BR112019028080A2 - filme dissolúvel para entrega de um derivado clostrídico - Google Patents

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Abstract

Trata-se de um filme biodegradável que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma neurotoxina clostrídica. Além disso, são descritos métodos para tratar rinite e para tratar um sintoma de rinite administrando-se o filme biodegradável à cavidade nasal.

Description

“FILME DISSOLÚVEL PARA ENTREGA DE UM DERIVADO CLOSTRÍDICO” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] O presente pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório Número de Série U.S. 62/527.212, depositado em 30 de junho de 2017, que é incorporado a presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA TÉCNICA
[0002] A matéria descrita no presente documento se refere a um filme dissolúvel para entrega de um agente a uma superfície da mucosa, para entrega local ou sistêmica do agente. Em particular, é descrito um filme dissolúvel que compreende uma toxina clostrídica como o ingrediente ativo.
ANTECEDENTES
[0003] A bactéria anaeróbica gram-positiva Clostridium botulinum produz uma potente neurotoxina de polipeptídio, uma toxina botulínica que causa uma doença neuroparalítica em seres humanos e animais denominados botulismo. Os esporos da Clostridium botulinum são encontrados no solo e podem se proliferar em recipientes de alimentos vedados e esterilizados de maneira imprópria de latas domésticas, que são a causa de muitos dos casos de botulismo. Os efeitos de botulismo aparecem tipicamente 18 a 36 horas após a ingestão de alimentos infectados com uma cultura ou esporos de Clostridium botulinum. A toxina botulínica pode passar aparentemente não atenuada através do forro dos intestinos e mostra uma alta afinidade com neurônios motores colinérgicos. Os sintomas de intoxicação pela toxina botulínica podem progredir da dificuldade para caminhar, engolir e falar até paralisia dos músculos respiratórios e morte.
[0004] Composições farmacêuticas que contêm a toxina botulínica comercialmente disponíveis incluem BOTOX® (complexo de neurotoxina do tipo A da toxina botulínica com albumina sérica humana e cloreto de sódio) (Allergan, Inc., Irvine, CA), DYSPORT® (complexo de hemaglutinina de toxina do tipo A da Clostridium botulinum com albumina sérica humana e lactose na formulação) (Ipsen Limited, Berkshire, U.K.) como um pó a ser reconstituído com 0,9% cloreto de sódio antes de uso) e MYOBLOC™ (uma solução injetável que compreende toxina botulínica tipo B, albumina sérica humana, succinato de sódio e cloreto de sódio em cerca de pH 5,6 (Solstice Neurosciences, Inc., South San Francisco, CA). Mais recentemente, foram descritas as composições farmacêuticas que contêm a toxina botulínica não à base de proteína (livre de proteína animal) (consultar, por exemplo, O pedido Publicado nº U.S. 2012/0207787 cujo conteúdo é incorporado a título de referência no presente documento).
[0005] A toxina botulínica é uma grande proteína para incorporação em uma formulação farmacêutica (o peso molecular do complexo de toxina botulínica tipo A é 900 kD) e é inerentemente frágil e instável. O tamanho do complexo da toxina torna a mesma muito mais friável e instável do que proteínas menores menos complexas, desse modo, compondo a formulação e lidando com dificuldades, caso a estabilidade da toxina botulínica deva ser mantida. Por conseguinte, um estabilizador da toxina botulínica tem que ter capacidade para interagir com a toxina de maneira que não desnature, fragmento ou, de outro modo, desintoxicar a molécula da toxina ou causar dissociação das proteínas não presentes no complexo da toxina.
[0006] As toxinas botulínicas têm sido usadas para vários fins terapêuticos e cosméticos incluindo tratar distonia cervical, blefarospasmo, estrabismo, espasticidade, dor de cabeça, hiper-hidrose, bexiga hiperativa, rinite, bruxismo, próstata aumentada, acalasia, anismus, esfíncter de disfunção de Oddi, acne, tremores, paralisia cerebral juvenil e rugas faciais. Um sistema para entregar toxina botulínica em uma espuma a um alvo da mucosa nasofaríngea que é descrito na Patente nº U.S. 9.327.104 destaca os desafios em entregar a toxina botulínica. A distribuição negligente ou incorreta da toxina limita a capacidade para entregar uma toxina.
[0007] Uma vez que é o produto biológico mais letal conhecido, exige-se segurança, precisão e assertividade excepcionais para todas as etapas da formulação de uma composição farmacêutica que contém toxina botulínica.
[0008] Tipicamente, o uso terapêutico de uma toxina botulínica ocorre por injeção subcutânea ou intramuscular de uma solução aquosa de uma toxina botulínica tipo A ou B. Uma injeção repetida pode ser administrada a cada 2 a 4 meses para manter a eficácia terapêutica da toxina (isto é uma redução de espasmo muscular no sítio de injeção ou próximo do mesmo). Cada administração de uma dose de uma toxina botulínica a um paciente, portanto, exige que o paciente se apresente a seu médico em intervalos regulares. Infelizmente, os pacientes podem esquecer ou não podem comparecer às consultas, e os programas dos médicos podem dificultar a manutenção consistente de cuidados periódicos regulares em um período de vários anos. Além disso, a necessidade de 3 a 6 injeções de toxina por ano continuamente aumenta o risco de infecção ou de dosagem errada ao paciente.
[0009] O sistema de entrega de fármacos de rápida dissolução tem sido utilizado cada vez mais devido à sua facilidade de uso, especialmente para pacientes pediátricos e geriátricos. Dependendo do sítio de aplicação, filmes de rápida dissolução também oferecem a vantagem de absorvência direta de um agente ativo para a circulação sistêmica e prevenção de degradação intestinal e efeitos de primeira passagem. Os produtos de filme dissolúveis atuais são usados tipicamente para administração oral ou transmucosa. Os produtos de filme também foram desenvolvidos para outras rotas de administração, tais como contraceptivos vaginais e tiras de clareamento dental.
[0010] É benéfico fornecer uma dosagem terapêutica de uma toxina clostrídica que seja segura e/ou eficaz para um indivíduo administrar sem a presença de um médico. Além disso, é benéfico fornecer uma composição para uma entrega não invasiva ou menos invasiva de uma toxina clostrídica. É também benéfico fornecer uma dosagem terapêutica de uma toxina clostrídica para efeito local.
BREVE SUMÁRIO
[0011] Os aspectos modalidades a seguir dos mesmos descritos e ilustrados abaixo devem servir a título de exemplo e ilustração e não devem limitar o escopo.
[0012] Em um primeiro aspecto, é fornecido um método para tratar rinite ou para tratar ou aliviar um ou mais sintomas de rinite com um ingrediente ativo de toxina clostrídica ou um ingrediente ativo de toxina botulínica. Em uma modalidade, o método compreende administrar um filme que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica a uma cavidade nasal de um indivíduo, desse modo, tratando a rinite ou aliviando um ou mais sintomas de rinite. Nas modalidades, o filme compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica biologicamente ativo; pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; e pelo menos um dentre (a) pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e (b) pelo menos um controlador de dissolução. Nas modalidades, o filme compreende pelo menos cerca de 0,0056 a 560 ng do ingrediente ativo de toxina clostrídica. Em algumas modalidades, o filme se dissolve no sítio de administração em menos de cerca de 10 minutos. Nas modalidades, o filme dissolve no sítio de administração em cerca de 10 segundos a cerca de 10 minutos. Nas modalidades, o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste nos tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F e G.
[0013] Nas modalidades, o pelo menos um polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero. Nas modalidades, o pelo menos um polímero mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilato, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, glicol, alginatos,
pectina, gelatina e poloxâmeros. Nas modalidades, o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono-oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular. Nas modalidades, o pelo menos um controlador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, glicerina e propileno glicol. Em uma modalidade, o açúcar é um monossacarídeo e, em outra modalidade, o açúcar é um dissacarídeo.
[0014] Em algumas modalidades, o método compreende adicionalmente revestir a ponta de um dispositivo de entrega com o filme dissolúvel, inserir todo ou uma porção do dispositivo de entrega em uma cavidade nasal de um indivíduo e colocar uma membrana da mucosa do indivíduo em contato com a ponta revestida com o filme a fim de administrar o filme dissolúvel à membrana da mucosa.
[0015] Em um segundo aspecto, é descrito um filme biodegradável que compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica ou um ingrediente ativo de toxina botulínica. Nas modalidades, o filme compreende cerca de 0,0056 a 560 ng de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica biologicamente ativo; cerca de 20 a 95% (p/p) de pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; e pelo menos um dentre um intensificador de permeação na mucosa e pelo menos um controlador de dissolução. Em algumas modalidades, o filme compreende cerca de 0,0001 a 15% (p/p) de pelo menos um intensificador de permeação na mucosa. Em algumas modalidades, o filme compreende cerca de 0,1 a 15% (p/p) de pelo menos um controlador de dissolução. Em algumas modalidades, o filme compreende pelo menos um intensificador de permeação na mucosa e pelo menos um controlador de dissolução. Nas modalidades, o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste nos tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F e G.
[0016] Nas modalidades, o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero. Nas modalidades, o polímero mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilato, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, glicol, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros. Em algumas modalidades, o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono- oleato de glicerila e peptídeos de penetração celular. Nas modalidades, o controlador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, glicerina e propileno glicol.
[0017] Em um aspecto adicional, é descrito um filme dissolúvel que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica. Nas modalidades, o filme compreende adicionalmente pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e pelo menos um controlador de dissolução. Nas modalidades, o filme compreende cerca de 0,0056 a 560 ng do ingrediente ativo de toxina clostrídica. Em algumas modalidades, o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste nos tipos de toxina botulínica A, B, C, D, E, F e G.
[0018] Nas modalidades, o filme compreende cerca de 20 a 95% (p/p) do pelo menos um polímero. Em algumas modalidades, o pelo menos um polímero é selecionado a partir de pelo menos um dentre um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo. Nas modalidades, o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero. Nas modalidades, o polímero mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilato, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, glicol, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
[0019] Nas modalidades, o filme compreende cerca de 0,1 a 15% (p/p) de pelo menos um controlador de dissolução. Em algumas modalidades, o pelo menos um controlador de dissolução é selecionado a partir de açúcares, glicerina e propileno glicol.
[0020] Nas modalidades, o filme compreende cerca de 0,0001 a 15% (p/p) do pelo menos um intensificador de permeação na mucosa. Em algumas modalidades, o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono-oleato de glicerila e peptídeos de penetração celular.
[0021] Determinados métodos, composições e formulações são descritos no presente documento para fornecer um filme dissolúvel para entrega de um agente ativo, al como um derivado de toxina clostrídica. Será observado que as composições de filme, conforme descrito abaixo, podem se referir à composição de filme como um todo ou a uma camada de um filme que inclui o agente ativo. As composições de filme podem compreender um ou mais excipientes que incluem, porém sem limitação, um dissacarídeo, um tensoativo e/ou um antioxidante.
[0022] Além dos aspectos e modalidades exemplificativos descritos acima, outros aspectos e modalidades ficarão mais evidentes com referência aos exemplos e pelo estudo das descrições a seguir.
[0023] As modalidades adicionais dos presentes métodos e composições e semelhantes ficarão evidentes a partir da descrição reivindicações a seguir. Conforme será observado a partir da descrição supracitada e da descrição a seguir, todos os recursos descritos no presente documento e qualquer combinação de dois ou mais dentre tais recursos, está incluída no escopo da presente revelação desde os recursos incluídos em tal combinação não sejam mutuamente inconsistentes. Além disso, qualquer recurso ou combinação de recursos pode ser excluído especificamente de qualquer modalidade no presente documento. As aspectos e vantagens adicionais das presentes composições, formulações, filmes e métodos são apresentados na descrição e reivindicações a seguir, particularmente, quando considerados em combinação com os exemplos anexos.
DESCRIÇÃO DETALHADA I. DEFINIÇÕES
[0024] Vários aspectos serão descritos mais completamente a seguir. No entanto, tais aspectos podem ser incorporados em quaisquer formas diferentes e não devem ser interpretados como limitados às modalidades apresentadas no presente documento; de preferência, essas modalidades são fornecidas de modo que essa revelação seja minuciosa e completa e transmita completamente seu escopo para as pessoas versadas na técnica.
[0025] Quando uma faixa de valores é fornecida, cada valor que intervém entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente nessa faixa declarada deve ser abrangido pela revelação. Por exemplo, caso uma faixa de 1 m a 8 m seja declarada, 2 m, 3 m, 4 m, 5 m, 6 m e 7 m também devem ser revelados explicitamente, assim como a faixa de valores maior ou igual a 1 m e a faixa de valores iguais ou menores que 8 m.
[0026] As formas o singular "um", “uma”, “o” e "a" incluem referentes ao plural salvo quando o contexto dite claramente de outro modo. Desse modo, por exemplo, a referência a um "excipiente" inclui um único excipiente assim como dois ou mais do mesmo ou excipiente ou diferentes excipientes, e semelhantes.
[0027] “Cerca de" ou "aproximadamente", conforme usado no presente documento significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular, conforme determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, dependerá parcialmente de como o valor é medido ou determinado, (isto é, as limitações do sistema de medição). Por exemplo, "cerca de" pode significa dentro de 1 ou mais que 1 desvios padrão, de acordo com a prática na técnica. Quando valores particulares são descritos no pedido e nas reivindicações, salvo quando declarado de outro modo, o termo "cerca de" significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular.
[0028] A “administração" ou "administrar" significa a etapa de fornecer (isto é, administrar) uma composição farmacêutica ou composição de filme a um indivíduo ou alternativamente um indivíduo que recebe uma composição farmacêutica ou de filme. As composições farmacêuticas/ ou de filme reveladas no presente documento podem ser administradas localmente ou por via tópica com o uso de um filme de bioerosão ou dissolúvel.
[0029] "Melhorar" ou “aliviar” significa uma redução na ocorrência de uma dor, de uma dor de cabeça ou de qualquer sintoma ou causa de uma afecção ou distúrbio, tal como rinite. Desse modo, melhorar inclui alguma redução, redução significativa, redução quase total e redução total.
[0030] "Livre de proteína animal" significa a ausência de produtos ou compostos de derivados de sangue, produzidos a partir ou outros produtos ou compostos derivados de animais. "Animal" significa um mamífero (tal como, um ser humano), pássaro, réptil, peixe, inseto, aranha ou outras espécies animais. “Animal" exclui micro-organismos, tais como bactérias. Desse modo, uma composição de filme livre de proteína animal pode incluir uma neurotoxina botulínica. Por exemplo, uma composição de filme "livre de proteína animal" significa uma composição de filme que é ou substancialmente livre ou essencialmente livre ou completamente livre de uma albumina derivada de soro, gelatina e outras proteínas derivadas de animal, tais como imunoglobulinas. Um exemplo de uma composição de filme livre de proteína animal é uma composição de filme que compreende ou que consiste em uma toxina botulínica (como um ingrediente ativo) e um polissacarídeo adequado como um estabilizante ou excipiente.
[0031] O termo “filme dissolúvel” ou “filme dissolúvel” se refere a uma falha ou camada compreendida de um polímero, um agente ativo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que, quando entram em contato com um fluido fisiológico, tal como colocados em uma superfície da mucosa de um indivíduo, dissolvem o polímero e libram o agente ativo.
[0032] Os termos “erosão”, “bioerosão” e “passível de erosão” se referem a um processo em que um polímero ou um componente polimérico de um filme quando entram em contato com um fluido fisiológico dissolve e não degrada (isto é, rompimento do polímero em materiais de peso molecular mais baixo por uma reação química) o polímero.
[0033] “Atividade biológica” descreve os efeitos benéficos ou efeitos adversos de um fármaco na matéria viva. Quando um fármaco é uma mistura química complexa, essa atividade é exercida pelo ingrediente ativo da substância, porém pode ser modificado pelos outros constituintes. A atividade biológica pode ser avaliada como potência ou toxicidade por um ensaio in vivo LD50 ou ED50, ou através de um ensaio in vitro, tal como, por exemplo, ensaios de potência à base celular, conforme descrito nos documentos U.S. 2010/0203559 e U.S. 2010/0233802.
[0034] "Toxina botulínica" significa uma neurotoxina produzida pela Clostridium botulinum, assim como uma toxina botulínica (ou a cadeia leve ou a cadeia pesada do mesmo) produzida recombinante por uma espécie não clostrídica. O sintagma "toxina botulínica", conforme usado no presente documento, abrange a serotipo A de toxina botulínica (BoNT/A), serotipo B de toxina botulínica (BoNT/B), serotipo C de toxina botulínica (BoNT/C), serotipo D de toxina botulínica (BoNT/D), serotipo E de toxina botulínica (BoNT/E), serotipo F de toxina botulínica (BoNT/F), serotipo G de toxina botulínica (BoNT/G), serotipo H de toxina botulínica (BoNT/H), serotipo X de toxina botulínica (BoNT/X) e toxinas botulínicas de mosaico e/ou subtipos e variantes dos mesmos. “Toxina botulínica”, conforme usado no presente documento, também abrange uma “toxina botulínica modificada”. Além disso, a “toxina botulínica”, conforme usado no presente documento, também abrange um complexo de toxina botulínica, (por exemplo, os complexos de 300, 600 e 900 kDa), assim como o componente neurotóxico da toxina botulínica (150 kDa) que é dissociado das proteínas do complexo.
[0035] “Toxina clostrídica” se refere a qualquer toxina produzida por uma cepa da toxina clostrídica que pode executar o mecanismo celular geral, por meio do qual, uma toxina clostrídica intoxica uma célula e abrange a ligação de uma toxina clostrídica a um receptor de toxina clostrídica de alta ou baixa afinidade, a internalização da do complexo toxina/receptor, a translocação da cadeia leve de toxina clostrídica no citoplasma e a modificação enzimática de um substrato de toxina clostrídica. Os exemplos não limitativos de toxinas clostrídicas incluem uma toxina botulínica como BoNT/A, uma BoNT/B, uma BoNT/C1, uma BoNT/D, uma BoNT/E, uma BoNT/F, uma BoNT/G, uma BoNT/H, uma BoNT/X, uma toxina botulínica de mosaico e/ou subtipos e variantes dos mesmos, uma toxina do Tétano (TeNT), uma toxina Baratii (BaNT) e uma toxina Butyricum (BuNT). A citotoxina BoNT/C2 e citotoxina BoNT/C3, não sendo neurotoxinas, são excluídas do termo “toxina clostrídica”. Uma toxina clostrídica revelada no presente documento inclui, sem limitação, variantes de toxina clostrídica de ocorrência natural, tais como, por exemplo, isoformas da toxina clostrídica e subtipos da toxina clostrídica; variantes de toxina clostrídica de ocorrência não natural, tais como, por exemplo variantes conservativas de toxina clostrídica, variantes de toxina clostrídica não conservativas, variantes quiméricas da toxina clostrídica e fragmentos de toxina clostrídica ativa da mesma ou uma combinação dos mesmos.
Uma toxina clostrídica revelado no presente documento também inclui um complexo de toxina clostrídica.
Conforme usado no presente documento, o termo “complexo de toxina clostrídica” se refere a um complexo que compreende uma toxina clostrídica e proteínas não associadas a toxina (NAPs), tal como, por exemplo, um complexo de toxina botulínica, um complexo de toxina Tetanus, um complexo de toxina Baratiie um complexo de toxina Butyricum.
Os exemplos não limitantes dos complexos de toxina clostrídica incluem aqueles produzidos por uma Clostridium botulinum, tal como, por exemplo, um complexo BoNT/A de 900 kDa, um complexo BoNT/A de 500 kDa, um complexo BoNT/A de 300 kDa, um complexo BoNT/B de 500 kDa, um complexo BoNT/C1 de 500 kDa, um complexo BoNT/D de 500 kDa, um complexo BoNT/D 300 kDa, um complexo
BoNT/E de 300 kDa e um complexo BoNT/F de 300 kDa.
[0036] “Ingrediente ativo de toxina clostrídica” ou “toxina clostrídica ativa” se refere a uma molécula que contém qualquer parte de uma toxina clostrídica que exerce um efeito durante ou após a administração a um indivíduo ou paciente. Conforme usado no presente documento, os termos “ingrediente ativo de toxina clostrídica” e “toxina clostrídica ativa” abrangem um complexo de toxina clostrídica que compreendem toxina clostrídica de aproximadamente 150 kDa e outras proteínas denominadas coletivamente de proteínas não associadas a toxina (NAPs), a toxina clostrídica de aproximadamente 150 kDa sozinha ou uma toxina clostrídica modificada, tal como, por exemplo, uma toxina do clostrídeos redirecionada.
[0037] Um “derivado de toxina clostrídica”, conforme usado no presente documento, se refere a uma “toxina clostrídica” conforme descrito acima assim como uma toxina clostrídica ou fragmento modificado produzido de maneira recombinante.
[0038] “A quantidade eficaz", conforme aplicado, ao ingrediente biologicamente ativo significa a quantidade do ingrediente que é geralmente suficiente para efetuar uma mudança desejada no indivíduo. Por exemplo, quando o efeito desejado é uma redução nos sintomas em relação à rinite, uma quantidade eficaz do ingrediente é a quantidade que causa pelo menos uma redução substancial de um ou mais sintomas de rinite (por exemplo, congestão nasal, rinorreia e irritação das membranas da mucosa) sem resultar em toxicidade significativa.
[0039] “Quantidade eficaz" quando usado com referência à quantidade de um excipiente ou combinação específica dos excipientes adicionados a uma composição de toxina clostrídica, se refere à quantidade de cada excipiente que é necessária para obter a potência recuperada inicial desejada de um ingrediente ativo de toxina clostrídica. Nos aspectos dessa modalidade, uma quantidade eficaz de um excipiente ou combinação de excipientes resulta em uma potência inicial de, por exemplo, pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40%, pelo menos 50%, pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90% ou pelo menos 100%. Em outros aspectos dessa modalidade, uma concentração terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica reduz um sintoma associado ao alimento que é tratado, por exemplo, com no máximo 10%, no máximo 20 no máximo 30%, no máximo 40%, no máximo 50%, no máximo 60%, no máximo 70%, no máximo 80%, no máximo 90% ou no máximo 100%.
[0040] “Cadeia pesada” significa a cadeia pesada de uma neurotoxina botulínica. Esta tem um peso de cerca de 100 kDa e pode ser denominada de cadeia H ou H.
[0041] HC significa um fragmento (cerca de 50 kDa) derivado da cadeia H de uma neurotoxina botulínica que é aproximadamente equivalente ao segmento de extremidade carboxila da cadeia H ou a porção correspondente a esse fragmento na cadeia H intacta. Acredita-se que esta é imunogênica e contém a porção da neurotoxina botulínica natural ou do tipo selvagem envolvida na ligação pré- sináptica de alta afinidade aos neurônios motores.
[0042] HC significa um fragmento (cerca de 50 kDa) derivado da cadeia H de uma neurotoxina botulínica que é aproximadamente equivalente ao segmento de extremidade amino da cadeia H ou a porção correspondente a esse fragmento na cadeia H intacta. Acredita-se que esta contém a porção da neurotoxina botulínica natural ou do tipo selvagem envolvido na translocação da cadeia L por toda uma membrana endossomal intracelular.
[0043] “Cadeia leve” significa a cadeia leve de uma neurotoxina clostrídica. Esta tem um peso molecular de cerca de 50 kDa e pode ser denominada de cadeia L, L, ou de domínio proteolítico (sequência de aminoácidos) de uma neurotoxina botulínica.
[0044] LHN ou L-HN significa um fragmento derivado de uma neurotoxina clostrídica que contém a cadeia L ou um fragmento funcional da mesma acoplado ao domínio HN. Este pode ser obtido da neurotoxina clostrídica intacta por proteólise, de modo a remover ou modificar o domínio de HC.
[0045] "Filme" significa uma camada fina de uma composição ou um sistema de entrega de fármaco que fornecem a liberação de um agente ativo que inclui a liberação imediata, liberação controlada (por exemplo, por pulsos ou contínua) e/ou liberação prolongada do agente ativo.
[0046] "Administração local" significa administração direta de um agente ativo no sítio ou próximo do mesmo ou dentro de um corpo animal onde um efeito biológico do produto farmacêutico é desejado, tal como, por exemplo, por meio de administração tópica. Administração local exclui rotas sistêmicas de administração, tais como administração oral ou intravenosa. A administração tópica é um tipo de administração local na qual um agente farmacêutico é aplicado à pele de um paciente ou membrana mucosa (por exemplo, boca ou cavidade nasal). A administração local pode incluir sublingual, bocal e administração nasal.
[0047] "Toxina botulínica modificada" significa uma toxina botulínica que tem pelo menos um dentre seus aminoácidos deletado, modificados ou substituídos em comparação a uma toxina botulínica nativa. Adicionalmente, a toxina botulínica modificada pode ser uma neurotoxina produzida de maneira recombinante ou um derivado ou fragmento de uma neurotoxina produzida de maneira recombinante. Uma toxina botulínica retém pelo menos uma atividade biológica da toxina botulínica nativa, tal como, a capacidade de se ligar a um receptor de toxina botulínica ou a capacidade de inibir liberação de neurotransmissor de um neurônio. Um exemplo de uma toxina botulínica modificada é uma toxina botulínica que tem uma cadeia leve de uma serotipo de toxina botulínica (tal como, o serotipo A), e uma cadeia pesada de um serotipo de toxina botulínica diferente (tal como o serotipo B). Outro exemplo de uma toxina botulínica modificada é uma toxina botulínica acoplada a um neurotransmissor.
[0048] "Mutação" significa uma modificação estrutural de uma proteína de ocorrência natural ou sequência de ácidos nucleicos. Por exemplo, no caso de mutações de ácidos nucleicos, uma a mutação pode ser uma deleção, adição ou substituição ou de um ou mais nucleotídeos na sequência de DNA. No caso de uma mutação de sequência de proteína, a mutação pode ser uma deleção, adição ou substituição de um ou mais aminoácidos em uma sequência de proteína. Por exemplo, um aminoácido específico que compreende uma sequência de proteína pode ser substituído por outro aminoácido, por exemplo, um aminoácido selecionado a partir de um grupo que inclui o aminoácido alanina, asparagina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutâmico, fenilalanina, glicina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, glutamina, arginina, serina, treonina, valina, triptofano, tirosina ou qualquer outro aminoácido de ocorrência natural ou não natural ou aminoácidos quimicamente modificados. As mutações a uma sequência de proteína podem ser o resultado de mutações à sequência de DNA que, quando transcritas, e o mRNA resultante traduzido, produzem a sequência de proteína submetida a mutação. As mutações a uma sequência de proteínas também podem ser criadas fusionando-se uma sequência de peptídeos que contém a mutação desejada a uma sequência de proteína desejada.
[0049] “Administração nasal” significa administração direta ou local do agente ativo à cavidade nasal de um indivíduo, especialmente à nasal mucosa. Administração nasal inclui administração para obter efeitos sistêmicos ou locais. A administração nasal pode incluir administração do agente ativo a qualquer um dentre o vestíbulo nasal, o átrio nasal, a região olfativa, a região respiratória e incluindo os turbinados.
[0050] “Paciente" significa um indivíduo humano ou não humano que recebe atendimento médico ou veterinário. Consequentemente, as composições, conforme revelados no presente documento, podem ser usadas no tratamento de qualquer animal, tal como, por exemplo, mamíferos ou semelhantes.
[0051] “Composição farmacêutica" significa uma composição que compreende um ingrediente farmacêutico ativo,
tal como, por exemplo, um ingrediente ativo de toxina clostrídica, tal como uma toxina botulínica e pelo menos um ingrediente adicional, tal como, por exemplo, um estabilizante ou excipiente ou semelhantes. Portanto, uma composição farmacêutica é uma formulação que é adequada para administração diagnóstica ou terapêutica a um indivíduo, tal como um paciente humano. A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, incluída em um filme fino ou membrana ou usada para formar o filme ou membrana fina. Os termos “composição farmacêutica” e “composição de filme” são usados de maneira intercambiável no presente documento com exceção de que foram indicados de outro modo pelo contexto.
[0052] “Excipiente farmacologicamente aceitável” é sinônimo de “excipiente farmacológico” ou “excipiente” e se refere a qualquer excipiente que não tem substancialmente efeito prejudicial a longo prazo ou permanente quando administrado a mamíferos e abrange compostos, tais como, por exemplo, agente estabilizante, um agente avolumador, um crioprotetor, um lioprotetor, um aditivo, um veículo, um carreador, um diluente ou um auxiliar. Um excipiente é geralmente misturado com um ingrediente ativo ou permite-se que o mesmo dilua ou confine o ingrediente ativo e possa ser um agente líquido, sólido ou semissólido. A intenção é que uma composição farmacêutica que compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica possa incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis que facilitam o processamento de um ingrediente ativo em composições de filme farmaceuticamente aceitáveis. Desde que qualquer excipiente farmacologicamente aceitável não seja incompatível com o ingrediente ativo de toxina clostrídica, o uso do mesmo em composições farmaceuticamente aceitáveis é contemplado. Os exemplos não limitativos de excipientes farmacologicamente aceitáveis podem ser encontrados em, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms e Drug Delivery Systems (Howard C. Ansel et al., eds., Lippincott Williams & Wilkins Publishers, 7a edição 1999); Remington: The Science e Practice of Pharmacy (Alfonso R. Gennaro ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 20a Edição 2000); Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Joel G. Hardman et al., eds., McGraw-Hill Professional, 10a Edição 2001); e Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C. Rowe et al., APhA Publications, 4a edição 2003), dentre os quais cada um é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0053] Os ingredientes constituintes de um sistema de entrega podem ser incluídos em uma composição única ou componente (ou seja, o filme ou membrana compreende todos os ingredientes constituintes) ou como um sistema de dois componentes que contém um ou mais ingredientes adicionais não presentes na composição farmacêutica do filme ou membrana. Um sistema de dois componentes pode fornecer diversos benefícios, incluindo aquele de permitir a incorporação de ingredientes que não são suficientemente compatíveis para armazenamento em prateleira a longo prazo com o primeiro componente do sistema de dois componentes. Outros ingredientes, que podem não ser compatíveis com um ingrediente ativo de toxina clostrídica ou uma toxina botulínica ou outros ingredientes para períodos longos de tempo, podem ser incorporados dessa maneira; ou seja, adicionado em um segundo veículo no tempo aproximado de uso.
[0054] "Polissacarídeo" significa um polímero de que dois monômeros de molécula de sacarídeo. Os monômeros podem ser idênticos ou diferentes.
[0055] “Agentes estabilizante”, “agente de estabilização” ou “estabilizante” significa uma substância que atua para estabilizar um ingrediente ativo de toxina clostrídica de modo que a potência da composição farmacêutica seja aumentada em relação a uma composição não estabilizada.
[0056] “Estabilizantes” podem incluir excipientes e podem incluir proteína e moléculas de não proteína.
[0057] “Estabilizando", "estabiliza” ou "estabilização" significa que um ingrediente farmacêutico ativo ("API") retém pelo menos cerca de 20% e até cerca de 100% de sua atividade biológica (que pode ser avaliado como potência ou toxicidade por uma medida de LD50 ou ED50 in vivo) na presença de um composto que está se estabilizando, se estabiliza ou que fornece estabilização ao API em comparação à potência ou toxicidade do ingrediente ativo de toxina clostrídica biologicamente ativo ou toxina botulínica antes de ser incorporado na composição farmacêutica.
[0058] “Substancialmente” ou “essencialmente” significa quase totalmente ou completamente, 90 a 95% ou mais e uma certa quantidade.
[0059] “Substancialmente livre" significa quase totalmente ou completamente desprovido de uma certa quantidade, tal como estando presente em um nível menor que cerca de 1 a 5% de uma certa quantidade. Em algumas modalidades, “substancialmente livre” significa a presença a um nível inferior ou igual a 1 a 5% em peso da composição farmacêutica.
[0060] "Formulação terapêutica" significa que uma formulação pode ser usada para tratar e, desse modo, aliviar um transtorno ou uma doença, tal como, por exemplo, um transtorno ou uma doença caracterizada pela hiperatividade (isto é, espasticidade) de um músculo periférico.
[0061] “TEM”, conforme usado no presente documento, é sinônimo de “Modulador de Exocitose Direcionada” ou “endopeptidase redirecionada”. De modo geral, um TEM compreende um domínio enzimático de uma cadeia leve de toxina clostrídica, um domínio de translocação de uma cadeia pesada de toxina clostrídica, e um domínio de direcionamento. O domínio de direcionamento de um TEM fornece uma capacidade de direcionamento celular alterada que direciona a molécula a um receptor diferente do receptor de toxina clostrídica nativa utilizado por uma toxina clostrídica de ocorrência natural. Essa capacidade redirecionada é obtida substituindo-se o domínio de ligação de ocorrência natural de uma toxina clostrídica com um domínio de direcionamento que tem uma atividade de ligação para um receptor de toxina não clostrídica. Embora se ligue a um receptor de toxina não clostrídica, um TEM se submete a todas as outras etapas do processo de intoxicação incluindo internalização do complexo TEM/receptor no citoplasma, formação do poro na membrana vesicular e molécula de cadeia di, translocação do domínio enzimático no citoplasma e exercendo um efeito proteolítico em um componente do complexo SNARE da célula-alvo.
[0062] “Administração tópica” exclui a administração sistêmica da neurotoxina. Em outras palavras, e diferentemente de métodos transdérmicos terapêuticos, a administração tópica de um ingrediente ativo de toxina clostrídica ou toxina botulínica não resulta em quantidades significativas, tal como a maioria, a neurotoxina que passa no sistema circulatório do paciente.
[0063] “Administração transmucosa” significa administração à superfície da mucosa incluindo sublingual, bucal e outro tecido oral e outras superfícies mucosas incluindo nasal, vaginal, retal, ocular, gastrointestinal e uretral. A transmucosa pode fornecer efeito sistêmico e/ou local.
[0064] “Tratando" significa aliviar (ou eliminar) pelo menos um sintoma de uma afecção ou transtorno, tal como, por exemplo, rinite, rugas, espasticidade, depressão, dor (tal como, por exemplo, dor de cabeça), hiperatividade da bexiga ou semelhantes, ou temporariamente ou permanentemente.
[0065] “Variante" significa uma neurotoxina clostrídica, tal como um serotipo A de toxina botulínica do tipo selvagem, B, C, D, E, F ou G, que foi modificado pela substituição, modificação, adição ou deleção de pelo menos um aminoácido em reação à toxina botulínica do tipo selvagem, o que é reconhecido por uma célula-alvo, internalizada pela célula-alvo e cliva cataliticamnte uma proteína SNARE (SNAP (Proteína de Fixação de NSF Solúvel) Receptor) na célula- alvo. Um exemplo de um componente de neurotoxina variante pode compreender uma cadeia leve variante de uma toxina botulínica que tem um ou mais aminoácidos substituídos, modificados, deletados e/ou adicionados. Essa cadeia leve variante pode ter a mesma capacidade ou melhor para prevenir exocitose, por exemplo, a liberação de vesículas neurotransmissoras. Adicionalmente, o efeito biológico de uma variante pode ser diminuído em comparação à entidade química parental. Por exemplo, uma cadeia leve variante de uma toxina botulínica tipo A que tem uma sequência de aminoácidos removidos pode ter uma persistência biológica mais curta que aquela da cadeia leve da toxina botulínica tipo A (ou nativa). II. COMPOSIÇÕES DE FILME
[0066] Nas modalidades, é fornecido um filme para administração de um ingrediente ativo de toxina clostrídica e/ou um ingrediente ativo de toxina clostrídica ou ingrediente ativo de toxina botulínica. O filme é formulado para manter a posição após administração e para entregar o ingrediente ativo de toxina clostrídica no sítio de administração. Nas modalidades, o filme é compreendido de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma toxina clostrídica ou botulínica biologicamente ativa, pelo menos um polímero que dissolve em um ambiente aquoso e que facilita a adesão no sítio de administração. Nas modalidades, o filme inclui um ou mais polímeros solúveis em água que dissolve no sítio de administração. Nas modalidades, o filme inclui, adicional ou alternativamente ao um ou mais polímeros solúveis em água, um ou mais polímeros bioadesivos e/ou mucoadesivos. Será observado que o filme pode incluir um ou mais polímeros que dissolvem no sítio de administração e que são bioadesivo e/ou mucoadesivo, que pode ser usado de maneira intercambiável salvo quando indicado de outro modo pelo contexto. O filme pode incluir adicionalmente um ou mais incluindo, porém sem limitação, controladores de dissolução e intensificadores de permeação.
[0067] Em algumas modalidades, o filme é um filme mucoadesivo adequado para administração do agente ativo a uma membrana da mucosa ou à mucosa. As membranas mucosas incluem as membranas de muco da boca (cavidade bocal), cavidade nasal, reto, vagina e membranas gastrointestinais.
[0068] Nas modalidades, o filme se dissolve completa ou substancialmente dentro de cerca de 10 segundos a cerca de 10 minutos após a colocação em um sítio de administração. Nas modalidades, o filme se dissolve ou erode completamente ou substancialmente dentro de cerca de 30 segundos a cerca de 10 minutos, dentro de cerca de 1 a cerca de 10 minutos, dentro de cerca de 5 a cerca de 10 minutos, dentro de cerca de 10 segundos a cerca de 5 minutos, dentro de cerca de 30 segundos a cerca de 5 minutos, dentro de cerca de 1 a cerca de 5 minutos, dentro de cerca de 10 segundos a cerca de 1 minuto, dentro de cerca de 30 segundos a cerca de 1 minuto e dentro de cerca de 10 a cerca de 30 segundos. O tempo de dissolução para o filme pode ser ajustado ou selecionado com base no polímero e/ou na adição de um ou mais controladores de dissolução que podem aumentar ou diminuir a taxa de dissolução do filme. O tempo de dissolução para o filme também podem, adicional ou alternativamente, ser ajustado ou selecionados com base na espessura e/ou no tamanho do filme.
[0069] Em algumas modalidades, o filme compreende um derivado de toxina clostrídica incluindo uma toxina clostrídica recombinante nativa, toxina modificada recombinante, fragmentos dos mesmos, moduladores de exocitose direcionados (TEMs) ou combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o derivado clostrídico é uma toxina botulínica. Em modalidades alternativas, o derivado clostrídico é um TEM.
[0070] Em algumas modalidades, a neurotoxina botulínica pode ser uma neurotoxina modificada que é uma neurotoxina botulínica que tem pelo menos um de seus aminoácidos deletados, modificados ou substituídos ou substituídos, em comparação a uma toxina ativa ou a neurotoxina botulínica modificada pode ser uma neurotoxina botulínica produzida recombinante ou um derivado ou fragmento da mesma. Em determinadas modalidades, a toxina modificada tem uma capacidade de direcionamento celular alterada para uma célula neuronal ou não neuronal de interesse. Essa capacidade alterada é alcançada substituindo-se o domínio de direcionamento e ocorrência natural de uma toxina botulínica com um domínio de direcionamento que mostra uma atividade de ligação seletiva para um receptor de toxina não botulínica presente em uma célula-alvo de toxina não botulínica. Tais modificações a um domínio de direcionamento resultam em uma toxina modificada que pode se liga seletivamente a um receptor de toxina não botulínica (receptor-alvo) presente em uma célula-alvo de toxina não botulínica (redirecionado). Uma toxina botulínica com uma atividade de direcionamento para uma célula-alvo de toxina não botulínica pode se ligar a um receptor presente na célula-alvo de toxina não botulínica, transloca no citoplasma e exercer seu efeito proteolítico no complexo SNARE da célula-alvo. Essencialmente, uma leve de toxina botulínica que compreende um domínio enzimático é entregue por via intracelular a qualquer célula desejada selecionando-se o domínio de direcionamento apropriado.
[0071] Nas modalidades, o filme compreende uma toxina clostrídica como o ingrediente ativo de toxina clostrídica. Foram caracterizadas sete neurotoxinas botulínicas geralmente distintas imunologicamente, essas sendo respectivamente serotipos A, B, C1, D, E, F e G de neurotoxina botulínica, dentre os quais cada um é distinguido por neutralização com anticorpos tipo-específicos. Os diferentes serotipos da neurotoxina botulínica variam na espécie animal que afetam e na gravidade e duração da paralisia que evocam. A toxina botulínica se liga aparentemente com alta afinidade a neurônios motores colinérgicos, é translocada no neurônio e bloqueia a liberação de acetilcolina.
[0072] Nos aspectos dessa modalidade, uma composição de toxina clostrídica farmacêutica compreende uma BoNT/A, uma BoNT/B, um BoNT/C1, um BoNT/D, um BoNT/E, um BoNT/F, um BoNT/G, uma TeNT, uma BaNT ou uma BuNT. Em uma modalidade, o derivado clostrídico do presente método é uma toxina botulínica tipo A.
[0073] Em outra modalidade, o filme compreende uma variante de toxina clostrídica como o ingrediente ativo de toxina clostrídica. Nos aspectos dessa modalidade, o filme compreende variante de toxina clostrídica de ocorrência natural ou uma variante de toxina clostrídica de ocorrência não natural. Em outros aspectos dessa modalidade, o filme compreende uma variante de BoNT/A, uma variante de BoNT/B, uma variante de BoNT/C1, uma variante de BoNT/D, uma variante de BoNT/E, uma variante de BoNT/F, uma variante de BoNT/G, uma variante de TeNT, uma variante de BaNT ou uma variante de BuNT, em que a variante é ou uma variante de ocorrência natural ou uma variante de ocorrência não natural.
[0074] O peso molecular do componente neurotóxico de um complexo de toxina botulínica é cerca de 150 kD. A toxina botulínica é produzida tipicamente pela bactéria Clostridial botulinum como um complexo que compreende a molécula de proteína da toxina botulínica de 150 kD e proteínas de não toxina associadas. Desse modo, um complexo de toxina botulínica tipo A pode ser produzido pela bactéria Clostridial botulinum como formas de complexo de 1900 kD, 500 kD e 300 kD. A toxina botulínica pode ser, também, uma neurotoxina botulínica, tal como toxinas botulínicas produzida pela E. coli.
[0075] A intenção é que qualquer quantidade terapêutica de ingrediente ativo de toxina clostrídica possa ser incluída no filme. A quantidade terapeuticamente eficaz do derivado de toxina clostrídica, por exemplo, uma toxina botulínica, administrada de acordo com o presente método pode variar de acordo com a potência da toxina e de características particulares da afecção que é tratada, incluindo sua gravidade e outras várias variáveis de paciente incluindo tamanho, peso, idade e capacidade de resposta à terapia. A potência da toxina é expressa como um múltiplo do valor de LD50 para o camundongo, uma unidade (U) da toxina que é definida como sendo a quantidade de toxina equivalente que extermina 50% de um grupo de 18 a 20 camundongos fêmea Swiss-Webster, cada um com 20 gramas de peso.
[0076] A quantidade terapeuticamente eficaz da toxina botulínica de acordo com o presente método pode variar, de acordo com a potência de uma toxina botulínica particular, como formulações de toxina botulínica comercialmente disponíveis não têm unidades de potência equivalentes.
Por exemplo, uma unidade de BOTOX® (onabotulinumtoxinA), uma toxina botulínica tipo A disponível junto à Allergan, Inc., tem uma unidade de potência que é aproximadamente igual a 3 a 5 unidades de DYSPORT® (abobotulinumtoxinA), também uma toxina botulínica tipo A disponível junto à Ipsen Pharmaceuticals.
Em algumas modalidades, a quantidade de abobotulinumtoxinA, (tal como DYSPORT®), administrada no presente método é cerca de três a quatro vezes, a quantidade de onabotulinumtoxinA (tal como BOTOX®) administrada, conforme estudos comparativos sugeriram que uma unidade de onabotulinumtoxinA tem uma potência que é aproximadamente igual a três a quatro unidades de abobotulinumtoxinA MYOBLOC®, uma toxina botulínica tipo B disponível junto à Elan, tem uma unidade de potência muito inferior em relação ao BOTOX®. Em algumas modalidades, a neurotoxina botulínica pode ser uma toxina pura, desprovido de proteínas de complexação, tal como s XEOMIN® (incobotulinumtoxinA). Uma unidade de incobotulinumtoxinA tem a potência aproximadamente equivalente a uma unidade de onabotulinumtoxinA.
A quantidade de toxina administrada e a frequência de administração será determinada a critério do método responsável pelo tratamento e será comensurada com questões de segurança e os efeitos produzidos por uma formulação de toxina particular.
Nas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz do derivado de toxina clostrídica pode variar dependendo da condição que é tratada.
[0077] Nas modalidades, um filme para administração de um agente ativo de toxina clostrídica compreende cerca de 0,0056 a cerca de 560 ng de um agente biologicamente ativo de toxina clostrídica ativa.
Nas modalidades, o filme compreende cerca de 0,005 a cerca de 560 ng, cerca de 0,01 a cerca de 560 ng, cerca de 0,1 a cerca de 560 ng, cerca de 1,0 a cerca de 560 ng, cerca de 10 a cerca de 560 ng, cerca de 25 a cerca de 560 ng, cerca de 50 a cerca de 560 ng, cerca de 100 a cerca de 560 ng, cerca de 200 a cerca de 560 ng, cerca de 250 a cerca de 560 ng, cerca de 300 a cerca de 560 ng, cerca de 400 a cerca de 560 ng, cerca de 500 a cerca de 560 ng, cerca de 0,0056 a cerca de 500 ng, cerca de 0,005 a cerca de 500 ng, cerca de 0,01 a cerca de 500 ng, cerca de 0,1 a cerca de 500 ng, cerca de 1,0 a cerca de 500 ng, cerca de 10 a cerca de 500 ng, cerca de 25 a cerca de 500 ng, cerca de 50 a cerca de 500 ng, cerca de 100 a cerca de 500 ng, cerca de 200 a cerca de 500 ng, cerca de 250 a cerca de 500 ng, cerca de 300 a cerca de 500 ng, cerca de 400 a cerca de 500 ng de uma toxina clostrídica ativa.
Nas modalidades, o filme compreende pelo menos cerca de 0,0056 ng, pelo menos cerca de 0,005 ng, pelo menos cerca de 0,01 ng, pelo menos cerca de 0,1 ng, pelo menos cerca de 0,5 ng, pelo menos cerca de 1,0 ng, pelo menos cerca de 5 ng, pelo menos cerca de 10 ng, pelo menos cerca de 15 ng, pelo menos cerca de 25 ng, pelo menos cerca de 50 ng, pelo menos cerca de 75 ng, pelo menos cerca de 100 ng, pelo menos cerca de 150 ng, pelo menos cerca de 200 ng, pelo menos cerca de 300 ng, pelo menos cerca de 400 ng, pelo menos cerca de 500 ng, ou pelo menos cerca de 560 ng de um agente biologicamente ativo de toxina clostrídica ativa.
Nas modalidades, o filme compreende no máximo cerca de 0,0056 ng, no máximo cerca de 0,005 ng, no máximo cerca de 0,01 ng, no máximo cerca de 0,1 ng, no máximo cerca de 0,5 ng, no máximo cerca de 1,0 ng, no máximo cerca de 5 ng, no máximo cerca de 10 ng, no máximo cerca de 15 ng, no máximo cerca de 25 ng, no máximo cerca de 50 ng, no máximo cerca de 75 ng, no máximo cerca de 100 ng, no máximo cerca de 150 ng, no máximo cerca de 200 ng, no máximo cerca de 300 ng, no máximo cerca de 400 ng, no máximo cerca de 500 ng, ou no máximo cerca de 560 ng de um agente biologicamente ativo de toxina clostrídica ativa. Em algumas modalidades, o filme compreende cerca de 0,0056 ng a cerca de 560 ng de um agente biologicamente ativo de toxina clostrídica ativa, tal como BoNT/A por 70 kg de peso corporal. Em algumas modalidades, o filme compreende uma carga de toxina menor que cerca de 10%.
[0078] Nos aspectos dessa modalidade, a quantidade do ingrediente ativo de toxina clostrídica adicionada à formulação do filme é pelo menos cerca de 0,01 U/kg, pelo menos cerca de 0,1 U/kg, pelo menos cerca de 1,0 U/kg, pelo menos cerca de 10 U/kg, pelo menos cerca de 15 U/kg, pelo menos cerca de 25 U/kg, pelo menos cerca de 50 U/kg, pelo menos cerca de 75 U/kg, pelo menos 100 U/kg, pelo menos cerca de 200 U/kg, pelo menos cerca de 300 U/kg, pelo menos cerca de 400 U/kg, pelo menos cerca de 500 U/kg, pelo menos cerca de 600 U/kg, pelo menos cerca de 700 U/kg, pelo menos cerca de 800 U/kg, pelo menos cerca de 900 U/kg ou pelo menos 1.000 U/kg. Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de ingrediente ativo de toxina clostrídica adicionada à formulação de filme é, no máximo, cerca de 0,01
U/kg, no máximo, cerca de 0,1 U/kg, no máximo, cerca de 1,0 U/kg, no máximo, cerca de 10 U/kg, no máximo, cerca de 15 U/kg, no máximo, cerca de 25 U/kg, no máximo, cerca de 50 U/kg, no máximo, cerca de 75 U/kg, no máximo 100 U/kg, no máximo, cerca de 200 U/kg, no máximo, cerca de 300 U/kg, no máximo, cerca de 400 U/kg, no máximo, cerca de 500 U/kg, no máximo, cerca de 600 U/kg, no máximo, cerca de 700 U/kg, no máximo, cerca de 800 U/kg, no máximo, cerca de 900 U/kg ou, no máximo, 1.000 U/kg. Em ainda outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de ingrediente ativo de toxina clostrídica adicionado à formulação de filme é de cerca de 0,01 U/kg a cerca de 1000 U/kg, cerca de 0,1 U/kg a cerca de
1.000 U/kg, cerca de 1,0 U/kg a cerca de 1000 U/kg, cerca de 10 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 25 U/kg a cerca de
1.000 U/kg, cerca de 50 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 75 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 100 U/kg a cerca de
1.000 U/kg, cerca de 200 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 300 U/kg a cerca de 1000 U/kg, cerca de 400 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 500 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 600 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 700 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, cerca de 800 U/kg a cerca de 1.000 U/kg, ou cerca de 900 U/kg a cerca de 1.000 U/kg. Em ainda outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de ingrediente ativo de toxina clostrídica adicionada à formulação de filme é de cerca de 0,01 U/kg a cerca de 100 U/kg, cerca de 0,1 U/kg a cerca de 100 U/kg, cerca de 1,0 U/kg a cerca de 100 U/kg. Conforme usado no presente documento, o termo “unidade” ou “U” se refere à dose LD50, que é definida como a quantidade de uma toxina clostrídica, complexo de toxina clostrídica ou toxina clostrídica modificada que exterminou 50% dos camundongos injetados com a toxina clostrídica, com o complexo de toxina clostrídica ou com toxina clostrídica modificada. Conforme usado no presente documento, o termo “cerca de” quando qualifica um valor de um item, número, porcentagem ou termo declarado se refere a uma faixa de mais ou menos dez por cento do valor do item, porcentagem, parâmetro ou termo declarado.
[0079] Será observado que o filme, conforme descrito acima pode se refere à formulação usada para prear uma unidade de dosagem de filme. Desse modo, o filme pode ser a quantidade de ingrediente ativo de toxina clostrídica em uma unidade de dosagem de filme único.
[0080] Os filmes, conforme descrito no presente documento incluem um ou mais polímeros hidrofílicos solúveis em água. Um polímero hidrofílico é um que dissolve, desaparece ou incha em água ou em uma solução aquosa à temperatura ambiente ou uma temperatura corporal (36,5 a 37,5 ºC). O polímero hidrofílico, em uma modalidade, também fornece intensidade mecânica ao filme. Será observado que um ou mais polímeros ou outros ingredientes podem ser usados na formulação de filme para fornecer um filme que tem as propriedades desejadas incluindo tempo de dissolução, intensidade e/ou estabilidade.
[0081] Os polímeros solúveis em água, polímeros bioadesivos e/ou polímeros mucoadesivos para uso nos mesmos podem ser naturais ou sintéticos. Os exemplos não limitativos de polímeros solúveis em água incluem, porém sem limitação, polissacarídeos, tais como, por exemplo dextranos (como dextrano 1K, dextrano 4K, dextrano 40K, dextrano 60K e dextrano 70K), dextrinas, glicogênio, inulina, derivados de amido ou amido de hidroxialquila (incluindo hidroximetilamido, hidroxietilamido, hidroxipropilamido, hidroxibutilamido e hidroxipentilamido), hetastarch, derivados de celulose e derivados de hidroxialquilcelulose (incluindo hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxietilmetilcelulose (HEMC), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxibutilcelulose e hidroxipentilcelulose), FICOLL, metilcelulose (MC), carboximetilcelulose (CMC); acetatos de polivinila (PVA); polivinilpirrolidonas (PVP), também conhecidas como povidonas, que têm um valor K inferior ou igual a 18, um valor K superior a 18 ou inferior ou igual a 95 ou um valor K superior a 95, como PVP 12 (KOLLIDON® 12), PVP 17 (KOLLIDON®17), PVP 25 (KOLLIDON® 25), PVP 30 (KOLLIDON® 30), PVP 90 (KOLLIDON® 90); polietilenoglicóis incluindo PEG 100, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 500, PEG 600, PEG 700, PEG 800, PEG 900, PEG 1000, PEG 1100, PEG 1200, PEG 1300, PEG 1400, PEG 1500, PEG 1600, PEG 1700, PEG 1800, PEG 1900, PEG 2000, PEG 2100, PEG 2200, PEG 2300, PEG 2400, PEG 2500, PEG 2600, PEG 2700, PEG 2800, PEG 2900, PEG 3000, PEG 3250, PEG 3350, PEG 3500, PEG 3750, PEG 4000, PEG 4250, PEG 4500, PEG 4750, PEG 5000, PEG 5500, PEG 6000, PEG 6500, PEG 75000, PEG 7500, ou PEG 8000; e polietileno iminas (PEI); óxidos de polietileno (PEO); polipeptídeos (proteínas) incluindo albumina sérica bovina, gelatina e ovalbumina; e polinucleotídeos, tais como DNA e RNA.
Em algumas modalidades, o polímero é um composto de copolímeros de bloco triplo PEO-PPO-PEO conhecido como plurônico ou poloxâmero.
Em algumas modalidades, o poloxâmero é selecionado a partir de um ou mais dentre poloxâmero 124 (PLURONIC® L44),
poloxâmero 181 (PLURONIC® L61), poloxâmero 182 (PLURONIC® L62), poloxâmero 184 (PLURONIC® L64), poloxâmero 188 (PLURONIC® F68), poloxâmero 237 (PLURONIC® F87), poloxâmero 338 (PLURONIC® L108), poloxâmero 407 (PLURONIC® F127).
[0082] Em algumas modalidades, o filme compreende um ou mais polímeros bioadesivos e/ou mucoadesivos. Será observado que um ou mais dentre os polímeros conforme usado no filme podem ser bioadesivos/mucoadesivos e solúveis em água. A maioria de filmes adesivos são hidrofílicos. Quando o filme é mucoadesivo, o filme pode se submeter a inchaço para formar uma interação em cadeia com a mucina que cobre a membrana da mucosa. Tipicamente, os polímeros catiônicos ou aniônicos facilitam a adesão à membrana da mucosa. Os exemplos não limitativos de polímeros bioadesivos e/ou mucoadesivos incluem ácidos poliacrílicos; poliacrilatos; poli(met)acrilatos; poli(óxido de etileno) (PEO); pectina; alginato de sódio; carragenina; derivados de celulose que incluem hidroxipropilcelulose (HPC) e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), carboximetilcelulose de sódio (NaCMC); ácido hialurônico (HA); quitosano; alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros, conforme descrito acima. Nas modalidades, a composição de filme compreende um ou mais polímero catiônico e/ou aniônico.
[0083] O filme pode compreender combinações de polímeros solúveis em água e/ou combinações de polímeros bioadesivos e/ou mucoadesivos a fim de preparar um filme que tem uma dissolução desejada (taxa e/ou duração) e/ou propriedades mecânicas (por exemplo, flexibilidade) e/ou adesão a uma superfície da mucosa. Em algumas modalidades,
o filme pode compreender uma ou mais camadas poliméricas, dentre as quais pelo menos uma compreende o agente ativo de toxina clostrídica.
[0084] Em algumas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 20 a cerca de 95% em p/p do pelo menos um polímero. Em algumas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 20 a cerca de 95% em p/p dos polímeros combinados solúveis em água e/ou adesivo polímeros. Nas modalidades, a composição de filme compreende cerca de 25 a cerca de 95% em p/p, cerca de 30 a cerca de 95% em p/p, cerca de 40 a cerca de 95% em p/p, cerca de 50 a cerca de 95% em p/p, cerca de 60 a cerca de 95% em p/p, cerca de 70 a cerca de 95% em p/p, cerca de 80 a cerca de 95% em p/p, cerca de 90 a cerca de 95% em p/p, cerca de 20 a cerca de 90% em p/p, cerca de 25 a cerca de 90% em p/p, cerca de 30 a cerca de 90% em p/p, cerca de 40 a cerca de 90% em p/p, cerca de 50 a cerca de 90% em p/p, cerca de 60 a cerca de 90% em p/p, cerca de 70 a cerca de 90% em p/p, cerca de 80 a cerca de 90% em p/p, cerca de 20 a cerca de 80% em p/p, cerca de 25 a cerca de 80% em p/p, cerca de 30 a cerca de 80% em p/p, cerca de 40 a cerca de 80% em p/p, cerca de 50 a cerca de 80% em p/p, cerca de 60 a cerca de 80% em p/p, cerca de 70 a cerca de 80% em p/p, cerca de 20 a cerca de 70% em p/p, cerca de 25 a cerca de 70% em p/p, cerca de 30 a cerca de 70% em p/p, cerca de 40 a cerca de 70% em p/p, cerca de 50 a cerca de 70% em p/p, cerca de 60 a cerca de 70% em p/p, cerca de 20 a cerca de 60% em p/p, cerca de 25 a cerca de 60% em p/p, cerca de 30 a cerca de 60% em p/p, cerca de 40 a cerca de 60% em p/p, cerca de 50 a cerca de 60% em p/p, cerca de 20 a cerca de 50% em p/p,
cerca de 25 a cerca de 50% em p/p, cerca de 30 a cerca de 50% em p/p, cerca de 40 a cerca de 50% em p/p, cerca de 20 a cerca de 40% em p/p, cerca de 25 a cerca de 40% em p/p, cerca de 30 a cerca de 40% em p/p, cerca de 20 a cerca de 30% em p/p, cerca de 25 a cerca de 30% em p/p ou cerca de 20 a cerca de 25% em p/p do pelo menos um polímero ou os polímeros combinados. Nas modalidades, a composição de filme compreende pelo menos cerca de 20% em p/p, pelo menos cerca de 25% em p/p, pelo menos cerca de 30% em p/p, pelo menos cerca de 40% em p/p, pelo menos cerca de 50% em p/p, pelo menos cerca de 60% em p/p, pelo menos cerca de 70% em p/p, pelo menos cerca de 80% em p/p, pelo menos cerca de 90% em p/p, ou pelo menos cerca de 95% em p/p do pelo menos um polímero ou polímeros combinados. Nas modalidades, a composição de filme compreende no máximo cerca de 20% em p/p, no máximo cerca de 25% em p/p, no máximo cerca de 30% em p/p, no máximo cerca de 40% em p/p, no máximo cerca de 50% em p/p, no máximo cerca de 60% em p/p, no máximo cerca de 70% em p/p, no máximo cerca de 80% em p/p, no máximo cerca de 90% em p/p, ou no máximo cerca de 95% em p/p do pelo menos um polímero ou polímeros combinados.
[0085] O ingrediente ativo de toxina clostrídica pode ser disperso de maneira uniforme como uma dispersão molecular em que o ativo é dissolvido em uma matriz polimérica formada de um ou mais polímeros descritos acima. Em outras modalidades, o ingrediente ativo de toxina clostrídica é incluído na matriz polimérica como uma dispersão de particulados, por exemplo, uma suspensão na matriz polimérica.
[0086] Em algumas modalidades, os filmes,
conforme descrito no presente documento, podem incluir pelo menos um intensificador de permeação na mucosa a fim de facilitar a permeação do agente ativo ao longo ou no interior da membrana da mucosa. Os intensificadores de permeação na mucosa adequados incluem, porém sem limitação, éter monoetílico de dietileno glicol (também conhecidos como 2- (2-etoxietoxi)etanol; comercializados sob o nome comercial TRANSCUTOL®), mono-oleato de glicerila, dimetil beta ciclodextrina, saponinas, glicolato, taurodi-hidrofusidato de sódio (STDHF), lisofosfatidilcolina (LPC), didecanoil-L- fosfatidilcolina (DDPC), quitosano, peptídeos de penetração celular e tensoativos.
[0087] Os peptídeos de penetração celular contemplados para uso no filme podem ser hidrofílicos, por exemplo, devido a uma abundância de resíduos de aminoácidos arginina e/ou lisina ou resíduos anfifílicos, por exemplo, devido a uma abundância de resíduos de lisina. O peptídeo de penetração celular em uma modalidade é um peptídeo que tem entre cerca de 4 a 20 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 4 a 18 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 4 a 15 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 4 a 12 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 6-20 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 6 a 18 resíduos de aminoácidos, entre cerca de 6 a 15 resíduos de aminoácidos ou entre cerca de 6 a 12 resíduos de aminoácidos. Os peptídeos de penetração celular hidrofílicos exemplificativos incluem TAT (YGRKKRRQRRR), Antenapedia (RQIKWFQNRRMKWKK), SynB1(RGGRLSYSRRRFSTSTGR), SynB3 (RRLSYSRRRF), PTD-4 (PIRRRKKLRRLK), PTD-5 (RRQRRTSKLMKR) FHV Coat-(35-49) (RRRRNRTRRNRRRVR), BMV Gag- (7-25) (KMTRAQRRAAARRNRWTAR), HTLV-II Rex-(4-16)
(TRRQRTRRARRNR), D-Tat (GRKKRRQRRRPPQ), R9-Tat (GRRRRRRRRRPPQ) e pVEC (LLIILRRRIRKQAHAHSK). Os peptídeos de penetração celular anfifílicos exemplificativos incluem transportan (GWTLNSAGYLLGKINLKALAALAKKIL), MAP (KLALKLALKLALALKLA), SBP (MGLGLHLLVLAAALQGAWSQPKKKRKV), FBP (GALFLGWLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV), MPG (ac- GALFLGFLGAAGSTMGAWSQPKKKRKV-cya), Pep-1 (ac- KETWWETWWTEWSQPKKKRKV-cya) e Pep-2 (ac- KETWFETWFTEWSQPKKKRKV-cya). Em uma modalidade, o peptídeo de penetração celular tem um motivo de sequência de aminoácidos que é replicado pelo menos uma vez. Por exemplo, RR é um motivo de sequência de aminoácidos replicado no peptídeo de penetração celular TAT.
[0088] Em algumas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,0001 a cerca de 15% em p/p do pelo menos um intensificador de permeação na mucosa. Nas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,0001 a cerca de 10% em p/p, cerca de 0,0001 a cerca de 5% em p/p, cerca de 0,0001 a cerca de 1% em p/p, cerca de 0,0001 a cerca de 0,1% em p/p, cerca de 0,0001 a cerca de 0,01% em p/p, cerca de 0,0001 a cerca de 0,001% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 15% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 10% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 5% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 1% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 0,1% em p/p, cerca de 0,001 a cerca de 0,01% em p/p, cerca de 0,01 a cerca de 15% em p/p, cerca de 0,01 a cerca de 10% em p/p, cerca de 0,01 a cerca de 5% em p/p, cerca de 0,01 a cerca de 1% em p/p, cerca de 0,01 a cerca de 0,1% em p/p, cerca de 0,1 a cerca de 15% em p/p, cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/p, cerca de 0,1 a cerca de 5% em p/p, cerca de 0,1 a cerca de
1% em p/p, cerca de 1,0 a cerca de 15% em p/p, cerca de 1,0 a cerca de 10% em p/p, cerca de 1,0 a cerca de 5% em p/p, cerca de 5 a cerca de 15% em p/p, cerca de 5 a cerca de 10% em p/p ou cerca de 10 a cerca de 15% em p/p.
[0089] Nas modalidades, as composições de filme compreendem pelo menos cerca de 0,0001% em p/p, pelo menos cerca de 0,001% em p/p, pelo menos cerca de 0,01% em p/p, pelo menos cerca de 0,1% em p/p, pelo menos cerca de 1,0% em p/p, pelo menos cerca de 5% em p/p, pelo menos cerca de 10% em p/p, ou pelo menos cerca de 15% em p/p de um intensificador de permeação na mucosa. Nas modalidades, as composições de filme compreendem no máximo, cerca de 0,0001% em p/p, no máximo, cerca de 0,001 % em p/p, no máximo, cerca de 0,01% em p/p, no máximo, cerca de 0,1% em p/p, no máximo, cerca de 1,0% em p/p, no máximo, cerca de 5% em p/p, no máximo, cerca de 10% em p/p, ou no máximo, cerca de 15% em p/p de um intensificador de permeação na mucosa.
[0090] Em algumas modalidades, os filmes, conforme descrito no presente documento, podem incluir pelo menos um controlador de dissolução a fim de facilitar, controlar ou regular a dissolução de pelo menos um dentre os polímeros solúveis em água e, desse modo, facilitar, controlar ou regular a taxa de dissolução do filme. Em algumas modalidades, o controlador de dissolução acelera a dissolução de pelo menos um dentre os polímeros solúveis em água. Em outras modalidades, o controlador de dissolução diminui a taxa de dissolução de pelo menos um dentre os polímeros solúveis em água. A dissolução adequada de controladores inclui, porém sem limitação, açúcares, glicerina, propileno glicol e polivinilpirrolidonas (PVP).
[0091] Em algumas modalidades, as composições de filme compreendem pelo menos cerca de 0,1 a cerca de 15% em p/p do pelo menos um controlador de dissolução. Nas modalidades, a composição de filme compreende pelo menos cerca de 0,1 a 10% em p/p, 0,1 a 5% em p/p, 0,1 a 1% em p/p, 0,1 a 0,5% em p/p, 0,5 a 15% em p/p, 0,5 a 10% em p/p, 0,5 a 5% em p/p, 0,5 a 1% em p/p, 1 a 15% em p/p, 1 a 10% em p/p, 1 a 5% em p/p, 5 a 15% em p/p, 5 a 10% em p/p, ou 10 a 15% em p/p do pelo menos um controlador de dissolução. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende pelo menos cerca de 0,1% em p/p, pelo menos cerca de 0,5% em p/p, pelo menos cerca de 1% em p/p, pelo menos cerca de 5% em p/p, pelo menos cerca de 10% em p/p, ou pelo menos cerca de 15% em p/p de pelo menos um controlador de dissolução. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende no máximo, cerca de 0,1% em p/p, no máximo, cerca de 0,5% em p/p, no máximo, cerca de 1% em p/p, no máximo, cerca de 5% em p/p, no máximo, cerca de 10% em p/p, ou no máximo, cerca de 15% em p/p de pelo menos um controlador de dissolução.
[0092] Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ou mais açúcares. Nas modalidades, o um ou mais açúcar é eficaz para amentar a dissolução do filme e/ou como um estabilizante. Conforme usado no presente documento, o termo “açúcar” se refere a um composto que compreende uma a dez unidades de monossacarídeo, por exemplo, um monossacarídeo, um dissacarídeo, um trissacarídeo e um oligossacarídeo que compreende quatro a dez unidades de monossacarídeo. Monossacarídeos são poli-hidroxi aldeídos ou poli-hidroxi cetonas com três ou mais átomos de carbono, incluindo aldoses, dialdoses, aldocetoses, cetoses e dicetoses, assim como formas cíclicas, açúcares desóxi e aminoaçúcares e seus derivados, desde que o monossacarídeo parental tenha um grupo carbonila (potencial). Os monossacarídeos incluem trioses, como gliceraldeído e di- hidroxiacetona; tetroses, como eritrose, treose e ertrulose; pentoses, como arabinose, lixose, ribose, xilose, ribulose, xilulose; hexoses, como alose, altrose, galactose, glicose, gulose, idose, manose, talose, frutose, psicose, sorbose, tagatose, fucose, ramnose; heptoses, como sedo-heptulose e mano-heptulose; octooses, como octulose e 2-ceto-3-desoxi- mano-octonato; nonoses como sialose; e decose. Os oligossacarídeos são compostos nos quais pelo menos duas unidades de monossacarídeo são unidas por ligações glicosídicas. De acordo como número de unidades, estes são denominados de dissacarídeos, trissacarídeos, tetrassacarídeos, pentassacarídeos, hexoacarídeos, heptoacarídeos, octoacarídeos, nonoacarídeos, decoacarídeos etc. Um oligossacarídeo pode ser não ramificado, ramificado ou cíclico. Os dissacarídeos comuns incluem, sem limitação, sacarose, lactose, maltose, trealose, celobiose, gentiobiose, cojibiose, laminaribiose, manobiose, melibiose, nigerose, rutinose e xilobiose. Os trissacarídeos comuns incluem, sem limitação, rafinose, acarbose, maltotriose e melezitose.
[0093] A intenção é que quantidade de açúcar seja útil na formulação das composições de filme de toxina clostrídica reveladas no presente documento, desde que uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de toxina clostrídica seja recuperada da administração, ou fornecida mediante a mesma, de um filme que compreende a quantidade de açúcar. Nos aspectos dessa modalidade, a quantidade de açúcar adicionada à formulação é pelo menos 0,5% (p/v), pelo menos 1,0% (p/v), pelo menos 2,0% (p/v), pelo menos 3,0% (p/v), pelo menos 4,0% (p/v), pelo menos 5,0% (p/v), pelo menos 6,0% (p/v), pelo menos 7,0% (p/v), pelo menos 8,0% (p/v), pelo menos 9,0% (p/v), pelo menos 10% (p/v), pelo menos 15% (p/v), pelo menos 20% (p/v), pelo menos 25% (p/v), pelo menos 30% (p/v), ou pelo menos 35% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de açúcar adicionada à formulação é, no máximo, 0,5% (p/v), no máximo 1,0% (p/v), no máximo 2,0% (p/v), no máximo 3,0% (p/v), no máximo 4,0% (p/v), no máximo 5,0% (p/v), no máximo 6,0% (p/v), no máximo 7,0% (p/v), no máximo 8,0% (p/v), no máximo 9,0% (p/v), no máximo 10% (p/v), no máximo 15% (p/v), no máximo 20% (p/v), no máximo 25% (p/v), no máximo 30% (p/v) ou no máximo 35% (p/v).
[0094] Os aspectos das presentes composições farmacêuticas fornecem, parcialmente, um ou mais polióis. Nas modalidades, o um ou mais polióis é eficaz para amentar a dissolução do filme e/ou como um estabilizante. Conforme usado no presente documento, o termo “poliol” é sinônimo de “álcool de açúcar", “álcool poli-hídrico" e “poliálcool” e se refere a um derivado de açúcar que tem um grupo álcool (CH2OH) em vez do grupo aldeído (CHO), tal como, por exemplo manitol de manose, xilitol de xilose e lactitol de lactulose. A intenção é que qualquer poliol seja útil na formulação de uma composição de filme de toxina clostrídica revelado no presente relatório descritivo, desde que uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de toxina clostrídica seja recuperada com o uso desse poliol. Os exemplos não limitativos de polióis incluem, glicol, glicerol, arabitol, eritritol, xilitol, maltitol, sorbitol (gluctiol), manitol, inositol, lactitol, galactitol (iditol), isomalte. Outros exemplos não limitativos de excipientes de açúcar podem ser constatados em, por exemplo, Ansel (1999); Gennaro (2000); Hardman; e Rowe (2003), dentre os quais cada um é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0095] A intenção é que qualquer quantidade de poliol seja útil na formulação de uma composição de filme de toxina clostrídica revelado no presente relatório descritivo, desde que uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de toxina clostrídica seja recuperada com o uso dessa quantidade de poliol. Nos aspectos dessa modalidade, a quantidade de poliol adicionada à formulação é pelo menos 0,5% (p/v), pelo menos 1,0% (p/v), pelo menos 2,0% (p/v), pelo menos 3,0% (p/v), pelo menos 4,0% (p/v), pelo menos 5,0% (p/v), pelo menos 6,0% (p/v), pelo menos 7,0% (p/v), pelo menos 8,0% (p/v), pelo menos 9,0% (p/v), pelo menos 10% (p/v), pelo menos 15% (p/v), pelo menos 20% (p/v), pelo menos 25% (p/v), pelo menos 30% (p/v), ou pelo menos 35% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de poliol adicionada à formulação é, no máximo, 0,5% (p/v), no máximo 1,0% (p/v), no máximo 2,0% (p/v), no máximo 3,0% (p/v), no máximo 4,0% (p/v), no máximo 5,0% (p/v), no máximo 6,0% (p/v), no máximo 7,0% (p/v), no máximo 8,0% (p/v), no máximo 9,0% (p/v), no máximo 10% (p/v), no máximo 15% (p/v), no máximo 20% (p/v), no máximo 25% (p/v), no máximo 30% (p/v) ou no máximo 35% (p/v).
[0096] Os filmes, conforme descrito no presente documento, podem compreender adicionalmente um ou mais excipientes incluindo, porém sem limitação, agentes de filme, estabilizantes, plastificantes, antioxidantes, intensificadores de penetração, agentes de ajuste de carga, tensoativos, modificadores de carga, conservantes, tampões, sais, agentes de osmolalidade ou de ajuste de osmolalidade, agentes emulsificantes e/ou agentes adoçantes ou flavorizantes.
[0097] Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ou mais tensoativos. O tensoativo pode ser um composto anfifílico natural ou sintético. Os tensoativos adequados podem ser não iônicos, zwitteriônicos ou iônicos. Os exemplos não limitativos de tensoativos incluem polissorbatos como polissorbato 20 (TWEEN® 20), polissorbato 40 (TWEEN® 40), polissorbato 60 (TWEEN® 60), polissorbato 61 (TWEEN® 61), polissorbato 65 (TWEEN® 65), polissorbato 80 (TWEEN® 80), e polissorbato 81 (TWEEN® 81); poloxâmeros (copolímeros de três blocos de polietileno- polipropileno), como poloxâmero 124 (PLURONIC® L44), poloxâmero 181 (PLURONIC® L61), poloxâmero 182 (PLURONIC® L62), poloxâmero 184 (PLURONIC® L64), poloxâmero 188 (PLURONIC® F68), poloxâmero 237 (PLURONIC® F87), poloxâmero 338 (PLURONIC® L108), poloxâmero 407 (PLURONIC® F127); dodecil éteres de polioxietilenoglicol, como BRIJ® 30 e BRIJ® 35; 2-dodecoxietanol (LUBROL®-PX); éter octil fenílico de polioxietileno (TRITON® X-100); dodecil sulfato de sódio (SDS); 3-[(3-Colamidopropil)dimetilamonio]-1- propanossulfonato (CHAPS); 3-[(3- Colamidopropil)dimetilammonio]-2-hidroxi-1-propanosulfonato (CHAPSO); monolaurato de sacarose; colato de sódio; e cloreto de benzalcônio.
[0098] A intenção é que qualquer quantidade de tensoativo seja útil na formulação de uma composição de filme de toxina clostrídica, desde que a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de toxina clostrídica seja recuperada da administração, ou fornecida mediante a mesma, de um filme que compreende a quantidade de tensoativo. Em aspectos dessa modalidade, as composições de filme compreendem cerca de 0,1 a 35% de um ou mais tensoativos. Nas modalidades, a composição de filme compreende cerca de 0,1 a 30%, 0,1 a 30%, 0,1 a 25%, 0,1 a 20%, 0,1 a 15%, 0,1 a 10%, 0,1 a 5%, 0,1 a 4%, 0,1 a 3%, 0,1 a 2%, 0,1 a 1%, 0,1 a 0,5%, 0,5 a 35%, 0,5 a 30%, 0,5 a 30%, 0,5 a 25%, 0,5 a 20%, 0,5 a 15%, 0,5 a 10%, 0,5 a 5%, 0,5 a 4%, 0,5 a 3%, 0,5 a 2%, 0,5 a 1%, 1 a 35%, 1 a 30%, 1 a 30%, 1 a 25%, 1 a 20%, 1 a 15%, 1 a 10%, 1 a 5%, 1 a 4%, 1 a 3%, 1 a 2%, 2 a 35%, 2 a 30%, 2 a 30%, 2 a 25%, 2 a 20%, 2 a 15%, 2 a 10%, 2 a 5%, 2 a 4%, 2 a 3%, 3 a 35%, 3 a 30%, 3 a 30%, 3 a 25%, 3 a 20%, 3 a 15%, 3 a 10%, 3 a 5%, 3 a 4%, 4 a 35%, 4 a 30%, 4 a 30%, 4 a 25%, 4 a 20%, 4 a 15%, 4 a 10%, 5 a 35%, 5 a 30%, 5 a 30%, 5 a 25%, 5 a 20%, 5 a 15%, 5 a 10%, 10 a 35%, 10 a 30%, 10 a 30%, 10 a 25%, 10 a 20%, 10 a 15%, 15 a 35%, 15 a 30%, 15 a 30%, 15 a 25%, 15 a 20%, 20 a 35%, 20 a 30%, 20 a 30%, 20 a 25%, 25 a 35%, 25 a 30% ou 30 a 35% de um ou mais tensoativos. A quantidade de % pode se referir ou à % em p/p ou a % p/v.
[0099] Em algumas modalidades, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação é pelo menos cerca de 0,1% (p/v), pelo menos cerca de 0,5% (p/v), pelo menos 1,0% (p/v), pelo menos 2,0% (p/v), pelo menos 3,0% (p/v), pelo menos 4,0% (p/v), pelo menos 5,0% (p/v), pelo menos 6,0% (p/v), pelo menos 7,0% (p/v), pelo menos 8,0% (p/v), pelo menos 9,0% (p/v), pelo menos 10% (p/v), pelo menos 15% (p/v), pelo menos 20% (p/v), pelo menos 25% (p/v), pelo menos 30% (p/v) ou pelo menos 35% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação é, no máximo, 0,5% (p/v), no máximo 1,0% (p/v), no máximo 2,0% (p/v), no máximo 3,0% (p/v), no máximo 4,0% (p/v), no máximo 5,0% (p/v), no máximo 6,0% (p/v), no máximo 7,0% (p/v), no máximo 8,0% (p/v), no máximo 9,0% (p/v), no máximo 10% (p/v), no máximo 15% (p/v), no máximo 20% (p/v), no máximo 25% (p/v), no máximo 30% (p/v) ou no máximo 35% (p/v).
[0100] Em ainda outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação é pelo menos 0,5% (v/v), pelo menos 1,0% (v/v), pelo menos 2,0% (v/v), pelo menos 3,0% (v/v), pelo menos 4,0% (v/v), pelo menos 5,0% (v/v), pelo menos 6,0% (v/v), pelo menos 7,0% (v/v), pelo menos 8,0% (v/v), pelo menos 9,0% (v/v), pelo menos 10% (v/v), pelo menos 15% (v/v), pelo menos 20% (v/v), pelo menos 25% (v/v), pelo menos 30% (v/v) ou pelo menos 35% (v/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação é no máximo 0,5% (v/v), no máximo 1,0% (v/v), no máximo 2,0% (v/v), no máximo 3,0% (v/v), no máximo 4,0% (v/v), no máximo 5,0% (v/v), no máximo 6,0% (v/v), no máximo 7,0% (v/v), no máximo 8,0% (v/v), no máximo 9,0% (v/v), no máximo 10% (v/v), no máximo 15% (v/v), no máximo 20% (v/v), no máximo 25% (v/v), no máximo 30% (v/v), ou no máximo 35% (v/v).
[0101] Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ou mais estabilizantes. Estabilizantes exemplificativos incluem, porém sem limitação, tensoativos, polímeros, polióis, um poloxâmero, albumina, gelatina, trealose, proteínas, açúcares, polivinilpirrolidona, N- acetil-triptofano ("NAT"), caprilato (isto é, caprilato de sódio), um polissorbato (isto é, P80), aminoácidos e cátions de metal divalente, tais como zinco. Em algumas modalidades, um ou mais dos estabilizantes são estabilizantes livres de teor animal, conforme descrito no pedido publicado nº U.S. 2012/0207787, que é incorporado no presente documento a título de referência.
[0102] A intenção é que qualquer de estabilizante seja útil na formulação de uma composição de filme de toxina clostrídica, desde que uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente ativo de toxina clostrídica seja recuperada da administração de um filme com o uso de dessa quantidade de estabilizante, ou fornecido mediante a mesma. Nos aspectos dessa modalidade, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação foi de cerca de 1,0 a 10% (p/v). Nas modalidades, a quantidade de tensoativo adicionada à formulação é cerca de 1,0-10% (p/v), 2,0-10% (p/v), 3,0-10% (p/v), 4,0-10,0% (p/v), 5,0-10% (p/v), 6,0- 10,0% (p/v), 7,0-10,0% (p/v), 8,0-10,0% (p/v), ou 9,0-10,0% (p/v).
[0103] Em algumas modalidades, a quantidade de estabilizante é pelo menos 1,0% (p/v), pelo menos 2,0% (p/v), pelo menos 3,0% (p/v), pelo menos 4,0% (p/v), pelo menos 5,0% (p/v), pelo menos 6,0% (p/v), pelo menos 7,0% (p/v), pelo menos 8,0% (p/v), pelo menos 9,0% (p/v) ou pelo menos 10% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de estabilizante adicionada à formulação é no máximo 1,0% (p/v), no máximo 2,0% (p/v), no máximo 3,0% (p/v), no máximo 4,0% (p/v), no máximo 5,0% (p/v), no máximo 6,0% (p/v), no máximo 7,0% (p/v), no máximo 8,0% (p/v), no máximo 9,0% (p/v) ou no máximo 10% (p/v).
[0104] Nas modalidades, as composições de filme compreendem um ou mais plastificantes a fim de aprimorara as propriedades físicas do filme e/ou alterar a cinética de dissolução do filme. Em algumas modalidades, um plastificante pode ser usado para ajustar as propriedades físicas do filme incluindo sem limitação, amolecer o filme, aumentar a durabilidade do filme ou aumentar a flexibilidade do filme. Os plastificantes adequados, conforme conhecido na técnica, podem ser usados nas composições de filme no presente documento. Em algumas modalidades não limitativas, o plastificante é selecionado a partir de glicerina, polietileno glicol (PEG), conforme descrito mais acima, propileno glicol (PG), álcoois e polióis.
[0105] Nas modalidades, a quantidade de plastificante adicionada à formulação é cerca de 1,0-10% (p/v), 2,0-10% (p/v), 3,0-10% (p/v), 4,0-10,0% (p/v), 5,0- 10% (p/v), 6,0-10,0% (p/v), 7,0-10,0% (p/v), 8,0-10,0% (p/v), ou 9,0-10,0% (p/v). Em algumas modalidades, a quantidade de plastificante é pelo menos 1,0% (p/v), pelo menos 2,0% (p/v), pelo menos 3,0% (p/v), pelo menos 4,0% (p/v), pelo menos 5,0% (p/v), pelo menos 6,0% (p/v), pelo menos 7,0% (p/v), pelo menos 8,0% (p/v), pelo menos 9,0% (p/v) ou pelo menos 10% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade de plastificante adicionada à formulação é no máximo 1,0% (p/v), no máximo 2,0% (p/v), no máximo 3,0% (p/v), no máximo 4,0% (p/v), no máximo 5,0% (p/v), no máximo 6,0% (p/v), no máximo 7,0% (p/v), no máximo 8,0% (p/v), no máximo 9,0% (p/v) ou no máximo 10% (p/v).
[0106] Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ou mais agentes modificantes. Os agentes modificantes de carga exemplificativos incluem, porém sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de sódio, manitol, glicerina.
[0107] Nas modalidades, a quantidade de agente modificante de carga adicionada à formulação é cerca de 0,01 a 1,0% (p/v), 0,05 a 1,0% (p/v), 0,1 a 1,0% (p/v), 0,2 a 1,0% (p/v), 0,3 a 1,0% (p/v), 0,4 a 1,0% (p/v), 0,5 a 1,0% (p/v), 0,6 a 1,0% (p/v), 0,6 a 1,0% (p/v), 0,7 a 1,0% (p/v), 0,8 a 1,0% (p/v) ou 0,9 a 1,0% (p/v). Em algumas modalidades, a quantidade de agente modificante de carga é pelo menos 0,01% (p/v), pelo menos 0,05% (p/v), pelo menos 0,1% (p/v), pelo menos 0,2% (p/v), pelo menos 0,3% (p/v), pelo menos 0,4% (p/v), pelo menos 0,5% (p/v), pelo menos 0,6% (p/v), pelo menos 0,7% (p/v), pelo menos 0,8% (p/v), pelo menos 0,9% (p/v), ou pelo menos 1,0% (p/v). Em outros aspectos dessa modalidade, a quantidade da quantidade de agente modificante de carga é no máximo 0,01% (p/v), no máximo 0,05% (p/v), no máximo 0,1% (p/v), no máximo 0,2% (p/v), no máximo 0,3% (p/v), no máximo 0,4% (p/v), no máximo 0,5% (p/v), no máximo 0,6% (p/v), no máximo 0,7% (p/v), no máximo 0,8% (p/v), no máximo 0,9% (p/v), ou no máximo 1,0% (p/v).
[0108] Vários tampões e meios para ajustar o pH podem ser usados para preparar uma composição de filme revelado no presente documento, desde que a preparação resultante seja farmaceuticamente aceitável. Tais tampões incluem, sem limitação, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato, solução salina tamponada neutra, solução salina tamponada com fosfato e tampões de borato.
Entende-se que os ácidos ou bases podem ser usados para ajustar o pH de uma composição farmacêutica conforme necessário.
A intenção é que qualquer nível de pH tamponado possa ser útil na formulação de uma composição de filme de toxina clostrídica.
Em um aspecto dessa modalidade, um nível de pH eficaz é pelo menos cerca de pH 5,0, pelo menos cerca de pH 5,5, pelo menos cerca de pH 6,0, pelo menos cerca de pH 6,5, pelo menos cerca de pH 7,0 ou em cerca de pH 7,5. Em outro aspecto dessa modalidade, um nível de pH eficaz é, no máximo, cerca de pH 5,0, no máximo, cerca de pH 5,5, no máximo, cerca de pH 6,0, no máximo, cerca de pH 6,5, no máximo, cerca de pH 7,0 ou no máximo, cerca de pH 7,5. Em ainda outro aspecto dessa modalidade, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,0 a cerca de pH 8,0, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,0 a cerca de pH 7,0, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,0 a cerca de pH 6,0, é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 8,0, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,0, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 5,0, é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 7,5, um nível de pH eficaz é cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,5. Será observado que o pH do filme pode ser ajustado ou selecionado com base no sítio de administração.
Por exemplo, o pH da cavidade nasal é cerca de 5,0 a 6,5 para adultos.
Desse modo, o pH de um filme para administração nasal deve ser semelhante à cavidade nasal a fim de reduzir ou impedir a irritação no sítio nasal, prevenir diferenças na absorção nasal devido à ionização do agente ativo ou excipientes e prevenir crescimento de bactérias patogênicas na cavidade nasal. Em outras modalidades, o pH de um filme, incluindo um filme para entrega nasal, pode ter um pH de cerca de 3 a cerca de
10.
[0109] Nas modalidades, os filmes descritos no presente documento incluem um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, metabissulfeto de sódio, tiossulfato de sódio, bissulfeto de sódio, acetilcisteína, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico e derivados e tocoferol. Os conservantes úteis incluem, sem limitação, cloreto de benzalcônio, álcool fenil etílico, álcool benzoílico, ácido de etileno diaminatetra-acético (EDTA), parabenos, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, uma composição de oxi cloro estabilizada, tal como, por exemplo, PURITE® e quelantes, tais como, por exemplo, DTPA ou DTPA-bisamida, DTPA de cálcio e CaNaDTPA-bisamida. De preferência, os antioxidantes para uso nos filmes não afetam a absorção do agente ativo e/ou não causam irritação nasal para os filmes nasais.
[0110] Nas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,1 a 2% em p/p de pelo menos um antioxidante. Nas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,1 a 1,5% em p/p, 0,1 a 1% em p/p, 0,1 a 0,75% em p/p, 0,1 a 0,5% em p/p, 0,5 a 2% em p/p, 0,5 a 1,5% em p/p, 0,5 a 1% em p/p, 0,5 a 0,75% em p/p, 0,75 a 1,5% em p/p, 0,75 a 1% em p/p, 1 a 2% em p/p, 0,1 a 1,5% em p/p ou 1,5 a 2% em p/p do pelo menos um antioxidante. Nas modalidades, a composição de filme compreende pelo menos cerca de 0,1% em p/p, 0,5% em p/p, 0,75% em p/p, 1% em p/p,
1,5% em p/p ou 2% em p/p do pelo menos um antioxidante. Em outras modalidades, a composição de filme compreende no máximo 0,1% em p/p, 0,5% em p/p, 0,75% em p/p, 1% em p/p, 1,5% em p/p ou 2% em p/p do pelo menos um antioxidante.
[0111] Nas modalidades, os filmes descritos no presente documento incluem um ou mais agentes de ajuste ou reguladores. Os reguladores de carga úteis em uma composição farmacêutica incluem, sem limitação, sais, tais como, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de sódio e cloreto de potássio.
[0112] Nas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,01 a 1% em p/p de pelo menos um agente de ajuste de carga ou regulador. Nas modalidades, as composições de filme compreendem cerca de 0,01 a 0,5% em p/p, 0,01 a 0,75% em p/p, 0,1 a 1% em p/p, 0,1 a 0,5% em p/p, 0,1 a 0,75% em p/p, 0,5 a 1% em p/p, 0,5 a 0,75% em p/p ou 0,75 a 1% do pelo menos um agente de ajuste de carga ou regulador. Nas modalidades, a composição de filme compreende pelo menos cerca de 0,01% em p/p, 0,1% em p/p, 0,5% em p/p, 0,75% em p/p ou 1% em p/p do pelo menos um agente de ajuste de carga ou regulador. Nas modalidades, a composição de filme compreende no máximo cerca de 0,01% em p/p, 0,1% em p/p, 0,5% em p/p, 0,75% em p/p ou 1% em p/p do pelo menos um agente de ajuste de carga ou regulador.
[0113] Nas modalidades, as composições de filme compreendem um ou mais agentes conservantes. Os agentes conservantes exemplificativos incluem, porém sem limitação álcool benzílico, ácido benzoico, fenol, parabenos e ácido sórbico.
[0114] As composições farmacêuticas podem incluir adicionalmente um ou mais excipientes, incluindo, porém sem limitação, agentes ativos de superfície; agentes dispersantes; diluentes inertes; agentes de granulação e desintegrantes; agentes de ligação; agentes lubrificantes; composições fisiologicamente degradáveis, tais como gelatina; veículos aquosos e solventes; veículos oleosos e solventes; agentes suspensores; agentes dispersantes ou umectantes; agentes emulsificantes, demulcentes; tampões; sais; agentes dispersantes; cargas e outros ingredientes conhecidos na técnica e descritos, por exemplo, em Genaro, edição, 1985, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., que é incorporado no presente documento a título de referência. Entende-se que essas e outras substâncias conhecidas na técnica de farmacologia podem estar incluídas nos filmes descritos presente documento.
[0115] Nas modalidades, uma pluralidade de excipientes pode estar incluída na composição de filme. Nas modalidades, a composição de filme compreende, por exemplo, pelo menos dois excipientes, pelo menos três excipientes, pelo menos, quatro excipientes, pelo menos cinco excipientes, pelo menos seis excipientes, pelo menos sete excipientes, pelo menos oito excipientes ou mais. Em outros aspectos dessa modalidade, uma composição de filme de toxina clostrídica compreende, por exemplo, no máximo dois excipientes, no máximo três excipientes, no máximo quatro excipientes, no máximo cinco excipientes, no máximo seis excipientes, no máximo sete excipientes ou no máximo oito excipientes. Em outros aspectos dessa modalidade, a composição de filme de toxina clostrídica pode compreender,
por exemplo, cerca de 2 a 10 excipientes, cerca de 2 a 8 excipientes, cerca de 2 a 6 excipientes, cerca de 2 a 4 excipientes, cerca de 3 a 10 excipientes, cerca de 3 a 8 excipientes, cerca de 3 a 6 excipientes, cerca de 3 a 4 excipientes, cerca de 4 a 10 excipientes, cerca de 4 a 8 excipientes, ou cerca de 4 a 6 excipientes.
[0116] Em algumas modalidades, o filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero aniônico bioadesivo/mucoadesivo, um polímero hidrofílico bioadesivo/mucoadesivo (que pode atuar adicionalmente como um estabilizante para o agente ativo), um plastificante, um intensificador de penetração, um controlador de dissolução e um tensoativo opcional. Em algumas modalidades, o filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero solúvel em água que se dissolve em água, um polímero mucoadesivo, um plastificante, um intensificador de penetração, um controlador de dissolução e um tensoativo. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero solúvel em água que dissolve em água, um polímero mucoadesivo, um plastificante, um antioxidante e um intensificador de penetração. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero solúvel em água que se dissolve em água, um polímero mucoadesivo, um plastificante, um estabilizante, um modificador de penetração e um tensoativo. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero mucoadesivo, um plastificante, um intensificador de penetração, um controlador de dissolução,
um agente de ajuste de carga e pelo menos dois tensoativos. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, um polímero solúvel em água que se dissolve em água, um polímero mucoadesivo, um estabilizante e pelo menos dois modificantes de penetração. Em algumas modalidades, a composição de filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, dois ou mais polímeros solúveis em água que se dissolvem em água, um plastificante, um controlador de dissolução e um tensoativo. Em algumas modalidades, o filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, pelo menos dois polímeros solúveis em água que dissolvem em água, um plastificante, um estabilizante, pelo menos dois modificantes de penetração, um controlador de dissolução, um agente de ajuste de carga e um tensoativo. Em algumas modalidades, o filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, pelo menos dois polímeros mucoadesivo (em que pelo menos um polímero pode atuar adicionalmente como um estabilizante para o agente ativo), um plastificante, um antioxidante, pelo menos dois modificantes de penetração ou intensificadores e um tensoativo. Nas modalidades, o filme compreende um ingrediente ativo de toxina clostrídica, pelo menos dois polímeros solúveis em água que dissolve em água, um polímero mucoadesivo, um plastificante, um antioxidante, um estabilizante, um intensificador ou modificador de penetração, um controlador de dissolução e pelo menos dois tensoativos.
[0117] O polímero solúvel em água no filme dissolúvel se dissolve em água e/ou em fluido fisiológico na temperatura corporal (36,5 a 37,5 ºC). O filme compreende uma quantidade suficiente do polímero solúvel em água, em uma modalidade, de modo que a liberação do agente ativo seja controlada pela taxa na qual o polímero solúvel em água dissolve.
Será observado que o filme dissolúvel ou passível de erosão descrito no presente documento está deve significa um filme em que o componente polimérico solúvel em água se dissolve e não degrada, isto é, o polímero é rompido por uma reação química em oligômeros ou polímeros de menor peso molecular.
Em uma modalidade, substancialmente todo o filme dissolúvel quando colocado em contato com um fluido fisiológico ou água a 36,5 a 37,5 ºC dissolve em um período de tempo entre 10 segundos a 10 minutos. “Substancialmente todo o filme dissolúvel” se dissolve significa que mais de cerca de 60%, mais de cerca de 75%, ou mais de cerca de 80%, 85% ou 90% ou 95% do filme se dissolveu no período de tempo.
Em uma modalidade, o período de tempo está entre cerca de 10 segundos a 10 minutos e, em outras modalidades, o período de tempo está entre cerca de 10 segundos a 8 minutos, entre cerca de 10 segundos a 7 minutos, entre cerca de 10 segundos a 6 minutos, entre cerca de 10 segundos a 5 minutos, entre cerca de 10 segundos a 4 minutos, entre cerca de 10 segundos a 3 minutos, entre cerca de 10 segundos a 2 minutos, entre cerca de 10 segundos a 1 minuto, entre cerca de 10 segundos a 50 segundos, entre cerca de 10 segundos a 40 segundos, entre cerca de 10 segundos a 30 segundos, entre cerca de 20 segundos a 10 minutos, entre cerca de 20 segundos a 8 minutos, entre cerca de 20 segundos a 7 minutos, entre cerca de 20 segundos a 6 minutos, entre cerca de 20 segundos a 5 minutos, entre cerca de 20 segundos a 4 minutos, entre cerca de 20 segundos a 3 minutos, entre cerca de 20 segundos a 2 minutos, entre cerca de 20 segundos a 1 minuto, entre cerca de 20 segundos a 50 segundos, entre cerca de 20 segundos a 40 segundos, entre cerca de 20 segundos a 30 segundos, entre cerca de 30 segundos a 10 minutos, entre cerca de 30 segundos a 8 minutos, entre cerca de 30 segundos a 7 minutos, entre cerca de 30 segundos a 6 minutos, entre cerca de 30 segundos a 5 minutos, entre cerca de 30 segundos a 4 minutos, entre cerca de 30 segundos a 3 minutos, entre cerca de 30 segundos a 2 minutos, entre cerca de 30 segundos a 1 minuto, ou entre cerca de 30 segundos a 50 segundos.
[0118] Em uma modalidade, o filme dissolúvel tem uma espessura uniforme por todas as suas dimensões de comprimento de largura. Em algumas modalidades, o filme dissolúvel tem uma espessura de cerca de 1 μm a cerca de 5 mm, cerca de 10 μm a cerca de 2 mm, cerca de 20 μm a cerca de 1 mm, cerca de 50 μm a cerca de 0,5 mm, cerca de 100 μm a cerca de 250 μm ou cerca de 150 μm. Em algumas modalidades, o filme dissolúvel tem em um tamanho que pode ser colocado confortavelmente em uma via nasal ou cavidade nasal de um indivíduo humano. Por exemplo, em algumas modalidades, o filme pode ter uma água de cerca de 0,1 cm2 a cerca de 5 cm2, de preferência, cerca de 0,5 cm2 a cerca de 3 cm2, com mais preferência, cerca de 0,5 cm2 a cerca de 2 cm2.
[0119] Os filmes podem fornecer dissolução rápida do filme e/ou entrega aprimorada do ingrediente ativo de toxina clostrídica a fim de prevenir a migração do ativo para longo do sítio de administração. Sem se ater a qualquer teoria, nas modalidades, os polímeros e/ou controladores de dissolução com cargas positivas podem neutralizar a carga negativa do ingrediente ativo de toxina clostrídica a fim de intensificar a entrega do ativo à mucosa. Nas modalidades, o polímero pode criar condições de supersaturação no sítio de aplicação a fim de acelerar o efeito de uma intensificação de permeação.
[0120] Em algumas modalidades, os filmes incluem adicionalmente uma camada de proteção não dissolúvel ou não passível de erosão para proteger a camada de filme de polímero e/ou a fim de facilitar a manipulação. Em algumas modalidades, a camada de proteção é uma proteção passível de liberação que é removida antes ou após colocar o filme polimérico no sítio de administração. A camada de proteção pode ser formada a partir de qualquer material adequado conforme conhecido na técnica incluindo, porém sem limitação, poliésteres, poliuretanos, polietilenos (por exemplo, tereftalao de polietileno), polipropilenos e folhas metálicas, tais como uma folha de alumínio. Em algumas modalidades, o filme polimérico é fundido ou extrusado diretamente no membro de proteção.
[0121] Os filmes, conforme descrito no presente documento, podem ser fabricados com o uso de qualquer método adequado, conforme conhecido na técnica. Nas modalidades, os filmes são preparados com o uso de um método de fusão de solvente. Em suma, o ingrediente ativo de toxina clostrídica é misturado com o um ou mais polímeros, os excipientes selecionados e um solvente adequado para formar uma solução ou suspensão. Os solventes adequados são conhecidos na técnica e podem ser escolhidos para garantir que os componentes da composição de filme (por exemplo, polímeros) sejam suficientemente solúveis. Em algumas modalidades exemplificativas, o solvente é um solvente aquoso ou solvente à base de água, um álcool ou um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente aquoso é pelo menos 25 a 75% de água. Em outras modalidades, o solvente é água. Em algumas modalidades não limitativas, o solvente alcoólico é selecionado a partir de álcool etílico, álcool propílico, álcool butílico e álcool amílico. A solução ou suspensão é fundida em um substrato adequado na espessura desejada. O filme pode ser qualquer espessura adequada, conforme exigido para incluir o agente ativo e componentes e que são para administração nasal. Em algumas modalidades, o filme tem uma espessura de cerca de 50 a 150 µm. A solução fundida ou suspensão é seca com o uso de técnicas adequadas, conforme conhecido na técnica tomando cuidado para não afetar o ingrediente ativo de toxina clostrídica. O filme seco é cortado em um tamanho e formato adequados para fornecer a dosagem desejada do ingrediente ativo de toxina clostrídica e/ou fornecer uma dosagem de tamanho adequado para administração em um sítio desejado. Em outras modalidades, os filmes são preparados por métodos de extrusão de fusão a quente conhecidos na técnica em que os ingredientes são fundidos em um filme que tomando cuidado para não afetar o ingrediente ativo de toxina clostrídica. Nesse método, os polímeros e excipientes devem ser escolhidos de modo que a temperatura de fusão está na temperatura ou abaixo da mesma que desnaturaria ou, de outro modo afetaria o ingrediente ativo de toxina clostrídica. Em outras modalidades, o filme pode ser formado com uma tecnologia de impressão.
[0122] Alguns componentes de composição exemplificativos para formar os filmes, conforme descrito no presente documento, são apresentados na Tabela 1.
TABELA 1: COMPOSIÇÕES DE FILME Faixa Ingrediente Ativo de toxina 0,0056 a 560 clostrídica ng/filme Polímero solúvel/dissolúvel em água 0 a 95% em p/p Polímero adesivo 0 a 95% em p/p Estabilizante 1 a 10% em p/p Plastificante (opcional) 1 a 10% em p/p Antioxidante 0,1 a 5% em p/p Intensificador de penetração 0,0001 a 15% em p/p (opcional) Controlador de dissolução 0,1 a 15% em p/p Agente de ajuste de carga (opcional) 0,01 a 1% em p/p Tensoativo (opcional) 0,1 a 10% em p/p Solvente Conforme necessário
[0123] Será observado que cada um dos filmes inclui pelo menos um dentre polímero solúvel/dissolúvel em água e um polímero adesivo. Em algumas modalidades não limitativas, as formulações para preparar o filme compreendem cerca de 50 a 95% em p/p do polímero ou polímeros combinados.
[0124] Será observado que os filmes podem ser texturizados durante ou após a formação a fim de aprimorar a entrega do ingrediente ativo de toxina clostrídica através de microabrasão. Em algumas modalidades, o filme pode ser fundido ou extrusado de modo que a superfície de administração (superfície ser colocado em contato com o sítio de administração) inclua uma ou mais microestruturas para romper a membrana ou pele no sítio de administração e auxiliar o transporte do ingrediente ativo por toda a membrana/pele. Em outras modalidades, o filme pode ser texturizado após a formação por métodos, conforme conhecido na técnica. III. MÉTODOS DE TRATAMENTO
[0125] Os filmes, conforme descrito no presente documento, são adequados para uso em qualquer ambiente que possa fornecer umidificação suficiente para dissolver o filme e fornecer administração do agente ativo. Os sítios de administração adequados incluem, porém sem limitação, a cavidade ora (por exemplo, bocal e sublingual), a vagina, a uretra, os olhos, o trato gastrointestinal, o reto e as cavidades do nariz ou nasais. Tipicamente, a administração fornece um efeito local (administração local).
[0126] Em uma modalidade, o filme é adequado para administração nasal de um ingrediente ativo de toxina clostrídica. De preferência, a administração nasal do filme fornece um efeito local do ingrediente ativo de toxina clostrídica. A administração tópica de uma neurotoxina botulínica para a cavidade nasal limpando-se a formulação na cavidade nasal foi descrita na Publicação nº U.S. 2014/0120077. No entanto, essa formulação precoce pode se difundir até áreas diferentes do sítio desejado. Além disso, a quantidade dessa formulação não é especificamente definida e a formulação em excesso deve ser removida após um tempo de permanência especificado. O presente filme fornece administração localizada uma vez que a formulação de filme é administrada e se adere a um sítio específico dentro da cavidade nasal. Além disso, a aderência do filme ao sítio de administração fornece uma segurança aprimorada quando a formulação é administrada a um sítio específico.
[0127] Em algumas modalidades, o filme é adequado para tratar rinite ou os sintomas associados à rinite. Será observado que a rinite, conforme usado no presente documento, se aplica a rinite alergênica, tal como rinite alérgica sazonal, rinite vasomotora alérgica e rinite infeciosa devido a infeção viral ou bacteriana. A rinite não alérgica pode ser causada por produtos químicos, fumaça, hormônios e medicamentos. Em algumas modalidades, o filme é adequado para tratar um ou mais sintomas de rinite incluindo, porém sem limitação, inflamação nasal, congestão nasal, rinorreia, espirros e coceira. Em algumas modalidades, o filme é adequado para tratar um ou mais sintomas incluindo, porém sem limitação, inflamação nasal, congestão nasal, rinorreia, espirros e coceira, em que o sintoma não está associado à rinite. Nas modalidades, os filmes descritos no presente documento podem ser úteis para o tratamento, redução de sintomas e/ou prevenção, por exemplo, de rinite alérgica, congestão nasal, gotejamento pós-nasal, espirros, tosse, apneia do sono e ronco.
[0128] O filme pode ser administrado a uma membrana mucosa da cavidade nasal. De preferência, o filme tem bioadesão suficiente para aderir com segurança à membrana mucosa no sítio de administração. Será observado que o filme pode ser aplicado a qualquer porção da cavidade nasal, conforme necessário para aliviar os sintomas ou transtorno que é tratado. Nas modalidades, quando a rinite é tratada, o filme pode ser administrado a pelo menos um dentre o turbinado inferior, turbinado intermediário e/ou o turbinado superior. Será observado que pelo menos um ou mais de um filme pode ser aplicado à cavidade nasal em um momento particular. Em algumas modalidades, um filme pode ser aplicado a uma área da cavidade nasal ao passo que um ou mais filmes são aplicados a uma área diferente da cavidade nasal a fim de tratar ou diminuir os sintomas diferentes do transtorno que é tratado. Será observado adicionalmente que um filme pode ser aplicado por meio de um ou de ambas de narinas por vez. O filme pode ser aplicado manualmente ou com o uso de um aplicador adequado. Para administração, o filme entra em contato com a membrana da mucosa e pode ser pressionado contra a mucosa até que o filme adira ao sítio de administração. Para garantir dissolução adequada e/ou rápida do filme, gotas de solução salina ou de água podem ser aplicadas à cavidade nasal antes ou após o filme ser aplicado. IV. EXEMPLOS
[0129] Os exemplos a seguir são apresentados de modo a fornecer às pessoas de habilidade comum na técnica uma revelação e descrição completas de como fabricar os filmes nasais da invenção e não estão destinados a limitar o escopo do que os inventores consideram como a invenção. Foram feitos esforços para garantir precisão com relação aos números (por exemplo, quantidades, temperaturas etc.), porém alguns erros e desvios devem ser considerados. Salvo quando indicado de outro modo, as partes são partes em peso, a temperatura está em graus Celsius (ºC), e a pressão é atmosférica ou quase atmosférica. EXEMPLO 1
[0130] Composições de Filme
[0131] As composições de filme são preparadas adicionando-se o componente respectivo na quantidade a um solvente adequado.
TABELA 2: COMPOSIÇÕES DE FILME Componente Formulação 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Ingrediente 0,0056 a 560 ng/filme Ativo de toxina clostrídica Ácido 50 a 1 a 0 a 50 a hialurônico 95 10 10 90 (% em p/p) Óxido de 50 a 50 a 50 a Polietileno 95 80 95 (% em p/p) Gelatina 50 a 50 a 0,01 (% em p/p) 95 95 a 10 Hidroxipropi 1 a 20 a 50 a lcelulose 30 80 95 (% em p/p) Copolímero 2 a 1 a 5 a 1 a 1 a em Bloco 10 5 50 10 10 Triplo de PEG-PPG-PEG (poloxâmero 407) (% em p/p) Glicerina 1 a 1 a 1 a 1 a (% em p/p) 10 10 10 10 Polietileno 1 a 1 a 1 a 1 a glicol (PEG) 10 10 10 10 (% em p/p) BHA 0,1 0,1 0,1 (Hidroxianis a 2 a 2 a 2 ol butilado) (% em p/p) Trealose 1 a 1 a 1 a 1 a 10 10 10 10 Éter 0 a 0,1 0,1 monoetílico 10 a 10 a 10 de dietileno glicol (TRANSCUTOL®) (% em p/p) Mono-oleato 1 a 5 1 a 1 a 1 a de glicerila 5 5 5
(% em p/p) Peptídeo de 0,1 0,1 0,1 0 a penetração a 10 a 10 a 10 5 celular (% em p/p) Sacarose 1 a 1 a 1 a (% em p/p) 10 10 10 Dióxido de 1 a 1 a 1 a silicone 10 10 10 (% em p/p) Cloreto de 0,01 0,01 benzalcônio a 1 a 1 (BAK) (% em p/p) Mono-oleato 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 de a 5 a 10 a 10 a 5 a 5 a 5 polioxietile no (20) sorbitano (POLYSORBATE ® 80) (% em p/p) Monolaurato 0,1 0,1 0,1 de Sorbitano a 10 a 10 a 5 (SPAN® 20) (% em p/p) Solvente o o o o o o o o o quan quan quan quan quan quan quan quan quan to to to to to to to to to for for for for for for for for for nece nece nece nece nece nece nece nece nece ssár ssár ssár ssár ssár ssár ssár ssár ssár io io io io io io io io io
MODALIDADES
[0132] 1. Um método para tratar rinite ou um sintoma de rinite que compreende:
[0133] administrar um filme biodegradável ou biocompatível a uma cavidade nasal de um indivíduo, desse modo, aliviando um ou mais sintomas da rinite, sendo que o filme compreende:
[0134] uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica;
[0135] pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero bioadesivo/mucoadesivo; e
[0136] pelo menos um dentre:
[0137] (a) pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e
[0138] (b) pelo menos um controlador de dissolução.
[0139] 2. O método da modalidade 1, em que o filme compreende pelo menos cerca de 0,0056 a 560 ng do ingrediente ativo de toxina clostrídica.
[0140] 3. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 2, em que o filme dissolve no sítio de administração em menos que cerca de 10 minutos.
[0141] 4. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 3, em que o filme dissolve no sítio de administração em cerca de 10 segundos a cerca de 10 minutos.
[0142] 5. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 4, em que o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste em toxina botulínica tipos A, B, C, D, E, F e G.
[0143] 6. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 5, em que o pelo menos um polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero.
[0144] 7. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 6, em que o pelo menos um polímero bioadesivo/mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilatos, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, quitosano, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
[0145] 8. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 7, em que o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa é selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono- oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular.
[0146] 9. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 8, em que o pelo menos um controlador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, glicerina e propileno glicol.
[0147] 10. O método das modalidades separadas ou combinadas 1 a 9 que compreende adicionalmente:
[0148] antes da aplicação, revestir a ponta de um dispositivo de entrega com o filme biodegradável; e
[0149] em que a dita aplicação compreende inserir o dispositivo de entrega em uma cavidade nasal de um indivíduo e entra em contato com uma membrana da mucosa do indivíduo com o filme.
[0150] 11. Um filme biodegradável que compreende:
[0151] cerca de 0,0056 a 560 ng de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica;
[0152] cerca de 20 a 95% (p/p) de pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero bioadesivo/mucoadesivo; e
[0153] pelo menos um dentre um intensificador de permeação na mucosa e pelo menos um controlador de dissolução.
[0154] 12. O filme da modalidade 11, em que o filme compreender cerca de 0,0001 a 15% (p/p) do pelo menos um intensificador de permeação na mucosa.
[0155] 13. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 12, em que o filme compreende cerca de 0,1 a 15% (p/p) do pelo menos um controlador de dissolução.
[0156] 14. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 13 que compreende pelo menos um intensificador de permeação na mucosa e pelo menos um controlador de dissolução.
[0157] 15. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 14, em que o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste em toxina botulínica tipos A, B, C, D, E, F e G.
[0158] 16. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 15, em que o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero.
[0159] 17. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 16, em que o polímero bioadesivo/mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilatos, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio,
carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, quitosano, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
[0160] 18. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 17, em que o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa é selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono- oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular.
[0161] 19. O filme das modalidades separadas ou combinadas 11 a 18, em que o controlador de dissolução é selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, glicerina e propileno glicol.
[0162] 20. Um filme biodegradável que compreende:
[0163] uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica;
[0164] pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero bioadesivo/mucoadesivo;
[0165] pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e
[0166] pelo menos um controlador de dissolução.
[0167] 21. O filme da modalidade 20, em que o filme compreende cerca de 0,0056 a 560 ng do ingrediente ativo de toxina clostrídica.
[0168] 22. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 21, em que o ingrediente ativo de toxina clostrídica é selecionado a partir do grupo que consiste em toxina botulínica tipos A, B, C, D, E, F e G.
[0169] 23. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 22, em que o filme compreende cerca de 20 a
95% (p/p) do pelo menos um polímero.
[0170] 24. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 23, em que o filme compreende cerca de 0,1 a 15% (p/p) do pelo menos um controlador de dissolução.
[0171] 25. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 24, em que o pelo menos um controlador de dissolução e selecionado a partir de açúcares, glicerina e propileno glicol.
[0172] 26. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 25, em que pelo menos um dentre o pelo menos um polímero é um polímero hidrofílico.
[0173] 27. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 26, em que o polímero hidrofílico é selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero.
[0174] 28. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 27, em que pelo menos um dentre o pelo menos um polímero é um polímero bioadesivo e/ou mucoadesivo.
[0175] 29. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 28 em que o polímero bioadesivo/mucoadesivo é selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilatos, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, quitosano, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
[0176] 30. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 29, em que o filme compreende cerca de 0,0001 a 15% (p/p) da pelo menos um intensificador de permeação na mucosa.
[0177] 31. O filme das modalidades separadas ou combinadas 20 a 30, em que o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa é selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono- oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular.
[0178] Embora vários aspectos e modalidades exemplificativos tenham sido discutidos acima, as pessoas versadas na técnica reconhecerão determinadas modificações, permutações, adições e subcombinações dos mesmos. Portanto, a intenção é que as reivindicações anexas a seguir e reivindicações apresentadas doravante sejam interpretadas como inclusivas de tais modificações, permutações, adições e subcombinações conforme são abrangidas pelo verdadeiro espírito e escopo das mesmas.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar rinite ou um sintoma da rinite caracterizado por compreender: administrar um filme biodegradável ou biocompatível a uma cavidade nasal de um indivíduo, desse modo, aliviando um ou mais sintomas da rinite, sendo que o filme compreende: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica; pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; e pelo menos um dentre: (a) pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e (b) pelo menos um controlador de dissolução.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o filme se dissolver no sítio de administração em menos que cerca de 10 minutos.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por compreender adicionalmente: antes da aplicação, revestir a ponta de um dispositivo de entrega com o filme biodegradável; e em que a dita aplicação compreende inserir o dispositivo de entrega em uma cavidade nasal de um indivíduo e entra em contato com uma membrana da mucosa do indivíduo com o filme.
4. Filme biodegradável caracterizado por compreender: cerca de 0,0056 a 560 ng de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica; cerca de 20 a 95% (p/p) de pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; e pelo menos um dentre um intensificador de permeação na mucosa e pelo menos um controlador de dissolução.
5. Filme, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado por o filme compreender cerca de 0,0001 a 15% (p/p) do pelo menos um intensificador de permeação na mucosa.
6. Filme, de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por o filme compreender cerca de 0,1 a 15% (p/p) do pelo menos um controlador de dissolução.
7. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, caracterizado por o polímero hidrofílico ser selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero.
8. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 7, caracterizado por o polímero mucoadesivo ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilato, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, glicol, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
9. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, caracterizado por o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono-oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular.
10. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 9, caracterizado por o controlador de dissolução ser selecionado a partir do grupo que consiste em açúcares, glicerina e propileno glicol.
11. Filme biodegradável caracterizado por compreender: uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ingrediente ativo de toxina clostrídica; pelo menos um polímero selecionado a partir de um polímero hidrofílico e um polímero mucoadesivo; pelo menos um intensificador de permeação na mucosa; e pelo menos um controlador de dissolução.
12. Filme, de acordo com a reivindicação 11, sendo que o filme é caracterizado por compreender cerca de 20 a 95% (p/p) do pelo menos um polímero.
13. Filme, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, sendo que o filme é caracterizado por compreender cerca de 0,1 a 15% (p/p) do pelo menos um controlador de dissolução.
14. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 13, caracterizado por o pelo menos um controlador de dissolução ser selecionado a partir de açúcares, glicerina e propileno glicol.
15. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 14, caracterizado por pelo menos um dentre os polímeros ser um polímero hidrofílico.
16. Filme, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o polímero hidrofílico ser selecionado a partir do grupo que consiste em polissacarídeos, derivados de amido de hidroxialquila, acetatos de polivinila, polivinil pirrolidonas, polietileno glicóis e um poloxâmero.
17. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 16, caracterizado por pelo menos um dentre os polímeros ser um polímero mucoadesivo.
18. Filme, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por o polímero mucoadesivo ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácidos poliacrílicos, poliacrilatos, poli(met)acrilato, poli(óxido de etileno), pectina, alginato de sódio, carragenina, derivados de celulose, ácido hialurônico, glicol, alginatos, pectina, gelatina e poloxâmeros.
19. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 18, sendo que o filme é caracterizado por compreender cerca de 0,0001 a 15% (p/p) do pelo menos um intensificador de permeação na mucosa.
20. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 19, caracterizado por o pelo menos um intensificador de permeação na mucosa ser selecionado a partir do grupo que consiste em éter monoetílico de dietileno glicol, mono-oleato de glicerila e um peptídeo de penetração celular.
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