KR20200013636A - 골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 sh2b 어댑터 단백질 3 - Google Patents

골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 sh2b 어댑터 단백질 3 Download PDF

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Abstract

본 발명은 진단 마커로서 용도의 SH2B 어댑터 단백질 3 (SH2B3)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 SH2B3 유전자 바련의 결정 방법에 관한 것이다.

Description

골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 SH2B 어댑터 단백질 3
본 발명은 진단 마커로서 용도의 SH2B 어댑터 단백질 3(SH2B adapter protein 3) (SH2B3)에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 SH2B3 유전자 발현 결정 방법에 관한 것이다.
림프구 어댑터 단백질 (LNK)로도 알려진, SH2B3는, 인간에서, 염색체 12 상의 SH2B3 유전자에 의해 코딩된, 단백질이다. 그것은 많은 조직 및 세포 유형에서 편재하여 발현된다 ("BioGPS - your Gene Portal System". biogps.org. Retrieved 2016-10-11). SH2B3은 조혈, 염증 및 세포 이동과 관련된 신호 전달에서 조절자로서 기능한다 (Devalli
Figure pct00001
re J, Charreau B (November 2011). Biochemical Pharmacology. 82 (10): 1391-402. doi : 10.1016/j.bcp.2011.06.023 . PMID 　 21723852). 결과적으로, 그것은 혈액 질환, 자가면역 질환 및 혈관 질환에 관련 있다 (Auburger G, Gispert S, Lahut S, Om
Figure pct00002
r O, Damrath E, Heck M, Baºak N (June 2014). Wourld Journal of Diabetes. 5 (3): 316-27. doi : 10.4239/wjd.v5.i3.316 . PMC 　 4058736 . PMID 　 24936253). SH2B3 유전자는 또한 관상동맥질환, 유형 1 진성 당뇨병, 류머티스 관절염긔 증가된 위험과 관련된 27 종의 단일 염기 다형성 (SNPs) 중 하나를 포함한다 ( Mega JL, Stitziel NO, Smith JG, Chasman DI, Caulfield MJ, Devlin JJ, Nordio F, Hyde CL, Cannon CP, Sacks FM, Poulter NR, Sever PS, Ridker PM, Braunwald E, Melander O, Kathiresan S, Sabatine MS (June 2015). Lancet. 385 (9984): 2264-71. doi : 10.1016/S0140-6736(14)61730-X . PMC 　 4608367 . PMID 　 25748612).
심장 조직의 수선을 위한 줄기 세포를 이용한 재생 치료는 지난 16년 동안 전임상 및 임상 발달의 최전선에 있었다. 다양한 접근 중 심장 조직에서 골수 줄기 세포의 직접적인 응용은 2001년 최초의 적용 및 초기 유망 임상 시험 이후 여전히 가장 헌신적인 임상 개발 관심을 받고 있다 ((Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al. Lancet. 2003; 361(9351):45--46; Tse HF, Kwong YL, Chan JK, Lo G, Ho CL, Lau CP. Lancet　2003; 361(9351):47-9; Stamm C, Kleine HD, Choi YH, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 2007; 133(3):717-25). 그러나, 지금까지의 후속 위약 조절 2상 시험에서는 효능을 입증할 수 없었다 (Timothy D. Henry,　Lem Moy
Figure pct00003
,　Jay H. Traverse. Circulation Research　2016; 119:404-406; Nasseri　BA,　Ebell W,　Dandel M,　et al. Eur Heart J　2014; 35(19):1263-74; Bartunek J, Terzic A, Davison BA, et al. Eur Heart J 2016 Dec 23. pii: ehw543. doi: 10.1093/eurheartj/ehw543).
이는 줄기 세포 응용 및 CD34+ EPC와 관련된 혈관 수선의 잠재적 억제 인자와 무관하게 재생 메커니즘의 유도 문제를 제기했다 (WernerN, Kosiol S, Schiegl T, et al. N Engl J Med. 2005; 353(10):999-1007). 최근 공개된 가정과 관련하여 CD133/CD34+ 말초 순환 EPC의 중추적인 역할이 심장 재생 부족과 관련이 있을 수 있다는 것이 알려졌다 (Taylor DA,　Perin EC,　Willerson JT, et al. Cell Transplant　 2016; 25(9):1675-1687; Bhatnagar A, Bolli R, Johnstone BH, et al. Am Heart J 2016; 179:142-50; Contreras A, Orozco AF, Resende M, et al. Basic Res Cardiol 2017;112(1):3).
따라서, 심장 재생의 메커니즘 및 골수 줄기 세포 조절 혈관신생의 역할에 대한 문제는 여전히 해결되지 않은 채 남아있다.
본 발명자들은 이제 여러 생화학적 과정 반응의 억제 또는 유도와 관련된 SH2B3 유전자 유도를 확인하였다.
따라서 본 발명은 진단 마커로서 사용하기 위한 SH2B3 어댑터 단백질 3 및 이의 유전자 발현에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 다양한 세포 시스템 및 조직에서의 SH2B3 유전자의 발현 및 이와 관련된 반응은 유리하게는 다양한 질환의 기저 메커니즘의 확인을 가능하게 한다 (하기에 도시됨). 또한, 다양한 세포 시스템에서의 SH2B3의 유전자 발현 및 반응 메커니즘은 효율적인 의학적 치료로부터 혜택을 받는 객체의 진단 및 예측 요법에 사용된다.
바람직하게는, SH2B3은 시험관 내(in vitro)/생체 외(ex vivo) 진단, 특히 의료용으로 사용된다.
본 발명은 또한 SH2B3 유전자 발현 조사 방법에 관한 것으로, 상기 방법은:
i. 개체의 혈액 샘플링,
ii. 바람직하게는 RT-PCR 및/또는 qPCR에 의한, SH2B3 유전자 발현의 결정,
iii. 반응자 또는 비-반응자로 분류를 포함한다.
본 발명에 따르면, 객체, 예를 들어, 환자의 반응 행동, 즉 환자가 특정 치료에 반응하도록 분류되었는지 (“반응자”) 아닌지 (“비-반응자”)에 관한 환자에 대한 예측 진단 예측 진단이 허용된다. 유리하게는, 비-반응자로 분류된 개체는 따라서 그가 혜택을 받지 못할 치료를 수행하도록 선택되지 않아서, 일반적으로 약품으로 치료함으로써 겪는 약물 부작용을 감소시킨다. 또한, 효과적인 치료에 초점을 맞추기 위해 상기 개체의 치료가 줄어들 수 있고, 이에 따라 또한 비용-효율적 치료 감소된다.
바람직하게는, 본 발명의 방법은 시험관 내(in vitro)/생체 외(ex vivo) 방법이다. 또한, 그것은 위에서 명시적으로 언급된 단계들 외에 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가 단계는 샘플 전-처리 또는 추가 평가 또는 상기 방법에 의해 얻어진 결과들의 이용에 관한 것일 수 있다. 상기 방법은 수동으로 수행되거나 자동화에 의해 지원될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (i)은 전체적으로 또는 부분적으로, 예를 들어 적절한 로봇 및 센서 장비에 의해, 자동화에 의해 지원될 수 있다. 단계 (ii) 및/또는 (iii)은 상술한 바와 같이 각각의 비교 및/또는 예측을 수행하는 데이터 처리 유닛에 의해 지원될 수 있다.
바람직하게는, SH2B3 유전자 발현의 결정은 골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 진단에 사용되며, 여기서 용어 “진단”은 바람직하게는 시험관 내(in vitro)/생체 외(ex vivo) 진단을 지칭한다. 특히, SH2B3 유전자 발현의 결정은 예측 요법이 유익한 질환을 앓고 있는 개체의 예측 치료를 위한 진단에 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 “개체”는 동물, 바람직하게는 포유 동물 및, 가장 바람직하게는, 인간을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 이러한 개체의 샘플은 혈액, 특히 말초 혈액, 및/또는 혈청 및/또는 혈장 샘플 및/또는 조직 생검 샘플 및/또는 내피 전구 세포 (EPC)와 같은 순환 (줄기) 세포 샘플로부터 유래될 수 있다.
본 명세서에서 언급된 SH2B3 또는 그의 유전자 발현의 양의 결정은, 바람직하게는, 반-정량 또는 정량적으로 양 또는 농도 측정에 관한 것이다. 측정은 직접 또는 간접적으로 수행될 수 있다. 직접 측정은 SH2B3 자체에서 얻은 신호 및 샘플에 존재하는 SH2B3 분자 수와 직접적으로 연관되는 강도를 기반으로 SH2B3의 양 또는 농도를 측정하는 것과 관련이 있다. 이러한 신호는 - 본원에서 때때로 강도 신호로 지칭되는 - 예를 들어, SH2B3의 특정 물리적 또는 화학적 특성의 강도 값을 측정함으로써 얻어질 수 있다. 간접 측정은 2차 구성요소 (즉, SH2B3 자체가 아닌 구성 요소) 또는 생물학적 판독 시스템, 예를 들어 측정 가능한 세포 반응, 리간드, 라벨, 또는 효소 반응 생성물로부터 얻은 신호 측정을 포함한다.
본 발명에 따르면, SH2B3의 양 결정은 샘플에서, 펩티드, 단백질, 소분자, DNA 또는 RNA와 같은 핵산, 또는 세포 또는 그의 하위집단의 양을 결정하는 모든 공지된 수단에 의해 달성될 수 있다. 상기 수단은 다양한 샌드위치(sandwich), 경쟁, 또는 다른 분석 포맷으로 표지된 분자를 이용할 수 있는 면역분석 및 방법을 포함한다. 이러한 분석은, 바람직하게는, SH2B3 또는 그의 유전자 발현을 특이적으로 인식하여 결정되는 항체와 같은 검출체에 기초한다. 상기 검출체는 SH2B3의 존재 또는 부존재를 나타내는 신호를 직접 또는 간접적으로 생성할 수 있어야 한다. 또한, 상기 신호 강도는, 바람직하게는, 샘플에 존재하는 SH2B3의 양과 직접적으로 또는 간접적으로 (예를 들어, 역비례) 관련있을 수 있다. 추가의 적절한 방법은 정확한 분자 질량 또는 NMR 스펙트럼과 같은 SH2B3에 특이적인 물리적 또는 화학적 특성을 측정하는 단계를 포함한다. 상기 방법은, 바람직하게는, 바이오센서, 면역문선에 커플링된 광학 장치, FACS 분석, 바이오칩, 질량 분석계, NMR-분석기 또는 크로마토그래피 장치와 같은 분석 장치를 포함한다. 또한, 방법은 마이크로-플레이트 ELISA-기반 방법, 완전 자동화 또는 로봇 면역 분석, 효소 코발트(Cobalt) 결합 분석, 및 라텍스 응집 분석을 포함한다.
바람직하게는, SH2B3의 양 또는 그의 유전자 발현을 결정하는 단계는, 각각, (a) 강도가 적절한 기간의 시간 동안 SH2B3의 양을 나타내는 세포 반응을 유도할 수 있는 세포, 예를 들어 혈구를 접촉시키는 단계, (b) 세포 반응을 측정하는 단계를 포함한다. 세포 반응을 측정하기 위해, 샘플 또는 처리된 샘플은, 바람직하게는, 세포 배양에 첨가되고 내부 또는 외부 세포 반응이 측정된다. 세포 반응은 측정 가능한 리포터 유전자의 발현 또는 물질, 예를 들어 펩티드, 폴리펩티드 또는 소분자의 분비를 포함한다. 발현 또는 물질은 SH2B3의 양과 관련된 강도 신호를 생성해야 한다.
또한 바람직하게는, SH2B3의 양을 결정하는 단계는 샘플에 SH2B3으로부터 얻을 수 있는 특정 강도 신호를 측정하는 단계를 포함한다. 전술한 바와 같이, 이러한 신호는 질량 스펙트럼에서 관찰된 SH2B3에 특이적인 m/z 변수 또는 SH2B3에 특이적인 NMR 스펙트럼에서 관찰된 신호 강도일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 “양”은 SH2B3의 절대량, SH2B3의 상대량 또는 농도 및 이와 관련되거나 이로부터 유래될 수 있는 임의의 값 또는 파라미터를 포함한다. 이러한 값 또는 파라미터는 직접 측정, 예를 들어 질량 스펙트럼 또는 NMR 스펙트럼에서 강도 값에 의해 상기 펩티드로부터 얻은 모든 특정 물리적 또는 화학적 특성으로부터의 강도 신호 값을 포함한다. 또한, 본 명세서의 다른 곳에서 특정된 간접 측정에 의해 얻어진 모든 값 또는 파라미터, 예를 들어 특이적으로 결합된 리간드로부터 얻은 펩티드 또는 강도 신호에 대한 반응으로 생물학적 판독 시스템으로부터 결정된 반응 수준,이 포함된다. 상기 언급된 양 또는 파라미터와 상관되는 값은 또한 모든 표준 수학적 연산에 의해 얻어질 수 있고, 예를 들어 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같이 스코어링(scoring) 시스템에서 치수 없이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명의 방법에서 언급된 분류는 수동으로 수행되거나 컴퓨터 지원될 수 있다. 컴퓨터 보조 분류에서, 결정된 양의 값은 컴퓨터 프로그램에 의해 데이터베이스에 저장된 적절한 참조에 대응하는 값과 비교될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 비교 결과를 추가로 평가할 수 있으며, 즉 원하는 평가를 자동적으로 적절한 출력 형식으로 제공할 수 있다. 바람직하게는, 이러한 평가는 기계 학습 (ML)에 의해 수행된다. 결정된 양과 참조의 비교에 기초하여, 반응, 예를 들어 심장 줄기 세포 치료 후 심장의 기능적 개선을 예측할 수 있다. 특히, 높은 확률 (즉, 개체가 반응자일 것), 낮은 확률 (즉, 개체가 비-반응자일 것) 또는 개체가 보호한지 여부를 분류하고 예측할 수 있어야 한다. 따라서, 비교되는 양에서 차이 또는 유사성이 그러한 시험 개체를 식별할 수 있도록 참조량을 선택해야 한다.
본원에서 사용된 용어 "참조"는 개체를 치료법으로부터 효과가 있을 것으로 예상될 수 있거나 치료법을 효과가 있지 않을 것으로 예상될 수 있는 개체 또는 모호한 개체의 그룹으로 할당할 수 있는 SH2B3의 양에 기초한 값, 역치 또는 간격을 지칭한다.
용어 "샘플"은 체액의 샘플, 및 바람직하게는, (전체) 혈액, 혈장 또는 혈청의 샘플을 지칭한다. 그러나, 상기 용어는, 또한 예를 들어 부분 정제에 의해 얻어진, 예를 들어, 혈액, 혈장 또는 혈청 분획과 같은 전처리 단계에 의해, 상기 전혈, 혈장 또는 혈청으로부터 유래된 모든 샘플을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시예는 다음의 설명과 함께 종속항으로부터 도출되며, 이에 따라 특정 범주의 특허 청구범위는 다른 범주의 종속항에 의해 형성될 수 있고, 상이한 예의 특징은 새로운 예에 결합될 수 있다. 상기 및 하기 용어의 정의 및 설명은 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 모든 구체예에 따라 적절하게 적용됨을 이해향 한다. 이하에서, 본 발명의 방법의 특정 구체예가 추가로 특정된다.
바람직한 구체예에 따르면 SH2B3은 골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 진단에서 사용된다. 용어 "진단"은 바람직하게는 시험관 내(in vitro)/생체 외(ex vivo) 진단을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "예측"은 개체가 예를 들어 골수 반응 및/또는 면역 반응 등으로부터 효과를 얻을 수 있는지에 따른 확률을 평가하는 것을 의미한다. 본 발명에 따라 이루어진 예측은 확률이 높은지 여부를 평가할 수 있게 하여, 따라서, 예를 들어, 개체에서 심장 시스템의 기능적 개선이 일어나는지를 예측되고, 또는 치료법 성공이 모호하거나 확률이 낮은지 여부에 따라, 따라서, 기능적 개선이 개체에서 일어나지 않을 것으로 예측된다.
당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 이러한 평가는 일반적으로 진단받을 개체의 100%에 대해 정확한 것으로 의도되지 않는다. 그러나, 상기 용어는, 개체의 통계적으로 중요한 부분 (예를 들어 코호트 연구의 코호트)에 대해 평가가 정확한다는 것을 요구한다. 일부 통계적으로 유의한지 여부는 당업자가 공지된 다양한 통계 평가 도구를 사용하여, 예를 들어, 신뢰 구간 결정, p-값 결정, 스튜던트 t-검정, 만-휘트니 등에 의해 더이상의 고민 없이 결정될 수 있다. 세부 사항은, 예를 들어 Dowdy and Wearden, Research Statistics for Research, John Wiley & Sons, New York 1983에서 발견된다. 유리하게는, 본 출원의 방법은 공분산분석 (ANCOVA) 및/또는 2-표본 t-검정을 통해 수행되는 분류를 포함할 수 있다.
바람직하게는, SH2B3 유전자의 발현은 RNA 수준, 보다 바람직하게는 mRNA 수준에서 정량적으로 검출되고, 이에 의해 SH2B3 유전자 발현의 빠르고 정확한 측정을 가능하게 한다. 진단 마커로서 용도의 SH2B3의 유전자 발현은 예를 들어, www.uniprot.org/uniprot/Q9UQQ2 또는 O09039 또는 www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=SH2B3에 의해 보여지는 바와 같이, 인간 또는 비인간 SH2B3 전체 서열의 천연 변이체 뿐만 아니라 그의 서열의 일부 및 그의 변형을 포함한다. 특히, 예를 들어, 전혈, CD14 단핵구, CD33 골수성, BDCA4 수지상 세포, CD56 NK-세포, CD4 T-세포, CD8 T-세포 등과 같은, 체액 및/또는 조직 및/또는 세포에서의 SH2B3의 유전자 발현 패턴 또한 결정될 수 있다. 그러나, SH2B3 유전자 또는 유전자 패턴의 발현은, 대안적으로 또는 추가적으로, 또한 예를 들어, SH2B3에 결합하는 항체를 통한 검출과 같은, 단백질 수준의 간접적 방법에 의해 결정될 수 있다.
바람직한 구체예에 따르면, 본 발명은 골수 줄기 (간) 세포 또는 비-골수 줄기 (간) 세포 또는 혈구 및/또는 면역 세포 및/또는 혈관 세포 및/또는 조직 세포의 증식 및 염증 반응의 예측을 위한 진단에서의 SH2B3에 관한 것이다.
추가의 바람직한 구체예는 내피 활성의 발현 또는 인테그린(Integrin) 수용체 또는 에리스로포이에틴(Erythropoeitin)(EPO) 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치(Notch) 수용체의 억제의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어, "인테그린 수용체"는 세포-세포외 기질 (ECM) 접착을 용이하게 하는 막 관통 수용체를 지칭한다. 리간드 결합 시, 인테그린은 세포 주기의 조절 세포 내 세포 골격의 구성, 및 세포막에 대한 새로운 수용체의 이동과 같은 세포 신호를 매개하는 신호 전달 경로를 활성화시킨다.
본원에서 사용된 용어, "에리스로포이에틴(Erythropoeitin)(EPO)"은 사이토카인인 가용성 폴리펩티드를 지칭한다. 그것은, 일반적으로, 저산소 조건에서 신장 세포에 의해 생성된다.
바람직하게는, EPO는, 예를 들어, Yanagawa 1984, J. Biol. Chem. 259(5): 2707-2710에 기재된 바와 같이 인간 IL-6를 지칭한다. 보다 바람직하게는, 인간 IL-6은 Genbank accession number p01588.1, GI: 119526에 나타난 바와 같은 아미노산 서열을 가진다. 상기 용어는 또한 상기 언급된 인간 EPO 폴리펩티드의 변이를 포함한다. 이러한 변이체는 상기 언급된 EPO 폴리펩티드와 적어도 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 본 명세서에서 언급된 동일한 특정 분석, 예를 들어, 상기 EPO 폴리펩티드를 특이적으로 인식하는 다클론성 또는 단클론성 항체를 사용하는 ELISA 분석,에 의해 검출될 수 있다면 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 공유한다. 또한, 본 발명에서 따라 언급된 변이체는 적어도 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가로 인해 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있고 상기 변이체의 아미노산 서열은 특정 IL-6의 아미노산 서열과, 바람직하게는, 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 상동성이 있을 수 있음을 이해해야 한다. 변이체는 대립 유전자 변이체, 스플라이스 변이체 또는 임의의 다른 종 특이 상동체, 파라로그, 또는 오르토로그일 수 있다. 또한, 본원에서 지칭된 변이체는 단편이 상기 언급된 바와 같은 필수적 면역학적 및 생물학적 특성을 갖는 한 특정 EPO의 단편 또는 상기 언급된 유형의 변이체를 포함한다. 이러한 단편은, 예를 들어, EPO의 분해물일 수 있다. 변이체는 본 명세서에서 지칭된 동일한 특정 분석, 예를 들어, 상기 EPO 폴리펩티드를 특이적으로 인식하는 다클론성 또는 단클론성 항체를 사용하는 ELISA 분석,에 의해 검출될 수 있다면 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 공유하는 것으로 간주된다. 바람직한 분석은 첨부된 실시예에 기재되어 있다. 인산화 또는 미리스틸화와 같은 번역 후 변형으로 인한 상이한 변이체가 추가로 포함된다.
용어 "VEGF-REC (CD309)"는 또한, 혈관 재피 성장 인자 수용체 2 (VEGFR-2)로도 알려진, 키자네 삽입 도메인 수용체 (KDF, 유형 III 수용체 티로신 키나제)를 지칭한다. KDR은 이를 인코딩하는 인간 유전자이다. KDR은 또한 CD309 (분화 클러스터 309)로 지정되었다. KDR은 Flk1 (Fetal Liver Kinase 1)이라고도 알려져 있다.
본원에서 사용된 용어 "줄기 세포"는 다른 유형의 줄기 세포로 분화할 수 있고 동일한 유형의 줄기세포를 더 많이 생성하도록 분할할 수 있는 생물학적 세포를 지칭한다. 그들은 다세포 유기체에서 발견된다. 줄기 세포 인자 (CD105)는 엔도글린으로도 알려지 있고 줄기 세포에서 발현되는 주요 세포 막 당단백질이다.
용어 "줄기 세포 인자 수용체 (SCFR)"는 또한 원-종양 유전자 c-Kit 또는 티로신-단백질 키나제 Kit 또는 CD117로 알려져 있고 인간에서 KIT 유전자에 의해 코딩되는 수용체 티로신 키나제 다낵질이다. 이 유전자에 대해 상이한 동형(isoform)을 코딩하는 다중 전사 변이체가 발견되었다.
용어 "노치 수용체"는 노치(Notch) 단백질, 예를 들어 NOTCH1, NOTCH2, NOTCH3 및 NOTCH4를 지칭한다. 노치 수용체는 단일-통과 막 통과 수용체 단백질이다. 그것은 짧은 세포 외 영역, 단일 막 통과, 및 세포 내 영역으로 구성된 노치 단백질의 더 작은 조각과 칼슘-의존적, 비공유 상호작용과 연관되는 큰 세포 외 부분으로 구성된 이종-올리고머이다.
다음 바람직한 구체예는 골수 줄기 (간) 세포 (MSC의 CD133+) 활성의 발현 또는 인테그린 수용체 또는 에리스로포이에틴 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 CXCR4 (CD184) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치 수용체의 억제의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
용어 "골수 줄기(stell) 세포 활성의 발현"은 골수의 줄간엽 줄기 세포 (MSC)의 CD133 (= CD133+)의 발현을 지칭한다. "CD133"은, 인간에서 PROM1 유전자에 의해 코딩되는, 프로미닌-1로도 알려진, 항원이다. 그것은, 특히 세포 돌출부에 국한되는 펜타스판 막 통과 당단백질 (5-막통과, 5-TM)의 일원이다.
용어 "CXCR-4"는, 푸신 또는 CD184 (분화 클러스터 184)로도 알려진 C-X-C 케모카인 수용체 유형 4를 지칭하고, 인간에서 CXCR4 유전자에 의해 코딩되는 단백질이다.
더욱 바람직한 구체예는 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "혈관 내피 성장 인자 (VEGF)"는 혈관 신생, 혈관 형성 및 혈관 투과성을 자극하는 가용성 폴리펩티드 성장 인자를 지칭한다. 그것은 다양한 세포 유형에 의해 생서된다. 5 종의 상이한 VEGF 폴리펩티드, VEGF-A, 태반 성장 인자 (PGF), VEGF-B, VEGF-C, 및 VEGF-D가 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 바람직하게는, VEGF-A가 예상된다. VEGF-A로 알려진 대안적 스플라이싱으로 인한 다양한 동형(isoform)이 있다. 가장 두드러진 것은 VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, 및 VEGF206이다.
바람직하게는, VEGF는 Tischer 1991, J. Biol. Chem. 266 (18): 11947-11954 (VEGF-A의 가장 긴 동형이 공개됨)에 기재된 인간 VEGF-A를 지칭한다. 아미노산 서열에 대해서는, 예를 들어, 또한 Genbank accession numbers NP_001020537.2, GI: 76781480를 참조하라 (Genbank는 미국 NCBI, www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez에서 입수 가능함). 상기 용어는 또한 상기 언급된 인간 VEGF 폴리펩티드의 변이체를 포함한다. 이러한 변이체는 상기 언급된 VEGF 폴리펩티드와 적어도 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 가진다. 특히, 이들은 본 명세서에서 언급된 동일한 특정 분석, 예를 들어, 상기 VEGF 폴리펩티드를 특이적으로 인식하는 다클론성 또는 단클론성 항체를 사용하는 ELISA 분석,에 의해 검출될 수 있다면 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 공유한다. 또한, 본 발명에서 따라 언급된 변이체는 적어도 하나 이상의 아미노산 치환, 결실 및/또는 첨가로 인해 상이한 아미노산 서열을 가질 수 있고 상기 변이체의 아미노산 서열은 특정 VEGF 폴리펩티드, 바람직하게는 인간 VEGF의 전체 길이에 걸쳐 각각의 아미노산 서열과, 바람직하게는, 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 99% 상동성이 있을 수 있음을 이해해야 한다. 2 개의 아미노산 서열 사이의 상동성 정도는 당업계에 공지된 알고리즘에 의해 결정될 수 있다. 바람직하게는, 상동성 정도는 비교 창에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함으로써 결정되며, 여기서 비교 창에서 아미노산 서열의 단편은 최적의 정렬을 위해 참조 서열 (이는 추가 또는 삭제를 포함하지 않음)과 비교 시 첨가 또는 결실 (예를 들어, 갭 또는 오버행)을 포함할 수 있다. 백분율은 두 서열에서 동일한 아미노산 잔기가 발생하는 위치의 수를 결정하여 일치하는 위치의 수를 산출하고, 일치된 위치의 수를 비교 창에서 총 위치의 수로 나누로 100을 곱하여 서열 상동성의 백분율을 산출한다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 Smith 1981, Add. APL. Math. 2:482에 개시된 위치 상동성 알고리즘에 의해, Needleman 1970, J. Mol. Biol. 48:443의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson 1988, Proc. Natl. Acad Sci. (USA) 85: 2444의 유사성 방법을 위한 검색에 의해, 이러한 알고리즘의 전산화된 구현에 의해 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI에서의 GAP, BESTFIT, BLAST, FAST, PASTA, 및 TFASTA), 또는 시각화 검사에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위해 2 개의 서열이 확인된 경우, GAP 및 BESTFIT는 바람직하게는 그들의 최적화 정렬 및, 따라서 상동성 정도를 결정하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 갭 웨이트(gap weight)의 5.00 및 갭 웨이트 길이의 0.30의 기본값이 사용된다. 상기 언급된 변이체는 대립 유전자 변이체 또는 임의의 다른 종 특이 상동체, 파라로그, 또는 오르토로그일 수 있다. 상기 언급된 변이체는 대립 유전자 변이체 또는 임의의 다른 종 특이 상동체, 파라로그, 또는 오르토로그일 수 있다. 또한, 본원에서 지칭된 변이체는 단편이 상기 언급된 바와 같은 필수적 면역학적 및 생물학적 특성을 갖는 한 특정 VEGF 폴리펩티드의 단편 또는 서브유닛 또는 상기 언급된 유형의 변이체를 포함한다. 이러한 단편은, 예를 들어, VEGF 폴리펩티드의 분해물일 수 있다. 변이체는 본 명세서에서 지칭된 동일한 특정 분석, 예를 들어, 상기 VEGF 폴리펩티드를 특이적으로 인식하는 다클론성 또는 단클론성 항체를 사용하는 ELISA 분석,에 의해 검출될 수 있다면 동일한 필수적 생물학적 및 면역학적 특성을 공유하는 것으로 간주된다.
다른 바람직한 구체예에 따르면 SH2B3은 말초 혈액으로의 염증성 사이토카인 (예를 들어, TNF 알파, IP-10, 인터루킨)의 방출의 예측을 위한 진단 마커로서 사용된다.
다른 바람직한 구체예는 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다음 구현예는 말초 혈액으로의 염증성 사이토카인 또는 성장 인자 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
추가 구체예는 말초 혈액으로의 약물, 영양소, (나노-)입자, 마이크로-RNA, 단백질, 수액, 및/또는 독성 시약의 말초 혈액 수준에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다음 구체예에 따르면 SH2B3은, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 말초 VEGF-REC에 결합하는 EPC (CD133+, CD117+, CD34+)의 방출에 의한 혈관신생 자극의 예측을 위한 진단 마커로서 사용된다.
또 다른 바람직한 구체예는, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 트롬보사이트 방출에 의한, 거핵구 자극 또는 억제의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다음 구체예에 따르면, SH2B3은, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 적혈구, 골수 세포 및 림프구 방출에 의한 조혈 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위한 진단 마커로서 사용된다.
추가 구체예는 내피 또는 혈관 간 세포 또는 MSC 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다음 구체예는 줄기 세포 인자 (SCF) 또는 인테그린 수용체 또는 세포 부착 수용체의 내피 활성 발현의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다른 구체예는 에리스로포이에틴 수용체 또는 VEGF-REC의 내피 활성 발현의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
심지어 다음 구체예는 백혈구 발현 또는 림프구 인테그린 수용체 발현의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
추가 구체예는 말초 조직의 수선 및 산소화의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다른 구체예는 골수 반응 또는 골수 부전 또는 골수 줄기 세포 증식 반응 또는 혈구의 골수 방출의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
추가 구체예는 혈구 또는 면역 세포 또는 조혈 (CD133+) 줄기 세포, 골수 세포 또는 조직 세포 또는 내피 세포 또는 비-조혈 줄기 세포의 염증 반응의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3을 포함한다.
용어 "조혈 줄기 세포 (HSC)"는 다른 혈구를 발생시키는 줄기 세포를 지칭한다. 이 과정은 조혈(haematopoiesis)이라고 한다. 이 과정은, 대부분 뼈의 중심에서 적골수에서 발생한다.
또 다른 구체예는 골수 줄기 세포 증식 및 EPC CD133+ 방출의 예측을 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
심지어 추가 구체예는 말초 허혈 및 염증의 치료에서 사용하기 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
다른 구체예에 따르면 SH2B3은 혈관 수선, 심장 재생 및 죽상경화증의 치료에서 진단 마커로서 사용된다.
또 다른 구체예는 심근경색 후의 심부전, 허혈성심근병증 및 관상동맥질환을 가진 개체의 치료에서 사용하기 위한 SH2B3에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "심부전"은 좌측 부전, 우측 부전 또는 심실 부전을 포함하는 심장의 임의의 기능적 장애를 지칭한다. 전형적으로, 본원에서 언급된 용어 심부전은 배출 분율을 감소시키는 좌측 부전, 예를 들어 크게 감소된 LVEF (왼쪽 심실 방출 분율)이다. 심부전의 추가 증상은 임상의에게 잘 알려져 있다. 본원에서 언급된 심부전은 급성 및 만성 형태의 심부전 및 임의의 중증 단계, 예를 들어 좌측 부전의 경우 뉴욕 심장 협회 (NYHA) 분류 시스템에 따르면 모든 단계, NYHA I 내지 IV를 포함한다.
다음 구체예는 LVEF 회복의 치료를 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "회복"은 개체의 치료 전후에 상기 LVEF를 비교할 때 관찰되는 심장의 LVEF의 증가를 지칭한다. 바람직하게는, 현저한 증가는 치료 후 관찰된 5% 이상의 LVEF의 증가이다. 기능적 개선을 발견하기 위해 추가로 고려될 수 있는 추가 파라미터는 관류 결함 크기의 10% 감소, MIBI SPECT에 의해 정량화된 좌심실 말단 수축량 (LVESV)의 10% 이상 감소 및 흉부 심장 초음파로 측정된 최고 수축기 속도의 10% 증가이다.
심지어 다음 구체예는 심장, 혈관 또는 비-심혈관 조직 재생, 반응하는 환자의 선택 및 혈관신생 반응의 모니터링에서 진단 마커로서 용도의 SH2B3를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "심장, 혈관 또는 심혈관 조직 재생"은 심장, 혈관 또는 심혈관 시스템과 관련된 질환의 재생 및/또는 치료 및/또는 개선을 포함한다.
추가의 바람직한 구체예는 허혈성 질환, 뇌졸중, 말초 허혈, (다발성-)외상, 소생, 쇼크, 패혈성 염증 반응 증후군 (SIRS), 및/또는 패혈증을 가진 개체의 치료를 위한 진단 마커로서 용도의 SH2B3에 관한것이다.
바람직하게는, 진단 마커로서 용도의 SH2B3은 감염성 질환, 바이러스성 질환, 방사선 노출, 화학요법, 약물 부작용 및/또는 암을 가진 개체의 치료를 위해 사용된다.
본 발명에 따른 진단 마커로서 용도의 SH2B3은 인간 개체에 사용하기에 매우 유리하지만, 인간에 제한되지 않고 비인간 개체에 사용될 수도 있다.
바람직한 방법은 개체가 반응자인지 또는 비-반응자인지를 결정하는 것에 관한 것이고 다음의 단계를 포함한다:
(i) 개체의 혈액 샘플링
(ii) 바람직하게는 RT-PCR 및/또는 qPCR에 의한, SH2B3 유전자 발현의 결정,
(iii) 결정된 양을 기준값 및/또는 참조와 비교,
(iv) 반응자 또는 비-반응자로 분류.
바람직한 방법은 시험관 내(in vitro)/생체 외(ex vivo) 진단에 유리하게 사용되고 의료용으로 사용된다.
바람직한 방법은 개체의 조직 샘플링을 포함한다. 혈액 샘플링 대신에 조직 샘플링을 수행할 수 있다.
바람직한 방법에 따르면 혈액 및/또는 조직 샘플은 전처리 단계, 특히 예를 들어, 부분 정제에 의해 얻어진 혈액, 혈장 또는 혈청 분획에 의해, 수득된다.
다른 바람직한 방법은 골수 줄기 세포 반응자 대 비-반응자의 분류를 포함한다.
추가의 바람직한 방법은 염증 반응자 대 비-반응자의 분류를 포함한다.
다음 바람직한 구체예에 따르면, 바람직한 방법은 관상동맥질환, 죽상경화증, 셀리악병(celiac disease), 유형 1 진성 당뇨병, 감염성 질환, 자가면역 질환, 및/또는 류머티스 관절염을 앓는 개체를 다룬다.
바람직한 구체예에 따르면, 상기 방법은 골수 줄기 (간) 세포 또는 비-골수 줄기 (간) 세포 및/또는 혈구 및/또는 면역 세포 및/또는 혈관 세포 및/또는 조직 세포의 증식 및 염증 반응의 예측을 위한 진단에서 사용된다.
추가의 바람직한 방법은 내피 활성의 발현 또는 인테그린(Integrin) 수용체 또는 에리스로포이에틴(Erythropoeitin)(EPO) 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치(Notch) 수용체의 억제의 예측을 위해 사용된다.
다음 바람직한 방법은 골수 줄기 (간) 세포 (MSC의 CD133+) 활성의 발현 또는 인테그린 수용체 또는 에리스로포이에틴 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 CXCR4 (CD184) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치 수용체의 억제의 예측을 위해 사용된다.
추가의 바람직한 방법은 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출의 예측을 위해 사용된다.
다른 바람직한 방법에 따르면 말초 혈액으로의 염증성 사이토카인 (예를 들어, TNF 알파, IP-10, 인터루킨)의 방출의 예측을 위해 사용된다.
다른 바람직한 방법은 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위해 사용된다.
다음 방법은 말초 혈액으로의 염증성 사이토카인 또는 성장 인자 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위해 사용된다.
추가 방법은 말초 혈액으로의 약물, 영양소, (나노-)입자, 마이크로-RNA, 단백질, 수액, 및/또는 독성 시약의 말초 혈액 수준에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위해 사용된다.
다음 구체예에 따르면, 방법은, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 말초 VEGF-REC에 결합하는 EPC (CD133+, CD117+, CD34+)의 방출에 의한 혈관신생 자극의 예측을 위해 사용된다.
또 다른 바람직한 방법은, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 트롬보사이트 방출에 의한 거핵구 자극 또는 억제의 예측을 위해 사용된다.
다음 구체예에 따르면, 방법은, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 적혈구, 골수 세포 및 림프구 방출에 의한 조혈 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위해 사용된다.
추가 방법은 내피 또는 혈관 간 세포 또는 MSC 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위해 사용된다.
다음 바람직한 방법은 줄기 세포 인자 (SCF) 또는 인테그린 수용체 또는 세포 부착 수용체의 내피 활성 발현의 예측을 위해 사용된다.
다른 방법은 에리스로포이에틴 수용체 또는 VEGF-REC의 내피 활성 발현의 예측을 위해 사용된다.
심지어 다음 방법은 백혈구 발현 또는 림프구 인테그린 수용체 발현의 예측을 위해 사용된다.
추가 방법은 말초 조직의 수선 및 산소화의 예측을 위해 사용된다.
다른 방법은 골수 반응 또는 골수 부전 또는 골수 줄기 세포 증식 반응 또는 혈구의 골수 방출의 예측을 위해 사용된다.
추가 방법은 혈구 또는 면역 세포 또는 조혈 (CD133+) 줄기 세포, 골수 세포 또는 조직 세포 또는 내피 세포 또는 비-조혈 줄기 세포의 염증 반응의 예측을 위해 사용된다.
또 다른 방법은 골수 줄기 세포 증식 및 EPC CD133+ 방출의 예측을 위해 사용된다.
심지어 추가 방법은 말초 허혈 및 염증의 치료를 위해 사용된다.
다른 구체예에 따르면, 방법은 혈관 수선, 심장 재생 및 죽상경화증의 치료에서 사용된다.
또 다른 방법은 심근경색 후의 심부전, 허혈성심근병증 및 관상동맥질환을 가진 개체의 치료를 위해 사용된다.
다음 방법은 LVEF 회복의 치료를 위해 사용된다.
심지어 다음 방법은 심장, 혈관 또는 비-심혈관 조직 재생, 반응하는 환자의 선택 및 혈관신생 반응의 모니터링에서 사용된다.
추가의 바람직한 방법은 허혈성 질환, 뇌졸중, 말초 허혈, (다발성-)외상, 소생, 쇼크, 패혈성 염증 반응 증후군 (SIRS), 및/또는 패혈증을 가진 개체의 치료를 위해 사용된다.
추가 방법은 감염성 질환, 바이러스성 질환, 방사선 노출, 화학요법, 약물 부작용 및/또는 암을 가진 개체의 치료를 위해 사용된다.
유익하게는, 본 출원의 방법은 공분산분석(ANCOVA) 및/또는 2-표본 t 검정을 통해 수행되는 분류를 포함한다.
본 발명의 다른 특징은 청구범위 및 도면과 함께 실시예로부터 도출된다. 특정 구체예에서, 단일 특징은, 다른 특징들과 조합하여 실현될 수 있고 본 발명의 보호 범위를 제한하지 않는다. 본 발명에 따른 실시예에 대한 하기의 설명은 도면과 관련될 수 있으며, 이로써
도 1은 반응자 및 비-반응자의 말초 혈액에서 SH2B3 유전자 발현 분석을 도시한다.
실시예
실시예 1
심근 내 CD133+ 정제된 자가 골수 줄기 세포 (BMSC) 이식이 급성 심근 ST-분절 상승 경색 (STEMI) 및 급성 PCI 및 이차 CABG 혈관 재생에 의해 순차적으로 치료된 관상 동맥 3-혈관 질환 후 좌심실 배출 분획 (LVEF)의 결정 이후 좌심실 심장 기능을 회복하기 위한 관상 동맥 우회 이식 (CABG) 보조 전략으로서 조사되었다. 이전의 안전성 및 효능 (I, IIa, IIb상) 시험은 좌심실 배출 분획 (LVEF)의 향상 및 관상 동맥 혈관 재생에 대한 보조 CD133+ BMSC 치료의 임상적 안전성을 입증하였다. 무작위 이중-맹검 위약 대조 임상 시험은 개재적 CD133+ BMSC 이식에 의해 CD133+ 골수 줄기 세포 관련 심장 수선 메커니즘을 확인하기 위해 임상 안전성, 효능 및 바이오마커를 평가하도록 설계되었다.
무작위 이중-맹검 위약 대조 III 상 임상 시험을 수행하여 심장 재생 유도를 위한 관상 동맥 우회 수술 (CABG)와 조합된 심근 내 CD133+ 골수 줄기 세포 치료의 임상 안전성 및 효능을 평가하였다.
설계: GCP-ICH에 따른 멀티센터, 이중-맹검, 무작위 위약 대조 시험.
참가자: 적격 혼자는 만성 허혈, 관상 동맥 협창증 및 감소된 LVEF (25-50%)를 갖는 경색 후 환자였다.
개재: 82명의 환자가 5ml 위약의 심근 내 도포 또는 CABG 혈관 재생과 조합된 0,5-5X106 정제된 자가 CD133+ 골수 줄기 세포의 현탁액을 받는 두 그룹에 무작위로 배정되었다.
결과: 1차 종결 포인트는 MRI에서 측정된 6m/0에서의 델타(Δ) LVEF였다.
조사 결과: 미리 특정된 분석: 9.6　± 11,6 %, p=0.001에 의한 기준선 LVEF 33.5 ± 6.3·% 으로부터 전체 효능 집단 (n=58). 위약 (n=30) 8.2 ± 2,1 (-11.2 - -4.5), p<0.001. CD133+ 그룹 (n=28) 1.1±13.7 SD, CI -16.7 - -6.1, p<0.001. 위약/CD133+는 ΔLVEF에서 다르지 않았다 (p=0.355). CD133+는 위약과 비교하여 흉터 크기 감소 (p=0.022) 및 생존 불가능한 조직 (p=0.022)에서 달랐다.
사후 분석: 1차 종결 포인트 반응자 (R: LVEF ≥5%) 그룹은 ΔLVEF에서 주요 이득을 나타냈다 (17,6 % 6m/0; 위약 대 CD133+: +13.9 대 + 19.1%; p= 0,066). 비-반응자(NR) (LVEF <5% 6 mo/0) (CD133+에서 36% 및 위약에서 43,5%)는 증가된 EPO의 존재 하에서 (p=0.02 NR 대 R) 상승된 SH2B3 mRNA 발현 (p=0.032-one-sided/p=0.073two-sided NR 대 R), 감소된 혈소판 (p=0.004 NR 대 R) 및 EPC (NR 대 R CD133+117+ p=0.027)에 의해 말초 혈액에서 수술 전으로 특징지어 졌다. 장기 생존율은 NR에서 감소하였다 (Kaplan-Meier R 대 NR HR 0.3, p=0.067).　기계 학습을 사용하여 반응자 또는 비-반응자 환자를 식별할 수 있는 10 가지 수술 전 파라미터가 확인되었다.
반응자 및 비-반응자의 말초 혈액에서 SH2B3 발현을 분석하였다. 관상 동맥 우회 이식 (CABG) 혈관 재생 전에 21명의 환자로부터 전혈 샘플을 수득하였다. SH2B3 (a) 및 상응하는 ΔCT 값의 상대적 발현은 2-ΔΔCT 방법을 사용하여 계산되었다. 모든 값은 평균 ± SEM으로 표시되고 GAPDH 및 POLR2A로 정규화된다. n=13 (반응자); n=8 (비-반응자). ΔCT 값: p=0.033 (양측 t-검정). 얻어진 데이터는 도 1에 도시되어 있다. 결과는 SH2B3 발현이 비-반응자 대 반응자에서 유의학 더 높다는 것을 입증한다.
상기 기술된 임상 시험은 말초 혈액 EPC, 혈소판, 및 SH2B3 수준과 관련된 심장 재생의 중추적 조절의 증거를 입증한다. 이는 보다 반응이 빠른 환자의 진단적 선택을 가능하게 하고 환자를 위한 맞춤형 재생 요법에 접근하게 한다.
실시예 2
SH2B3 유전자 발현의 결정은 전혈의 샘플링에 이어 RT-PCR에 의해 수행되었다.
표 1: RT-PCR을 적용한 SH2B3 유전자 발현의 결정
Figure pct00004
실시예 3
말초 혈액 (EDTA 혈액)의 원시 샘플을 LightCycler 480 II (Roche Deutschland Holding GmbH)를 사용하여 정량적 실시간-PCR에 사용하였다.
GeneJET 안정화기 및 신선한 전혈 RNA Kit (Thermo Fisher Scientific)를 사용항 1 ml 전혈 부분 표본으로부터 RNA의 분리 (-80℃에서 저장)를 수행하였다. 역전사는 고용량 cDNA 역전사 키트 (Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 수행하였다. RT-PCR은 StepOnePlus RT PCR System (Applied BiosystemsTM)을 사용하여 수행되었다. cDNA (각 반응에 대해 30 ng), TaqMan® 범용 PCR 마스터 믹스 (Thermo Fisher Scientific) 및 SH2B3 TaqMan® 유전자 발현 분석 (Hs01081959_g1, Thermo Fisher Scientific)이 사용되었다. 3 번의 기술 복제가 수행되었다. SH2B3의 상대 발현비를 계산하기 위해 ΔΔCT 방법이 적용되었다.
실시예 4
전혈 샘플 대신에 원시 인간 조직 샘플을 사용하였다. SH2B3의 결정은 실시예 2 또는 3 중 어느 하나에 기술된 RT-PCR에 의해 수행되었다.
실시예 5
배양된 인간 또는 비-인간 세포 및 조직을 전혈 샘플 대신에 사용하였다. SH2B3의 결정은 실시예 2 또는 3 중 어느 하나에 기술된 RT-PCR에 의해 수행되었다.
실시예 6
유전적으로 변형된 인간 또는 비-인간 세포, 조직 및 조직을 전혈 샘플 대신에 사용하였다. SH2B3의 결정은 실시예 2 또는 3 중 어느 하나에 기술된 RT-PCR에 의해 수행되었다.
약어:
CD = 분화 클러스터(Cluster of Differentiation)
CABG = 관상 동맥 우회술(Coronary artery bypass grafting)
BM = 골수(Bone marrow)
QC = BM으로부터 분리된 CD133+ 내에서 수행된 품질 관리
LVEF = 좌심실 배출 분율(Left ventricular ejection fraction)
MNC = 단핵 세포(Mononuclear cells)
PB = 말초 혈액(Peripheral blood)
IHG = ISHAGE 지침에 따라 수행된 분석
EPC = PB에서 측정된 내피 간 세포, EPC 패널, CD
CEC = PB에서 측정된 순환 내피 세포, CEC 패널, CD
SCF = 줄기 세포 인자(Stem Cell Factor)
VEGF = 혈관 내피 성장 인자(Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGFR2 / KDR / VEGF-REC = 혈관 내피 성장 인자 수용체 2(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2) / 키나제 삽입 도메인 수용체(Kinase Insert Domain Receptor)
실시예 7
조직 재생에 대한 말초 혈액에서 유도된 SH2B3 발현의 영향이 하기 표 2에 도시되어 있다.
표 2:
Figure pct00005
기준선에서 비-반응자 대 반응자에서 감소된 골수 자극 및 혈관신생 반응의 주요 특징은 하기 표 3에 나타나있다.
표 3:
Figure pct00006

Claims (35)

  1. 진단 마커로서 용도의 SH2B3.
  2. 골수 반응 및 면역 반응의 예측을 위한 진단에서의 용도의 SH2B3.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 SH2B3 유전자의 발현은 RNA의 수준, 바람직하게는 mRNA의 수준에서 결정되는, 용도의 SH2B3.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 줄기 (간) 세포 또는 비-골수 줄기 (간) 세포 또는 혈구 또는 면역 세포 또는 혈관 세포 또는 조직 세포의 증식 및 염증 반응의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  5. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 내피 활성의 발현 또는 인테그린(Integrin) 수용체 또는 에리스로포이에틴(Erythropoeitin)(EPO) 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치(Notch) 수용체의 억제의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  6. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 줄기 (간) 세포 (MSC의 CD133+) 활성의 발현 또는 인테그린 수용체 또는 에리스로포이에틴 수용체 또는 줄기 세포 인자 (CD105) 또는 VEGF-REC (CD309) 또는 CXCR4 (CD184) 또는 줄기 세포 증식 인자 (CD117) 또는 노치 수용체의 억제의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  7. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  8. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 사이토카인 방출의 예측, 바람직하게는 말초 혈액으로의, TNF 알파, IP-10, 인터루킨 방출의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  9. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 혈액으로의 EPO 및 VEGF 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  10. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 혈액으로의 염증성 사이토카인 또는 성장 인자 방출에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  11. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 혈액으로의 약물, 영양소, (나노-)입자, 마이크로-RNA, 단백질, 수액, 및/또는 독성 시약의 말초 혈액 수준에 대한 (줄기-) 세포 반응의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  12. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 말초 VEGF-REC에 결합하는 EPC (CD133+, CD117+, CD34+)의 방출에 의한, 혈관신생 자극의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  13. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 트롬보사이트 방출에 의한, 거핵구 자극 또는 억제의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  14. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 특히 골수 줄기 세포 (CD133+) 증식 및 적혈구, 골수 세포 및 림프구 방출에 의한, 조혈 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  15. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 내피 또는 혈관 (간) 세포 또는 MSC 증식 자극 또는 증식 억제의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  16. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 줄기 세포 인자 또는 인테그린 수용체 또는 세포 부착 수용체의 내피 활성 발현의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  17. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에리스로포이에틴 수용체 또는 VEGF-REC의 내피 활성 발현의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  18. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 백혈구 발현 또는 림프구 인테그린 수용체 발현의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  19. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 조직의 수선 및 산소화의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  20. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 반응 또는 골수 부전 또는 골수 줄기 세포 증식 반응 또는 혈구의 골수 방출의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  21. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈구 또는 면역 세포 또는 조혈 (CD133+) 줄기 세포, 골수 세포 또는 조직 세포 또는 내피 세포 또는 비-조혈 줄기 세포의 염증 반응의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  22. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 골수 줄기 세포 증식 및 EPC CD133+ 방출의 예측을 위한, 용도의 SH2B3.
  23. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 말초 허혈 및 염증의 치료에서 사용하기 위한, 용도의 SH2B3.
  24. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관 수선, 심장 재생 및 죽상경화증의 치료에서 사용하기 위한, 용도의 SH2B3.
  25. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심근경색 후의 심부전, 허혈성심근병증 및 관상동맥질환을 가진 개체의 치료를 위한, 용도의 SH2B3.
  26. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, LVEF 회복의 치료를 위한, 용도의 SH2B3.
  27. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 심장, 혈관 또는 비-심혈관 조직 재생, 반응하는 환자의 선택 및 혈관신생 반응의 모니터링에서의, 용도의 SH2B3.
  28. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 허혈성 질환, 뇌졸중, 말초 허혈, (다발성-)외상, 소생, 쇼크, 패혈성 염증 반응 증후군 (SIRS), 및/또는 패혈증을 가진 개체의 치료를 위한, 용도의 SH2B3.
  29. 제1항, 제2항 또는 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 방사선 노출, 화학요법, 약물 부작용, 암을 가진 개체의 치료를 위한, 용도의 SH2B3.
  30. i. 개체의 혈액 샘플링,
    ii. 바람직하게는 RT-PCR 및/또는 qPCR에 의한, SH2B3 유전자 발현의 결정,
    iii. 반응자 또는 비-반응자로 분류
    :를 포함하는 SH2B3 유전자 발현 조사 방법.
  31. 제30항에 있어서, 개체의 조직 샘플링을 포함하는, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 골수 줄기 세포 반응자 대 비-반응자를 포함하는, 방법.
  33. 제30항에 있어서, 염증 반응자 대 비-반응자를 포함하는, 방법.
  34. 제30항에 있어서, 상기 개체는 관상동맥질환, 죽상경화증, 셀리악병(celiac disease), 유형 1 진성 당뇨병, 감염성 질환, 자가면역 질환, 및/또는 류머티스 관절염을 앓는, 방법.
  35. 제30항에 있어서, 상기 분류는 공분산분석(ANCOVA) 및/또는 2-표본 t 검정을 통해 수행되는, 방법.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030224383A1 (en) * 2002-04-23 2003-12-04 Mike West Atherosclerotic phenotype determinative genes and methods for using the same
JP4822205B2 (ja) * 2005-09-30 2011-11-24 学校法人東海大学 Ｌｎｋの機能が破壊又は抑制されている血管内皮前駆細胞
WO2010067381A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Decode Genetics Ehf Genetic variants as markers for use in diagnosis, prognosis and treatment of eosinophilia, asthma, and myocardial infarction
US20100233733A1 (en) * 2009-02-10 2010-09-16 Nodality, Inc., A Delaware Corporation Multiple mechanisms for modulation of the pi3 kinase pathway
ES2618310T3 (es) * 2010-01-14 2017-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mutaciones en el gen LNK en pacientes con neoplasia mieloproliferativa y otras neoplasias malignas hematolinfoides
EP2739735A2 (en) * 2011-08-01 2014-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Method for improving the success rate of hematopoietic stem cell transplants
CN104107429B (zh) * 2014-08-01 2017-02-15 武汉大学 Sh2b衔接蛋白3（sh2b3）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
CN104141012B (zh) * 2014-08-01 2016-06-08 武汉大学 Sh2b衔接蛋白1（sh2b1）在治疗心肌肥厚中的功能及应用
WO2016085934A1 (en) * 2014-11-24 2016-06-02 Children's Medical Center Corporation Modulation of sh2b3 to improve red blood cell production from stem cells and/or progenitor cells
RU2017139122A (ru) * 2015-04-15 2019-05-15 Промедиор, Инк. Способы лечения миелопролиферативных нарушений

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