JP2020523327A - ピペリジノンホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト - Google Patents

ピペリジノンホルミルペプチド２受容体およびホルミルペプチド１受容体アゴニスト Download PDF

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Abstract

明細書は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物に関する。本明細書は、組成物および化合物を使用する方法、例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療のための方法も提供する。

Description

(関連出願の相互関係)
本出願は、米国仮特許出願番号第62/517,211号(2017年6月9日出願)の利益を主張し、その全てが参照により本明細書に組み込まれる。
発明の背景
本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである新規ピペリジノン化合物、それらを含有する組成物、およびそれらを使用する方法、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療のための方法に関する。
ホルミルペプチド受容体2(FPR2)は、7回膜貫通ドメイン型のGタンパク質共役受容体の下位群に属するもので、主に哺乳類の貪食性白血球で発現され、宿主防御および炎症において重要であることが知られている。FPR2は、FPR1およびFPR3との有意な配列相同性を共有している。つまり、これらの受容体は、多くの構造的に異なるアゴニスト群、例えば、化学誘引物質として作用して食細胞を活性化するN-ホルミルおよび非ホルミルペプチドに結合する。内因性の抗炎症性ペプチドであるアネキシンA1およびそのＮ末端フラグメントは、ヒトFPR1およびFPR2にも結合する。新規に発見された小分子の消炎性(pro-resolution)メディエーター(SPM)に属する抗炎症性エイコサノイドリポキシンA4が、FPR2に対する特異的アゴニストとして同定されたことは重要な事である(Ye RD., et al., Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61)。
内因性FPR2消炎性リガンド(例えば、リポキシンA4およびアネキシンA1)は、その受容体に結合して、細胞質カスケードに関する広範囲の経路、例えばGiカップリング、Ca２＋動員およびβ-アレスチン動員を開始する。リポキシンA4によるFPR2の活性化は、ペプチド様アゴニスト、例えば、血清アミロイドA(SAA)の効果を改変して、細胞型依存性のリン酸化経路に対して別の効果をもたらす。リポキシンは、自然免疫系および受動免疫系両方の成分、例えば、好中球、マクロファージ、T-およびB細胞を制御する。好中球において、リポキシンは、活動、細胞毒性および寿命を調節する。マクロファージにおいて、リポキシンは、アポトーシスを防止し、エフェロサイトーシスを増強する。大部分の炎症細胞において、リポキシンは、いくつかの炎症促進性サイトカイン、例えば、IL-6、IL-1βおよびIL-8の発現も下方調節し、加えて抗炎症サイトカインIL-10の発現を上方調節する(Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92)。好中球およびマクロファージに対するリポキシンの主な効果は、炎症の終結および炎症収束の開始である。後者は、主に、抗線維性創傷治癒の増強および損傷組織のホメオスタシスに関与している(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63)。
慢性炎症は、多くのヒト疾患発症の経路の一部であり、FPR2アゴニストによる消炎経路の刺激は、保護的効果および修復的効果の双方を有し得る。虚血-再灌流(I/R)傷害は、高い罹患率と死亡率に関連した幾つかの疾患、例えば、心筋梗塞および脳卒中に関する一般的な特徴である。虚血-再灌流傷害により生じる心筋細胞死および病理学的リモデリングに関連した非生産的創傷治癒により、瘢痕形成、線維症および進行性の心機能の喪失に至る。FPR2の改変は、傷害後の心筋の創傷治癒を増強して、有害な心筋のリモデリングを減少させるために提案されている(Kain V., et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35)。さらに、FPR2消炎性アゴニストは、中枢神経系において、様々な臨床学的I/R症状、例えば、脳卒中(Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76)およびI/R誘導性脊髄傷害(Liu ZQ, et al., Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33)の治療に有用であり得る。
I/R誘導性傷害療法を治療するための新規消炎性アゴニストを用いてFPR2受容体を標的とする有益な効果に加えて、これらリガンドの有用性は、その他の疾患にも適用され得る。心血管系おいて、FPR2受容体およびその消炎性アゴニストの両方が、アテローム形成性プラークの安定化および治癒に関与することが判った(Petri MH., et al., Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74；and Fredman G., et al., Sci. Trans. Med., 2015, 7(275)；275ra20)。FPR2アゴニストは、慢性の炎症性疾患の前臨床モデルにおいて有用であることも示されている：例えば、感染症疾患、乾癬、皮膚炎、目症、敗血症、疼痛、代謝性疾患/糖尿病性疾患、癌、COPD、喘息およびアレルギー性疾患、嚢胞性線維症、急性肺傷害および線維症、関節リウマチおよび他の関節性疾患、アルツハイマー病、腎臓線維症および臓器移植(Romano M., et al., Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M., et al., Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755)。
(発明の詳細な説明)
本発明は、ホルミルペプチド2(FPR2)受容体アゴニストおよび／またはホルミルペプチド1(FPR1)受容体アゴニストである式Iの化合物、それらを含有する組成物およびそれらの使用方法(例えば、アテローム性動脈硬化症、心不全、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および関連疾患の治療におけるそれらの使用方法)を包含する。
本発明の一態様は、式I：
[式中、
Ar1は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはベンゾジオキシルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオおよびSO2R6から選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Ar3は、アリールまたはヘテロアリールであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(NR1R2)アルキル、(CO2R3)アルキル、(CONR4R5)アルキル、(SO2R6)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5、SO2R6、オキソ、アリールおよびヘテロアリールから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
R1は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルであり；
R2は、水素またはアルキルであるか；または
NR1R2は、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
R3は、アルキルまたはハロアルキルであり；
R4は、水素、アルキルまたは(R7R8N)アルキルであり；
R5は、水素またはアルキルであるか；または
NR4R5は、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
R6は、アルキルまたはR7R8Nであり；
R7は、水素またはアルキルであり；
R8は、水素またはアルキルであるか；または
NR7R8は、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Xは、水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシである]
の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の別の態様は、
Ar1が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはベンゾジオキシルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオおよびSO2R6から選択された1〜3つの置換基で置換されており；
Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
Ar3が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリジノリル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはベンゾジオキシルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(NR1R2)アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5およびSO2R6から選択された0〜3つの置換基で置換されており；
R1が、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルまたはハロアルキルスルホニルであり；
R2が、水素またはアルキルであるか；または
NR1R2が、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
R3が、水素またはアルキルであり；
R4が、水素、アルキルまたは(R7R8N)アルキルであり；
R5が、水素またはアルキルであるか；または
NR4R5が、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；
R6が、アルキルまたはR7R8Nであり；
R7が、水素またはアルキルであり；
R8が、水素またはアルキルであるか；または
NR7R8が、一緒になって形成して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択され、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されており；および
Xが、水素、ハロ、ヒドロキシまたはアルコキシである、
式Iの化合物の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の別の態様は、Ar1が、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、チアゾリルまたはベンゾジオキソイルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシおよびアルキルチオから選択された1〜3つの置換基で置換されており；Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノおよびハロから選択された0〜3つの置換基で置換されており；Ar3が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノリル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソイルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NR1R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5およびSO2R6から選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、フェニルまたはピリジニルであって、かつハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルキルチオから選択された1〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar1が、フェニルまたはピリジニルであって、かつAr1に結合した窒素に対して、１つのハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルキルチオの置換基で-1,4-置換されており、かつ0〜2個のフルオロ置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、窒素に対して-1,4-置換されており、かつAr3がそれに結合している式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、窒素に対して-1,4-置換されており、Ar3はそれに結合しており、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar2が、フェニルまたはピリジニルであって、窒素に対して-1,4-置換されており、Ar3はそれに結合しており、かつシアノおよびハロから選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソイルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NR1R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5およびSO2R6から選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリジノニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾジオキソイルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NR1R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5およびSO2R6から選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Ar3が、フェニルまたはピリジニルであって、かつシアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、(NR1R2)アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、NR1R2、CO2R3、CONR4R5およびSO2R6から選択された0〜3つの置換基で置換されている式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Xが水素である、式Iの化合物である。
本発明の別の態様は、Xが、ハロまたはヒドロキシである、式Iの化合物である。
式Iの化合物について、可変置換基、例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Ar1、Ar2およびAr3の任意の例示範囲は、その他の可変置換基の例示範囲とは独立して選択され得る。そのため、本発明は、異なる態様の組合せを包含する。
別段の記載が無ければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「アルキル」は、1〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を含んでおり、2〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも一つの三重結合を含んでおり、2〜6個の炭素原子から構成される直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3〜7個の炭素原子から構成される単環式環系を意味する。炭化水素部分(例えば、アルコキシ)を有する用語は、炭化水素部分について、直鎖または分枝鎖アイソマーを包含する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロからパーハロの全てのハロゲン化アイソマーを包含する。「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有する単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味するか、または二環式縮合環系(該環の1つまたは双方が芳香族である)を意味する。二環式縮合環系は、4〜7員の芳香族または非芳香族炭素環式環と縮合したフェニル基から成る。アリール基の代表例には、下記に限定しないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフチルを包含する。「ヘテロアリール」には、窒素、酸素および硫黄から独立して選択された1〜5個のヘテロ原子を含有する5〜7員の単環式または8〜11員の二環式芳香環系を意味する。結合位置が特定されていない場合、この結合は、当業者には理解される適切な任意の位置で結合され得る。置換基の組み合わせ、および結合パターンは、当業者に理解されるような安定な化合物となるものに限られる。挿入句および複数の挿入句は、当業者に対して結合関係を明確にすることを意図する。例えば、((R)アルキル)などの用語は、置換基Rで更に置換されたアルキル置換基を意味する。
ヘテロアリールは、N置換ピリジノニル：

を包含する。
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、その対イオンが化合物の生理学的活性または毒性にほとんど寄与せず、薬理学的な同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学技術に従って製造することができる。いくつかのアニオン塩形態としては、酢酸塩、アシストレート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、およびキシノホエート(xinofoate)が挙げられる。幾つかのカチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、4-フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩が挙げられる。
本発明の幾つかの化合物は、立体異性体形態にて、例えば、所定の炭素を有する以下の構造にて存在する。本発明には、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた化合物の全ての立体異性体が含まれる。立体異性体の製造方法および分離方法は、当分野において公知である。本発明は、該化合物の全ての互変異性型を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
本発明は、該化合物中に存在する原子全ての同位体を包含することを意図している。同位体には、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には、デュートリウムおよびトリチウムが挙げられる。炭素の同位体には、13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに同位体で標識された適切な試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、または本明細書に記載の方法と同様の方法によって製造され得る。かかる化合物は、様々な使用可能性、例えば、生物活性を決定する際の標準物および試薬としての使用可能性を有し得る。安定な同位体の場合には、かかる化合物は、生物化学的、薬理学的または薬物動態的特性を好ましく改変するための可能性を有し得る。
生物学的方法
Ｎ-ホルミルペプチド受容体(FPR)は、炎症中の白血球応答を促進する化学誘引物質の受容体のファミリーである。FPRは、7回の膜貫通Gタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属しており、抑制性Ｇタンパク質(Gi)と結合する。3つのファミリーメンバー(FPR1、FPR2およびFPR3)がヒトにおいて同定されており、様々な分布を示す骨髄細胞中で優勢に存在しており、また複数の臓器および組織においても報告されている。アゴニスト結合の後に、FPRは、多数の生理学的経路、例えば、細胞内シグナル伝達変換経路、Ca2+動員および転写を活性化する。該ファミリーは、炎症誘発および消炎の下流応答の両方を活性化するタンパク質、ポリペプチドおよび脂肪酸代謝物を含めた様々なリガンドの対と相互作用する。
FPR2受容体は、多重リガンドに結合して、炎症および抗炎症応答を誘起する。FPR2による炎症性メディエーターの放出は、内因性タンパク質リガンド、例えば、血清アミロイドA(SAA)およびアミロイドβ(1-42)により促進されるが、一方で炎症収束は、アラキドン酸代謝物、リポキシンA4(LXA4)およびエピ-リポキシン(ATL)およびドコサヘキサエン酸代謝物、リゾルビンD1(RvD1)を含めたリガンドにより誘導される。消炎性の脂肪酸代謝物は、マクロファージによるアポトーシス性の好中球の食作用を刺激することにより、FPR2受容体を介した炎症の阻害および抑制を媒介する。アポトーシスによる好中球の排除により、消炎性経路を活性化するサイトカインの放出が誘導される。
FPR1受容体は、元々、例えば、N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン(FMLP)などのペプチドを含有するN-ホルミルメチオニンに対する高親和性受容体として単離された。このタンパク質は、哺乳類の貪食細胞および血液白血球細胞を、病原体の侵入部位または炎症を起こした組織に動員させて、これらの細胞を活性化して、病原体を殺すか、または細胞デブリを除去する。
FPR2およびFPR1環状アデノシン一リン酸塩(cAMP)アッセイ
フォルスコリン(FPR2については5μM 最終濃度またはFPR1については10μM 最終濃度)およびIBMX(200μM 最終濃度)の混合物を、0.020nM〜100μMの範囲の終濃度の試験化合物/DMSO(最終1%)を入れた384ウェルのプロキシプレート(Perkin-Elmer)に加えた。ヒトFPR1またはヒトFPR2受容体を過剰発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO)を、10%定量FBS、250μg/ml ゼオシンおよび300μg/ml ヒグロマイシン(Life Technologies)を加えたF-12(Ham’s)培地中で培養した。反応は、2,000ヒトFPR2細胞/ウェルまたは4,000ヒトFPR1細胞/ウェルを、0.1% BSA(Perkin-Elmer)を含むダルベッコPBS(カルシウムおよびマグネシウムを含む)(Life Technologies)に加えることにより開始した。反応混合物を、室温で30分間インキュベートした。細胞内cAMPのレベルを、製造者指示書に従って、HTRF HiRange cAMPアッセイ試薬キット(Cisbio)を用いて決定した。クリプテート結合抗cAMPおよびd2フルオロフォア標識化cAMPの溶液を、市販の分解緩衝液中で別々に調整した。反応が完了した時点で、細胞を、等容量のd2-cAMP溶液および抗cAMP溶液と共に溶解した。室温で1時間インキュベーション後、時間分解蛍光強度を、400nm励起光と、590nmおよび665nmの二種の蛍光波長によりEnvision(Perkin-Elmer)を用いて実測した。校正曲線を、１μM〜0.1pMの範囲の濃度のcAMP外部標準を用いて、665nm波長から590nm波長の強度のcAMP濃度に対する蛍光強度の割合をプロットすることにより作成した。cAMP生成を阻害する化合物の強度および活性を、次いで化合物濃度に対するcAMPレベルのプロットから4パラメーター・ロジスティックス方程式にフィッティングさせて決定した。
以下に開示した実施例化合物を、上記したFPR2およびFPR1 cAMPアッセイで試験して、これらがFPR2および／またはFPR1アゴニスト活性を有することを見出した。このアッセイの1つにおいて、IC50値が＜1μM(1000 nM)の範囲を観察した。以下の表１に、FPR2およびFPR1cAMPアッセイにおいて、以下の実施例化合物について実測したEC50値を列挙した。

以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験されて、EC50値が＜0.005μM(5 nM)であるhFPR2アゴニスト活性を示すことが判った：1、4、5、6、7、8、9、10、11、12、29、30、31、33、51、54、56、57、61、67、68、69、70、72、79、80、81、88、91、93、98、105、106、107、108、109、111、112、113、115、116、118、121、122、133、136、137、138、141、143、146、150、151、152、154、155、163、164、165、168、171、172、173、182、186、187、190、191、194、196、202、206、207、210、216-225、261-268、270-272、274、275、278、279、281〜298および301。
以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験されて、EC50値が0.005μM〜0.040 μMであるhFPR2アゴニスト活性を示すことが判った：2、13、14、18、19、20、32、34、35、37、38、39、52、55、59、63、64、71、73、74、83、84、85、89、92、96、97、102、103、104、110、114、119、120、123、124、128、131、132、135、140、142、149、156、158、167、169、178、185、192、193、195、198、200、201、203、204、205、208、209、226〜254、269、273、280および300。
以下の実施例化合物は、上記したhFPR2アッセイにおいて試験されて、EC50値が0.04μM〜１μMであるhFPR2アゴニスト活性を示すことが判った：3、21、22、23、24、25、40、41、42、43、44、45、46、50、53、60、62、65、75、87、90、94、95、99、100、101、117、126、127、130、134、144、147、148、157、159、160、161、162、170、179、180、181および189。
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、様々な症状および疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、心不全、肺疾患(例えば、喘息)、COPD、嚢胞性線維症、神経炎症性疾患(例えば、多発性硬化症)、アルツハイマー病、脳卒中および慢性炎症疾患(例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、乾癬、敗血症および腎臓線維症)を治療するために患者に投与され得る。
別段の記載が無ければ、以下の用語は記載した意味を有する。用語「対象」は、当業者により理解される通り、FPR2および／またはFPR1アゴニストを用いる治療により恩恵を受ける可能性のある任意のヒトまたは他の哺乳類を意味する。ある対象には、心臓疾患についてのリスクファクターを有する任意の年齢であるヒトが挙げられる。一般的なリスクファクターは、年齢、性別、体重、家族歴、睡眠時無呼吸症、アルコールまたは喫煙、身体不活動性不整脈またはインスリン耐性の症候、例えば、黒色表皮腫、高血圧、脂質異常症または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。用語「患者」とは、当分野における専門家により決定される治療に適切なヒトを意味する。「治療すること」または「治療」とは、この分野における専門家により理解される患者または対象の治療を含む。「予防すること」または「予防」とは、臨床的疾患状態がおこる確率を低下させる目的で、患者または対象における亜臨床的疾患状態の予防的治療(即ち、予防および／またはリスク低下)を包含する。患者は、一般的集団に比べて、疾患状態に罹患するリスクを増加させることが知られているファクターに基づいて、予防的治療のために選択される。「治療的に有効な量」とは、当業者には理解される通り、効果的な化合物の量を意味する。
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、医薬担体と組合せて含む医薬組成物である。
本発明の別の態様は、少なくとも一つの他の治療薬および医薬担体と組み合わせて、治療的に有効な量の式Iの化合物を含む医薬組成物である。
「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも一つの別の医薬的に許容される担体と組合せて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」とは、投与様式および投薬形態の性質に依って、生物学的活性剤を動物(特に、哺乳類)に送達するための、当業者により理解される通りの媒体、即ち、アジュバンド、賦形剤またはビヒクル、例えば、希釈剤、保存剤、充填剤、流量調整剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および分散剤をいう。
医薬的に許容し得る担体は、当業者には周知範囲内の多くのファクターに従って処方される。これらには下記が含まれる：処方される活性剤のタイプおよび性質；治療剤を含有する組成物を投与する対象；組成物の所定の投与経路；および標的とする治療適応症。医薬的に許容し得る担体には、水性および非水性液体媒体、ならびに種々の固体および半固体投薬形態の双方が含まれる。そのような担体には、活性剤に加えて、多くの異なる成分および添加剤が包含され、前記の追加成分が、様々な理由、例えば、活性剤の安定化、結合剤などから製剤に包含され、これらは当業者には周知である。適切な医薬的に許容される担体およびそれを選択する際の要因についての説明は、容易に入手できる様々な情報源、例えば, Allen, L.V., Jr. et al., Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)に見られる。
特に、単回の投薬量単位として提供される場合には、その組み合わされる活性成分間において化学的な相互作用が存在する可能性がある。この理由から、本発明の化合物および第二治療薬が、単回投薬量単位内で合わせられる場合、それらは、活性成分が単回の投薬量単位内で組み合わされ、活性成分同士の物理的な接触を最小(低下する)とするように処方される。例えば、活性成分の一つを、腸溶被覆されてもよい。活性成分を腸溶被覆することにより、組み合わされた活性成分同士の接触を最小にするだけでなく、胃腸管内で、これらの１つの成分が胃内で放出されずに、腸内で放出されるよう制御することが可能である。活性成分の内の1つを、胃腸管全体を通して、徐放性放出に影響を及ぼし、かつ組み合わせた活性成分同士の物理的接触を最小化するようにも働く物質を用いて被覆されてもよい。さらに、徐放性成分を、更に、有効成分の放出が、腸内だけで起こるように腸溶被覆され得る。更に別のアプローチには、組み合わせ製品の処方が包含され、この製品において、有効成分を更に分離するために、1つの成分を、徐放的および／または経腸的に放出されるポリマーで被覆して、もう一つの別の成分を、当業者には既知のポリマー、例えば、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)または他の適切な物質を用いて被覆してもよい。ポリマーの被覆は、他の成分との相互作用に対する更なるバリアーを形成するように働く。
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を患者に投与することを特徴とする、心臓疾患を治療するための方法である。
本発明の別の態様は、心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全および心臓の医原性損傷からなる群から選択される、心臓疾患を治療するための方法である。
本発明の別の態様は、治療が、心筋梗塞後である、心臓疾患を治療するための方法である。
本発明の別の態様は、治療的に有効な量の式Iの化合物を、他の治療薬と組み合わせて、患者に投与することを含む、心臓疾患を治療するための方法である。
本発明の化合物を、任意の適切な手段で、例えば、経口的(例えば、錠剤、カプセル剤(この各々は、徐放性製剤または所定時間的に放出する製剤を包含する)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤(例えば、非懸濁、マイクロ懸濁液、スプレードライ噴霧剤)、シロップ剤および乳濁剤；舌下的；頬内的；非経口的、例えば、皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または点滴技術(例えば、滅菌注射用水溶液または非水溶液または懸濁)；経鼻的、例えば、鼻粘膜への投与(例えば、吸入スプレー)；局所的、例えば、クリームまたは軟膏剤の形態；または直腸的(例えば、坐剤形態)に投与され得る。それらは、単独で投与され得るが、一般的には、選択される投与経路および標準的医療施術に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。
本発明の化合物の投与レジメンは、当然、既知のファクター、例えば、特定薬剤の薬物動態およびその投与様式および投与経路；対象の、種、年齢、性別、健康状態、医薬的症状および体重；症状の特徴および程度；同時治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能および目的の効果によって変化する。
一般的なガイダンスにより、所定の効果のために使用される場合の各活性成分の一日の経口投薬量は、約0.01〜約5000 mg/日、好ましくは約0.1〜約1000 mg/日、最も好ましくは約0.1〜約250 mg/日である。静脈内投与による、最も好ましい投薬量は、持続定量点滴の間にて約0.01〜約10 mg/kg/分の範囲である。本発明の化合物は、一日一回用量にて投与されるか、または一日全体の投薬量を、1日、2回、3回または4回に分割して投与され得る。
投与に適切な投薬形態(医薬組成物)は、約1mg〜約2000mgの活性成分/投薬単位を含有する。これらの医薬組成物において、活性成分は、一般的に、組成物の全重量に基づいて約0.1〜95重量%の量で存在する。経口投与のための通常のカプセル剤は、少なくとも一つの本発明の化合物(250 mg)、ラクトース(75 mg)およびステアリン酸マグネシウム(15 mg)を含有する。この混合物を、60メッシュ・シーブに通して、No.1ゼラチンカプセル剤に封入する。通常の注射可能な製剤は、少なくとも一つの本発明の化合物(250 mg)をバイアル中に無菌的に入れて、無菌的に凍結乾燥して、密封することにより提供される。使用するためには、バイアルの内容物を、生理食塩水(2 mL)と共に混合して、注射可能な調整物を得る。
本発明の化合物は、前記疾患または障害の治療において有用な他の適切な治療剤：抗アテローム性動脈硬化剤、抗脂質異常症剤、抗糖尿病剤、抗高血糖症剤、抗高インスリン様剤、抗血栓剤、抗網膜症剤、抗神経障害剤、抗腎症剤、抗虚血剤、抗高血圧剤、抗肥満剤、抗高脂血症、抗高トリグリセリド血症剤、抗高コレステロール血症剤、抗再狭窄剤、抗膵臓剤、脂質低下剤、食欲抑制薬、記憶増強薬、抗認知症薬、認知促進薬、食欲抑制剤、心不全治療剤、末梢動脈性疾患の治療剤、悪性腫瘍治療剤および抗炎剤と組み合わせて用い得る。
本発明の化合物は、ループ利尿薬、アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンジオテンシンII受容体遮断薬(ARB)、アンジオテンシン受容体-ネプリライシン阻害剤(ARNI)、βブロッカー、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、ニトロキシルドナー、RXFP1アゴニスト、APJアゴニストおよび強心薬から選択される、少なくとも一つの下記心不全治療剤と共に使用され得る。これらの薬剤には、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、サキュビトリル-バルサルタン、チアジド系利尿薬、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、カルベジロール、メトポロール、ビソプロロール、セレラキシン、スピロノラクトン、エプレレノン、イバブラジン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン(irbestarain)、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンが挙げられるが、これに限定するものではない。
本発明の化合物を、少なくとも一つの以下の治療薬を組み合わせて、アテローム性動脈硬化症の治療に用い得る：抗高脂血症剤、血漿HDL上昇剤、抗高コレステロール薬剤、コレステロール生合成阻害剤(例えば、HMG CoA還元酵素阻害剤)、LXRアゴニスト、プロブコール、ラロキシフェン、ニコチン酸、ナイアシンアミド、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤(例えば、陰イオン交換樹脂または四級アミン類(例えば、コレスチアミンまたはコレスチポール))、低密度リポタンパク質受容体誘導体、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンゾフィブレート、シプロフィブレート、ゲムフィブロジル、ビタミンB6、ビタミンB12、抗酸化剤ビタミン群、β-ブロッカー、抗糖尿病剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、血小板凝集阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、アスピリンおよびフィブリン酸誘導体。
本発明の化合物は、少なくとも一つの以下の治療薬、例えばコレステロール生合成阻害剤、特にHMG-CoAレダクターゼ阻害剤を組みあわせて治療に用いることができる。適切なHMG-CoAレダクターゼ阻害剤の例示には、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチンが包含されるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物は、目的とする標的治療によって、少なくとも一つの以下の抗糖尿病剤と組み合わせて使用され得る。試験により、糖尿病および高脂血症の調節が、第二の薬剤を治療レジメンに加えることにより更に改善されることが示された。抗糖尿病薬剤の例には、スルホニルウレア(例えば、クロロプロパミド、トルブタミド、アセトキサミド、トラザミド、グリブリド、グリクラジド、グリナーゼ、グリメピリドおよびグリピジド)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン)、チアゾリジンジオン(例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンおよびロシグリタゾン)および関連するインスリン増感剤、例えば、PPARα、PPARβおよびPPARγの選択的および非選択的アクチベーター；デヒドロエピアンドロステロン(DHEAまたはその結合スルフェートエステル、DHEA-SO4としても呼ばれる)；抗グルココルチコイド；TNFα阻害剤；ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP4)阻害剤(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン)、GLP-1アゴニストまたはアナログ(例えば、エキセナチド)、α-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボース)、プラムリンチド(ヒトホルモンアミリンの合成アナログ)、他のインスリン分泌促進物質(例えば、レパグリニド、グリキドンおよびナテグリニド)、インスリンならびに上記したアテローム性動脈硬化症の治療用薬が挙げられる。
本発明の化合物は、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、マジンドール、フェンフルラミン、デキサフェンフルラミン、フェネチルアミン、β3-アドレノ受容体アゴニスト剤；シブトラミン、胃腸リパーゼ阻害剤(例えば、オーリスタット)およびレプチンから選択される、少なくとも一つの以下の抗肥満症薬を組み合わせて使用され得る。肥満または肥満関連疾患を治療する際に使用される他の薬剤には、ニューロペプチドY、エンテロスタチン、コレシトキニン、ボンベシン、アミリン、ヒスタミンH3受容体、ドーパミンD2受容体修飾因子、メラノサイト刺激ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモンファクター、ガラニンおよびγアミノ酪酸(GABA)から選択される、少なくとも一つの抗肥満症薬を組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物、例えばFPR2に関する試験またはアッセイにおける品質標準またはコントロールとしても有用である。かかる化合物は、市販用キット(例えば、FPR2活性に関与する医薬探索における使用)にて提供され得る。例えば、本発明の化合物を、アッセイにおける参照として使用して、その既知の活性を、未知の活性を示す化合物と比較することができる。これにより、研究者は、このアッセイが、適切に行われたことを実証することができ、特に試験化合物が参照化合物の誘導体であれば、比較のための基準を提供することができる。新規アッセイまたはプロトコールを開発する場合に、本発明の化合物を、その効果を試験するために使用することができる。本発明の化合物は、FPR2に関与する診断用アッセイにおいても使用され得る。
本発明は、製品も包含する。本明細書中で用いられるように、製品は、例えば、限定されないが、キットおよびパッケージを包含すると意図される。本発明の製品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第一の容器内に収容する医薬組成物であって、該組成物が、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩形態を含む第一の治療薬；ならびに(ｃ)該医薬組成物が脂質異常症およびその後遺症の治療に用いることができる旨を記載した添付文書を含む。別の実施態様において、添付文書は、本医薬組成物が、脂質異常症およびその後遺症を治療するための第二の治療剤と組み合わせて(先に定義したとおりに)使用できる旨が記載されている。該製品はさらに、(ｄ)第二の容器を含んでいてもよい、ここで構成要素(ａ)および(ｂ)は第二の容器内に収容され、構成要素(ｃ)は第二の容器内または容器外に収容されてもよい。第一および第二の容器内に収容するとは、各容器がその収容物をその領域内に保持することを意味する。第一の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる容器である。この容器は、製造、貯蔵、運搬および／または個別／大量販売のためのものである。第一の容器には、ボトル、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム製剤用のもの)または医薬製品の製造、保持、貯蔵または流通に用いられる任意の別の容器が挙げられる。第二の容器は、第一の容器および適宜添付文書を保持するために用いられるものである。第二の容器の例には、例えば、限定されないが、箱(例えば、ダンボールまたはプラスチック)、木箱、紙箱(carton)、袋(例えば、紙またはプラスチックの袋)、ポーチおよび小袋が挙げられる。添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキスまたは他の接着方法により第一の容器の外側に物理的に接着されているか、または第一の容器と物理的に接着する手段を用いることなく第二の容器内に収容されてもよい。あるいは、添付文書は、第二の容器の外側に置かれていてもよい。第二の容器の外に位置する場合、添付文書は、テープ、接着剤、ホッチキス、または他の接着方法により物理的に接着されていることが好ましい。あるいは、物理的に接着することなく第二の容器に近接または接触した状態であってもよい。添付文書とは、第一の容器内に収容する医薬組成物に関連する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製品が販売される地域を管理する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、添付文書は、特に、該医薬組成物が認可された事柄の表示を記載したものである。添付文書は、容器上または容器内に含まれる情報が判読できるあらゆる材料で作ることができる。好ましくは、添付文書は、その上に目的の情報を形成できる(例えば、印刷または貼り付ける)印刷可能な材料(例えば、紙、プラスチック、ダンボール、ホイール、片面粘着紙またはプラスチック製のシールなど)である。
化学的方法
本明細書において使用される略語は、下記の通り定義される：「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」はセ氏温度、「aq」は水性、「Col」はカラム、「eq」は当量(複数可)、「g」はグラム(複数可)、「mg」はミリグラム(複数可)、「L」はリットル(複数可)、「mL」はミリリットル(複数可)、「μL」はマイクロリットル(複数可)、「N」は規定度、「M」はモル濃度、「nM」はナノモル、「mol」はモル(複数可)、「mmol」はミリモル(複数可)、「min」は分(複数可)、「h」は時間(複数可)、「rt」は室温、「RT」は保持時間、「ON」は終夜、「atm」は気圧、「psi」はポンド毎平方インチ、「conc.」は濃、「aq」は水溶性、「sat」または「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mw」または「μwave」はマイクロウェーブ、「mp」は融点、「Wt」は重量、「MS」または「Mass Spec」は質量スペクトル分析法、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析法、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析法、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析法、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」または「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴分光法、「nOe」は核オーバーハウザー効果分光法、「1H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重線、「d」は二重線、「t」は三重線、「q」は四重線、「m」は多重線、「br」はブロード、「Hz」はヘルツ、ならびに「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、および「Z」は当業者には周知の立体化学による命名である。




本発明の化合物は、以下のスキームおよび具体的な実施態様のセクションを含めた当分野において既知の様々な方法により実施され得る。例えば、合成スキームに示される番号が付いた構造および変数は、請求の範囲および下記明細書に記載の番号が付いた構造または変数とは異なるものであり、混同されるべきではない。スキーム中の変数は、本発明の幾つかの化合物を如何にして製造するかを単に図示したものに過ぎない。
本開示内容は、以下の例示的な実施例に限定するものでは無く、これら実施例は、あらゆる点で説明として理解されるべきであって、限定するものではなく、クレームと等価の意味と範囲に入る全ての変更は、本発明の範囲内に含まれる。
この分野において、何らかの合成経路を計画する際に、別の主要な懸案事項が、本明細書に記載する化合物に存在する反応性官能基の保護に使用する保護基の適正な選択である点も認識される。多くの別法を記述している熟練した技術者に信頼のある記述は、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007)である。
一般式(I)：

(式中、A、BおよびCは、Ar1、Ar2およびAr3として上記に定義されている)
を有する化合物を、以下の１以上の合成スキームにより製造できる。
本発明の1-アリールピペリジノン化合物(式中、環A、BおよびCは、置換されたフェニル環である)を、適切に保護された3-アミノピペリジン-2-オンの1a(式中、PGは、保護基、例えばBocまたはCbzである)から開始して、スキーム1に示される一般経路により製造できる。適切な溶媒(例えば、ブタノールまたはジオキサン)中、塩基(例えば、炭酸カリウム)および適切なリガンド(例えば、N,N'-ジメチルエチレンジアミン)の存在下において、1aを、置換されたヨードベンゼン1bまたは他の適切なハロアリールまたはヘテロアリール化合物と銅触媒性のカップリングを行うことにより、1-フェニルピペリジノンである1cを得ることができる。この変換のための別法には、環Bの性質に依って、これらのカップリングの種類として当業者には既知の方法を用いる(例えば、Yin & Buchwald Organic Lett. 2000, 2, 1101；Klapers et al. JACS, 2001, 123, 7727；Klapars et al. JACS, 2002, 124, 7421；Yin & Buchwald JACS. 2002, 124, 6043；Kiyomor, Madoux & Buchwald, Tet. Lett., 1999, 40, 2657を参照されたい)、ウルマン、ゴールドバーグおよびバックワルド銅触媒性アミド化またはバックワルドPd触媒性アミド化の変法が挙げられる。1cを、適切に置換されたフェニルボロン酸の1dまたは類似のボロネートまたはトリフルオロボラート試薬とパラジウム触媒性カップリングを行った後に、ビアリール化合物1eを提供できる。1eから、BocまたはCbz保護基を除去して、その後得られる遊離アミンと適切に置換されたフェニルイソシアネート1gまたは4-ニトロフェニルフェニルカルバメート1hとの縮合により、ウレア1fを得ることができる。適切なイソシアネートまたは4-ニトロフェニルカルバメートは、当業者には既知の方法により、購入し得るか、または対応するアニリンから容易に得ることができる。


あるいは、ウレア1fを、脱保護された3-アミノピペリジノン中間体と4-ニトロフェニルクロロホルメートを用いて処理して、カルバメートを形成させて、次いで適切に置換されたアニリン1jと縮合して得ることができる。本発明の別の化合物(式中、環A、BまたはCは、ヘテロアリール環、例えば、ピリジン、ピリミジン、チアゾールなどである)を、スキーム1に概説したような方法を用いて、1bを適切なヘテロアリールヨウ化物または臭素に置き換えることにより、1dをヘテロアリールボロン酸またはボロネートに置き換えることにより、また1eをヘテロアリールアミン、イソシアネートまたはp-ニトロフェニルカルバメートに置き換えることにより製造できることも当業者には認識されるであろう。

あるいは、スキーム2に記載した通りに、本発明の化合物を、1eを1fに変換するための上記条件を用いて、最初にアミンを脱保護して、環Aに尿素結合を形成することにより、中間体1cから製造して、化合物2aを得ることができる。次いで、スキーム1に示されたような1cを1eに変換するためのPd-触媒条件下において、化合物2aを、適切なボロン酸またはボロネートとカップリングすることができる。

更に、本発明の化合物を、鈴木および宮浦方法に従い、イリジウム触媒性のC-Hホウ素化反応を用いてボロネート3bに変換して、その後パラジウムまたは銅触媒化処理を用いて、得られるピナコラトボロン種とアリールまたはヘテロアリールハライドをカップリングさせて、中間体2aから化合物1fを得ることができる。

本発明の他の特徴は、明細書に示される通り、例示した実施態様に関する以下の記述から明らかとなろうが、それを制限することは意図しない。
以下の方法を、別段の記載が無ければ、例示的な実施例に使用した。中間体および最終生成物の精製を、順相または逆相クロマトグラフィーにより実施した。順相クロマトグラフィーは、別段の記載が無ければ、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはDCMおよびMeOHのグラジエントで溶出するプレパックSiO2カートリッジを用いて実施された。逆相分取HPLCは、溶媒A(90% 水, 10% MeOH, 0.1% TFA)および溶媒B(10% 水, 90% MeOH, 0.1% TFA)のグラジエント、または溶媒A(95% 水, 5% ACN, 0.1% TFA)および溶媒B(5% 水, 95% ACN, 0.1% TFA)のグラジエント、または溶媒A(95% 水, 2% ACN, 0.1% HCOOH)および溶媒B(98% ACN, 2% 水, 0.1% HCOOH)のグラジエント、または溶媒A(95% 水, 5% ACN, 10 mM NH4OAc)および溶媒B(98% ACN, 2% 水, 10 mM NH4OAc)のグラジエント、または溶媒A(98% 水, 2% ACN, 0.1% NH4OH)および溶媒B(98% ACN, 2% 水, 0.1% NH4OH)のグラジエントで溶出するC18 columns(UV 220 nm)またはprep LCMS検出を用いて行った。
LC/MS方法は、実施例の特性分析に用いた。逆相分析HPLC/MSを、Waters MICROMASS(登録商標) ZQ 質量分光分析と連結させたWaters Acquity Systemで行った。
方法A：3分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで0.75分間の保持時間；
220 nmでUV可視光
カラム：Waters BEH C18 2.1 x 50 mm
流速：1.0 mL/min
溶媒A：0.1% TFA, 95% 水, 5% アセトニトリル
溶媒B：0.1% TFA, 5% 水, 95% アセトニトリル
方法B：3分かけて0〜100%Bの直線グラジエント、100%Bで0.75分間の保持時間；
220 nmでUV可視光
カラム：Waters BEH C18 2.1 x 50 mm
流速：1.0 mL/min
溶媒A：10 mM 酢酸アンモニウム, 95% 水, 5% アセトニトリル
溶媒B：10 mM 酢酸アンモニウム, 5% 水, 95% アセトニトリル
分析HPLC：実施例化合物の特徴分析に用いる方法
生成物を逆相分析HPLCにより分析した：Shimadzu分析HPLCで実施：システムの稼働はDiscovery VP software。RT＝保持時間.
方法A：SunFire C18 column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法B：XBridge Phenyl column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法C：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.1% TFA；温度：50℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
方法D：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：4分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
方法E：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水, 0.1% TFA；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
方法F：Ascentis Express C18, 2.1 x 50 mm, 2.7μm 粒子；溶媒A：95% 水, 5% アセトニトリル(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；溶媒B：95% アセトニトリル, 5% 水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；温度：50℃；グラジエント：3分かけて0〜100%B、次いで1分間100%Bで保持；流量：1.1 mL/min.
方法G：SunFire C18 column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)．25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFA, UV 220 nm.
方法H：XBridge Phenyl column(3.5μm C18, 3.0×150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFA、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFA, UV 220 nm.
方法I：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法J：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)。12分かけて10〜100%溶媒B、次いで3分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法K：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法L：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)。25分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法M：SunFire C18 column(3.5μm, 4.6×150 mm)。18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
方法N：XBridge Phenyl column(3.5μm, 4.6×150 mm)。18分かけて10〜100%溶媒B、次いで5分間100%溶媒Bのグラジエント溶出(1.0 mL/min)を使用した。溶媒Aは、95% 水, 5% アセトニトリル, 0.05% TFAであり、溶媒Bは、5% 水, 95% アセトニトリル, 0.05% TFAである；UV 220 nm.
SFCおよびキラル精製方法
方法I：Chiralpak AD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40% {0.2%DEA IN IPA：A CN(1：1)}, 全流量：4.0g/min, 背圧：100bars, 温度：25℃, UV：218 nm.
方法II：Chiralpak OD-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40% {0.2% DEA IN IPA：A CN(1：1)}, 全流量：4.0g/min, 背圧：104 bars, 温度：24.9℃, UV：287 nm.
方法III：Chiralpak OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：30%(0.3% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：101 bars, 温度：23.6℃, UV：272 nm.
方法IV：Chiralpak AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.3% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：102 bars, 温度：25.4℃, UV：272 nm.
方法V：Chiralcel OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0g/min, 背圧：102 bars, 温度：24.6℃, UV：272 nm.
方法VI：Luxセルロース-2, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：35%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：3.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：23.6℃, UV：260 nm.
方法VII：Chiralcel AS-H, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：24.4℃, UV：270 nm.
方法VIII：Chiralpak IC, 250 x 4.6 mm, 5.0μm 粒子；% CO2：60%, % 共溶媒：40%(0.2% DEA/メタノール), 全流量：4.0 g/min, 背圧：101 bars, 温度：24.4℃, UV：270 nm.
方法IX：COLUMN：chiralpakIF(250 X 4.6mm), 5μ, 移動相：-0.2% DEA/エタノール, 流量：1.0ml/min.
方法X：COLUMN：LUX アミルOSE 2( 250 X 4.6mm), 5μ, 移動相：0.2% DEA/n-ヘキサン：エタノール：5：95, 流量：1.0ml/min.
方法XI：COLUMN：CHIRALCEL OD-H( 250 X 4.6mm), 5μ, 移動相：-0.2% DEA/n-ヘキサン：エタノール：70：30, 流量：1.0ml/min.
方法XII：COLUMN：CHIRAL PAK ID 250 X 4.6mm), 5μ, 移動相：-0.1% DEA/メタノール, 流量：1.0ml/min.
NMRを実施例の特徴付けに用いた。1H NMRスペクトルを、以下の周波数で走査するBrukerまたはJEOL(登録商標) Fourier transform spectrometersを用いて得た：1H NMR：400 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))または500 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))。13C NMR：100 MHz(BrukerまたはJEOL(登録商標))。スペクトルデータを、次の形式で報告した：化学シフト(多重度, カップリング定数, 水素数)。化学シフトを、テトラメチルシラン内部標準(dユニット, テトラメチルシラン＝0 ppm)のppmダウンフィールドで特定し、および／または1H NMRスペクトルでは、CD2HSOCD3については2.49 ppmで現れるか、またはCD2HODについては3.30 ppmで現れ、CD3CNについては1.94で現れ、CHCl3については7.24 ppmで現れた溶媒ピークならびに13C NMRスペクトルでは、CD3SOCD3については39.7 ppmで現れ、CD3ODについては49.0 ppmで現れ、CDCl3については77.0 ppmで現れた溶媒ピークを参照とした。全ての13C NMRスペクトルをプロトンデカップリングした。
中間体1：(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

中間体1a：tert-ブチル(R)-(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

１L密封管内で、(R)-tert-ブチル(2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(23 g, 110 mmol)/1,4-ジオキサン(300 mL)の溶液に、1,4-ジブロモベンゼン(28 g, 120 mmol)、リン酸三カリウム(34 g, 160 mmol)、ヨウ化銅(I)(8.2 g, 43 mmol)、N,N'-ジメチルエチレンジアミン(4.7 ml, 43 mmol)を加えた。反応混合物を、10〜15分間アルゴンでパージして、次いで60℃に終夜加熱した。反応混合物を、酢酸エチル(250 mL)で希釈して、ブライン溶液(200 mL)で洗った。有機層を、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製化合物を、330 gmのシリカカラムを通して精製して、酢酸エチル：石油エーテル(40：60)で溶出して、tert-ブチル(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(20 gm)のオフホワイトの固体を得た。精製した生成物のキラルSFC分析は、〜10% エピマー化を示した。次いで、化合物を、SFCを介して精製して、中間体1a(15 gm, 40 mmol, 38%収率)を白色固体として得た。MS(ESI) m/z：369.0/371.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ ppm 7.48(d, J＝4.8 Hz, 2H), 7.11(d, J＝4.8 Hz, 2H), 5.48(br-s, 1H), 4.25-4.18(m, 1H), 3.70-3.62(m, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.74-1.64(m, 1H), 1.43(s, 9H). [α]D 25(c＝0.1, MeOH)：+30.0. キラル純度(SFC)：99.9%, 保持時間＝4.15 min(ピーク-01時間(0.105%)＝3.03 min & ピーク-02の保持時間(99.9%)＝4.15 min；共溶媒：0.2%DEA/メタノール；カラム：Whelk-01( R,R )(250 X 4.6)mm 5u；カラム温度：24.5；全流量：3；CO2流速：1.8；共溶媒流速：1.2；共溶媒% 40；背圧100).
分取SFC条件：カラム/寸法：Whelk(R,R)(250 X 30) mm, 5u；CO2%：70%；共溶媒%：30% of(0.2% DEA/メタノール)；全流量：120 g/分；背圧：100 bar；温度：30℃；UV：240 nm．ピーク-01の保持時間＝3.20 min & ピーク-02の保持時間= 4.60 min；
中間体1b：(R)-3-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン塩酸塩

中間体1a(400 mg, 1.1 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の冷却溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(5.2 mL)を加えて、rtで2時間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、残留物を、減圧下乾燥させて、ガム様固体を得た。固体を、更にジエチルエーテル(2x20 mL)でトリチュレートして、乾燥させて、中間体1b(300 mg, 0.98 mmol, 91%収率)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：271.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.36(br. s., 3H), 7.65-7.60(m, 2H), 7.32-7.26(m, 2H), 4.06-3.99(m, 1H), 3.77-3.68(m, 1H), 3.64-3.58(m, 1H), 2.28-2.24(m, 1H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.96-1.85(m, 1H).
中間体1
中間体1b(R)-3-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン(300 mg, 1.1 mmol)/THF(10 mL)の冷却溶液に、TEA(0.47 mL, 3.3 mmol)および1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(210 mg, 1.1 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で15時間攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、中間体1(450 mg, 0.99 mmol, 88%収率)を、淡褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：458.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.28(s, 1H), 7.62-7.55(m, 6H), 7.31-7.26(m, 2H), 6.71(d, J＝6.5 Hz, 1H), 4.37-4.23(m, 1H), 3.75-3.59(m, 2H), 2.29-2.25(m, 1H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.87-1.75(m, 1H).
中間体2：(S)-1-(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

(S)-3-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オンを、中間体1bと同様の方法で合成した。(S)-3-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン塩酸塩(300 mg, 1.1 mmol)/THF(10 mL)の冷却溶液に、TEA(0.39 mL, 2.8 mmol)および1-イソシアナト-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(210 mg, 1.1 mmol)を加えて、反応混合物を、室温で15時間攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、粗製化合物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、中間体2(300 mg, 0.66 mmol, 59%収率)をオフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：459.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.21(s, 1H), 7.64-7.54(m, 6H), 7.29(d, J＝9.0 Hz, 2H), 6.67(d, J＝7.0 Hz, 1H), 4.38-4.28(m, 1H), 3.75-3.60(m, 2H), 2.36-2.22(m, 1H), 2.05-1.91(m, 2H), 1.87-1.73(m, 1H).
中間体3：(R)-1-(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-クロロフェニル)ウレア

(R)-3-アミノ-1-(4-ブロモフェニル)ピペリジン-2-オン(350 mg, 1.3 mmol)/THF(10 mL)の冷却溶液に、TEA(0.45 mL, 2.6 mmol)および1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(200 mg, 1.3 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで15時間攪拌した。混合物を、減圧濃縮して、粗製生成物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、中間体3(400 mg, 0.95 mmol, 72%収率)を、淡褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：423.0(M+H). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90(s, 1H), 7.58(d, J＝9.0 Hz, 2H), 7.42(d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.27(dd, J＝8.5, 6.0 Hz, 4H), 6.54(d, J＝6.5 Hz, 1H), 4.37-4.24(m, 1H), 3.75-3.58(m, 2H), 2.31-2.22(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.85-1.72(m, 1H).
中間体4：((R)-1-(2-オキソ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

中間体1(1.0 g, 2.2 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、BISPIN(0.84 g, 3.3 mmol)および酢酸カリウム(0.43 g, 4.4 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、これにPd(dppf)Cl2・DCM付加物(0.18 g, 0.22 mmol)を入れた。反応混合物を、3分間窒素でパージして、60℃で16時間再度加熱した。反応混合物を冷却して、セライトパッドを通して濾過して、酢酸エチル(50 mL)で洗った。濾液を、減圧濃縮して、粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体4(0.70 g, 1.4 mmol, 64%収率)を淡褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：504(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.2(s, 1H), 7.73-7.65(m, 2H), 7.63-7.53(m, 4H), 7.36-7.28(m, 2H), 6.71-6.63(m, 1H), 4.40-4.30(m, 1H), 3.78-3.61(m, 2H), 2.36-2.24(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.86-1.73(m, 1H), 1.29(s, 12H).
中間体5：(R)-1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア

中間体3(0.50 g, 1.2 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の溶液に、BISPIN(0.45 g, 1.8 mmol)および酢酸カリウム(0.23 g, 2.4 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、これにPd(dppf)Cl2.DCM付加物(0.097 g, 0.12 mmol)を入れた。反応混合物を、再度3分間窒素でパージして、60℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却して、セライトパッドを通して濾過して、酢酸エチル(50 mL x 2)で洗った。濾液を、減圧濃縮して、粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体5(0.50 g, 1.1 mmol, 90%収率)を淡褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：470.2(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.90(s, 1H), 7.91(s, 2H), 7.68(d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.33(d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.26(d, J＝9.0 Hz, 2H), 6.57-6.51(m, 1H), 4.36-4.27(m, 1H), 3.77-3.62(m, 2H), 2.35-2.24(m, 1H), 2.04-1.93(m, 2H), 1.83-1.71(m, 1H), 1.29(s, 12H).
中間体6：tert-ブチル(R)-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体7：tert-ブチル(S)-(1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体8：tert-ブチル(R)-(1-(6-ヨードピリジン-3-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
中間体9：tert-ブチル(S)-(1-(6-ヨードピリジン-3-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

tert-ブチル(2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(4.0 g, 19 mmol)/乾燥DMF(10 mL)を含有する溶液に、5-ブロモ-2-ヨードピリジン(5.3 g, 19 mmol)およびリン酸三カリウム(7.9 g, 37 mmol)を加えた。反応混合物を、30分間窒素でパージして、ヨウ化銅(I)(0.36 g, 1.9 mmol)およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン(0.33 g, 3.7 mmol)を入れた。反応混合物を、再度、窒素で10分間パージして、60℃で15時間加熱した。反応混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、酢酸エチル(50 mL)で洗い、濾液を減圧濃縮した。粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ混合物(2.3 g)を得て、これを超臨界液体クロマトグラフィー(SFC)(方法I)を用いてエナンチオマー分離を更に行い、中間体7-10を単一エナンチオマーとして得た。
中間体7(1.5 g, 4.1 mmol, 22%収率). MS(ESI) m/z：372(M+H)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.44(dd, J＝2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.81-7.76(m, 1H), 5.48(br. s., 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.75-3.66(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.48(s, 9H)；中間体7の絶対立体化学が単結晶構造により確認された。
中間体8(0.90 g, 2.4 mmol, 13%収率). MS(ESI) m/z：372(M+H)； δ 8.44(dd, J＝2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.85-7.81(m, 1H), 7.81-7.76(m, 1H), 5.48(br. s., 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.75-3.66(m, 1H), 2.61-2.56(m, 1H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.48(s, 9H).
中間体9(1.9 g, 4.6 mmol, 24%収率). MS(ESI) m/z：418(M+H)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.59(dd, J＝2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95(dd, J＝8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75(dd, J＝8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.49(br. s., 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.73-3.66(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.48(s, 9H).
中間体10(2.2 g, 5.3 mmol, 28%収率) MS(ESI) m/z：418(M+H)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)：δ 8.59(dd, J＝2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.95(dd, J＝8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.75(dd, J＝8.8, 0.8 Hz, 1H), 5.49(br. s., 1H), 4.47-4.33(m, 2H), 3.73-3.66(m, 1H), 2.63-2.53(m, 1H), 2.07-1.98(m, 2H), 1.70-1.60(m, 1H), 1.48(s, 9H).
実施例1. 1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア
実施例1A. tert-ブチル(1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

n-BuOH(20 mL)中の4-クロロ-2-フルオロ-1-ヨードベンゼン(5.3 g, 21 mmol)、tert-ブチル(2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(2.0 g, 9.3 mmol)、N,N’-ジメチル-1,2-エタンジアミン(0.25 g, 2.8 mmol)、CuI(0.89 g, 4.7 mmol)およびK2CO3(6.5 g, 47 mmol)の混合物を、窒素で脱気して、100℃終夜加熱した。冷却した反応混合物を、セライトパッドを通して濾過して、EtOAcで洗った。反応溶液を濃縮して、残留物を、EtOAcで希釈して、飽和NH4Cl水溶液に続いてブラインで洗った。有機物を、MgSO4上で乾燥させて、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.2 g, 37%収率)を得た。キラル中心の部分ラセミ化が見られた。MS(ESI) m/z 343.1(M+H).
実施例1B. tert-ブチル(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

トルエン(2.0 mL)、EtOH(2.0 mL)およびH2O(0.20 mL)中の実施例1A(150 mg, 0.44 mmol)、(2-(メチルスルホニル)フェニル)ボロン酸(260 mg, 1.3 mmol)、Na2CO3(230 mg, 2.2 mmol)およびクロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2'-アミノ-1,1'-ビフェニル)]パラジウム(II)(47 mg, 0.066 mmol)の混合物を、アルゴンでパージして、密封バイアル内で、150℃で1時間マイクロウェーブ照射により加熱した。反応混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例1B(160 mg, 79%収率)を得た。MS(ESI) m/z 463.2(M+H).
実施例1C. 3-アミノ-1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)ピペリジン-2-オン

実施例1B(160 mg, 0.35 mmol)/CH２Cl2(5.0 mL)の溶液に、HCl/ジオキサン(0.87 mL, 3.5 mmol)を加えた。室温で6時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮して、粗製生成物(125 mg, 99%.)を得た。MS(ESI) m/z 363.1(M+H).
実施例1. 実施例1C(30 mg, 0.075 mmol))/DMF(1.0 mL)の溶液に、1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(12 mg, 0.075 mmol)およびEt3N(0.11 mL, 0.75 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌後に、反応混合物を濾過して、生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(55 mg, 60%収率)を得た。MS(ESI) m/z 516.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 12.50(s, 1H), 8.25(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.05-7.63(m, 9H), 7.16-6.97(m, 3H), 6.72(d, J=7.4 Hz, 1H), 4.33-4.10(m, 1H), 4.04-3.84(m, 2H), 2.35(t, J=9.0 Hz, 1H), 2.18(d, J=9.8 Hz, 2H), 2.04-1.86(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.74 min(方法B).
実施例2. 1-(5-クロロピリジン-2-イル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

5-クロロピリジン-2-アミン(10 mg, 0.078 mmol)/DCM(0.50 mL)の溶液に、ピリジン(0.025 ml, 0.31 mmol)を加えた。5分間の攪拌後に、4-ニトロフェニルクロロホルメート(17 mg, 0.086 mmol)を加えて、混合物を、室温で終夜攪拌した。反応混合物に、1C(28 mg, 0.078 mmol)、次いでTEA(0.050 mL)を加えて、反応混合物を、終夜攪拌した。反応混合物を、濃縮して、粗製生成物を得て、これを逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(19 mg, 46%収率)を得た。MS(ESI) m/z 517.0(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.47(s, 1H), 8.22(d, J=2.3 Hz, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01(br. s., 1H), 7.84-7.75(m, 2H), 7.75-7.66(m, 1H), 7.58(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.36(d, J=11.0 Hz, 1H), 7.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51-4.35(m, 1H), 3.80-3.56(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.33(dd, J=11.6, 5.8 Hz, 1H), 2.03(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.89-1.83(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.60 min(方法A).
実施例3. 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

実施例3A. 1-(1-(4-クロロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
実施例3Aを、実施例1Aおよび1Cに記述した方法を用いて1-クロロ-4-ヨードベンゼンから合成した。MS(ESI) m/z 412.3(M+H).
実施例3. CH3CN(1.3 mL)およびH2O(0.20 mL)中の実施例3A(25 mg, 0.061 mmol)、(2-カルバモイルフェニル)ボロン酸(30 mg, 0.18 mmol)およびCsF(46 mg, 0.30 mmol)の溶液に、ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II)(9.0 mg, 0.012 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素でパージして、密封バイアル内で、150℃で0.5時間、マイクロウェーブ照射により加熱した。反応混合物を濾過して、生成物を、分取逆相HPLCにより精製して、表題化合物(2.1 mg, 6.7%収率)を得た。MS(ESI) m/z 497.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.26(s, 1H), 7.71(br. s., 1H), 7.61-7.53(m, 3H), 7.49-7.23(m, 9H), 6.74(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.42-4.30(m, 1H), 3.72(d, J=14.4 Hz, 1H), 3.52(br. s., 1H), 2.28(br. s., 1H), 2.00(br. s., 2H), 1.82(br. s., 1H). 分析HPLC：RT＝1.649 min(方法B).
以下のものは、当分野においては既知の上記方法およびその変法を用いて製造した本発明の式(I)の化合物の追加の実施例化合物である。
以下の実施例4〜30を、実施例1に記述した一般方法を用いて同じように製造した。
実施例4. 4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 462.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.94(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.54-7.23(m, 13H), 6.58(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42-4.25(m, 1H), 3.83-3.60(m, 2H), 2.34-2.20(m, 1H), 2.05-1.92(m, 2H), 1.90-1.69(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.48 min(方法B).
実施例5. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(p-トリル)ウレア

MS(ESI) m/z 495.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.60(s, 1H), 8.08(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.50-7.39(m, 2H), 7.33(d, J=11.0 Hz, 1H), 7.29-7.20(m, 3H), 7.03(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.46(d, J=7.2 Hz, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 3.66(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.25(d, J=6.9 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.83(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.61 min(方法B).
実施例6. 4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 481.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.91(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.56-7.38(m, 8H), 7.34-7.19(m, 4H), 6.59(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 3.69-3.49(m, 2H), 2.27(d, J=6.3 Hz, 1H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.83(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.59 min(方法B).
実施例7. 4'-(2-オキソ-3-(3-(p-トリル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 443(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.67(s, 1H), 7.74(br. s., 1H), 7.54-7.23(m, 11H), 7.04(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.48(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.36-4.22(m, 1H), 3.78-3.63(m, 1H), 2.27(m, 5H), 1.98(m, 2H), 1.85-1.66(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.39 min(方法B).
実施例8. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 528.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.74(s, 1H), 8.09(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.69(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50-7.39(m, 2H), 7.35(m, 3H), 7.26(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.5 Hz, 2H), 6.52(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.39-4.27(m, 1H), 3.65-3.55(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.26(m, 1H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.65 min(方法B).
実施例9. 1-(1-(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(p-トリル)ウレア

MS(ESI) m/z 418.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H), 7.84-7.35(m, 8H), 7.27(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.1 Hz, 2H), 6.49(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42-4.27(m, 1H), 3.74-3.60(m, 1H), 3.57-3.45(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.21(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.82(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.06 min(方法B).
実施例10. 3-{1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソピペリジン-3-イル}-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ウレア

MS(ESI) m/z 488.8(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.18(s, 1H), 7.76-7.44(m, 8H), 7.30(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.51(d, J=9.2 Hz, 1H), 6.37(t, J=6.6 Hz, 1H), 4.45-4.28(m, 1H), 3.80-3.64(m, 2H), 2.26(d, J=5.3 Hz, 1H), 2.02(m, 2H), 1.87(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.55 min(方法B).
実施例11. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 550.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(s, 1H), 8.11(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.3 Hz, 1H), 7.71(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.64-7.55(m, 4H), 7.51-7.44(m, 2H), 7.37(d, J=11.0 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 1H), 6.73(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.44-4.32(m, 1H), 3.78-3.62(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.93-1.79(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.86 min(方法A).
実施例12. 1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-1-イル)フェニル]-2-オキソピペリジン-3-イル}ウレア

MS(ESI) m/z 455.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 7.65(d, J=5.5 Hz, 1H), 7.57-7.37(m, 5H), 7.32-7.17(m, 3H), 6.59(d, J=7.0 Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.37(t, J=6.4 Hz, 1H), 4.56-4.29(m, 1H), 3.85-3.62(m, 2H), 2.26(m, 5.6 Hz, 1H), 2.02(m, 2H), 1.85(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.47 min(方法A).
実施例13. 1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 438.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.90(s, 1H), 7.81-7.38(m, 10H), 7.32-7.21(m, 2H), 6.59(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.40-4.27(m, 1H), 3.67-3.41(m, 2H), 2.28(d, J=6.2 Hz, 1H), 2.07-1.96(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.02 min(方法A).
実施例14. 1-(4-エチルフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 510.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.63(s, 1H), 8.10(m, 1H), 7.78(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.37(d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9 Hz, 3H), 7.06(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.48(m, 1H), 4.42-4.28(m, 1H), 3.76-3.60(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.82(m, 1H), 1.14(t, J=7.5 Hz, 3H). 分析HPLC：RT＝1.79 min(方法B).
実施例15. 1-(4-エチルフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 400.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.92(s, 1H), 8.68(s, 1H), 8.58(d, J=4.1 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.60-7.41(m, 3H), 7.29(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.49(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.56-4.17(m, 1H), 3.89-3.64(m, 2H), 2.30(dd, J=11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.22(s, 3H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.86-1.68(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.47 min(方法B).
実施例16. 1-(4-クロロフェニル)-3-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 421.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.93(s, 2H), 8.59(s, 1H), 8.11(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55-7.39(m, 5H), 7.27(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.58(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.39-4.20(m, 1H), 3.82-3.62(m, 2H), 2.29(m, 5.8 Hz, 1H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.85-1.67(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.56 min(方法B).
実施例17. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 511.8(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.53(s, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.36(d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.7 Hz, 3H), 6.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.42(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42-4.28(m, 1H), 3.75-3.60(m, 4H), 3.48-3.34(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.83(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.46 min(方法B).
実施例18. 3'-フルオロ-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 515.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.20(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.59(s, 4H), 7.51-7.38(m, 6H), 7.34-7.21(m, 2H), 6.71(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42-4.24(m, 1H), 3.76-3.48(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.85(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.73 min(方法B).
実施例19. 1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 534.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.12(s, 1H), 8.09(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85-7.59(m, 3H), 7.51-7.24(m, 5H), 7.08(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.42-4.28(m, 1H), 3.63(m., 2H), 2.89(s, 3H), 2.26(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.91-1.54(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.93 min(方法B).
実施例20. 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 497.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.21-8.11(m, 2H), 7.83(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.65-7.52(m, 5H), 7.41(d, J=7.7 Hz, 3H), 6.75(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.40-4.21(m, 1H), 3.71(br. s., 2H), 2.26(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.68 min(方法B).
実施例21. 1-(6-クロロピリジン-3-イル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 517.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.12(s, 1H), 8.41(d, J=2.4 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95(dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.83-7.67(m, 2H), 7.51-7.24(m, 5H), 6.77(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.45-4.23(m, 1H), 3.75-3.56(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.40-2.26(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.91-1.79(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.64 min(方法A).
実施例22. 1-(1-(3-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 472.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.65-7.54(m, 6H), 7.51-7.28(m, 3H), 6.74(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44-4.30(m, 1H), 3.73-3.58(m, 2H), 2.31(m, 1H), 2.03(m, 2H), 1.86(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.18 min(方法B).
実施例23. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(メチルスルホニル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 560.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.34(s, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.85-7.58(m, 6H), 7.52-7.42(m, 2H), 7.38-7.22(m, 2H), 6.79(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.46-4.29(m, 1H), 3.82-3.46(m, 2H), 3.12(s, 3H), 2.95-2.85(m, 3H), 2.29(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.04(br. s., 2H), 1.89(s, 1H). 分析HPLC：RT＝1.46 min(方法B).
実施例24. 1-(4-シアノフェニル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 507.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.53(s, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.36(d, J=10.9 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.7 Hz, 3H), 6.82(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.42(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42-4.28(m, 1H), 3.75-3.60(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.28(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.83(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.57 min(方法B).
実施例25. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 566.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.96(s, 1H), 8.10(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78(t, J=7.4 Hz, 1H), 7.70(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.54-7.42(m, 4H), 7.37(d, J=10.9 Hz, 1H), 7.28(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.60(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.42-4.31(m, 1H), 3.76-3.59(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.30(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.92-1.76(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.88 min(方法A).
実施例26. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(5-メチルチアゾール-2-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 502.8(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.11(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.83-7.69(m, 2H), 7.51-7.42(m, 2H), 7.39-7.25(m, 2H), 7.08-6.93(m, 2H), 4.47-4.23(m, 1H), 3.69(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.29(s, 4H), 2.04(m, 2H), 1.89-1.78(m, 2H). 分析HPLC：RT＝1.32 min(方法A).
実施例27. 1-(6-クロロピリダジン-3-イル)-3-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア

MS(ESI) m/z 518.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.96(s, 1H), 8.22-7.98(m, 2H), 7.88-7.63(m, 4H), 7.51-7.39(m, 2H), 7.32-7.18(m, 2H), 4.67-4.32(m, 1H), 3.69(br. s., 2H), 2.89(s, 3H), 2.31(m, 1H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.46 min(方法A).
実施例28. 1-(1-(3-フルオロ-2'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-フルオロフェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 500(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.76(s, 1H), 8.09(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.69(m, 1H), 7.50-7.41(m, 2H), 7.41-7.30(m, 3H), 7.26(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.06(m, 2H), 6.51(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.40-4.28(m, 1H), 3.67-3.52(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.31-2.20(m, 1H), 2.07-1.96(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.54 min(方法B).
実施例29. 2'-フルオロ-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 515(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.30(s, 1H), 7.70(br. s., 1H), 7.63-7.11(m, 12H), 6.77(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.50-4.30(m, 1H), 3.75(d, J=19.2 Hz, 2H), 2.38-2.20(m, 1H), 2.06-1.94(m, 2H), 1.88-1.73(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.64 min(方法A).
実施例30. 4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 481(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.97(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.59-7.10(m, 12H), 6.59(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44-4.31(m, 1H), 3.85-3.67(m, 2H), 2.27(m, 1H), 1.99(m, 2H), 1.80(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.63 min(方法A).
実施例31〜53を、上記実施例2または3に記載した方法を用いて、同じように製造した。
実施例31. 1-(1-(2'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 472.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(s, 1H), 7.73-7.49(m, 7H), 7.40(d, J=7.9 Hz, 3H), 7.32-7.19(m, 2H), 6.70(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.42-4.23(m, 1H), 3.86-3.72(m, 2H), 2.33-2.19(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.14 min(方法B).
実施例32. 1-(1-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 473(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 8.32-8.04(m, 2H), 7.75-7.55(m, 6H), 7.49-7.32(m, 3H), 6.71(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.48-4.29(m, 1H), 3.82-3.62(m, 1H), 3.61-3.48(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.07-1.92(m, 2H), 1.88-1.64(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.91 min(方法B).
実施例33. 1-(1-(2'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 479.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 7.94(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83-7.74(m, 1H), 7.68-7.54(m, 8H), 7.48(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.72(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.45-4.25(m, 1H), 3.92-3.68(m, 2H), 2.28(d, J=6.0 Hz, 1H), 2.10-1.97(m, 2H), 1.65(s, 1H). 分析HPLC：RT＝1.89 min(方法A).
実施例34. メチル 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート

MS(ESI) m/z 512(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 7.73(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.63-7.55(m, 5H), 7.50-7.25(m, 6H), 6.69(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42-4.24(m, 1H), 3.75(d, J=5.5 Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 2.29(d, J=5.4 Hz, 1H), 1.79(m, 2H), 1.44-1.07(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.09 min(方法A).
実施例35. 1-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 455.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.57(d, J=4.0 Hz, 1H), 8.09(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.63-7.32(m, 7H), 6.71(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44-4.31(m, 1H), 3.81-3.68(m, 1H), 3.60-3.42(m, 1H), 2.30(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.90-1.76(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.37 min(方法A).
実施例36. 1-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 454.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 7.74-7.55(m, 8H), 7.50-7.32(m, 5H), 6.70(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.44-4.28(m, 1H), 3.81-3.54(m, 2H), 2.28(d, J=6.8 Hz, 1H), 2.09-1.95(m, 2H), 1.88-1.72(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.12 min(方法A).
実施例37. 1-(1-(3'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 472.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.20(s, 1H), 7.72(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.62-7.36(m, 9H), 7.18(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.40-4.20(m, 1H), 3.78-3.56(m, 2H), 2.28-2.22(m, 1H), 2.04-1.94(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.1 min(方法).
実施例38. 1-(2-オキソ-1-(4-(ピリジン-4-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 454.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.19(s, 1H), 8.61(d, J=5.0 Hz, 2H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.58(s, 4H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.70(d, J=7.1 Hz, 1H), 4.44-4.30(m, 1H), 3.83-3.66(m, 2H), 2.26(m, 1H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.85(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.67 min(方法B).
実施例39. 1-(1-(4'-フルオロ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 472(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 7.81-7.52(m, 8H), 7.39(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.29(t, J=8.7 Hz, 2H), 6.70(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.47-4.28(m, 1H), 3.82-3.59(m, 2H), 2.38-2.21(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.04 min(方法A).
実施例40. メチル 3-フルオロ-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート

MS(ESI) m/z 530.4(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.38(s, 1H), 7.70-7.53(m, 5H), 7.42-7.29(m, 6H), 6.90(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.45-4.29(m, 1H), 3.86-3.71(m, 1H), 3.67-3.37(m, 4H), 2.11-1.62(m, 3H), 1.41-1.05(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.15 min(方法B).
実施例41. 1-(1-(4-(2-エトキシ-5-フルオロピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 517.3(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.75-7.55(m, 6H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.98(d, J=5.3 Hz, 1H), 6.73(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.45-4.25(m, 3H), 3.91-3.68(m, 2H), 3.54-3.41(m, 3H), 2.38-2.25(m, 1H), 2.00(m, 2H), 1.85(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.17 min(方法B).
実施例42. 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸

MS(ESI) m/z 498.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.51(s, 1H), 7.78-7.53(m, 5H), 7.47-7.17(m, 7H), 6.99(d, J=6.1 Hz, 1H), 4.43-4.24(m, 1H), 3.75-3.57(m, 2H), 2.29(d, J=5.8 Hz, 1H), 1.98(d, J=6.1 Hz, 2H), 1.86-1.63(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.92 min(方法A).
実施例43. 1-(1-(3'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 532.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.23(s, 1H), 8.13(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77-7.69(m, 3H), 7.58(s, 4H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.74(d, J=7.0 Hz, 1H), 4.33(d, J=11.6 Hz, 1H), 3.88-3.66(m, 2H), 3.26(s, 3H), 2.26(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.09-1.94(m, 2H), 1.82(s, 1H). 分析HPLC：RT＝1.78 min(方法B).
実施例44. 1-(1-(4-(2-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 468.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.66(d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.69(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.61-7.34(m, 8H), 6.73(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.48-4.33(m, 1H), 3.85-3.70(m, 2H), 2.66-2.54(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.87(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.9 min(方法B).
実施例45. 1-(1-(4-(3-メチルピリジン-4-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 469.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.28(s, 1H), 8.62-8.37(m, 2H), 7.71-7.52(m, 4H), 7.45(d, J=2.3 Hz, 4H), 7.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.76(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.42-4.29(m, 1H), 3.86-3.66(m, 2H), 2.28(m, 4H), 2.01(m, 2H), 1.90-1.77(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.76 min(方法B).
実施例46. 1-(1-(4'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 479.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.03-7.86(m, 4H), 7.78(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.65-7.53(m, 4H), 7.46(d, J=8.3 Hz, 2H), 6.73(d, J=6.7 Hz, 1H), 4.47-4.28(m, 1H), 3.81-3.62(m, 1H), 3.55-3.32(m, 1H), 2.32-2.21(m, 1H), 2.09-1.97(m, 2H), 1.92-1.64(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2 min(方法A).
実施例47. 1-(1-(4-(4-メチルピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 468.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.26(s, 1H), 8.55-8.37(m, 2H), 7.59(s, 4H), 7.49-7.40(m, 4H), 7.26(d, J=4.8 Hz, 1H), 6.74(d, J=6.5 Hz, 1H), 4.44-4.25(m, 1H), 3.82-3.71(m, 1H), 3.71-3.50(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.01(m, 2H), 1.89-1.56(m, 2H). 分析HPLC：RT＝1.83 min(方法B).
実施例48. 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 497.1(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.24(s, 1H), 8.05(br. s., 1H), 7.96(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.83-7.72(m, 4H), 7.68-7.54(m, 4H), 7.47-7.35(m, 3H), 6.72(d, J=6.6 Hz, 1H), 4.46-4.33(m, 1H), 3.88-3.65(m, 2H), 2.30(m, 1H), 2.01(m, 2H), 1.84(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.61 min(方法B).
実施例49. 1-(1-(4'-(メチルスルホニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 532(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.59(br. s., 1H), 8.09-7.94(m, 4H), 7.80(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70-7.43(m, 6H), 7.10(br. s., 1H), 4.41-4.28(m, 1H), 3.94-3.63(m, 2H), 2.63-2.49(s, 3H), 2.32-2.22(m, 1H), 2.02(m, 2H), 1.90-1.77(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.71 min(方法A).
実施例50. 2'-シアノ-5-フルオロ-N-メチル-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 554(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.15(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.87(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.55(dd, J=8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.35-7.23(m, 1H), 7.20(dd, J=9.8, 2.1 Hz, 1H), 7.10(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.99-6.79(m, 2H), 6.32(s, 2H), 4.32(d, J=7.3 Hz, 1H), 3.14(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.58(d, J =4.6 Hz, 3H) 2.03-1.59(m, 4H). 分析HPLC：RT＝1.74 min(方法A).
実施例51. 5-フルオロ-N-メチル-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

MS(ESI) m/z 528.8(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 8.15(d, J=4.6 Hz, 1H), 7.59(s, 4H), 7.49-7.09(m, 7H), 6.69(d, J=6.8 Hz, 1H), 4.44-4.24(m, 1H), 3.86-3.53(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.28(dd, J=12.1, 5.7 Hz, 1H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.86-1.69(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.69 min(方法B).
実施例52. 1-(1-(2'-(モルホリン-4-カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 567.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 7.68-7.26(m, 12H), 6.81-6.59(m, 1H), 4.34(br. s., 1H), 3.74-3.49(m, 2H), 3.31-3.05(m, 2H), 3.00-2.87(m, 2H), 2.80-2.63(m, 2H), 2.42(d, J=11.4 Hz, 1H), 2.28(d, J=5.8 Hz, 1H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.89-1.72(m, 2H). 分析HPLC：RT＝1.88 min(方法B).
実施例53. 1-(1-(4-(2-メトキシピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

MS(ESI) m/z 484.9(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.21(s, 1H), 8.26-8.10(m, 1H), 7.85-7.72(m, 1H), 7.66-7.52(m, 6H), 7.35(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.15-6.94(m, 1H), 6.77-6.63(m, 1H), 4.40-4.25(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.58(m, 2H), 2.31-2.21(m, 1H), 2.10-1.96(m, 2H), 1.87-1.68(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.01 min(方法B).
実施例54. N-メチル-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド
実施例54A. メチル 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート

実施例54Aを、実施例3を製造する際に記述した方法と類似した経路にて、実施例3Aおよび2-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸から合成した。MS(ESI) m/z 512.5(M+H).
実施例54B. 4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸

THF(1.0 mL)、MeOH(1.0 mL)およびH2O(0.20 mL)中の実施例54A(100 mg, 0.20 mmol)の溶液に、LiOH-H2O(41 mg, 0.98 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜攪拌した。反応溶液を、EtOAcおよび1N HClで希釈して、層を分離して、水層をEtOAcで抽出した(2x)。抽出物を合わせて、ブラインで洗い、Na2SO4で乾燥して、濃縮して、粗製生成物(80 mg, 0.16 mmol)を得た。MS(ESI) m/z 498.4(M+H).
実施例54. DMF(1.0 mL)中の実施例54B(40 mg, 0.080 mmol)、メタンアミン(0.015 mL, 0.40 mmol)、HATU(61 mg, 0.16 mmol)およびEt3N(0.11 mL, 0.80 mmol)の混合物を、RTで5時間攪拌した。反応溶液を、濾過して、生成物を、逆相分取HPLCにより精製して、表題化合物(2.0 mg, 0.0038 mmol)を得た。MS(ESI) m/z 511.0(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.29(s, 1H), 8.18-8.07(m, 1H), 7.61(m, 5H), 7.36(m, 7H), 6.86-6.65(m, 1H), 4.46-4.31(m, 1H), 3.81-3.63(m, 2H), 3.16(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.37-2.24(m, 1H), 2.01(m, 2H). 分析HPLC：RT＝1.649 min(方法A).
実施例55. N,N-ジメチル-4'-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

実施例55を、実施例54に記述した方法を用いて合成した。MS(ESI) m/z 525.2(M+H). 1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 9.58(s, 1H), 7.79-7.29(m, 12H), 7.10(d, J=6.4 Hz, 1H), 4.46-4.28(m, 1H), 3.80-3.57(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.27(d, J=6.1 Hz, 1H), 2.00(m, 2H), 1.91-1.76(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.76 min(方法A).
実施例56. 4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド

実施例56A. 4'-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピペリジン-1-イル)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸

実施例56Aを、実施例1Aおよび実施例1Bを製造する際に記述した方法と同じ経路にて、1-クロロ-4-ヨードベンゼンおよび2-ボロノ安息香酸を製造した。MS(ESI) m/z 411.3(M+H).
実施例56B. tert-ブチル(1-(2'-(メチルカルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート
実施例56Bを、実施例4を製造する際に記述したアミドカップリング条件を用いて実施例56Aから製造した。MS(ESI) m/z 424.3(M+H).
実施例56C. 4'-(3-アミノ-2-オキソピペリジン-1-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキサミド
実施例56Cを、実施例1Cを製造する際に記述した脱保護条件を用いて、実施例56Bから製造した。MS(ESI) m/z 324.1(M+H).
実施例56を、実施例1を製造する際に記述した条件を用いて、実施例5Cおよび1-クロロ-4-イソシアナトベンゼンから製造した。MS(ESI) m/z 477.4(M+H).
実施例57：(R)-1-(1-(4-(2-フルオロピリジン-3-イル)フェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア

中間体1/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、リン酸三カリウム(23 mg, 0.13 mmol)および(2-フルオロピリジン-3-イル)ボロン酸(11 mg, 0.079 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(5.4 mg, 6.6 μmol)を加えた。反応混合物を、再度、3分間窒素でパージして、60℃で15時間加熱した。混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、濾液を、減圧濃縮して、粗製生成物を得て、これを逆相クロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(11 mg, 34%, 0.023 mmol)を、オフホワイトの固体として得た。MS(ESI) m/z：473.1(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.22(s, 1H), 8.25(d, J＝5.14 Hz, 1H), 8.18-8.11(m, 1H), 7.68-7.56(m, 6 H), 7.51-7.44(m, 3H), 6.70(d, J＝6.60 Hz, 1H), 4.41-4.34(m, 1H), 3.82-3.68(m, 2H), 2.35-2.28(m, 1H), 2.06-1.98(m, 2H), 1.89-1.79(m, 1H). 分析HPLC：RT＝2.08 min,(方法F).
表2において以下の実施例を、実施例57に示した方法と同様の方法により、適切なボロン酸を用いて中間体1〜3から製造した。















実施例138：(R)-N-(3-(4-(2-オキソ-3-(3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレイド)ピペリジン-1-イル)フェニル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
中間体4(0.050 g, 0.099 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、N-(3-ブロモピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド(0.025 g, 0.099 mmol)およびリン酸三カリウム(0.042 g, 0.20 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、これにPd(dppf)Cl2・DCM付加物(8.1 mg, 9.9 μmol)を入れた。反応混合物を、再度、3分間窒素でパージして、60℃で16時間加熱した。反応混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、濾液を減圧濃縮した。粗製生成物を、RP-HPLCにより精製して得た(19 mg, 0.035 mmol, 35%収率). MS(ESI) m/z：548(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 9.67(s, 1H), 9.26-9.19(s, 1H), 8.41-8.35(m, 1H), 7.78-7.71(m, 1H), 7.64-7.55(m, 6 H), 7.54-7.4(m, 2H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.73-6.66(m, 1H), 4.45-4.31(m, 1H), 3.82-3.7(m, 2H), 3.0-2.8(m, 4 H), 2.04-1.97(m, 2H,) 1.90-1.81(m, 1H). RT＝1.859 min(方法F).
表3において以下の実施例を、実施例138に示した方法と同様の方法を用いて中間体4または5から製造した。
実施例146：(R)-1-(4-クロロフェニル)-3-(1-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)ウレア
実施例146a：tert-ブチル(R)-(1-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

中間体7(150 mg, 0.41 mmol)/1,4-ジオキサン(5 mL)の溶液に、リン酸三カリウム(170 mg, 0.81 mmol)および(2-フルオロフェニル)ボロン酸(57 mg, 0.41 mmol)を加えた。反応混合物を、5分間窒素でパージして、Pd(dppf)Cl2・DCM付加物(33 mg, 0.041 mmol)を入れた。反応混合物を、3分間窒素で再度パージして、60℃で15時間加熱した。反応混合物を、冷却して、セライトパッドを通して濾過して、酢酸エチル(20 mL)で洗った。濾液を、減圧濃縮して、残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例146a(120 mg, 0.31 mmol, 77%収率)を褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：386(M+H)；1H NMR(400MHz, DMSO-d6)：δ 8.61(s, 1H), 8.00(d, J＝8.0 Hz, 1H), 7.85(d, J＝8.5 Hz, 1H), 7.64-7.59(m, 1H), 7.43-7.51(m, 1H), 7.31- 7.39(m, 2H), 7.08(d, J＝8.5 Hz, 1H), 4.29-4.21(m, 1H), 4.25-4.15(m, 1H), 3.76-3.85(m, 1H), 2.03-2.13(m, 1H), 1.90-1.99(m, 2H), 1.89-1.73(m, 1H), 1.40(s, 9H).
実施例146B：(R)-3-アミノ-1-(5-(2-フルオロフェニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-2-オン塩酸塩

実施例146A(120 mg, 0.31 mmol)/1,4-ジオキサン(10 mL)の冷却溶液に、4N HCl/1,4-ジオキサン(1.6 mL)を加えて、RTで2時間攪拌した。溶媒を、エバポレートして、混合物を、ジエチルエーテル(10 ml x 2)でトリチュレートして、実施例146B(80 mg, 0.25 mmol, 80%収率)を、淡褐色固体として得た。MS(ESI) m/z：286.2(M+H).
実施例146：
実施例146B(40 mg, 0.12 mmol)/THF(5 mL)の溶液に、TEA(0.052 mL, 0.37 mmol)および1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(19 mg, 0.12 mmol)を加えて、反応混合物を、RTで15時間攪拌した。溶媒を、減圧下でエバポレートして、粗製化合物を、RP-HPLCにより精製して、実施例146(10 mg, 18%収率)を得た。MS(ESI) m/z：439(M+H)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)：δ 8.94(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.03-7.99(m, 1H), 7.89(d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.62(td, J＝7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.51-7.41(m, 3H), 7.39-7.32(m, 2H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.60(d, J＝7.3Hz, 1H), 4.48(dt, J＝12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.26(dt, J＝13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 1H), 2.36-2.27(m, 1H), 2.03-1.93(m, 2H), 1.83-1.71(m, 1H). RT＝2.116 min(方法E).
表4における以下の実施例化合物を、中間体1a, tert-ブチル(R)-(1-(4-ブロモフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート(中間体1aの合成中に得た)または中間体7〜10から開始して、実施例146に示した方法と同様の方法を用いて製造した。












表5に示された本発明の化合物の追加の実施例化合物を、有機合成分野の当業者には既知の前記実施例に記載した方法またはその変法の組み合わせを用いて製造した。









実施例260：(R)-N-(4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メタンスルホンアミド

実施例260A：ベンジル(R)-5-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタノエート

ACN(5 mL)中で4-ブロモ-2,6-ジフルオロアニリン(390 mg, 1.9 mmol)、(R)-5-(ベンジルオキシ)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-オキソペンタン酸(600 mg, 1.8 mmol)、HATU(810 mg, 2.1 mmol)およびDIPEA(0.93 mL, 5.3 mmol)の混合物を、60℃で終夜加熱した。粗製物質を、EtOAc、ブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮して、粘性の粗製混合物を得た。この混合物を、最小量のDCMに溶解して、カラムクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)により精製して、260A(600 mg, 1.8 mmol, 30%)を白色固体として得た。
1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.07(br s, 1H), 7.41-7.33(m, 5H), 7.16(s, 2H), 5.37(br d, J=7.7 Hz, 1H), 5.21-5.02(m, 2H), 2.60-2.40(m, 2H), 2.33-2.15(m, 2H), 1.50(s, 9H).
実施例260B：Tert-ブチル(R)-(1-((4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-ヒドロキシ-1-オキソペンタン-2-イル)カルバメート

ACN(2 mL)およびTHF(3 mL)中の260A(290 mg, 0.54 mmol)の溶液に、NaBH4(82 mg, 2.2 mmol)を加えた。混合物を、室温で15時間攪拌した。粗製反応混合物を、EtOAcで希釈して、1N HClおよびブラインで洗い、Na2SO4上で乾燥させて、濃縮した。粗製生成物を、EtOAc/ヘキサンを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、260B(170 mg, 0.40 mmol, 74%収率)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 8.28(br s, 1H), 7.21-7.14(s, 2H), 3.84-3.67(m, 2H), 2.09-2.01(m, 2H), 1.83-1.72(m, 2H), 1.48(s, 9H).
実施例260C：Tert-ブチル(R)-(1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(130 mg, 0.53 mmol)/DCE(2 mL)の溶液に、トリフェニルホスフィン(140 mg, 0.53 mmol)を加えた。混合物を、室温で10分間攪拌して、次いで前記反応混合物を、260B(150 mg, 0.35 mmol)/THF(1 mL)溶液に加えた。得られる混合物を、60℃で１時間加熱した。混合物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー(0〜25% EtOAc/ヘキサン)により精製して、260C(120 mg, 0.30 mmol, 84%収率)を白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.34(s, 2H), 4.39-4.36(m, 1H), 4.36-4.19(m, 2H ), 2.66-2.55(m, 2H), 2.21-1.98(m, 2H), 1.52-1.46(m, 9H).
実施例260D：Tert-ブチル(R)-(1-(3,5-ジフルオロ-2'-(メチルスルホンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)-2-オキソピペリジン-3-イル)カルバメート

260C(120 mg, 0.30 mmol)/1,4-ジオキサン(2 mL)の溶液に、(2-(メチルスルホンアミド)フェニル)ボロン酸(96 mg, 0.44 mmol)およびリン酸三カリウム(190 mg, 0.89 mmol)を加えた。反応混合物を、窒素で15分間脱気した。その後、第二世代Xphosプレ触媒(23 mg, 0.030 mmol)を、反応混合物に加えた。混合物を脱気して、次いで80℃で終夜攪拌した。反応混合物を、室温に冷却して、セライトパッドを通して濾過した。濾液を合わせて、濃縮して、カラムクロマトグラフィー(0〜100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、260D(45 mg, 0.091 mmol, 31%収率)を粘性固体として得た。
実施例260E：(R)-N-(4'-(3-アミノ-2-オキソピペリジン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メタンスルホンアミド

260D(45 mg, 0.091 mmol)/DCM(2 mL)の溶液に、TFA(1 mL)を加えた。反応混合物を、RTで1時間攪拌して、エバポレートして、260E(36 mg, 0.091 mmol, 100%収率)をTFA塩として得た。
実施例260：(R)-N-(4'-(3-(3-(4-クロロフェニル)ウレイド)-2-オキソピペリジン-1-イル)-3',5'-ジフルオロ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)メタンスルホンアミド
260E(18 mg, 0.046 mmol)/DMSO(1 mL)の溶液に、K2CO3(19 mg, 0.14 mmol)および1-クロロ-4-イソシアナトベンゼン(7.0 mg, 0.046 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで15時間攪拌した。粗製物質を、以下の条件を用いて分取LC/MSにより精製した：カラム：XBridge C18, 200 mm x 19 mm, 5μm 粒子；移動相 A：5：95 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；移動相B：95：5 アセトニトリル：水(10mM 酢酸アンモニウムを含む)；グラジエント：27%Bで0分保持、20分かけて27〜67% B、次いで100% Bで4分保持；流速：20 mL/min；カラム温度：25℃。画分の回収を、MSシグナルにより開始した。目的の生成物を含有する画分を合わせて、遠心蒸発により乾燥させた。生成物の収率は7.1 mgであった。MS(ESI) m/z 549.2(M+H)．1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 7.46-7.26(m, 10H), 6.63(d, J=7.3 Hz, 1H), 4.43-4.37(m, 1H), 2.85(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.29(m, 1H), 2.03(d, J=5.5 Hz, 2H), 1.87-1.82(m, 1H). 分析HPLC：RT＝1.83 min(方法D).
表6に示された本発明の化合物の更なる実施例化合物を、有機合成分野において当業者には既知の前記実施例に記述した方法またはその改変方法の組み合わせを用いて製造した。
表6









当業者には、本願発明が前述に例示した実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で限定的ではなく説明的と見なすことが望まれ、前記実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変更は本発明に包含されると意図される。

Claims (12)




  1. からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。


  2. からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. からなる群から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. 請求項1記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
  5. 請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、組成物。
  6. 治療的に有効な量のFPR2アゴニストを、それが必要な患者に投与することを特徴とする、心臓疾患の治療方法。
  7. 心臓疾患が、狭心症、不安定狭心症、心筋梗塞、心不全、急性冠動脈疾患、急性心不全、慢性心不全および心臓医原性損傷からなる群から選択される、請求項6記載の方法。
  8. 治療が、心筋梗塞後である、請求項7記載の方法。
  9. FPR2アゴニストが、請求項1記載の化合物である、請求項7記載の方法。
  10. FPR2アゴニストが、請求項2記載の化合物である、請求項7記載の方法。
  11. FPR2アゴニストが、請求項1記載の化合物である、請求項8記載の方法。
  12. FPR2アゴニストが、請求項2記載の化合物である、請求項8記載の方法。
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