에서, 부하 용량은 예를 들어, 1일 내지 5주 동안 1일 약 60 내지 약 400 mg, 또는 1일 약 100 내지 약 200 mg일 수 있다. 부하 용량에 이어서 하나 이상의 유지 용량이 이어질 수 있다. 특정 구체예에서, 각 유지 용량은 독립적으로 1일 약 10 mg 내지 약 200 mg, 1일 약 25 mg 내지 약 150 mg, 또는 1일 약 25 내지 약 80 mg이다. 유지 용량은 매일 투여될 수 있으며, 단일 용량 또는 분할된 용량으로서 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 또는 조성물의 용량이 대상체의 혈액 또는 혈청 중 활성 성분의 정상-상태 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 정상-상태 농도는 당업자에게 이용가능한 기술에 따라 측정에 의해 결정될 수 있거나, 대상체의 신체적 특징 예컨대, 키, 체중 및 연령에 근거할 수 있다. 특정 구체예에서, 충분한 양의 본원에 제공된 화합물 또는 조성물이 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청 중 정상-상태 농도를 달성하기 위해 투여된다. 일부 구체예에서, 부하 용량은 1일 내지 5일 동안 약 1200 내지 약 8000 ng/mL, 또는 약 2000 내지 약 4000 ng/mL의 정상-상태 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 유지 용량은 약 300 내지 약 4000 ng/mL, 약 400 내지 약 1600 ng/mL, 또는 약 600 내지 약 1200 ng/mL의 대상체의 혈액 또는 혈청 중 정상-상태 농도를 달성하기 위해 투여될 수 있다.
특정 구체예에서, 동일한 조성물의 투여는 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다. 다른 구체예에서, 동일한 예방제 또는 치료제의 투여는 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월의 간격을 둘 수 있다.
특정 양태에서, 투여에 적합한 형태의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 단위 투여량이 본원에 제공된다. 이러한 형태는 본원에 상세히 기술되어 있다. 특정 구체예에서, 단위 투여량은 1 내지 1000 mg, 5 내지 250 mg 또는 10 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다. 특정 구체예에서, 단위 투여량은 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 125, 250, 500 또는 1000 mg의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위 투여량은 당업자에게 친숙한 기술에 따라 제조될 수 있다.
투여량은 사용된 투여량 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 범위내에서 달라질 수 있다. 임의의 화합물에 있어서, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 시작하여 추정될 수 있다. 용량은 병변 예를 들어, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종 또는 표재성 총상 신경섬유종을 갖는 피부에서 일정 수준을 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있으며, 이는 세포 배양물로 결정되는 바와 같은 IC50(즉, 증상의 최대-절반 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함한다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 투여량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 또한, 혈장 중 수준은 전신 노출을 알아내기 위해 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자에 대한 특이적 투여량 및 치료 요법은 사용되는 특이적 화합물의 활성, 연령, 병변 크기, 병변 수, 일반적 건강 상태, 성별, 식단, 투여 시간, 약물 조합, 및 치료 의사의 판단 및 치료될 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 조성물 중 소프트 MEK 억제제 예를 들어, 본원에 기술된 소프트 MEK 억제제의 양은 또한, 조성물 중 특정 소프트 MEK에 의존적일 것이다.
일부 구체예에서, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 용량은 약 0.01 μg/cm2, 약 0.05 μg/cm2, 약 0.1 μg/cm2, 약 0.15 μg/cm2, 약 0.2 μg/cm2, 약 0.3 μg /cm2, 약 0.4 μg/ cm2, 약 0.5 μg/cm2, 약 0.6 μg/cm2, 약 0.7 μg/cm2, 약 0.8 μg/cm2, 또는 약 0.9 μg/cm2이거나; 약 0.01-0.03 μg/cm2, 약 0.03-0.05 μg/cm2, 약 0.05-0.1 μg/cm2, 약 0.1-0.3 μg/cm2, 약 0.3-0.5 μg/cm2, 약 0.5-0.8 μg/cm2, 약 0.8-1.0 μg/cm2, 약 1-10 μg/cm2, 약 10-20 μg/cm2, 약 20-30 μg/cm2, 약 30-40 μg/cm2, 약 40-50 μg/cm2, 약 50-60 μg/cm2, 약 60-70 μg/cm2, 약 70-80 μg/cm2, 약 80-90 μg/cm2, 약 90-100 μg/cm2, 약 100-125 μg/cm2, 약 125-150 μg/cm2, 약 150-175 μg/cm2, 약 175-200 μg/cm2, 약 200-250 μg/cm2, 약 250-300 μg/cm2, 약 300-350 μg/cm2, 약 350-400 μg/cm2, 약 400-450 μg/cm2, 약 450-500 μg/cm2, 약 500-550 μg/cm2, 약 550-600 μg/cm2, 약 600-650 μg/cm2, 약 650-700 μg/cm2, 약 700-750 μg/cm2, 약 750-800 μg/cm2, 약 800-850 μg/cm2, 약 850-900 μg/cm2, 약 900-950 μg/cm2, 또는 약 950-1000 μg/cm2 내에 있다.
일부 구체예에서, 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내 용량은 약 0.5-1.0 mg/cm2, 1.0-1.5 mg/cm2, 1.5-2.0 mg/cm2, 2.5-2.5 mg/cm2, 3.0-3.5 mg/cm2, 3.5-5.0 mg/cm2, 5.0-7.5 mg/cm2, 7.5-10 mg/cm2, 1-10 mg/cm2, 약 10-20 mg/cm2, 약 20-30 mg/cm2, 약 30-40 mg/cm2, 약 40-50 mg/cm2, 약 50-60 mg/cm2, 약 60-70 mg/cm2, 약 70-80 mg/cm2, 약 80-90 mg/cm2, 약 90-100 mg/cm2, 약 100-125 mg/cm2, 약 125-150 mg/cm2, 약 150-175 mg/cm2, 약 175-200 mg/cm2, 약 200-250 mg/cm2, 약 250-300 mg/cm2, 약 300-350 mg/cm2, 약 350-400 mg/cm2, 약 400-450 mg/cm2, 약 450-500 mg/cm2, 약 500-550 mg/cm2, 약 550-600 mg/cm2, 약 600-650 mg/cm2, 약 650-700 mg/cm2, 약 700-750 mg/cm2, 약 750-800 mg/cm2, 약 800-850 mg/cm2, 약 850-900 mg/cm2, 약 900-950 mg/cm2, 또는 약 950-1000 mg/cm2의 범위내에 있다.
특정 구체예에서, 조합 요법에 사용될 제2 제제의 투여량이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하는데 현재 사용되거나 사용되었던 투여량보다 적은 투여량이 본원에 제공된 조합 요법에 사용된다. 제2 제제의 권고되는 투여량은 당업자의 지식으로부터 얻을 수 있다. 임상용으로 승인된 이러한 제2 제제에 있어서, 권고되는 투여량은 예를 들어, 문헌 [Hardman et al., eds., 1996, Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis Of Therapeutics 9th Ed, McGraw-Hill, New York; Physician’s Desk Reference (PDR) 57th Ed., 2003, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에 기술되어 있으며; 이는 그 전체가 본원에 참조로 통합된다.
이러한 기재내용은 MEK 억제제 예를 들어, 본원에 기술된 소프트 MEK 억제제와 하나 이상의 추가적 제제(들)의 투여에 의한 조합 치료를 제공한다. 구체예에서, 하나 이상의 추가 제제(들)는 하기로부터 선택된다:
여드름 치료제(예를 들어, 아큐탄, 아젤라산, 벤조일 퍼옥사이드, 살리실산);
진통제(예를 들어, 아세트아미노펜, 캅사이신) 예를 들어, Cox2 억제제 예를 들어, 셀레콕시브);
마취제(예를 들어, 벤조카인, 벤조카인/멘톨, 디부카인, 디페로돈, 리도카인, 리도카인/프릴로카인, 프라목심);
항감염제(예를 들어, 크로타미톤);
항-소양증제(예를 들어, 암모늄 락테이트, 벤조카인, 아스코마이신, 마크로락탐 예를 들어, 피메크롤리무스(Pimecrolimus));
항-소양증제/5HT3 수용체 길항제(예를 들어, 온단세트론(Ondansetron));
항생제(예를 들어, 클린다마이신, 독시사이클린, 에리트로마이신, 테트라사이클린);
할콜린성 항구토제(예를 들어, 디펜하이드라민);
항섬유화제(예를 들어, 콜라게나제, 피르페니돈(Pirfenidone));
항히스타민제(예를 들어, 트리프롤리딘(Triprolidine) (Actifed®), 펙소페나딘(Fexofenadine) (Allergra®, Allegra® D-12, Allegra®-24), 아스테프로/아스텔린 나잘 스프레이(Astepro/Astelin Nasal Spray)(아잘라스틴(Azalastine)) (Dymista®), 하이드록시진 하이드로클로라이드(Atarax®), 디펜하이드라민 하이드로클로라이드(Benadryl®), 브롬페니라민(Dimetapp® Cold 및 알러지 엘릭시르(Allergy Elixir)), Zyrtec® (세티리진(Cetirizine)), Chlor-Trimeton®(클로르페니라민), 데스코라타딘(Clarinex®, Clarinex® D-12, 및 Clarinex® D-24), 로라타딘(Loratadine) (Claritin®, Claritin® D-12, Claritin® D-24, 및 Alavert®), 디멘하이드리네이트(Dramamine®), 디펜하이드라민(Benadryl® Allergy, Nytol®, Sominex®), 독실아민(Vicks® NyQuil®, Alka-Seltzer® 플러스 나이트-타입 콜드 메디슨(Plus Night-Time Cold Medicine)), 사이프로헵타딘(Periactin®), 프로메타진(Phenergan®), 아크리바스틴(Semprex®, Semprex®-D), 클레마스틴(Tavist®), 독실아민(Unisom®), 레보세테리진(Levoceterizine) (Xyzal®);
비만 세포 안정화제(예를 들어, 베타2-아드레날린 작용제, 크로모글리크산, 크로몰린 소듐, Gastrocrom®, 케토티펜, 메틸잔틴, 오말리주맙, 페미로라스트, 케르세틴(Quercetin), 케토티펜(Ketotifen) (Zaditen®));
항염증제(예를 들어, NSAID(예를 들어, 아스피린, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 디클로페낙 포타슘(Cataflam®), 디클로페낙 소듐(Voltaren®, Voltaren® XR), 디클로페낙 소듐과 미소프로스톨(Arthrotec®), 디플루니살(Diflunisal)(Dolobid®), 에토돌락(Etodolac)(Lodine®, Lodine® XL), 페노프로펜 칼슘(Fenoprofen calcium) (Nalfon®), 플루르비프로펜(Flurbiprofen) (Ansaid®), 아이부프로펜(Ibuprofen) (Advil®, Motrin®, Motrin® IB, Nuprin®), 인도메타신(Indomethacin) (Indocin®, Indocin® SR), 케토프로펜(Ketoprofen) (Actron®, Orudis®, Orudis® KT, Oruvail®), 마그네슘 살리실레이트(아르트리탑(Arthritab), Bayer® Select, 도안스 필(Doan's Pills), 마간(Magan), 모비딘(Mobidin), 모보게식(Mobogesic)) 메클로페나메이트 소듐(Meclofenamate sodium) (Meclomen®), 메페남산(Mefenamic acid) (Ponstel®), 멜록시캄(Meloxicam) (Mobic®), 나부메톤(Nabumetone) (Relafen®), 나프록센(Naproxen) (Naprosyn®, Naprelan®), 나프록센 소듐(Naproxen sodium) (Aleve®, Anaprox®), 옥사프로진(Oxaprozin) (Daypro®), 피록시캄(Piroxicam) (Feldene®), 로페콕십(Rofecoxib) (Vioxx®), 살살레이트(Salsalate) (아미게식(Amigesic), 아나플렉스 750(Anaflex 750), 디살시드(Disalcid), 마르트리틱(Marthritic), 모노-게식(Mono-Gesic), 살플렉스(Salflex), 살시탑(Salsitab)), 소듐 살리실레이트, 술린닥(Sulindac) (Clinoril®), 톨메틴 소듐(Tolmetin sodium) (Tolectin®), 발데콕십(Valdecoxib) (Bextra®));
수용체 티로신 키나제 억제제(예를 들어, 수니티닙(Sunitinib));
알킬화제(예를 들어, 다카르바진(Dacarbazine), 카르보플라틴);
CDK 4/6 억제제(예를 들어, LEE011);
PKC 억제제(예를 들어, AEB071);
MAPK 억제제(예를 들어, RAS 억제제/파르네실트랜스퍼라제 억제제(예를 들어, 티피파르닙(Tipifarnib)), Raf 키나제 억제제(Raf Kinase Inhibitor) (예를 들어, 소라페닙(Sorafenib)(BAY 43-9006, 넥사바르(Nexavar)), 베무라페닙(Vemurafenib), 다브라페닙(Dabrafenib), LGX818, TAK-632, MLN2480, PLX-4720), ERK 억제제(예를 들어, SCH772984, VTX11e);
PI3K 억제제(예를 들어, LY294002);
AKT 억제제(예를 들어, MK 2206);
PI3K/AKT 억제제(예를 들어, 부파르리십(buparlisib), 식수투무맙(Cixutumumab));
mTOR 억제제(예를 들어, 토피컬 라파마이신(Topical Rapamycin), RAD001 (에베롤리무스(Everolimus)/라파마이신(Rapamycin)), 템시롤리무스(Temsirolimus), 시롤리무스(Sirolimus));
티로신 키나제 억제제(예를 들어, 이마티닙(Gleevec®), 카보잔티닙(Cabozantinib) (티로신 키나제 c-Met의 억제제 및 VEGFR2), 닐로티닙(Nilotinib) (Tasigna®);
VEGF 억제제(예를 들어, 라니비주맙(Lucentis®), 세디라닙(Cediranib));
면역 반응 변형제(예를 들어, 국소용 이미퀴모드, 인터페론, PEG 인터페론);
칼슘 채널 차단제(예를 들어, 아보실(Avocil) (메더마(Mederma))/15% 베라파밀(Verapamil), 별도의 비타민 D, 독실린(Doxyline) 주입);
스타틴(예를 들어, 로바스타틴(Lovastatin), 메토트렉세이트(Methotrexate), 빈블라스틴(Vinblastine), 프레가발린(Pregabalin), 테모졸로미드(Temozolomide), PLX3397);
HDAC 억제제(예를 들어, AR-42);
HSP-90 억제제(예를 들어, 가네테스핍(Ganetespib));
레티노이드(예를 들어, 아다팔렌(adapalene), 이소트레티노인(Isotretinoin), 타자로텐(tazarotene), 트레티노인(tretinoin));
스테로이드(예를 들어, 알클로메타손(Alclometasone), 암시노니드(Amcinonide), 베타메타손(Betamethasone), 베타메타손 디프로피오네이트, 증대된, 부데소니드(Budesonide), 클로베타솔 프로피오네이트(Clobetasol propionate), 코르티손(Cortisone), 데소니드(Desonide), 덱사메타손(Dexamethasone), 디플로라손 디아세테이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드(Flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로시노니드, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 발러레이트, 메틸프레드니솔론, 모메타손(Mometasone), 모메타손 푸로에이트, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀로, 트리암시놀론 아세토니드),
국소 칼시네우린 억제제(예를 들어, 피메크롤리무스(Elidel® Cream 1%, 노바티스(Novartis), 타크롤리무스(tacrolimus)(Protopic® Ointment, 아스텔라스(Astellas))); 및
비-약학적 간섭제(예를 들어, 포토다이나믹 요법(레불란 케라스틱 토피칼(Levulan Kerastick Topical) + 라이트), 전기건조법(ED), YAG 레이저).
다양한 구체예에서, 치료제(예를 들어, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제)는 5분 미만, 30분 미만, 1시간, 약 1시간, 약 1 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 약 3시간 내지 약 4시간, 약 4시간 내지 약 5시간, 약 5시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 7시간, 약 7시간 내지 약 8시간, 약 8시간 내지 약 9시간, 약 9시간 내지 약 10시간, 약 10시간 내지 약 11시간, 약 11시간 내지 약 12시간, 약 12시간 내지 18시간, 18시간 내지 24시간, 24시간 내지 36시간, 36시간 내지 48시간, 48시간 내지 52시간, 52시간 내지 60시간, 60시간 내지 72시간, 72시간 내지 84시간, 84시간 내지 96시간, 또는 96시간 내지 120시간 간격을 두고 투여된다. 다양한 구체예에서, 치료제는 24시간 이하 또는 48시간 이하의 간격을 두고 투여된다. 특정 구체예에서, 2개 이상의 치료제는 방문하는 동일 환자 내에 투여된다. 기타 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 동시에 투여된다.
다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 약 2 내지 4일, 약 4 내지 6일, 약 1주, 약 1 내지 2주, 또는 2주 초과의 간격을 두고 투여된다.
특정 구체예에서, 동일한 제제의 투여가 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월 간격을 둘 수 있다. 다른 구체예에서, 동일한 제제의 투여는 반복될 수 있으며, 투여는 적어도 1일, 2일, 3일, 5일, 10일, 15일, 30일, 45일, 2개월, 75일, 3개월 또는 6개월 간격을 둘 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 환자, 특정 구체예에서는, 포유동물 예컨대, 인간에 연속적으로 일정 시간 간격 내에 투여되어, 본원에 제공된 화합물은 다른 제제와 함께 작용하여 이들이 다르게 투여되는 경우보다 증가된 이익을 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 제2 활성제는 다른 시점에서 임의의 순서로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다; 그러나, 동시에 투여되지 않는 경우, 이들은 요망되는 치료학적 또는 예방학적 효과를 제공하도록 충분히 밀접한 시간 내에 투여되어야 한다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 중복될 때 그 효과를 발휘한다. 각각의 제2 활성제는 임의의 적절한 형태로 임의의 적합한 경로로 각각 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 활성제의 투여 전, 투여 동시에 또는 투여 후에 투여된다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제는 환자에 주기적으로 투여된다. 주기적 치료법은 일정 기간 동안의 제1 제제(예를 들어, 제1 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여 이어서, 일정 기간 동안의 제2 제제 및/또는 제3 제제(예를 들어, 제2 및/또는 제3 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여, 및 이러한 순차적 투여의 반복을 포함한다. 주기적 치료법은 하나 이상의 치료제에 대한 내성의 발달을 감소시킬 수 있고/거나, 치료제들 중 하나의 치료제의 하나 이상의 부작용을 회피하거나 감소시키고/거나 치료 효능을 향상시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 제2 활성제는 약 3주 미만, 매 2주당 약 1회, 매 10일당 약 1회, 또는 매 주당 약 1회의 주기로 투여된다. 하나의 주기는 매 주기마다 약 90분, 매 주기마다 약 1시간, 매 주기마다 약 45분에 걸친 주입에 의한 본원에 제공된 화합물 및 제2 제제의 투여를 포함할 수 있다. 각 주기는 적어도 1주의 휴지기, 적어도 2주의 휴지기, 적어도 3주의 휴지기를 포함할 수 있다. 투여 주기의 수는 약 1 내지 약 12 주기, 더욱 전형적으로, 약 2 내지 약 10 주기, 및 더욱 전형적으로, 약 2 내지 약 8 주기이다.
다른 구체예에서, 치료 코스는 환자에게 동시 투여되며, 즉, 본원에 제공된 화합물이 제2 활성제와 함께 작용할 수 있도록 개별 용량의 제2 제제가 시간 간격 내에 개별적으로 투여된다. 특정 구체예에서, 하나의 성분은 2주마다 1회 또는 3주마다 1회 투여될 수 있는 다른 성분과 조합되어 주 당 1회 투여될 수 있다. 즉, 투약 요법은 치료제가 동시에 또는 같은 날에 투여되지 않는다 하더라도 동시에 수행된다.
제2 제제는 본원에 제공된 화합물과 추가적으로 또는 상승작용적으로 작용할 수 있다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 동일한 약학적 조성물 중의 하나 이상의 제2 제제와 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 별도의 약학적 조성물 중의 하나 이상의 제2 제제와 동시에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 제2 제제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 또한, 동일하거나 상이한 투여 경로 예를 들어, 경구 및 비경구 투여에 의한 본원에 기술된 화합물 및 제2 제제의 투여가 고려된다. 특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물이 비제한적으로, 독성을 포함하는 유해한 부작용을 잠재적으로 생성하는 제2 제제와 동시에 투여되는 경우, 제2 활성제는 유리하게는, 유해한 부작용이 유도되는 역치 미만에 속하는 용량으로 투여될 수 있다.
키트
또한, 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환; 또는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료 방법에 사용하기 위한 키트가 제공된다. 키트는 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 제2 제제 또는 조성물, 및 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환 치료를 위한 용법에 대한 정보를 의료인에게 제공하는 설명서를 포함할 수 있다. 설명서는 인쇄된 형태 또는 전자 매체 예컨대, 플로피 디스크, CD 또는 DVD의 형태, 또는 이러한 설명을 얻을 수 있는 웹사이트 주소 형태로 제공될 수 있다. 본원에 제공된 화합물 또는 조성물, 또는 제2 제제 또는 조성물의 단위 용량은, 대상체에 투여될 때, 화합물 또는 조성물의 치료학적 또는 예방항적으로 유효한 혈장 수준이 적어도 1일 동안 대상체에서 유지될 수 있는 투여량을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물 또는 조성물은 멸균 수성 약학적 조성물 또는 건조 분말(예를 들어, 동결건조된) 조성물로서 포함될 수 있다.
일부 구체예에서, 안정한 패키징이 제공된다. 본원에 사용된 바와 같은 "패키징"은 시스템에 관례적으로 사용되며, 본원에 제공된 화합물 및/또는 대상체에 투여하기에 적합한 제2 제제를 일정한 한도 내에 유지시킬 수 있는 고형 매트릭스 또는 물질을 포함한다. 이러한 물질을 유리 및 플라스틱(예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 및 폴리카르보네이트) 보틀, 바이알, 페이퍼, 플라스틱 및 플라스틱-호일 적층된 엔벨로프 등을 포함한다. e-빔 안정화 기법이 이용되는 경우, 패키징은 내용물의 멸균을 허용하기에 충분히 낮은 밀도를 가져야 한다.
사용 방법
대상체가 치료를 필요로 하는 질환 또는 장애, 및/또는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 대상체에서 치료하기 위한 방법으로서, 대상체를 치료학적 또는 예방학적 유효량의 본원에 기재된 화합물 예를 들어, 화학식 (I) 및 청구범위의 어느 하나의 화합물, 및 구체예 A의 화합물로서, 이의 단일 거울상이성질체, 거울상이성질체 쌍의 혼합물, 개별적 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 개별 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 또는 호변이성질체 형태를 포함하는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용해화물, 프로드러그, 인산염 또는 활성 대사산물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.
특정 구체예에서, 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 본 방법은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료에 효과적인 소정량의 화합물을, 대상체가 치료 또는 예방을 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 제2 제제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 임의의 화합물일 수 있으며, 제2 제제는 당업계 또는 본원에 기술된 임의의 제2 제제일 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 약학적 조성물 형태 또는 투여 형태로 존재한다.
특정 구체예에서, 대상체가 치료를 필요로 하는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 본 방법은 대상체가 치료를 필요로 하는 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 제2 제제와 조합된 대상체가 치료를 필요로 하는 질환 또는 장애의 치료에 효과적인 화합물을 치료학적 또는 예방학적 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 화합물은 본원에 기술된 임의의 화합물일 수 있으며, 제2 제제는 당업계 또는 본원에 기술된 임의의 제2 제제일 수 있다. 특정 구체예에서, 화합물은 본원의 다른 곳에 기술된 바와 같이 약학적 조성물 또는 투여 형태의 형태로 존재한다.
신경섬유종증 타입 1(NF1): 구체예에서, 피부병은 NF1과 관련된다. 폰 레클링하우젠 신경섬유종증(von Recklinghausen Neurofibromatosis) 또는 말초 신경섬유종증으로도 공지된 NF1은 대략 1:3,000 출생으로 발생하며, 가장 보편적인 유전자 장애 및 가장 흔한 신경피부 장애 중 하나이다. NF1은 뉴로피브로민의 결핍에 의해 야기되며, 이는 다양한 세포-시그널링 경로, 예를 들어, Ras 및 Rho의 과활성화로 이어지며, 진피 신경섬유종(DF); 피부 신경섬유종; 피하 신경섬유종; 표재성 총상 신경섬유종(PF); 피부 신경섬유종(CF); 밀크 커피 반점; 및 겨드랑이 및 서혜부 반점을 포함하는 여러 피부병과 관련된다. DF는 NF1 환자 중 95% 초과에서 발생한다. DF는 몸체 어디에도 발생할 수 있으며, 40세 초과의 NF1 환자 중 88%는 100 초과의 DF를 갖는다. DF는 심각한 신체적 통증, 손상은 물론 사회적 불안 모두를 야기할 수 있다. 안면 DF는 발병 개체 중 심각한 사회적 불안 문제와 고통을 발생시킬 수 있다. DF(피부 신경섬유종 또는 별개 신경섬유종으로도 공지되어 있음)는 피부 또는 피부 바로 아래의 작은 신경으로부터 자라며, 전형적으로 사춘기 무렵부터 시작되는 작은 돌기로서 나타난다. DF에 대한 현재의 치료 옵션은 수술 절제 및 CO2 레이저 제거로 제한되는데, 이 둘 모두는 흉터를 초래하며 예방되지 않는다.
다른 진피 신경발달질환: 구체예에서, 피부병은 Ras의 강화 활성과 관련이 있다. 구체예에서, 피부병은 건선, 각질가시세포종(KA), 과다각화증, 유두종, 누난 증후군(NS), 심장얼굴피부 증후군(CFC), 코스텔로 증후군(얼굴피부골격 증후군 또는 FCS 증후군), 눈외배엽 증후군, 밀크커피 반점 및 다발성 흑자 증후군(전에는 레오파드 증후군으로 불림)으로부터 선택된다.
일부 또는 임의이 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방되는 질환은 암(예를 들어, 흑색종)이 아니다. 일부 또는 임의이 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방되는 질환은 암(예를 들어, 흑색종)이다.
특정 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방될 질환은 암, 진피 신경발달질환, 신경섬유종증 타입 1과 관련된 피부병, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종, 또는 표재성 총상 신경섬유종, 건선, 각질가시세포종(KA), 과다각화증, 유두종, 누난 증후군(NS), 심장얼굴피부 증후군(CFC), 코스텔로 증후군(얼굴피부골격 증후군 또는 FCS 증후군), 눈외배엽 증후군, 밀크커피 반점 및 다발성 흑자 증후군(전에는 레오파드 증후군으로 불림)이다.
특정 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방되는 질환은 암이다. 특정 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방되는 질환은 기저 세포 암종, 편평세포 암종, 광선 각화증, 카포시 육종, 진피 림프종, 자궁경부암, HPV-관련 편평 세포 암종, 및 흑색종으로 구성된 군으로부터 선택된다.
특정 구체예에서, 감소되거나, 개선되거나, 치료되거나 예방되는 질환은 진피 신경발달질환, 신경섬유종증 타입 1과 관련된 피부병, 진피 신경섬유종, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종, 또는 표재성 총상 신경섬유종, 건선, 각질가시세포종(KA), 과다각화증, 유두종, 누난 증후군(NS), 심장얼굴피부 증후군(CFC), 코스텔로 증후군(얼굴피부골격 증후군 또는 FCS 증후군), 눈외배엽 증후군, 밀크커피 반점 및 다발성 흑자 증후군(전에는 레오파드 증후군으로 불림)이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 감소에 사용된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 개선에 사용된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 예방에 사용된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 화합물은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료에 사용된다.
검정 방법
화합물은 당업자에게 공지된 임의의 검정에 따라 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환을 치료하는데 있어서 효능에 대해 검정될 수 있다. 예시적인 검정 방법은 본원의 다른 곳에 제공된다.
제2 치료제
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물 및 조성물은 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료 방법으로서, 피부병 또는 피부 질환의 치료에 효과적인 제2 제제의 추가 투여를 포함하는 방법에 유용하다. 제2 제제는 미국 식품의약국 또는 미국 이외의 다른 국가의 유사한 기관에 의해 최근 승인된 것들을 포함하는, 피부병 또는 피부 질환의 치료에 효과적인 것으로 당업자에게 공지된 임의의 제제일 수 있다.
특정 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 1개의 제2 제제와 조합되어 투여된다. 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 2개의 제2 제제와 조합되어 투여된다. 더욱 추가의 구체예에서, 본원에 제공된 화합물은 2개 이상의 제2 제제와 조합되어 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합되어"는 하나 초과의 치료법의 사용을 포함한다(예를 들어, 하나 이상의 예방학적 및/또는 치료학적 제제). 용어 "~와 조합되어"의 사용은 요법제(예를 들어, 예방학적 및/또는 치료학적 제제)가 장애를 갖는 대상체에 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 제1 요법제(예를 들어, 본원에 제공된 화합물과 같은 예방학적 또는 치료학적 제제)는 장애를 갖는 대상체에 제2 요법제(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)의 투여 전에(예를 들어, 투여 전 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2 시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주), 동시에, 또는 후에(예를 들어, 투여 후 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주, 또는 12주) 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "상승작용적"은 요법제의 추가적인 효과보다 더욱 효과적이며, 장애를 예방, 관리 또는 치료하는데 현재 사용되거나 사용되었던 또 다른 요법제(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)와 본원에 제공된 화합물의 조합물을 포함한다. 요법제의 조합물(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제의 조합물)의 상승작용적 효과는 장애를 갖는 대상체에의 상기 요법제의 더 낮은 빈도의 투여 및/또는 하나 이상의 요법제의 더 낮은 투여량의 사용을 허용한다. 더 적은 용량의 요법제(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제)를 사용하고/거나 상기 요법제를 더 낮은 빈도로 투여하는 능력은 장애의 예방 또는 치료에서 상기 치료법의 효능을 감소시키지 않으면서 상기 요법제의 투여와 관련된 독성을 감소시킨다. 또한, 상승작용적 효과는 장애의 예방 또는 치료에서 제제의 개선된 효능을 발생시킬 수 있다. 최종적으로, 요법제의 조합물(예를 들어, 예방학적 또는 치료학적 제제의 조합물)의 상승작용적 효과는 요법제 단독의 사용과 관련된 하나 이상의 부작용 또는 원치않는 부작용을 회피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 제공된 활성 화합물은 또 다른 치료제, 특히 대상체가 치료를 필요로 하는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환의 치료에 효과적인 제제와 조합되어 또는 이러한 제제의 대안으로서 투여될 수 있다. 조합 요법에서, 2개 이상의 제제의 효과적인 투여량이 함께 투여되는 반면, 교차적 또는 순차적-단계 요법에서, 각 제제의 유효 투여량이 연속적으로 또는 순차적으로 투여된다. 제공된 투여량은 약물의 흡수, 불활성화 및 배설 비율은 물론 당업자에게 공지된 다른 인자에 의존적일 것이다. 투여량 값은 또한, 완화되는 MEK-억제제 반응성 장애 또는 질환, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 피부 질환, MEK-매개된 장애 또는 질환, 또는 MEK-매개된 피부병 또는 피부 질환 또는 장애의 중증도에 따라 달라질 것이다. 임의의 특정 대상에 있어서, 조성물의 투여를 관리 또는 감독하는 개인의 필요 및 전문가의 판단에 따라 시간에 따라 특정 투여 요법 및 스케줄이 조정되어야 함이 추가로 이해되어야 한다.
실시예
본원에 제공된 화합물은 당업자에게 자명한 임의의 방법에 의해 제조되거나, 분리되거나 수득될 수 있다. 본원에 제공된 화합물은 하기 제공된 예시적인 제조 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 제조 반응식에 제공되지 않은 반응 조건, 단계 및 반응물은 당업자에게 자명하며, 당업자에게 공지되어 있을 것이다. 특정 약어가 구체적으로 정의되는 지의 여부에 상관없이, 본원에 사용된 바와 같은 이러한 공정, 반응식 및 실시예에 사용되는 기호 및 관례는 현대 과학 문헌 예를 들어, 미국 화학 학회지(the Journal of the American Chemical Society) 또는 생물화학 저널(the Journal of Biological Chemistry)에 사용되는 것과 일관된다. 특히, 비제한적으로 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: h(시간); g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); mmol(밀리몰); hr 또는 hrs(시간); min(분); MS(질량 분광법); ESI(전기분무 이온화); TLC(박막 크로마토그래피); HPLC(고압 액체 크로마토그래피); THF(테트라하이드로푸란); CDCl3(중수소화된 클로로포름); AcOH(아세트산); DCM(디클로로메탄); DIPEA(디이소프로필에틸아민); DMF(디메틸 포름아미드); DMSO(디메틸설폭사이드); DMSO-d 6 (중수소화된 디메틸설폭사이드); EtOAc(에틸 아세테이트); MeOH(메탄올); TFAA(트리플루오로아세트산 무수물); UPLC-MS(초고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법).
모든 하기 실시예에 있어서, 당업자에게 공지된 표준 워크-업 및 정제 방법이 활용될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표현된다. 달리 지적하지 않는 한 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본원에 예시된 합성 방법론은 특정 예의 사용을 통해 적용가능한 화학반응을 예시하고자 하는 것이며, 본 기재내용의 범위를 나타내는 것은 아니다.
일반식
화합물의 제조
반응식 1
Figure pct00013
X가 -S-이고, R3b가 -S-C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐인 화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 시중에서 입수가능한 또는 관례적으로 접근가능한 치환된 페닐 이소티오시아네이트(1) 및 중간체(2)로부터 출발하여, 중간체(3)이 당업자에게 자명한 방법에 의해 제조될 수 있다. 중간체(3)은 적절한 용매 예컨대, 디클로로메탄 또는 디옥산에서 적절한 산 예컨대, 염산 또는 트리플루오로아세트산과의 접촉에 의해 용이하게 가수분해되어 중간체(4)를 제공할 수 있다. 산 중간체(4)는 당업자에게 자명한 수많은 시약으로 활성화되어 카르보닐에 부착된 적합한 이탈기를 갖는 화합물을 생성하는데, 중간체(4)의 티오닐 클로라이드와의 반응 또는 중간체(4)의 EDCI 또는 HOBt와 같은 시약과의 반응으로부터 생성된다. 그 후, 산 클로라이드 또는 활성 에스테르는 알콜, 아민 및 하이드록실아민과 반응하여 X가 -S-이며, R3b는 -S-C1-C6 알킬 또는 C2-C6 알키닐인 화학식 (I)의 화합물을 생성한다.
반응식 2
Figure pct00014
대안적으로, X가 -S-이며, R2가 C2-C6 알키닐 기인 화합물은 반응식 2에 따라 제조될 수 있는데, 여기에서 R2는 초기에는 아이오도이다. 문헌 [the Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 5090-5102]에 공개된 것과 유사한 반응 조건을 이용하여 방향족 아이오도 기로부터 알킨으로의 변형을 제공할 수 있다. 중간체(7)은 반응식 1에 대해 상기 및 본원에 기술된 절차를 이용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
상기 제공된 예시적 제조 반응식 및 당업자에게 공지된 절차를 활용하여, 구체예 A의 하기 화합물이 제조될 수 있다.
구체예 A
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
합성 실시예
일반적 방법
NMR 분광법
하기 방법을 이용하여 실시예 3-8에서 1H NMR을 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Avance III NMR 분광계에서 400 MHz에서 기록하였다. 샘플은 중수소화된 클로로포름(CDCl3) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO-d 6 )에서 제조되었으며, 미가공 데이터는 ACD NMR 소프트웨어를 이용하여 처리하였다.
실시예 1 및 2에 있어서, 1H NMR 스펙트럼은 Varion Mercury NMR에서 300 MHz에서 기록하였다.
UPLC-MS 분석
하기 방법을 이용하여 실시예 3-8에서 LCMS를 기록하였다.
LCMS 분석은 Acquity i-Class Sample Manager-FL, Acquity i-Class Binary Solvent Manager 및 Acquity i-Class UPLC Column Manager로 구성된 Waters Acquity UPLC 시스템에서 수행하였다. UV 검출은 Acquity i-Class UPLC PDA 검출기(210 - 400 nm 스캐닝)를 사용하여 달성한 반면, 질량 검출은 Acquity QDa 검출기(100 - 1250 Da 질량 스캐닝; 동시적 양성 및 음성 모드)를 사용하여 달성하였다. Waters Acquity UPLC BEH C18 칼럼(2.1 x 50 mm, 1.7 μm)을 사용하여 분석물의 분리를 달성하였다.
H2O 중의 MeCN의 1:1(v/v) 혼합물 1 mL에 용해시킴으로써(초음파분해 하에 또는 초음파분해 없이) 샘플을 제조하였다. 분석을 위해 제출하기 전에 생성 용액을 0.2 μm 주사기 필터를 통해 여과하였다. 사용된 모든 용매(포름산 및 36% 암모니아 용액 포함)는 HPLC 등급으로서 사용하였다. 4개의 상이한 분석 방법을 이 작업에 사용하였으며, 이의 상세 내용은 하기 제시되어 있다.
산성 활주(2분): 물 중 0.1% v/v 포름산 [용리액 A]; MeCN 중 0.1% v/v 포름산 [용리액 B]; 유량 0.8 mL/분; 주입 부피 2 μL 및 1.5 min의 샘플 사이의 평형 시간.
Figure pct00018
산성 활주(4분): 물 중 0.1% v/v 포름산 [용리액 A]; MeCN 중 0.1% v/v 포름산 [용리액 B]; 유량 0.8 mL/분; 주입 부피 2 μL 및 1.5 min의 샘플 사이의 평형 시간.
Figure pct00019
염기성 활주(2분): 물 중 0.1% 암모니아 [용리액 A]; MeCN 중 0.1% 암모니아 [용리액 B]; 유량 0.8 mL/분; 주입 부피 2 μL 및 1.5 min의 샘플 사이의 평형 시간.
Figure pct00020
염기성 활주(4분): 물 중 0.1% 암모니아 [용리액 A]; MeCN 중 0.1% 암모니아 [용리액 B]; 유량 0.8 mL/분; 주입 부피 2 μL 및 1.5 min의 샘플 사이의 평형 시간.
Figure pct00021
실시예 1: 2 -((4- 에티닐 -2- 플루오로페닐 )아미노)-N- (2-하이드록시에톡시)티에노[2,3-b]피리딘 -3-카르복사미드
Figure pct00022
단계 1: 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠
티오포스겐(8.0 g, 69.6 mmol)을 디클로로메탄(200 mL) 및 물(150 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도아닐린(15.00 g, 63.3 mmol)의 신속하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 베이지색 고형물(17.1g, 96.8%)로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.87 (dd, J=1.8Hz and 1.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.3Hz, 1H).
단계 2: 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산
15% w/w 수산화나트륨(150 mL) 용액을 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴(10.0 g, 62.3 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 0~5℃로 추가로 냉각시킨 후, 진한 HCl(~60 mL)을 사용하여 pH1로 산성화시켰다. 현탁액을 빙조에서 1시간 동안 그대로 방치하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수로 세척한 후, 냉 2-프로판올(100 mL x 2)로 세척하였다. 고형물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고형물(10.6 g, 99%)로서 수득하였다. 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 12.63 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 4.8 및 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.6 및 1.9 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.5 및 4.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H).
단계 3: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
-15℃로 냉각된 무수성 THF(5 mL) 중 디이소프로필 아민(0.82 mL, 5.8 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬 아민(헥산 중 2.5 M, 2.3 mL, 5.8 mmol)을 서서히 첨가하하면서, 플라스크의 온도는 -10℃ 내지 0℃로 유지하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 이와 같이 형성된 LDA를 0℃에서 무수성 THF(10 mL) 중의 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산(500 mg, 2.9 mmol)의 신속하게 교반된 현탁액에 첨가하였다. 생성된 연황색 현탁액을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF(10 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠(814 mg, 2.9 mmol)의 용액을 반응 혼합물(갈색 현탁액)에 첨가하고 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 생성된 미정제 생성물을 THF에서 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 물(10 mL) 중의 10% 수성 아세트산을 서서히 첨가하였다. 아세토니트릴(5 mL)을 갈색 고형물이 발생할 때까지 천천히 첨가하고, 고형물을 여과하여 분리하고, 에테르 및 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS: [M+1]+ 415; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.36-8.25 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.61 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H).
단계 4: 2-((2-플루오로-4-((트리메틸실릴)에티닐)페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
둥근 바닥 플라스크에 건조 THF(10 mL) 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.150 g, 0.4 mmol), 구리 아이오다이드(3mg, 0.02 mmol) 비스(트리페닐)팔라듐(II)디클로라이드(12 mg, 0.02 mmol)를 질소하에 충전시켰다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 3회 플러싱시켰다. 그 후, 0.4 mL의 트리에틸아민에 용해된 트리메틸 실릴 아세틸렌(0.040 g, 0.4 mmol)을 10분의 기간에 걸쳐 매우 천천히 첨가하였다. 현탁액을 15시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 붓고, 물(3X50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(12 g 실리카, DCM 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 연갈색 오일(90 mg, 65%)로서의 생성물을 수득하였다. LC/MS: [M+1] 385.1.
단계 5: 2-((4-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
둥근 바닥 플라스크에 2-((2-플루오로-4-(트리메틸실릴)에티닐)페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.090 g, 0.2 mmol), 메탄올(5 mL) 및 THF(1 mL)로 충전시키고, 생성 현탁액에 탄산칼륨(0.065 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰으며, 이 시점에 TLC 및 LC/MS 둘 모두는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3X25 mL)로 추출하고, 합친 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발 건조시켜 갈색 고형물로서의 화합물(60 mg, 82%)을 제공하였다. 이는 다음 반응에 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: 312.3 [M+1].
단계 6: 2-((4-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-N-(2-(비닐옥시)에톡시)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드.
마이크로파 바이알을 DMF(4 mL) 중의 2-((4-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.060 g, 0.2 mmol), O-(2-(비닐옥시)에틸)하이드록실아민(0.03 g, 0.3 mmol), HATU(0.11 g, 0.3 mmol) 및 디이소프로필 에틸 아민(66 ul, 0.4 mmol)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3X25 mL)로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(4g 실리카, DCM 중의 0-5% MeOH)에 의해 정제하여 생성물을 황색 고형물(35mg, 46%)로서 수득하였다. LC/MS: 398.2 [M+1].
단계 7: 2-((4-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
둥근 바닥 플라스크를 2-((4-에티닐-2-플루오로페닐)아미노)-N-(2-(비닐옥시)에톡시)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드(0.03 g, 0.1 mmol), 에탄올(3 mL) 및 2N HCl(1 mL)로 충전시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 수성 잔여물을 1N NaOH 용액으로 pH 7로 중화하고, 에틸 아세테이트(3X25 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피(4g 실리카, 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 생성물을 연황색 오일(13 mg, 43%)로서 수득하였다. LC/MS: [M+1]+ 372.0; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.47 (s, 1H), 8.36 (dd, J=4.5 and 1.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.1 and 1.2 Hz, 1H), 7.1 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.17-4.15 (m, 2H), 3.85 (t, J=4.5 Hz, 2H).
실시예 2: 2 -((2- 플루오로 -4-( 메틸티오 )페닐)아미노)-N- (2-하이드록시에톡시)티에노[2,3-b]피리딘 -3-카르복사미드
Figure pct00023
단계 1: (3-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)(메틸)설판
티오포스겐(5.48 g, 47.7 mmol)을 DCM(60 mL) 및 물(40 mL) 중의 2-플루오로-4-(메틸설파닐)아닐린(5 g, 31.8 mmol)의 급속하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고형물(5 g, 78.9%)로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.31 (m, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.49 (s,3H).
단계 2: 2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
-15℃로 냉각된 무수성 THF(10 mL) 중 디이소프로필 아민(1.65 mL, 11.7 mmol)의 교반된 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 4.80 mL, 12.0 mmol)을 -10℃ 내지 0℃에서 서서히 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 이렇게 형성된 LDA의 용액을 무수성 THF(20 mL) 중의 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산(1.00 g, 5.8 mmol)의 신속하게 교반된 현탁액에 첨가하였다. LDA 용액의 첨가 완료 후, 생성된 연황색 현탁액을 0℃에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후, 무수성 THF(10 mL) 중의 (3-플루오로-4-이소티오시아네이토페닐)(메틸)설판(1.63 g, 8.2 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발물을 진공하에 제거하였다. 생성된 갈색 검을 THF에서 재용해시키고, 0℃로 냉각하고, 10% 수성 아세트산 10 mL를 서서히 첨가하였다. 아세토니트릴(5 mL)을 황색 고형물이 발생할 때까지 천천히 첨가하고, 고형물을 여과하여 분리하고, 에테르 및 아세토니트릴로 세척하여 표제 화합물을 황색 고형물(546 mg, 20%)로서 제공하였다. LC/MS: [M+1] 335. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.85-8.20 (m, 1H), 7.61 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H).
단계 3: N-(2-(비닐옥시)에톡시)-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
바이알을 2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.100 g, 0.1 mmol), O-(2-(비닐옥시)에틸)하이드록실아민(25 mg, 0.2 mmol), HATU(0.085 g, 0.2 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민(52 ul, 0.3 mmol) 및 DMF(4 mL)로 충전시켰다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 연황색 고형물(88 mg)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. LC/MS: [M+1] 420.0.
단계 4: 2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
마이크로파 반응 바이알을 N-(2-(비닐옥시)에톡시)-2-(2-플루오로-4-(메틸티오)페닐아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드(0.088 g), 에탄올(2 mL) 및 2N HCl(2 mL)으로 충전시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, pH를 8-10으로 조절한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(4 g 실리카, 0-5% MeOH/DCM)로 정제하였다. 생성 분획을 수집하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 분취용 TLC(5% MeOH/DCM)에 의해 다시 정제하고, 건조시켜 연황색 고형물(12 mg, 24%)을 제공하였다. LC/MS: [M+1]: 394.19. 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ10.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33-7.84 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.4Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.15 (t, J = 4.38Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.46 (s, 3H).
실시예 3: 2 -((2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )아미노)- N - (2-하이드록시에톡시)티에노[2,3- b ]피리딘 -3-카르복사미드의 합성
단계 1: (2- 클로로피리딘 -3-일)메탄올
Figure pct00024
질소 대기하에 0℃에서 무수성 THF(250 mL) 중 메틸 2-클로로니코티네이트(25 g, 145.71 mmol)의 교반된 용액에 20 min의 기간에 걸쳐 고체 리튬 알루미늄 하이드라이드(11.06 g, 291.41 mmol)를 조끔식 첨가하면서 5°C 미만의 내부 온도를 유지시켰다. 생성된 회색 현탁액을 2h 동안 50℃로 가열시킨 후, 16h에 걸쳐 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각시키고, 소듐 설페이트의 포화 수용액을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시켜 현탁액의 형성을 발생시켰다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 통과시키고, 패드를 후속하여 에틸 아세테이트(2 Х 50 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석시키고, 물(250 mL)로 세척한 후, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 미정제 생성물을 갈색 오일로서 제공하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트(10 내지 40%) 구배로 용리시킨 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 화합물을 연갈색 고형물(7.13 g, 34.1%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.60 min, m/z 144.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28 (dd, J = 4.77Hz, 1.76Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.59Hz, 0.97Hz, 0.97Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.40Hz, 5.14Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.23 (br, s, 1H).
단계 2: (2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00025
메탄설포닐 클로라이드(7.70 mL, 99.380 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 중의 (2-클로로피리딘-3-일)메탄올(7.134 g, 49.960 mmol) 및 Et3N(13.85 mL, 99.380 mmol)의 교반 용액에 적가하면서, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키기 위해 주위를 기울였다. 첨가 완료시, 반응 혼합물을 2h 동안 교반하면서 주변 온도로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 증발 건조시켜 요망되는 생성물을 갈색 오일(12.02 g, 100%)로서 제공하였다. 이러한 물질을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 취하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.79 min, m/z 222.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43-8.36 (m, 1H), 7.88-7.84 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.11 (s, 3H)
단계 3: 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00026
소듐 시아니드(7.98 g, 162.77 mmol)를 실온에서 DMF(50 mL) 중의 (2-클로로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(12.02 g, 54.24 mmol)의 용액에 한번에 첨가하고, 생성 혼합물을 동일 온도에서 2h 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(200 mL)에 붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2 Х 300 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(10 내지 30%)의 구배로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연갈색 고형물(5.34 g, 64.5%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.73 min, m/z 153.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (dd, J = 4.77Hz, 1.76Hz, 1H), 7.89 (ddt, J = 7.62Hz, 1.79Hz, 0.82Hz, 0.82Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 7.53Hz, 4.77Hz, 1H), 3.87 (s, 2H).
단계 4: 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00027
2-(2-클로로피리딘-3-일)아세토니트릴(5.34 g, 34.97 mmol)을 15% (w/w) NaOH 수용액(50 mL)에 용해시키고, 생성 용액을 주변 온도에서 60분 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 진한 염산으로 pH=1로 산성화시켜 베이지색 침전물을 형성시키고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 오븐에서 진공하에 40℃에서 건조시켜 요망되는 생성물을 베이지색 고형물(5.57 g, 92.8%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.66 min, m/z 172.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.64 (br, s, 1H), 8.33 (dd, J = 4.77Hz, 2.01Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.53Hz, 2.01Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.53Hz, 4.77Hz, 1H), 3.76 (s, 2H).
단계 5: tert-부틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00028
디클로로메탄(120 mL) 중의 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (7.36 g, 35.69 mmol)의 냉각된 용액에 DMAP (3.17 g, 25.96 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세트산(5.57 g, 32.45 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반하였다. 그 후, 3차-부탄올(9.3 mL, 97.337 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 12h 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 그 후, 반응물을 증발 건조시켜 잔류물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르(400 mL)에 용해시켰다. 그 후, 에테르 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 이를 디에틸 에테르(2 x 200 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 1 M 수성 NaOH(300 mL), 2 N 수성 HCl(300 mL), 물(300 mL) 및 염수(200 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 그 후, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 미정제 생성물을 잔류물로서 제공하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트 (5-20%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 베이지색 고형물(5.25 g, 71.0%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.08 min, m/z 228.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (dd, J=4.77Hz, 2.01Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.53Hz, 2.01Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.53Hz, 4.77Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00029
테트라하이드로푸란(200 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (5.05 g, 22.16 mmol, 1 eq)의 용액에 소듐 tert-부톡사이드(2.24 g, 23.27 mmol, 1.05 eq)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15min 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠 (6.18 g, 22.16 mmol, 1 eq)을 반응물에 첨가하고, 생성 용액을 30 min 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 16h 동안 환류하에 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 수집하고, 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였으며, 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 베이지색 고형물(8.49 g, 78.3%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.54 min, m/z 471.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 (br, s, 1H), 8.25 (q, J=1.67Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.19 (dd, J=4.52Hz, 3.01Hz, 1H), 1.61 (s, 9H).
단계 7: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00030
디클로로메탄(20 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.00 g, 2.13 mmol)의 용액을 디옥산(20 mL) 중의 4 N HCl로 처리하고, 생성 혼합물을 실온에서 48h 동안 교반하였다. 그 후, 용액을 농축 건조시켜 오일을 제공하고, 이를 디클로로메탄(2 x 25 mL)과 공동-증류하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(1.04 g, 100%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.24 min, m/z 414.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.73 (s, 1H), 8.42 (dd, J=8.16Hz, 1.63Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.77Hz, 1.51Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 10.16Hz, 1.88Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.60 (t, J = 8.53Hz, 8.53Hz, 1H), 7.48 (dd J = 8.28Hz, 4.77Hz, 1H), 3.63 (s, 1H).
단계 8: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00031
DMF(15 mL) 및 DMSO(15 mL)의 혼합물 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(1.5 g, 3.62 mmol, 1 eq), HATU(1.9 g, 5.07 mmol, 1.4 eq) 및 피리딘(0.59 mL, 7.24 mmol, 2 eq)의 교반된 용액에 2-아미노옥시에탄올(0.56 g, 7.24 mmol, 2 eq)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)에 붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 Х 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(3 Х 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제물을 잔류물로서 제공하였다. prep-HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물(209 mg, 12%)을 연황색 고형물로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt 1.11 min, m/z 473.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.29 (br s, 1H), 10.36 (br s, 1H), 8.30-8.41 (m, 1H), 8.02-8.19 (m, 1H), 7.70-7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.42 (br t, J=8.7 Hz, 2H), 4.63-4.86 (m, 1H), 3.94 (br d, J=4.4 Hz, 2H), 3.65 (br d, J=4.6 Hz, 2H).
실시예 4 ( R )- N -(2,3- 디하이드록시프로폭시 )-2- ((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노) 티에노[2,3- b ]피리딘-3-카르복사미드의 합성
단계 1: (R)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00032
DMF 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산의 자성 교반된 혼합물에 HATU 및 TEA를 첨가하고, 생성 혼합물을 15 min 동안 진탕시켰다. 그 후, (R)-O-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸)하이드록실아민을 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15h 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 황색 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수집하였다. 생성 고형물을 물(2 x 25 mL)로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 미정제 생성물을 황색 고형물(0.27 g)로서 제공하였으며, 이는 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt 1.17 min, m/z 544.0 [M+H]+
단계 2: (R)-N-(2,3-디하이드록시프로폭시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00033
MeOH(10 mL) 및 에틸렌 글리콜(140 □L) 중의 (R)-N-((2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시)-2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드(270 mg, 0.50 mmol)의 용액을 p-톨루엔 설폰산 모노하이드레이트(41 mg, 0.21 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 15h 동안 진탕시켰다. 혼합물을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 검으로서 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 회백색 고형물(70 mg)로서 요망되는 생성물을 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt 0.96 min, m/z 503.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.94-11.70 (m, 1H), 10.06-10.79 (m, 1 H), 8.29 (br s, 1H), 8.13 (br d, J=4.39 Hz, 1H). 7.76 (br d, J=10.04 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H) 7.31-7.46 (m, 2H), 4.82-5.12 (m, 1H), 4.51-4.72 (m, 1H), 3.93-4.05 (m, 1H), 3.72-3.86 (m, 2H), 3.42 (br d, J=4.77 Hz, 2H)
실시예 5 2 -((2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )아미노)- N -(2- 하이드록시에톡시 )-6- 메틸티에노[2,3- b ]피리딘 -3-카르복사미드
단계 1: 2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00034
무수성 테트라하이도푸란(120 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트(10 g, 53.88 mmol)의 냉각된 용액을 리튬 알루미늄 하이드라이드(4.09 g, 107.75 mmol)로 처리하는데, 이를 20 min에 걸쳐 나누어서 첨가하였으며, 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지시키기 위해 주의를 기울였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 50℃에서 12h 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙-수조에서 냉각시키고, Na2SO4의 포화 수용액(100 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 현탁액의 형성을 발생시키고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 300 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 증발 건조시켜 연한 오렌지색 오일을 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 40%)의 구배로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 오일(5.5 g, 65%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.70 min, m/z 158.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.74 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.46 (br s, 1H)
단계 2: (2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00035
메탄설포닐 클로라이드(5.4 mL, 69.8 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(52 mL) 중의 (2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메탄올(5.5 g, 34.9 mmol) 및 Et3N(9.7 mL, 69.8 mmol)의 용액에 적가하는데, 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키기 위해 주위를 기울였다. 첨가 완료 시, 반응 혼합물을 2h 동안 교반하면서 실온으로 가온시킨 후, 물(200 mL)로 켄칭시키고, 디클로로메탄(2 x 250 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축하여 요망되는 생성물을 갈색 오일(7.9 g, 96%)로서 제공하고, 이를 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.86 min, m/z 236.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.71 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=7.7, 14.62 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.03-3.16 (m, 3H), 2.54 (d, J=6.2 Hz, 3H)
단계 3: 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00036
DMF(48 mL) 중의 (2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (7.9 g, 33.5 mmol)의 용액에 소듐 시아니드(4.9 g, 100.5 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(250 mL)에 붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 Х 250 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제물을 잔여물로서 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 30%)의 구배로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(3.2 g, 58%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.84 min, m/z 167.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)
단계 4: 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00037
15% (w/w) NaOH 수용액(32 mL) 중의 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세토니트릴(3.2 g, 19.2 mmol)의 교반된 용액을 30 min 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 HCl로 pH=1로 산성화시켜 베이지색 침전물을 제공하고, 이를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 50 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 베이지색 고형물(3.2 g, 90%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.76 min, m/z 186.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.53 (s, 3H)
단계 5: tert-부틸 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00038
0℃에서 디클로로메탄(72 mL) 중의 N,N '-디사이클로헥실카르보디이미드(3.9 g, 18.92 mmol)의 교반된 용액에 DMAP(1.7 g 13.76 mmol) 이어서, 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세트산(3.2 g, 17.2 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 0℃에서 5 min 동안 교반하였다. 그 후, 3차-부탄올(4.9 mL, 51.6 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 16h에 걸쳐 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 그 후, 반응물을 증발 건조시켜 잔류물을 제공하고, 이를 디에틸 에테르(400 mL)에 용해시키고, 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 디에틸 에테르(2 Х 200 mL)로 세척하였다. 합친 여과물을 1 M 수성 NaOH(300 mL), 2 N 수성 HCl(300 mL), 물(300 mL) 및 염수(200 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 헥산 중의 에틸 아세테이트(0 내지 30%)의 구배로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 오일(3.03 g, 73%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt 1.14 min, m/z 242.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
단계 6: tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00039
테트라하이드로푸란(250 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-클로로-6-메틸피리딘-3-일)아세테이트(3.03 g, 12.5 mmol)의 용액에 소듐 3차-부톡사이드(1.26 g, 13.13 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 황색 용액을 형성시키고, 이를 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 그 후, 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠 (3.5 g, 12.5 mmol)을 첨가하고, 용액을 30 min 동안 교반하였다. 용액은 연갈색으로 변하였다. 마지막으로 혼합물을 환류하에 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(300 mL)와 물(300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(300 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 디클로로메탄으로 용리시킨 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(2.5 g, 42%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.56 min, m/z 484.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.70 (br s, 1H), 8.21 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)
단계 7: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00040
디클로로메탄(5.5 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.26 g, 0.54 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.55 mL, 7.18 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 잔여물을 제공하고, 이를 톨루엔(3 Х 50 mL)으로부터 공동-증류시켜 요망되는 생성물을 황색 고형물(0.24 g, 100%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 2.15 min, m/z 428.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.63 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=1.9, 10.2 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.2 Hz, 1H)
단계 8: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00041
무수성 테트라하이드로푸란(14 mL) 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메틸티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.24 g, 0.56 mmol)의 용액에 PyBOP(0.41 mg, 0.78 mmol) 이어서, Et3N(0.23 mL, 1.68 mmol)을 첨가하고, 생성 용액을 실온에서 30min 동안 교반하였다. 그 후, 2-(아미노옥시)에탄-1-올(65 mg, 0.84 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 12h 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 반응물에 첨가하고, 이상 혼합물을 형성하였다. 수성 상을 수집하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 물질을 분취용-HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(115 mg, 42%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 1.84 min, m/z 487.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (br s, 1H), 10.11-10.38 (br s, 1H), 7.93-8.06 (m, 1H), 7.67-7.80 (m, 1H), 7.58 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 7.36 (br t, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (br dd, J=4.1, 7.2 Hz, 1H), 4.59-4.84 (br s, 1H), 3.92 (t, J=4.9 Hz, 3H), 3.63 (br d, J=3.8 Hz, 3H)
실시예 6 2-((2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )아미노)-N-(2- 하이드록시에톡시 )-6- 메톡시티에노[2,3-b]피리딘 -3-카르복사미드
단계 1: (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00042
0℃에서 THF (50 mL) 중의 메틸 2-클로로-6-메톡시니코티네이트(5.0 g, 24.8 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.88 g, 49.6 mmol)를 나누어서 첨가하는 방식으로 첨가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키기 위해 주의를 기울였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 50℃에서 3h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물은 0℃로 냉각시킨 후, 소듐 설페이트의 포화 수용액(50 mL)을 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시켰다. 생성 현탁액을 20 min 동안 교반시킨 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 세척하였다. 합친 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 요망되는 생성물을 황색-주황색 오일(3.82 g, 89%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 mins): rt = 0.83 min, m/z 174.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 4.70 (s, 2 H) 3.88 (s, 3 H)
단계 2: (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00043
메탄설포닐 클로라이드(3.4 mL, 44.0 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(90 mL) 중의 (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올(3.82 g, 22.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 3h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 이상 용액을 제공하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합친 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켜 요망되는 생성물을 주황색 고형물(4.26 g, 77%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 mins): rt = 1.13 min, m/z 252.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.69 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 4.64 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 3.14 (s, 3 H)
단계 3: 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00044
DMF(17 mL) 중의 (2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (4.26 g, 16.9 mmol)의 용액에 소듐 시아니드(2.48 g, 50.7 mmol)를 5 min에 걸쳐 나누어서 첨가하는 방식으로 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)에 붓고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 증발 건조시켰다. 미정제물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0-5%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 백색 고형물(1.75 g, 57%)을 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 mins): rt 0.96 min, m/z 183.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,CHCl3) δ ppm 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 2H).
단계 4: 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00045
15% w/w NaOH (16 mL)의 수용액 중 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(1.75 g, 9.5 mmol)의 현탁액을 60℃에서 24h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 pH=1로 산성화시켰다. 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 20 mL)로 세척한 후, 진공하에 40℃에서 건조시켜 요망되는 생성물을 백색 고형물(1.50 g, 78%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 mins): rt = 0.84 min, m/z 202.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.51 (br s, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
단계 5: tert-부틸 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00046
3차-부탄올 (15 mL) 중의 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세트산(1.34 g, 6.65 mmol)의 현탁액에 디-3차-부틸 디카르보네이트(2.3 mL, 9.97 mmol) 이어서, DMAP(0.082 g, 0.67 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 50℃에서 18h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜 잔여물을 제공하고, 이를 물(20 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 미정제물을 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(20-80%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 오일(1.27 g, 69%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.21 min, m/z 258.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 6: tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00047
tert-부틸 2-(2-클로로-6-메톡시피리딘-3-일)아세테이트(1.0 g, 3.88 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드(0.41 g, 4.27 mmol)를 마이크로파 바이알에 첨가하고, 이어서 THF(35 mL)를 첨가하고, 생성 혼합물을 5 min 동안 진탕시켰다. 그 후, THF(5 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠 (1.11 g, 3.88 mmol)의 용액을 마이크로파 바이알에 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 그 후, 세슘 플루오라이드(0.295 g, 1.94 mmol)를 바이알에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 1h 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 디클로로메탄으로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(0.564 g, 30%)을 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 2.95 min, m/z 500.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.56 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43-7.53 (m, 3H), 6.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.78 (s, 9H)
단계 7: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00048
디클로로메탄(3 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트 (0.050 g, 0.10 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 N2 대기하에 6h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 톨루엔(2 x 10 mL)과 공동-증류시켜 요망되는 생성물을 황색 고형물(0.44 g, 100%)로서 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.35 min, m/z 445.0 [M+H]+
단계 8: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-6-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00049
THF(2 mL) 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-6-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(0.050 g, 0.11 mmol)의 현탁액에 PyBOP(0.078g, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(0.05 mL, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 30 min 동안 N2 대기하에 실온에서 교반하였다. THF(0.1 mL) 중의 2-(아미노옥시)에탄올(0.011 mL, 0.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2 대기하에 1h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, 그 후, 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기물을 무수성 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 회백색 고형물(0.023 g, 22%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 mins): rt = 2.10 min, m/z 503.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.30 (br s, 1H), 9.77 (br s, 1H), 8.11 (br s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.53 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 4.77 (br s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H), 3.62 (br s, 2H)
실시예 7: 2 -((2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )아미노)- N -(2- 하이드록시에톡시 )-5- 메톡시티에노[2,3- b ]피리딘 -3-카르복사미드
단계 1: (2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00050
무수성 THF(5 mL) 중의 메틸 2-클로로-5-메톡시니코티네이트(0.5 g, 2.48 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.19 g, 4.96 mmol)로 나누어서 처리하는 방식으로 처리하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 50℃에서 1h 동안 가열하였다. 그 후, 생성물을 0℃로 냉각시키고, 황산나트륨 수용액으로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 0.5h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 패드를 에틸 아세테이트(2 x 20 mL)로 세척하고, 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 디클로로메탄 중의 메탄올(0-5%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 갈색 오일(0.368 g, 86%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.72 min, m/z 174.0/175.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.47 (dt, J=3.1, 0.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
단계 2: (2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00051
무수성 디클로로메탄(60 mL) 중의 (2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (2.74 g, 15.84 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 연속하여 트리에틸아민(4.42 mL, 31.67 mmol) 메탄설포닐 클로라이드(2.45 mL, 31.67 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 1h에 걸쳐 교반하면서 주변 온도 이하로 서서히 가온시켰다. 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 요망되는 생성물을 갈색 오일(3.99 g,100%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.87 min, m/z 252.0/254.0 [M+H]+ and 1.01 min, m/z 192.0/194.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06-8.10 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.14 (s, 1H), 3.11 (s, 2H)
단계 3: 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00052
무수성 DMF(1 mL) 중의 (2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트 (200 mg, 0. 80 mmol)의 용액을 소듐 시아니드(117 mg, 2.39 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 연속하여 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 디클로로메탄 중의 메탄올(0-4%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 오일(89 mg, 61%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.86 min, m/z 183.0/185.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 2H)
단계 4: 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00053
15% (w/v)의 수산화나트륨 수용액(11.9 mL) 중의 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세토니트릴(1.19 g, 6.55 mmol)의 현탁액을 100℃에서 2h 동안 교반하면서 가열시켜, 투명 용액을 생성시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 5℃(빙조)로 냉각하고, 용액이 산성(pH=1)이 될 때까지 1M 염화수소 수용액으로 조심스럽게 처리하여, 회백색 침전물의 형성을 유도하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 여과물이 pH 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 그 후, 고형물을 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 베이지색 고형물(1.18 g, 89%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.78 min, m/z 202.1/204.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.03 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 2H)
단계 5: tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00054
tert-부탄올 (10.9 mL) 중의 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세트산 (980 mg, 4.80 mmol)의 현탁액을 연속하여 디-tert-부틸 디카르보네이트(1.67 mL, 7.28 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(59 mg, 0.48 mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 50℃에서 2h 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 용액을 물(20 mL)로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(120 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 오일로서 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-15%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 오일(990 mg, 79%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.16 min, m/z 258.1/260.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=3.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 1.48 (s, 9H)
단계 6: tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00055
무수성 THF(2 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시피리딘-3-일)아세테이트(50 mg, 0.194 mmol)의 용액을 소듐 tert-부톡사이드(20 mg, 0.213 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 5 min 동안 교반하였다. 그 후, 무수성 THF(0.5 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠(54 mg, 0.194 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 1.5h 동안 교반시킨 후, 마이크로파 조사하에 90℃에서 2h 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 미정제 생성물을 오일로서 제공하고, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(실리카 12 g, 헥산 중의 0-7% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이어서 생성 고형물을 헥산과 분쇄하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(33 mg, 34%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 2.84 min, m/z 500.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.79 (br s, 1H), 8.08 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 1.71 (s, 9H)
단계 7: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00056
디클로로메탄(25 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-메톡시에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트(385 mg, 0.77 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(2.5 mL)으로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 18h 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 톨루엔(2 x 20 mL)으로부터 공동-증류하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(342 mg, 100%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 2.14 min, m/z 443.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.69 (s, 1H), 8.06 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계 8: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-5-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00057
THF(15 mL) 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-메톡시티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(342 mg, 0.77 mmol)의 현탁액을 PyBOP(546 mg, 1.05 mmol) 및 트리에틸아민(0.32 mL, 2.31)으로 연속적으로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 0.5h 동안 교반하였다. 2-(아미노옥시)에탄올(81 mg, 1.05 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 18h 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 황색 고형물(131 mg, 34%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 4 min): rt = 1.85 min, m/z 503.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.29 (s, 1H), 10.43 (br s, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.77 (br d, J=10.3 Hz, 1H) 7.57-7.64 (m, 2H), 7.41 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.78 (br s, 1H), 3.85-3.96 (m, 5H) 3.68-3.61 (m, 2H)
실시예 8: 2 -((2- 플루오로 -4- 아이오도페닐 )아미노)- N -(2- 하이드록시에톡시 )-5-플루오로티에노[2,3- b ]피리딘-3-카르복사미드
단계 1: (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올
Figure pct00058
무수성 THF(4 mL) 중의 메틸 2-클로로-5-플루오로니코티네이트(100 mg, 0.53 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드(120 mg, 3.17 mmol)로 5 min의 기간에 걸쳐 나누어서 처리하는 방식으로 처리하고, 생성 혼합물을 15 min 동안 70℃에서 가열하였다. 그 후, 메탄올(0.8 mL)을 15 min에 걸쳐 적가 방식으로 첨가하고, 상당한 효능을 발생시키고, 생성 혼합물을 70℃에서 30 min 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액(5 mL)으로 처리하였다. 에틸 아세테이트(5 mL)를 첨가하여 이상 혼합물을 발생시키고, 이를 30 min 동안 교반하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 5 mL)로 추출하였다. 그 후, 합친 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 요망되는 생성물을 주황색 글래스(84 mg, 99%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.73 min, m/z 162.0/164.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.71 (ddt, J=8.3, 3.0, 0.9, 0.9 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H).
단계 2: (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트
Figure pct00059
무수성 디클로로메탄(5 mL) 중의 (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메탄올 (225 mg, 1.39 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.39 mL, 2.78 mmol) 이어서, 메탄설포닐 클로라이드(0.22 mL, 2.78 mmol)로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 점차적으로 주변 온도로 가온시키고, 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, 디클로로메탄(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합친 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 요망되는 생성물을 갈색 오일(335 mg, 100%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.88 min, m/z 240.1/242.0 [M+H]+ and 1.03 min, m/z 223.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.24-8.30 (m, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.15 (s, 3H).
단계 3: 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세토니트릴
Figure pct00060
무수성 DMF(20.6 mL) 중의 (2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸 메탄설포네이트(4.93 g, 20.6 mmol)의 용액을 소듐 시아니드(3.0 g, 61.7 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 4h 동안 교반하였다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 상을 연속하여 H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 헥산 중의 디클로로메탄(0-80%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연갈색 오일(1.38 g, 39%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.84 min, m/z 171.1/173.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.70 (ddt, J=7.8, 2.9, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (t, J=0.6 Hz, 2H).
단계 4: 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트산
Figure pct00061
15% (w/v)의 수산화나트륨 수용액(13.8 mL) 중의 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세토니트릴(1.38 g, 8.09 mmol)의 현탁액을 100℃에서 0.5h 동안 교반하면서 가열시켜, 투명 용액을 생성시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 5℃(빙조)로 냉각하고, 용액이 산성(pH=1)이 될 때까지 1M 염화수소 수용액으로 조심스럽게 처리하여, 회백색 침전물의 형성을 유도하였다. 고형물을 여과에 의해 수집하고, 여과물이 pH 중성이 될 때까지 H2O로 세척하였다. 그 후, 고형물을 진공하에 건조시켜 요망되는 생성물을 회백색 고형물(1.22 g, 80%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 0.75 min, m/z 190.0/192.00 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.73 (br s, 1H), 8.38 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H).
단계 5: tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00062
tert-부탄올(17 mL) 중의 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세트산 (1.22 g, 6.43 mmol)의 현탁액을 연속하여 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.22 mL, 9.65 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(82 mg, 0.643 mmol)으로 처리하고, 생성 혼합물을 50℃에서 1.5h 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하고, 이를 에틸 아세테이트(20 mL) 중에 용해시켰다. 생성 용액을 연속하여 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 오일로서 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-10%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 오일(1.25 g, 79%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.16 min, m/z 246.1/248.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.20 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00063
무수성 THF(34 mL) 중의 tert-부틸 2-(2-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)아세테이트(1.15 g, 4.68 mmol)의 용액을 소듐 tert-부톡사이드(0.49 g, 5.148 mmol)로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 10 min 동안 교반하였다. 그 후, 무수성 THF(6 mL) 중의 2-플루오로-4-아이오도-1-이소티오시아네이토벤젠(1.31 g, 4.68 mmol)의 용액을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 1.5h 동안 교반시킨 후, 마이크로파 조사하에 90℃에서 2h 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하여 오일을 제공하고, 이를 헥산 중의 에틸 아세테이트(0-5%)의 구배로 용리시킨 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 백색 고형물(1.39 g, 56%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.63 min, m/z 489.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.44 (s, 1H), 8.34 (dd, J=2.8, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=10.6, 2.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.0, 1.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=8.5 Hz, 1H), 1.64 (s, 9H).
단계 7: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산
Figure pct00064
디클로로메탄(80 mL) 중의 tert-부틸 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-플루오로이티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실레이트(1.39 g, 2.85 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(8 mL)으로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 18h 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 진공하에 농축시켜 오일을 제공하고, 이를 톨루엔(2 x 20 mL)으로부터 공동-증류하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(1.22 g, 99%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.30 min, m/z 431.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.64 (s, 1H), 8.33 (dd, J=2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=10.42, 2.76 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.1, 1.8 Hz, 5 H), 7.68 (dt, J=8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J=8.5 Hz, 1H).
단계 8: 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-N-(2-하이드록시에톡시)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복사미드
Figure pct00065
THF(20 mL) 중의 2-((2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노)-5-플루오로티에노[2,3-b]피리딘-3-카르복실산(500 mg, 1.16 mmol)의 현탁액을 PyBOP(822 mg, 1.58 mmol) 및 트리에틸아민(0.49 mL, 3.48 mmol)으로 연속적으로 처리하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 0.5h 동안 교반하였다. 그 후, 2-(아미노옥시)에탄올(122 mg, 1.58 mmol)을 반응물에 첨가하고, 생성 혼합물을 주변 온도에서 18h 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(2 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC에 의해 정제하여 요망되는 생성물을 연황색 고형물(115 mg, 20%)로서 제공하였다. UPLC-MS (산성 방법, 2 min): rt = 1.19 min, m/z 491.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.33 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.90 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 3.95 (br t, J=4.7 Hz, 2H), 3.64 (br d, J=4.3Hz, 2H).
생물학적 실시예 1a
MEK 억제 검정
화합물의 MEK1 억제 활성을 하기 절차를 사용하여 평가하였다. (문헌 [Anastassiadis T, et al. Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat Biotechnol . 2011, 29(11), 1039-45.] 참조)
시약:
반응 완충액: 20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/mL 소 혈청 알부민, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO
효소: MEK1, Invitrogen cat# PV3303
곤충 세포에서 발현된, N-말단 His-태깅된 재조합 인간 전장 단백질. RAF1에 의해 시험관내에서 활성화됨. MW = 49.2 kDa, GenBank Accession No. NP_002746.
기질: 5 μM ERK2 (K52R),
키나제-데드 돌연변이(GenBank Accession No. NM_0011949), N-말단 His6 태그를 갖는 aa2-358, MW = 43.63 kDa, E. 콜라이에서 발현됨.
기질은 새로 제조된 반응 완충액에서 제조하였다. 키나제를 기질 용액에 전달하고 완만하게 혼합하였다. 100% DMSO 중의 시험 화합물은 Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 키나제 반응 혼합물에 전달하고, 실온에서 20 min 동안 인큐베이션하였다. 33P-ATP를 반응 혼합물에 전달하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 키나제 활성을 P81 필터-결합 방법에 의해 검출하였다.
생물학적 실시예 1b
MEK 억제 검정
화합물의 MEK1 억제 활성을 하기 절차를 이용하여 평가하였다(thermofisher.com/content/dam/LifeTech/migration/files/drug-discovery/pdfs.par.60256.file.dat/20130430%20ssbk%20customer%20protocol%20and%20assay%20conditions.pdf에서 입수가능한 프로토콜). Z'-LYTE 생화학 검정법(ThermoFisher)은 형광-기반의 결합된-효소 포맷을 이용하며, 단백질분해 절단에 대한 인산화된 및 비-인산화된 펩티드의 상이한 민감성을 기반으로 한다.
100% DMSO 중의 시험 화합물을 웰에서 1% DMSO(최종)로 스크리닝하였다. 10 포인트 적정의 경우, 30 μM의 시작 농도로부터 3배 연속 희석을 수행하였다.
펩티드/키나제, MAP2K1 (MEK1)/불활성 MAPK1 (ERK2)/Ser/Thr 03, 혼합물("펩티드/키나제 혼합물")을 하기 완충액("키나제 완충액")으로 2X 작업 농도로 희석하였다: 50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA. 최종 10 μL 키나제 반응은 0.06 - 0.25 ng MAP2K1 (MEK1), 105 ng 비활성 MAPK1 (ERK2), 및 50 mM HEPES pH 7.5 중 2 μM Ser/Thr 03 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA로 구성되었다. 1시간 인큐베이션 후, 5 μL의 1:1024 희석의 전개 시약 A(Development Reagent)(Invitrogen으로부터 입수가능, 카탈로그 번호 PV3295)를 첨가하였다.
ATP 용액을 키나제 완충액(50 mM HEPES pH 7.5, 0.01% BRIJ-35, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA)으로 4X 작업 농도로 희석하였다. ATP Km 어페러언트(apparent)는 이미 Z'-LYTE 검정법을 이용하여 결정하였다. 전개 시약은 전개 완충액(Invitrogen으로부터 입수가능, 카탈로그 번호 P3127)으로 희석하였다.
검정 프로토콜: 2.5 μL의 4X 시험 화합물 또는 100 nL의 100X 시험 화합물 플러스 2.4 μL 키나제 완충액, 5 μL의 2X 펩티드/키나제 혼합물, 2.5 μL의 4X ATP 용액을 플레이트에 첨가하고, 30-초 동안 쉐이크 플레이트에 두었다. 키나제 반응을 실온에서 60분 동안 진행시킨 후, 5 μL의 전개 시약을 첨가하고, 혼합물을 쉐이크 플레이트에서 30초 동안 진탕시켰다. 혼합물을 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다. 형광을 플레이트 판독기를 사용하여 측정하고, 데이터를 분석하였다.
최대 방사율을 0% 인산화 대조군(100% 억제 대조군)에 의해 확립하였으며, 상기 대조군은 ATP를 함유하지 않으며, 따라서 키나제 활성을 나타내지 않는다. 이러한 대조군은 전개 반응(Development Reaction)에서 100% 절단된 펩티드를 생성시켰다. 펩티드 기질과 동일한 서열의 합성적으로 인산화된 펩티드로 구성된 100% 인산화 대조군은 인산화 퍼센트를 계산할 수 있도록 설계되었다. 이러한 대조군은 전개 반응에서 절단된 펩티드의 매우 낮은 백분율을 생성시켰다. 0% 인산화 및 100% 인산화 대조군은 특정 반응 웰에서 달성된 인산화 퍼센트의 계산을 가능하게 한다. 대조군 웰은 임의의 키나제 억제제를 포함하지 않았다.
스크린에서 최소 방사율은 활성 키나제를 함유하는 0% 억제 대조군에 의해 확립하였다. 이러한 대조군은 키나제 반응에서 10-50% 인산화된 펩티드를 생성하도록 설계되었다. 캐스케이드 검정은 70% 이하의 인산화된 펩티드를 생성할 수 있다.
공지된 억제제 대조군 표준 곡선 10 포인트 적정을, 키나제가 이전에 결정된 예측 IC50 범위 내에서 억제됨을 보장하기 위해 키나제와 동일한 플레이트에서 각 개별 키나제에 대해 진행시켰다.
하기 대조군을 각 농도의 검정된 시험 화합물에 대해 제조하였다. 전개 반응 간섭은 ATP를 함유하지 않는 시험 화합물 대조군 대 0% 인산화 대조군(이는 시험 화합물을 함유하지 않았음)을 비교함으로써 확립하였다. 비-간섭 화합물에 대해 예측된 값은 100%일 것이다. 90% 내지 110%를 벗어난 모든 값을 표시하였다. 시험 화합물 형광 간섭은 키나제/펩티드 혼합물을 함유하지 않는 시험 화합물 대조군(제로 펩티드 대조군) 대 0% 억제 대조군을 비교함으로써 결정하였다. 비-형광 화합물에 대해 예측된 값은 0%일 것이다. >20%의 모든 값을 표시하였다.
표 A의 데이터를 계산하였다. IDBS로부터의 XLfit를 사용하였다. 용량 반응 곡선을 모델 번호 205(S자형 용량-반응 모델)로 곡선 맞춤하였다. 곡선의 하단이 -20% & 20% 억제에 맞춰지지 않은 경우, 이는 0% 억제로 설정하였다. 곡선의 상단이 70% 내지 130% 억제에 맞춰지지 않는다면, 이는 100% 억제로 설정하였다.
표 A.
Figure pct00066
생물학적 실시예 2a
세포-기반 검정
NF1 관련된 세포-증식 검정법에서 소프트 MEK 억제제를 시험하는데 유용한 세포주의 제조는 문헌 [Basu et al. Nature 356: 713-715, 1992; and DeClue et al. Cell 69: 265-273, 1992]에서 찾아볼 수 있다. 또한, 본원에 기술된 소프트 MEK 억제제의 효능을 결정하기 위한 예시적인 시험관내 및 생체내 모델은 미국 특허 번호 8,211,875 및 8,487,004에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전체가 참조로 통합된다.
생물학적 실시예 2b
세포-기반 검정
대안적으로, 하기 절차를 이용하여 세포-기반 활성을 측정할 수 있다. 시험 화합물을 10 mM 스톡 중의 DMSO에 용해시켰다. Cell Titer-Glo® 2.0 발광 세포 생존능 검정 시약을 Promega (Madison, WI)로부터 구입하였다. A375 및 HCT116 세포주를 American Type Culture Collection (Manassas, VA)로부터 구입하였다. A375 세포에 있어서, 세포 배양 배지는 DMEM + 10% FBS이었다. 세포 배양 배지는 하기 표에 기록하였다. HCT116 세포에 있어서, 세포 배양 배지는 McCoy's 5A + 10% FBS이었다. 모든 배지에 100 μg/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신을 보충하였다. 배양물을 5% CO2 및 95% 공기의 습한 대기에서 37℃에서 유지하였다.
시험 화합물을 10 mM에서 시작하는 소스 플레이트에서 10회-용량 및 3-배 희석으로 DMSO 용액으로 희석하였다. 25 nL의 각 시험 화합물을 소스 플레이트로부터 Echo 550에 의해 384-웰 세포 배양 플레이트(T=최종)의 각 웰에 전달하였다. 2000개의 A375 또는 HCT116 세포를 함유하는 25 μL의 배양 배지를 세포 배양 플레이트의 각 웰에 이중으로 첨가하였다(T=0 및 T=최종). 25 μL의 Cell Titer Glo 2.0 시약을 세포 배양 플레이트의 각 웰에 첨가하였다(T=0). 내용물을 2 min 동안 오르비탈 쉐이커에서 혼합하고, 실온에서 15 min 동안 인큐베이션하여 발광 시그널을 안정화시켰다. 발광을 Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA)에 의해 기록하였다. 배양물 중 생존 세포의 수는 각 배양 웰에 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 결정하였다. 세포 배양 플레이트(T=최종) 중의 세포를 화합물과 37℃, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이션하였다. 25 μL의 Cell Titer Glo 2.0 시약을 각 웰에 첨가하였다. 내용물을 2 min 동안 오르비탈 쉐이커에서 혼합하고, 실온에서 15 min 동안 인큐베이션하여 발광 시그널을 안정화시켰다. 발광을 Envision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer, Santa Clara, CA)에 의해 기록하였다. 배양물 중 생존 세포의 수는 각 배양 웰에 존재하는 ATP의 정량화에 기초하여 결정하였다. GI50 곡선은 S자형 용량-반응 식 Y = 하단 + (상단-하단)/(1+10)^((LogEC50-X)*HillSlope))에 기초하여 GraphPad Prism 4 프로그램을 사용하여 플롯팅하였다. 식에서 모든 변수는 GraphPad Prism 4 프로그램에 의해 계산하였다. GI50은 [(Ti - Tz)/(C - Tz)]* 100 = 50에 따라 계산된 화합물의 농도이며, 여기서 Ti는 T = 최종에서 시험 화합물을 갖는 세포의 로우 데이터(row data)이며; Tz는 T = 0 h에서 화합물이 없는 세포의 로우 데이터이며; C는 T = 72h에서 대조군 화합물 스타우로스포린(Sigma-A lich)을 갖는 세포의 로우 데이터이다. 따라서, GI50는 10X의 값이며, 여기서 X는 Y = 50일때 곡선 맞춤 식에 의해 엑셀을 이용하여 계산하였다.
생물학적 실시예 3
S9 안정성 검정
화합물은 인간 S9 피부 분획으로부터 이들의 제거율을 평가함으로써 인간 피부에서 대사 안정성에 대해 평가되었다. 유사하게는, 화합물은 인간 S9 간 분획으로부터 이의 제거율을 평가함으로써 인간 간에서의 대사 안정성에 대해 평가되었다. 하기 프로토콜을 이용하여 피부와 간 대사 간의 차이를 평가할 수 있다.
검정은 37℃에서 96-웰 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 반응 혼합물(25 μL)은 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.4 1 mM EDTA, 3 mM MgCl2을 갖는 완충액)에서 1 μM 시험 화합물, 2 mg/mL 간 또는 피부 S9 단백질, 및 1 mM NADPH의 최종 농도를 함유하였다. 각 시점(0, 15, 30 및 60분)에서, 내부 표준을 갖는 150 μL의 켄칭 용액(0.1% 포름산을 갖는 100% 아세토니트릴)을 각 웰에 전달하였다. 0분 대조군 이외에, NADPH 이외의 동일한 성분을 함유하는 혼합물을 또한 음성 대조군으로서 제조하였다. 베라파밀(verapamil) 또는 테스토스테론을 양성 대조군으로서 포함시켜 검정 성능을 검증하였다. 플레이트를 밀봉하고, 4℃에서 15분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 LC/MS/MS 분석을 위한 새 플레이트에 옮겼다.
모든 샘플은 Shimadzu LC-20AD LC Pump 시스템에 결합된 AB Sciex API 4000 기계를 사용하여 LC/MS/MS에서 분석하였다. 분석 샘플은 0.5 mL/min의 유량으로 Waters Atlantis T3 dC18 역상 HPLC 칼럼(20 mm x 2.1 mm)을 사용하여 분리하였다. 이동 상은 물 중 0.1% 포름산(용매 A) 및 100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(용매 B)로 구성되었다.
대사의 정도는 0-분 대조군 반응 인큐베이션과 비교하여, 시험 화합물의 소실로서 계산하였다. 초기 비율은 화합물 농도에 대해 계산하고, t1/2 값 및 후속하여, 고유 청소율을 결정하는데 사용하였다, CLint = (0.693) (1/ t1/2 (min)) (mL 인큐베이션/mg S9 단백질).
이러한 검정에서 공지된 임상 MEK1 화합물(C1-C7)에 대한 데이터는 하기 제공된다. 화학식 (I)의 범위내의 화합물에 대한 데이터는 하기 결과 섹션에 제공된다.
Figure pct00067
Figure pct00068
생물학적 실시예 4
미세소체 안정성 검정
인간 간 미세소체를 사용하여 시험 화합물의 대사 안정성을 계산하여 고유의 청소율을 예측할 수 있다. 인간 간 미세소체를 Corning Gentest로부터 수득하였다.
검정은 37℃에서 96-웰 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 반응 혼합물(25 μL)은 완충액(100 mM 인산칼륨, pH 7.4 3 mM MgCl2을 갖는 완충액)에서 1 μM 시험 화합물, 0.5 mg/mL 간 미세소체 단백질 및 1 mM NADPH의 최종 농도를 함유한다. 각 시점(0, 15, 30 및 60분)에서, 내부 표준을 갖는 150 μL의 켄칭 용액(0.1% 포름산을 갖는 100% 아세토니트릴)을 각 웰에 전달하였다. 베라파밀을 양성 대조군으로서 포함시켜 검정 성능을 검증하였다. 플레이트를 밀봉하고, 4 ℃에서 15분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였다. 상청액을 LC/MS/MS 분석을 위한 새 플레이트에 옮겼다.
모든 샘플은 Shimadzu LC-20AD LC Pump 시스템에 결합된 AB Sciex API 4000 기계를 사용하여 LC/MS/MS에서 분석하였다. 분석 샘플은 0.5 mL/min의 유량으로 Waters Atlantis T3 dC18 역상 HPLC 칼럼(20 mm x 2.1 mm)을 사용하여 분리하였다. 이동 상은 물 중 0.1% 포름산(용매 A) 및 100% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(용매 B)으로 구성되었다.
대사의 정도는 0-분 시간 인큐베이션과 비교하여, 시험 화합물의 소실로서 계산하였다. 초기 비율은 화합물 농도에 대해 계산하고, t1/2 값 및 후속하여, 고유 청소율을 결정하는데 사용하였다, CLint = (0.693)(1/t1/2 (min))(간 g/체중 kg)(mL 인큐베이션/미세소체 단백질의 mg)(45 mg의 미세소체 단백질/간 중량 g).
생물학적 실시예 1a, 2b, 2c 및 3에 대한 결과
다음을 하기 표에 적용하였다. NT는 화합물이 특정 검정에서 평가되지 않았음을 나타낸다. 검정 1은 생물학적 실시예 1a에 기술된 바와 같이 및 화합물 2 및 6에 대해 사용된 바와 같이 생화학적 MEK IC50(nM) 검정이다; 화합물 1, 3, 5 및 7-8은 생물학적 실시예 1b를 사용하여 평가하였다. 검정 2는 생물학적 실시예 2c에 기술된 바와 같이 A375 (BRAF) GI50 (nM) 세포-기반 검정이다. 검정 3은 생물학적 실시예 2b에 기술된 바와 같이 HCT116 (Kras) GI50 (nM) 검정이다. 검정 4는 생물학적 실시예 3에 기술된 바와 같이 인간 간 S9 반감기 안정성 검정이다. 검정 5는 생물학적 실시예 3에 기술된 바와 같이 인간 간 S9 고유의 청소율 값(μL/min/mg 단백질)이다.
Figure pct00069
Figure pct00070
생물학적 실시예 5
생체내 모델
연구 절차: 비히클의 국소 제형과 함께 본원에 기술된 화합물의 국소 제형은 누드 마우스의 피부에 이중으로 적용하였다. 피부는 불연속적 시간 간격을 두고 생검 처리하고, 이등분하고, 반은 액체 질소에서 급속 냉동시키고, 반은 포르말린에 고정시키고, 파라핀 내장시켰다. 단백질은 p-ERK 수준에 대한 웨스턴 블롯 분석을 위해 분리하였다. p-ERK 면역염색은 p-ERK 수준의 세포-특이적 분석을 위해 FFPE 절편에 대해 수행하였다. 추가적인 분석은 피부 무결성을 연구하기 위한 H&E 염색을 포함한다.
화합물은 뮤린 피부에서 RAS/MAPK 시그널링의 다운스트림 바이오마커인 p-ERK를 억제하는데 있어서 평가되었다. 또한, 뮤린 피부의 증식, 뮤린 피부의 아폽토시스 및 뮤린 피부의 조직학적 온전성을 또한 평가하였다.
마우스: Jackson 실험으로부터 수득된 8주령 129마리 마우스는 연구 시작 전에 면도시켰다. 약 21마리 마우스를 연구에 사용하였다. 화합물을 마우스의 털 없는 등 피부에 적용하고, 12시간 간격을 두고, 피부 생검을 6mm 펀치 생검체를 사용하여 처리 전, 24시간, 72시간 및 96시간에 수득하였다.
웨스턴 블롯 분석: 면연블롯팅에 있어서, 표피 피부를 생검 직 후 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 표피를 세포용해 완충액에서 용해시키고 웨스턴 블롯에서 진행시켰다. 면역블롯팅에 사용되는 항체는 래빗 항-포스포-p44/42 MAPK(1:3000, Cell Signaling) 및 래빗 항-p44/42 MAPK (1:3000, Cell Signaling), 마우스 항-액틴(1:5,000, Sigma-Aldrich), 호스래디쉬 퍼옥시다제에 컨쥬게이션된 당나귀 항-마우스 IgG(HRP; 1:40,000, Amersham Biosciences) 및 염소 항-래빗 IgG 컨쥬게이션된 HRP(1:40,000, Jackson ImmunoResearch)를 포함하였다.
면역조직화학: 면역조직화학은 5 μm 파라핀 절편에서 수행하였다. 표준 프로토콜을 이용하여 효소 처리(1:1000)로 항원을 회수하였다. 사용된 항체는 래빗 p-ERK (Cell Signaling, 4307S, 1:100)이었다. Bond Polymer Refine 항-래빗 HRP Detection (Leica Biosystems)를 제조업자의 프로토콜에 따라 사용하였다. 그 후, 절편을 헤마톡실린으로 대비염색시키고, 탈수화시키고, TissueTek-Prisma 및 Coverslipper (Sakura)를 사용하여 필름 커버슬립시켰다.
조직학적 분석: H&E는 5 μM 파라핀 절편에서 수행하고, 조직은 세포 독성, 염증 또는 뮤린 피부 온전성에 대한 다른 변화를 평가함으로써 시험하였다.
뮤린 피부에서 외인성 RAS 활성화: 실험은 비처리된 뮤린 피부에서 수행되어야 한다. 대안적으로, 피부는 p-ERK 수준을 향상시키기 위해 TPA로 전처리하였다. TPA-유도된 RAS/MAPK 활성화는 96시간으로 누드 마우스의 피부에 대한 100 μL 아세톤 중 12.5uG TPA로 수행하였다. 연구는 TPA 노출 후 48시간 수행된다.
T-세포를 사용하여 비히클 대조군과 비교하여 국소 MEK1 억제제로 처리된 샘플에서 p-ERK 및 Ki-67에서의 차이를 평가할 것이다.
생물학적 실시예 6a
생체내 마우스 모델
본원에 기술된 화합물을 NF1의 마우스 모델 예를 들어, 유전자 조작된 NF1의 마우스 모델, 누드 마우스 모델에 대한 인간 진피 신경섬유종 (또는 피부 신경섬유종) 이종이식편 또는 이 둘 모두에서 평가하였다. 예를 들어, 문헌 [Jousma et al. Pediatr. Blood Cancer 62: 1709-1716, 2015]에 기술된 Nf1flox / flox; Dhh-Cre 마우스 모델을 사용한 방법이 본 연구에 이용될 수 있다. 자기공명 영상화(MRI) 및 부피 측정을 이용하여 종양 부피를 측정하였다.
생물학적 실시예 6b
생체내 마우스 모델
이 연구는 본원에 기재된 화합물의 1일 2회 국소 투여의 피부 독성 및 총 전신 독성을 평가할 뿐만 아니라 전신 독성에 대한 대사 불안정성의 효과를 평가하도록 설계되었다.
연구 목표: 본 연구의 일차 목표는 마우스에 25일 동안 적용시킨, 본원에 기재된 화합물의 1일 2회 국소 적용의 피부 및 전신 독성을 특성결정하는 것이다. 2차 목표는 10% 체표면적(body surface area)(BSA)뮤린 피부에의 적용 후 3가지 투여량의 본원에 기재된 화합물을 함유하는 제형의 25일 피부 및 혈장 화합물 수준의 결정; 25일 동안 10% BSA 뮤린 피부에 1일 2회 적용 후 본원에 기재된 화합물의 적용으로부터 총 전신 독성의 평가; 및 피부 및 혈장 화합물 수준과 관련 독성의 상호관계의 결정을 포함한다.
기간: 25일
마우스: 8주령 수컷 C57BL/6J 마우스(Jackson Laboratories)를 연구 시작전 매주 면도시켰다. 모든 실험은 스탠포드 대학 동물 보호 및 사용 위원회(Stanford University Animal Care and Use Committee)에 의해 승인을 받을 것이다.
간섭 군(Intervention arms):
Figure pct00071
화합물 적용: 시험 화합물을 50% DMSO/50% 프로필렌 글리콜 비히클에 용해시켰다. 0.125 mL의 하기 화합물을 총 24일 동안 주 당 5일 1일 2회 마우스(10% BSA)의 면도한 등에 적용하였다. 두 번째 투여량은 첫 번째 아침 복용 후 8시간 적용하였다. 모든 마우스는 적용 부위를 주 당 1회 면도하였다.
경구 트라메티닙을 0.5% 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(Sigma-Aldrich) 및 0.2% Tween-80 (Sigma-Aldrich)에 용해시키고, 주 당 5일 1일 1회 경구 위관영양법으로 투여하였다(0.2 mL 볼루스 또는 10 mg/kg). 이들 마우스를 또한 매주 면도하였다.
매주(0-4주): 0주에서 시작하여 실험 종료시까지 매주 체중 측정; 0주에서 시작하여 실험 종료시까지 매주 각 마우스의 등 및 안면 사진; 피부; 및 0주에서 시작하여 실험 종료시까지 헴(heme) 색상에 대해 매주 평가된 총 대변 분석.
4주(실험 종료): 피부 및 혈액을 최종 적용 후 마지막 아침 투여(N=3), 1시간(N=3 마우스) 및 2시간(N=3 마우스) 직전에 수집하였다; 채혈: 혈장 화합물 수준(LCMS); 피부 생검: 조직학 및 p-ERK 염색을 위해 포르말린 고정됨, 웨스턴 분석을 위해 급속 냉동됨 및 피부 화합물 수준(LCMS)
관리: 연구는 스탠포드 IACUC 위원회의 감독으로 수행될 것이다.
피부 생검 및 GI 관 샘플링: 피부를 100% 에탄올로 닦고, 1cm2 생검체를 실험 25일 종료시 각 마우스의 화합물 적용 부위로부터 수득하였다(하기 언급된 것 제외). 피부를 3마리 마우스로부터 최종 투여 전, 3마리 마우스로부터 마지막 화합물 적용 후 1시간째, 3마리 마우스로부터 마지막 화합물 적용 후 2시간째에 생검하였다. 시료의 반을 LCMS 분석 및 웨스턴 블롯 분석을 위해 즉시 급속 냉동시켰다. 시료의 반은 10% 포르말린에 24시간 고정시키고, 그 후 면역조직화학을 위해 에탄올에 옮겼다. 위장관을 또한 밤새 포르말린 고정시키고, 그 후 저장을 위해 70% ETOH에 옮겼다.
웨스턴 블롯 분석: 면역블롯팅에 있어서, 총 피부 생검체를 세포용해 완충액에 용해시키고, 웨스턴 블롯에서 진행시켰다. 면역블롯팅에 사용되는 항체는 래빗 항-포스포-p44/42 MAPK(1:3000, Cell Signaling) 및 래빗 항-p44/42 MAPK(1:3000, Cell Signaling), 래빗 항-포스포-Mek1/2(1: 3000, Cell Signaling), 마우스 항-액틴(1:5,000, Sigma-Aldrich), 호스래디쉬 퍼옥시다제에 컨쥬게이션된 당나귀 항-마우스 IgG(HRP; 1:40,000, Amersham Biosciences) 및 염소 항-래빗 IgG 컨쥬게이션된 HRP(1:40,000, Jackson ImmunoResearch)를 포함하였다.
면역조직화학: 면역조직화학은 5 μm 파라핀 절편에서 수행하였다.
항원 검색은 효소 처리로 수행하였다. 절편을 10% 정상 염소 혈청으로 차단하고, 후속하여 포스포-p44/42 MAPK(Erk1/2) 래빗 모노클로날 항체(Cell Signaling) 또는 마우스 항-Ki-67(Pharmingen)에서 1:100 희석으로 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 퍼옥시다제-컨쥬게이션된 항-래빗 시스템(Leica Biosystem)으로 검출을 달성하였다.
조직학적 분석: H&E는 5 μM 파라핀 절편에서 수행하고, 조직은 세포 독성, 염증 또는 뮤린 피부 온전성에 대한 다른 변화를 평가함으로써 시험하였다.
화합물 수준 분석: 액체 크로마토그래피와 질량 분광법(LCMS)을 이용하여 피부 및 혈장 중 화합물 수준을 검출하였다. 조직을 하기와 같이 LCMS 전에 전처리하였다. 조직을 갈고, 콜라게나제와 인큐베이션 한 후, 최종적으로 LCMS 분석 전 스테인리스 강철 비드를 이용하여 균질화시켰다. 검량선 및 QC 테스트는 각 검정에서 실행하였다.
생물학적 실시예 6b는 하기 군으로 수행하였다: 경구 비히클, 경구 트라메티닙, 국소 비히클 및 국소 트라메티닙(1%). 연구는 25일에 마우스를 희생시키는 것으로 계획되었다. 그러나, 18일에 국소-적용되는 1% 트라메티닙으로 처리된 여러 마우스는 죽은 것으로 발견되었거나, 수용불가능한 체중 손실로 인해 희생되어야 했다. 연구는 경구 트라메티닙으로 처리된 마우스에 대해서만 계속하였다.
결과
카플란 마이어 곡선(Kaplan Meier curve)을 분석하여 각 군에 있어서 비히클과 비교하여 피부 독성에 대한 진행을 결정하였다. T-테스트를 이용하여 각 투여량에서 화합물 수준을 비교하였다. Ki-67+ 세포 및 p-ERK 발현은 또한, 면역염색을 통해 세포 수준에 대해 평가하였다. 웨스턴 블롯은 p-ERK 발현에서 반-정량적 변화를 알렸다.
트라메티닙의 국소 적용이 현저한 독성을 입증함을 보여주는 표 3을 참조하시오. 본원에 기재되고 청구된 화합물은 인간 간 S9 분획에서 이들의 반감기에 의해 입증된 바와 같이 이들의 더 큰 대사 불안정성으로 인해 더 낮은 전신 독성을 입증할 것으로 예상된다.
표 3. 생존율
Figure pct00072
생물학적 실시예 7
인간 진피 신경섬유종 또는 피부 신경섬유종 외식 프로토콜
진피 신경섬유종(또는 피부 신경섬유종)은 양성 종양이며, 이는 신경섬유종증-1(NF1) 유전자 변이되어 RAS/MAPK 경로의 다운스트림 활성화에 의해 초래되는 희귀 유전자 질환인 NF1에 걸린 개체에서 발생된다. 최근 연구는 전신 MEK 억제제를 이용한 MEK1의 억제가 뮤린 모델에서 신경섬유종 및 다른 NF-1 관련 종양을 억제할 수 있음을 입증하였다. 예를 들어, 문헌 [New Engl J Med 2016 , 375;26 ; J Clin Invest. 2013, 123(1), 340-347; and Pediatr Blood Cancer 2015 , 62(10), 1709-1716] 참조. 이 연구는 시험관내 신경섬유종 외식 모델을 확립하였다.
연구 목표: 일차 목표는 신경섬유종 외식편에서 RAS/MAPK 시그널링의 다운스트림 바이오마커인 p-ERK를 억제하는데 있어서 본원에 기술된 국소용으로 제형화된 화합물의 효능을 평가하는 것이다. 이차 목표는 본원에 기술된 화합물로 처리된 신경섬유종 외식편의 침투성(화합물이 국소적으로 적용되는 곳)을 평가하는 것이다.
샘플 수집 및 적격성
일차 진피 신경섬유종 또는 피부 신경섬유종을 NF1의 임상 또는 유전자 진단된 환자로부터 수득하였다. 폐기되는 인간 신경섬유종 샘플을 승인된 인간 대상체 프로토콜(Stanford IRB#18325)을 이용하여 Stanford Surgery Clinic으로부터 수득하였다. 시료를 책임 연구원의 지시하에 확인하고, 세포 증식 배지(페니실린/스트렙토마이신(0.1%); 훈기존(40 μg/mL); B27(비타민 A 비함유)을 함유하는 DMEM/F12)에 넣었다.
환자는 연구에 등록될 하기 데이터를 갖는다: 환자는 18세 초과였다; 환자는 생검 시에 화학요법 치료를 받지 않았다; 환자는 하기 중 2개의 존재를 기반으로 하는 NF1의 임상 및/또는 유전자 진단을 충족시켰다:
1. 사춘기전 개체에서 5mm 초과 직경 및 사춘기후 개체에서 15mm 초과의 가장 큰 직경의 6개 이상의 밀크커피 반점.
2. 임의의 유형 또는 하나의 총상 신경섬유종의 2개 이상의 신경섬유종.
3. 겨드랑이 또는 서혜부 부위의 반점.
4. 2개 이상의 홍채 결정(홍채종).
5. 시신경 교종.
6. 가관절증을 갖거나 갖지 않는, 장골 겉질의 씨닝(thinning) 또는 접형골 형성이상과 같은 독특한 골 병변.
7. 상기 기준에 의해 NF-1을 갖는 일촌 친척(부모, 형제자매 또는 자손).
연구 절차
샘플은 적어도 6 mm 크기의 원발성 비치료된 신경섬유종이며; 샘플을 면도, 펀치 생검 또는 타원형 절제에 의해 절제하고; 샘플은 진피 신경섬유종 또는 피부 신경섬유종의 조직학적 진단을 가졌다. 시료를 책임 연구원의 지시에 따라 확인하였다.
시료를 2mm 단편으로 절단하고 세포 증식 배지(페니실린/스트렙토마이신(0.1%); 훈기존(40 μg/mL); B27(비타민 A 비함유)를 함유하는 DMEM/F12)를 함유하는 24-웰 플레이트에 넣고, 약물과 함께 배지에 침지시켰다. 국소 겔 적용을 위해, 샘플을 공기에 노출시킨 상피 표면을 갖는 96 웰 플레이트에 넣었다.
실시예 8의 화합물의 국소용 겔 제형은 물론 비히클의 국소용 겔 제형을 인간 신경섬유종 외식편의 표면에 국소적으로 적용하고, 분석을 위해 4시간째에 채취하였다. 겔 제형은 DMSO/PEG 400 1:1 (v/v) 중의 1% 하이드록시프로필 셀룰로스였다. 채취한 조직을 이등분하고, 반은 급속 냉동시키고, 반은 10% 포르말린에 고정시키고, 추가 분석을 위해 파라핀 내장시켰다.
웨스턴 블롯 분석: 면역블롯팅에 있어서, 총 피부 생검체를 세포용해 완충액에 용해시키고, 웨스턴 블롯에서 진행시켰다. 면역블롯팅에 사용되는 항체는 래빗 항-포스포-p44/42 MAPK(1:3000, Cell Signaling) 및 래빗 항-p44/42 MAPK(1:3000, Cell Signaling), 래빗 항-포스포-Mek1/2(1: 3000, Cell Signaling), 마우스 항-액틴(1:5,000, Sigma-Aldrich), 호스래디쉬 퍼옥시다제에 컨쥬게이션된 당나귀 항-마우스 IgG(HRP; 1:40,000, Amersham Biosciences) 및 염소 항-래빗 IgG 컨쥬게이션된 HRP(1:40,000, Jackson ImmunoResearch)를 포함하였다.
면역조직화학: 면역조직화학은 5 μm 파라핀 절편에서 수행하였다. 표준 프로토콜을 이용하여 효소 처리(1:1000)로 항원을 회수하였다. 사용된 항체는 래빗 p-ERK (Cell Signaling, 4307S, 1:100)이다. Bond Polymer Refine 항-래빗 HRP Detection (Leica Biosystems)를 제조업자의 프로토콜에 따라 사용하였다. 그 후, 절편을 헤마톡실린으로 대비염색시키고, 탈수화시키고, TissueTek-Prisma 및 Coverslipper (Sakura)를 사용하여 필름 커버슬립시켰다.
데이터 분석: 반-정량적 웨스턴 블롯을 이용하여 비히클 대조군과 비교하여 본원에 기술된 화합물로 처리된 샘플에서 p-ERK 차이를 평가하였다.
결과: 도 1 및 2는 인간 피부 신경섬유종 외식편에서 p-ERK의 억제를 보여준다.
연구 관리: 연구는 환자의 사전 동의와 HIPAA 승인을 받은 IRB의 감독으로 수행되었다.
결과: 도 1 및 2는 인간 피부 신경섬유종 외식편에서 p-ERK의 억제를 보여준다.
생물학적 실시예 8
hERG 스크리닝 검정
hERG 스크리닝을 파이퍼(Piper) 등에 의해 기술된 절차와 유사한 절차를 이용하여 수행하였다(Piper, D.R. et al., Assay Drug Dev . Technol. 2008,6(2):213-223). 프레딕터 hERG FP 검정(Predictor hERG FP assay)(ThermoFisher로부터 입수 가능, 카탈로그 번호 PV5365)은 hERG 채널 단백질(프레딕터 hERG 멤브레인)(Predictor hERG Membrane)을 함유하는 멤브레인 분획 및 고친화성 적색-형광 hERG 채널 리간드(프레딕터 hERG 트레이서 레드)(Predictor hERG Tracer Red)를 이용하는 균질한 형광 분극화 생화학-기반 포맷이다. 프레딕터 hERG 트레이서 리간드가 hERG 채널에 결합하는 경우, 이는 높은 형광 분극화 값을 생성한다. hERG 채널 단백질에 결합하는 화합물(경쟁인자)은 프레딕터 hERG 트레이서 레드를 대체하여 감소된 형광 분극화 값을 발생시킨다.
시험 화합물을 요망되는 출발 농도의 100X(또는 그 초과)로 DMSO에 용해시켰다. 1% DMSO의 최종 농도로 스크리닝을 수행하였다. 10 포인트 적정의 경우, 시작 농도로부터 3배 연속 희석을 수행하였다. 사용된 검정 완충액은 25 mM HEPES (pH 7.5), 15 mM KCl, 1 mM MgCl2 및 0.05% Pluronic F-127 (Sigma-Aldrich로부터 입수가능)이었다.
프레딕터 hERG 멤브레인은 2X 스톡으로서 -80℃에서 저장하였다. 각 멤브레인 로트를 적정하여 ~70% 결합된 트레이서를 획득하는데 필요한 멤브레인의 농도를 확인하였다. 검정 설정 전에, 멤브레인을 37℃ 수조에 해동시키고, 실온에서 저장하였다. 큰 멤브레인 미립자에 의해 초래된 광 산란을 회피하기 위해, 미립자를 비함유하는 균질한 용액이 수득될 때까지 멤브레인을 초음파 처리하였다. 해동된 멤브레인을 10 펄스 동안 Branson Sonifer® 450으로 초음파 처리하였다(듀티 사이클: 20%, 출력 제어: 10개 중 3개, 타이머: 고정). 샘플을 30초 동안 다시 얼음에 넣은 후 균질화될 때까지 추가로 5-10 펄스 수행하였다. 초음파 처리 후, 멤브레인을 실온에서 저장하였다.
트레이서(E-4031)는 hERG K+ 채널을 선택적으로 차단하며, Sigma Aldrich로부터 입수가능하다. E-4031를 250X 스톡으로서 -20℃에서 저장하였다. 검정 전, 트레이서를 해동하고, 실온에서 저장하였다. 트레이서를 1 nM의 최종 검정 농도로 4X로 검정 완충액에 희석하였다.
384 웰 비처리된 낮은 부피의 폴리스티렌 마이크로플레이트(Corning Cat. #4511)를 검정에 사용하였다. 각 웰에 검정 완충액(4% DMSO)에 희석시킨 5 μL의 4X 시험 화합물 또는 100% DMSO 중의 200 nL 100X 시험 화합물을 첨가하였다. 추가적인 4.8 μL의 검정 완충액을 검정 플레이트에 첨가하였다. E-4031의 부재 및 존재하에 각 화합물 적정을 수행하였다. 10 μL의 2X 프레딕터 hERG 멤브레인을 검정 플레이트의 적정한 웰에 첨가하였다. 5 μL의 4X 프레딕터 hERG 트레이서 레드를 적절한 검정 웰에 첨가하였다. 검정 플레이트를 20-30초 동안 오르비탈 쉐이커에서 진탕시켰다. 검정 플레이트를 덮고, 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 플레이트를 형광 플레이트 판독기(Tecan Safire2)에서 판독하고, 데이터를 분석하였다.
각 플레이트를 프레딕터 hERG 멤브레인으로부터 프레딕터 hERG 트레이서 레드의 30 μM E-4031 대체에 의해 확인된 바와 같이 100% 트레이서 대체(최소 분극화 값)를 나타내는 대조군으로 진행시켰다. 검정 웰은 30 μM E-4031, 프레딕터 hERG 멤브레인 및 프레딕터 hERG 트레이서 레드와 1% DMSO로 구성되었다.
각 플레이트는 또한, 프레딕터 hERG 멤브레인으로부터 0% 트레이서 대체(최대 분극화 값)를 나타내는 대조군을 포함하였다. 검정 웰은 검정 완충액, 프레딕터 hERG 멤브레인 및 프레딕터 hERG 트레이서 레드와 1% DMSO로 구성되었다.
검정 블랭크 대조군 웰은 프레딕터 hERG 멤브레인 및 검정 완충액으로 구성되었다. 블랭크 웰을 분극화 값의 계산 전에 원시 평행 및 수직 형광 값의 배경 감산에 사용하였다.
검정이 예상 IC50 범위 내에서 수행되도록 보장하기 위해 공지된 억제제 E-4031의 8포인트 적정을 이중으로 각 검정 플레이트에 포함시켰다.
하기 대조군을 각 농도의 시험 화합물에 대해 모니터링하였다:
시험 화합물 분극화 간섭( TCPI ): 더 높은 농도에서 일부 시험 화합물은 1-부위 결합 모델에 영향을 미치는 것으로 보이는 데이터를 생성하는 분극화 값에서의 추가적인 비-hERG 특이적 감소를 나타낼 수 있다. 이러한 현상은 hERG 채널 단백질이 결여된 멤브레인으로 관찰되는데, 이는 트레이서에 결합하는 멤브레인 프렙에서 비-hERG 성분의 존재를 시사한다. 이러한 비-특이적 상호작용은 더 높은 농도의 특정 화합물에 의해 대체되어 분극화 값의 감소를 발생시킨다. 이러한 비-특이적 상호작용에 대한 시험 화합물의 효과는 포화 농도의 E-4031의 존재하에 평가하였다. 시험 화합물 분극화 간섭(Test Compound Polarization Interference)을 평가하는데 사용된 검정 웰은 시험 화합물, 30 μM E-4031, 프레딕터 hERG 멤브레인 및 프레딕터 hERG 트레이서 레드와 1% DMSO로 구성되었다. ± 25% 밖의 계산된 TCPI 값을 표시하였다.
시험 화합물 형광 간섭( TCFI ): 시험 화합물 형광 간섭(Test Compound Fluorescence Interference)은 시험 화합물 웰에 대한 총 형광을 0% 내지 100% 억제 대조군 웰로부터의 총 형광 값과 비교함으로써 결정하였다. ± 20% 대조군 밖의 TCFI 값을 표시하였다. 하기 식을 각 세트의 데이터 지점에 대해 사용하였다:
Figure pct00073
Figure pct00074
그래핑 소프트웨어: IDBS로부터의 XLfit를 그래핑에 사용하였다. 용량 반응 곡선을 모델 번호 205(S자형 용량-반응 모델)로 곡선 맞춤하였다. 곡선의 하단이 -20% 내지 20% 억제에 맞춰지지 않은 경우, 이는 0% 억제로 설정하였다. 곡선의 상단이 70% 내지 130% 억제에 맞춰지지 않은 경우, 이는 100% 억제로 설정하였다.
결과
Figure pct00075
생물학적 실시예 10
MDCK-MDR1 양-방향성 이송 검정
MDCK-MDR1은 인간 MDR1 유전자가 과다 발현된, MDCK 세포로부터 기원하는 안정한-형질감염된 세포주이다. 세포주는 P-gp 기질 및 억제제의 식별 및 특성규명에 널리 사용된다.
MDCK-MDR1 세포를 7,500 세포/75 μL/웰로 96-웰 Millipore Millicell-96 플레이트에 플레이팅하고, 5% CO2 하에 37℃에서 3일 동안 인큐베이션하였다. 세포를 실험 시작 전에 30분 동안 행크 평형 염 용액(HBSS)과 5mM HEPES로 세척하였다. 시험 화합물 용액은 DMSO 스톡을 HBSS 완충액으로 희석하여 0.1%의 최종 DMSO 농도가 발생하도록 제조하였다. 실험 전에, 세포 단층 온전성은 경내피세포 전기 저항(TEER)에 의해 검증하였다. 이송 실험은 시험 화합물을 첨단측(75 μL) 또는 기저측(250 μL)에 첨가함으로써 개시하였다. 이송 플레이트를 5% CO2 하에 습식 인큐베이터에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 샘플은 1시간 후 도너 및 억셉터 구획으로부터 취하고, 액체 크로마토그래피와 이중 질량 분광법(LC/MS/MS)에 의해 분석하였다.
디곡신은 참조 대조군으로서 사용하였다.
겉보기 투과성(Papp) 값은 하기 식을 이용하여 계산하였다: Papp = (dQ/dt)/A/C0; 여기서 dQ/dt는 세포 단층을 가로질러 이송된 시험 화합물의 양의 초기 비율이며, A는 필터 멤브레인의 표면적이며, C0은 LC/MS/MS에 의한 4-포인트 검량선을 이용하여 각 방향에 대해 계산된 시험 화합물의 초기 농도이다.
두 방향 이송 간의 순 플럭스 비율은 하기 식에 의해 계산하였다: 비율 = Papp, B-A/Papp, A-B; 여기서 Papp, B-A 및 Papp, A-B는 각각 세포 단층의 기저측-대-첨단측 및 첨단측-대-기저측으로부터의 시험 화합물의 겉보기 투과도를 나타낸다.
회수는 부피 조절된, 실험 시작시 화합물의 농도와 비교한 시험 종료시 화합물의 농도를 기반으로 하여 계산된다.
2 초과의 순 플럭스 비율은 기질 결정에 대한 긍정적인 결과로서 간주된다. 임의의 시험 화합물에 대해 관찰된 유출 활성이 P-gp 매개된 수송으로 인한 것인지의 여부를 추가로 확인하기 위해, 강력한 P-gp 억제제 예컨대, GF120918의 존재하에 유사한 양-방향 이송 연구를 수행할 수 있다. 실험에의 공지된 P-gp 억제제의 첨가가 순수 플럭스 비율을 현저한 양으로 감소시키는 경우(50% 초과의 감소 또는 비율을 1에 가깝게 감소시킴), 시험된 화합물이 P-gp 기질일 가능성이 있다.
본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 출원은 각 개별 공개문헌, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 통합됨을 나타낸 것과 같이 본원에 참조로 통합된다. 청구된 내용은 다양한 구체예에 있어서 기술되었으나, 당업자는 다양한 변형, 치환, 삭제 및 변화가 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 청구된 내용의 범위는 하기 청구범위의 등가물을 포함하는 하기 청구 범위에 의해 단독으로 제한하고자 한다.

Claims (72)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00076

    상기 식에서,
    R1은 -OR4 또는 -NR5R5a이며;
    R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
    R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 할로이며;
    X는 -S- 또는 -O-이며; X가 -S-이고, R3, R3a 및 R3b가 수소인 경우, R2는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 -S-C1-C6 알킬이며;
    R3, R3a 및 R3b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6-알콕시; C3-C8-사이클로알킬옥시; 헤테로사이클로알킬옥시; 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이며, 여기에서 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 R6으로 임의적으로 치환되며;
    R4는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이며;
    R5는 수소, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-, C1-C6 하이드록시알킬, C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬 또는 -OR5b이며;
    R5a는 수소 또는 C1-C6 알킬이며;
    R5b는 C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6 하이드록시알킬 또는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬이며;
    각각의 R6은 독립적으로 카르복시, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -OC(O)R7, -OS(O)2R7, -O-C1-C6-할로알킬, C3-C8 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, -NR8aS(O)2R8, -NR8aC(O)R8, -S(O)2R8, -S(O)2NR8aR8, -C(O)R8, -C(O)NR8aR8 및 -C1-C6-알킬렌-R6a로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R6a는 독립적으로 C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, -NH2, -NH(C1-C6-알킬), -N(C1-C6-알킬)2, -NR9aS(O)2R9, -NR9aC(O)R9, -S(O)2R9, -S(O)2NR9aR9, -C(O)R9 및 -C(O)NR9aR9로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R7은 독립적으로 아미노, C1-C6-알킬아미노, 디-C1-C6-알킬아미노, C1-C6 알킬, C3-C8 사이클로알킬, C1-C6-알콕시, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R8a 및 R9a는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며;
    각각의 R8 및 R9는 독립적으로 C1-C6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3-C8 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X가 -S-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R3a 및 R3b 중 적어도 하나가 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, -S-C1-C6 알킬, 할로, C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클로알킬옥시, 헤테로아릴옥시 또는 페녹시이고, 각각의 페닐 및 헤테로아릴은 독립적으로 1, 2, 또는 3개의 R6로 임의적으로 치환되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R3a 및 R3b 중 하나가 메틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3b가 메틸이고, R3 및 R3a는 각각 수소인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R3a 및 R3b 중 하나가 메톡시인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3b가 메톡시이며, R3 및 R3a는 각각 수소인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R3a 및 R3b 중 하나가 플루오로인 화합물.
  10. 제1항 내지 제4항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R3b가 플루오로이고, R3 및 R3a는 각각 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3, R3a 및 R3b가 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3a가 각각 수소이며, R3b는 C1-C6 알킬, 할로 또는 C1-C6 알콕시인 화합물.
  13. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3b가 각각 수소이며, R3a는 C1-C6 알킬, 할로 또는 C1-C6 알콕시인 화합물.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3b가 각각 수소이며, R3a는 메틸, 플루오로 또는 메톡시인 화합물.
  15. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3a가 메틸이며, R3 및 R3b는 각각 수소인 화합물.
  16. 제1항 내지 제4항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, R3a가 메톡시이고, R3 및 R3b는 각각 수소인 화합물.
  17. 제1항 내지 제4항 및 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R3a가 플루오로이고, R3 및 R3b는 각각 수소인 화합물.
  18. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R3 및 R3b가 각각 수소이고, R3a는 C1-C6 알킬, 할로 또는 C1-C6 알콕시인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -S-C1-C6 알킬인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -SCH3인 화합물.
  21. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬인 화합물.
  22. 제1항 내지 제18항 및 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 -CH3인 화합물.
  23. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-C6 알케닐인 화합물.
  24. 제1항 내지 제18항 및 제23항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-C4 알케닐인 화합물.
  25. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-C6 알키닐인 화합물.
  26. 제1항 내지 제18항 및 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 C2-C3 알키닐인 화합물.
  27. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 할로인 화합물.
  28. 제1항 내지 제18항 및 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 아이오도인 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R2a가 C1-C6 알킬인 화합물.
  30. 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, R2a가 메틸인 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중의 어느 한 항에 있어서, R2a가 할로인 화합물.
  32. 제1항 내지 제28항 및 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R2a가 플루오로인 화합물.
  33. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4인 화합물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4이며, R4는 C1-C6 알킬인 화합물.
  35. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4이며, R4는 분지된 C1-C6 알킬인 화합물.
  36. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4이며, R4는 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬인 화합물.
  37. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4이며, R4는 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물.
  38. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -OR4이며, R4는 C1-C6 알콕시알킬인 화합물.
  39. 제1항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a인 화합물.
  40. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C1-C6 알킬인 화합물.
  41. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  42. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬-인 화합물.
  43. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물.
  44. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬인 화합물.
  45. 제1항 내지 제32항 및 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b인 화합물.
  46. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 알킬인 화합물.
  47. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C3-C8 사이클로알킬인 화합물.
  48. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C3-C8 사이클로알킬-C1-C6-알킬인 화합물.
  49. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물.
  50. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 비분지된 C1-C6 하이드록시알킬인 화합물.
  51. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 하이드록시알킬이며, C1-C6 하이드록시알킬 중 C1-C6 알킬은 하나의 하이드록시로 치환되는 화합물.
  52. 제1항 내지 제32항, 제39항 및 제45항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5는 -OR5b이며, R5b는 C1-C6 알콕시-C1-C6-알킬인 화합물.
  53. 제1항 내지 제23항, 제25항, 제27항 및 제33항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5a는 수소인 화합물.
  54. 제1항 내지 제23항, 제25항, 제27항 및 제33항 내지 제43항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NR5R5a이며, R5a는 C1-C6 알킬인 화합물.
  55. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NH-O-CH2CH2OH인 화합물.
  56. 제1항 내지 제32항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 -NH-O-CH2(사이클로프로필)인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00077

    Figure pct00078
    .
  58. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    R2a는 할로 또는 C1-C6 알킬이며;
    R2는 -S-C1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐 또는 할로이다.
  59. 제58항에 있어서, R2가 C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐 또는 할로인 화합물.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, R2 및 R2a가 독립적으로 할로인 화합물.
  61. 제58항 내지 제60항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 아이오도이며, R2a는 플루오로인 화합물; 또는 이의 N-산화물, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염.
  62. 제1항 내지 제61항 중의 어느 한 항에 있어서, 약 60분 이하, 약 45분 이하, 약 30분 이하 또는 약 20분 이하의 반감기를 나타내며; 임의적으로, 반감기는 실질적으로 생물학적 실시예 3에 기술된 바와 같은 검정법을 이용하여 임의적으로 인간 간 S9 분획을 사용하여 측정되는, 화합물.
  63. 제1항 내지 제62항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  64. 제1항 내지 제62항 중의 어느 한 항의 화합물 또는 제63항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병을 치료하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 피부 신경발달질환, 신경섬유종증 타입 1, 피부 신경섬유종, 피하 신경섬유종 및 표재성 총상 신경섬유종으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  66. 제64항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 신경섬유종증 타입 1인 방법.
  67. 제64항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 피부 신경섬유종인 방법.
  68. 제64항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 피하 신경섬유종인 방법.
  69. 제64항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 표재성 총상 신경섬유종인 방법.
  70. 제64항 또는 제65항에 있어서, MEK-억제제 반응성 피부병 또는 MEK-매개된 피부병이 피부 신경발달질환인 방법.
  71. 제70항에 있어서, 피부 신경발달질환이 건선(psoriasis), 각질가시세포종(keratocanthoma)(KA), 과다각화증(hyperkeratosis), 유두종(papilloma), 누난 증후군(Noonan syndrome)(NS), 심장얼굴피부 증후군(cardiofaciocutaneous syndrome)(CFC), 코스텔로 증후군(Costello syndrome)(얼굴피부골격 증후군(faciocutaneoskeletal syndrome) 또는 FCS 증후군), 눈외배엽 증후군(oculoectodermal syndrome), 밀크커피 반점(cafe au lait spots) 및 다발성 흑자 증후군(Multiple lentigines syndrome)(전에는 레오파드 증후군(Leopard syndrome)으로 불림)으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  72. 제64항 내지 제70항 중의 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 국소, 피하, 경피, 피내 또는 병변내로 투여되는 방법.
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