KR20200014894A - 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제 - Google Patents

피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제 Download PDF

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앤드류 쿽 비엣
앤드류 ? 비엣
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Abstract

개시내용은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 개시내용은 또한 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료를 위해 상기 화합물을 사용하는 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 6월 9일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/517,211의 이익을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 신규 피페리디논 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그를 사용하는 방법에 관한 것이다.
포르밀 펩티드 수용체 2 (FPR2)는 주로 포유동물 식세포 백혈구에 의해 발현되고 숙주 방어 및 염증에서 중요한 것으로 공지된 7개의 막횡단 도메인, G 단백질-커플링된 수용체의 작은 그룹에 속한다. FPR2는 FPR1 및 FPR3과 상당한 서열 상동성을 공유한다. 총체적으로, 이들 수용체는 화학 유인물질로 작용하고 식세포를 활성화시키는 N-포르밀 및 비포르밀 펩티드를 비롯한 다수의 구조적으로 다양한 효능제에 결합한다. 내인성 펩티드 아넥신 A1 및 그의 N-말단 단편 또한 인간 FPR1 및 FPR2에 결합한다. 중요하게는, 작은 해소촉진 매개체(pro-resolution mediators) (SPM)의 부류에 속하는 에이코사노이드 리폭신 A4가 FPR2에 대한 특이적 효능제로 확인된 바 있다 (문헌 [Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61]).
내인성 FPR2 해소촉진 리간드, 예컨대 리폭신 A4, 및 아넥신 A1은 수용체에 결합하여 폭넓은 배열의 다양한 세포질 캐스케이드 예컨대 Gi 커플링, Ca2+ 가동화 및 β-아레스틴 동원(β-arrestin recruitment)을 유발한다. 리폭신 A4에 의한 FPR2 활성화는 펩티드성 효능제, 예컨대 혈청 아밀로이드 A (SAA)의 효과를 변경하며, 세포 유형에 따라 인산화 경로에 대한 대안적인 효과를 갖는다. 리폭신은 호중구, 대식세포, T-, 및 B-세포를 포함하는 선천성 및 적응성 면역계 둘 다의 성분을 조절한다. 호중구에서, 리폭신은 이동성, 세포독성 및 수명을 조정한다. 대식세포에서, 리폭신은 아폽토시스를 방지하고 에페로시토시스(efferocytosis)를 증진시킨다. 대부분의 염증 세포에서, 리폭신은 또한 몇몇 염증유발 시토카인(pro-inflammatory cytokine) 예컨대 IL-6, IL-1β 및 IL-8의 발현을 하향-조절할 뿐만 아니라, 항염증성 시토카인 IL-10의 발현을 상향-조절한다 (문헌 [Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92]). 호중구 및 대식세포에 대한 리폭신의 1차 효과는 염증의 종결 및 염증 해소의 개시이다. 후자는 주로 항섬유화 상처 치유 및 손상된 조직의 항상성으로의 복귀를 증진시키는데 기여한다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63]).
만성 염증은 많은 인간 질환의 발병기전의 경로의 부분이며, FPR2 효능제를 사용한 해소 경로의 자극은 보호 및 수복 효과를 둘 다 가질 수 있다. 허혈-재관류(Ischaemia-reperfusion) (I/R) 손상은 높은 이환율 및 사망률과 연관된 여러 질환 예컨대 심근 경색 및 졸중의 공통적인 특색이다. 허혈-재관류 손상으로 인한 심근세포 사멸 및 병리학적 재형성과 연관된 비-생산적 상처 치유는 반흔 형성, 섬유증, 및 점진적인 심장 기능의 상실로 이어진다. FPR2 조정은 손상 후 심근 상처 치유를 증진시키고 유해 심근 재형성을 감소시키는 것으로 제안된다 (문헌 [Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35]). 또한 중추 신경계에서, FPR2 해소촉진 효능제는 다양한 임상적 I/R 상태 예컨대 뇌졸중 (문헌 [Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76]) 및 I/R 유발 척수 손상 (문헌 [Liu ZQ ., et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33])의 치료를 위한 유용한 치료제일 수 있다.
I/R 유발 손상 치료를 위해 신규 해소촉진 효능제를 사용하여 FPR2 수용체를 표적화하는 것의 유익한 효과뿐만 아니라, 이들 리간드의 유용성은 다른 질환에 또한 적용될 수 있다. 심혈관계에서 FPR2 수용체 및 그의 해소촉진 효능제는 아테롬발생-플라크 안정화 및 치유를 담당하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; 및 Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275); 275ra20]). FPR2 효능제는 또한 만성 염증성 인간 질환 예를 들어 감염성 질환, 건선, 피부염, 안구 염증, 패혈증, 통증, 대사성/당뇨병 질환, 암, COPD, 천식 및 알레르기성 질환, 낭성 섬유증, 급성 폐 손상 및 섬유증, 류마티스성 관절염 및 다른 관절 질환, 알츠하이머병, 신장 섬유증, 및 기관 이식의 전임상 모델에서 유익한 것으로 나타났다 (문헌 [Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755]).
발명의 설명
본 발명은 포르밀 펩티드 2 (FPR2) 수용체 효능제 및/또는 포르밀 펩티드 1 (FPR1) 수용체 효능제인 화학식 I의 화합물, 그를 함유하는 조성물 및 예를 들면, 아테롬성동맥경화증, 심부전, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD) 및 관련 질환의 치료에서의 그의 사용 방법을 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고
Figure pct00001
여기서,
Ar1은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 벤조디옥실이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 및 SO2R6으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
Ar3은 아릴 또는 헤테로아릴이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, (NR1R2)알킬, (CO2R3)알킬, (CONR4R5)알킬, (SO2R6)알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, SO2R6, 옥소, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 또는 할로알킬술포닐이고;
R2는 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR1R2는 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R3은 알킬 또는 할로알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 또는 (R7R8N)알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR4R5는 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R6은 알킬 또는 R7R8N이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
R8은 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR7R8은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 할로, 히드록시, 또는 알콕시이다.
본 발명의 또 다른 측면은
Ar1은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 벤조디옥실이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 및 SO2R6으로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
Ar2는 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 페닐 또는 피리디닐이고;
Ar3은 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디노닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 또는 벤조디옥실이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, (NR1R2)알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 시클로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, 및 SO2R6으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R1은 수소, 알킬, 알킬카르보닐, 알킬술포닐, 또는 할로알킬술포닐이고;
R2는 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR1R2는 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 수소, 알킬, 또는 (R7R8N)알킬이고;
R5는 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR4R5는 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
R6은 알킬 또는 R7R8N이고;
R7은 수소 또는 알킬이고;
R8은 수소 또는 알킬이거나;
또는 NR7R8은 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 모르폴리닐로부터 선택되며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고;
X는 수소, 할로, 히드록시, 또는 알콕시인
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 페닐, 피리디닐, 피리다지닐, 티아졸릴, 또는 벤조디옥소일이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 및 알킬티오로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; Ar2가 페닐 또는 피리디닐이며, 시아노 및 할로로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환되고; Ar3이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 벤조디옥소일이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (NR1R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, 및 SO2R6으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 페닐 또는 피리디닐이며, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬티오로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar1이 페닐 또는 피리디닐이며, Ar1에 부착되어 있는 질소에 대해 1개의 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시 또는 알킬티오 치환기로 -1,4-치환되고 또한 0-2개의 플루오로 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 페닐 또는 피리디닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 그가 부착되어 있는 질소 및 Ar3에 대해 -1,4-치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 페닐 또는 피리디닐이며, 그가 부착되어 있는 질소 및 Ar3에 대해 -1,4-치환되고 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 및 할로알콕시로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar2가 페닐 또는 피리디닐이며, 그가 부착되어 있는 질소 또는 Ar3에 대해 -1,4-치환되고 시아노 및 할로로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar3이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 벤조디옥소일이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (NR1R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, 및 SO2R6으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar3이 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리디노닐, 티에닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 벤조디옥소일이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (NR1R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, 및 SO2R6으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 Ar3이 페닐 또는 피리디닐이며, 시아노, 할로, 알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, (NR1R2)알킬, 알콕시, 할로알콕시, NR1R2, CO2R3, CONR4R5, 및 SO2R6으로부터 선택된 0-3개의 치환기로 치환된 것인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X가 수소인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 X가 할로 또는 히드록시인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물을 대하여, 가변 치환기 예를 들어 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X, Ar1, Ar2 및 Ar3의 임의의 예의 범주는 가변 치환기의 임의의 다른 예의 범주와 독립적으로 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 상이한 측면의 조합을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 이들 용어는 하기 의미를 갖는다. "알킬"은 1 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알케닐"은 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 이루어진 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "알키닐"은 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 2 내지 6개의 탄소로 구성된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기를 의미한다. "시클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소로 이루어진 모노시클릭 고리계를 의미한다. 탄화수소 모이어티를 갖는 용어 (예를 들어, 알콕시)는 탄화수소 부분에 대한 직쇄형 및 분지형 이성질체를 포함한다. "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다. "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 모노할로 내지 퍼할로의 모든 할로겐화 이성질체를 포함한다. "아릴"은 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소 기 또는 고리 1개 또는 둘 다가 방향족인 비시클릭 융합된 고리계를 의미한다. 비시클릭 융합된 고리계는 4- 내지 7-원 방향족 또는 비-방향족 카르보시클릭 고리에 융합된 페닐 기로 이루어진다. 아릴 기의 대표적인 예는 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 및 테트라히드로나프틸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. "헤테로아릴"은 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 모노시클릭 또는 8 내지 11원 비시클릭 방향족 고리계를 의미한다. 결합 부착 위치가 규정되지 않은 경우에, 결합은 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해된 바와 같이 임의의 적절한 위치에 부착될 수 있다. 치환기와 결합 패턴의 조합은 단지 관련 기술분야의 기술자에 의해 이해된 바와 같이 안정한 화합물이 되는 것들만이다. 괄호 및 다중괄호 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 결합 관계를 명확하게 하고자 하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 예컨대 ((R)알킬)은 치환기 R로 추가로 치환된 알킬 치환기를 의미한다.
헤테로아릴은 N-치환된 피리디노닐을 포함한다:
Figure pct00002
본 발명은 화합물의 모든 제약상 허용되는 염 형태를 포함한다. 제약상 허용되는 염은 반대 이온이 화합물의 생리학적 활성 또는 독성에 현저하게 기여하지 않고, 그 자체로 약리학적 등가물로서 기능하는 것이다. 이들 염은 상업적으로 입수가능한 시약을 사용하여 통상의 유기 기술에 따라 제조될 수 있다. 일부 음이온성 염 형태는 아세테이트, 아시스트레이트, 베실레이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 푸마레이트, 글루쿠로네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로아이오다이드, 아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메실레이트, 니트레이트, 파모에이트, 포스페이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 크시노포에이트를 포함한다. 일부 양이온성 염 형태는 암모늄, 알루미늄, 벤자틴, 비스무트, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디에탄올아민, 리튬, 마그네슘, 메글루민, 4-페닐시클로헥실아민, 피페라진, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일부는 표시된 탄소를 갖는 하기 구조를 포함하는 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 비롯한 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 입체이성질체의 제조 및 분리 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다. 본 발명은 회전장애이성질체 및 회전 이성질체를 포함한다.
Figure pct00003
본 발명은 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정성 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
생물학적 방법
N-포르밀 펩티드 수용체 (FPR)는 염증 동안 백혈구 반응을 촉진하는 화학 유인물질 수용체의 패밀리이다. FPR은 7개의 막횡단 도메인 G 단백질-커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하고, 억제 G-단백질 (Gi)에 연결된다. 패밀리 구성원 3종 (FPR1, FPR2 및 FPR3)은 인간에서 확인되었고, 다양한 분포로 골수 세포에서 우세하게 발견되며, 또한 다수의 기관 및 조직에서 보고된 바 있다. 효능제 결합 후에, FPR은 다수의 생리학적 경로, 예컨대 세포내 신호전달, Ca2+ 가동화 및 전사를 활성화한다. 패밀리는 염증유발 및 해소촉진 하류 반응 둘 다를 활성화하는 단백질, 폴리펩티드 및 지방산 대사물을 포함하는 다양한 세트의 리간드와 상호작용한다.
FPR2 수용체는 다중 리간드에 결합하여 염증성 및 항염증성 반응을 촉발시킨다. FPR2에 의한 염증 매개체 방출은 내인성 단백질 리간드 예컨대 혈청 아밀로이드 A (SAA) 및 아밀로이드 β (1-42)에 의해 촉진되는 것이 보고된 바 있고, 반면에 염증의 해소는 아라키돈산 대사물, 리폭신 A4 (LXA4) 및 Epi-리폭신 (ATL) 및 도코사헥센산 대사물, 레졸빈 D1 (RvD1)을 포함하는 리간드에 의해 유발된다. 해소촉진 지방산 대사물은 FPR2 수용체를 통하여 대식세포에 의한 아폽토시스 호중구의 식세포작용을 자극함으로써 염증의 억제 및 해소를 매개한다. 아폽토시스 호중구의 제거는 해소촉진 경로를 활성화하는 시토카인의 방출을 유발한다.
FPR1 수용체는 본래 N-포르밀메티오닌 함유 펩티드, 예컨대 N-포르밀메티오닌-류실-페닐알라닌 (FMLP)에 대한 고친화도 수용체로서 단리되었다. 상기 단백질은 포유동물 식세포 및 혈액 백혈구를 침입 병원체 또는 염증발생 조직의 부위로 향하게 하고, 병원체를 사멸시키고 세포 파편을 제거하기 위해 이들 세포를 활성화한다.
FPR2 및 FPR1 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 검정. 포르스콜린 (FPR2에 대하여 5 μM 최종 또는 FPR1에 대하여 10 μM 최종) 및 IBMX (200 μM 최종)의 혼합물을 0.020 nM 내지 100 μM의 범위의 최종 농도에서 DMSO (1 % 최종) 중의 시험 화합물로 사전에 점찍은(pre-dotted) 384-웰 프록시플레이트(Proxiplate) (퍼킨-엘머(Perkin-Elmer))에 첨가하였다. 인간 FPR1 또는 인간 FPR2 수용체를 과발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO)를 10 % 검증 FBS, 250 μg/ml 제오신 및 300 μg/ml 히그로마이신 (라이프 테크놀로지(Life Technologies))이 보충된 F-12 (햄스(Ham's)) 배지에서 배양하였다. 0.1 % BSA (퍼킨-엘머)가 보충된 둘베코의 PBS(Dulbecco's PBS) (칼슘 및 마그네슘과 함께) (라이프 테크놀로지)에 웰 당 2,000 개의 인간 FPR2 세포 또는 웰 당 4000 개의 인간 FPR1 세포를 첨가하여 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침서에 따라 HTRF 하이레인지(HiRange) cAMP 검정 시약 키트 (시스바이오(Cisbio))를 사용하여 세포 내 cAMP 수준을 결정하였다. 크립테이트 접합된 항-cAMP 및 d2 형광단-표지된 cAMP의 용액을 공급된 용해 완충제 중에서 개별적으로 제조하였다. 반응이 완료되면, 동등 부피의 d2-cAMP 용액 및 항-cAMP 용액으로 세포를 용해시켰다. 1시간의 실온 인큐베이션 후, 400 nm 여기(excitation) 및 590 nm 및 665 nm에서의 이중 방출(dual emission)에서 엔비전(Envision) (퍼킨-엘머)을 사용하여 시간-분해 형광 강도를 측정하였다. 보정 곡선은 590 nm 방출로부터의 강도 대비 665 nm 방출로부터의 형광 강도 비를 cAMP 농도에 대해 플로팅함으로써 1 μM 내지 0.1 pM 범위의 농도에서 외부 cAMP 표준물을 사용하여 작성하였다. 그 다음 cAMP 수준 대 화합물 농도의 플롯으로부터 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써, cAMP 생성을 억제하는 화합물의 효력 및 활성을 결정하였다.
하기 개시된 실시예를 상기 기재된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정에서 시험하였고, FPR2 및/또는 FPR1 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다. 한 검정에서 ≤ 1 μM (1000 nM)의 IC50 값의 범위가 관찰되었다. 하기 표 1은 하기 실시예에 대해 측정된 FPR2 및 FPR1 cAMP 검정의 EC50 값을 열거한다.
표 1.
Figure pct00004
Figure pct00005
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 ≤ 0.005 μM (5 nM)의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 29, 30, 31, 33, 51, 54, 56, 57, 61, 67, 68, 69, 70, 72, 79, 80, 81, 88, 91, 93, 98, 105, 106, 107, 108, 109, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 121, 122, 133, 136, 137, 138, 141, 143, 146, 150, 151, 152, 154, 155, 163, 164, 165, 168, 171, 172, 173, 182, 186, 187, 190, 191, 194, 196, 202, 206, 207, 210. 216-225, 261-268, 270-272, 274, 275, 278, 279, 281-298, 및 301.
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 0.005 μM 내지 0.040 μM의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 2, 13, 14, 18, 19, 20, 32, 34, 35, 37, 38, 39, 52, 55, 59, 63, 64, 71, 73, 74, 83, 84, 85, 89, 92, 96, 97, 102, 103, 104, 110, 114, 119, 120, 123, 124, 128, 131, 132, 135, 140, 142, 149, 156, 158, 167, 169, 178, 185, 192, 193, 195, 198, 200, 201, 203, 204, 205, 208, 209, 226-254, 269, 273, 280, 및 300.
하기 실시예를 상기 기재된 hFPR2 검정에서 시험하였고 0.04 μM 내지 1 μM의 EC50 값으로 hFPR2 효능제 활성을 갖는 것을 확인하였다: 3, 21, 22, 23, 24, 25, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 50, 53, 60, 62, 65, 75, 87, 90, 94, 95, 99, 100, 101, 117, 126, 127, 130, 134, 144, 147, 148, 157, 159, 160, 161, 162, 170, 179, 180, 181 및 189.
제약 조성물 및 사용 방법
본 발명의 화합물은 다양한 상태 및 장애 예를 들어 아테롬성동맥경화증, 심부전, 폐 질환 예를 들어, 천식, COPD 및 낭성 섬유증; 신경염증성 질환 예를 들어 다발성 경화증, 알츠하이머병, 및 졸중; 및 만성 염증성 질환 예컨대 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선, 패혈증 및 신장 섬유증의 치료를 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에 투여될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다. 용어 "대상체"는 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 FPR2 및/또는 FPR1 효능제를 사용한 치료로부터 잠재적으로 이익을 얻을 수 있는 임의의 인간 또는 다른 포유동물 종을 지칭한다. 일부 대상체는 심혈관 질환에 대한 위험 인자를 갖는 임의의 연령의 인간을 포함한다. 공통 위험 인자는 연령, 성별, 체중, 가족력, 수면 무호흡, 음주 또는 흡연, 신체적 비활동성 부정맥 또는 인슐린 저항성의 징후, 예컨대 흑색 극세포증, 고혈압, 이상지혈증 또는 다낭성 난소 증후군 (PCOS)을 포함한다. 용어 "환자"는 해당 분야의 진료의가 결정하는 바와 같이 요법에 적합한 사람을 의미한다. "치료하는" 또는 "치료"는 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 환자 또는 대상체의 치료를 포함한다. "예방하는" 또는 "예방"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 임상 질환-상태의 발생 확률을 감소시키는 것을 목표로 하는, 환자 또는 대상체에서의 준임상 질환-상태의 예방적 치료 (즉, 예방 및/또는 위험 감소)를 포함한다. 일반 집단과 비교하여 임상 질환 상태를 앓을 위험을 증가시키는 것으로 공지된 인자에 기반하여 예방적 요법을 위한 환자가 선택된다. "치료 유효량"은 이 분야의 진료의가 이해하는 바와 같이 효과적인 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 적어도 1종의 다른 치료제 및 제약 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물이다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다. "제약상 허용되는 담체"는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 생물학적 활성제를 동물, 특히 포유동물에게 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질, 예컨대, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 지칭한다.
제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물을 투여할 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적으로 하는 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에도 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 이들의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 용이하게 입수가능한 다양한 자료 예컨대 예를 들어, 문헌 [Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)]에서 발견된다.
특히 단일 투여 단위로서 제공되는 경우에, 조합된 활성 성분들 사이의 화학적 상호작용에 대한 가능성이 존재한다. 이러한 이유로, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제가 단일 투여 단위로 조합되는 경우에, 이들은 활성 성분이 단일 투여 단위로 조합될지라도, 활성 성분들 사이의 물리적 접촉은 최소화 (즉, 감소)되도록 제제화된다. 예를 들어, 1종의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 1종을 장용 코팅함으로써, 조합된 활성 성분들 사이의 접촉을 최소화하는 것이 가능할 뿐만 아니라, 이들 성분 중 1종은 위에서 방출되지 않고 장에서 방출되도록 위장관에서 이들 성분 중 1종의 방출을 제어하는 것이 가능하다. 또한, 활성 성분 중 1종은 위장관 전체에 걸친 지속-방출에 영향을 미치고 또한 조합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화시키는 역할을 하는 물질로 코팅될 수 있다. 게다가, 지속-방출 성분은 이 성분의 방출이 오직 장에서만 발생하도록 추가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또 다른 접근법은, 활성 성분을 추가로 분리하기 위해, 1종의 성분이 지속 및/또는 장용 방출 중합체로 코팅되고, 다른 성분이 또한 중합체 예컨대 저점도 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC) 또는 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 다른 적절한 물질로 코팅되는 것인 조합 생성물의 제제화를 수반할 것이다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 추가의 장벽을 형성하는 역할을 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료가 심근경색후인 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는 심장 질환의 치료 방법이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 수단에 의해, 예를 들어 경구로, 예컨대 정제, 캡슐 (그 각각이 지속 방출 또는 시한성 방출 제제를 포함함), 환제, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크제, 현탁액 (나노현탁액, 마이크로현탁액, 분무 건조된 분산액 포함), 시럽 및 에멀젼; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강 점막으로의 투여를 비롯하여 비강으로, 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고 형태로; 또는 직장으로, 예컨대 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실시에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여될 것이다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 공지된 인자, 예컨대 특정한 작용제의 약역학적 특징 및 그의 투여 방식 및 경로; 수용자의 종, 연령, 성별, 건강, 의학적 상태, 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 공동 치료의 종류; 치료 빈도; 투여 경로, 환자의 신장 및 간 기능, 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적 지침에 따라, 각 활성 성분의 1일 경구 투여량은 지정된 효과를 위해 사용되는 경우에 약 0.01 내지 약 5000 mg/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1000 mg/일, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 250 mg/일의 범위일 것이다. 정맥내로, 가장 바람직한 용량은 일정 속도 주입 동안 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분 범위일 것이다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 1일 투여량이 1일 2, 3 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다.
투여에 적합한 투여 형태 (제약 조성물)는 투여 단위당 약 1 mg 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 제약 조성물에서, 활성 성분은 통상적으로 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1-95 중량%의 양으로 존재할 것이다. 경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 적어도 1종의 본 발명의 화합물 (250 mg), 락토스 (75 mg), 및 스테아르산마그네슘 (15 mg)을 함유한다. 혼합물을 60 메쉬 체에 통과시키고, 제1 젤라틴 캡슐 내에 패킹하였다. 전형적인 주사가능한 제제는 적어도 1종의 본 발명의 화합물 (250 mg)을 바이알 내에 무균 상태로 넣고, 무균 상태로 동결-건조시키고, 밀봉함으로써 제조한다. 사용을 위해, 바이알의 내용물을 생리 염수 2 mL와 혼합하여 주사가능한 제제를 제조한다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제 예를 들어 항아테롬성동맥경화제, 항이상지혈증제, 항당뇨병제, 항고혈당제, 항고인슐린혈증제, 항혈전 작용제, 항망막병증제, 항신경병증제, 항신병증제, 항허혈제, 항고혈압제, 항비만제, 항고지혈증제, 항고트리글리세리드혈증제, 항고콜레스테롤혈증제, 항재협착제, 항췌장염제, 지질 강하제, 식욕감퇴제, 기억 증진제, 항치매제, 인지 촉진제, 식욕 억제제, 심부전 치료제, 말초 동맥 질환 치료제, 악성 종양 치료제, 및 항염증제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 루프 이뇨제, 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제 (ARB), 안지오텐신 수용체-네프릴리신 억제제 (ARNI), 베타 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, 니트록실 공여자, RXFP1 효능제, APJ 효능제 및 강심제로부터 선택된 적어도 1종의 심부전제와 함께 사용될 수 있다. 이들 작용제는 푸로세미드, 부메타니드, 토르세미드, 사쿠비트릴-발사르탄, 티아지드 이뇨제, 캅토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 카르베딜롤, 메토폴롤, 비소프롤롤, 세렐락신, 스피로노락톤, 에플레레논, 이바브라딘, 칸데사르탄, 에프로사르탄, 이르베스타라인, 로사르탄, 올메사르탄, 텔미사르탄 및 발사르탄을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 하기 치료제와 조합하여 아테롬성동맥경화증을 치료하는데 사용될 수 있다: 항고지혈증제, 혈장 HDL-증가 작용제, 항고콜레스테롤혈증제, 콜레스테롤 생합성 억제제 (예컨대 HMG CoA 리덕타제 억제제), LXR 효능제, 프로부콜, 랄록시펜, 니코틴산, 니아신아미드, 콜레스테롤 흡수 억제제, 담즙산 격리제 (예컨대 음이온 교환 수지, 또는 4급 아민 (예를 들어, 콜레스티라민 또는 콜레스티폴)), 저밀도 지단백질 수용체 유도제, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤조피브레이트, 시포피브레이트, 겜피브로질, 비타민 B6, 비타민 B12, 항산화제 비타민, β-차단제, 항당뇨병제, 안지오텐신 II 길항제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 혈소판 응집 억제제, 피브리노겐 수용체 길항제, 아스피린 및 피브린산 유도체.
본 발명의 화합물은 적어도 1종의 하기 치료제와 조합하여 콜레스테롤 생합성 억제제, 특히 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 치료하는데 사용될 수 있다. 적합한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 예는 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴 및 로수바스타틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 바람직한 표적 요법에 따라 적어도 1종의 하기 항당뇨병제와 조합하여 사용될 수 있다. 연구는 당뇨병 및 고지혈증 조정이 치료 요법에 대해 제2 작용제의 첨가에 의해 추가로 개선될 수 있음을 나타낸다. 항당뇨병제의 예는 술포닐우레아 (예컨대 클로르프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 글리부리드, 글리클라지드, 글리나제, 글리메피리드, 및 글리피지드), 비구아니드 (예컨대 메트포르민), 티아졸리딘디온 (예컨대 시글리타존, 피오글리타존, 트로글리타존, 및 로시글리타존), 및 관련된 인슐린 감작제, 예컨대 PPARα, PPARβ 및 PPARγ의 선택적 및 비-선택적 활성화제; 데히드로에피안드로스테론 (또한 DHEA 또는 그의 접합된 술페이트 에스테르, DHEA-SO4로서 지칭됨); 항-글루코코르티코이드; TNFα 억제제; 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제 (예컨대 시타글립틴, 삭사글립틴), GLP-1 효능제 또는 유사체 (예컨대 엑세나티드), α-글루코시다제 억제제 (예컨대 아카르보스, 미글리톨, 및 보글리보스), 프람린티드 (인간 호르몬 아밀린의 합성 유사체), 다른 인슐린 분비촉진제 (예컨대 레파글리니드, 글리퀴돈, 및 나테글리니드), 인슐린, 뿐만 아니라 아테롬성동맥경화증을 치료하기 위한 상기 논의된 치료제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 페닐프로판올아민, 펜테르민, 디에틸프로피온, 마진돌, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, β3-아드레날린수용체 효능제 작용제; 시부트라민, 위장 리파제 억제제 (예컨대 오를리스타트) 및 렙틴으로부터 선택된 적어도 1종의 하기 항비만제와 함께 사용될 수 있다. 비만 또는 비만 관련 장애를 치료하는데 사용되는 다른 작용제는 뉴로펩티드 Y, 엔테로스타틴, 콜레시스토키닌, 봄베신, 아밀린, 히스타민 H3 수용체, 도파민 D2 수용체 조정제, 멜라닌세포 자극 호르몬, 코르티코트로핀 방출 인자, 갈라닌 및 감마 아미노 부티르산 (GABA)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 시험 또는 검정에서 표준물 또는 참조 화합물로서, 예를 들어 품질 표준물 또는 대조군으로서 유용하다. 이러한 화합물은, 예를 들어 FPR2 활성을 수반하는 제약 연구에 사용하기 위한 상업용 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 비공지된 활성을 갖는 화합물과 비교하기 위한 검정에서 참조물로서 사용될 수 있다. 이는 실험자가 검정을 적절하게 수행하였음을 보장하고, 특히 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체였던 경우에 비교의 기준을 제공할 것이다. 새로운 검정 또는 프로토콜을 개발하는 경우에, 본 발명에 따른 화합물은 그의 유효성을 시험하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 FPR2를 수반하는 진단 검정에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 제조 물품을 포괄한다. 본원에 사용된 제조 물품은 키트 및 패키지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 것으로 의도된다. 본 발명의 제조 물품은: (a) 제1 용기; (b) 제1 용기 내에 위치하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 형태를 포함하는 제1 치료제를 포함하는 제약 조성물; 및, (c) 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료를 위해 사용될 수 있음을 명시한 패키지 삽입물을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 이상지혈증 및 그의 후유증의 치료를 위한 제2 치료제와 조합되어 (상기 정의된 바와 같이) 사용될 수 있음을 명시한다. 제조 물품은 추가로 (d) 제2 용기를 포함할 수 있으며, 여기서 성분 (a) 및 (b)는 제2 용기 내에 위치하고, 성분 (c)는 제2 용기 내부 또는 외부에 위치한다. 제1 및 제2 용기 내에 위치한다는 것은 각각의 용기가 그의 경계 내에 항목을 보유한다는 것을 의미한다. 제1 용기는 제약 조성물을 보유하기 위해 사용되는 리셉터클이다. 이러한 용기는 제조, 저장, 수송 및/또는 개별/벌크 판매를 위한 것일 수 있다. 제1 용기는 제약 제품의 제조, 보유, 저장 또는 분배를 위해 사용되는 병, 단지, 바이알, 플라스크, 시린지, 튜브 (예를 들어, 크림 제제용) 또는 임의의 다른 용기를 포괄하는 것으로 의도된다. 제2 용기는 제1 용기 및 임의로 패키지 삽입물을 보유하는데 사용되는 것이다. 제2 용기의 예는 박스 (예를 들어, 카드보드 또는 플라스틱), 크레이트, 카톤, 백 (예를 들어, 종이 또는 플라스틱 백), 파우치 및 봉지를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 패키지 삽입물은 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 제1 용기의 외부에 물리적으로 부착될 수 있거나, 제1 용기에 대한 임의의 물리적 수단의 부착 없이 제2 용기의 내부에 놓일 수 있다. 대안적으로, 패키지 삽입물은 제2 용기의 외부에 위치한다. 제2 용기의 외부에 위치하는 경우에, 패키지 삽입물을 테이프, 접착제, 스테이플 또는 또 다른 부착 방법을 통해 물리적으로 부착되는 것이 바람직하다. 대안적으로, 이는 물리적으로 부착되지 않으면서 제2 용기의 외부에 인접해 있거나 또는 접촉되어 있을 수 있다. 패키지 삽입물이 제1 용기 내에 위치하는 제약 조성물에 관한 정보를 열거하는 라벨, 태그, 마커 등이다. 기재되는 정보는 통상적으로 제조품이 판매되는 지역을 관할하는 규제 기관 (예를 들어, 미국 식품 의약품국)에 의해 결정될 것이다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 제약 조성물이 승인된 바 있다는 표시를 구체적으로 열거한다. 패키지 삽입물은 사람이 그 안에 또는 그 위에 담긴 정보를 읽을 수 있는 임의의 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 패키지 삽입물은 그 위에 목적하는 정보가 형성 (예를 들어, 인쇄 또는 적용)된 인쇄가능한 물질 (예를 들어, 종이, 플라스틱, 카드보드, 호일, 접착제-이면부착 종이 또는 플라스틱 등)이다.
화학 방법
본원에 사용된 약어는 하기와 같이 정의된다: "1x"는 1회, "2x"는 2회, "3x"는 3회, "℃"는 섭씨 온도, "aq"는 수성, "Col"은 칼럼, "eq"는 당량, "g"는 그램, "mg"는 밀리그램, "L"은 리터, "mL"은 밀리리터, "μL"은 마이크로리터, "N"은 노르말, "M"은 몰, "nM"은 나노몰, "mol"은 몰, "mmol"은 밀리몰, "min"은 분, "h"는 시간, "rt"는 실온, "RT"는 체류 시간, "ON"은 밤새, "atm"은 기압, "psi"는 제곱 인치당 파운드, "conc."는 진한, "aq"는 "수성", "sat" 또는 "sat'd"는 포화, "MW"는 분자량, "mw" 또는 "μwave"는 마이크로웨이브, "mp"는 융점, "Wt"는 중량, "MS" 또는 "Mass Spec"는 질량 분광측정법, "ESI"는 전기분무 이온화 질량 분광분석법, "HR"은 고해상도, "HRMS"는 고해상도 질량 분광측정법, "LCMS"는 액체 크로마토그래피 질량 분광측정법, "HPLC"는 고압 액체 크로마토그래피, "RP HPLC"는 역상 HPLC, "TLC" 또는 "tlc"는 박층 크로마토그래피, "NMR"은 핵 자기 공명 분광분석법, "nOe"는 핵 오버하우저 효과 분광분석법, "1H"는 양성자, "δ"는 델타, "s"는 단일선, "d"는 이중선, "t"는 삼중선, "q"는 사중선, "m"은 다중선, "br"은 넓은, "Hz"는 헤르츠, 및 "α", "β", "R", "S", "E", 및 "Z"는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 친숙한 입체화학 명칭이다.
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명의 화합물은 하기 반응식 및 구체적 실시양태 섹션에서의 방법을 비롯한 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성 반응식에 제시된 구조 넘버링 및 가변기 넘버링은 청구범위 또는 명세서의 나머지에서의 구조 또는 가변기 넘버링과 별개이고, 이와 혼동되어서는 안된다. 반응식에서의 가변기는 단지 본 발명의 일부 화합물의 제조 방법만을 예시하는 것으로 한다.
본 개시내용은 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 실시예는 예시로서 모든 측면에서 고려되지만 제한되지는 않아야 하며, 특허청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변형이 그 안에 포괄되는 것으로 의도된다.
또한, 이 분야의 임의의 합성 경로의 계획에서 또 다른 주요 고려사항은, 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호를 위해 사용되는 보호기의 신중한 선택임이 인지될 것이다. 숙련된 진료의에 대해 많은 대안을 기재하고 있는 권위있는 설명은 문헌 [Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley (2007)]이다.
화학식 (I)을 갖는 화합물 (여기서 A, B 및 C는 각각 Ar1, Ar2 및 Ar3으로서 상기 정의된 바와 같음)은 각각 하기의 하나 이상의 합성 반응식에 의해 제조될 수 있다.
Figure pct00009
고리 A, B 및 C가 치환된 페닐 고리인 본 발명의 1-아릴피페리디논 화합물은 적합하게 보호된 3-아미노피페리딘-2-온 1a에서 출발하여, 반응식 1에 나타난 전체적 경로에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 PG는 보호기 예컨대 Boc 또는 Cbz이다. 적합한 용매 예컨대 부탄올 또는 디옥산 중에서 염기 예컨대 탄산칼륨 및 적합한 리간드 예컨대 N,N'-디메틸에틸렌디아민의 존재 하에, 치환된 아이오도벤젠 1b 또는 다른 적합한 할로 아릴 또는 헤테로아릴 화합물에 대한 1a의 구리-촉매된 커플링은, 1-페닐피페리디논 1c를 수득할 수 있다. 이 변환을 위한 추가의 방법은 고리 B의 성질에 따라 울만, 골드버그 및 부흐발트 구리-촉매된 아미드화 또는 부흐발트 Pd-촉매된 아미드화의 다른 변형을 포함하며, 이들 유형의 커플링에 대해 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한다 (예를 들어 문헌 [Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101; Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727; Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421; Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043; Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657] 참조). 적합하게 치환된 페닐 보론산 1d 또는 유사한 보로네이트 또는 트리플루오로보레이트 시약에 대한 1c의 후속적 팔라듐-촉매된 커플링은 비아릴 화합물 1e를 제공할 수 있다. 1e로부터의 Boc 또는 Cbz 보호기의 제거에 이어서 생성된 유리 아민과 적합하게 치환된 페닐 이소시아네이트, 1g 또는 4-니트로페닐 페닐카르바메이트 1h의 축합은 우레아 1f를 제공할 수 있다. 적합한 이소시아네이트 또는 4-니트로페닐카르바메이트는 또한 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 상응하는 아닐린으로부터 용이하게 수득될 수 있다. 대안적으로, 우레아 1f는 탈보호된 3-아미노피페리디논 중간체를 4-니트로페닐클로로포르메이트로 처리하여 카르바메이트를 형성하고, 이어서 적절하게 치환된 아닐린 1j를 사용한 축합에 의해 수득될 수 있다. 또한 고리 A, B 또는 C가 헤테로아릴 고리, 예컨대 피리딘, 피리미딘, 티아졸 등인 본 발명의 추가의 화합물은 반응식 1에 요약된 방법을 이용하여 1b 대신 적절한 헤테로아릴 아이오다이드 또는 브로민, 1d 대신 헤테로아릴보론산 또는 보로네이트 및 1e 대신 헤테로아릴 아민, 이소시아네이트 또는 p-니트로페닐카르바메이트를 사용함으로써 또한 제조될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지될 것이다.
반응식 1
Figure pct00010
대안적으로 반응식 2에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 1e의 1f로의 전환에 대해 상기 기재된 조건을 이용하여 먼저 아민을 탈보호하고 고리 A에 우레아 연결을 형성하여 화합물 2a를 수득함으로써 중간체 1c로부터 제조될 수 있다. 화합물 2a는 이어서, 1c의 1e로의 변환에 대해 반응식 1에 나타난 바와 같이 Pd-촉매작용 조건 하에 적절한 보론산 또는 보로네이트와 커플링될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00011
추가적으로, 본 발명의 화합물은 스즈키 및 미야우라의 방법에 따라 이리듐-촉매된 C-H 보릴화를 이용하여 중간체 2a로부터 보로네이트 3b로 전환하고, 이어서 생성된 피나콜레이토보론 종과 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드를 팔라듐 또는 구리 촉매된 공정을 이용하여 커플링함으로써 화합물 1f를 수득하여 제조될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00012
본 발명의 다른 특색은, 본 발명의 예시를 위해 주어지고 이를 제한하는 것으로 의도되지는 않은 예시적 실시양태의 하기 기재에 따라 명백해질 것이다.
달리 나타낸 경우를 제외하고는, 하기 방법을 예시된 실시예에 사용하였다. 중간체 및 최종 생성물의 정제를 정상 또는 역상 크로마토그래피를 통해 수행하였다. 정상 크로마토그래피를 사전패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여, 달리 나타내지 않는 한 헥산 및 에틸 아세테이트의 구배 또는 DCM 및 MeOH의 구배를 사용하여 용리시키면서 수행하였다. 역상 정제용 HPLC를 C18 칼럼과 UV 220nm 또는 정제용 LCMS 검출을 사용하여, 용매 A (90% 물, 10% MeOH, 0.1% TFA) 및 용매 B (10% 물, 90% MeOH, 0.1% TFA)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 5% ACN, 0.1% TFA) 및 용매 B (5% 물, 95% ACN, 0.1% TFA)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 2% ACN, 0.1% HCOOH) 및 용매 B (98% ACN, 2% 물, 0.1% HCOOH)의 구배, 또는 용매 A (95% 물, 5% ACN, 10 mM NH4OAc) 및 용매 B (98% ACN, 2% 물, 10 mM NH4OAc)의 구배, 또는 용매 A (98% 물, 2% ACN, 0.1% NH4OH) 및 용매 B (98% ACN, 2% 물, 0.1% NH4OH)의 구배로 용리시키면서 수행하였다.
실시예의 특징화에 사용된 LC/MS 방법. 역상 분석용 HPLC/MS는 워터스 마이크로매스® ZQ 질량 분광계와 커플링된 워터스 액퀴티 시스템에서 수행되었다.
방법 A: 3분에 걸쳐 0에서 100％ B의 선형 구배, 100％ B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 0.1% TFA, 95% 물, 5% 아세토니트릴
용매 B: 0.1% TFA, 5% 물, 95% 아세토니트릴
방법 B: 3분에 걸쳐 0에서 100％ B의 선형 구배, 100％ B에서 0.75분의 유지 시간;
220 nm에서의 UV 가시화
칼럼: 워터스 BEH C18 2.1 x 50 mm
유량: 1.0 mL/분
용매 A: 10 mM 아세트산암모늄, 95% 물, 5% 아세토니트릴
용매 B: 10 mM 아세트산암모늄, 5% 물, 95% 아세토니트릴
분석용 HPLC: 실시예의 특징화에 사용된 방법
생성물은 디스커버리 VP 소프트웨어를 구동하는 시마즈 분석용 HPLC 시스템 상에서 수행한 역상 분석용 HPLC에 의해 분석되었다. RT = 체류 시간.
방법 A: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 12분 동안 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 B: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 12분 동안 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 C: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 D: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 아세토니트릴; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 물; 온도: 50℃; 구배: 4분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 E: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 5% 물, 0.1% TFA; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 F: 아센티스 익스프레스 C18, 2.1 x 50 mm, 2.7-μm 입자; 용매 A: 95% 물, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 아세토니트릴; 용매 B: 95% 아세토니트릴, 10 mM 아세트산암모늄을 갖는 5% 물; 온도: 50℃; 구배: 3분에 걸쳐 0-100% B, 이어서 100% B에서 1분 유지; 유량: 1.1 mL/분.
방법 G: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 H: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm C18, 3.0 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 I: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 J: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 12분에 걸쳐 10-100% 용매 B 및 이어서 3분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 K: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 L: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 25분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA)이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 M: 선파이어 C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
방법 N: 엑스브리지 페닐 칼럼 (3.5 μm, 4.6 x 150 mm). 18분에 걸쳐 10-100% 용매 B, 이어서 5분 동안 100% 용매 B로부터의 구배 용리 (1.0 mL/분)를 사용하였다. 용매 A는 95% 물, 5% 아세토니트릴, 0.05% TFA이고, 용매 B는 5% 물, 95% 아세토니트릴, 0.05% TFA, UV 220 nm이다.
SFC 및 키랄 순도 방법
방법 I: 키랄팩 AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40% {IPA: ACN(1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 100bar, 온도: 25℃, UV: 218 nm.
방법 II: 키랄팩 OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40% {IPA: ACN(1:1) 중 0.2% DEA}, 총 유량: 4.0g/분, 배압: 104bar, 온도: 24.9℃, UV: 287 nm.
방법 III: 키랄팩 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 30%(메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 23.6℃, UV: 272 nm.
방법 IV: 키랄팩 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.3% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102bar, 온도: 25.4℃, UV: 272 nm.
방법 V: 키랄셀 OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 102bar, 온도: 24.6℃, UV: 272 nm.
방법 VI: 룩스셀룰로스-2, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 35%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 3.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 23.6℃, UV: 260 nm.
방법 VII: 키랄셀 AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 VIII: 키랄팩 IC, 250 x 4.6 mm, 5.0-μm 입자; % CO2: 60%, % 공 용매: 40%(메탄올 중 0.2% DEA), 총 유량: 4.0g/분, 배압: 101bar, 온도: 24.4℃, UV: 270 nm.
방법 IX: 칼럼: 키랄팩IF (250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: 에탄올 중 0.2% DEA, 유량: 1.0ml/분.
방법 X: 칼럼: 룩스 아밀로스 2 ( 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산 : 에탄올 : 5:95 중 0.2% DEA, 유량 : 1.0ml/분.
방법 XI: 칼럼: 키랄셀 OD-H ( 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: n-헥산 : 에탄올 : 70:30 중 0.2% DEA, 유량 : 1.0ml/분.
방법 XII: 칼럼: 키랄팩 ID 250 X 4.6mm), 5 마이크로미터, 이동상: 메탄올 중 0.1% DEA, 유량: 1.0ml/분.
실시예의 특징화에 이용되는 NMR.
1H NMR 스펙트럼은 하기와 같은 주파수에서 작동하여 브루커(Bruker) 또는 제올®푸리에(JEOL Fourier) 변환 분광계를 사용하여 수득하였다: 1H NMR: 400 MHz (브루커 또는 제올®) 또는 500 MHz (브루커 또는 제올®). 13C NMR: 100 MHz (브루커 또는 제올®). 스펙트럼 데이터를 하기 포맷으로 보고하였다: 화학적 이동 (다중도, 커플링 상수 및 수소 개수). 화학적 이동은 테트라메틸실란 내부 표준 (δ 단위, 테트라메틸실란 = 0ppm)의 ppm 다운필드로 명시되고/거나 용매 피크를 참조로 하였으며, 1H NMR 스펙트럼에서는 CD2HSOCD3에 대해 2.49ppm, CD2HOD에 대해 3.30ppm, CD3CN에 대해 1.94ppm 및 CHCl3에 대해 7.24ppm에서 나타나고, 13C NMR 스펙트럼에서는 CD3SOCD3에 대해 39.7ppm, CD3OD에 대해 49.0ppm 및 CDCl3에 대해 77.0ppm에서 나타났다. 모든 13C NMR 스펙트럼은 양성자 탈커플링되었다.
중간체 1: (R)-1-(1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00013
중간체 1a: tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00014
1 L 밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산 (300 mL) 중 (R)-tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (23 g, 110 mmol)의 용액에 1,4-디브로모벤젠 (28 g, 120 mmol), 삼염기성 인산칼륨 (34 g, 160 mmol), 아이오딘화제1구리 (8.2 g, 43 mmol), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (4.7 ml, 43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10-15 분 동안 퍼징한 다음, 60℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 염수 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 화합물을 330 gm 실리카 칼럼을 통해 정제하고 에틸아세테이트:석유 에테르 (40:60)로 용리시켜 회백색 고체의 tert-부틸 (1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (20 gm)를 수득하였다. 정제된 생성물의 키랄 SFC 분석은 ~10% 에피머화를 나타내었다. 이어서, 화합물을 SFC에 의해 정제하여 중간체 1a을 백색 고체 (15 gm, 40 mmol, 38% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 369.0/371.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.48 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 5.48 (br-s, 1H), 4.25-4.18 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.43 (s, 9H). [α]D 25 (c = 0.1, MeOH): +30.0. 키랄 순도 (SFC): 99.9%, 체류 시간 = 4.15 분 (피크-01 (0.105%)의 시간 = 3.03 분 & 피크-02 (99.9%)의 체류 시간 = 4.15 분; 공용매: 메탄올 중 0.2%DEA; 칼럼: 웰크-01 ( R,R )(250 X 4.6)mm 5u; 칼럼 온도: 24.5; 총 유량: 3; CO2 유량: 1.8; 공용매 유량: 1.2; 공용매% 40; 배압 100.)
정제용 SFC 조건: 칼럼/치수: 웰크(R,R) (250 X 30) mm, 5u; CO2%: 70%; 공용매%: (메탄올 중 0.2% DEA)의 30%; 총 유량: 120 g /분; 배압: 100 bar; 온도: 30℃; UV: 240 nm. 피크-01의 체류 시간 = 3.20 분 & 피크-02의 체류 시간 = 4.60 분;
중간체 1b: (R)-3-아미노-1-(4-브로모페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure pct00015
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 1a (400 mg, 1.1 mmol)의 냉각된 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (5.2 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 감압 하에 건조시켜 점착성 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 (2x20 mL)로 추가로 연화처리하고 건조시켜 중간체 1b를 회백색 고체 (300 mg, 0.98 mmol, 91% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 271.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (br. s., 3H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H).
중간체 1
THF (10 mL) 중 중간체 1b (R)-3-아미노-1-(4-브로모페닐)피페리딘-2-온 (300 mg, 1.1 mmol)의 냉각된 용액에 TEA (0.47 mL, 3.3 mmol) 및 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (210 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 중간체 1을 담갈색 고체 (450 mg, 0.99 mmol, 88% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 458.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 6H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 6.71 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H).
중간체 2: (S)-1-(1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00016
(S)-3-아미노-1-(4-브로모페닐)피페리딘-2-온을 중간체 1b와 유사한 방식으로 합성하였다. THF (10 mL) 중 (S)-3-아미노-1-(4-브로모페닐)피페리딘-2-온 히드로클로라이드 (300 mg, 1.1 mmol)의 냉각된 용액에 TEA (0.39 mL, 2.8 mmol) 및 1-이소시아네이토-4-(트리플루오로메틸)벤젠 (210 mg, 1.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 중간체 2를 회백색 고체 (300 mg, 0.66 mmol, 59% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 459.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 6H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.28 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H).
중간체 3: (R)-1-(1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-클로로페닐)우레아
Figure pct00017
THF (10 mL) 중 (R)-3-아미노-1-(4-브로모페닐)피페리딘-2-온 (350 mg, 1.3 mmol)의 냉각된 용액에 TEA (0.45 mL, 2.6 mmol) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (200 mg, 1.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 디에틸 에테르로 연화처리하여 중간체 3을 담갈색 고체 (400 mg, 0.95 mmol, 72% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 423.0 (M+H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 4H), 6.54 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 1H).
중간체 4: ((R)-1-(2-옥소-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00018
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 1 (1.0 g, 2.2 mmol)의 용액에 BISPIN (0.84 g, 3.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.43 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.DCM 부가물 (0.18 g, 0.22 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 4를 연갈색 고체 (0.70 g, 1.4 mmol, 64% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 504 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.2 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 6.71 - 6.63 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 2.36 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
중간체 5: (R)-1-(4-클로로페닐)-3-(2-옥소-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00019
1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 3 (0.50 g, 1.2 mmol)의 용액에 BISPIN (0.45 g, 1.8 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.23 g, 2.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.DCM 부가물 (0.097 g, 0.12 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 중간체 5를 연갈색 고체 (0.50 g, 1.1 mmol, 90% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 470.2 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.57 - 6.51 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.77 - 3.62 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.29 (s, 12H).
중간체 6: tert-부틸 (R)-(1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
중간체 7: tert-부틸 (S)-(1-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
중간체 8: tert-부틸 (R)-(1-(6-아이오도피리딘-3-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
중간체 9: tert-부틸 (S)-(1-(6-아이오도피리딘-3-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00020
건조 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (4.0 g, 19 mmol)를 함유하는 용액에 5-브로모-2-아이오도피리딘 (5.3 g, 19 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (7.9 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 30 분 동안 퍼징하고, 아이오딘화구리 (I) (0.36 g, 1.9 mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.33 g, 3.7 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 10 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 혼합물 2.3 g을 수득하였으며, 이를 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) (방법 I)를 사용하여 추가로 거울상이성질체 분리하여 중간체 7-10을 단일 거울상이성질체로서 수득하였다.
중간체 7 (1.5 g, 4.1 mmol, 22% 수율).
MS(ESI) m/z: 372 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H); 중간체 7의 절대 입체화학을 단일 분자 결정 구조에 의해 확인하였다.
중간체 8 (0.90 g, 2.4 mmol, 13% 수율).
MS(ESI) m/z: 372 (M+H); δ 8.44 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 2.61 - 2.56 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.62 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
중간체 9 (1.9 g, 4.6 mmol, 24% 수율).
MS(ESI) m/z: 418 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
중간체 10 (2.2 g, 5.3 mmol, 28% 수율)
MS(ESI) m/z: 418 (M+H);
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.59 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.49 (br. s., 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
실시예 1. 1-(4-클로로페닐)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00021
실시예 1A. tert-부틸 (1-(4-클로로-2-플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00022
n-BuOH (20 mL) 중 4-클로로-2-플루오로-1-아이오도벤젠 (5.3 g, 21 mmol), tert-부틸 (2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (2.0 g, 9.3 mmol), N,N'-디메틸-1,2-에탄디아민 (0.25 g, 2.8 mmol), CuI (0.89 g, 4.7 mmol) 및 K2CO3 (6.5 g, 47 mmol)의 혼합물을 질소로 탈기하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NH4Cl 용액에 이어서 염수로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물, (1.2 g, 37% 수율)을 수득하였다. 입체중심의 부분 라세미화가 관찰되었다.
MS (ESI) m/z 343.1 (M+H).
실시예 1B. tert-부틸 (1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00023
톨루엔 (2.0 mL), EtOH (2.0 mL) 및 H2O (0.20 mL) 중 실시예 1A (150 mg, 0.44 mmol), (2-(메틸술포닐)페닐)보론산 (260 mg, 1.3 mmol), Na2CO3 (230 mg, 2.2 mmol) 및 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) (47 mg, 0.066 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 퍼징하고 1시간 동안 150℃에서 밀봉된 바이알에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 1B (160 mg, 79% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 463.2 (M+H).
실시예 1C. 3-아미노-1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)피페리딘-2-온
Figure pct00024
CH2Cl2 (5.0 mL) 중 실시예 1B (160 mg, 0.35 mmol)의 용액에 디옥산 (0.87 mL, 3.5 mmol) 중 HCl을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물 (125 mg, 99%.)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 363.1 (M+H).
실시예 1. DMF (1.0 mL) 중 실시예 1C (30 mg, 0.075 mmol))의 용액에 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (12 mg, 0.075 mmol) 및 Et3N (0.11 mL, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물, (55 mg, 60% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 516.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.50 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.63 (m, 9H), 7.16 - 6.97 (m, 3H), 6.72 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 1H), 4.04 - 3.84 (m, 2H), 2.35 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J=9.8 Hz, 2H), 2.04 - 1.86 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.74 분 (방법 B).
실시예 2. 1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00025
DCM (0.50 mL) 중 5-클로로피리딘-2-아민 (10 mg, 0.078 mmol)의 용액에 피리딘 (0.025 ml, 0.31 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (17 mg, 0.086 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 1C (28 mg, 0.078 mmol)에 이어서 TEA (0.050 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물 (19 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z 517.0 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 8.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01 (br. s., 1H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.36 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51 - 4.35 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.33 (dd, J=11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.89 - 1.83 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.60 분 (방법 A).
실시예 3. 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00026
실시예 3A. 1-(1-(4-클로로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00027
실시예 3A를 1-클로로-4-아이오도벤젠으로부터 실시예 1A 및 1C에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다. 1. MS (ESI) m/z 412.3 (M+H).
실시예 3. CH3CN (1.3 mL) 및 H2O (0.20 mL) 중 실시예 3A (25 mg, 0.061 mmol), (2-카르바모일페닐)보론산 (30 mg, 0.18 mmol) 및 CsF (46 mg, 0.30 mmol)의 용액에 디클로로비스(트리시클로헥실포스핀) 팔라듐(II) (9.0 mg, 0.012 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 0.5 시간 동안 150℃에서 밀봉된 바이알에서 마이크로웨이브 조사에 의해 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성물을 정제용 역상 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물, (2.1 mg, 6.7% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 497.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 7.71 (br. s., 1H), 7.61 - 7.53 (m, 3H), 7.49 - 7.23 (m, 9H), 6.74 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.42 - 4.30 (m, 1H), 3.72 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.52 (br. s., 1H), 2.28 (br. s., 1H), 2.00 (br. s., 2H), 1.82 (br. s., 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.649 분 (방법 B).
하기는 상기 기재된 방법 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 그의 변형을 사용하여 제조한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 추가적인 실시예이다.
하기 실시예 4-30은 실시예 1에 대해 기재된 전반적인 절차를 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 4. 4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00028
MS(ESI) m/z 462.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.54 - 7.23 (m, 13H), 6.58 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.83 - 3.60 (m, 2H), 2.34 - 2.20 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.69 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.48 분 (방법 B).
실시예 5. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00029
MS(ESI) m/z 495.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.33 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.46 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (d, J=6.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.61 분 (방법 B).
실시예 6. 4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00030
MS(ESI) m/z 481.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 8H), 7.34 - 7.19 (m, 4H), 6.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.69 - 3.49 (m, 2H), 2.27 (d, J=6.3 Hz, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.83 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.59 분 (방법 B).
실시예 7. 4'-(2-옥소-3-(3-(p-톨릴)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00031
MS(ESI) m/z 443 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 7.74 (br. s., 1H), 7.54 - 7.23 (m, 11H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 2.27 (m, 5H), 1.98 (m, 2H), 1.85 - 1.66 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.39 분 (방법 B).
실시예 8. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(메틸티오)페닐)우레아
Figure pct00032
MS(ESI) m/z 528.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.69 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.52 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.65 분 (방법 B).
실시예 9. 1-(1-(3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(p-톨릴)우레아
Figure pct00033
MS(ESI) m/z 418.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.84 - 7.35 (m, 8H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.49 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.74 - 3.60 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.82 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.06 분 (방법 B).
실시예 10. 3-{1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)페닐]-2-옥소피페리딘-3-일}-1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]우레아
Figure pct00034
MS(ESI) m/z 488.8 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.76 - 7.44 (m, 8H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.37 (t, J=6.6 Hz, 1H), 4.45 - 4.28 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 2.26 (d, J=5.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.87 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.55 분 (방법 B).
실시예 11. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00035
MS(ESI) m/z 550.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 4H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.37 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 1H), 3.78 - 3.62 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.86 분 (방법 A).
실시예 12. 1-(4-클로로페닐)-3-{1-[2-플루오로-4-(2-옥소-1,2-디히드로피리딘-1-일)페닐]-2-옥소피페리딘-3-일}우레아
Figure pct00036
MS(ESI) m/z 455.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.65 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 5H), 7.32 - 7.17 (m, 3H), 6.59 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.37 (t, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 1H), 3.85 - 3.62 (m, 2H), 2.26 (m, 5.6 Hz, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.47 분 (방법 A).
실시예 13. 1-(4-클로로페닐)-3-(1-(3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00037
MS(ESI) m/z 438.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 7.81 - 7.38 (m, 10H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.59 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 1H), 3.67 - 3.41 (m, 2H), 2.28 (d, J=6.2 Hz, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.02 분 (방법 A).
실시예 14. 1-(4-에틸페닐)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00038
MS(ESI) m/z 510.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.06 (d, J=8.2 Hz, 2H), 6.48 (m, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.14 (t, J=7.5 Hz, 3H).. 분석용 HPLC: RT = 1.79 분 (방법 B).
실시예 15. 1-(4-에틸페닐)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00039
MS(ESI) m/z 400.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.58 (d, J=4.1 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.41 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.56 - 4.17 (m, 1H), 3.89 - 3.64 (m, 2H), 2.30 (dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.86 - 1.68 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.47 분 (방법 B).
실시예 16. 1-(4-클로로페닐)-3-(2-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00040
MS(ESI) m/z 421.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.20 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 2H), 2.29 (m, 5.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.56 분 (방법 B).
실시예 17. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-메톡시페닐)우레아
Figure pct00041
MS(ESI) m/z 511.8 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.46 분 (방법 B).
실시예 18. 3'-플루오로-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00042
MS(ESI) m/z 515.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.51 - 7.38 (m, 6H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 3.76 - 3.48 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.85 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.73 분 (방법 B).
실시예 19. 1-(4-클로로-3-플루오로페닐)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00043
MS(ESI) m/z 534.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.59 (m, 3H), 7.51 - 7.24 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.63 (m., 2H), 2.89 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.91 - 1.54 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.93 분 (방법 B).
실시예 20. 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드
Figure pct00044
MS(ESI) m/z 497.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.83 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 5H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 3H), 6.75 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.40 - 4.21 (m, 1H), 3.71 (br. s., 2H), 2.26 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.68 분 (방법 B).
실시예 21. 1-(6-클로로피리딘-3-일)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00045
MS(ESI) m/z 517.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 2H), 7.51 - 7.24 (m, 5H), 6.77 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.40 - 2.26 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.64 분 (방법 A).
실시예 22. 1-(1-(3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00046
MS(ESI) m/z 472.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.54 (m, 6H), 7.51 - 7.28 (m, 3H), 6.74 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.03 (m, 2H), 1.86 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.18 분 (방법 B).
실시예 23. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(메틸술포닐)페닐)우레아
Figure pct00047
MS(ESI) m/z 560.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 - 7.58 (m, 6H), 7.52 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.22 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 1H), 3.82 - 3.46 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 3H), 2.29 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.04 (br. s., 2H), 1.89 (s, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.46 분 (방법 B).
실시예 24. 1-(4-시아노페닐)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00048
MS(ESI) m/z 507.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.36 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.7 Hz, 3H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.42 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.28 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.83 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.57 분 (방법 B).
실시예 25. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)우레아
Figure pct00049
MS(ESI) m/z 566.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (d, J=10.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.88 분 (방법 A).
실시예 26. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(5-메틸티아졸-2-일)우레아
Figure pct00050
MS(ESI) m/z 502.8 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 6.93 (m, 2H), 4.47 - 4.23 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.29 (s, 4H), 2.04 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H). 분석용 HPLC: RT = 1.32 분 (방법 A).
실시예 27. 1-(6-클로로피리다진-3-일)-3-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00051
MS(ESI) m/z 518.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.22 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.63 (m, 4H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 4.67 - 4.32 (m, 1H), 3.69 (br. s., 2H), 2.89 (s, 3H), 2.31 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.89 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.46 분 (방법 A).
실시예 28. 1-(1-(3-플루오로-2'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-플루오로페닐)우레아
Figure pct00052
MS(ESI) m/z 500 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.51 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.31 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.84 (m, 1H).. 분석용 HPLC: RT = 1.54 분 (방법 B).
실시예 29. 2'-플루오로-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00053
MS(ESI) m/z 515 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.63 - 7.11 (m, 12H), 6.77 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 3.75 (d, J=19.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 2H), 1.88 - 1.73 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.64 분 (방법 A).
실시예 30. 4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00054
MS(ESI) m/z 481 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 - 7.10 (m, 12H), 6.59 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.63 분 (방법 A).
실시예 31-53을 실시예 2 또는 3에 대해 상기 기재된 절차를 사용하여 유사하게 제조하였다.
실시예 31. 1-(1-(2'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00055
MS(ESI) m/z 472.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.73 - 7.49 (m, 7H), 7.40 (d, J=7.9 Hz, 3H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 6.70 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.23 (m, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.14 분 (방법 B).
실시예 32. 1-(1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00056
MS(ESI) m/z 473 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.32 - 8.04 (m, 2H), 7.75 - 7.55 (m, 6H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 6.71 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 2H), 1.88 - 1.64 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.91 분 (방법 B).
실시예 33. 1-(1-(2'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00057
MS(ESI) m/z 479.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 8H), 7.48 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.72 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 1H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 2.28 (d, J=6.0 Hz, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.65 (s, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.89 분 (방법 A).
실시예 34. 메틸 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure pct00058
MS(ESI) m/z 512 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 5H), 7.50 - 7.25 (m, 6H), 6.69 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 1H), 3.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.29 (d, J=5.4 Hz, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.44 - 1.07 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.09 분 (방법 A).
실시예 35. 1-(2-옥소-1-(4-(피리딘-3-일)페닐)피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00059
MS(ESI) m/z 455.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.57 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63 - 7.32 (m, 7H), 6.71 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.31 (m, 1H), 3.81 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.37 분 (방법 A).
실시예 36. 1-(1-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00060
MS(ESI) m/z 454.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 8H), 7.50 - 7.32 (m, 5H), 6.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 2H), 2.28 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.12 분 (방법 A).
실시예 37. 1-(1-(3'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00061
MS(ESI) m/z 472.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.36 (m, 9H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.1 분 (방법 ).
실시예 38. 1-(2-옥소-1-(4-(피리딘-4-일)페닐)피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00062
MS(ESI) m/z 454.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.61 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=5.6 Hz, 2H), 7.58 (s, 4H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70 (d, J=7.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 3.83 - 3.66 (m, 2H), 2.26 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.67 분 (방법 B).
실시예 39. 1-(1-(4'-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00063
MS(ESI) m/z 472 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.81 - 7.52 (m, 8H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.70 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.82 - 3.59 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.04 분 (방법 A).
실시예 40. 메틸 3-플루오로-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure pct00064
MS(ESI) m/z 530.4 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (s, 1H), 7.70 - 7.53 (m, 5H), 7.42 - 7.29 (m, 6H), 6.90 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.37 (m, 4H), 2.11 - 1.62 (m, 3H), 1.41 - 1.05 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.15 분 (방법 B).
실시예 41. 1-(1-(4-(2-에톡시-5-플루오로피리딘-4-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00065
MS(ESI) m/z 517.3 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.75 - 7.55 (m, 6H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 3H), 3.91 - 3.68 (m, 2H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.17 분 (방법 B).
실시예 42. 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure pct00066
MS(ESI) m/z 498.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 7.78 - 7.53 (m, 5H), 7.47 - 7.17 (m, 7H), 6.99 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 1H), 3.75 - 3.57 (m, 2H), 2.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J=6.1 Hz, 2H), 1.86 - 1.63 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.92 분 (방법 A).
실시예 43. 1-(1-(3'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00067
MS(ESI) m/z 532.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.58 (s, 4H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.66 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.26 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.82 (s, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.78 분 (방법 B).
실시예 44. 1-(1-(4-(2-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00068
MS(ESI) m/z 468.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.66 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 8H), 6.73 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.33 (m, 1H), 3.85 - 3.70 (m, 2H), 2.66 - 2.54 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.87 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.9 분 (방법 B).
실시예 45. 1-(1-(4-(3-메틸피리딘-4-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00069
MS(ESI) m/z 469.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 8.62 - 8.37 (m, 2H), 7.71 - 7.52 (m, 4H), 7.45 (d, J=2.3 Hz, 4H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.29 (m, 1H), 3.86 - 3.66 (m, 2H), 2.28 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.76 분 (방법 B).
실시예 46. 1-(1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00070
MS(ESI) m/z 479.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 4H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.53 (m, 4H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73 (d, J=6.7 Hz, 1H), 4.47 - 4.28 (m, 1H), 3.81 - 3.62 (m, 1H), 3.55 - 3.32 (m, 1H), 2.32 - 2.21 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.92 - 1.64 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2 분 (방법 A).
실시예 47. 1-(1-(4-(4-메틸피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00071
MS(ESI) m/z 468.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.55 - 8.37 (m, 2H), 7.59 (s, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.25 (m, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.50 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.89 - 1.56 (m, 2H). 분석용 HPLC: RT = 1.83 분 (방법 B).
실시예 48. 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
Figure pct00072
MS(ESI) m/z 497.1 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 4H), 7.68 - 7.54 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 6.72 (d, J=6.6 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.84 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.61 분 (방법 B).
실시예 49. 1-(1-(4'-(메틸술포닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00073
MS(ESI) m/z 532 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (br. s., 1H), 8.09 - 7.94 (m, 4H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 - 7.43 (m, 6H), 7.10 (br. s., 1H), 4.41 - 4.28 (m, 1H), 3.94 - 3.63 (m, 2H), 2.63 - 2.49 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.02 (m, 2H), 1.90 - 1.77 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.71 분 (방법 A).
실시예 50. 2'-시아노-5-플루오로-N-메틸-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00074
MS(ESI) m/z 554 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.20 (dd, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.79 (m, 2H), 6.32 (s, 2H), 4.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.58 (d, J =4.6 Hz, 3H) 2.03 - 1.59 (m, 4H). 분석용 HPLC: RT = 1.74 분 (방법 A).
실시예 51. 5-플루오로-N-메틸-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00075
MS(ESI) m/z 528.8 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 8.15 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.49 - 7.09 (m, 7H), 6.69 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.86 - 3.53 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.28 (dd, J=12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.86 - 1.69 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.69 분 (방법 B).
실시예 52. 1-(1-(2'-(모르폴린-4-카르보닐)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00076
MS(ESI) m/z 567.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.68 - 7.26 (m, 12H), 6.81 - 6.59 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.74 - 3.49 (m, 2H), 3.31 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.80 - 2.63 (m, 2H), 2.42 (d, J=11.4 Hz, 1H), 2.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H). 분석용 HPLC: RT = 1.88 분 (방법 B).
실시예 53. 1-(1-(4-(2-메톡시피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00077
MS(ESI) m/z 484.9 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.26 - 8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 6H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15 - 6.94 (m, 1H), 6.77 - 6.63 (m, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 2H), 1.87 - 1.68 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.01 분 (방법 B).
실시예 54. N-메틸-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00078
실시예 54A. 메틸 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실레이트
Figure pct00079
실시예 54A를 실시예 3A 및 2-(메톡시카르보닐)페닐)보론산으로부터 실시예3의 제조에 기재된 바와 유사한 경로로 합성하였다.
MS (ESI) m/z 512.5 (M+H).
실시예 54B. 4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure pct00080
THF (1.0 mL), MeOH (1.0 mL) 및 H2O (0.20 mL) 중 실시예 54A (100 mg, 0.20 mmol)의 용액에 LiOH-H2O (41 mg, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc 및 1N HCl로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물 (80 mg, 0.16 mmol)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 498.4 (M+H).
실시예 54. DMF (1.0 mL) 중 실시예 54B (40 mg, 0.080 mmol), 메탄아민 (0.015 mL, 0.40 mmol), HATU (61 mg, 0.16 mmol) 및 Et3N (0.11 mL, 0.80 mmol)의 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물, (2.0 mg, 0.0038 mmol)을 수득하였다.
MS (ESI) m/z 511.0 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.18 - 8.07 (m, 1H), 7.61 (m, 5H), 7.36 (m, 7H), 6.86 - 6.65 (m, 1H), 4.46 - 4.31 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.01 (m, 2H). 분석용 HPLC: RT = 1.649 분 (방법 A).
실시예 55. N,N-디메틸-4'-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00081
실시예 55를 실시예 54에 기재된 절차를 사용하여 합성하였다.
MS(ESI) m/z 525.2 (M+H).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 7.79 - 7.29 (m, 12H), 7.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 1H), 3.80 - 3.57 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.91 - 1.76 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.76 분 (방법 A).
실시예 56. 4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-N-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00082
실시예 56A. 4'-(3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-옥소피페리딘-1-일)-[1,1'-비페닐]-2-카르복실산
Figure pct00083
실시예 56A를 1-클로로-4-아이오도벤젠 및 2-보로노벤조산으로부터 실시예 1A 및 실시예 1B의 제조에 기재된 바와 유사한 경로로 제조하였다.
MS (ESI) m/z 411.3 (M+H).
실시예 56B. tert-부틸 (1-(2'-(메틸카르바모일)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00084
실시예 56B를 실시예 56A로부터 실시예 4의 제조에 기재된 아미드 커플링 조건을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) m/z 424.3 (M+H).
실시예 56C. 4'-(3-아미노-2-옥소피페리딘-1-일)-N-메틸-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드
Figure pct00085
실시예 56C를 실시예 56B로부터 실시예 1C의 제조에 기재된 탈보호 조건을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) m/z 324.1 (M+H).
실시예 56을 실시예 5C 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠으로부터 실시예 1의 제조에 기재된 조건을 사용하여 제조하였다.
MS (ESI) m/z 477.4 (M+H).
실시예 57
(R)-1-(1-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레아
Figure pct00086
1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 1의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (23 mg, 0.13 mmol) 및 (2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (11 mg, 0.079 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.DCM 부가물 (5.4 mg, 6.6 μmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과시키고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (11 mg, 34%, 0.023 mmol)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 473.1 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.14 Hz, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 6 H), 7.51-7.44 (m, 3H), 6.70 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 2.35-2.28 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 2.08 분, (방법 F).
표 2의 하기 실시예를 실시예 57에 나타낸 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 1-3으로부터 적절한 보론산을 사용하여 제조하였다.
표 2.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
실시예 138
(R)-N-(3-(4-(2-옥소-3-(3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)우레이도)피페리딘-1-일)페닐)피리딘-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00105
1,4-디옥산 (2 mL) 중 중간체 4 (0.050 g, 0.099 mmol)의 용액에 N-(3-브로모피리딘-2-일)메탄술폰아미드 (0.025 g, 0.099 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.042 g, 0.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.DCM 부가물 (8.1 mg, 9.9 μmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과시키고 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 (19 mg, 0.035 mmol, 35% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 548 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 9.26 - 9.19 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 6 H), 7.54 - 7.4 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 3.82 - 3.7 (m, 2H), 3.0 - 2.8 (m, 4 H), 2.04 - 1.97 (m, 2H,) 1.90 - 1.81 (m, 1H). RT = 1.859 분 (방법 F).
표 3의 하기 실시예를 실시예 138에 나타낸 바와 유사한 절차를 사용하여 중간체 4 또는 5로부터 제조하였다.
표 3.
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
실시예 146
(R)-1-(4-클로로페닐)-3-(1-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-옥소피페리딘-3-일)우레아
Figure pct00109
실시예 146a: tert-부틸 (R)-(1-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00110
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 7(150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 삼염기성 인산칼륨 (170 mg, 0.81 mmol) 및 (2-플루오로페닐)보론산 (57 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징하고, Pd(dppf)Cl2.DCM 부가물 (33 mg, 0.041 mmol)을 충전하였다. 반응 혼합물을 질소로 3 분 동안 다시 퍼징하고, 60℃에서 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 146a를 갈색 고체 (120 mg, 0.31 mmol (77% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 386 (M+H);
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.51 (m, 1H), 7.31- 7.39 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.76 - 3.85 (m, 1H), 2.03-2.13 (m, 1H), 1.90 - 1.99 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 146B: (R)-3-아미노-1-(5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일)피페리딘-2-온 히드로클로라이드
Figure pct00111
1,4-디옥산 (10 mL) 중 실시예 146A (120 mg, 0.31 mmol)의 냉각된 용액에 1,4-디옥산 중 4N HCl (1.6 mL)을 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 혼합물을 디에틸 에테르 (10 ml x 2)로 연화처리하여 실시예 146B를 담갈색 고체 (80 mg, 0.25 mmol, 80% 수율)로서 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 286.2 (M+H).
실시예 146:
THF (5 mL) 중 실시예 146B (40 mg, 0.12 mmol)의 냉각된 용액에 TEA (0.052 mL, 0.37 mmol) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (19 mg, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 화합물을 RP-HPLC에 의해 정제하여 실시예 146 (10 mg, 18% 수율)을 수득하였다.
MS(ESI) m/z: 439 (M+H);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.60 (d, J = 7.3Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.26 (dt, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H). RT = 2.116 분 (방법 E).
표 4의 하기 실시예를 실시예 146에 나타낸 바와 유사한 절차를 사용하여 중간체 1a, tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트 (중간체 1a의 합성 동안 수득됨), 또는 중간체 7-10으로부터 출발하여 제조하였다.
표 4.
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
하기 표 5에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 이전 실시예에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 5
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 260: (R)-N-(4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00145
실시예 260A: 벤질 (R)-5-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아미노)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜타노에이트
Figure pct00146
ACN (5 mL) 중 4-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (390 mg, 1.9 mmol), (R)-5-(벤질옥시)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-5-옥소펜탄산 (600 mg, 1.8 mmol), HATU (810 mg, 2.1 mmol) 및 DIPEA (0.93 mL, 5.3 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 EtOAc로 세척 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 점착성, 조 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 최소량의 DCM 중에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 260A (600 mg, 1.8 mmol, 30%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.07 (br s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 7.16 (s, 2H), 5.37 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.02 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 2H), 2.33 - 2.15 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
실시예 260B: tert-부틸 (R)-(1-((4-브로모-2,6-디플루오로페닐)아미노)-5-히드록시-1-옥소펜탄-2-일)카르바메이트
Figure pct00147
ACN (2 mL) 및 THF (3 mL) 중 260A (290 mg, 0.54 mmol)의 용액에 NaBH4 (82 mg, 2.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 조 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 260B (170 mg, 0.40 mmol, 74% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br s, 1H), 7.21 - 7.14 (s, 2H), 3.84 - 3.67 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.48(s, 9H).
실시예 260C: tert-부틸 (R)-(1-(4-브로모-2,6-디플루오로페닐)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00148
DCE (2 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (130 mg, 0.53 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (140 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 상기 언급된 반응 혼합물을 THF (1 mL) 중 260B (150 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 260C (120 mg, 0.30 mmol, 84% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.34 (s, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 2H ), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.52 - 1.46 (m, 9H)
실시예 260D: tert-부틸 (R)-(1-(3,5-디플루오로-2'-(메틸술폰아미도)-[1,1'-비페닐]-4-일)-2-옥소피페리딘-3-일)카르바메이트
Figure pct00149
1,4-디옥산 (2 mL) 중 260C (120 mg, 0.30 mmol)의 용액에 (2-(메틸술폰아미도)페닐)보론산 (96 mg, 0.44 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (190 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15분 동안 탈기하였다. 그 후, 제2 세대 Xphos 전촉매 (23 mg, 0.030 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 합하고, 농축시키고, 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0-100%)에 의해 정제하여 260D (45 mg, 0.091 mmol, 31% 수율)을 점착성 고체로서 수득하였다.
실시예 260E: (R)-N-(4'-(3-아미노-2-옥소피페리딘-1-일)-3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메탄술폰아미드
Figure pct00150
DCM (2 mL) 중 260D (45 mg, 0.091 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시켜 260E (36 mg, 0.091 mmol, 100% 수율)을 TFA 염으로서 수득하였다.
실시예 260
(R)-N-(4'-(3-(3-(4-클로로페닐)우레이도)-2-옥소피페리딘-1-일)-3',5'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-2-일)메탄술폰아미드
DMSO (1 mL) 중 260E (18 mg, 0.046 mmol)의 용액에 K2CO3 (19 mg, 0.14 mmol) 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠 (7.0 mg, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 조 물질을 하기 조건을 사용하여 정제용 LC/MS를 통해 정제하였다: 칼럼: 엑스브리지 C18, 200 mm x 19 mm, 5-μm 입자; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:10-mM 아세트산암모늄 함유 물; 구배: 27% B에서 0-분 유지, 20분에 걸쳐 27-67% B, 이어서 100% B에서 4-분 유지; 유량: 20 mL/분; 칼럼 온도: 25 C. MS 신호에 의해 분획 수집을 촉발하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 원심 증발을 통해 건조시켰다. 생성물의 수율을 7.1 mg이었다. MS(ESI) m/z 549.2 (M+H). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.46 - 7.26 (m, 10H), 6.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.43 - 4.37 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.29 (m, 1H), 2.03 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 1H). 분석용 HPLC: RT = 1.83분 (방법 D).
하기 표 6에 제시된 본 발명의 화합물의 추가적인 실시예를 이전 실시예에 기재된 절차의 조합 또는 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 변형을 사용하여 제조하였다.
표 6
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 고려되며, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화가 그 안에 포괄되도록 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (12)

  1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00165

    Figure pct00166

    Figure pct00167

    Figure pct00168
  2. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00169

    Figure pct00170

    Figure pct00171
  3. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00172
  4. 제1항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  5. 제2항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물.
  6. 심장 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 FPR2 효능제를 투여하는 것을 포함하는 심장 질환을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 심장 질환이 협심증, 불안정형 협심증, 심근경색, 심부전, 급성 관상동맥 질환, 급성 심부전, 만성 심부전 및 심장 의인성 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 치료가 심근경색후에 관한 것인 방법.
  9. 제7항에 있어서, FPR2 효능제가 제1항의 화합물인 방법.
  10. 제7항에 있어서, FPR2 효능제가 제2항의 화합물인 방법.
  11. 제8항에 있어서, FPR2 효능제가 제1항의 화합물인 방법.
  12. 제8항에 있어서, FPR2 효능제가 제2항의 화합물인 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA034227B1 (ru) 2015-12-10 2020-01-20 Бристол-Майерс Сквибб Компани Пиперидиноновые агонисты формилпептидного рецептора 2 и формилпептидного рецептора 1
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP3634956B1 (en) 2017-06-09 2021-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
ES2883701T3 (es) 2017-06-09 2021-12-09 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
WO2019173182A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP3789378A1 (en) * 2019-09-06 2021-03-10 Grünenthal GmbH Piperidines or piperidones substituted with urea and heteroaryl

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016189876A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
KR20180091876A (ko) * 2015-12-10 2018-08-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002080853A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic inhibitors of factor xa
WO2006063113A2 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Ureas as factor xa inhibitors
CA2870356A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Allergan, Inc. (2-ureidoacetamido)alkyl derivatives as formyl peptide receptor 2 modulators
CN105814019B (zh) 2013-11-28 2019-12-06 杏林制药株式会社 脲衍生物、或其药理学上所容许的盐
JP6746614B2 (ja) 2015-05-27 2020-08-26 杏林製薬株式会社 ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
EP3380091A1 (en) 2015-11-24 2018-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Targeting of the formyl-peptide receptor 2/lipoxin a4 receptor (fpr2/alx) for treatment of heart disease
WO2018009627A1 (en) * 2016-07-07 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-fused cyclic ureas as inhibitors of rock
TW201815762A (zh) 2016-09-21 2018-05-01 德商歌林達有限公司 經尿素及苯基取代之６員環狀胺或內醯胺
EP3634956B1 (en) 2017-06-09 2021-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Aryl heterocyclic piperidinone formyl peptide 2 receptor and formyl peptide 1 receptor agonists
US11008301B2 (en) * 2017-06-09 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Piperidinone formyl peptide 2 receptor agonists
ES2883701T3 (es) * 2017-06-09 2021-12-09 Bristol Myers Squibb Co Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
WO2019173182A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
EP3986903B1 (en) * 2019-06-18 2023-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl dialkyl phosphine oxide fpr2 agonists

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016189876A1 (en) * 2015-05-27 2016-12-01 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
KR20180091876A (ko) * 2015-12-10 2018-08-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제

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