KR20200010224A - 피라졸로퀴놀린 유도체와 도네페질을 병용한 치매 치료제 - Google Patents
피라졸로퀴놀린 유도체와 도네페질을 병용한 치매 치료제 Download PDFInfo
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Abstract
화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용 사용을 위한 알츠하이머병 및 루이 소체 치매 치료제가 제공된다.
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용 사용을 위한 알츠하이머병 및 루이 소체 치매 치료제가 제공된다.
Description
본 발명은 포스포디에스테라제 9(PDE9) 억제 작용을 갖는 피라졸로퀴놀린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 병용한 치매용 치료제에 관한 것이다.
[화학식 I]
[화학식 II]
화학식 I로 나타낸 피라졸로퀴놀린 유도체(이하, "화합물 I"로 지칭됨)는 포스포디에스테라제 9(PDE9) 억제 작용을 가지며, 알츠하이머병에서 인지 기능에 대해 유망한 개선 효과를 갖는 것으로 여겨진다(특허문헌 1).
화학식 II로 나타낸 도네페질(이하, "화합물 II"로 지칭됨)은 아세틸콜린 에스테라제-억제 작용을 가지며, 알츠하이머병 및 루이 소체(Lewy body) 치매에 대해 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 1, 2 및 3 참조).
게다가, 아세틸콜린 에스테라제 억제제인 갈란타민 및 리바스티그민 및 NMDA 수용체 길항제인 메만틴은 알츠하이머병 치료제로서 승인되어 있다. 도네페질은 경도 내지 중도 알츠하이머병에 적응되어 있으며, 인지 기능-개선 효과에 더하여, 초조, 불안, 무감정, 망상, 우울, 탈억제, 환각, 과민성, 이상 행동 거동 및 무감정(치매의 행동심리증상(BPSD: Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia))과 같은 말초 증상에 대한 효과를 또한 갖는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 4 및 5 참조). 갈란타민 및 리바스티그민은 경도 내지 중등도 알츠하이머병에 적응되어 있다(비특허문헌 6 및 7 참조). 메만틴은 중등도 내지 중도 알츠하이머병에서 인지 기능 개선에 대해, 그리고 BPSD(초조, 과민성, 공격성 및 행동 장애)에 대해 효능을 갖는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 8 및 9 참조). 상이한 아세틸콜린 에스테라제 억제제들의 병용 사용은 금기되어 있지만, 어떠한 아세틸콜린 에스테라제 억제제도 메만틴과 병용하여 사용될 수 있다. 2010 치매 질병 치료 가이드라인(Dementia Disease Treatment Guidelines)에 따르면, 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 알츠하이머병의 핵심 증상(core symptom)에 권장되어 있으며, 아울러, 도네페질, 갈란타민 또는 리바스티그민 중 하나가 먼저 선택되고, 이어서 효과 또는 내성의 관점에서 문제가 생기면 또 다른 아세틸콜린 에스테라제 억제제로 교체하도록 되어 있다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제의 효과가 불충분하거나 내성의 관점에서 문제가 생길 때, 메만틴과의 병용 또는 메만틴으로의 교체가 고려될 수 있다.
그러나, 아세틸콜린 에스테라제 억제제는 소화계 부작용을 갖는 것으로, 그리고 파킨슨 증상을 악화시키는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 10 참조). 부작용 또는 내성으로 인해 아세틸콜린 에스테라제 억제제가 사용될 수 없는 경우에, 환자가 중등도 내지 중도 알츠하이머병을 가진 경우 메만틴이 선택될 수 있지만, 현재 다른 환자에 대한 효과적인 치료 방법은 존재하지 않는다. 아세틸콜린 에스테라제 억제제와 메만틴의 병용 사용은 불충분한 효과를 경험하는 환자에서 가능하지만, 일부 보고는 그들의 병용 사용에 의한 효과를 나타내고 있는 반면(비특허문헌 11 참조), 다른 보고는 효과를 나타내고 있지 않았기 때문에 의견이 갈라져 있다(비특허문헌 12 참조).
[비특허문헌 1] Homma et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2000, vol.11, p.299
[비특허문헌 2] Homma et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 2008, vol.25, p.399
[비특허문헌 3] Mori et al., Ann. Neurol, vol.72, p.41 2012
[비특허문헌 4] Holmes at al., Neurology, 2004, vol.63, p.214
[비특허문헌 5] Gauthier et al., Int Psychogeriatr, 2002, vol.14, p.389
[비특허문헌 6] Raskind et al., Neurology, 2000, vol.54, p.226
[비특허문헌 7] Winblad et al., Neurology, 2007, vol.69, p.S14
[비특허문헌 8] Mecocci et al., Int J Geriatr Psychiatry, vol.24, p.532
[비특허문헌 9] Grossberg et al., Dement Geriatr Cogn Disord, 2009, vol.27, p.164
[비특허문헌 10] Bourke et al., Ann. Pharmacother., 1998, vol.32, p.610
[비특허문헌 11] Lopez et al., J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2009, vol.80, p.600
[비특허문헌 12] Howard et al., New Eng J. Med., 2012, vol.366, p.893
현재, 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매에 대한 만족스러운 치료 방법이 존재하지 않으며, 한편 효과적인 항치매제가 또한 아직까지 개발되지 않았다는 것은 사실이다.
이러한 문제를 해결하기 위하여, 본 발명자들은 스코폴라민-유도 인지 손상 랫트 모델을 사용하여 훨씬 열정적인 연구를 수행해 왔으며, 그 결과, 본 발명자들은 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 화합물 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 병용 사용이 놀랍게도, 각각 단독으로는 효과가 없는 용량에서, 스코폴라민-유도 인지 손상을 억제하는 효과를 나타낸다는 것을 알아내었을 때 본 발명을 완성하였다.
구체적으로, 본 발명은 다음 <1> 내지 <19.3>에 관한 것이다.
<1> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 병용 사용을 위한 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제.
<2> <1>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
<3> <1> 또는 <2>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
<4> <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
<5> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 동시 또는 개별 투여를 위한 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제.
<6> <5>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
<7> <5> 또는 <6>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
<8> <5> 내지 <7> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
<9> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제.
<10> <9>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
<11> <9> 또는 <10>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
<12> <9> 내지 <11> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
<13> 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용함으로써 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매를 치료하기 위한, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<13.1> <13>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<13.2> <13> 또는 <13.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<13.3> <13> 내지 <13.2> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<14> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서,
화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용함으로써 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매를 치료하기 위한, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<14.1> <14>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<14.2> <14> 또는 <14.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<14.3> <14> 내지 <14.2> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
<15> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 병용 사용을 위한 알츠하이머병 또는 루이 소체의 치료 방법.
<15.1> <15>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 방법.
<15.2> <15> 또는 <15.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 방법.
<15.3> <15> 내지 <15.2> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 방법.
<16> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염,
및 부형제
를 포함하는 약제학적 조성물.
<16.1> <16>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 약제학적 조성물.
<16.2> <16> 또는 <16.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 약제학적 조성물.
<17>
화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 및
화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 부형제를 포함하는 약제학적 조성물
을 포함하는 키트.
<17.1> <17>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 키트.
<17.2> <17> 또는 <17.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 키트.
<18> 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서,
화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용함으로써 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제를 생성하기 위한, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<18.1> <18>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<18.2> <18> 또는 <18.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<18.3> <18> 내지 <18.2> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<19> 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서,
화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용하여 사용함으로써 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제를 생성하기 위한, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<19.1> <19>에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<19.2> <19> 또는 <19.1>에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
<19.3> <19> 내지 <19.2> 중 어느 하나에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 화학식 I로 나타낸 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
본 발명은 알츠하이머병 및 루이 소체 치매 치료제를 제공하며, 상기 치료제는 PDE9 억제 작용을 갖는 화학식 I로 나타낸 피라졸로퀴놀린 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과, 아세틸콜린 에스테라제 억제 작용을 갖는 도네페질, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 병용한다. 이러한 병용물을 사용하는 치료제는 이들의 단독 사용에 비하여 동물 모델에서 인지 기능에 대해 더 현저한 개선 효과를 나타내고, 그것은 알츠하이머병 및 루이 소체 치매 치료제로서의 사용에 대한 잠재력을 갖는다.
이제, 본 발명을 상세히 설명할 것이다.
본 명세서 전체에 걸쳐 언급되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 염"은 그것이 본 발명의 화합물로 형성되는 염인 한 특별히 제한되지 않으며, 구체적인 예에는 산 부가 염, 예컨대 무기 산 염, 유기 산 염 또는 산성 아미노산 염이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용되는 염"과 관련하여, 형성된 염에서의 화합물의 한 분자당 산 분자의 수는 그 염이 적절한 비로 형성되는 한 특별히 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 화합물의 한 분자당 산 분자의 수는 약 0.1 내지 약 5이며; 또 다른 구현예에서, 화합물의 한 분자당 산 분자의 수는 약 0.5 내지 약 2이며; 또 다른 구현예에서, 화합물의 한 분자당 산 분자의 수는 약 0.5, 약 1 또는 약 2이다.
무기 산 염의 구체적인 예에는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트가 포함되고, 유기 산 염의 구체적인 예에는 아세테이트, 석시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 락테이트, 스테아레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 벤젠설포네이트가 포함된다.
산성 아미노산 염의 구체적인 예에는 아스파르테이트 및 글루타메이트가 포함된다.
[제형화]
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 화합물 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 혼합함으로써 생성될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 공지의 방법에 의해, 예컨대 문헌[General Rules for Preparations of the Japanese Pharmacopoeia, 16th Edition]에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여 형태에 따라 환자에게 적절하게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 화합물 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 증상의 중증도, 환자 연령, 성별 및 체중, 투여 형태 및 염의 유형, 및 특정 질병 유형 등에 따라 달라지겠지만, 통상, 성인의 경우, 하루당 약 30 μg 내지 10 g, 일 구현예에서는 100 μg 내지 5 g, 또 다른 구현예에서는 100 μg 내지 1 g이 단회 용량으로 또는 수회 분할 용량으로 경구 투여되거나 하루당 약 30 μg 내지 1 g, 일 구현예에서는 100 μg 내지 500 mg, 그리고 또 다른 구현예에서 100 μg 내지 300 mg이 단회 용량으로 또는 수회 분할 용량으로 주사에 의해 투여된다.
실시예
화합물 I은, 예를 들어 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 생성될 수 있다.
(약리학적 시험예)
본 발명자들은 다음 동물 모델을 사용하여 화합물 I과 도네페질 하이드로클로라이드의 병용 효과를 확인하였다.
[시험예 1] 스코폴라민-유도 인지 손상을 갖는 랫트를 사용하여 새로운 물체 인식 시험
아세틸콜린 신경계 장애는 알츠하이머병 및 루이 소체 치매에서 보고되어 있으며(문헌[Whitehouse et al., Science, 1982, vol.215, p.1237], 문헌[Shimada et al., Neurology, vol.73, p.273, 2009], 문헌[Tiraboschi et al., Neurology 54(2000) 407-411], 문헌[Perry et. al., NeuroReport, vol.5, pp.747-749(1994)]), 스코폴라민-투여 동물이 알츠하이머병 및 루이 소체 치매에 대한 동물 모델로서 이용 가능하다. 스코폴라민은 아세틸콜린 신경계 전달을 차단하는 무스카린 수용체 억제제이다. 아세틸콜린 신경계는 기억력 및 주의력에 관여되어 있으며, 스코폴라민이 투여된 건강한 인간 또는 동물은 치매-유사 기억상실 증상을 나타내며, 이러한 증상은 알츠하이머병 및 루이 소체 치매에서의 인지 손상의 치료에 사용되는 약물에 의해 감쇠된다(문헌[Snyder et al., Alzheimer's & Dementia 1(2005)126-135], 문헌[Sambeth et al., European Journal of Pharmacology, vol.572(2007), pp.151-159]).
재료 및 방법
6주령된 수컷 롱 에반스(Long Evans) 랫트(Institute for Animal Reproduction)를 대상으로 이 시험을 수행하였다. 이 실험 절차에 대한 습관화 과정을 시험 전 2일 동안 일일 1회 수행하였다. 습관화 과정에서는, 비히클을 랫트에게 투여하고, 이어서 랫트를 빈 시험 장치(40 cm × 30 cm × 45 cm 높이) 내에 넣고서 3분 동안 탐색하도록 한 후, 이어서 약 1 분 동안 대기 챔버(waiting chamber)(13 cm × 30 cm × 45 cm 높이) 내에 넣어두었으며, 이들을 다시 빈 시험 장치에 복귀시키고 5분 동안 그대로 두었다.
시험 당일에 학습 시험(acquisition trial)(T1)을 수행하였다. 화합물 I은 T1을 수행하기 2시간 전에 경구 투여하였다. 도네페질 하이드로클로라이드는 T1을 수행하기 1시간 전에 경구 투여하였다. 스코폴라민(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)은 T1을 수행하기 30분 전에 0.7 mg/kg의 용량으로 피하 투여하였다. T1에서, 랫트를 3분 동안 빈 시험 장치에 대해 습관화시키고, 이어서 대기 챔버 내에 넣었다. 시험 장치 내에 2개의 동일한 물체를 세팅한 후에, 랫트를 다시 시험 장치 내로 복귀시키고, 5분 동안 2개의 동일한 물체를 자유롭게 탐색하도록 하였다. 이어서, 랫트를 그들의 사육 케이지 내로 복귀시켰다. 2시간 후에, 기억 시험(retention trial)(T2)을 수행하였다. 랫트를 습관화를 위하여 3분 동안 빈 시험 장치 내에 넣어두고, 이어서 대기 챔버 내로 옮겼다. 시험 장치 내에 T1에 사용된 물체("익숙한" 물체) 및 T1에 사용되지 않은 물체("새로운" 물체)를 세팅한 후에, 랫트를 다시 시험 장치 내로 복귀시키고, 이들 물체를 3분 동안 자유롭게 탐색하도록 하였다. 매 실험 후에는 에탄올이 함침된 젖은 와이프로 물체를 닦아서 냄새 흔적이 남지 않도록 하였다. T1 및 T2 동안의 랫트의 행동을 디지털 비디오 카메라로 기록하였으며, 각각의 물체에 대한 총 탐색 시간을 스톱워치를 사용하여 수동으로 측정하였다. 탐색 행동은 랫트가 코를 물체의 2 cm 이내에 가져오고 코를 물체를 향해 가리키는 행동으로서 정의하였다.
새로운 물체 인식 시험에서는, T2에서의 새로운 물체의 탐색의 백분율이 기억상실에 대한 지수인 것으로 여겨지며, 이는 익숙한 물체와 새로운 물체 사이의 식별을 반영한다. 신규한 물체의 탐색의 백분율은 다음 식에 의해 계산하였다.
신규한 물체의 탐색의 백분율(%) = N/(N + F) × 100
F: 익숙한 물체를 탐색하는 데 소모되는 시간
N: 새로운 물체를 탐색하는 데 소모되는 시간
T1 또는 T2 동안 물체를 탐색하는 데 소모되는 총 시간이 10초 이하인 랫트 또는 T1 동안 물체들 중 어느 하나를 탐색하는 데 소모되는 시간의 백분율이 총 탐색 시간의 70% 이상이거나 30% 이하인 랫트는 데이터 분석으로부터 제외시켰다.
결과는 평균 ± 표준 오차로 표현하였다. 스코폴라민으로 처리되지 않은 정상 대조군과 스코폴라민으로 처리된 질병 대조군 사이의 차이는 비대응 t-검정에 의해 분석하였다(유의차: *). 질병 대조군과 단일 약물 처리군 사이의 차이는 던넷-유형(Dunnett-type) 다중 비교 검정에 의해 분석하였다(유의차: #). 병용 처리군과 단일 약물 처리군 사이의 차이는 던넷-유형 다중 비교 검정에 의해 분석하였다(유의차: ※). p < 0.05의 값이 통계학적 유의차인 것으로 판단하였다. GraphPad Prism 버전 5.04 또는 6.02를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다. 결과가 표 1 내지 표 5에 나타나 있다.
결과
T2에서, 질병 대조군의 랫트는 정상 대조군의 랫트보다 새로운 물체의 탐색의 유의하게 더 낮은 백분율을 나타내었다. 이는 스코폴라민에 의해 랫트에서 기억력 손상이 유도되었음을 의미한다.
화합물 I은 3.3 mg/kg에서는 새로운 물체의 탐색의 백분율에 대해 유의한 개선 효과를 나타내었지만(표 2), 1 mg/kg에서는 유의한 효과를 나타내지 않았다(표 1). 도네페질 하이드로클로라이드는 0.3 mg/kg에서는 새로운 물체의 탐색의 백분율에 대해 유의한 개선 효과를 나타내었지만(표 4), 0.03 mg/kg에서는 유의한 효과를 나타내지 않았다(표 3). 단독으로의 화합물 I 및 도네페질 하이드로클로라이드의 효과를, 각각 단독으로는 효과가 없는 용량에서의 이들의 병용 사용의 효과와 비교하였을 때, 화합물 I(1 mg/kg)과 도네페질 하이드로클로라이드(0.03 mg/kg)를 사용한 병용 처리군이 도네페질 하이드로클로라이드(0.03 mg/kg) 단일 약물 처리군보다 새로운 물체의 탐색의 유의하게 더 높은 백분율을 나타내었음을 확인하였다(표 5). 이 결과는 도네페질 하이드로클로라이드와 병용될 때 화합물 I에 의한 인지 기능에 대한 증강 효과를 나타낸다.
Claims (12)
- 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 병용 사용을 위한 알츠하이머병 또는 루이 소체(Lewy body) 치매 치료제. - 제1항에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
- 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
의 동시 또는 개별 투여를 위한 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제. - 제5항에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
- 제5항 또는 제6항에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
- 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
- 화학식 I로 나타낸 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온:
[화학식 I]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 화학식 II로 나타낸 도네페질:
[화학식 II]
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염
을 포함하는 알츠하이머병 또는 루이 소체 치매 치료제. - 제9항에 있어서, 도네페질 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 도네페질 하이드로클로라이드인, 치료제.
- 제9항 또는 제10항에 있어서, (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 (S)-7-(2-메톡시-3,5-디메틸피리딘-4-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-4(5H)-온 말레에이트인, 치료제.
- 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병은 경도, 중등도 또는 중도 알츠하이머병인, 치료제.
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