KR20200024250A - 클로스트리디움 유도체의 전달을 위한 용해 필름 - Google Patents

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KR20200024250A
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clostridium
active ingredient
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KR1020207002410A
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미첼 에프. 브린
패트릭 엠. 휴스
광 웨이 루
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알레간 인코포레이티드
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Abstract

치료 유효량의 클로스트리디움 신경독소를 포함하는 생체분해성 필름을 기재한다. 생체분해성 필름을 비강에 투여함으로써 비염을 치료하는 방법, 및 비염의 증상을 치료하는 방법을 또한 기재한다.

Description

클로스트리디움 유도체의 전달을 위한 용해 필름
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 6월 30일 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/527,212의 이익을 주장하며, 상기 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본원에 기재된 주제는 활성제의 국부 또는 전신 전달을 위한, 상기 활성제의 점막 표면에의 전달을 위한 용해 필름에 관한 것이다. 특히, 활성 성분으로서 클로스트리디움 독소를 포함하는 용해 필름을 기재한다.
혐기성, 그람 양성 박테리아인 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum)은 강력한 폴리펩티드 신경독소인 보툴리눔 독소를 생산하는데, 이는 인간 및 동물에서 보툴리눔독소증으로 지칭되는 신경마비 질병을 유발한다. 클로스트리디움 보툴리눔의 포자는 토양에서 발견되고, 가정용 캐너리의 제대로 멸균 및 밀봉되지 않은 용기에서 성장할 수 있으며, 이는 많은 보툴리눔독소증 사례의 원인이 된다. 보툴리눔독소증의 효과는 전형적으로 클로스트리디움 보툴리눔 배양물 또는 포자로 감염된 식품을 섭취한 후 18 내지 36시간 경과하였을 때 나타난다. 보툴리눔 독소는 외관상 비약독화된 상태로 소화관의 내벽을 통과할 수 있고, 콜린작동성 운동 뉴런에 대해 높은 친화성을 보인다. 보툴리눔 독소 중독의 증상은 보행 곤란, 연하 곤란, 및 언어 장애에서부터 호흡근 마비 및 사망으로까지 진행될 수 있다.
상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 함유 제약 조성물은 보톡스(BOTOX)® (인간 혈청 알부민 및 염화나트륨과의 보툴리눔 독소 타입 A 신경독소 복합체) (알러간, 인코포레이티드(Allergan, Inc.: 미국 캘리포니아주 얼바인)), 디스포트(DYSPORT)® (사용 전 0.9% 염화나트륨으로 재구성되는 분제로서, 제제 중 인간 혈청 알부민 및 락토스와의 클로스트리디움 보툴리눔 타입 A 독소 헤마글루티닌 복합체) (입센 리미티드(Ipsen Limited: 영국 버크셔)), 및 미오블록(MYOBLOC)™ (보툴리눔 독소 타입 B, 인간 혈청 알부민, 숙신산 나트륨, 및 염화나트륨을 포함하는 주사액 (약 pH 5.6)) (솔스티스 뉴로사이언시즈, 인크.(Solstice Neurosciences, Inc.: 미국 캘리포니아주 사우스 샌프란시스코))를 포함한다. 더욱 최근에는, 비-단백질-기반 (동물 단백질 무함유) 보툴리눔 독소 함유 제약 조성물이 기재되었다 (예컨대, 미국 공개된 출원 번호 2012/0207787 (상기 출원의 내용이 본원에 참조로 포함됨) 참조).
보툴리눔 독소는 제약 제제 내로 도입하기 위한 큰 단백질이고 (보툴리눔 독소 타입 A 복합체의 분자량은 900 kD임), 본질적으로 취약하고, 불안정하다. 독소 복합체의 크기로 인해 더 작고, 덜 복잡한 단백질보다 더욱 더 큰 취약성 및 불안정성을 띠게 되는 바, 이에, 보툴리눔 독소 안정성이 유지되어야 한다면, 제제를 조합하고, 취급하는 것은 어려워진다. 그러므로, 보툴리눔 독소 안정제는 독소 분자를 변성, 단편화 또는 다르게는 해독하지 않거나, 또는 독소 복합체 중에 존재하는 비-독소 단백질의 해리를 유발하지 않는 방식으로 독소와 상호작용할 수 있어야 한다.
보툴리눔 독소는 경부 이상긴장증, 안검연축, 사시, 강직, 두통, 다한증, 과민성 방광, 비염, 이갈이, 전립선 비대, 이완불능증, 항문경, 오디 괄약근 기능부전, 여드름, 진전, 소아 뇌성 마비, 및 안면 주름 치료를 비롯한, 다양한 치료 및 미용 목적으로 사용되어 왔다. 미국 특허 번호 9,327,104에 기재되어 있는, 폼 형태의 보툴리눔 독소를 비인두 점막 표적으로 전달하기 위한 시스템은 보툴리눔 독소 전달에서의 도전과제를 강조한다. 독소의 의도하지 않거나, 또는 부정확한 분포가 독소 전달 능력을 제한한다.
가장 치명적인 공지된 생물학적 생성물로서, 보툴리눔 독소 함유 제약 조성물의 제제화를 위한 모든 단계에서는 이례적으로 우수한 안전성, 정밀성, 및 정확성이 요구된다.
전형적으로, 보툴리눔 독소의 치료적 사용은 보툴리눔 독소 타입 A 또는 B의 수용액의 피하 또는 근육내 주사에 의해 이루어진다. 독소의 치료 효능 (즉, 주사 부위에서, 또는 그 부근에서의 근경련 감소) 유지를 위해서 반복 주사는 매 2-4개월마다 수행될 수 있다. 일정 용량의 보툴리눔 독소의 환자에게로의 매회 투여를 위해서는 환자는 정기적으로 그의 담당 의사의 진료를 받아야 한다. 불행하게도, 환자는 약속을 잊거나, 또는 약속에 참석하지 못할 수 있고, 의사 스케줄은 다년간에 걸친 규칙적이고, 정기적인 케어를 일관되게 유지하기 어렵게 만들 수 있다. 추가로, 지속적으로 매년 3-6회에 걸쳐 독소 주사를 수행하여야 하는 것은 감염 위험 또는 환자에게로의 투약오류의 위험을 증가시킨다.
신속-용해 약물 전달 시스템은 그의 사용이 용이하기 때문에 특히, 소아 및 노인 환자의 경우에 특히 그 사용은 점점 더 증가되고 있다. 적용 부위에 의존하여, 신속-용해 필름은 또한 활성제의 전신 순환으로의 직접적인 흡수, 및 위장 분해 및 초회 통과 효과 회피라는 이점을 제공한다. 현재 용해성 필름 생성물은 전형적으로 경구 투여 또는 경점막 전달용으로 사용된다. 필름 생성물은 또한 예컨대, 질 삽입용 피임 필름 및 치아 미백 스트립과 같은 다른 투여 경로용으로 개발되어 왔다.
의사 진료 없이 대상체가 투여하는데 안전하고/거나, 효과적인, 치료 투여량의 클로스트리디움 독소를 제공하는 것이 유익할 것이다. 클로스트리디움 독소의 비-침습적이거나, 덜 침습적인 전달을 위한 조성물을 제공하는 것이 또한 유익할 것이다. 추가적으로, 국부 효과를 위한 치료 투여량의 클로스트리디움 독소를 제공하는 것도 유익할 것이다.
이하 기재되고, 예시되는 하기 측면 및 그의 실시양태는 범주를 제한하는 것이 아니라, 예시적이고, 실례가 되는 것이다.
제1 측면에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소 활성 성분을 이용하여 비염을 치료하거나, 또는 비염의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 방법은 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 필름을 대상체의 비강에 투여하여 비염을 치료하거나, 또는 비염의 하나 이상의 증상을 치료 또는 완화시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 필름은 치료 유효량의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성 성분; 친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및 (a) 적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및 (b) 적어도 하나의 용해 제어제 중 적어도 하나를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 적어도 약 0.0056-560 ng의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 투여 부위에서 약 10분 미만 내에 용해된다. 실시양태에서, 필름은 투여 부위에서 약 10초 내지 약 10분 이내에 용해된다. 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분은 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 적어도 하나의 친수성 중합체는 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 적어도 하나의 점막점착성 중합체는 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 적어도 하나의 용해 제어제는 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 당은 모노사카라이드이고, 또 다른 실시양태에서, 당은 디사카라이드이다.
일부 실시양태에서, 본 방법은 전달 디바이스의 팁을 용해 필름으로 코팅하는 것, 전달 디바이스를 모두 또는 그의 일부를 대상체의 비강 내로 삽입하는 것, 및 용해 필름을 점막에 투여하기 위해 대상체의 점막을 필름으로 코팅된 팁과 접촉시키는 것을 추가로 포함한다.
제2 측면에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소 활성 성분을 포함하는 생체분해성 필름을 기재한다. 실시양태에서, 필름은 약 0.0056 내지 560 ng의 치료 유효량의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성 성분; 약 20 내지 95% (w/w)의, 친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및 점막 투과 증진제 및 적어도 하나의 용해 제어제 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 적어도 하나의 점막 투과 증진제 및 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분은 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 친수성 중합체는 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 점막점착성 중합체는 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 용해 제어제는 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가 측면에서, 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 용해 필름을 기재한다. 실시양태에서, 필름은 친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및 적어도 하나의 용해 제어제를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 필름은 약 0.0056 내지 560 ng의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분은 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 필름은 약 20 내지 95% (w/w)의 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 중합체는 친수성 중합체 및 점막점착성 중합체 중 적어도 하나로부터 선택된다. 실시양태에서, 친수성 중합체는 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시양태에서, 점막점착성 중합체는 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태에서, 필름은 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 용해 제어제는 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다.
실시양태에서, 필름은 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
활성제, 예컨대, 클로스트리디움 독소 유도체의 전달을 위한 용해성 필름을 제공하기 위해 본원에서는 특정 방법, 조성물, 및 제제를 기재한다. 하기 기재되는 바와 같은 필름 조성물은 활성제를 포함하는 필름 조성물 전체 또는 활성제를 포함하는 필름 층을 지칭할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 필름 조성물은 디사카라이드, 계면활성제, 및/또는 항산화제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
하기 기재된 예시적인 측면 및 실시양태 이외에도, 추가 측면 및 실시양태는 실시예를 참조함으로써 및 하기 설명을 연구함으로써 자명해질 것이다.
본 방법 및 조성물의 추가의 실시양태 등은 하기 설명, 실시예 및 청구범위로부터 자명해질 것이다. 상기 및 하기 설명으로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 각각의 모든 특징, 및 상기 특징 중 2종 이상의 것의 각각의 모든 조합도 본 개시내용의 범주 내에 포함되며, 단, 상기 조합 내에 포함된 특징들이 서로 모순되지 않는 한, 그러하다. 추가로, 임의의 특징 또는 특징의 조합은 구체적으로 본원의 임의의 실시양태로부터 배제될 수 있다. 본 조성물, 제제, 필름, 및 방법의 추가의 측면 및 장점은 특히, 첨부된 실시예와 함께 하여 고려되어 질 때, 하기 설명 및 청구범위에서 기재된다.
I. 정의
이제, 하기에서 다양한 측면이 더욱 상세하게 기재될 것이다. 그러나, 그러한 측면은 다수의 다른 형태로 구현될 수 있고, 본원에 기재된 실시양태를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하며; 오히려, 이러한 실시양태는 상기 개시내용이 철저하고, 완전하도록 하기 위해, 및 그의 범주가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
값이 범위로 제공되는 경우, 상기 범위의 상한과 하한 사이에 개입되어 있는 각각의 값, 및 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 또는 개입되어 있는 값이 본 개시내용 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 예를 들어, 범위 1 μm 내지 8 μm로 언급된 경우, 2 μm, 3 μm, 4 μm, 5 μm, 6 μm, 및 7 μm이 또한 명백하게 개시되는 것 뿐만 아니라, 1 μm 이상인 값의 범위 및 8 μm 이하인 값의 범위도 명백하게 개시되는 것으로 의도된다.
단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "부형제"라고 언급하는 것은 단일의 부형제 뿐만 아니라, 동일하거나, 또는 상이한, 2종 이상의 부형제 등을 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "약" 또는 "대략"은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 측정된 바와 같은 특정 값에 대하여 허용되는 오차 범위 내에 있다는 것을 의미하며, 이는 부분적으로는 값이 측정 또는 결정되는 방법 (즉, 특정 시스템의 한계)에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 관련 기술분야의 관행에 따라 1 또는 1 초과와 표준 편차 내에 있다는 것을 의미할 수 있다. 본 출원 및 청구범위에서 특정 값이 기재될 때, 달리 언급되지 않는 한, "약"이라는 용어는 특정 값에 대하여 허용되는 오차 범위 내에 있다는 것을 의미한다.
"투여," 또는 "투여하는"이라는 것은 대상체에게 제약 조성물 또는 필름 조성물을 제공하는 (즉, 투여하는) 단계, 또는 대안적으로, 대상체가 제약 또는 필름 조성물을 받는 단계를 의미한다. 본원에 개시된 제약/필름 조성물은 생물침식 또는 용해성 필름을 이용하여 국부적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있다.
"완화시키는" 또는 "경감시키는"이란, 동통, 두통, 또는 병태 또는 장애, 예컨대, 비염의 임의의 증상 또는 원인의 발생 감소를 의미한다. 따라서, 완화시키는이라는 것은 일부 감소, 유의적 감소, 거의 완전히 전체 감소, 및 전체 감소를 포함한다.
"동물 단백질 무함유"란, 혈액 유래, 혈앨 풀링 및 다른 동물 유래의 생성물 또는 화합물의 부재를 의미한다. "동물"이란, 포유동물 (예컨대, 인간), 조류, 파충류, 어류, 곤충, 거미 또는 다른 동물 종을 의미한다. "동물"은 미생물, 예컨대, 박테리아는 배제시킨다. 따라서, 동물 단백질 무함유 필름 조성물은 보툴리눔 신경독소를 포함할 수 있다. 예를 들어, "동물 단백질 무함유" 필름 조성물은 혈청 유래 알부민, 젤라틴 및 다른 동물 유래의 단백질, 예컨대, 면역글로불린을 실질적으로 무함유 또는 본질적으로 무함유, 또는 완전히 무함유하는 필름 조성물을 의미한다. 동물 단백질 무함유 필름 조성물의 예는 (활성 성분으로서) 보툴리눔 독소, 및 안정제 또는 부형제로서 적합한 폴리사카라이드를 포함하거나 또는 그로 이루어진 필름 조성물이다.
용어 "용해 필름" 또는 "용해성 필름"은, 생리학적 체액과 접촉하였을 때, 예컨대, 대상체의 점막 표면 상에 배치되었을 때, 중합체를 용해시키고, 활성제를 방출하는, 중합체, 활성제 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제로 구성된 시트 또는 층을 의미한다.
용어 "침식," 생물침식," 침식성"이란, 필름의 중합체 또는 중합체 구성요소가 생리학적 체액과 접촉하였을 때, 중합체를 분해 (즉, 화학 반응에 의해 중합체를 소분자량 물질로 분해)시키기보다는 용해시키는 프로세스를 지칭한다.
"생물학적 활성"이란, 약물이 살아있는 물질에 미치는 유익한 또는 유해한 효과를 기재한다. 약물이 복잡한 화학 혼합물일 때, 상기 활성은 물질의 활성 성분에 의해 발휘되지만, 다른 구성성분에 의해 변형될 수 있다. 생물학적 활성은 생체내 LD50 또는 ED50 검정법에 의해, 또는 시험관내 검정법, 예컨대, 예를 들어, U.S. 2010/0203559 및 U.S. 2010/0233802에 기재된 바와 같은 세포-기반 효능 검정법을 통해 효능으로서 또는 독성으로서 사정될 수 있다.
"보툴리눔 독소"란, 클로스트리디움 보툴리눔에 의해 생산된 신경독소 뿐만 아니라, 비-클로스트리디움 종에 의해 재조합적으로 제조된 보툴리눔 독소 (또는 그의 경쇄 또는 중쇄)를 의미한다. 본원에서 사용되는 바, "보툴리눔 독소"라는 어구는 보툴리눔 독소 혈청형 A (BoNT/A), 보툴리눔 독소 혈청형 B (BoNT/B), 보툴리눔 독소 혈청형 C (BoNT/C), 보툴리눔 독소 혈청형 D (BoNT/D), 보툴리눔 독소 혈청형 E (BoNT/E), 보툴리눔 독소 혈청형 F (BoNT/F), 보툴리눔 독소 혈청형 G (BoNT/G), 보툴리눔 독소 혈청형 H (BoNT/H), 보툴리눔 독소 혈청형 X (BoNT/X), 및 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 그의 서브타입 및 변이체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "보툴리눔 독소"는 "변형된 보툴리눔 독소"을 또한 포함한다. 추가로, 본원에서 사용되는 바, "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체 (예를 들어, 300, 600 및 900 kDa 복합체) 뿐만 아니라, 복합체 단백질과 비회합되어 있는 보툴리눔 독소 (150 kDa)의 신경독성 구성요소를 또한 포함한다.
"클로스트리디움 독소"란, 저친화성 또는 고친화성 클로스트리디움 독소 수용체에의 클로스트리디움 독소 결합, 독소/수용체 복합체의 내재화, 클로스트리디움 독소 경쇄의 세포질 내로의 전위 및 클로스트리디움 독소 기질의 효소적 변형을 포함하는, 클로스트리디움 독소가 세포를 중독시키는 전체 세포 기전을 실행할 수 있는 클로스트리디움 독소 균주에 의해 생산되는 임의의 독소를 지칭한다. 클로스트리디움 독소의 비제한적인 예는 보툴리눔 독소, 예컨대, BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, BoNT/H, BoNT/X, 모자이크 보툴리눔 독소 및/또는 그의 서브타입 및 변이체, 파상풍 독소 (TeNT), 바라티(Baratii) 독소 (BaNT), 및 부티리쿰(Butyricum) 독소 (BuNT)를 포함한다. BoNT/C2 세포독소 및 BoNT/C3 세포독소는 신경독소가 아니며, "클로스트리디움 독소"라는 용어에서 제외된다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는, 제한 없이, 자연적으로 발생된 클로스트리디움 독소 변이체, 예컨대, 예로서, 클로스트리디움 독소 이소폼 및 클로스트리디움 독소 서브타입; 비-자연적으로 발생된 클로스트리디움 독소 변이체, 예컨대, 예로서, 보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 비-보존적 클로스트리디움 독소 변이체, 클로스트리디움 독소 키메라 변이체 및 그의 활성 클로스트리디움 독소 단편, 또는 그의 임의 조합을 포함한다. 본원에 개시된 클로스트리디움 독소는 또한 클로스트리디움 독소 복합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 바, "클로스트리디움 독소 복합체"라는 용어는 클로스트리디움 독소 및 비-독소 연관 단백질 (NAP)을 포함하는 복합체, 예컨대, 예로서, 보툴리눔 독소 복합체, 파상풍 독소 복합체, 바라티 독소 복합체, 및 부티리쿰 독소 복합체를 지칭한다. 클로스트리디움 독소 복합체의 비제한적인 예는 클로스트리디움 보툴리눔에 의해 생산된 것, 예컨대, 예로서, 900-kDa BoNT/A 복합체, 500-kDa BoNT/A 복합체, 300-kDa BoNT/A 복합체, 500-kDa BoNT/B 복합체, 500-kDa BoNT/C1 복합체, 500-kDa BoNT/D 복합체, 300-kDa BoNT/D 복합체, 300-kDa BoNT/E 복합체, 및 300-kDa BoNT/F 복합체를 포함한다.
"클로스트리디움 독소 활성 성분" 또는 "클로스트리디움 독소 활성제"란, 대상체 또는 환자에게로의 투여시 또는 그 이후 효과를 발휘하는 클로스트리디움 독소의 임의의 부분을 함유하는 분자를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "클로스트리디움 독소 활성 성분" 및 "클로스트리디움 독소 활성제"라는 용어는 대략 150-kDa 클로스트리디움 독소 및 총칭하여 비-독소 연관 단백질 (NAP)로 불리는 다른 단백질, 대략 150-kDa 클로스트리디움 독소 단독, 또는 변형된 클로스트리디움 독소, 예컨대, 예로서, 재표적화 클로스트리디움 독소를 포함하는 클로스트리디움 독소 복합체를 포함한다.
본원에서 사용되는 바, "클로스트리디움 독소 유도체"란, 상기 기재된 바와 같은 "클로스트리디움 독소" 뿐만 아니라, 변형된 클로스트리디움 독소, 재조합적으로 제조된 클로스트리디움 독소, 또는 클로스트리디움 독소의 단편을 지칭한다.
생물학적 활성 성분에 적용되는 바, "유효량"이란, 일반적으로 대상체에서 원하는 변화를 일으키는데 충분한 성분의 양을 의미한다. 예를 들어, 원하는 효과가 비염과 관련된 증상 감소인 경우, 성분의 유효량은 심각한 독성을 초래하지 않으면서, 비염의 하나 이상의 증상 (예컨대, 코막힘, 콧물, 및 점막 가려움)을 적어도 상당히 감소시키는 양이다.
"유효량"이 클로스트리디움 독소 조성물에 첨가된 부형제 또는 부형제들의 특정 조합과 관련하여 사용될 때, 이는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 원하는 초기의 회수된 효능을 달성하는데 필요한 각 부형제의 양을 지칭한다. 본 실시양태의 측면에서, 부형제, 부형제의 조합의 유효량은 예컨대, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 100%의 초기의 회수된 효능을 가져온다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 치료적 유효 농도의 클로스트리디움 독소 활성 성분은 치료되는 질병과 연관된 증상을 예컨대, 최대 10%, 최대 20%,최대 30%, 최대 40%, 최대 50%, 최대 60%, 최대 70%, 최대 80%, 최대 90% 또는 최대 100%만큼 감소시킨다.
"중쇄"란, 보툴리눔 신경독소의 중쇄를 의미한다. 그의 분자량은 약 100 kDa이고, H 쇄, 또는 H로서 지칭될 수 있다.
HC란, H 쇄의 카르복실 단부 세그먼트와 대략적으로 등가인, 보툴리눔 신경독소의 H 쇄로부터 유래된 단편 (약 50 kDa), 또는 무손상 H 쇄에서 상기 단편에 상응하는 일부분을 의미한다. 이는 면역원성이고, 운동 뉴런에의 고친화성 시냅스전 결합에 관여하는 천연 또는 야생형 보툴리눔 신경독소의 일부분을 함유하는 것으로 간주된다.
HN이란, H 쇄의 아미노 단부 세그먼트와 대략적으로 등가인, 보툴리눔 신경독소의 H 쇄로부터 유래된 단편 (약 50 kDa), 또는 무손상 H 쇄에서 상기 단편에 상응하는 일부분을 의미한다. 이는 세포내 엔도솜 막을 통과하는 L 쇄의 전위에 관연하는 천연 또는 야생형 보툴리눔 신경독소의 일부분을 함유하는 것으로 간주된다.
"경쇄"란, 클로스트리디움 신경독소의 경쇄를 의미한다. 그의 분자량은 약 50 kDa이고, L 쇄, L로서, 또는 보툴리눔 신경독소의 단백질분해 도메인 (아미노산 서열)으로서 지칭될 수 있다.
LHN 또는 L-HN이란, HN 도메인에 커플링된, L 쇄, 또는 그의 기능성 단편을 함유하는, 클로스트리디움 신경독소로부터 유래된 단편을 의미한다. 이는 HC 도메인을 제거하거나, 또는 변형시키기 위해, 단백질분해에 의해 무손상 클로스트리디움 신경독소로부터 수득될 수 있다.
"필름"이란, 활성제의 즉시 방출, 제어식 방출 (예컨대, 펄스형 또는 연속) 및/또는 지속형 방출을 비롯한, 활성제의 방출을 제공하는, 조성물 또는 약물 전달 시스템의 얇은 층을 의미한다.
"국부 투여"란, 예컨대, 예를 들어, 국소 투여를 통해 제약의 생물학적 효과가 요구되는 곳인, 동물 신체 상의, 또는 그 안의 부위에 또는 그에 가까운 곳에 활성제를 직접 투여하는 것을 의미한다. 국부 투여는 전신 투여 경로는 예컨대, 정맥내 또는 경구 투여는 배제한다. 국소 투여는 제약 제제를 환자의 피부 또는 점막 (예컨대, 구강 또는 비강)에 적용시키는 국부 투여의 한 유형이다. 국부 투여는 설하, 협측, 및 비강 투여를 포함할 수 있다.
"변형된 보툴리눔 독소"란, 그의 아미노산 중 적어도 하나가 천연 보툴리눔 독소와 비교하여 결실, 변형 또는 치환된 것인 보툴리눔 독소를 의미한다. 추가로, 변형된 보툴리눔 독소는 재조합적으로 제조된 신경독소, 또는 재조합적으로 제조된 신경독소의 유도체 또는 단편일 수 있다. 변형된 보툴리눔 독소는 천연 보툴리눔 독소의 적어도 하나의 생물학적 활성, 예컨대, 보툴리눔 독소 수용체에 결합할 수 있는 능력, 또는 뉴런으로부터의 신경전달물질의 방출을 억제시킬 수 있는 능력을 보유한다. 변형된 보툴리눔 독소의 한 예로 한 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대, 혈청형 A)으로부터의 경쇄, 및 다른 보툴리눔 독소 혈청형 (예컨대, 혈청형 B)으로부터의 중쇄를 갖는 보툴리눔 독소가 있다. 변형된 보툴리눔 독소의 또 다른 예는 신경전달물질에 커플링된 보툴리눔 독소이다.
"돌연변이"란, 자연적으로 발생된 단백질 또는 핵산 서열의 구조적 변형을 의미한다. 예를 들어, 핵산 돌연변이인 경우, 돌연변이는 DNA 서열 중 하나 이상의 뉴클레오티드의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 단백질 서열 돌연변이인 경우, 돌연변이는 단백질 서열 중 하나 이상의 아미노산의 결실, 부가 또는 치환일 수 있다. 예를 들어, 단백질 서열을 구성하는 특정 아미노산이 또 다른 아미노산, 예를 들어, 아미노산 알라닌, 아스파라긴, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 리신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 글루타민, 아르기닌, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판, 티로신 또는 임의의 다른 천연 또는 비-자연적으로 발생된 아미노산 또는 화학적으로 변형된 아미노산을 포함하는 군으로부터 선택되는 아미노산 대신으로 치환될 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는, 전사되었을 때, 번역된 생성된 mRNA가 돌연변이화된 단백질 서열을 생성하는 것인, DNA 서열에의 돌연변이의 결과일 수 있다. 단백질 서열에 대한 돌연변이는 또한 원하는 돌연변이를 함유하는 펩티드 서열을 원하는 단백질 서열에 융합시킴으로써 생성될 수 있다.
"비강 투여"란, 대상체의 비강에, 특히, 비강 점막에 활성제를 직접 또는 국부 투여하는 것을 의미한다. 비강 투여는 국부 또는 전신 효과를 달성하기 위한 투여를 포함한다. 비강 투여는 비전정부, 비방, 후각 부위, 호흡기 부위 및 비갑개를 포함하는 것 중 임의의 하나 이상의 것에 활성제를 투여하는 것을 포함할 수 있다.
"환자"는 의학적 또는 수의학적 케어를 받고 있는 인간 또는 비-인간 대상체를 의미한다. 따라서, 본원에 개시된 바와 같은 조성물은 임의의 동물, 예컨대, 예를 들어, 포유동물 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
"제약 조성물"은 활성 제약 성분, 예컨대, 예를 들어, 클로스트리디움 독소 활성 성분, 예컨대, 보툴리눔 독소, 및 적어도 하나의 추가 성분, 예컨대, 예를 들어, 안정제 또는 부형제 등을 포함하는 조성물을 의미한다. 그러므로, 제약 조성물은 대상체, 예컨대, 인간 환자에게로의 진단 또는 치료적 투여에 적합한 제제이다. 제약 조성물은 예를 들어, 얇은 필름 또는 막에 포함될 수 있거나, 얇은 필름 또는 막을 형성하는데 사용될 수 있다. "제약 조성물" 및 "필름 조성물"이라는 용어는 문맥상 달리 명시되는 경우를 제외하면, 본원에서 상호교환적으로 사용된다.
"제약상 허용되는 부형제"는 "약리학적 부형제" 또는 "부형제"와 동의어이고, 이는 포유동물에게 투여되었을 때, 실질적으로는 장기간의 또는 영구적인 유해한 영향을 미치지 않는 임의의 부형제를 지칭하며, 이는 화합물, 예컨대, 예로서, 안정화제, 벌크화제, 냉동보호제, 동결건조보호제, 첨가제, 비히클, 담체, 희석제, 또는 보조제를 포함한다. 부형제는 일반적으로 활성 성분과 함께 혼합되거나, 또는 활성 성분를 희석시키거나, 또는 둘러싸도록 허용되며, 고체, 반-고체 또는 액체 작용제일 수 있다. 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 제약 조성물이 활성 성분의 제약상 허용되는 필름 조성물로의 프로세싱을 촉진시키는 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다는 것이 또한 구상된다. 임의의 약리학상 허용되는 부형제가 클로스트리디움 독소 활성 성분과 비적합성을 보이지 않는 한, 제약상 허용되는 조성물에서의 그의 사용도 고려된다. 약리학상 허용되는 부형제의 비제한적인 예는 예컨대, 문헌 [Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7th ed. 1999); Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20th ed. 2000)]; [Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10th ed. 2001)]; 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4th edition 2003)] (상기 문헌은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 살펴볼 수 있다.
전달 시스템의 구성 성분은 단일 조성물 또는 구성요소에 (즉, 필름 또는 막이 구성 성분 모두를 포함하는 것), 또는 필름 또는 막의 제약 조성물에 존재하지 않는 하나 이상의 추가 성분을 함유하는 2-구성요소 시스템으로서 포함될 수 있다. 2-구성요소 시스템은 장기간의 저장 보관 동안 2 구성요소 시스템의 제1 구성요소와 충분한 화합성을 보이지 않는 성분의 도입을 허용한다는 것을 비롯한, 여러 이점을 제공할 수 있다. 장기간 동안 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소 또는 다른 성분과 화합성을 띠지 않을 수 있는 다른 성분이 상기 방식으로 도입될 수 있고; 즉, 대략 사용 시점에 제2 비히클에 첨가될 수 있다.
"폴리사카라이드"란, 2개 초과의 사카라이드 분자 단량체로 이루어진 중합체를 의미한다. 단량체는 동일하거나, 또는 상이할 수 있다.
"안정화제," "안정화 작용제," "안정제"란, 불안정화된 조성물과 비교하여 제약 조성물의 효능이 증가되도록 하는, 클로스트리디움 독소 활성 성분을 안정화시키는 작용을 하는 물질을 의미한다.
"안정제"는 부형제를 포함할 수 있고, 단백질 및 비-단백질 분자를 포함할 수 있다.
"안정화시키는," 안정화시키다," 또는 "안정화"란, 활성 제약 성분 ("API")이, 안정화 화합물, 안정화시키는 화합물 또는 API에 안정화를 제공하는 화합물의 존재하에서 제약 조성물 내로의 도입 이전의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소의 효능 또는 독성과 비교하여 (생체내 LD50 또는 ED50 측정값에 의해 효능으로서 또는 독성으로서 사정될 수 있는) 그의 생물학적 활성을 적어도 약 20% 내지 최대 약 100% 보유한다는 것을 의미한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"라는 것은 거의 전체적으로 또는 완전하게, 예를 들면, 일부 주어진 양의 90-95% 이상이라는 것을 의미한다.
"실질적으로 무함유"란, 일부 주어진 양이 거의 전체적으로 또는 완전히 존재하지 않고, 일부 주어진 양의 약 1-5% 미만으로 존재한다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, "실질적으로 무함유"란 제약 조성물의 1-5중량% 이하인 수준으로 존재한다는 것을 의미한다.
"치료 제제"란, 장애 또는 질환, 예를 들어, 말초 근육의 과활동 (즉, 강직)을 특징으로 하는 장애 또는 질환을 치료하고, 이로써, 완화시키기 위해 사용될 수 있는 제제를 의미한다.
본원에서 사용되는 바, "TEM"은 "세포외배출 조정제" 또는 "재표적화된 엔도펩티다제"와 동의어이다. 일반적으로, TEM은 클로스트리디움 독소 경쇄로부터의 효소 도메인, 클로스트리디움 독소 중쇄로부터의 전위 도메인, 및 표적화 도메인을 포함한다. TEM의 표적화 도메인은 자연적으로 발생된 클로스트리디움 독소에 의해 사용되는 천연 클로스트리디움 독소 수용체 이외의 다른 수용체로 분자를 표적화하는 변경된 세포 표적화 능력을 제공한다. 이러한 재표적화된 능력은 클로스트리디움 독소의 자연적으로 발생된 결합 도메인을 비-클로스트리디움 독소 수용체 대해 결합 활성을 갖는 표적화 도메인으로 치환함으로써 달성된다. 비록 비-클로스트리디움 독소 수용체에 결합하기는 하지만, TEM은 TEM/수용체 복합체의 세포질 내로의 내재화, 소포체 막에서 공극 및 2-쇄 분자 형성, 효소 도메인의 세포질 내로의 전위, 및 표적 세포의 SNARE 복합체의 구성요소에 대한 단백질분해 효과 발휘를 비롯한, 중독 프로세스의 남은 다른 단계 모두를 거치게 된다.
"국소 투여"는 신경독소의 전신 투여는 배제한다. 다시 말해, 및 통상의 경피적 치료 방법과 달리, 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소의 국소 투여는 상당량의, 예컨대, 대다수의 신경독소가 환자의 순환계 내로 이동하게 하지 않는다.
"경점막 투여"란, 설하, 협측 및 다른 구강 조직을 비롯한 점막 표면, 및 비강, 질, 직장, 눈, 위장관, 및 요도를 비롯한 다른 점막 표면으로의 투여를 의미한다. 경점막은 전신 및/또는 국부 효과를 제공할 수 있다.
"치료하는"이란, 병태 또는 장애의 적어도 하나의 증상, 예컨대, 예를 들어, 비염, 주름, 강직, 우울증, 동통 (예컨대, 예를 들어, 두통), 방광 과활동 등을 일시적으로 또는 영구적으로 완화시키는 (또는 제거하는) 것을 의미한다.
"변이체"란, 표적 세포에 의해 인식되고, 표적 세포에 의해 내재화되고, 표적 세포에서 SNARE (SNAP (가용성 NSF 부착 단백질) 수용체) 단백질을 촉매적으로 절단하는, 야생형 보툴리눔 독소와 비교하여 적어도 하나의 아미노산의 치환, 변형, 부가 또는 결실에 의해 변형된 클로스트리디움 신경독소, 예컨대, 야생형 보툴리눔 독소 혈청형 A, B, C, D, E, F 또는 G를 의미한다. 변이체 신경독소 구성요소의 예는 하나 이상의 아미노산이 치환, 변형, 결실 및/또는 부가된 보툴리눔 독소의 변이체 경쇄를 포함할 수 있다. 상기 변이체 경쇄는 세포외배출, 예를 들어, 신경전달물질 소포체의 방출을 막을 수 있는 동일하거나, 또는 더 우수한 능력을 가질 수 있다. 추가로, 변이체의 생물학적 효과는 모체 화학적 엔티티와 비교하여 감소될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열이 제거된 보툴리눔 독소 타입 A의 변이체 경쇄는 모체 (또는 천연) 보툴리눔 독소 타입 A 경쇄보다 더 짧은 생물학적 지속성을 가질 수 있다.
II. 필름 조성물
실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분 및/또는 클로스트리디움 독소 활성 성분 또는 보툴리눔 독소 활성 성분 투여를 위한 필름을 제공한다. 필름은 투여 후 위치를 유지시키기 위해, 및 투여 부위에 클로스트리디움 독소 활성 성분을 전달하기 위해 제제화된다. 실시양태에서, 필름은 치료 유효량의 생물학적 활성 클로스트리디움 또는 보툴리눔 독소, 수성 환경에서 용해되고, 투여 부위에의 접착을 촉진시키는 적어도 하나의 중합체로 구성된다. 실시양태에서, 필름은 투여 부위에서 용해되는 하나 이상의 수용성 중합체를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 추가로, 또는 하나 이상의 수용성 중합체 대신으로 하나 이상의 생체접착성 및/또는 점막점착성 중합체를 포함한다. 필름은 투여 부위에서 용해되고, 생체접착성 및/또는 점막점착성인 하나 이상의 중합체를 포함할 수 있으며, 이는 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 상호교환적으로 사용될 수 있다. 필름은 용해 제어제 및 투과 증진제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름은 활성제를 점막에 투여하는데 적합한 점막점착성 필름이다. 점막은 구강 (협강), 비강, 직장, 질, 및 위장 막의 점막을 포함한다.
실시양태에서, 필름은 투여 부위에 배치된 후 약 10초 내지 약 10분 이내에 완전히 또는 상당히 용해된다. 실시양태에서, 필름은 약 30초 내지 약 10분 이내, 약 1 내지 약 10분 이내, 약 5 내지 약 10분 이내, 약 10초 내지 약 5분 이내, 약 30초 내지 약 5분 이내, 약 1 내지 약 5분 이내, 약 10초 내지 약 1분 이내, 약 30초 내지 약 1분 이내, 및 약 10 내지 약 30초 이내에 완전히 완전히 또는 상당히 용해 또는 침식된다. 필름 용해 시간은 중합체 및/또는 필름의 용해 속도를 증가 또는 감소시킬 수 있는 하나 이상의 용해 제어제의 첨가에 기초하여 조정되거나, 또는 선택될 수 있다. 필름 용해 시간은 또한, 또는 추가로, 필름의 두께 및/또는 크기에 기초하여 조정되거나, 또는 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름은 천연, 재조합 클로스트리디움 독소, 재조합 변형된 독소, 그의 단편, 표적화된 세포외배출 조정제 (TEM), 또는 그의 조합을 비롯한, 클로스트리디움 독소 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소. 대안적 실시양태에서, 클로스트리디움 유도체는 TEM이다.
일부 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 그의 아미노산 중 적어도 하나가 천연 독소와 비교하여 결실, 변형 또는 치환된 보툴리눔 신경독소인 변형된 신경독소일 수 있거나, 또는 변형된 보툴리눔 신경독소는 재조합적으로 제조된 보툴리눔 신경독소 또는 그의 유도체 또는 단편일 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형된 독소는 관심 뉴런 또는 비-뉴런 세포에 대한 변경된 세포 표적화 능력을 갖는다. 이러한 변경된 능력은 보툴리눔 독소의 자연적으로 발생된 표적화 도메인을, 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체에 대하여 선택적 결합 활성을 보이는 표적화 도메인으로 치환시킴으로써 달성된다. 표적화 도메인으로의 상기와 같은 변형을 통해 (재표적화된) 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 비-보툴리눔 독소 수용체 (표적 수용체)에 선택적으로 결합할 수 있는 변형된 독소가 생성된다. 비-보툴리눔 독소 표적 세포에 대하여 표적화 활성을 갖는 변형된 보툴리눔 독소는 비-보툴리눔 독소 표적 세포 상에 존재하는 수용체에 결합할 수 있고, 세포질 내로 전위될 수 있고, 표적 세포의 SNARE 복합체에 대하여 그의 단백질분해 효과를 발휘할 수 있다. 본질적으로, 효소 도메인을 포함하는 보툴리눔 독소 경쇄는 적절한 표적화 도메인을 선택함으로써 세포내에서 임의의 원하는 세포로 전달된다.
실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분으로서 클로스트리디움 독소를 포함한다. 7종의, 일반적으로 면역학상 상이한 보툴리눔 신경독소로 특징화되었으며, 이들은 각각 보툴리눔 신경독소 혈청형 A, B, C1, D, E, F 및 G이며, 각각의 것은 유형 특이적 항체와의 중화에 의해 구별된다. 보툴리눔 독소의 상이한 혈청형은 그가 영향을 미치는 동물 종마다, 및 그가 유발하는 마비의 중증도 및 지속 기간마다 다르다. 보툴리눔 독소는 외관상으로는 콜린작동성 운동 뉴런에 고친화도로 결합하고, 뉴런 내로 전위되고, 아세틸코린의 방출을 차단시킨다.
본 실시양태의 측면에서, 클로스트리디움 독소 제약 조성물은 BoNT/A, BoNT/B, BoNT/C1, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, TeNT, BaNT, 또는 BuNT를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 방법의 클로스트리디움 유도체는 보툴리눔 독소 타입 A이다.
또 다른 실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분으로서 클로스트리디움 독소 변이체를 포함한다. 본 실시양태의 측면에서, 필름은 자연적으로 발생된 클로스트리디움 독소 변이체 또는 비자연적으로 발생된 클로스트리디움 독소 변이체를 포함한다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 필름은 BoNT/A 변이체, BoNT/B 변이체, BoNT/C1 변이체, BoNT/D 변이체, BoNT/E 변이체, BoNT/F 변이체, BoNT/G 변이체, TeNT 변이체, BaNT 변이체, 또는 BuNT 변이체를 포함하고, 여기서 변이체는 자연적으로 발생된 변이체 또는 비자연적으로 발생된 변이체이다.
보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 구성요소의 분자량은 약 150 kD이다. 보툴리눔 독소는 전형적으로 150 kD 보툴리눔 독소 단백질 분자 및 연관된 비-독소 단백질을 포함하는 복합체로서 클로스트리디움 보툴리눔 박테리아에 의해 제조된다. 따라서, 보툴리눔 독소 타입 A 복합체는 900 kD, 500 kD 및 300 kD 복합체 형태로서 클로스트리디움 보툴리눔 박테리아에 의해 생산될 수 있다. 보툴리눔 독소는 추가로 재조합 보툴리눔 신경독소, 예컨대, 이. 콜라이(E. coli)에 의해 생산된 보툴리눔 독소일 수 있다.
임의 치료량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 필름에 포함될 수 있다는 것이 구상된다. 본 방법에 따라 투여되는 클로스트리디움 독소 유도체, 예를 들어 보툴리눔 독소의 치료 유효량은 독소의 효능, 및 치료되는 병태의 중증도를 비롯한, 상기 병태의 특정 특징 및 크기, 체중, 연령 및 요법에 대한 반응을 비롯한, 다른 다양한 환자 변수에 따라 달라질 수 있다. 독소의 효능은 마우스에서의 LD50 값의 배수로서 표시되며, 1 유닛 (U)의 독소는 각각의 체중이 약 20 g인 18 내지 20마리의 암컷 스위스-웹스터(Swiss-Webster) 마우스로 이루어진 군 중 50%를 사멸시키는 독소 등가량으로서 정의된다.
상업적으로 입수가능한 보툴리눔 독소 제제는 등가의 효능 유닛을 갖는 것이 아니기 때문에, 본 방법에 따른 보툴리눔 독소의 치료 유효량은 특정 보툴리눔 독소의 효능에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 1 유닛의 보톡스® (오나보툴리눔톡신A) (알러간, 인코포레이티드로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 A)는 대략 3 내지 5 유닛의 디스포트® (아보보툴리눔톡신A) (또한, 입센 파마슈티칼스(Ipsen Pharmaceuticals)로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 A)와 같은 효능 유닛을 갖는다. 일부 실시양태에서, 비교 연구에서, 1 유닛의 오나보툴리눔톡신A는 대략 3 내지 4 유닛의 아보보툴리눔톡신A 미오블록® (엘란(Elan)으로부터 입수가능한 보툴리눔 독소 타입 B)과 같은 효능을 갖고, 보톡스®과 비교하여 훨씬 더 낮은 효능 유닛을 갖는다고 제안된 바와 같이, 본 방법에서 투여되는 아보보툴리눔톡신A (예컨대, 디스포트®)의 양은 오나보툴리눔톡신A (예컨대, 보톡스®) 투여량의 약 3 내지 4배이다. 일부 실시양태에서, 보툴리눔 신경독소는 복합 단백질이 없는, 순수한 독소, 예컨대, 제오민(XEOMIN)® (인코보툴리눔톡신A)일 수 있다. 1 유닛의 인코보툴리눔톡신A는 대략 1 유닛의 오나보툴리눔톡신A와 등가인 효능을 갖는다. 독소 투여량 및 그의 투여 빈도는 치료를 담당하는 의사의 재량에 의존하게 될 것이며, 특정 독소 제제에 의해 생성되는 효과와 안전성 문제에 상응할 것이다. 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 유도체의 치료 유효량은 치료받은 병태에 의존하여 달라질 수 있다.
실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성제의 투여를 위한 필름은 약 0.0056 내지 약 560 ng의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성제를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 약 0.005 내지 약 560 ng, 약 0.01 내지 약 560 ng, 약 0.1 내지 약 560 ng, 약 1.0 내지 약 560 ng, 약 10 내지 약 560 ng, 약 25 내지 약 560 ng, 약 50 내지 약 560 ng, 약 100 내지 약 560 ng, 약 200 내지 약 560 ng, 약 250 내지 약 560 ng, 약 300 내지 약 560 ng, 약 400 내지 약 560 ng, 약 500 내지 약 560 ng, 약 0.0056 내지 약 500 ng, 약 0.005 내지 약 500 ng, 약 0.01 내지 약 500 ng, 약 0.1 내지 약 500 ng, 약 1.0 내지 약 500 ng, 약 10 내지 약 500 ng, 약 25 내지 약 500 ng, 약 50 내지 약 500 ng, 약 100 내지 약 500 ng, 약 200 내지 약 500 ng, 약 250 내지 약 500 ng, 약 300 내지 약 500 ng, 약 400 내지 약 500 ng의 클로스트리디움 독소 활성제를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 적어도 약 0.0056 ng, 적어도 약 0.005 ng, 적어도 약 0.01 ng, 적어도 약 0.1 ng, 적어도 약 0.5 ng, 적어도 약 1.0 ng, 적어도 약 5 ng, 적어도 약 10 ng, 적어도 약 15 ng, 적어도 약 25 ng, 적어도 약 50 ng, 적어도 약 75 ng, 적어도 약 100 ng, 적어도 약 150 ng, 적어도 약 200 ng, 적어도 약 300 ng, 적어도 약 400 ng, 적어도 약 500 ng, 또는 적어도 약 560 ng의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성제를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 최대 약 0.0056 ng, 최대 약 0.005 ng, 최대 약 0.01 ng, 최대 약 0.1 ng, 최대 약 0.5 ng, 최대 약 1.0 ng, 최대 약 5 ng, 최대 약 10 ng, 최대 약 15 ng, 최대 약 25 ng, 최대 약 50 ng, 최대 약 75 ng, 최대 약 100 ng, 최대 약 150 ng, 최대 약 200 ng, 최대 약 300 ng, 최대 약 400 ng, 최대 약 500 ng, 또는 최대 약 560 ng의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 체중 70 kg당 약 0.0056 ng 내지 약 560 ng의 생물학적 활성 클로스트리디움 독소 활성제, 예컨대, BoNT/A를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 약 10% 미만의 독소 부하를 포함한다.
본 실시양태의 측면에서, 필름 제제에 첨가되는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 양은 적어도 약 0.01 U/kg, 적어도 약 0.1 U/kg, 적어도 약 1.0 U/kg, 적어도 약 10 U/kg, 적어도 약 15 U/kg, 적어도 약 25 U/kg, 적어도 약 50 U/kg, 적어도 약 75 U/kg, 적어도 100 U/kg, 적어도 약 200 U/kg, 적어도 약 300 U/kg, 적어도 약 400 U/kg, 적어도 약 500 U/kg, 적어도 약 600 U/kg, 적어도 약 700 U/kg, 적어도 약 800 U/kg, 적어도 약 900 U/kg, 또는 적어도 1000 U/kg이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 필름 제제에 첨가되는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 양은 최대 약 0.01 U/kg, 최대 약 0.1 U/kg, 최대 약 1.0 U/kg, 최대 약 10 U/kg, 최대 약 15 U/kg, 최대 약 25 U/kg, 최대 약 50 U/kg, 최대 약 75 U/kg, 최대 100 U/kg, 최대 약 200 U/kg, 최대 약 300 U/kg, 최대 약 400 U/kg, 최대 약 500 U/kg, 최대 약 600 U/kg, 최대 약 700 U/kg, 최대 약 800 U/kg, 최대 약 900 U/kg, 또는 최대 1000 U/kg이다. 본 실시양태의 또 다른 측면에서, 필름 제제에 첨가되는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 양은 약 0.01 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 0.1 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 1.0 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 10 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 25 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 50 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 75 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 100 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 200 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 300 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 400 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 500 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 600 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 700 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 약 800 U/kg 내지 약 1000 U/kg, 또는 약 900 U/kg 내지 약 1000 U/kg이다. 본 실시양태의 또 다른 측면에서, 필름 제제에 첨가되는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 양은 약 0.01 U/kg 내지 약 100 U/kg, 약 0.1 U/kg 내지 약 100 U/kg, 약 1.0 U/kg 내지 약 100 U/kg이다. 본원에서 사용되는 바, "유닛" 또는 "U"라는 용어는, 클로스트리디움 독소, 클로스트리디움 독소 복합체 또는 변형된 클로스트리디움 독소 주사를 맞은 마우스 중 50%를 사멸시킨 클로스트리디움 독소, 클로스트리디움 독소 복합체 또는 변형된 클로스트리디움 독소의 양으로서 정의되는, LD50 용량을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바, "약"이라는 용어는 언급된 아이템, 수치, 백분율 또는 기간의 값을 정량할 때, 언급된 아이템, 백분율, 파라미터 또는 기간의 값의 ±10%의 범위를 지칭한다.
상기 기재된 바와 같은 필름은 하나의 필름 투여 단위를 제조하는데 사용되는 제제를 지칭할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 필름은 단일 필름 투여 단위 중의 클로스트리디움 독소 활성 성분의 양일 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 필름은 하나 이상의 수용성 또는 친수성 중합체를 포함한다. 친수성 중합체는 실온 또는 체온 (36.5-37.5℃)에서 물 또는 수용액 중에서 용해, 분산 또는 팽윤되는 것이다. 한 실시양태에서, 친수성 중합체는 또한 필름에 기계적 강도를 제공한다. 용해 시간, 기계적 강도, 및/또는 안정성을 비롯한 원하는 특성을 갖는 필름을 제공하기 위해 하나 이상의 중합체 또는 다른 성분이 필름 제제에 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
필름에서 사용하기 위한 수용성 중합체, 생체접착성 중합체 및/또는 점막점착성 중합체는 천연 또는 합성일 수 있다. 수용성 중합체의 비제한적인 예는 폴리사카라이드, 예컨대, 예로서, 덱스트란 (예컨대, 덱스트란 1K, 덱스트란 4K, 덱스트란 40K, 덱스트란 60K, 및 덱스트란 70K), 덱스트린, 글리코겐, 이눌린, 전분 또는 히드록시알킬 전분 유도체 (히드록시메틸 전분, 히드록시에틸 전분, 히드록시프로필 전분, 히드록시부틸 전분, 및 히드록시펜틸 전분 포함), 헤타스타치, 셀룰로스 및 히드록시알킬 셀룰로스 유도체 (히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시에틸 메틸 셀룰로스 (HEMC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 히드록시부틸 셀룰로스, 및 히드록시펜틸 셀룰로스 포함), 피콜(FICOLL), 메틸 셀룰로스 (MC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC); 폴리비닐 아세테이트 (PVA); K-값이 18 이하, K-값이 18 초과 95 이하, 또는 K-값이 95 초과인 포비돈으로도 알려진, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP), 예컨대, PVP 12 (콜리돈(KOLLIDON)® 12), PVP 17 (콜리돈® 17), PVP 25 (콜리돈® 25), PVP 30 (콜리돈® 30), PVP 90 (콜리돈® 90); PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 75000, PEG 7500, 또는 PEG 8000을 비롯한 폴리에틸렌 글리콜; 및 폴리에틸렌 이민 (PEI); 폴리에틸렌 옥시드 (PEO); 소 혈청 알부민, 젤라틴, 및 오브알부민을 비롯한 폴리펩티드 (단백질); 및 폴리뉴클레오티드, 예컨대, DNA 및 RNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 중합체는 플루로닉 또는 폴록사머로도 알려진, 트리블록 PEO-PPO-PEO 공중합체 화합물이다. 일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴록사머 124 (플루로닉(PLURONIC)® L44), 폴록사머 181 (플루로닉® L61), 폴록사머 182 (플루로닉® L62), 폴록사머 184 (플루로닉® L64), 폴록사머 188 (플루로닉® F68), 폴록사머 237 (플루로닉® F87), 폴록사머 338 (플루로닉® L108), 폴록사머 407 (플루로닉® F127) 중 하나 이상의 것으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 필름은 하나 이상의 생체접착성 및/또는 점막점착성 중합체를 포함한다. 필름에서 사용되는 중합체 중 하나 이상의 것은 생체접착성/점막점착성 및 수용성일 수 있다는 것을 이해할 것이다. 대다수의 접착성 필름은 친수성이다. 필름이 점막점착성일 경우, 필름은 팽윤되어 점막을 덮고 있는 뮤신과 쇄 상호작용을 형성할 수 있다. 전형적으로, 양이온성 또는 음이온성 중합체는 점막에의 접착을 촉진시킨다. 생체접착성 및/또는 점막점착성 중합체의 비제한적인 예는 폴리아크릴산; 폴리아크릴레이트; 폴리(메트)아크릴레이트; 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO); 펙틴; 알긴산나트륨; 카라기난; 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (NaCMC)를 비롯한 셀룰로스 유도체; 히알루론산 (HA); 키토산; 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 상기 기재된 바와 같은 폴록사머를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 양이온성 및/또는 음이온성 중합체를 포함한다.
필름은 원하는 용해 (속도 및/또는 지속 기간) 및/또는 기계적 특성 (예컨대, 가요성) 및/또는 점막 표면에의 접착을 갖는 필름을 제조하기 위해 수용성 중합체의 조합 및/또는 생체접착성 및/또는 점막점착성 중합체의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 필름은, 그 중 적어도 하나는 클로스트리디움 독소 활성제를 포함하는 것인 하나 이상의 중합체 층을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 약 20 내지 약 95 w/w%의 적어도 하나의 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 약 20 내지 약 95 w/w%의 조합된 수용성 및/또는 접착성 중합체를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 25 내지 약 95 w/w%, 약 30 내지 약 95 w/w%, 약 40 내지 약 95 w/w%, 약 50 내지 약 95 w/w%, 약 60 내지 약 95 w/w%, 약 70 내지 약 95 w/w%, 약 80 내지 약 95 w/w%, 약 90 내지 약 95 w/w%, 약 20 내지 약 90 w/w%, 약 25 내지 약 90 w/w%, 약 30 내지 약 90 w/w%, 약 40 내지 약 90 w/w%, 약 50 내지 약 90 w/w%, 약 60 내지 약 90 w/w%, 약 70 내지 약 90 w/w%, 약 80 내지 약 90 w/w%, 약 20 내지 약 80 w/w%, 약 25 내지 약 80 w/w%, 약 30 내지 약 80 w/w%, 약 40 내지 약 80 w/w%, 약 50 내지 약 80 w/w%, 약 60 내지 약 80 w/w%, 약 70 내지 약 80 w/w%, 약 20 내지 약 70 w/w%, 약 25 내지 약 70 w/w%, 약 30 내지 약 70 w/w%, 약 40 내지 약 70 w/w%, 약 50 내지 약 70 w/w%, 약 60 내지 약 70 w/w%, 약 20 내지 약 60 w/w%, 약 25 내지 약 60 w/w%, 약 30 내지 약 60 w/w%, 약 40 내지 약 60 w/w%, 약 50 내지 약 60 w/w%, 약 20 내지 약 50 w/w%, 약 25 내지 약 50 w/w%, 약 30 내지 약 50 w/w%, 약 40 내지 약 50 w/w%, 약 20 내지 약 40 w/w%, 약 25 내지 약 40 w/w%, 약 30 내지 약 40 w/w%, 약 20 내지 약 30 w/w%, 약 25 내지 약 30 w/w%, 또는 약 20 내지 약 25 w/w%의 적어도 하나의 중합체 또는 조합된 중합체를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 20 w/w%, 적어도 약 25 w/w%, 적어도 약 30 w/w%, 적어도 약 40 w/w%, 적어도 약 50 w/w%, 적어도 약 60 w/w%, 적어도 약 70 w/w%, 적어도 약 80 w/w%, 적어도 약 90 w/w%, 또는 적어도 약 95 w/w%의 적어도 하나의 중합체 또는 조합된 중합체를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 최대 약 20 w/w%, 최대 약 25 w/w%, 최대 약 30 w/w%, 최대 약 40 w/w%, 최대 약 50 w/w%, 최대 약 60 w/w%, 최대 약 70 w/w%, 최대 약 80 w/w%, 최대 약 90 w/w%, 또는 최대 약 95 w/w%의 적어도 하나의 중합체 또는 조합된 중합체를 포함한다.
클로스트리디움 독소 활성 성분은 활성 분자가 상기 기재된 하나 이상의 중합체로 형성된 중합체 매트릭스 중에 용해되어 있는 분자 분산액으로서 균일하게 분석되어 있을 수 있다. 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분은 미립자 분산액, 예컨대, 중합체 매트릭스 중 현탁액으로서 중합체 매트릭스 중에 포함되어 있다. 일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 필름은 점막을 통과하는 또는 점맥 내로의 활성제의 투과를 촉진시키기 위해 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함할 수 있다. 적합한 점막 투과 증진제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (이는 또한 2-(2-에톡시에톡시)에탄올로도 공지; 상표명 트랜스큐톨(TRANSCUTOL)® 하에 판매), 글리세릴 모노올레에이트, 디메틸 베타 시클로덱스트린, 사포닌, 글리콜레이트, 소듐 타우로디히드로푸시데이트 (STDHF), 리소포스파티딜콜린 (LPC), 디데카노일-L-포스파티딜콜린 (DDPC), 키토산, 세포 투과 펩티드, 및 계면활성제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
필름에서 사용하기 위한 것으로 고려되는 세포 투과 펩티드는, 예를 들어, 아르기닌 및/또는 리신 아미노산 잔기가 풍부하게 존재하는 것에 기인하여 친수성, 또는 예를 들어, 리신 잔기가 풍부하게 존재하는 것에 기인하여 양친매성일 수 있다. 한 실시양태에서, 세포 투과 펩티드는 약 4-20개의 아미노산 잔기, 약 4-18개의 아미노산 잔기, 약 4-15개의 아미노산 잔기, 약 4-12개의 아미노산 잔기, 약 6-20개의 아미노산 잔기, 약 6-18개의 아미노산 잔기, 약 6-15개의 아미노산 잔기, 또는 약 6-12개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티드이다. 예시적인 친수성 세포 투과 펩티드는 TAT (YGRKKRRQRRR), 안테나페디아(Antenapedia) (RQIKWFQNRRMKWKK), SynB1 (RGGRLSYSRRRFSTSTGR), SynB3 (RRLSYSRRRF), PTD-4 (PIRRRKKLRRLK), PTD-5 (RRQRRTSKLMKR) FHV Coat-(35-49) (RRRRNRTRRNRRRVR), BMV Gag-(7-25) (KMTRAQRRAAARRNRWTAR), HTLV-II Rex-(4-16) (TRRQRTRRARRNR), D-Tat (GRKKRRQRRRPPQ), R9-Tat (GRRRRRRRRRPPQ) 및 pVEC (LLIILRRRIRKQAHAHSK)를 포함한다. 예시적인 양친매성 세포 투과 펩티드는 트랜스포르탄 (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL), MAP (KLALKLALKLALALKLA), SBP (MGLGLHLLVLAAALQGAWSQPKKKRKV), FBP (GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV), MPG (ac-GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV-cya), Pep-1 (ac-KETWWETWWTEWSQPKKKRKV-cya), 및 Pep-2 (ac-KETWFETWFTEWSQPKKKRKV-cya)를 포함한다. 한 실시양태에서, 세포 투과 펩티드는 적어도 1회 반복되는 아미노산 서열 모티프를 갖는다. 예를 들어, RR은 TAT 세포 투과 펩티드에서 반복되는 아미노산 서열 모티프이다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.0001 내지 약 15 w/w%의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.0001 내지 약 10 w/w%, 약 0.0001 내지 약 5 w/w%, 약 0.0001 내지 약 1 w/w%, 약 0.0001 내지 약 0.1 w/w%, 약 0.0001 내지 약 0.01 w/w%, 약 0.0001 내지 약 0.001 w/w%, 약 0.001 내지 약 15 w/w%, 약 0.001 내지 약 10 w/w%, 약 0.001 내지 약 5 w/w%, 약 0.001 내지 약 1 w/w%, 약 0.001 내지 약 0.1 w/w%, 약 0.001 내지 약 0.01 w/w%, 약 0.01 내지 약 15 w/w%, 약 0.01 내지 약 10 w/w%, 약 0.01 내지 약 5 w/w%, 약 0.01 내지 약 1 w/w%, 약 0.01 내지 약 0.1 w/w%, 약 0.1 내지 약 15 w/w%, 약 0.1 내지 약 10 w/w%, 약 0.1 내지 약 5 w/w%, 약 0.1 내지 약 1 w/w%, 약 1.0 내지 약 15 w/w%, 약 1.0 내지 약 10 w/w%, 약 1.0 내지 약 5 w/w%, 약 5 내지 약 15 w/w%, 약 5 내지 약 10 w/w%, 또는 약 10 내지 약 15 w/w%를 포함한다.
실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.0001 w/w%, 적어도 약 0.001 w/w%, 적어도 약 0.01 w/w%, 적어도 약 0.1 w/w%, 적어도 약 1.0 w/w%, 적어도 약 5 w/w%, 적어도 약 10 w/w%, 또는 적어도 약 15 w/w%의 점막 투과 증진제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 최대 약 0.0001 w/w%, 최대 약 0.001 w/w%, 최대 약 0.01 w/w%, 최대 약 0.1 w/w%, 최대 약 1.0 w/w%, 최대 약 5 w/w%, 최대 약 10 w/w%, 또는 최대 약 15 w/w%의 점막 투과 증진제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 상기 기재된 바와 같은 필름은 수용성 중합체 중 적어도 하나의 용해를 촉진, 제어, 또는 조절하고, 이로써, 필름의 용해를 촉진, 제어, 또는 조절하기 위해 적어도 하나의 용해 제어제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용해 제어제는 수용성 중합체 중 적어도 하나의 용해를 가속화시킨다. 다른 실시양태에서, 용해 제어제는 수용성 중합체 중 적어도 하나의 용해 속도를 감속시킨다. 적합한 용해 제어제는 당, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.1 내지 약 15 w/w%의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.1-10 w/w%, 0.1-5 w/w%, 0.1-1 w/w%, 0.1-0.5 w/w%, 0.5-15 w/w%, 0.5-10 w/w%, 0.5-5 w/w%, 0.5-1 w/w%, 1-15 w/w%, 1-10 w/w%, 1-5 w/w%, 5-15 w/w%, 5-10 w/w%, 또는 10-15 w/w%의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.1 w/w%, 적어도 약 0.5 w/w%, 적어도 약 1 w/w%, 적어도 약 5 w/w%, 적어도 약 10 w/w%, 또는 적어도 약 15 w/w%의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 최대 약 0.1 w/w%, 최대 약 0.5 w/w%, 최대 약 1 w/w%, 최대 약 5 w/w%, 최대 약 10 w/w%, 또는 최대 약 15 w/w%의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 당을 포함한다. 실시양태에서, 하나 이상의 당은 필름의 용해를 증가시키는데 및/또는 안정제로서 효과적이다. 본원에서 사용되는 바, "당"이라는 용어는 1 내지 10개의 모노사카라이드 단위를 포함하는 화합물, 예컨대, 모노사카라이드, 디사카라이드, 트리사카라이드, 및 4 내지 10개의 모노사카라이드 단위를 포함하는 올리고사카라이드를 지칭한다. 모노사카라이드는 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 폴리히드록시 알데히드 또는 폴리히드록시 케톤으로서, 이는 알도스, 디알도스, 알도케토스, 케토스 및 디케토스 뿐만 아니라, 시클릭 형태, 데옥시 당 및 아미노 당, 및 그의 유도체를 포함하며, 단, 모체 모노사카라이드가 (잠재적) 카르보닐 기를 갖는 경우에 그러하다. 모노사카라이드는 트리오스, 예컨대, 글리세르알데히드 및 디히드록시아세톤; 테트로스, 예컨대, 에리트로스, 트레오스, 및 에리트룰로스; 펜토스, 예컨대, 아라비노스, 릭소스, 리보스, 크실로스, 리불로스, 크실룰로스; 헥소스, 예컨대, 알로스, 알트로스, 갈락토스, 글루코스, 굴로스, 이도스, 만노스, 탈로스, 프럭토스, 프시코스, 소르보스, 타가토스, 푸코스, 람노스; 헵토스, 예컨대, 세도헵툴로스 및 만노헵툴로스; 옥투스, 예컨대, 옥툴로스 및 2-케토-3-데옥시-만노-옥토네이트; 노노스, 예컨대, 시알로스; 및 데코스를 포함한다. 올리고사카라이드는 적어도 2개의 모노사카라이드 단위가 글리코시드 결합에 의해 연결된 화합물이다. 단위의 개수에 따라, 디사카라이드, 트리사카라이드, 테트라사카라이드, 펜타사카라이드, 헥사사카라이드, 헵타사카라이드, 옥타사카라이드, 노나사카라이드, 데카사카라이드 등으로 불린다. 올리고사카라이드는 비분지형, 분지형 또는 시클릭일 수 있다. 통상의 디사카라이드는, 제한 없이, 수크로스, 락토스, 말토스, 트레할로스, 셀로비오스, 젠티오비오스, 코지비오스, 라미나리비오스, 만노비오스, 멜리비오스, 니게로스, 루티노스, 및 크실로비오스를 포함한다. 통상의 트리사카라이드는, 제한 없이, 라피노스, 아카르보스, 말토트리오스, 및 멜레지토스를 포함한다.
본원에 개시된 클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 양의 당이 유용한 것으로 구상되며, 단, 상기 양의 당을 포함하는 필름 투여시, 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 상기 필름으로부터 회수되거나, 또는 제공된다면 그러하다. 본 실시양태의 측면에서, 제제에 첨가되는 당의 양은 적어도 0.5% (w/v), 적어도 1.0% (w/v), 적어도 2.0% (w/v), 적어도 3.0% (w/v), 적어도 4.0% (w/v), 적어도 5.0% (w/v), 적어도 6.0% (w/v), 적어도 7.0% (w/v), 적어도 8.0% (w/v), 적어도 9.0% (w/v), 적어도 10% (w/v), 적어도 15% (w/v), 적어도 20% (w/v), 적어도 25% (w/v), 적어도 30% (w/v), 또는 적어도 35% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 당의 양은 최대 0.5% (w/v), 최대 1.0% (w/v), 최대 2.0% (w/v), 최대 3.0% (w/v), 최대 4.0% (w/v), 최대 5.0% (w/v), 최대 6.0% (w/v), 최대 7.0% (w/v), 최대 8.0% (w/v), 최대 9.0% (w/v), 최대 10% (w/v), 최대 15% (w/v), 최대 20% (w/v), 최대 25% (w/v), 최대 30% (w/v), 또는 최대 35% (w/v)이다.
본 제약 조성물의 측면은 부분적으로 하나 이상의 폴리올을 제공한다. 실시양태에서, 하나 이상의 폴리올은 필름의 용해를 증가시키는데 및/또는 안정제로서 효과적이다. 본원에서 사용되는 바, "폴리올"이라는 용어는 "당 알콜," "다가 알콜" 및 "폴리알콜"과 동의어이며, 알데히드 기 (CHO) 대신에 알콜 기 (CH2OH)를 갖는 당 유도체를 지칭하며, 예컨대, 예로서, 만노스로부터의 만팃톨, 크실로스로부터의 크실리톨, 및 락툴로스로부터의 락티톨이 있다. 본 명세서에 개시된 클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 폴리올이 유용한 것으로 구상되며, 단, 상기 폴리올 사용으로 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 회수되는 한, 그러하다. 폴리올의 비제한적인 예는 글리콜, 글리세롤, 아라비톨, 에리트리톨, 크실리톨, 말티톨, 소르비톨 (글룩티올), 만니톨, 이노시톨, 락티톨, 갈락티톨 (이디톨), 이소말트를 포함한다. 당 부형제의 다른 비제한적인 예는 예컨대, 문헌 [Ansel (1999)]; [Gennaro (2000)]; [Hardman]; 및 [Rowe (2003)] (상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에서 살펴볼 수 있다.
본 명세서에 개시된 클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 양의 폴리올이 유용한 것으로 구상되며, 단, 상기 폴리올 양의 사용으로 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 회수되는 한, 그러하다. 본 실시양태의 측면에서, 제제에 첨가되는 폴리올의 양은 적어도 0.5% (w/v), 적어도 1.0% (w/v), 적어도 2.0% (w/v), 적어도 3.0% (w/v), 적어도 4.0% (w/v), 적어도 5.0% (w/v), 적어도 6.0% (w/v), 적어도 7.0% (w/v), 적어도 8.0% (w/v), 적어도 9.0% (w/v), 적어도 10% (w/v), 적어도 15% (w/v), 적어도 20% (w/v), 적어도 25% (w/v), 적어도 30% (w/v), 또는 적어도 35% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 폴리올의 양은 최대 0.5% (w/v), 최대 1.0% (w/v), 최대 2.0% (w/v), 최대 3.0% (w/v), 최대 4.0% (w/v), 최대 5.0% (w/v), 최대 6.0% (w/v), 최대 7.0% (w/v), 최대 8.0% (w/v), 최대 9.0% (w/v), 최대 10% (w/v), 최대 15% (w/v), 최대 20% (w/v), 최대 25% (w/v), 최대 30% (w/v), 또는 최대 35% (w/v)이다.
상기 기재된 바와 같은 필름은 필름제, 안정제, 가소제, 항산화제, 투과 증진제, 전하 조정제, 계면활성제, 전하 개질제, 보존제, 완충제, 염, 오스몰랄농도 또는 오스몰농도 조정제, 유화제, 및/또는 감미제 또는 향미제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 천연 또는 합성 양친매성 화합물일 수 있다. 적합한 계면활성제는 비-이온성, 쯔비터이온성, 또는 이온성일 수 있다. 계면활성제의 비제한적인 예는 폴리소르베이트, 예컨대, 폴리소르베이트 20 (트윈(TWEEN)® 20), 폴리소르베이트 40 (트윈® 40), 폴리소르베이트 60 (트윈® 60), 폴리소르베이트 61 (트윈® 61), 폴리소르베이트 65 (트윈® 65), 폴리소르베이트 80 (트윈® 80), 및 폴리소르베이트 81 (트윈® 81); 폴록사머 (폴리에틸렌-폴리프로필렌 트리블록 공중합체), 예컨대, 폴록사머 124 (플루로닉® L44), 폴록사머 181 (플루로닉® L61), 폴록사머 182 (플루로닉® L62), 폴록사머 184 (플루로닉® L64), 폴록사머 188 (플루로닉® F68), 폴록사머 237 (플루로닉® F87), 폴록사머 338 (플루로닉® L108), 폴록사머 407 (플루로닉® F127); 폴리옥시에틸렌글리콜 도데실 에테르, 예컨대, BRIJ® 30, 및 BRIJ® 35; 2-도데실에탄올 (루브롤(LUBROL)® PX); 폴리옥시에틸렌 옥틸 페닐 에테르 (트리톤(TRITON)® X-100); 소듐 도데실 술페이트 (SDS); 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판술포네이트 (CHAPS); 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-히드록시-1-프로판술포네이트 (CHAPSO); 수크로스 모노라우레이트; 소듐 콜레이트; 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다.
클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 양의 계면활성제가 유용한 것으로 구상되며, 단, 상기 계면활성제 양을 포함하는 필름 투여시, 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 상기 필름으로부터 회수되거나, 또는 제공된다면 그러하다. 본 실시양태의 측면에서, 필름 조성물은 약 0.1-35%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.1-30%, 0.1-30%, 0.1-25%, 0.1-20%, 0.1-15%, 0.1-10%, 0.1-5%, 0.1-4%, 0.1-3%, 0.1-2%, 0.1-1%, 0.1-0.5%, 0.5-35%, 0.5-30%, 0.5-30%, 0.5-25%, 0.5-20%, 0.5-15%, 0.5-10%, 0.5-5%, 0.5-4%, 0.5-3%, 0.5-2%, 0.5-1%, 1-35%, 1-30%, 1-30%, 1-25%, 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 1-4%, 1-3%, 1-2%, 2-35%, 2-30%, 2-30%, 2-25%, 2-20%, 2-15%, 2-10%, 2-5%, 2-4%, 2-3%, 3-35%, 3-30%, 3-30%, 3-25%, 3-20%, 3-15%, 3-10%, 3-5%, 3-4%, 4-35%, 4-30%, 4-30%, 4-25%, 4-20%, 4-15%, 4-10%, 5-35%, 5-30%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-35%, 10-30%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-35%, 15-30%, 15-30%, 15-25%, 15-20%, 20-35%, 20-30%, 20-30%, 20-25%, 25-35%, 25-30%, 또는 30-35%의 하나 이상의 계면활성제를 포함한다. % 양은 w/w% 또는 % w/v 중 어느 것을 지칭할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 적어도 약 0.1% (w/v), 적어도 약 0.5% (w/v), 적어도 1.0% (w/v), 적어도 2.0% (w/v), 적어도 3.0% (w/v), 적어도 4.0% (w/v), 적어도 5.0% (w/v), 적어도 6.0% (w/v), 적어도 7.0% (w/v), 적어도 8.0% (w/v), 적어도 9.0% (w/v), 적어도 10% (w/v), 적어도 15% (w/v), 적어도 20% (w/v), 적어도 25% (w/v), 적어도 30% (w/v), 또는 적어도 35% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 최대 0.5% (w/v), 최대 1.0% (w/v), 최대 2.0% (w/v), 최대 3.0% (w/v), 최대 4.0% (w/v), 최대 5.0% (w/v), 최대 6.0% (w/v), 최대 7.0% (w/v), 최대 8.0% (w/v), 최대 9.0% (w/v), 최대 10% (w/v), 최대 15% (w/v), 최대 20% (w/v), 최대 25% (w/v), 최대 30% (w/v), 또는 최대 35% (w/v)이다.
본 실시양태의 또 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 적어도 0.5% (v/v), 적어도 1.0% (v/v), 적어도 2.0% (v/v), 적어도 3.0% (v/v), 적어도 4.0% (v/v), 적어도 5.0% (v/v), 적어도 6.0% (v/v), 적어도 7.0% (v/v), 적어도 8.0% (v/v), 적어도 9.0% (v/v), 적어도 10% (v/v), 적어도 15% (v/v), 적어도 20% (v/v), 적어도 25% (v/v), 적어도 30% (v/v), 또는 적어도 35% (v/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 최대 0.5% (v/v), 최대 1.0% (v/v), 최대 2.0% (v/v), 최대 3.0% (v/v), 최대 4.0% (v/v), 최대 5.0% (v/v), 최대 6.0% (v/v), 최대 7.0% (v/v), 최대 8.0% (v/v), 최대 9.0% (v/v), 최대 10% (v/v), 최대 15% (v/v), 최대 20% (v/v), 최대 25% (v/v), 최대 30% (v/v), 또는 최대 35% (v/v)이다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 안정제를 포함한다. 예시적인 안정제는 계면활성제, 중합체, 폴리올, 폴록사머, 알부민, 젤라틴, 트레할로스, 단백질, 당, 폴리비닐피롤리돈, N-아세틸-트립토판 ("NAT"), 카프릴레이트 (즉, 소듐 카프릴레이트), 폴리소르베이트 (즉, P80), 아미노산, 및 2가 금속 양이온, 예컨대, 아연을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 안정제 중 하나 이상의 것은 미국 공개된 출원 번호 2012/0207787 (상기 출원은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 동물 무함유 안정제이다.
클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 양의 안정제가 유용한 것으로 구상되며, 단, 상기 안정제 양을 사용하는 필름 투여시, 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분이 상기 필름으로부터 회수되거나, 또는 전달된다면 그러하다. 본 실시양태의 측면에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 약 1.0-10% (w/v)이다. 실시양태에서, 제제에 첨가되는 계면활성제의 양은 약 1.0-10% (w/v), 2.0-10% (w/v), 3.0-10% (w/v), 4.0-10.0% (w/v), 5.0-10% (w/v), 6.0-10.0% (w/v), 7.0-10.0% (w/v), 8.0-10.0% (w/v), 또는 9.0-10.0% (w/v)이다.
일부 실시양태에서, 안정제의 양은 적어도 1.0% (w/v), 적어도 2.0% (w/v), 적어도 3.0% (w/v), 적어도 4.0% (w/v), 적어도 5.0% (w/v), 적어도 6.0% (w/v), 적어도 7.0% (w/v), 적어도 8.0% (w/v), 적어도 9.0% (w/v), 또는 적어도 10% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 안정제의 양은 최대 1.0% (w/v), 최대 2.0% (w/v), 최대 3.0% (w/v), 최대 4.0% (w/v), 최대 5.0% (w/v), 최대 6.0% (w/v), 최대 7.0% (w/v), 최대 8.0% (w/v), 최대 9.0% (w/v), 또는 최대 10% (w/v)이다.
실시양태에서, 필름 조성물은 필름의 물리적 특성을 개선시키기 위해, 및/또는 필름의 용해 동력학적 성질을 변경시키기 위해 하나 이상의 가소제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 가소제는 필름의 물리적 특성을 조정하기 위해, 예컨대, 제한 없이, 필름을 연화시키기 위해, 필름의 내구성을 증가시키기 위해, 또는 필름 가요성을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 적합한 가소제가 본원의 필름 조성물에서 사용될 수 있다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 가소제는 글리세린, 상기에 추가로 기재된 바와 같은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 프로필렌 글리콜 (PG), 알콜, 및 폴리올로부터 선택된다.
실시양태에서, 제제에 첨가되는 가소제의 양은 약 1.0-10% (w/v), 2.0-10% (w/v), 3.0-10% (w/v), 4.0-10.0% (w/v), 5.0-10% (w/v), 6.0-10.0% (w/v), 7.0-10.0% (w/v), 8.0-10.0% (w/v), 또는 9.0-10.0% (w/v)이다. 일부 실시양태에서, 가소제의 양은 적어도 1.0% (w/v), 적어도 2.0% (w/v), 적어도 3.0% (w/v), 적어도 4.0% (w/v), 적어도 5.0% (w/v), 적어도 6.0% (w/v), 적어도 7.0% (w/v), 적어도 8.0% (w/v), 적어도 9.0% (w/v), 또는 적어도 10% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 가소제의 양은 최대 1.0% (w/v), 최대 2.0% (w/v), 최대 3.0% (w/v), 최대 4.0% (w/v), 최대 5.0% (w/v), 최대 6.0% (w/v), 최대 7.0% (w/v), 최대 8.0% (w/v), 최대 9.0% (w/v), 또는 최대 10% (w/v)이다.
일부 실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 전하 개질제를 포함한다. 예시적인 전하 개질제는 벤즈알코늄 클로라이드, 염화나트륨, 만니톨, 글리세린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
실시양태에서, 제제에 첨가되는 전하 개질제의 양은 약 0.01-1.0% (w/v), 0.05-1.0% (w/v), 0.1-1.0% (w/v), 0.2-1.% (w/v), 0.3-1.0% (w/v), 0.4-1.0% (w/v), 0.5-1.0% (w/v), 0.6-1.0% (w/v), 0.6-1.0% (w/v), 0.7-1.0% (w/v), 0.8-1.0% (w/v), 또는 0.9-1.0% (w/v)이다. 일부 실시양태에서, 전하 개질제의 양은 적어도 0.01% (w/v), 적어도 0.05% (w/v), 적어도 0.1% (w/v), 적어도 0.2% (w/v), 적어도 0.3% (w/v), 적어도 0.4% (w/v), 적어도 0.5% (w/v), 적어도 0.6% (w/v), 적어도 0.7% (w/v), 적어도 0.8% (w/v), 적어도 0.9% (w/v), 또는 적어도 1.0% (w/v)이다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 제제에 첨가되는 전하 개질제의 양은 최대 0.01% (w/v), 최대 0.05% (w/v), 최대 0.1% (w/v), 최대 0.2% (w/v), 최대 0.3% (w/v), 최대 0.4% (w/v), 최대 0.5% (w/v), 최대 0.6% (w/v), 최대 0.7% (w/v), 최대 0.8% (w/v), 최대 0.9% (w/v), 또는 최대 1.0% (w/v)이다.
본원에 개시된 필름 조성물을 제조하는데 pH 조정을 위해 각종 완충제 및 수단이 사용될 수 있으며, 단, 생성된 제제가 제약상 허용되는 한, 그러하다. 상기 완충제는, 제한 없이, 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 중성 완충처리된 염수, 포스페이트 완충처리된 염수 및 보레이트 완충제를 포함한다. 산 또는 염기는 제약 조성물의 pH 조정을 위해 필요에 따라 사용될 수 있다는 점을 이해한다. 클로스트리디움 독소 필름 조성물을 제제화하는데 임의의 완충처리된 pH 수준이 유용한 것으로 구상된다. 본 실시양태의 한 측면에서, 효과적인 pH 수준은 적어도 약 pH 5.0, 적어도 약 pH 5.5, 적어도 약 pH 6.0, 적어도 약 pH 6.5, 적어도 약 pH 7.0 또는 약 pH 7.5이다. 본 실시양태의 또 다른 측면에서, 효과적인 pH 수준은 최대 약 pH 5.0, 최대 약 pH 5.5, 최대 약 pH 6.0, 최대 약 pH 6.5, 최대 약 pH 7.0 또는 최대 약 pH 7.5이다. 본 실시양태의 추가의 또 다른 측면에서, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 8.0이고, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 7.0이고, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.0 내지 약 pH 6.0이고, 약 pH 5.5 내지 약 pH 8.0이고, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.0이고, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 5.0이고, 약 pH 5.5 내지 약 pH 7.5이고, 효과적인 pH 수준은 약 pH 5.5 내지 약 pH 6.5이다. 필름의 pH는 투여 부위에 기초하여 조정되거나, 또는 선택될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 비강의 pH는 성인의 경우, 약 5.0-6.5이다. 따라서, 비강 부위에의 자극을 감소 또는 방지하기 위해, 활성제 또는 부형제의 이온화에 기인하는 비강 흡수에서의 차이를 막기 위해, 및 비강내 병원성 박테리아의 성장을 막기 위해 비강 투여용 필름의 pH는 비강과 유사하여야 한다. 다른 실시양태에서, 비강 전달용 필름을 비롯한, 필름의 pH는 pH 약 3 내지 약 10일 수 있다.
실시양태에서, 본원에 기재된 필름은 하나 이상의 항산화제를 포함한다. 제약상 허용되는 항산화제는, 제한 없이, 소듐 메타비술파이트, 소듐 티오술페이트, 소듐 비술파이트, 아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔, 및 부틸화 히드록시톨루엔, 아스코르브산 및 유도체, 및 토코페롤을 포함한다. 유용한 보존제는, 제한 없이, 벤즈알코늄 클로라이드, 페닐 에틸 알콜, 벤조일 알콜, 에틸렌 디아민테트라아세트산 (EDTA), 파라벤, 클로로부탄올, 티메로살, 아세트산페닐제2수은, 질산페닐제2수은, 안정화된 옥시 클로로 조성물, 예컨대, 예로서, 퓨라이트(PURITE)® 및 킬레이트화제, 예컨대, 예로서, DTPA 또는 DTPA-비스아미드, 칼슘 DTPA, 및 CaNaDTPA-비스아미드를 포함한다. 바람직하게, 필름에 사용하기 위한 항산화제는 활성제의 흡수에 영향을 주지 않고/거나, 비강용 필름의 경우, 비강에 자극을 유발하지 않는다.
실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.1-2% w/w의 적어도 하나의 항산화제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.1-1.5% w/w, 0.1-1% w/w, 0.1-0.75% w/w, 0.1-0.5% w/w, 0.5-2% w/w, 0.5-1.5% w/w, 0.5-1% w/w, 0.5-0.75% w/w, 0.75-1.5% w/w, 0.75-1% w/w, 1-2% w/w, 0.1-1.5% w/w 또는 1.5-2% w/w의 적어도 하나의 항산화제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.1% w/w, 0.5% w/w, 0.75% w/w, 1% w/w, 1.5% w/w, 또는 2% w/w의 적어도 하나의 항산화제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 필름 조성물은 0.1% w/w, 0.5% w/w, 0.75% w/w, 1% w/w, 1.5% w/w, 또는 2% w/w 이하의 적어도 하나의 항산화제를 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 필름은 하나 이상의 전하 조정제 또는 조절제를 포함한다. 제약 조성물에서 유용한 전하 조절제는, 제한 없이, 염, 예컨대, 예로서, 벤즈알코늄 클로라이드, 염화나트륨, 및 염화칼륨을 포함한다.
실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.01-1% w/w의 적어도 하나의 전하 조정제 또는 조절제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.01-0.5% w/w, 0.01-0.75% w/w, 0.1-1% w/w, 0.1-0.5% w/w, 0.1-0.75% w/w, 0.5-1% w/w, 0.5-0.75% w/w, 또는 0.75-1%의 적어도 하나의 전하 조정제 또는 조절제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 적어도 약 0.01% w/w, 0.1% w/w, 0.5% w/w, 0.75% w/w, 또는 1% w/w의 적어도 하나의 전하 조정제 또는 조절제를 포함한다. 실시양태에서, 필름 조성물은 약 0.01% w/w, 0.1% w/w, 0.5% w/w, 0.75% w/w, 또는 1% w/w 이하의 적어도 하나의 전하 조정제 또는 조절제를 포함한다.
실시양태에서, 필름 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함한다. 예시적인 보존제는 벤질 알콜, 벤조산, 페놀, 파라벤 및 소르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 표면 활성제; 분산화제; 불활성 희석제; 과립화제 및 붕해제; 결합제; 활택제; 생리학상 분해성 조성물, 예컨대, 젤라틴; 수성 비히클 및 용매; 오일성 비히클 및 용매; 현탁화제; 분산화제 또는 습윤화제; 유화제, 완화제; 완충제; 염; 증점제; 충전제, 및 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌 [Genaro, ed., 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.] (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 다른 성분을 포함하나 이에 제한되지는 않는 하나 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 물질 및 약리학 분야에 공지된 다른 물질이 본원에 기재된 필름에 포함될 수 있다는 것을 이해한다.
실시양태에서, 복수의 부형제가 필름 조성물에 포함될 수 있다. 실시양태에서, 필름 조성물은 예컨대, 적어도 2종의 부형제, 적어도 3종의 부형제, 적어도 4종의 부형제, 적어도 5종의 부형제, 적어도 6종의 부형제, 적어도 7종의 부형제, 적어도 8종의 부형제, 또는 그 초과의 부형제를 포함한다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 클로스트리디움 독소 필름 조성물은 예컨대, 최대 2종의 부형제, 최대 3종의 부형제, 최대 4종의 부형제, 최대 5종의 부형제, 최대 6종의 부형제, 최대 7종의 부형제 또는 최대 8종의 부형제를 포함한다. 본 실시양태의 다른 측면에서, 클로스트리디움 독소 필름 조성물은 예컨대, 약 2-10종의 부형제, 약 2-8종의 부형제, 약 2-6종의 부형제, 약 2-4종의 부형제, 약 3-10종의 부형제, 약 3-8종의 부형제, 약 3-6종의 부형제, 약 3-4종의 부형제, 약 4-10종의 부형제, 약 4-8종의 부형제, 또는 약 4-6종의 부형제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 음이온성 생체접착성/점막점착성 중합체, 친수성 생체접착성/점막점착성 중합체 (이는 추가로 활성제를 위한 안정제로서도 작용할 수 있음), 가소제, 투과 증진제, 용해 제어제, 및 임의적 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 물에 용해되는 수용성 중합체, 점막점착성 중합체, 가소제, 투과 증진제, 용해 제어제, 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 물에 용해되는 수용성 중합체, 점막점착성 중합체, 가소제, 항산화제, 및 투과 증진제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 물에 용해되는 수용성 중합체, 점막점착성 중합체, 가소제, 안정제, 투과 개질제, 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 점막점착성 중합체, 가소제, 투과 증진제, 용해 제어제, 전하 조정제, 및 적어도 2종의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 물에 용해되는 수용성 중합체, 점막점착성 중합체, 안정제, 및 적어도 2종의 투과 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 2종 이상의, 물에 용해되는 수용성 중합체, 가소제, 용해 제어제, 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 적어도 2종의, 물에 용해되는 수용성 중합체, 가소제, 안정제, 적어도 2종의 투과 개질제, 용해 제어제, 전하 조정제, 및 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 필름 조성물은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 적어도 2종의 점막점착성 중합체 (여기서 적어도 하나의 중합체는 추가로 활성제를 위한 안정제로서도 작용할 수 있음), 가소제, 항산화제, 적어도 2종의 투과 개질제 또는 증진제, 및 계면활성제를 포함한다. 실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분, 적어도 2종의, 물에 용해되는 수용성 중합체, 점막점착성 중합체, 가소제, 항산화제, 안정제, 투과 증진제 또는 개질제, 용해 제어제, 및 적어도 2종의 계면활성제를 포함한다.
용해 필름 중의 수용성 중합체는 체온 (36.5-37.5℃)에서 물에 및/또는 생리학적 체액에 용해된다. 한 실시양태에서, 필름은 충분량의 수용성 중합체를 포함하고, 이에 활성제의 방출은 수용성 중합체가 용해되는 속도에 의해 제어된다. 본원에 기재된 용해성 또는 침식성 필름은, 수용성 중합체 구성요소가, 중합체가 화학 반응에 의해 더 작은 분자량의 올리고머 또는 중합체로 분해되는 것인 분해보다는 용해되는 것인 필름을 의미한다는 것을 이해할 것이다. 한 실시양태에서, 36.5-37.5℃에서 생리학적 체액 또는 물과 접촉하는 상태로 배치되었을 때, 실질적으로 모든 용해 필름은 10초 내지 10분이라는 기간 내에 용해된다. "실질적으로 모든 용해 필름"이 용해된다는 것은 필름 중 약 60% 초과, 약 75% 초과, 또는 약 80%, 85% 또는 90% 또는 95% 초과가 상기 기간 내에 용해되었다는 것을 지칭한다. 한 실시양태에서, 상기 기간은 약 10초 내지 10분이고, 다른 실시양태에서, 상기 기간은 약 10초 내지 8분, 약 10초 내지 7분, 약 10초 내지 6분, 약 10초 내지 5분, 약 10초 내지 4분, 약 10초 내지 3분, 약 10초 내지 2분, 약 10초 내지 1분, 약 10초 내지 50초, 약 10초 내지 40초, 약 10초 내지 30초, 약 20초 내지 10분, 약 20초 내지 8분, 약 20초 내지 7분, 약 20초 내지 6분, 약 20초 내지 5분, 약 20초 내지 4분, 약 20초 내지 3분, 약 20초 내지 2분, 약 20초 내지 1분, 약 20초 내지 50초, 약 20초 내지 40초, 약 20초 내지 30초, 약 30초 내지 10분, 약 30초 내지 8분, 약 30초 내지 7분, 약 30초 내지 6분, 약 30초 내지 5분, 약 30초 내지 4분, 약 30초 내지 3분, 약 30초 내지 2분, 약 30초 내지 1분, 또는 약 30초 내지 50초이다.
한 실시양태에서, 용해 필름은 그의 길이 및 너비 치수 전역에 걸쳐 균일한 두께를 갖는다. 일부 실시양태에서, 용해 필름의 두께는 약 1 μm 내지 약 5 mm, 약 10 μm 내지 약 2 mm, 약 20 μm 내지 약 1 mm, 약 50 μm 내지 약 0.5 mm, 약 100 μm 내지 약 250 μm, 또는 약 150 μm이다. 일부 실시양태에서, 용해 필름은 인간 대상체의 코의 통로 또는 비강에 편안하게 배치될 수 있는 크기이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 필름의 면적은 약 0.1 ㎠ 내지 약 5 ㎠, 바람직하게, 약 0.5 ㎠ 내지 약 3 ㎠, 더욱 바람직하게, 약 0.5 ㎠ 내지 약 2 ㎠일 수 있다.
필름은 활성 분자가 투여 부위로부터 멀리 이동하는 것을 막기 위해 필름의 신속한 용해 및/또는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 개선된 전달을 제공할 수 있다. 이론으로 제한하지 않으면서, 실시양태에서, 활성 분자의 점막 전달을 증진시키기 위해, 양전하를 갖는 중합체 및/또는 용해 제어제는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 음전하를 중화시킬 수 있다. 실시양태에서, 중합체는 투과 증진제의 효과를 가속화시키기 위해 적용 부위에 과포화 상태를 생성할 수 있다.
일부 실시양태에서, 필름은 중합체 필름 층을 보호하기 위해 및/또는 취급을 용이하게 하기 위해 비-용해성 또는 침식성 백킹 층을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 백킹 층은 중합체 필름을 투여 부위 배치하기 전 또는 그 이후에 제거되는 박리가능한 백킹이다. 백킹 층은 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 (예컨대, 폴리에틸렌 테레프탈레이트), 폴리프로필렌, 및 금속 호일, 예컨대, 알루미늄 호일을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은, 임의의 적합한 물질로 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 필름은 백킹 부재 상에 직접 주조 또는 압출된다.
상기 기재된 바와 같은 필름은 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 실시양태에서, 필름은 용매 주조 방법을 이용하여 제조된다. 간략하면, 클로스트리디움 독소 활성 성분을 하나 이상의 중합체, 선택된 부형제, 및 적합한 용매와 함께 혼합하여 용액 또는 현탁액을 형성한다. 적합한 용매는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 필름 조성물 (예컨대, 중합체)의 구성요소가 확실하게 충분한 가용성을 띠도록 선택될 수 있다. 일부 예시적인 실시양태에서, 용매는 수성 용매 또는 물 기반 용매, 알콜, 또는 유기 용매이다. 일부 실시양태에서, 수성 용매는 적어도 25-75% 물이다. 다른 실시양태에서, 용매는 물이다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 알콜 용매는 에틸 알콜, 프로필 알콜, 부틸 알콜, 및 아밀 알콜로부터 선택된다. 용액 또는 현탁액은 원하는 두께의 적합한 기재 상에 주조된다. 필름은 활성제 및 구성요소룰 포함하는데 요구되는 대로, 및 비강 투여용으로 적합한 임의의 두께일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필름의 두께는 약 50-150 μm이다. 클로스트리디움 독소 활성 성분에 영향을 주지 않도록 주의를 기울이면서, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 적합한 기술을 사용하여 주조된 용액 또는 현탁액을 건조시킨다. 건조된 필름을 원하는 투여량의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 제공하고/거나, 원하는 부위에 투여하기 위한 것으로 적합한 크기의 투여 형태를 제공하는데 적합한 크기 및 형상으로 커팅한다. 다른 실시양태에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분에 영향을 주지 않도록 주의를 기울이면서, 성분이 필름으로 용융되는, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 고온 용융 압출 방법에 의해 필름을 제조한다. 상기 방법에서, 중합체 및 부형제는 용융 온도가 클로스트리디움 독소 활성 성분을 변성시키거나, 또는 다르게는 그에 유해한 영향을 미치게 되는 온도이거나, 또는 그 미만인 온도가 되도록 선택되어야 한다. 다른 실시양태에서, 필름은 프린팅 기술을 이용하여 형성될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 필름을 형성하기 위한 일부 예시적인 조성물 구성요소는 하기 표 1에 기재되어 있다.
표 1: 필름 조성물
Figure pct00001
각 필름은 수용성/ 수용해성 중합체 및 접착성 중합체 중 적어도 하나를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 일부 비제한적인 실시양태에서, 필름 제조용 제제는 약 50-95% w/w의 중합체 또는 조합된 중합체를 포함한다.
클로스트리디움 독소 활성 성분의 전달을 증진시키기 위해 필름은 형성하는 동안 또는 그 이후에 미세마모를 통해 텍스처화될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 필름은 투여 표면 (투여 부위와 접촉하도록 배치되는 표면)이 투여 부위의 막 또는 피부를 파괴시키고, 상기 막/피부를 통한 활성 성분의 수송을 지원하는 하나 이상의 미세구조를 포함하도록 주조 또는 압출될 수 있다. 다른 실시양태에서, 필름은 형성 이후에 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 방법에 의해 텍스처화될 수 있다.
III. 치료 방법
상기 기재된 바와 같은 필름은 필름을 용해시켜 활성제를 투여하는데 충분한 수분을 제공할 수 있는 임의의 환경에서 사용하는데 적합하다. 적합한 투여 부위는 구강 (예컨대, 협측 및 설하), 질, 요도, 눈, 위장관, 직장, 및 코 또는 비강을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 전형적으로, 투여는 국부 효과를 제공한다 (국부 투여).
한 실시양태에서, 필름은 클로스트리디움 독소 활성 성분의 비강 투여용으로 적합하다. 바람직하게, 필름의 비강 투여는 클로스트리디움 독소 활성 성분의 국부 효과를 제공한다. 비강에서 제제를 와이핑함으로써 보툴리눔 신경독소를 비강으로 국소 투여하는 것은 미국 공개 번호 2014/0120077에서 기재되었다. 그러나, 상기의 이전의 제제는 원하는 부위 이외의 다른 부위로 확산될 수 있다. 추가로, 상기 제제의 양은 구체적으로 정의되어 있지 않고, 언급된 체류 시간이 경과한 후, 과량의 제제는 제거되어야 한다. 필름 제제는 투여되고, 비강 내의 특정 부위에 부착되는 바, 본 필름은 국부화된 투여를 제공한다. 추가로, 제제가 특정 투여 부위에 투여되는 바, 필름의 특정 부위에의 부착은 개선된 안전성을 제공한다.
일부 실시양태에서, 필름은 비염, 또는 비염과 연관된 증상을 치료하는데 적합하다. 본원에서 사용되는 바, 비염은 알레르기성 비염 예컨대, 계절성 알레르기성 비염, 비-알레르기성 또는 혈관운동성 비염, 및 바이러스 또는 박테리아 감염에 기인하는 감염성 비염에 적용된다는 것을 이해할 것이다. 비-알레르기성 비염은 화학물질, 흡연, 호르몬, 및 약물투여에 의해 유발될 수 있다. 일부 실시양태에서, 필름은 코 염증, 코막힘, 콧물, 재채기, 및 가려움을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 비염의 하나 이상의 증상을 치료하는데 적합하다. 일부 실시양태에서, 필름은, 비염과는 연관성이 없는, 코 염증, 코막힘, 콧물, 재채기, 및 가려움을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 하나 이상의 증상을 치료하는데 적합하다. 실시양태에서, 본원에 기재된 필름은 증상의 치료, 감소 및/또는 예를 들어, 알레르기성 비염, 코막힘, 후비루, 재채기, 기침, 수면성 무호흡, 및 코골이의 예방에 유용할 수 있다.
필름은 비강의 점막에 투여될 수 있다. 바람직하게, 필름은 투여 부위에서 점막에 단단히 부착되도록 하는데 충분한 생체접착성을 갖는다. 필름은 치료되는 증상 또는 장애를 경감시키는데 필요에 따라 비강의 임의의 일부분에 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 실시양태에서, 비염을 치료하는 경우, 필름은 하비갑개, 중비갑개 및/또는 상비갑개 중 적어도 하나에 투여될 수 있다. 적어도 하나 또는 하나 초과의 필름이 특정 시점에 비강에 적용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 일부 실시양태에서, 한 필름은 비강의 한 부위에 적용될 수 있지만, 하나 이상의 필름은 치료되는 장애의 상이한 증상을 치료 또는 감소시키기 위해 비강의 다른 부위에 적용된다. 필름은 한 번에 한쪽 또는 양쪽 비공을 통해 적용될 수 있다는 것을 추가로 이해할 것이다. 필름은 수동으로 또는 적합한 어플리케이터를 사용하여 적용될 수 있다. 투여를 위해, 필름은 점막과 접촉 상태에 있고, 필름이 투여 부위에 부착될 때까지 점막에 대해 가압될 수 있다. 필름이 확실히 적절하게 및/또는 신속하게 용해될 수 있도록 하기 위해, 필름 적용 이전 또는 그 이후에, 염수 또는 물 점적제가 비강에 적용될 수 있다.
IV. 실시예
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 본 발명의 비강용 필름을 제조하는 방법에 관한 완전한 개시 및 기술을 제공하기 위해 제시되는 것이며, 본 발명자들이 본 발명으로 간주하는 것의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 수치 (예컨대, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어져 왔지만, 얼마간의 오차 및 표준편차가 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨도 (℃)이고, 압력은 대기압 또는 그에 가까운 압력이다.
실시예 1
필름 조성물
적합한 용매에 각 구성요소를 명시된 양으로 첨가함으로써 필름 조성물을 제조한다.
표 2: 필름 조성물
Figure pct00002
Figure pct00003
실시양태:
1. 생체분해성 또는 생체적합성 필름을 대상체의 비강에 투여하여 비염의 하나 이상의 증상을 경감시키는 것을 포함하는, 비염, 또는 비염의 증상을 치료하는 방법으로서, 필름은
치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
친수성 중합체 및 생체접착성/점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및
하기 중 적어도 하나:
(a) 적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및
(b) 적어도 하나의 용해 제어제
를 포함하는 것인
방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 필름이 적어도 약 0.0056-560 ng의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 것인 방법.
3. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-2에서, 필름이 투여 부위에서 약 10분 미만 내에 용해되는 것인 방법.
4. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-3에서, 필름이 투여 부위에서 약 10초 내지 약 10분 내에 용해되는 것인 방법.
5. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-4에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분이 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
6. 별개의 조합된 실시양태 1-5에서, 적어도 하나의 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
7. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-6에서, 적어도 하나의 생체접착성/점막점착성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
8. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-7에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
9. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-8에서, 적어도 하나의 용해 제어제가 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
10. 별개의 또는 조합된 실시양태 1-9에서,
적용 이전에, 전달 디바이스의 팁을 생체분해성 필름으로 코팅하는 것을 추가로 포함하며;
여기서 상기 적용은 전달 디바이스를 대상체의 비강 내로 삽입하는 것, 및 대상체의 점막을 필름과 접촉시키는 것을 포함하는 것인
방법.
11. 하기를 포함하는 생체분해성 필름:
약 0.0056 내지 560 ng의 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
약 20 내지 95% (w/w)의, 친수성 중합체 및 생체접착성/점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및
점막 투과 증진제 및 적어도 하나의 용해 제어제 중 적어도 하나.
12. 실시양태 11에 있어서, 필름이 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함하는 것인 필름.
13. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-12에서, 필름이 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함하는 것인 필름.
14. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-13에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제 및 적어도 하나의 용해 제어제를 포함하는 필름.
15. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-14에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분이 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
16. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-15에서, 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
17. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-16에서, 생체접착성/점막점착성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
18. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-17에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
18. 별개의 또는 조합된 실시양태 11-18에서, 용해 제어제가 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
20. 하기를 포함하는 생체분해성 필름:
치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
친수성 중합체 및 생체접착성/점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체;
적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및
적어도 하나의 용해 제어제.
21. 실시양태 20에 있어서, 필름이 약 0.0056 내지 560 ng의 클로스트리디움 독소 활성 성분을 포함하는 것인 필름.
22. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-21에서, 클로스트리디움 독소 활성 성분이 보툴리눔 독소 타입 A, B, C, D, E, F 및 G로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
23. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-22에서, 필름이 약 20 내지 95% (w/w)의 적어도 하나의 중합체를 포함하는 것인 필름.
24. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-23에서, 필름이 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함하는 것인 필름.
25. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-24에서, 적어도 하나의 용해 제어제가 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 것인 필름.
26. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-25에서, 적어도 하나의 중합체 중 적어도 하나가 친수성 중합체인 필름.
27. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-26에서, 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
28. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-27에서, 적어도 하나의 중합체 중 적어도 하나가 생체접착성 및/또는 점막점착성 중합체인 필름.
29. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-28에서, 생체접착성/점막점착성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
30. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-29에서, 필름이 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함하는 것인 필름.
31. 별개의 또는 조합된 실시양태 20-30에서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
다수의 예시적인 측면 및 실시양태가 상기에서 논의되었지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 그의 특정 변형, 순열, 부가 및 하위 조합을 인지할 것이다. 그러므로, 하기 첨부된 청구범위 및 이후 도입되는 청구범위는 그의 진정한 정신 및 범주 내에 있는 바, 상기의 모든 변형, 순열, 부가 및 하위 조합을 포함하는 것으로 해석되는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 생체분해성 또는 생체적합성 필름을 대상체의 비강에 투여하여 비염의 하나 이상의 증상을 경감시키는 것을 포함하는, 비염, 또는 비염의 증상을 치료하는 방법으로서, 필름은
    치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
    친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및
    하기 중 적어도 하나:
    (a) 적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및
    (b) 적어도 하나의 용해 제어제
    를 포함하는 것인
    방법.
  2. 제1항에 있어서, 필름이 투여 부위에서 약 10분 미만 내에 용해되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    적용 이전에, 전달 디바이스의 팁을 생체분해성 필름으로 코팅하는 것을 추가로 포함하며;
    여기서 상기 적용은 전달 디바이스를 대상체의 비강 내로 삽입하는 것, 및 대상체의 점막을 필름과 접촉시키는 것을 포함하는 것인
    방법.
  4. 하기를 포함하는 생체분해성 필름:
    약 0.0056 내지 560 ng의 치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
    약 20 내지 95% (w/w)의, 친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체; 및
    점막 투과 증진제 및 적어도 하나의 용해 제어제 중 적어도 하나.
  5. 제41항에 있어서, 필름이 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함하는 것인 필름.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 필름이 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함하는 것인 필름.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 점막점착성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  10. 제4항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 용해 제어제가 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  11. 하기를 포함하는 생체분해성 필름:
    치료 유효량의 클로스트리디움 독소 활성 성분;
    친수성 중합체 및 점막점착성 중합체로부터 선택되는 적어도 하나의 중합체;
    적어도 하나의 점막 투과 증진제; 및
    적어도 하나의 용해 제어제.
  12. 제11항에 있어서, 필름이 약 20 내지 95% (w/w)의 적어도 하나의 중합체를 포함하는 것인 필름.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 필름이 약 0.1 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 용해 제어제를 포함하는 것인 필름.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 용해 제어제가 당, 글리세린, 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 것인 필름.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 중합체 중 적어도 하나가 친수성 중합체인 필름.
  16. 제15항에 있어서, 친수성 중합체가 폴리사카라이드, 히드록시알킬 전분 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 중합체 중 적어도 하나가 점막점착성 중합체인 필름.
  18. 제17항에 있어서, 점막점착성 중합체가 폴리아크릴산, 폴리아크릴레이트, 폴리(메트)아크릴레이트, 폴리(에틸렌 옥시드), 펙틴, 알긴산나트륨, 카라기난, 셀룰로스 유도체, 히알루론산, 키토산, 알기네이트, 펙틴, 젤라틴, 및 폴록사머로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
  19. 제11항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 필름이 약 0.0001 내지 15% (w/w)의 적어도 하나의 점막 투과 증진제를 포함하는 것인 필름.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 점막 투과 증진제가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 글리세릴 모노올레에이트, 및 세포 투과 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 필름.
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