CN110506125A - 用于预测骨髓应答和免疫应答的sh2b衔接蛋白3 - Google Patents

用于预测骨髓应答和免疫应答的sh2b衔接蛋白3 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用作诊断标记物的SH2B衔接蛋白3(SH2B3)。此外，本发明涉及一种用于测定SH2B3基因表达的方法。

Description

用于预测骨髓应答和免疫应答的SH2B衔接蛋白3
技术领域
本发明涉及一种用作诊断标记物的SH2B衔接蛋白3(SH2B3)。此外，本发明涉及一种用于测定SH2B3基因表达的方法。
背景技术
SH2B3，也被称作淋巴细胞衔接蛋白(LNK)，是一种在人类中由12号染色体上的SH2B3基因编码的蛋白质。它普遍表达在许多组织和细胞类型中("BioGPS your GenePortal System".biogps.org.Retrieved 2016-10-11)。SH2B3在与造血作用、炎症和细胞迁移有关的信号通路中充当调节器(Devallière J,Charreau B(November 2011).Biochemical Pharmacology.82(10):1391–402.doi:10.1016/j.bcp.2011.06.023.PMID21723852)。因此，它涉及血液疾病、自身免疫性疾病和血管疾病(Auburger G,Gispert S,Lahut S,Omür O,Damrath E,Heck M,N(June 2014).Wourld Journal ofDiabetes.5(3):316–27.doi:10.4239/wjd.v5.i3.316.PMC 4058736.PMID 24936253)。SH2B3基因还包含与冠状动脉疾病、1型糖尿病和类风湿性关节炎的风险增加有关的27个单核苷酸多态性(SNPs)之一(Mega JL,Stitziel NO,Smith JG,Chasman DI,Caulfield MJ,Devlin JJ,Nordio F,Hyde CL,Cannon CP,Sacks FM,Poulter NR,Sever PS,Ridker PM,Braunwald E,Melander O,Kathiresan S,Sabatine MS(June 2015).Lancet.385(9984):2264–71.doi:10.1016/S0140-6736(14)61730-X.PMC 4608367.PMID 25748612)。
在过去的16年中，使用干细胞用于修复心脏组织的再生疗法一直处于临床前期和临床开发的前沿。自2001年首次在人体中应用和最初的有希望的临床试验以来，在不同的方法中，在心脏组织中直接应用骨髓干细胞仍是临床研究中最关注的重点(Stamm C,Westphal B,Kleine HD,et al.Lancet.2003；361(9351):45-46；Tse HF,Kwong YL,ChanJK,Lo G,Ho CL,Lau CP.Lancet 2003；361(9351):47-9；Stamm C,Kleine HD,Choi YH,etal.J Thorac Cardiovasc Surg 2007；133(3):717-25)。然而，到目前为止，在任何随后的安慰剂对照的II期临床试验中均未显示出疗效(Timothy D.Henry,Lem Moyé,JayH.Traverse.Circulation Research 2016；119:404-406；Nasseri BA,Ebell W,Dandel M,et al.Eur Heart J 2014；35(19):1263-74；Bartunek J,Terzic A,Davison BA,etal.Eur Heart J 2016Dec 23.pii:ehw543.doi:10.1093/eurheartj/ehw543)。
这就提出了再生机制的诱导与干细胞应用无关以及血管修复的潜在抑制因子与CD34+EPC相关的问题(Werner N,Kosiol S,Schiegl T,et al.N Engl J Med.2005；353(10):999-1007)。关于最近公布的假设，应该注意的是CD133/CD34+外周循环EPC的关键作用可能与心脏再生的缺乏有关(Taylor DA,Perin EC,Willerson JT,et al.CellTransplant 2016；25(9):1675-1687；Bhatnagar A,Bolli R,Johnstone BH,et al.AmHeart J2016；179:142-50；Contreras A,Orozco AF,Resende M,et al.Basic ResCardiol2017；112(1):3)。
因此，心脏再生的机制和骨髓干细胞调节血管生成的作用的问题仍然没有解决。
发明内容
本发明人现在已经确定SH2B3基因诱导与几个生物化学过程的应答的抑制或诱导有关。
因此，本发明涉及用作诊断标记物的SH2B衔接蛋白3及其基因表达。
根据本发明，SH2B3基因在不同细胞系统和组织中的表达以及与其相关的应答有利地允许鉴定不同疾病的潜在机制(如下文所述)。此外，SH2B3在不同细胞系统的基因表达和应答机制被用于对受益于有效医学治疗的受试者的诊断和预测治疗。
优选地，SH2B3用于体外/离体诊断，特别用于医学用途。
本发明还涉及一种用于研究SH2B3基因表达的方法，该方法包括：
i.受试者的血液采样
ii.优选通过RT-PCR和/或qPCR测定SH2B3基因表达，
iii.分类为应答者或非应答者。
根据本发明，允许对受试者、例如患者关于他们的应答行为方面预测性诊断，即他们对某种治疗是否应答而被分类为(“应答者”)或(“非应答者”)。有利地，被分类为非应答者的受试者因而将不被选择经历他不会从中受益的治疗，从而减少通常通过药品治疗所遭受的不良药物反应。此外，受试者的治疗能够减少以专注于有效的治疗，从而也降低了有效治疗的成本。
优选地，本发明的方法是体外/离体方法。此外，除上面明确提到的步骤之外，它可以包括步骤。例如，进一步的步骤可以涉及样本预处理或进一步评估或使用通过该方法获得的结果。该方法可以手动或通过自动化辅助执行。优选地，步骤(i)可以完全或部分地通过自动化辅助，例如，通过合适的机器人和感官设备。步骤(ii)和/或步骤(iii)可以通过数据处理单元辅助，其执行如上面描述的各自的比较和/或预测。
优选地，SH2B3基因表达的测定在诊断中用于预测骨髓应答和免疫应答，其中术语“诊断”优选指的是体外/离体诊断。特别地，SH2B3基因表达的测定在诊断中用于患有一种疾病的患者的预测性治疗，其中预测性治疗是有益的。
在此处使用的术语“受试者”指的是动物，优选哺乳动物，并且最优选人类。根据本发明，这种受试者的样本可以源自血液，特别是外周血液，和/或血清和/或血浆样本和/或组织活检样本和/或循环(干)细胞如内皮祖细胞(EPC)样本。
在本说明书中提到的测定SH2B3或其基因表达的量涉及测量量或浓度，优选半定量或定量。测量可以直接或间接完成。直接测量指的是基于从SH2B3自身和与样本中存在的SH2B3的分子数量直接相关的强度获得的信号测量SH2B3的量或浓度。例如，通过测量SH2B3的特定物理或化学性质的强度值可以获得这样的信号(有时在本文中称为强度信号)。间接测量包括从次级成分(即，不是SH2B3本身的成分)或生物读出系统，例如，可测量的细胞应答、配体、标记或酶促反应产物而获得的信号的测量。
根据本发明，测定SH2B3的量可以通过用于测定样本中肽、蛋白质、小分子、核酸如DNAs或RNAs或细胞或其亚群的量的全部已知的方法来实现。所述方法包括免疫测定和在各种夹心三明治、竞争或其他测定形式中利用标记分子的方法。这样的测定优选基于检测剂，例如抗体，其特异性识别待测定的SH2B3或其基因表达。检测剂应直接或间接地能够产生指示SH2B3存在或不存在的信号。此外，优选地，信号强度可以与样本中存在的SH2B3的量直接或间接相关(例如，反比例)。进一步合适的方法包括测量SH2B3特定的物理或化学性质，例如其精确的分子量或核磁共振图谱(NMR spectrum)。所述方法包括，优选地，生物传感器、与免疫测定耦合的光学装置、FACS分析、生物芯片，分析装置如质谱仪、NMR分析仪或色谱装置。此外，方法包括基于ELISA的微板方法(micro-plate ELISA-based methods)、全自动或机器人免疫测定、酶法钴结合测定(enzymatic Cobalt binding assays)和乳胶凝集测定。
优选地，分别测定SH2B3或其基因表达的量包括步骤：(a)接触细胞，例如血细胞，能够引发细胞应答，其强度在足够的时期内指示SH2B3的量，(b)测量细胞应答。为了测量细胞应答，优选地将样本或处理过的样本添加到细胞培养中，并测量内部或外部的细胞应答。细胞应答可以包括报告基因的可测量表达或物质例如，肽、多肽或小分子的分泌。表达或物质应产生与SH2B3的量相关的强度信号。
还优选地，测定SH2B3的量包括步骤：测量从样本中的SH2B3可获得的比强度信号。如上所述，这样的信号可以是针对SH2B3观察在质谱或针对SH2B3的核磁共振图谱中的m/z变量所观察的信号强度。
本文中所用的术语“量”涵盖SH2B3的绝对量、SH2B3的相对量或浓度以及与其相关或可由其衍生的任何值或参数。这些值或参数包括来自通过直接测量从所述肽获得的所有特定物理或化学性质的强度信号值，例如，质谱或核磁共振图谱中的强度值。此外，涵盖了通过本说明书中其他地方指定的间接测量获得的所有值或参数，例如，从生物读出系统测定的应答水平，以应答肽或从特异性结合配体获得的强度信号。应理解的是，与上述量或参数相关的值也可以通过所有标准数学运算获得并且可以在没有尺寸的情况下使用，例如，在本文其他地方描述的评分系统中。
在本发明的方法中提到的分类可以手动或计算机辅助进行。对于计算机辅助分类，可以将测定量的值与对应于由计算机程序存储在数据库中的合适参考的值进行比较。计算机程序可以进一步评估比较的结果，即以合适的输出格式自动地提供所需的评估。优选地，这种评估通过机器学习(ML)来执行。基于测定的量和参考的比较，可以预测反应，例如，心脏干细胞治疗后心脏的功能改善。特别地，应该可能分类和预测是否存在高概率(即受试者将是应答者)、低概率(即受试者将是非应答者)或受试者是含糊不定的。因此，选择参考量使得比较量中差异或相似性允许识别那些测试对象。
本文中所用的术语“参考”指的是基于SH2B3的量的值、阈值或间隔，其允许将受试者分配到可预期受益于治疗的受试者组或其可预期不受益于治疗的受试者组或那些含糊不定的受试者组。
术语“样本”是指体液样本，并且优选(全)血液、血浆或血清的样本。然而，该术语还涵盖通过例如预处理步骤衍生自上述全血、血浆或血清的所有样本，如通过例如部分纯化获得的血液、血浆或血清的部分。
本发明的进一步优选的实施方式来自从属权利要求以及以下描述，其中某一类别的专利权利要求可以由不同类别的从属权利要求形成，并且不同实施例的特征可以组合成新的实施例。应理解，上文和下文所做出的术语的定义和解释相应地适用于本说明书和所附权利要求中描述的所有实施例。在下文中，进一步详细说明了本发明方法的特别地实施方式。
根据一个优选的实施方式，SH2B3在诊断中用于预测骨髓应答和免疫应答。优选地，术语“诊断”指的是体外/离体诊断。
本文中所用的术语“预测”意思是评估根据受试者将受益于例如骨髓应答和/或免疫应答等的概率。根据本发明做出的预测允许评估概率是否是高的并且因此预期在受试者中发生功能改善、例如心脏系统的功能改善，或者评估概率是否使得治疗成功是含糊不清的，或者评估概率是低的并且因此预期在受试者中不会发生功能改善。
正如本领域技术人员将理解的，通常这种评估不旨在对被诊断受试者是100％正确的。然而，该术语要求评估对于受试者的统计学显著的部分是正确的(例如，队列研究中的队列)。本领域技术人员使用各种众所周知的统计评估工具，例如通过确定置信区间、p值确定、Student′s t-test、Mann-Whitneytest等，可以立即确定一部分是否是统计学显著的。例如，在Dowdy和Wearden，Statistics for Research，John Wiley&Sons，New York1983中发现了详细信息。有利地，本申请的方法可以涵盖通过协方差分析(ANCOVA)和/或双样本t检验进行的分类。
优选地，在RNA水平上，更优选在mRNA水平上定量检测SH2B3基因的表达，从而允许快速和准确地测量SH2B3基因表达，用作诊断标记物的SH2B3的基因表达可以不仅涵盖人类或非人类SH2B3全序列的天然变体，还可以涵盖其部分序列以及修饰，正如，例如通过www.uniprot.org/uniprot/Q9UQQ2或O09039或通过www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl？gene＝SH2B3所描述的。特别地，也可以确定在体液和/或组织和/或细胞中例如全血、CD14单核细胞、CD33髓样、BDCA4树突细胞、CD56NK细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞等的SH2B3的基因表达模式。然而，替选地或附加地，SH2B3基因或基因模式的表达也可以在蛋白质水平上通过间接方法测定，例如通过与SH2B3结合的抗体检测。
根据一个优选的实施方式，本发明是针对SH2B3在诊断中用于骨髓干(祖)细胞或非骨髓干(祖)细胞和/或血细胞和/或免疫细胞和/或血管细胞和/或组织细胞的增殖和炎症应答的预测。
更优选的实施方式是针对用作诊断标记物的SH2B3用于整合素受体或促红细胞生成素(EPO)受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的内皮激活或抑制的表达的预测。
本文中所用的术语“整合素受体”指的是促进细胞-细胞外基质(ECM)粘附的跨膜受体。在配体结合后，整合素激活信号转导途径介导细胞信号例如细胞周期的调节，细胞内细胞骨架的组织和新受体向细胞膜的移动。
如本文所用的术语“促红细胞生成素(EPO)”指的是作为细胞因子的可溶性多肽。它通常由肾细胞在低氧条件下产生。
优选地，EPO指的是人IL-6，如例如Yanagawa 1984,J.Biol.Chem.259(5):2707-2710中描述的。更优选地，人IL-6具有氨基酸序列如基因库(Genbank)登录号p01588.1，GI：119526中所示。该术语还涵盖上述人EPO多肽的变体。这些变体至少具有与上述EPO多肽相同的基本的生物学和免疫学特性。特别地，如果它们可通过本说明书中提到的相同特异性测定法检测，例如，通过使用特异性识别所述EPO多肽的多克隆抗体或单克隆抗体的ELISA测定法检测，则它们具有相同的基本的生物学和免疫学特性。此外，应理解的是，根据本发明提到的变体可能具有由于至少一个氨基酸置换、删除/或添加而不同的氨基酸序列，其中变体的氨基酸序列仍然与特异性IL-6的氨基酸序列优选至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％相同。变体可以是等位基因变体、剪接变体或任何其他物种特异性同源、旁系同源或直系同源。此外，本文提到的变体包括特定EPO的片段或上述类型的变体，只要这些片段具有如上面提及的的基本免疫学和生物学特性。这些片段可以是，例如EPO的降解产物。如果变体可通过本说明书中提到的相同特异性测定法检测，例如通过使用特异性识别所述EPO多肽的多克隆抗体或单克隆抗体的ELISA测定法检测，则认为变体具有相同的基本的生物学和免疫学特性。在所附实施例中描述优选的测定法。进一步包括由于翻译后修饰例如磷酸化或十四烷基化而不同的变体。
术语“VEGF-REC(CD309)”指的是激酶插入结构域受体(KDR，Ⅲ型受体酪氨酸激酶)，也称为血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2)。KDR是编码它的人类基因。KDR也被指定为CD309(分化群309)。KDR也称为Flk1(胎肝激酶1)。
本文中所用的术语“干细胞”指的是生物细胞，其可以分化成其他类型的干细胞并且可以分裂来产生更多相同类型的干细胞。它们在多细胞生物体中被发现。干细胞因子(CD105)也称为内皮糖蛋白并且是在干细胞中表达膜糖蛋白的主要细胞。
术语“干细胞因子受体(SCFR)”也称为原癌基因c-Kit或酪氨酸蛋白激酶Kit或CD117，并且是人类中由KIT基因编码的受体酪氨酸激酶蛋白。已经发现了用于该基因的编码不同亚型的多种转录变体。
术语“Notch受体”指的是Notch蛋白，例如称为NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4。Notch受体是单通道跨膜受体蛋白。它是由大的细胞外部分组成的异质低聚体，其与由一个短的细胞外区域、一个单跨膜通道和一个小的细胞内区域组成的notch蛋白的一个较小的片段在钙依赖性的、非共价的相互作用中相关联。
下一优选的实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测骨髓干(祖)细胞(MSC的CD133+)激活或抑制整合素受体或促红细胞生成素受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或CXCR4(CD184)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的表达。
术语“骨髓干细胞激活的表达”指的是CD133(＝CD133+)在骨髓的间充质干细胞(MSC)上的表达。“CD133”是一种抗原，也称为prominin-1，其在人类中通过PROM1基因编码。它是五跨膜蛋白(5-transmembrane，5-TM)的一员，其特异性定位于细胞突起。
术语“CXCR-4”指的是C-X-C趋化因子受体4型，也称为融合素或CD184(分化群184)，并且是人类中通过CXCR4基因编码的蛋白质。
更进一步优选的实施方式包括用作诊断标记物的SH2B3，用于预测EPO和VEGF向外周血液中的释放。
本文所用的术语“血管内皮生长因子(VEGF)”指的是可溶性多肽生长因子，其刺激血管生成、血管形成和血管通透性。它由各种细胞类型产生。存在五种不同的VEGF多肽，VEGF-A、胎盘生长因子(PGF)、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D。如本文所用，优选地，设想为VEGF-A。存在由已知的VEGF-A选择性剪切产生的各种亚型。最突出的是VEGF121、VEGF121b、VEGF145、VEGF165、VEGF165b、VEGF189和VEGF206。
优选地，VEGF指的是人VEGF-A，如Tischer 1991,J.Biol.Chem.266(18):11947-11954所描述的(公开的是VEGF-A的最长的亚型)。对于氨基酸序列，还观察到，例如基因库登录号NP_001020537.2,GI:76781480(基因库可从美国NCBI获得，网址为www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)。该术语还涵盖上述人类的VEGF多肽的变体。这种变体具有与上述VEGF多肽至少相同的基本的生物学和免疫学特性。特别地，如果它们可通过本说明书中提到的相同特异性测定法检测，例如，通过使用特异性识别所述VEGF多肽的多克隆抗体或单克隆抗体的ELISA测定法检测，则它们具有相同的基本的生物学和免疫学特性。此外，应理解的是，根据本发明提到的变体应当具有由于至少一个氨基酸置换、删除和/或添加而不同的氨基酸序列，其中变体的氨基酸序列仍然与特异性VEGF多肽的氨基酸序列优选分别至少50％、60％、70％、80％、85％、90％、92％、95％、97％、98％或99％相同，优选超过人VEGF的全部的长度。两个氨基酸序列之间的同一性程度可以通过本领域熟知的算法确定。优选地，通过在比较窗口上比较两个最佳比对序列来确定同一性程度，其中比较窗口中的氨基酸序列片段可以包含与参考序列(不包括添加或删除)相比的添加或缺失(例如，空位(gap)或突出端)以实现最佳比对。通过确定两个序列中相同氨基酸残基出现的位置数来计算百分比，以产生匹配位置的数量，将匹配位置的数量除以比较窗口中的位置总数并将结果乘以100来产生序列同一性的百分比。用于比较的序列的最佳比对可以通过由Smith1981,Add.APL.Math.2:482公开的局部同源性算法、通过Needleman 1970,J.Mol.Biol.48:443的同源性比对算法、通过Pearson 1988,Proc.Natl.Acad Sci.(USA)85:2444探求的相似性方法、通过这些算法的计算机化实现(GAP,BESTFIT,BLAST,FAST,PASTA,and TFASTAin the Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group(GCG),575Science Dr.,Madison,WI)或通过目测进行。假如已经鉴定了两个序列用于比较，则优选使用GAP和BESTFIT来确定它们的最佳比对，从而确定同一性程度。优选地，使用空位权重的默认值5.00和空位权重长度的默认值0.30。上面提到的变体可以是等位基因变体或任何其他物种特异性同源、旁系同源或直向同源。上面提到的变体可以是等位基因变体或任何其他物种特异性同源、旁系同源或直向同源。此外，本文中提到的变体包括特异性VEGF多肽或上述类型的变体的片段或子单元，只要这些片段具有上面提到的基本的免疫学和生物学特性。这些片段可以是，例如VEGF多肽的降解产物。如果变体可通过本说明书中提及的相同特异性测定法检测，例如通过使用特异性识别所述VEGF多肽的多克隆抗体或单克隆抗体的ELISA测定法检测，则认为变体具有相同的基本的生物学和免疫学性质。
根据另一优选的实施方式，SH2B3用作诊断标记物，其用于炎症性细胞因子(例如TNF-α、IP-10、白细胞介素)释放到外周血液中的预测。
根据另一优选的实施方式，涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测对EPO和VEGF释放到外周血液中的(干)细胞应答。
下一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测对炎症性细胞因子或生长因子释放到外周血液中的(干)细胞应答。
又一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测对药物、营养素、(纳米)颗粒、微RNA、蛋白质、输液和/或毒性试剂进入外周血液中的外周血液水平的(干)细胞应答。
根据下一实施方式，SH2B3用作诊断标记物，其用于预测血管生成刺激，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)的增殖和EPC(CD133+、CD117+、CD34+)结合外周VEGF-REC的释放。
又一优选的实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测骨髓巨核细胞的刺激或抑制，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)的增殖和血小板的释放。
根据下一实施方式，用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测造血增殖刺激或抑制或增殖，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和红细胞、骨髓细胞和淋巴细胞的释放。
另一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测内皮或血管祖细胞或MSC增殖刺激或增殖抑制。
下一实施方式旨在用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测干细胞因子(SCF)或整合素受体或细胞粘附受体的内皮激活的表达。
另一实施方式旨在用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测促红细胞生成素受体或VEGF-REC的内皮激活的表达。
又一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测白细胞的表达或淋巴细胞整合素受体表达。
另一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测外周组织的修复和氧合作用。
另一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测骨髓应答或骨髓衰竭或骨髓干细胞增殖应答或血细胞的骨髓释放。
另一实施方式包括用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测血细胞或免疫细胞或造血(CD133+)干细胞、骨髓细胞或组织细胞或内皮细胞或非造血干细胞的炎症应答。
术语“造血干细胞(HSC)”指的是产生其他血细胞的干细胞。该过程叫做造血作用。该过程发生在红骨髓中，在大多数骨骼的核心。
恰好另一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测骨髓干细胞增殖和EPC CD133+释放。
又一实施方式涉及SH2B3用作诊断标记物，其用于外周缺血和炎症的治疗。
根据另一实施方式，SH2B3在血管修复、心脏再生和动脉粥样硬化治疗中用作诊断标记物。
又一实施方式涉及SH2B3，其用于在心肌梗塞、缺血性心肌病和冠状动脉疾病之后患有心力衰竭的受试者的治疗中。
本文所用的术语“心力衰竭”指的是心脏的任何功能障碍，包括左侧心力衰竭、右侧心力衰竭或双心室心力衰竭。典型地，本文提到的术语心力衰竭是左侧心力衰竭，其导致射血分数减少，例如，LVEF(左心室射血分数)显著降低。心力衰竭的更多的症状是临床医生众所周知的。本文提到的心力衰竭涵盖急性和慢性心力衰竭形式和任何严重阶段，例如，根据纽约心脏病协会(NYHA)分类系统NYHA I至IV的所有阶段的左侧心力衰竭。
下一实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3用于LVEF恢复的治疗。
本文所用的术语“恢复”指的是当在受试者治疗之前和之后比较所述LVEF时观察到的心脏LVEF的增加。优选地，显著增加是在治疗之后观察到的LVEF增加5％或更多。除了寻找功能改善之外可以考虑的更多的参数是灌注缺损尺寸减少10％以上，通过MIBI SPECT定量的左心室末端收缩容积(LVESV)减少10％以上，和通过经胸超声心动图测量的心脏收缩的峰值速度增加超过10％。
又一实施方式包括SH2B3在心脏、血管或非心血管组织再生，应答患者的选择和血管生成应答的监测中用作诊断标记物。
本文所用的术语“心脏、血管或心血管组织再生”包括涉及心脏、血管或心血管系统的疾病的再生和/或治疗和/或改善。
另一优选地实施方式涉及用作诊断标记物的SH2B3，其用于患有缺血性疾病、中风、外周缺血、(多)创伤、复苏、休克，脓毒性炎症应答综合征(SIRS)和/或败血症的受试者的治疗。
有利地，用作诊断标记物的SH2B3是用于患有传染病、病毒性疾病、辐射暴露、化疗、药物副作用和/或癌症的受试者的治疗。
尽管根据本发明的用作诊断标记物的SH2B3非常有利于用于人类受试者，但它不限于人类，也可以用于非人类受试者。
优选的方法涉及预测受试者是应答者还是非应答者，并且包括以下步骤：
(i)受试者的血液采样
(ii)优选通过RT-PCR和/或qPCR测定SH2B3基因表达，
(iii)将测定的量与基准值和/或参考值进行比较，
(iv)分类为应答者或非应答者。
优选的方法有利地用于体外/离体诊断并用于医学用途。
优选的方法包括受试者的组织采样。组织采样可以替代血液采样进行。
根据优选的方法，血液和/或组织样本通过预处理步骤获得，特别是通过例如部分纯化获得的血液、血浆或血清的部分。
另一优选的方法包括骨髓干细胞应答者与非应答者的分类。
进一步优选的方法包括炎症应答者与非应答者的分类。
根据下一优选的实施方式，优选的方法旨在患有冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、乳糜泻、1型糖尿病、传染病、自身免疫疾病和/或类风湿性关节炎的受试者。
根据优选的实施方式，该方法在诊断中用于预测骨髓干(祖)细胞或非骨髓干(祖)细胞和/或血细胞和/或免疫细胞和/或血管细胞和/或组织细胞的增殖和炎症应答。
进一步优选的方法用于整合素受体或促红细胞生成素(EPO)受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的内皮细胞激活或抑制表达的预测。
下一优选的方法用于整合素受体或促红细胞生成素受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或CXCR4(CD184)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的骨髓干(祖)细胞(MSC的CD133+)激活或抑制表达的预测。
更进一步优选的方法用于EPO和VEGF释放到外周血液中的预测。
根据另一优选的方法，用于预测炎症性细胞因子(例如TNF-α、IP-10、白细胞介素)向外周血液中释放。
另一优选的方法用于预测对EPO和VEGF释放到外周血液中的(干)细胞应答。
下一方法用于预测对炎症性细胞因子或生长因子释放到外周血液中的(干)细胞应答。
更进一步的方法用于预测对外周血液中药物、营养素、(纳米)颗粒、微RNA、蛋白质、输液和/或毒性试剂的外周血液水平的(干)细胞应答。
根据下一个优选的实施方式，该方法用于预测血管生成刺激，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和与外周VEGF-REC结合的EPC(CD133+、CD117+、CD34+)的释放。
又一优选的方法用于预测骨髓巨核细胞的刺激或抑制，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和血小板释放。
根据下一实施方式，该方法用于预测造血增殖刺激或抑制或增殖，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和红细胞、骨髓细胞和淋巴细胞的释放。
进一步的方法用于预测内皮或血管祖细胞或MSC增殖刺激或抑制增殖。
下一优选的方法用于预测干细胞因子(SCF)或整合素受体或细胞粘附受体的内皮激活的表达。
另一方法用于预测促红细胞生成素受体或VEGF-REC的内皮激活的表达。
又一方法用于预测白细胞的表达或淋巴细胞整合素受体表达。
进一步的方法用于预测外周组织的修复和氧合作用。
另一方法用于预测骨髓应答或骨髓衰竭或骨髓干细胞增殖应答或血细胞的骨髓释放。
进一步的方法用于预测血细胞或免疫细胞或造血(CD133+)干细胞、骨髓细胞或组织细胞或内皮细胞或非造血干细胞的炎症应答。
恰好另一方法用于预测骨髓干细胞增殖和EPC CD133+的释放。
更进一步的方法用于外周缺血和炎症的治疗。
根据另一实施方式，该方法用于血管修复、心脏再生和动脉粥样硬化的治疗。
又一方法用于在心肌梗塞、缺血性心肌病和冠状动脉疾病之后患有心力衰竭的受试者的治疗。
下一方法用于LVEF恢复的治疗。
又一方法用于心脏、血管或非心血管组织再生，应答患者的选择和血管生成反应的监测。
进一步优选的方法用于患有缺血性疾病、中风、外周缺血、(多)创伤、复苏、休克、脓毒性炎症应答综合征(SIRS)和/或败血症的受试者的治疗。
更进一步的方法用于患有传染病、病毒性疾病、辐射暴露、化疗、药物副作用和/或癌症的受试者的治疗。
有利地，本申请的方法可以包括通过协方差分析(ANCOVA)和/或双样本t检验进行分类。
附图说明
本发明的其他特征来自与权利要求和附图组合的实施例。在特定实施方式中，单个特征可以与其他特征组合实现，并且不限制本发明的保护范围。根据本发明的实施例的以下描述可能涉及附图，由此
图1描绘应答者和非应答者的外周血液中的SH2B3基因表达分析。
具体实施方式
实例
实例1
心肌内的CD133+纯化的自体骨髓干细胞(BMSC)移植已经作为冠状动脉旁路移植术(CABG)血运重建的辅助策略进行研究，以在急性心肌ST段抬高型梗死(STEMI)和冠状动脉3-血管疾病依次通过急性PCI和继发性CABG血运重建治疗之后左心室射血分数(LVEF)恶化后恢复左心室心脏功能。先前的安全性和有效性(Ⅰ期、Ⅱa期、Ⅱb期)试验已经证实左心室射血分数(LVEF)的增强和辅助性CD133+BMSC治疗对冠状动脉血运重建的临床安全性。设计随机双盲安慰剂对照临床试验来评估临床安全性、疗效和生物标记物，以通过干预性CD133+BMSC移植鉴定CD133+骨髓干细胞相关的心脏修复机制。
进行随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床试验，以评估心肌内CD133+骨髓干细胞治疗联合冠状动脉旁路搭桥手术(CABG)对于诱导心脏再生的临床安全性和有效性。
设计：根据GCP-ICH的多中心、双盲、随机安慰剂对照试验。
参与者：符合条件的患者为心梗后患有慢性缺血、冠状动脉狭窄和LVEF降低(25-50％)的患者。
干预：将82名患者随机分为两组，接受心肌内施加5ml安慰剂或0.5-5×106纯化的自体的CD133+骨髓干细胞联合CABG血运重建的悬液。
结果：主要终点是在MRI中在6m/0处测量的delta(Δ)LVEF。
调查结果：预先设定的分析：从基线LVEF 33.5±6.3·％，通过9.6±11.6％，p＝0.001的总体有效人群(n＝58)。安慰剂(n＝30)8.2±2.1(-11.2--4.5)，p<0.001。CD133+组(n＝28)1.1±13.7SD，CI-16.7--6.1，p<0.001。安慰剂/CD133+在ΔLVEF(p＝0.335)中没有差异。与安慰剂相比CD133+在瘢痕尺寸(p＝0.022)和非活组织(p＝0.022)减少不同。
事后分析：主要终点应答者(R：ΔLVEF≥5％)组示出ΔLVEF(17.6％6m/0；安慰剂vs.CD133+：+13.9vs.+19.1％；p＝0.066)。在存在增加的EPO(p＝0.02NRvsR)的情况下，非应答者(NR)(LVEF<5％6m/0)(CD133+中36％和安慰剂中43.5％)手术前通过在外周血液中SH2B3 mRNA表达升高来表征(p＝0.032-单侧/p＝0.073双侧NRvsR)减少血小板(p＝0.004NRvsR)和EPC(NRvsR CD133+117+p＝0.027)。NR中的长期存活率降低(Kaplan-MeierRvsNR HR 0.3，p＝0.067)。使用机器学习辨别10个术前参数，允许区分应答者或非应答者患者。
在应答者或非应答者的外周血液中分析SH2B3表达。在冠状动脉旁路移植术(CABG)血运重建之前从21名患者中获得全血样本。使用2-ΔΔCT方法计算SH2B3(a)的相对表达和相应的ΔCT值(b)。所有值均以平均值±SEM表示，并归一化为GAPDH和POLR2A。n＝13(应答者)；n＝8(非应答者)。ΔCT值：p＝0.033(双尾t检验)。图1中描述了获得的数据。结果表明SH2B3表达在非应答者与应答者比较中显著更高。
上面描述的临床试验证明与外周血液EPC、血小板和SH2B3水平相关的心脏再生的关键调节的证据。这允许对高反应患者的诊断性选择，并为患者提供量身定制的再生疗法。
实例2
通过全血采样进行SH2B3基因表达的测定，然后进行RT-PCR。
表1：采用RT-PCR测定SH2B3基因表达
实例3
使用LightCycler 480Ⅱ(Roche Deutschland Holding GmbH)将外周血液的天然样本(EDTA血液)用于定量实时-PCR。
使用GeneJET Stabilized和Fresh Whole Blood RNA Kit(Thermo FisherScientific)从1ml全血等分试样(储存在-80℃下)分离RNA。使用High-Capacity cDNAReverse Transcription Kit(Thermo Fisher Scientific)进行逆转录。使用StepOnePlusRT PCR系统(Applied BiosystemsTM)进行RT-PCR。使用cDNA(每个反应30ng)，Universal PCR Master Mix(Thermo Fisher Scientific)和SH2B3 GeneExpression Assay(Hs01081959_g1，Thermo Fisher Scientific)。进行了三次工艺的重复。为了计算SH2B3的相对表达比率，采用ΔΔCT方法。
实例4
使用天然人类组织样本代替全血样本。通过如实例2或3中任一项描述的RT-PCR进行SH2B3的测定。
实例5
使用培养的人类或非人类细胞和组织代替全血样本。通过如实施例2或3中任一项描述的RT-PCR进行SH2B3的测定。
实例6
使用转基因的人类或非人类细胞、组织和器官代替全血样本。通过如实施例2或3中任一项描述的RT-PCR进行SH2B3的测定。
缩写词：
CD＝分化群(Cluster of Differentiation)
CABG＝冠状动脉旁路移植术(Coronary artery bypass grafting)
BM＝骨髓(Bone marrow)
QC＝在从骨髓分离的CD133+内进行质量控制(Quality control performedwithin CD133+isolated from BM)
LVEF＝左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction)
MNC＝单核细胞(Mononuclear cells)
PB＝外周血液(Peripheral blood)
IHG＝根据ISHAGE指南进行分析(Analysis performed in accordance withISHAGE guidelines)
EPC＝在外周血液中测量的内皮祖细胞、EPC组、CDs(Endothelial progenitorcells,EPC panel,CDs measured in PB)
CEC＝在外周血液中测量的循环内皮细胞、CEC组、CDs(Circulating endothelialcells,CEC panel,CDs measured in PB)
SCF＝干细胞因子(Stem Cell Factor)
VEGF＝血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor)
VEGFR2/KDR/VEGF-REC＝血管内皮生长因子受体2/激酶插入结构域受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2/Kinase Insert Domain Receptor)
实例7
下面表2中描述了外周血液中诱导的SH2B3表达对组织再生的影响。
表2：
在下面表3中示出在基线处非应答者vs.应答者中减少的骨髓刺激和血管生成应答的主要特征。
表3：

Claims (35)

1.用作诊断标记物的SH2B3。
2.用作诊断标记物的SH2B3，其用于预测骨髓应答和免疫应答。
3.根据权利要求1或2所述的SH2B3，其中在RNA水平上，优选在mRNA水平上测定SH2B3基因的表达。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测骨髓干(祖)细胞或非骨髓干(祖)细胞或血细胞或免疫细胞或血管细胞或组织细胞的增殖和炎症应答。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测整合素受体或促红细胞生成素(EPO)受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的内皮激活或抑制的表达。
6.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测整合素受体或促红细胞生成素受体或干细胞因子(CD105)或VEGF-REC(CD309)或CXCR4(CD184)或干细胞增殖因子(CD117)或Notch受体的骨髓干(祖)细胞(MSC的CD133+)激活或抑制的表达。
7.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测EPO和VEGF向外周血液中的释放。
8.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测炎症性细胞因子的释放，优选用于预测TNFα、IP-10、白细胞介素向外周血液中的释放。
9.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测对EPO和VEGF向外周血液中释放的(干)细胞应答。
10.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测对炎症性细胞因子或生长因子向外周血液中释放的(干)细胞应答。
11.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测对药物、营养素、(纳米)颗粒、微RNA、蛋白质、输液和/或毒性试剂进入外周血液的外周血液水平的(干)细胞应答。
12.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测血管生成刺激，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和与外周VEGF-REC结合的EPC(CD133+、CD117+、CD34+)的释放。
13.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测巨核细胞刺激或抑制，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和血小板释放。
14.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测造血增殖刺激或增殖抑制，特别是通过骨髓干细胞(CD133+)增殖和红细胞、骨髓细胞和淋巴细胞的释放。
15.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测内皮或血管祖细胞或MSC增殖刺激或增殖抑制。
16.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测干细胞因子或整合素受体或细胞粘附受体的内皮激活的表达。
17.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测促红细胞生成素受体或VEGF-REC的内皮激活的表达。
18.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测白细胞的表达或淋巴细胞整合素受体表达。
19.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测外周组织和氧合作用的修复。
20.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测骨髓应答或骨髓衰竭或骨髓干细胞增殖反应或血细胞的骨髓释放。
21.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测血细胞或免疫细胞或造血(CD133+)干细胞、骨髓细胞或组织细胞或内皮细胞或非造血干细胞的炎症应答。
22.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于预测骨髓干细胞增殖和EPC CD133+的释放。
23.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于外周缺血和炎症的治疗。
24.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于血管修复、心脏再生和动脉粥样硬化的治疗。
25.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于在心肌梗塞、缺血性心肌病和冠状动脉疾病之后患有心力衰竭的受试者的治疗。
26.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于LVEF恢复的治疗。
27.根据权利要求1、2或3中任一项所述的SH2B3，其用于心脏、血管或非心血管组织再生，应答患者的选择和血管生成应答的监测。
28.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于患有缺血性疾病、中风、外周缺血、(多)创伤、复苏、休克、脓毒性炎症应答综合征(SIRS)和/或败血症的受试者的治疗。
29.根据权利要求1、2或3中任一项所述的供使用的SH2B3，其用于患有传染病、病毒性疾病、辐射暴露、化疗、药物副作用、癌症的受试者的治疗。
30.一种用于研究SH2B3基因表达的方法，所述方法包括：
i.受试者的血液采样
ii.优选通过RT-PCR和/或qPCR测定SH2B3基因表达，
iii.分类为应答者或非应答者。
31.根据权利要求30所述的方法，所述方法包括受试者的组织采样。
32.根据权利要求30所述的方法，所述方法包括骨髓干细胞应答者与非应答者。
33.根据权利要求30所述的方法，所述方法包括炎症应答者与非应答者。
34.根据权利要求30所述的方法，其中所述受试者患有冠状动脉疾病、动脉粥样硬化、乳糜泻、1型糖尿病、传染病、自身免疫疾病和/或类风湿性关节炎。
35.根据权利要求30所述的方法，其中所述分类通过协方差分析(ANCOVA)和/或双样本t检验进行。
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