KR20200019745A - 간의 지방을 감소시키는 용도의 3-하이드록시부티레이트 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, (i) (R)-3-하이드록시부티레이트; (ii) (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르; 및 (iii) (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티의 중합에 의해 수득가능한 올리고머; 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물로부터 선택되는, 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 화합물을 제공한다. 본 화합물은 특히 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH) 또는 비-알코올성 지방간 (NAFL)을 치료하는데 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 화합물 및 지방간과 관련된 병태, 예를 들어 지방증 및 간 질환의 치료에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 지방간과 관련된 질환 발병 위험을 줄이거나 또는 방지하기 위한 개체의 예방학적 치료에 관한 것이다.
지방간 또는 지방증은 간 내 지방 축적을 나타내는 용어이다. 지방이 간의 5 중량% 이상을 차지하는 경우 개체는 지방간을 가지고 있는 것이다.
개체에서 지방간은 여러가지 다수의 병인으로 생길 수 있다. 간의 지방은 연령 증가, 높은 체질량 지수 (BMI) 증가, 혈압 증가 및 2형 당뇨병과 관련되어 있다. 간의 지방 증가는 특히 선진국과 칼로리 섭취가 높은 환경에서, 예를 들어 알코올 또는 지방 함량이 높은 음식의 과다 섭취로 인해 점점 일반화되고 있다. 간 내 지방 축적은 비대화를 유발하고, 섬유증으로 인해 흉터 조직이 생길 수 있으며, 이는 간의 경화, 기능 저하 및 궁극적으로 부전으로 이어질 수 있다. 따라서, 간의 지방 증가는 공중 보건에 주요 관심 대상이다.
비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD)은 간 내 과도한 지방 축적으로 인한 만성 간 질환이다. 이는 과도한 알코올 섭취가 없더라도 간에 지방이 축적되는 것으로 시작되는 진행성 간 질환이다. 이는 대사증후군 (비만, 인슐린 내성 및 이상지질혈증)과 밀접하게 관련되어 있다. NAFLD는 단순 지방증에서 비-알코올성 지방간염, 간경변 및 간암에 이르는 다양한 병리학적 병태를 포괄한다. 이 질환은 유행성 수준에 도달하였으며, 서구에서는 만성 간 질환의 가장 일반적인 원인이다. 서구 국가들의 일반 집단에서 성인 약 20 내지 30% 비율이 비-알코올성 지방간 질환을 가지고 있으며, 비만 또는 당뇨병을 가진 사람들에서는 유병률이 70 내지 90%로 증가한다. 또한, NAFLD는 소아 집단에도 영향을 미친다. 비만과의 밀접한 관련성으로 인해, 이 질환은 미국에서 어린이에서 발생하는 가장 일반적인 간 질환이 되었다.
NAFLD는 심혈관 질환으로 인한 이환율 및 사망율의 증가와 관련있는 것으로 알려져 있다. 실제, 심혈관 질환은 진행된 NAFLD 환자에서 주요 사망 원인으로, 심혈관 질환의 위험성 증가가 비만과 관련된 전통적인 위험 인자 및 대사증후군의 요소에 의해 부여되는 위험성과는 별개라는 증거가 점차 증가하고 있다. NAFLD가 심혈관 질환의 병인에 관여할 수 있다는 것도 가능하다.
지방간은 일반적으로 간 기능 검사에서 비정상이거나 또는 간 비대 환자에서 의심된다. 지방간은 간의 바늘 생검으로 진단할 수 있다. 그러나, 이 시술은 통증을 동반하고, 합병증 위험이 있기 때문에, 간 섬유증을 검사하기 위한 비-침습적인 방법들이 과거 10년간 개발되었다. 광의적으로, 비-침습적인 기법은 섬유증의 직접 및 간접 혈청 마커를 이용하는 기법과 영상 촬영 또는 일렉트로그래피를 이용하는 기법으로 나눌 수 있다. 자기 공명 기법이 간 검사에 매력적인 비-침습적인 옵션이 될 수 있다.
또한, 간의 지방 증가는 과체중이 아닌 개체, 그리고 간 질환의 어떠한 징후도 외적으로 보이지 않는 개체에서도 확인될 수 있다. 건강하거나 그렇지 않거나 또는 간 지방 증가와 관련된 질환이 있거나 또는 날씬하거나 과체중이던 간에, 간 지방이 증가된 개체에서 간 지방을 정상 수준으로 낮춤으로써 공중 보건을 개선할 수 있다.
현재, NAFLD를 치료하기 위한 승인된 효과적인 요법은 없는 실정이다. 전형적으로, 개체에는 체중 감소, 운동, 알코올 섭취 감소 또는 중단, 균형잡히고 건강한 식사를 섭취할 것이 권장된다. 치료는 당뇨병에 대한 인슐린 반응 개선제 (sensitizer)와 같이 대사 증후군의 각 요소에 대해 권고될 수 있다. 개체가 과체중 또는 비만인 경우, 체중 감소가 간 검사를 개선할 순 있지만, 일반적으로는 개체는 여러가지 이유로 어려울 수 있는 적절한 운동과 식이 요법을 유지하여야 한다.
이에, 개체, 특히 지방간을 앓고 있는 개체에서 간의 지방을 낮추기 위한 새롭고 효과적인 치료법이 필요한 실정이다.
일반적으로, 용어 "케톤체 (ketone body)"는 3가지 화합물, D-β-하이드록시부티레이트, 아세토아세테이트 및 아세톤을 포괄하는 것으로 이해된다. D-β-하이드록시부티레이트는 (R)-3-하이드록시부티레이트로도 알려져 있는데 이 용어가 이후 사용될 것이다. 케톤체는 음식물 섭취가 적은 기간에 간에 의해 지방산으로부터 만들어진다.
케톤체 및 케톤체 에스테르는 혈청내 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준을 낮추는 것으로 입증되었다. 예를 들어, WO2009/089144에는 투여 후 혈장내 β-하이드록시부티레이트 농도를 2배로 높이는 케톤 식이가 개시되어 있다. 이 케톤 식이를 섭취한 랫에서 혈청내 총 콜레스테롤 수치, HDL 수치 및 LDL 수치가 현저하게 감소하였다.
전술한 바와 같이, 지방간의 치료 어려움을 감안하면, 혈청내 지방 수준을 낮추는데 효과적인 화합물이 간에서도 동일한 효과를 가질 것이라고는 예상하지 못하였다.
Kemper et al, Lipids (2015) 50:1185-1193에서는 콜레스테롤 항상성에 대한 케톤 효과가 연구되었다. 랫에 에스테르 R-3-하이드록시부틸 R-3-하이드록시부티레이트를 제공하였으며, 간에서 메발로네이트 전구체인 아세토아세틸 CoA 및 HMG-CoA가 대조군과 비교해 더 낮은 수준으로 관찰되었다. 간 라노스테롤 및 지방산 합성 전구체인 말로닐-CoA 역시 수준이 낮았다. 그러나, 이 문헌에는 간 내 지방 수준에 대한 어떠한 효과도 개시되거나 또는 시사된 바 없다.
WO 2014/153416에는, 혈당 수준 저하를 포함한 다양한 대사 바이오마커를 개선하기 위해 건강한 개체에서 β-하이드록시부티레이트 미네랄 염의 사용이 개시되어 있다. 이 문헌에서는, 케톤을 식이 보충한 후 4주간에 걸쳐 랫의 체중 증가 수준을 특히 조사하였다. 케톤 보충 효과는 대조군 동물과 비교해 전체적인 체중 증가 감소로 나타났다. WO 2014/153416의 데이터에 따르면, 케톤 보충 처리받은 랫의 간 무게는 전체적인 체중 증가와 비례하여 증가하는 것으로 보인다. WO 2014/153416에는 케톤 보충이 예를 들어 지방증을 앓고 있는 환자에서 축적된 간 지방을 선택적으로 타겟팅하는데 효과가 있을 수 있다는 것은 시사된 바 없다.
케톤체 및 케톤체 에스테르는 또한 근육 손상 또는 피로에 대한 치료 및 방사선 노출로부터의 보호와 같이 다양한 다른 용도가 있는 것으로 확인되었다. 이들 화합물들 중 일부는 또한 간에서 검사된 바 있다. 예를 들어, D-β-하이드록시부티레이트가 지질-과산화 유발성 간 손상을 예방하기 위해 이용될 수 있음을 시사하는 몇가지 연구들이 존재한다 (Mol Endocrinol, August 2015, 29(8):1134-1143). 그러나, 이들 화합물이 간의 지방 수치를 낮추는 것으로 입증된 바는 없다.
US2015/164855는 근력 유지 또는 개선을 위한 케톤체 및 케톤체 에스테르에 관한 것이다. 실시예 5는 특정한 에스테르 R-3-하이드록시부티레이트-R-1,3-부탄다이올 모노에스테르를 사용하는데, 이 화합물은 다른 케톤에서는 기존에 보고된 바 없는 수준으로 혈중 R-3-하이드록시부티레이트의 농도를 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 지방간 저하는 언급되어 있지 않다.
US2007/208081은 올리고머 형태의 케톤체 생성 화합물 (oligomeric ketogenic compound)의 제조 방법에 관한 것이다. 이 문헌에는 다양한 신경학적 및 정신 장애를 치료하기 위해 이들 화합물을 사용할 수 있는 것으로 [0029] 단락에 언급되어 있다. 그러나, 간 지방 감소에 대해서는 언급되어 있지 않다.
개체가 간 지방 증가와 관련된 질환을 가지고 있는지와 무관하게, 간 지방을 개체에서 줄일 수 있다는 것을, 놀랍게도 알게 되었다. 본 발명의 화합물은 건강한 개체뿐 아니라 간 지방 증가와 관련된 질환을 앓고 있는 개체를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물의 투여는 또한 지방간과 관련된 질환의 발병 위험성을 개체에서 낮추는 예방적 효과도 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH) 및 비-알코올성 지방간 (NAFL), 간경변 및 간세포암 등의 지방간 질환에 대해 효과적인 치료를 제공한다. 전술한 바와 같이, 지금까지 임상 시설에서 이들 병태를 제어하기 매우 어려웠다. 이에, 본 발명은 공중 보건에 상당한 혜택을 제공한다.
따라서, 본 발명은, 제1 측면에서, 하기로부터 선택되는, 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 화합물을 제공한다:
(i)
(R)-3-하이드록시부티레이트;
(ii)
(R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르; 및
(iii)
(R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티의 중합에 의해 수득가능한 올리고머;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
또한, 본 발명은, 제2 측면에서, 본 발명의 제1 측면에 따라 정의되는 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 제3 측면에서, 본 발명의 제1 측면에 따라 정의되는 화합물을 포함하며, 선택적으로 물과, 향미제, 단백질, 탄수화물, 당 (sugars), 지방, 섬유소, 비타민 및 미네랄 중 하나 이상을 더 포함하는, 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 영양학적 조성물을 제공한다.
본 발명은, 제4 측면에서, 본 발명의 제1 측면에 따라 정의되는 화합물 또는 본 발명의 제2 또는 제3 측면에 따른 조성물의, 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 용도를 제공한다.
제5 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제1 측면에 따라 정의되는 화합물 또는 본 발명의 제2 또는 제3 측면에 따른 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 지방을 감소시키는 방법을 제공한다.
도 1은 (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르 (ΔG®)를 5일간 매일 3회씩 393 mg/(체중) kg으로 마신 후, 마른 개체 7명 (좌) 및 비만 개체 3명 (우)에서의 동일한 체중 감소를 도시한 것이다.
도 2a는 (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르 (ΔG®)를 5일간 매일 3회씩 393 mg/(체중) kg으로 마신 후 비만 개체 3명에서의 간 지방 감소를 간 지방이 감소되지 않은 마른 개체 7명과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2b는 각 다이아그램으로 정상 간 및 지방간의 조직학적 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 정상 간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼을, 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 것이다.
도 3b는 지방간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼을, 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 것이다.
도 2a는 (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르 (ΔG®)를 5일간 매일 3회씩 393 mg/(체중) kg으로 마신 후 비만 개체 3명에서의 간 지방 감소를 간 지방이 감소되지 않은 마른 개체 7명과 비교하여 나타낸 것이다.
도 2b는 각 다이아그램으로 정상 간 및 지방간의 조직학적 결과를 나타낸 것이다.
도 3a는 정상 간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼을, 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 것이다.
도 3b는 지방간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼을, 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 것이다.
본 발명의 화합물은 개체 신체에 (R)-3-하이드록시부티레이트의 소스를 공급한다. 즉, 이 화합물은 (R)-3-하이드록시부티레이트 자체이거나, 또는 체내에서 분해되어 (R)-3-하이드록시부티레이트를 생성할 수 있는, 이의 에스테르 또는 올리고머와 같은 (R)-3-하이드록시부티레이트의 전구체일 수 있다.
(R)-3-하이드록시부티레이트는, K N Frayn에 의한 "Metabolic Regulation: A Human Perspective"에 따르면, 케톤체이다.
WO2004/108740에는 케톤체의 수준 증가를 달성하기 위해 케톤체를 개체에 직접 투여할 수 있다고 기술되어 있다. 그러나, 직접 투여는 특정 환경에서는 어렵고 위험할 수 있어, 에스테르의 사용이 바람직한 대안으로 제시되었다. 케톤 에스테르의 제조는, 예를 들어, (R)-3-하이드록시부틸 (R)-3-하이드록시부티레이트 제조 방법을 기술한 WO2014/140308에 개시되어 있다.
(R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르는 에틸-(R)-3-하이드록시부티레이트와 알코올의 에스테르 교환 반응을 통해 제조할 수 있다. 이 반응은 효소에 의해 촉매될 수 있다. 예를 들어, 에틸 (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르 및 (R)-1,3-부탄다이올을 고정된 리파제의 존재 하에, 제조되는 에탄올 부산물을 제거하기 위해 약한 진공 하에, 함께 반응시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, (R)-3 하이드록시부티레이트의 에스테르는 일반식 I의 화합물이다:
상기 식에서,
- R1은 -OR2 치환기를 최대 5개 가진 C1-C6 알킬 기이되, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 -OR2는 (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티이거나; 또는
- R1은 알코올 HOR1으로부터 유래된 모이어티이되, 이 알코올은 당이다.
전형적으로, 0, 1 또는 2개의 -OR2 기가 (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티이다.
바람직하게는, 단 0 또는 1개의 -OR2 기가 (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 에스테르 화합물이고, 특히 상기 식 I의 화합물이다. R1 모이어티는 대응되는 알코올 HO-R1으로부터 유래된다. 알코올 HO-R1은, 예를 들어, 모노-알코올, 다이올, 폴리올 또는 당일 수 있다.
바람직하게는, 식 I에서, R1은 -OR2 치환기 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개로 치환된 C1-C6 알킬 기이다. 가장 바람직하게는, R1은 -OR2 치환기 1, 2 또는 3개, 전형적으로 -OR2 치환기 1 또는 2개로 치환된 C1-C6 알킬 기이다
바람직하게는, R2는 H이다.
바람직하게는, R1은 식 -CH2-CH(OH)-CH2(OH) 또는 -CH2-CH2-CH(OH)-CH3를 가진다. 이 경우, R1은 부탄다이올 및 글리세롤 각각에 대응되는 HO-R1 알코올로부터 유래되는 모이어티이다. 부탄다이올은 라세믹 1,3 부탄다이올일 수 있다. 가장 바람직하게는, 알코올 HO-R1은 R-1,3 부탄다이올이다. 이 경우, 기 R1은 아래 식의 기이다:
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 모노에스테르이고, 즉, 이 경우 알코올 HO-R1은 펜던트 하이드록시 기를 2 이상 포함하고, 이중 단 하나가 반응하여 하이드록시부티레이트 모이어티를 형성한다. 부분 에스테르 (partial ester)는 알코올 HO-R1이 펜던트 하이드록시 기를 2 이상 포함하고, 이들 모두가 반응하여 하이드록시부티레이트 모이어티를 형성한 것은 아닌, 화합물이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 식의 (R)-3-하이드록시부틸-(R)-3-하이드록시부티레이트로도 알려진 (R)-3-하이드록시부티레이트 (R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르이다:
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 (R)-3-하이드록시부티레이트-글리세롤 부분 에스테르, 즉 (R)-3-하이드록시부티레이트-글리세롤 모노에스테르 또는 다이에스테르이다.
본 발명의 다른 구현예에서, R1은 알코올 HOR1으로부터 유래되며, 이 알코올은 당이다. 당은 알트로스, 아라비노스, 덱스트로스, 에리트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 글루오스, 이도오스, 락토스, 릭소오스, 만노스, 리보스, 리불로스, 슈크로스, 탈로스, 트레오스 및 자일로스로부터 선택될 수 있다.
R1이 폴리올인 알코올 HOR1으로부터 유래되는 경우, 폴리올은 글리세롤, 리비톨 및 자일리톨로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 식 II의 화합물이다:
상기 식에서,
- R1은 본 발명의 상기 제1 측면에서 정의된 바와 같이 정의되고; 및
- n은 2 - 100의 정수이다.
바람직하게는, n은 2 - 50, 예를 들어, 2 - 20, 2 - 10 또는 2 - 5이다. 올리고머는, 예를 들어, 단 2, 3, 4 또는 5개의 반복 유닛 (n = 2, 3, 4 또는 5)을 포함할 수 있다. 올리고머는 특성상 직선형 또는 고리형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, R1은 식 -CH2-CH(OH)-CH2(OH) 또는 -CH2-CH2-CH(OH)-CH3를 가지며, 즉 에스테르를 형성하기 위해 사용될 알코올은 글리세롤 또는 1,3 부탄다이올이다. 부탄다이올은 라세믹 1,3 부탄다이올 또는 (R)-1,3 부탄다이올일 수 있다. 바람직하게는, 이는 (R)-1,3 부탄다이올이다.
본 발명의 화합물이 상기 식에 도시된 것 이외에 키랄 센터를 포함하는 경우, 이 화합물은 라세믹 혼합물 또는 순수한 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 생리학적으로 적합한 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이의 소듐, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘 염이 사용될 수 있다.
본 발명자들은, (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르 및 (R)-3-하이드록시부티레이트-글리세롤 부분 에스테르가 혈중 (R)-3-하이드록시부티레이트의 높은 순환 농도를 제공하여, 간의 지방을 낮춘다는 것을, 확인하였다. 아울러, 이들 에스테르 화합물은 장에서 놀랍게도 높은 수준의 흡수를 제공하여, 음료 섭취시 혈중 고 농도의 (R)-3-하이드록시부티레이트를 달성할 수 있다.
이에, 바람직한 구현예에서, 본 발명은 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 하이드록시부티레이트 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 (R)-3-하이드록시부티레이트 부탄-1,3-다이올 모노에스테르 및 (R)-3-하이드록시부티레이트 글리세롤 부분 에스테르를 제공한다.
(R)-3-하이드록시부틸-(R)-3-하이드록시부티레이트가, 라세믹 케톤과 비교해 더 적은 부피로 경구 섭취하여 혈중 (R)-3-하이드록시부티레이트 증가를 허용하므로, 특히 유익하다. 이 물질을 섭취한 개체는, (예를 들어, 액체의 다량 섭취 또는 쓴/혐오적인 풍미로 인한) 물질적 변형 (physical discomfort) 위험성 없이 생리학적으로 유익한 반응을 제공하기 위해, 적절한 케톤을 더 쉽게 섭취할 수 있다. (R)-3-하이드록시부틸-(R)-3-하이드록시부티레이트는 또한 케톤 염 보다 더 장기간 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도를 증가시킨다. 그래서, 더 적은 빈도의 투여가 상승된 (R)-3-하이드록시부티레이트를 유지하는데 요구된다. 또한, 이는 개체의 투여 용법에 쉽게 순응되게 한다.
본 발명의 화합물의 개체 투여는 개체에서 간의 지방 수준을 낮출 수 있다. 유익하게는, 이는 간 지방 증가와 관련된 질환 발병 위험을 개체에서 낮추거나 또는 간 지방 증가와 관련된 질환이 발병할 성향을 가진 개체에서 위험성을 낮춘다.
간 지방은, 간 세포 (간세포) 안에 저장된 지질을 의미한다. 이런 맥락에서, 용어 "지질"은 지방산 및 이의 유도체, 예를 들어, 트리글리세라이드, 다이글리세라이드, 모노글리세라이드 및 인지질을 포함한다. 본 발명에서, 용어 간 지방은 콜레스테롤 또는 콜레스테롤 생합성의 전구체, 예를 들어, 라노스테롤 및 메발로네이트, 그리고 메발로네이트 전구체인 아세토아세틸-CoA 및 HMG-CoA를 포괄하진 않는다. 용어 간 지방은 말로닐-CoA와 같은 지방산 합성 전구체를 포함하지 않는다. 바람직하게는, 용어 간 지방은 트리글리세라이드, 다이글리세라이드 또는 모노글리세라이드만을 지칭하며, 가장 전형적으로는 트리글리세라이드를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 간 내 지방의 타겟화된 감소, 특히 간 내 축적된 간의 타겟화된 감소에 특히 유용하다. 즉, 본 발명에서 간 지방의 감소는 의도한 치료 결과이며, 단순히, 일반적으로, 예를 들어 비만 치료에서 체지방 저하의 필연적인 결과인 것은 아니다. 이러한 타겟화된 치료에서, 간 내 지방의 양은 신체 전신의 지방 수준 감소 보다 더 높은 비율로 감소될 수 있다.
본 발명의 화합물은 지방간을 앓고 있는 개체에서 치료하는데 특히 유용하다. 간 내 지방 수치는 Pavlides M et al (J Hepatol 2016; 64: 308-315) 및 Thomas EL et al (Gut 2005; 54: 122-127)의 논문에 언급된 방법을 이용해, 간 지방 %를 결정하기 위해, 양성자 자기 공명 스펙트로스코피 (1H MRS)로 측정할 수 있다. 이 방법에서, 지방의 정상 수치는 약 2%일 수 있으며, 상승된 또는 높은 간 지방은 5%를 초과할 수 있으며, 일부 경우에는 아마 높게는 20 내지 30%일 수 있다. 본 발명에서, "지방간"은 지방 함량이 5 중량%를 초과하는 간을 의미한다.
따라서, 본 발명은 간의 지방 수준을 낮추기 위해 지방 함량이 5 중량% 이상인 간을 가진 개체에 사용하기 위한 상기와 같이 정의되는 화합물을 제공한다.
개체는 이의 생리학적 특성에 따라 다양한 수준의 간 지방 수준을 가질 것이다. 예를 들어, 여러 개체들이 건강한 것으로 간주될 수 있지만, 체격에 따라 유의하게 상이한 BMI 및 상이한 간 지방 수준을 가진다.
적합하게는, 간 지방 비율이 5 내지 10 중량%인 개체의 경우, 화합물은, 지방 수준을 적어도 2% 포인트 감소시켜, 즉 3 내지 8% 이하 범위의 최종 간 지방 수준을 제공하는, 수준 및 용법으로 제공된다. 개체의 간 지방 수준이 10 내지 15%인 경우, 지방 수준은, 즉 간 지방의 최종 수준을 5 내지 10% 이하로 제공하도록, 적어도 5% 포인트까지 감소된다. 개체의 간 지방 수준이 15% 보다 높을 경우, 지방 수준은 적어도 5% 포인트까지 감소된다. 모든 %는 간의 무게에 대해 나타낸다.
다른 측면에서, 본 발명은, 개체에 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 5일간 투여하여, 간 내 지방 수준을 1% 포인트 이상, 바람직하게는 3% 포인트 이상, 적합하게는 5% 이상 감소시키는 것을 포함하는, 간 지방을 낮추기 위해 개체를 치료하는데 있어, 본 발명의 제1 측면에서 정의되는 화합물, 바람직하게는 에스테르 또는 본 발명에 따른 조성물을 제공한다. 예를 들어, 간 내 지방 수준이 15 중량%에서 출발한다면, 치료 후 간 내 지방 수준은 14 중량% 미만, 바람직하게는 12 중량% 미만, 적합하게는 10 중량% 미만이다.
전형적으로, 개체는 과체중이거나, 및/또는 지방간을 앓고 있는 개체이다.
적합하게는, 본 발명의 화합물, 바람직하게는 (R)-3-하이드록시부티레이트- (R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르는 적어도 100 mg/체중 kg/일(day)의 수준으로 섭취한다. 적합하게는, 케톤체 또는 케톤체 에스테르는 혈장 케톤 수준 적어도 0.1 mM, 바람직하게는 적어도 0.2 mM, 더 바람직하게 적어도 1 mM 및 최적으로는 적어도 2 mM을 제공하기에 적절한 수준으로, 섭취한다. 적합하게는, 케톤체 또는 케톤체 에스테르는, 혈장내 케톤 수준이 20 mM을 초과하지 않는, 적절하게는 10 mM 또는 8 mM을 초과하지 않는, 5 mM을 초과하지 않을 수 있는 수준으로, 섭취한다.
혈장내 케톤 수준은 개체의 체질량 (body mass)에 따라 결정될 것이며, (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르를 적어도 300 mg/체중 kg으로 경구 투여시, 약 1.5 mM의 혈장내 (R)-3-하이드록시부티레이트 수준이 달성되고, 500 mg/kg으로 투여시 적어도 3 mM (R)-3-하이드록시부티레이트가 제공되는 것으로, 확인되었다. 투여량 1 g/개체 체중 kg의 경우, 혈중 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 적절하게는 적어도 4 mM, 바람직하게는 5 mM이다. 모노에스테르를 1.5 g/개체 체중 kg으로 경구 투여시, 혈중 (R)-3-하이드록시부티레이트 농도는 적절하게는 적어도 7 mM, 바람직하게는 적어도 8 mM, 특히 적어도 9 mM이다. 투여 용법은 복수의 음료의 개별 섭취를 포함한다.
(R)-3-하이드록시부티레이트의 혈중 수준은 상업적으로 구입가능한 검사 키트를 사용해 측정할 수 있으며, 예를 들어, (R)-3-하이드록시부티레이트는 소형 (handheld) 모니터 및 시약 스트립 (Precision Xtra, Abbott Diabetes Care, UK)을 사용해 전혈에서 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 BMI가 각각 25 미만, 25 - 29.9, 30 - 39 및 40 이상인 마른, 과체중, 비만 또는 중증 비만인, 지방간을 가진 개체를 치료하여, 간 지방을 낮추는데 적합하다. 화합물은 당뇨병 또는 당뇨병 전 단계 (pre-diabete)인 개체를 간 지방을 낮추기 위해 치료하는데 적합하다.
본 발명의 화합물은 간 지방 수준을 낮추기 위해 건강한 개체를 치료하거나 또는 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH) 및/또는 비-알코올성 지방간 (NAFL)의 치료를 포함하여, 간 질환, 예를 들어, 지방간 질환을 가진 개체를 치료하는데 사용할 수 있다.
이에, 본 발명의 일 측면은, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH) 및 비-알코올성 지방간 (NAFL)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 하기로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
(i)
(R)-3-하이드록시부티레이트;
(ii)
(R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르; 및
(iii) (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티의 중합에 의해 수득가능한 올리고머;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물.
전형적으로, 지방간 또는 지방간 질환을 가진 개체는 과체중, 비만 또는 중증 비만이며, 예를 들어 BMI 25 내지 29.9 (과체중), BMI 30 내지 39.9 (비만) 및 BMI 40 이상 (중증 비만)인 개체이다. 본 발명은 허리둘레 94 cm (37 in)인 남성 개체 및 허리둘레가 80 cm (약 31.5 in) 이상인 여성 개체에 특히 적용된다.
본 발명의 화합물은 영양학적 조성물에 포함될 수 있다. 적합하게는, 영양학적 조성물은 물 및 (R)-3-하이드록시부티레이트의 소스를 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르, 향미제 및 선택적으로, 단백질, 탄수화물, 당, 지방, 섬유소, 비타민 및 미네랄 중 하나 이상을 포함한다. 적합하게는, 향미제는 과일 향미제 (fruit-based flavouring)를 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 향미제는 적절하게는 쓴맛, 예를 들어 커피, 초콜렛 및 크랜베리이다. 쓴 향미제는 과일 향미제, 예를 들어 포도, 라즈베리 및 크랜베리와 같은 다른 향미제와 조합될 수 있다.
본 발명에 이용가능한 조성물은 전술한 화합물의 이성질체 혼합물을 포함할 수 있다.
조성물은 적절하게는 관능적으로 허용가능하다 (organoleptically acceptable). "관능적으로 허용가능한"은 조성물이 맛, 색, 촉감 및 향과 같은 허용가능한 감각 특성을 가지는 것을 의미한다.
조성물은 중쇄 (mid-chain) 트리글리세라이드 (MCT)를 포함할 수 있다. 중쇄 트리글리세라이드는, 존재하는 경우, 바람직하게는 식 CH2Ra- CH2Rb - CH2RcRa의 중쇄 트리글리세라이드를 포함하며, 여기서 Ra, Rb 및 Rc는 탄소수 1-12의 지방산이다. 적합하게는, 트리-C6:0 MCT가 위장관에서 매우 빨리 흡수되는 것으로 보고된 바, Ra, Rb 및 Rc는 6-탄소 백본을 가진 지방산 (트리-C6:0)이다.
본 발명의 조성물은 L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 유도체를 포함할 수 있다. L-카르니틴 유도체의 예로는 데카노일카르니틴, 헥사노일카르니틴, 카프로일카르니틴, 라우로일카르니틴, 옥타노일카르니틴, 스테아로일카르니틴, 미리스토일카르니틴, 아세틸-L-카르니틴, O-아세틸-L-카르니틴 및 팔미토일-L-카르니틴 등이 있다. 카르니틴을 사용하는 경우, 적합하게는, 본 발명의 조성물은 i) 케톤체, 바람직하게는 케톤 모노에스테르, 더 바람직하게 (R)-3-하이드록시부티레이트 모노에스테르, 및 ii) L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 유도체, 선택적으로 MCT를 포함한다.
MCT 및 L-카르니틴 또는 L-카르니틴의 유도체를 사용하는 경우, 적합하게는, MCT는 카르니틴을 사용해 유화한다. 바람직하게는, 유화된 MCT 10 내지 500 g을 카르니틴 10 내지 2000 mg과 조합하고, 예를 들어 모노- 및 다이-글리세라이드 50 g으로 유화된 MCT (95% triC8:0) 50 g을 L-카르니틴 500 mg과 조합한다. 바람직하게는, (R)-3-하이드록시부티레이트 소스의 함량이 MCT 함량 보다 많다.
본 발명에 따른 조성물은, 고체, 예를 들어, 분말, 정제, 바 (bar), 컨펙셔너리 (confectionary) 제품 또는 과립, 액체, 예를 들어, 음료, 젤, 캡슐 또는 임의의 다른 통상적인 제품 형태 등의, 임의의 적합한 형태로 제공될 수 있다. 조성물은 식품 제품, 식품 보충제, 식이 보충제, 기능성 식품 또는 뉴트라슈티컬 (nutraceutical) 또는 이의 구성 성분일 수 있다.
조성물이 첨가제로서 투입될 수 있는 식품 제품의 예로는 스낵 바, 시리얼, 컨펙셔너리 및 프로바이오틱 포뮬레이션, 예를 들어 요거트 등이 있다. 음료의 예로는 소프트 음료, 알코올 음료, 에너지 음료, 드라이 드링크 믹스 (dry drink mix), 영양 음료 및 침출 (infusion)용 허브 차 또는 수 침지용 허브 블렌드 (herbal blend) 등이 있다.
뉴트라슈티컬은 질환의 예방 및 치료 등의 의학적 또는 건강상의 이점을 제공하는 것으로 간주되는 식품 성분, 식품 보충제 또는 식품 제품이다. 일반적으로, 뉴트라슈티컬은 소비자에게 건강상의 이점을 부여하도록 특수하게 적응된다. 뉴트라슈티컬은 전형적으로 비타민, 미네랄, 허브 또는 피토케미컬 (phytochemical)과 같은 미량영양소 (micronutrient)를, 대응되는 일반 식품 (regular food product)에서 확인되는 수준 보다 높은 수준으로 포함한다. 이 수준은, 전형적으로 1회 서빙 (serving)으로서 또는 식이 요법 또는 영양 치료 (nutritional therapy) 코스의 일부로서 섭취하였을 때, 뉴트라슈티컬의 의도한 건강상의 이점을 최적화하도록 선택된다.
본 발명의 화합물은 뉴트라슈티컬로서 제제화된다.
고체 형태일 경우, 조성물은 적합하게는 본 발명의 화합물, 바람직하게는 에스테르를, 조성물의 적어도 5 중량%로, 더 바람직하게는 적어도 10 중량%로, 최대 95 중량%로 포함한다. 건조 조성물의 15 내지 30 중량% 수준이 적합할 수 있지만, 예를 들어, 조성물이 액체 조성물을 제조하기 위해 액체와 함께 사용하도록 의도된 건조 분말일 경우, 고체 바 또는 제품 형태는 적합하게는 조성물의 30 내지 95%, 특히 50 내지 95 중량%를 포함한다.
조성물이 고체 형태일 경우, 조성물은 하기 성분들 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다:
- 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분;
- 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜;
- 결합제, 예를 들어 전분, 아라비아검 (arabic gum), 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈;
- 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 전분 글리콜레이트;
- 발포제 (effervescing agent);
- 색소 (dyestuff);
- 향미제;
- 습윤제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴 설페이트; 및/또는
- 담체.
조성물이 액체 형태일 경우, 조성물이 원하는 혈중 케톤 수준에 도달하기 위해 1회 투여량으로서 또는 여러개의 더 적은 투여량으로서 복용하도록 의도되는 지에 따라, 조성물은 적합하게는 액체 조성물의 적어도 1 중량%, 예를 들어 3 내지 40 중량%의 수준이지만, 예를 들어 더 높을 수 있는, 조성물의 최대 50 중량% 수준으로 본 발명의 화합물을 포함한다.
액체 형태의 조성물은 적절하게 함께 블렌딩되는 수종의 액체 성분을 포함할 수 있거나, 적절한 경우, 액체 성분에 용해되거나 또는 이와 혼합되는 액체 및 고체 구성 성분을 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 케톤을 포함하는 건조 조성물은 적절한 액체, 예를 들어, 물, 과일 주스, 요거트 또는 우유를 사용해, 바람직하게는 건조 조성물 : 액체 1:1 내지 1:10, 더 바람직하게 1:3 내지 1:7의 비율로 희석한다.
조성물은, 적절한 경우, 섭취 준비된 형태로 액체 제품으로서, 또는 사용시 희석하는데 적합한 농축물 또는 페이스트로서 제공될 수 있다. 액체 조성물과 함께 사용하기 위한 희석제는 바람직하게는 우유, 과일 주스 또는 물이다.
필요에 따라, 조성물은, 캡슐화 물질 (encapsulation material)과 그 안에 사용되는 함량이 안전한 인간 섭취에 적합한 한, 캡슐화된 형태로도 제공될 수 있다.
본 발명은 추가적인 측면에서 본 발명의 제1 측면에 따른 화합물, 바람직하게는 에스테르 또는 본 발명에 따른 조성물, 및 케톤 모니터, 그리고 선택적으로 간 지방을 낮추기 위한 투여량 용법 (dosage regimen) 및 체중 당 제품의 섭취 수준에 대한 지침서를 포함하는 키트를 제공한다. 적합하게는, 사용자는 제품을 섭취한 다음, 원하는 혈장 케톤 수준에 도달하거나 또는 이를 유지하기 위해 추가적인 케톤 섭취가 필요한지를 결정하기 위해 주기적으로 혈장 케톤 수준을 검사할 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 전술한 본 발명의 화합물을 약학적 조성물 형태로 제공한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염으로서 존재할 수 있다. 본원에서, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기와의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 황산, 인산, 이인산, 브롬화수소산 또는 질산과 같은 무기산, 그리고 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 유기산을 둘다 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기로는 알칼리 금속 (예, 소듐 또는 포타슘) 및 알칼리 토금속 (예, 칼슘 또는 마그네슘) 하이드록사이드, 및 알킬 아민, 아랄킬 아민 및 헤테로사이클릭 아민과 같은 유기 염기 등이 있다.
본 발명의 화합물은 용매화물로서 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용질 분자, 즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된, 복합체 또는 응집체를 의미한다. 이러한 용매화물은 전형적으로 용질과 용매의 몰 비율이 실질적으로 고정된 결정질 고체이다. 대표적인 용매로는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산 등이 있다. 용매가 물인 경우, 형성되는 용매화물은 수화물이다.
본 발명의 화합물은 키랄 센터를 포함한다. 즉, 화합물은 라세믹 혼합물, 거울상 이성질체 또는 하나 이상의 입체이성질체가 농화된 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 본원에 기술되고 청구된 본 발명의 범위는 본 발명의 화합물의 라세믹 형태뿐 아니라 개별 거울상 이성질체 및 입체이성질체 농화된 혼합물을 망라한다.
용어 "또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물"은, 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염의 용매화물과 같이, 염과 용매화물의 모든 치환 (permutation)을 포괄하는 의미로 이해될 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 (이의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및 약제학적으로 허용가능한 용매화물)은 단독으로 투여될 수 있지만, 이는 일반적으로 약제학적 담체, 부형제 또는 희석제와의 혼합물 형태로 특히 인간 요법시 투여될 것이다. 약학적 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 인간 또는 동물 용법 (usage)을 위한 것일 수 있다.
본원에 기술된 약학적 조성물의 다양한 여러가지 형태에 적합한 부형제의 예들은 A Wade and PJ Weller의 "Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd Edition, (1994)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 조성물 (약학적 조성물 및 영양학적 조성물)은 약제학적으로 허용가능한 흡착제 (adsorbent)를 포함할 수 있다. 적합하게는, 흡착제는 본 발명의 화합물을 흡착제 안에 또는 상에 흡착한다. 유익하게는, (맛에 유해할 수 있는) 조성물의 향은 흡착제 없이 동일 조성물을 섭취하였을 때 겪게 되는 정도보다 더 약한 수준으로 사용자가 경험하게 된다. 바람직하게는, 흡착제는 본 발명의 화합물을 수용할 수 있는 격자 (lattice) 또는 공동 (void)을 포함한다. 식품 제품에 사용되거나 또는 사용이 공지된 임의 흡착제가 사용될 수 있다. 적절한 흡착제의 예로는 폴리머 하이드로겔, 예를 들어 폴리머, 즉 가교된 폴리카르복실레이트 호모폴리머 또는 코폴리머, 클라스레이트 (clathrate), 고리형 올리고당, 예를 들어 사이클로덱스트린 및 우유 분말 등이 있다. 흡착제는 특정 제형에 따라 임의의 바람직한 수준으로 제공될 수 있으며, 조성물의 5% 내지 80 중량%, 예를 들어 10 내지 50%일 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 대상은 포유류, 예를 들어, 인간이다.
전형적으로, 본 발명의 사용은 화합물의 경구, 비경구 또는 정맥내 투여를 포함한다. 경구 투여가 바람직하다.
또한, 본 발명은, 개체에서 간 지방을 감소시키는 방법에 사용하기 위해, 본원에 정의된 화합물을, 실질적으로 순수한 형태 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 조합하여 제공한다.
본원에서, 용어 "실질적으로 순수한 형태"는 전형적으로 50% 이상, 바람직하게는 75% 이상, 더 바람직하게 90% 이상, 보다 더 바람직하게 95% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상의 순도를 가진 화합물을 지칭한다.
아래 실시예는 본 발명을 예시한다.
실시예
본 발명은 아래 비-제한적인 실시예를 참조하여 설명된다.
실시예
- 간의
1
H 자기 공명
스펙트로스코피
(MRS)
나이, 성별, 당뇨병 기간, 치료 및 HBA1c가 일치하는, 비만 개체 3명 (BMI 33 ± 3 kg/m2)과 마른 개체 7명 (BMI 23 ± 2 kg/m2)에 대해, 간 지방증 정량을 위해 1H-MRS 스캔을 수행하였다.
개체들 모두 체중을 측정하였으며, 각 개체에 대해 (R)-3-하이드록시부티레이트-R-1,3-부탄다이올 모노에스테르를 0.393 g/(체중) kg으로 포함하고 최종 부피 3.3 ml/(체중) kg으로 제조된 음료를 1일 3회 섭취하는 치료 용법을 5일간 수행하였다. 아래 표 1은 음료 제제를 나타낸다.
| 배치 크기(g) | 2.9 | |||||
| 제공사 | 성분 | 가향 수 (Flavoured Water) 중의 % | 가향 수 중의 g/배치 | 최종 제품 중의 g/배치 | 임상 샘플에서 총량 (g) | 가향 수 중의 g/배치 |
| 케톤 ( DeltaG ) | 0.4 | 6 | ||||
| 멸균수 | 99.27 | 2.93 | 2.9 | 47 | 1244.26 | |
| 슈크랄로스 | 0.022 | 0.00 | 0.28 | |||
| Ace K | 0.016 | 0.00 | 0.20 | |||
| 시트르산 | 0.139 | 0.00 | 1.74 | |||
| Chr Hans | 과일 색소 옐로우 400 WWS | 0.200 | 0.01 | 2.50 | ||
| Symrise | 오렌지 향미제 (650685) | 0.179 | 0.01 | 2.24 | ||
| Symrise | 파인애플 향미제 (651743) | 0.179 | 0.01 | 2.24 | ||
| 총 | 100.00 | 2.95 | 3.3 | 53 | 1253 | |
개체에게 정상 식이를 바꿀 것을 요청하진 않았지만, 식이 일기를 기록하게 하였다. 개체들은 5일간 시작 체중과 무관하게 1.3 kg을 감량하였다. 체중 감소 결과는 도 1에 나타낸다. (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3 부탄다이올 모노에스테르 (ΔG®)를 393 mg/(체중) kg으로 5일간 매일 3회 마신 후, 마른 개체 7명 (도 1a)과 비만 개체 3명 (도 1b)의 체중 감소는 동일하게 1.3 kg이었다.
간 지방 변화를 측정하기 위해 시작 시점과 5일간의 종료 시점에 각 개체에서 간 1H-MRS를 수행하였다. 1H-MRS 측정은 신호 수신을 위해 전신 코일 및 6-채널 후방 + 24-채널 위상-어레이 코일을 사용해 3 T Siemens Tim Trio에서 수행하였다. 간 1H-MRS를 수득하기 위해, 8-ml 복셀 (2x2x2)을 간에 위치시켜, 전체 혈관, 담도 구조 및 지방 조직 데포 (depot)를 피하였다. 물을 억제한 경우 및 물 억제하지 않은 경우에, 스펙트럼을 수득하여, 물에 대한 백분율로서 간 트리글리세라이드 함량을 계산하였다 (트리글리세라이드/물 x 100). 최적의 물 억제 + 계수 인자 (scaling factor)를 평가하기 위해, 캘리브레이션 + 시퀀스를 구현하였다. 개별 코일 신호는 특수 작성된 모듈을 사용해 Matlab에서 조합하였다. 프리퀀시 보정을 포함한 물-억제 스캔을 구조적으로 평균을 구하였다. 스펙트럼을 AMARES (Advanced Method of Accurate, Robust and Efficient Spectroscopic) 피팅 알고리즘을 사용해 정량하였다. (지질/트리글리세라이드 포함) 대사산물 피크를 분석하였으며, 소프트 제약 조건 (soft constraint)을 적용해 모든 피크들에 대한 사전 지식을 활용하였다. 피크들 모두 Lorentzian lineshapes를 사용해 피팅하였다.
결과
체중 감량 결과 (도 1)는 본 발명이 건강한 개체 및 비만 개체 모두에서 체중을 감량시킬 수 있다는 것을 입증해준다. 마른 개체의 경우, 간 지방의 감소는 관찰되지 않았다 (2.3 및 2.5%). 비만 개체의 경우, 트리글리세라이드 수준은 5일내 약 3.4% (17.5 -> 14.1%)까지 감소하였다. 그 결과는 도 2에 정상/마른 개체의 간 및 지방간의 사진과 함께 나타낸다. 지방간 사진에 지방 섬 (islands of fat)이 존재하는 것으로 관찰된다.
도 2a는, (R)-3-하이드록시부티레이트-(R)-1,3 부탄다이올 모노에스테르 (ΔG®)를 393 mg/(체중) kg으로 5일간 매일 3회 마신 후, 비만 개체 3명에서 간 지방이 3.4% 감소되고, 마른 개체 7명에서는 간 지방이 감소되지 않는다는 것을 보여준다. 도 2b는 정상 간 및 지방간의 조직학적 결과를 각 다이아그램으로 보여준다. 이들 샘플들에는 조직학적으로 명확한 차이가 존재하였다.
마른 개체와 비만 개체에서 대표적인 1H-MRS 스펙트럼의 예를 각각 도 3a 및 3b에 나타낸다. 도 3a는 간 트리글리세라이드 수준이 2.6%인 마른 개체의 1H-MR 스펙트럼이다. 이는 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 정상 간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼이다.
도 3b는 간 트리글리세라이드 수준이 16.1%인 비만 개체의 1H-MR 스펙트럼이다. 이는 간 지방을 정량하기 위한 스펙트럼 (상단 패널 3개)과 피팅하여 나타낸 지방간 (하단 패널)의 1H 자기 공명 스펙트럼이다.
알 수 있는 바와 같이, 1H-MR을 사용해 지방간을 가진 개체를 진단할 수 있다.
Claims (20)
- 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 화합물로서,
(i) (R)-3-하이드록시부티레이트;
(ii) (R)-3-하이드록시부티레이트의 에스테르; 및
(iii) (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티의 중합에 의해 수득가능한 올리고머;
또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물
로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 (R)-3 하이드록시부티레이트의 에스테르가 일반식 I의 화합물인, 화합물:
상기 식에서,
- R1은 -OR2 치환기를 최대 5개 가진 C1-C6 알킬 기이되, R2는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 -OR2는 (R)-3-하이드록시부티레이트 모이어티이거나; 또는
- R1은 알코올 HOR1으로부터 유래되는 모이어티이되, 알코올이 당인 모이어티임. - 제2항에 있어서,
R1이 치환기 -OR2 1, 2 또는 3개로 치환된 C1-C6 알킬 기인, 화합물. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
R2가 H인, 화합물. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 식 -CH2-CH(OH)-CH2(OH) 또는 -CH2-CH2-CH(OH)-CH3를 가지는, 화합물. - 제2항에 있어서,
R1이 알코올 HOR1으로부터 유래되는 모이어티이고,
상기 알코올이 알트로스, 아라비노스, 덱스트로스, 에리트로스, 프럭토스, 갈락토스, 글루코스, 글루오스, 이도오스, 락토스, 릭소오스, 만노스, 리보스, 리불로스, 슈크로스, 탈로스, 트레오스 및 자일로스로부터 선택되는, 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 올리고머가 식 II의 화합물인, 화합물:
상기 식에서,
- R1은 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 정의와 동일하게 정의되고; 및
- n은 2 - 100의 정수임. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 식의 (R)-3-하이드록시부티레이트 (R)-1,3-부탄다이올 모노에스테르인, 화합물:
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 지방간을 가진 개체를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 화합물. - 제9항에 있어서,
상기 개체는 간의 지방 수준이 1H 자기 공명 스펙트로스코피 (MRS)를 이용한 측정시 5 중량% 보다 높은 개체인, 화합물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물은 상기 개체에 매일 1회 이상으로 투여되고,
1차 치료하고 5일 후 간 내 지방 수준이, 1차 치료 전 간 내 지방 수준과 비교해, 간 중량에 대해 1 중량% 포인트 이상, 바람직하게는 3 중량% 포인트 이상, 적절하게는 5 중량% 포인트 이상 감소되는, 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 간의 지방을 감소시킴으로써 간 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이고, 바람직하게는, 상기 장애가 지방간 질환이고, 가장 바람직하게는, 상기 장애가 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 알코올성 지방간염 (ASH) 또는 비-알코올성 지방간 (NAFL)인, 화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
과체중 개체 (BMI 25 내지 <30), 비만 개체 (BMI 30 내지 <40) 또는 중증 비만 개체 (BMI 40 이상)를 치료하는데 사용하기 위한 것인, 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체가 당뇨병 개체 또는 당뇨병 전-단계 (pre-diabetic) 개체인, 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
건강한 개체의 간 내 지방 수준을 감소시키기 위해 사용하기 위한 것인, 화합물. - 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하며, 선택적으로 물과, 향미제, 단백질, 탄수화물, 당, 지방, 섬유소, 비타민 및 미네랄 중 하나 이상을 더 포함하는, 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 영양학적 조성물 (nutritional composition).
- 제17항에 있어서,
중쇄 (mid-chain) 트리글리세라이드를 더 포함하며,
바람직하게는 상기 중쇄 트리글리세라이드가 식 CH2Ra- CH2Rb - CH2RcRa를 가지며, Ra, Rb 및 Rc가 탄소수 5-12의 지방산인, 화합물. - 개체, 바람직하게는 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 개체에서 간의 지방을 감소시키기 위해 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
- 개체에서 간의 지방을 감소시키는 방법으로서,
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 조성물을, 개체, 바람직하게는 제9항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따라 정의되는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
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