KR20200002868A - 표피 각화 전구세포에 있어서의 시르투인 유전자 발현의 데카펩티드-12 조절 - Google Patents
표피 각화 전구세포에 있어서의 시르투인 유전자 발현의 데카펩티드-12 조절 Download PDFInfo
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Abstract
최근의 보고는 조기 노화 억제, 세포 노화 지연, 수명 연장, 및 광범위한 노화성 장애 개선에 있어 시르투인의 다방면적 역할을 상세히 설명한다. 여기서, 우리는 강력한 시르투인 활성화제인 데카펩티드-12에 대한 연구 결과를 보고하고, 이의 성능을 잘 기록된 옥시레스베라트롤과 비교한다. 인간 표피 각질형성세포 전구체를 100 μM 데카펩티드-12로 처리하면 SIRT1의 전사가 대조군 세포에 비해 141 ± 11%까지 증가하는 반면, SIRT3, SIRT6, 및 SIRT7의 수준은 각각 121 ± 13%, 147 ± 8%, 및 95.4 ± 14%까지 증가하였다. 데카펩티드-12는 시르투인 전사를 옥시레스베라트롤과 유사한 수준으로 상향조절하지만 세포독성은 감소시켰다.
Description
[관련 출원의 상호 참조]
본 출원은 "표피 각질형성세포에서의 시르투인 유전자 발현의 데카펩티드-12 조절(Decapeptide-12 Modulation of Sirtuin Gene Expression in Epidermal Keratinocytes)"이라는 제목의 2017년 3월 30일자 출원된 미국 출원 제62/479,248호의 이익을 주장하며, 이는 본 출원에서 언급된 다른 모든 참조와 함께 참조로써 포함된다.
[서열 목록]
본 출원은 2018년 3월 21일에 작성되고 본 출원과 함께 전자적으로 제출된 "ELIXP004US_ST25.txt"(3 킬로바이트)라는 제목의 서열 목록을 참조로써 포함한다.
본 발명은 신규한 생물학적 제제에 관한 것이다.
최근의 보고서는 조기 노화 억제, 세포 노화 지연, 수명 연장, 및 광범위한 노화성 장애 개선에 있어서의 시르투인의 다방면적 역할을 상세히 설명한다. 여기서, 우리는 강력한 시르투인 활성화제인 데카펩티드-12에 대한 연구 결과를 보고하고, 이의 성능을 잘 기록된 옥시레스베라트롤과 비교한다. 인간 표피 각질형성세포 전구체(progenitor)를 100 μM 데카펩티드-12로 처리하면 SIRT1의 전사가 대조군 세포에 비해 141 ± 11%까지 증가하는 반면, SIRT3, SIRT6, 및 SIRT7의 수준은 각각 121 ± 13%, 147 ± 8%, 및 95 ± 14%까지 증가하였다. 데카펩티드-12는 시르투인 전사를 옥시레스베라트롤과 유사한 수준으로 상향조절하지만 세포독성은 감소하였다.
실시형태에 따른 펩티드는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어져 있다.
특정 실시형태에 따른 펩티드는 변형기(modifying group)에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두이다.
다양한 실시형태에 따른 펩티드는 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어져 있다.
실시형태에 따른 조성물은 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어진 제1 펩티드를 포함한다.
특정 실시형태에 따른 조성물은 변형기에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두이다.
여러 개의 실시형태에 따른 조성물은 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어져 있다.
특정 실시형태에 따른 조성물은 1 μM 이상의 농도로 존재하는 펩티드를 포함한다.
피부 세포에서 시르투인 유전자의 발현을 조절함으로써 피부 노화 증상을 감소시키는 대상의 치료 방법의 실시형태는, 이를 필요로 하는 대상에 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 펩티드는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어져 있다.
특정 실시형태에 따른 방법에 있어서, 펩티드는 변형기에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두이다.
여러 개의 실시형태에 따른 방법에 있어서, 펩티드는 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어져 있다.
다양한 실시형태에 따른 방법에 있어서, 피부 세포는 전구체이다.
여러 개의 실시형태에 따르면, 전구체는 표피 각질형성세포 전구체(epidermal keratinocyte progenitor), 멜라닌아세포(melanoblast), 섬유아세포(fibroblast), 히스티오블라스트(histioblast), 또는 덴드로블라스트(dendroblast)이다.
특정 실시형태에 따른 방법에 있어서, 피부 세포는 말단에서 분화된다.
다양한 방법의 실시형태에 따르면, 피부 세포는 각질형성세포(keratinocyte), 멜라닌세포(melanocyte), 섬유세포(fibrocyte), 조직구(histiocyte), 또는 수지상 세포(dendrocyte)이다.
방법의 특정 실시형태에 있어서, 펩티드는 1 μM 이상의 농도로 존재한다.
특정 실시형태에 있어서, 시르투인 유전자는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 또는 서열번호 7을 포함한다.
여러 개의 실시형태에 있어서, 조성물은 옥시레스베라트롤을 더 포함한다.
특정 실시형태에 있어서, 피부 세포는 포유류 세포이다.
여러 개의 실시형태에 있어서, 피부 세포는 인간 세포이다.
피부 세포에서 시르투인 유전자의 발현을 조절하는 방법의 실시형태는, 이를 필요로 하는 대상에게 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 펩티드는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어져 있다.
본 발명의 다른 목적, 특징, 및 장점은 다음의 상세한 설명 및 첨부 도면을 고려하면 명백해질 것이며, 도면에서, 유사한 참조 부호는 유사한 특징을 나타낸다.
도 1a는 SIRT1의 용량-의존적인 전사 상향 조절을 나타낸다(a). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1b는 SIRT3의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(b). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1c는 SIRT6의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(c). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1d는 SIRT7의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(d). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 2a는 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 표피 각질형성세포에 대한 세포독성 영향을 나타낸다. 데이터는 퍼센트 대조군으로서 표현되고, 3개의 개별 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다. *P < 0.05.
도 2b는 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 표피 각질형성세포 증식에 대한 영향을 나타낸다. 데이터는 퍼센트 대조군으로서 표현되고, 3개의 개별 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다. *P < 0.05.
도 1b는 SIRT3의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(b). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1c는 SIRT6의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(c). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 1d는 SIRT7의 용량-의존적인 전사 상향조절을 나타낸다(d). 데이터는 내부 대조군 유전자 18S에 대해 상대적인 배수 증가로서 표현되고, 3개의 독립적인 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다.
도 2a는 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 표피 각질형성세포에 대한 세포독성 영향을 나타낸다. 데이터는 퍼센트 대조군으로서 표현되고, 3개의 개별 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다. *P < 0.05.
도 2b는 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 표피 각질형성세포 증식에 대한 영향을 나타낸다. 데이터는 퍼센트 대조군으로서 표현되고, 3개의 개별 실험의 평균 ± SEM을 나타낸다. *P < 0.05.
피부는 시간적 및 광노화의 결과를 나타내어, 우리들에게 노화 과정을 지속적으로 인식게 하고, 그 영향을 느리게 하거나 되돌릴 수 있는 구제책을 추구하게 한다. 피부 노화는 전통적으로 외인성 또는 내인성으로 분류되었다. 최근의 증거는, 두 가지 종류 모두 매트릭스 메탈로프로테이나아제 발현, 감소된 프로콜라겐 합성, 및 결합 조직 손상을 촉진하는 변경된 신호 전달 경로를 포함하는 중요한 분자적 특징을 공유한다는 것을 시사한다.
인간 피부에서, 노화는 노화 세포 수의 증가, 또한 세포 증식 및 분화 능력의 감소와 연관되어 있다. 상당한 증거가, 노화가 주로 다양한 내생성 활성 산소 종(reactive oxygen species, ROS)에 의한 자유 라디칼 손상의 결과라는 이론을 지지한다. Velarde 등은 피부에서의 미토콘드리아 산화 손상, 세포 노화, 및 노화 표현형 사이의 인과 관계에 대한 생체 내 증거에 대해 보고하였다. 또한, 자외선(UV) 방사선은, 돌연변이 및 광노화와 관련되어 있는 ROS 합성을 자극한다. 이러한 발견들에 따르면, 데이터는 UV 조사된 피부 대 햇빛-차단된 피부에서의 시르투인 활성의 변경된 발현을 시사하며, 이러한 차이는 피부 노화의 특정 특징의 원인이 될 수 있음을 시사한다.
세포 노화는, 세포가 분열을 멈추고 독특한 표현형의 변경을 겪는 과정을 나타내며, 이 변경은 종양-억제인자의 활성화뿐만 아니라 엄청난 크로마틴 및 세크레톰 변화를 포함한다. 수많은 보고서가 강력한 항-노화 단백질로서의 시르투인의 개념을 확립하는데 도움이 되었으며, 이 개념은 세포 노화 및 조기 노화를 지연시키는데 있어서의 이들의 다면적인 역할을 상세히 설명하였다. 시르투인은, DNA 손상 복구, 텔로미어 단축, 산화적 스트레스에 대한 세포 반응, 및 ROS-유도된 병리의 개선과 같은 경로에서의 주요 이펙터(effector)이다.
포유류에는, 상이한 세포 구획에 위치하여 다양한 작용을 할 수 있는 7개의 시르투인 유전자(SIRT1-7)가 있다. 생화학적으로, 시르투인은 주로 NAD+-의존적인 리신 디아세틸라제 활성을 갖는 단백질 부류이다. 시르투인은 다중 대사 경로의 주요 조절자, 세포 내의 에너지 및 산화환원 상태에 대한 센서, 및 산화적 스트레스에 대한 조절자로서 널리 인식되고 있다.
이러한 발견은 노화와 광범위한 연령-관련 장애의 진행을 늦추는 것을 돕는 소분자 활성화제 또는 약제의 개발에 대한 관심을 불러일으켰다. 7개의 포유류 시르투인 중에서, SIRT1은 노화와 수명에 관해 가장 광범위하게 연구되어 왔다. 예를 들어, 레스베라트롤의 노화-방지 효과는 주로 SIRT1 활성화에 의한 것이다. 실제로, Ido 등은, 레스베라트롤이 AMP-활성화된 단백질 키나제 및 시르투인의 활성을 증가시킴으로써, 세포 노화 및 증식 장애를 개선한다고 보고하였다.
우리는 이전에 인간 피부에서의 데카펩티드-12의 강력한 저색소침착(hypopigmenting) 효능을 보고하였다. 추가의 임상 연구에 따르면, 8주 동안 0.01%의 데카펩티드-12를 함유하는 국소 크림으로 매일 2회씩 치료한 색소이상(dyschromia)을 가진 환자에서 얼굴 피부 외양이 전반적으로 개선되었다는 것이 밝혀졌다. 이러한 연구 결과로부터, 우리는 데카펩티드-12가 시르투인 활성을 조절하여 전반적인 피부 외형을 향상시킬 수 있다는 가설을 세웠다. 이러한 가능성을 명확하게 하기 위해, 인간 표피 전구체에서의 시르투인 전사에 대한 데카펩티드-12의 영향을 평가하였다.
재료 및 방법
시약
데카펩티드-12 (YRSRKYSSWY) 서열번호 9를 고상 FMOC 화학을 사용하여 Bio Basic, Inc.(온타리오, 캐나다)에 의해 합성하였다. 옥시레스베라트롤을 Sigma-Aldrich(세인트 루이스, 미주리)로부터 구입하였다.
세포 배양
인간 신생아 표피 전구체(Thermo Fisher Scientific, 뉴욕)를 2 × 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에 파종(seed)하였다. 각각의 웰에, 60 μM의 칼슘 클로라이드를 함유하는 Epilife 배지(Thermo Fisher Scientific, 뉴욕) 2 ml을 넣었다. 플레이트를 37℃ 및 5% CO2의 가습 챔버에서 배양하였다. 24시간 후, 세포를, 5%의 DMSO를 함유하는 PBS에 용해된 다양한 농도의 옥시레스베라트롤 또는 데카펩티드-12로 처리하였다. 대조군 웰에는 비히클(5% DMSO 및 PBS)만 넣었다. 각각의 웰의 최종 DMSO 농도는 0.05%였다.
총 RNA 추출, 정량, 및 cDNA 합성
배양 기간 72시간 후, 세포를 트립신처리하고, 총 RNA를, RNeasy 키트(Qiagen, 발렌시아, 캘리포니아)를 사용하여 제조사의 프로토콜에 따라 추출하였다.
RNA 농도를, 나노드롭(Thermo fisher scientific, 뉴욕)을 사용하여 측정하였다. 2 μg의 총 RNA를 사용하여 올리고 dT 프라이머 및 TaqMan 역전사 시약(Thermo fisher scientific, 뉴욕)을 사용하여 cDNA를 합성하였다. 반응을 DNA Engine Peltier Thermal Cycler(Bio-Rad, Hercules, 캘리포니아)에서 수행하였다. 어닐링 온도는 25℃에서 10분 동안이었으며, 이어서 48℃에서 1시간 동안 제1 가닥을 합성하고, 95℃에서 5분 동안 열 불활성화 하였다.
반-정량적 분석(Semi-quantitative Analysis)
SIRT1-7 프라이머(표 1)를, Primer3을 사용하여 설계하였다. 반정량적 PCR 반응을 DNA Engine Peltier Thermo Cycler (Bio-Rad, Hercules, 캘리포니아) 상에서 수행하였다. PCR을 다음 조건에서 수행하였다: SIRT1-7 및 하우스키핑 유전자 18S에 대해서, 94℃에서 2분 동안 변성 및 34회 사이클로 54℃에서 30초 동안 프라이머 연장.
표 1: SIRT1-7 및 18S에 대한 프라이머 서열
[표 1]
샘플을, 0.5 μg/ml의 에티듐 브로마이드를 함유하는 1.5% 아가로스 겔 상에 흐르게 하면서 분해(resolve)시키고, FluorChem HD2 Imaging System(Protein simple, San Jose, 캘리포니아)을 사용하여 화상화하였다. 밀도측정 분석을, AlphaEase FC 소프트웨어(Protein simple, San Jose, 캘리포니아)를 사용하여 수행하였다. 강도 비율을, 각각의 유전자에 대한 강도 값을 내부 대조군 유전자 18S의 강도 값으로 나누어서 계산하였다.
생존력/증식 및 세포독성 분석
증식률을, TACS® MTT 세포 증식 키트(R&D systems, Minneapolis, 미네소타)를 사용하여 측정하였다. 세포를 37℃에서 5% CO2로 가습된 분위기에서 96-웰 플레이트에 2.5 × 104/웰로 파종하였다. 24시간 후에, 데카펩티드-12 또는 옥시레스베라트롤을 다양한 농도(0, 3, 10, 30, 100, 300, 및 1000 μM)로 해당 웰에 첨가한 다음, 배양물을 72시간 동안 배양하였다. 나머지 절차를 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다.
세포 독성을, 트립판 블루 염료 배제 분석을 사용하여 측정하였다. 세포를 4 × 105 세포/웰의 밀도로 6-웰 플레이트에서 배양하였다. 각각의 웰에 상이한 농도의 데카펩티드-12 또는 옥시레스베라트롤(0, 3, 10, 30, 100, 300, 및 1000 μM)을 첨가하였다. 플레이트를, 가습된 5% CO2 챔버에서 37℃에서 배양하였다. 72시간 후에, 분취량(aliquot)을 취하고 혈구계(hemacytometer)를 사용하여 세포를 계수하였다. 세포독성을 다음의 수학식에 따라 계산하였다: [1 - (대조군 세포 수 - 시험 샘플 중의 생존 세포 수)/대조군 세포 수] × 100%.
통계적 분석
평균과 이들의 표준 오차는 Microsoft Excel을 사용하여 3개의 독립적인 실행으로부터 계산하였으며, 통계적 유의성은 쌍의 분산 분석을 사용하여 결정하였다. P 값은 P<0.05에서 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
결과
증식률 및 세포독성에 대한 데카펩티드의 영향:
우리는 우선 인간 표피 전구세포에 대한 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 세포독성 영향을 평가하였다. 도 2a는 100 μM 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤로 처리한 결과 각각 3 ± 1% 또는 6 ± 1% 세포 사멸을 초래함을 보여준다. 1 mM에서는, 데카펩티드-12 또는 옥시레스베라트롤은 각각 7 ± 2% 또는 16 ± 2% 세포 사멸을 초래하였다.
우리는 또한 인간 표피 전구체의 생존 및 증식에 대한 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤의 영향을 평가하였다. 도 2b는 300 μM 데카펩티드-12 또는 옥시레스베라트롤로 처리한 결과 각각 2 ± 1% 또는 5 ± 1% 세포 증식 감소를 초래함을 보여준다. 그러나, 증식을 3 ± 2% 감소시킨 1 mM 데카펩티드-12와는 달리, 옥시레스베라트롤과 함께 3일 동안 배양한 경우는 증식이 12 ± 2% 감소하였다.
데카펩티드-12에 의한 SIRT1-7의 상향조절된 전사:
다음으로, 우리는 인간 표피 전구체에서의 시르투인 발현에 대한 옥시레스베라트롤 및 데카펩티드-12의 영향을 평가하였다. 도 1a 내지 1d 및 표 2는 데카펩티드-12 및 옥시레스베라트롤이 용량-의존적인 방식으로 SIRT1-7의 전사를 조절함을 보여준다. 30 μM 옥시레스베라트롤에서, SIRT1 전사 수준이 대조군 세포에 비해 125 ± 9%까지 상향조절된 반면, SIRT3, SIRT6, 및 SIRT7은 각각 133 ± 5%, 73 ± 8%, 및 95 ± 7%까지 상향조절되었다.
표 2: 데카펩티드-12(a) 및 옥시레스베라트롤(b)로의 처리에 대한 SIRT1-7의 유전자 발현 프로파일. 결과는 3 개의 독립적인 실행의 평균이다.
[표 2a]
[표 2b]
데이터는 100 μM 데카펩티드-12가 비처리 세포에 비해 SIRT1의 전사를 141 ± 11%까지 증가시킨 반면, SIRT3, SIRT6 및 SIRT7은 각각 121 ± 13%, 147 ± 8%, 및 95 ± 14%까지 증가시켰음을 보여준다(도 1a-1d).
논의
세포 노화를 지연시키고 조기 노화의 진행을 막는 시르투인의 다면적인 역할은, 이들을 강력한 항-노화 단백질로 입증하는 데 도움이 되었다. SIRT1 활성화제 및 강력한 항-노화제로서 레스베라트롤의 치료적 이용이 광범위하게 연구되고 기록되어 있다. 레스베라트롤은 SIRT1 활성화를 통해 H2O2-유도 산화 스트레스 및 노화로부터 인간 내피를 보호한다. 유사하게, 옥시레스베라트롤은 또한 강력한 항산화제 및 자유 라디칼 제거제(scavenger)이다. 그러나, 레스베라트롤과는 달리, 이는 세포독성이 적고 수용성이 더 우수하다. 결과적으로, 우리는 이를, 데카펩티드-12의 성능과 인간 표피 각질형성세포에서의 시르투인 전사 조절 능력을 비교하는 양성 대조군으로 사용하기로 선택했다.
데카펩티드-12로 처리한 후 7개의 시르투인 모두가 상향조절되었지만, 우리의 논의는 피부 노화에 직접적으로 관련된 시르투인에 중점을 둘 것이다.
100 μM 또는 1 mM에서, 데카펩티드-12는 SIRT1 전사를 각각 인상깊게 141% 또는 213% 증가시켰다. SIRT1은 주로 핵 디아세틸라제이다. 이는 세포 증식, 분화, 아폽토시스, 대사, 스트레스 반응, 게놈 안정성, 및 세포 생존과 같은 다양한 세포 과정을 제어한다. Cao 등은, SIRT1이 배양된 피부 각질형성세포에서 p53 및 c-Jun N-말단 키나제의 조절을 통해 UVB- 및 H2O2-유도 세포 사멸에 대한 보호를 제공한다고 보고하였으며, 이는 SIRT1 활성화제가 새로운 항-피부 노화제로 작용할 수 있음을 시사한다. 다른 연구자들은, SIRT1이 NF-κB 신호전달을 억제하여 노화 과정을 지연시키고 수명을 연장시킬 수 있다고 보고하였다. SIRT1 활성화는 NF-κB 복합체의 p65 서브유닛을 탈아세틸화하여 NF-κB 신호전달을 직접적으로 억제하고 산화적 대사 및 염증 해소를 향상시킨다. 결과적으로, SIRT1은 중요한 항-노화 단백질로 간주될 수 있으며, 이 항-노화 단백질은 다수의 분자 경로를 조절함으로써 조기 노화 및 가속화된 노화를 예방하는데 있어 광범위한 효과를 매개한다.
SIRT3 전사는 100 μM 데카펩티드로 처리한 후 121% 증가하였다. SIRT3은 주로 β-산화, ATP 생성, 및 ROS의 관리와 같은 다양한 미토콘드리아 과정의 조절과 관련이 있다. SIRT3은 또한 조혈 줄기 세포의 재생 능력의 유지에 관련되어 있다. SIRT3은 노화에 따라 억제되고, 노화된 조혈 줄기 세포에서의 SIRT3 상향조절은 이의 재생 능력을 향상시킨다. 이러한 발견은 줄기세포능을 유지하는데 있어 SIRT3이 하는 주요한 역할을 확립하고, 보다 중요하게는, 조기 노화를 초래하는 대사 장애에 대한 미래의 줄기 세포-기반 중재에 대한 길을 마련하는데 도움이 된다.
SIRT6은 DNA 손상 복구, 대사 조절, 염증, 및 종양 억제에서 다각적인 역할을 하는 중요한 항-노화 단백질로서 간주될 수 있다. SIRT6은 이의 녹아웃 마우스 모델에서 1개월 이내에 사망을 초래하는 심각한 조기 노화 표현형이 발달되었을 때 두드러졌다. 또한, SIRT6은 마우스의 전신에서 과발현될 때 수명의 명백한 증가를 나타내는 유일한 포유류 시르투인이다. 또한, Kawahara 등은, SIRT6은 NF-κB 표적 유전자의 프로모터 상의 K9에서 히스톤 H3을 탈아세틸화시켜 과활성 NF-κB 신호전달을 약화시킨다고 보고하였으며, 이는 중요한 항-염증 단백질로서 SIRT6의 역할을 향상시킨다.
Baohua 등은, SIRT6이 콜라겐 대사 및 NF-κB 신호전달의 조절을 통해 피부 노화 과정에서 중요한 역할을 한다는 것을 보여주었다. 그들은, SIRT6을 차단하면 1형 콜라겐의 전사를 억제하여, 매트릭스 메탈로프로테이나아제 1의 분비를 촉진하고, NF-κB의 신호전달을 증가시킴으로써 히드록시프롤린 함량을 현저하게 감소시켰다고 보고하였다. 종합하면, SIRT6은 세포 노화와 가속화된 노화를 지연시키는 여러 경로를 조절하는 항-노화 과정의 핵심 조절자로서 두드러진다. 따라서, 100 μM에서 SIRT6 전사를 147% 향상시킨 데카펩티드-12는, 조기 피부 노화 및 광손상된 피부의 흔한 동시 표현형을 다루기 위한 치료적 항-노화 후보로서 큰 가능성을 가질 수 있다.
요컨대, 데카펩티드-12는 본 보고서에서 SIRT1, SIRT3, 및 SIRT6의 전사 수준을 상당히 상향조절하며, 이들 3개 모두는 피부 노화 및 다른 연령-관련 병리에 대항하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 데카펩티드-12를 함유하는 다양한 국소 제제에 대한 임상 연구는 현재 생체 외에서의 연구 결과를 검증하고 생체 내에서 이러한 강력한 시르투인 활성화제의 역할을 시험하는 것을 돕도록 설계되고 있다.
실시예
본 실시예에서는, P4 데카펩티드에 대한 특정 변형이 하기 표 3에 상술한 바와 같이 이루어졌다.
[표 3]
데카펩티드 P4에 대한 이러한 변형은 프로테아제에 대한 안정성을 향상시키고 경피성 또는 세포 내 침투, 또는 둘 모두를 향상시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 펩티드는 자연 발생 아미노산, 또는 비자연 발생 아미노산 중 임의로부터의 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 자연 발생 및 비자연 발생 아미노산은 D 또는 L 형태일 수 있거나, 둘 모두 우선성(dextrorotary) 형태를 포함할 수 있다. 용어 D 및 L은 본 기술 분야에서 사용되는 것으로 알려진 바와 같이 본원에서 사용된다. 본 발명의 펩티드는 단일 아미노산 및 아미노산의 짧은 스팬(예컨대, 1-20)을 포함한다. 또한, 본 발명의 변형된 펩티드는 또한 단량체 또는 이량체를 포함할 수 있다.
아미노산에 대한 표준 단일 문자 코드 및 3 문자 코드가 본원에서 사용되고, 아래 표 A에 있는 바와 같다.
[표 A]
전술된 바와 같이, 표시된 잔기는 자연 발생 L 아미노산, 또는 이들의 변형, 즉, 화학적 변형, 광학 이성질체, 또는 변형기와의 결합일 수 있다. 특정한 변형은 시르투인 유전자(들)의 발현을 특이적으로 조절하는 본 발명의 펩티드의 능력을 유지하는 펩티드의 범위 내에서 이루어질 수 있는 것으로 고려된다.
시르투인 1-7의 전사 수준에 대한 데카펩티드 P4, P4A, P4B, 및 P4C의 효과를 평가하였다. 표 4는 10, 30, 50, 100, 및 300 (모두 μM)의 시험된 농도에서 상응하는 유전자를 갖는 4개 모두의 데카펩티드에 대한 전사 수준을 요약한 것이다.
[표 4]
[표 4(계속)]
낮은 농도에서, 천연 데카펩티드 P4는 변형된 데카펩티드에 비해 향상된 전사 수준을 나타냈다. 그러나, 각각의 3개의 변형된 데카펩티드(P4A, P4B, 및 P4C)는 대조군에 비해 시르투인 유전자의 전사 수준을 상향조절하였다. 100 μM 농도에서, 전사 수준에 대한 효과는 4개 모두의 데카펩티드에 걸쳐 유사하였다.
TACS®MTT 세포 증식 키트를 사용하여 3개의 인간 세포주(표피 전구체, 멜라닌아세포, 및 섬유아세포)에 대한 증식률을 측정하였다. 세포를 37℃에서, 가습된 5% CO2의 분위기 중에서, 96-웰 플레이트에서 2.5 × 104/웰로 파종하였다. 24시간 후에, 데카펩티드를 해당하는 웰에 다양한 농도로 첨가하고 72시간 동안 배양하였다. 나머지 절차는 제조사의 프로토콜에 따라 수행하였다.
표 5는 72시간 후 표피 전구체 증식률을 나타낸다.
[표 5]
표 6은 72시간 후 멜라닌아세포 증식률을 나타낸다.
[표 6]
표 7은 72시간 후 섬유아세포 증식률을 나타낸다.
[표 7]
100 μM의 데카펩티드 P4A와 함께 표피 전구체, 멜라닌아세포, 및 섬유아세포를 72시간 동안 배양한 후, 세 세포주 모두 증식률이 3% 감소하였다는 결과가 나왔다.
1000 μM에서, 표피 전구세포의 증식률은 6% 감소한 반면, 멜라닌아세포 및 섬유아세포의 증식률은 각각 5% 및 4% 감소하였다.
세포 생존력에 대한 각각의 데카펩티드의 영향을 또한 시험하였다. 특히, 세포를 다양한 농도의 데카펩티드와 함께 배양한 다음 트립판 블루를 사용하여 대조군(비처리 세포)에 대한 생존력을 계산하였다. 세포독성은 다음의 수학식에 따라 계산하였다:
[1 - (대조군 세포 수 - 시험 샘플 중의 생존 세포 수) / 대조군에서의 세포 수] × 100%.
표 8은 7일 후 표피 전구체의 생존력을 나타낸다.
[표 8]
표 9는 7일 후 멜라닌아세포 생존력을 나타낸다.
[표 9]
표 10은 7일 후 섬유아세포의 생존력을 나타낸다.
[표 10]
100 μM 농도에서, 세포 생존력은 3개 세포주 모두에서 97% 이상으로 유지되었다. 1000 μM에서, 세포 생존력은 대조군에 비해 6% 감소하였다.
결론적으로, 최근의 보고서는 조기 노화 억제, 세포 노화 지연, 수명 연장, 및 광범위한 노화성 장애의 개선에서 시르투인이 다면적인 역할을 한다는 것을 상술한다. 본원에서, 우리는 강력한 시르투인 활성화제인 데카펩티드-12에 대한 연구 결과를 보고하고, 이의 성능을 잘 기록되어 있는 옥시레스베라트롤과 비교한다. 인간 표피 전구체를 100 μM 데카펩티드-12로 처리하면, SIRT1의 전사가 대조군 세포에 비해 141 ± 11% 증가한 반면, SIRT3, SIRT6, 및 SIRT7의 수준은 각각 121 ± 13%, 147 ± 8%, 및 95.4 ± 14% 증가하였다. 데카펩티드-12는 옥시레스베라트롤과 유사한 수준으로 시르투인 전사를 상향조절하였지만, 세포독성은 감소시켰다. 따라서, 데카펩티드-12는 피부 노화 및 기타 연령-관련 병리에 대항하는 보다 안전한 치료제로서 유망하다.
상기 설명은 효과가 명백한 곳을 지적함에 있어서 100 μM 이상의 전형적인 데카펩티드 농도를 언급하지만, 결과는 또한 보다 낮은 농도가 긍정적인 효과를 갖는 것을 증명한다. 따라서, 여러 개의 실시형태는 1 μM 이상의 데카펩티드 농도를 이용할 수 있으며, 특정 실시형태는 100 μM 이상의 펩티드 농도 범위를 사용한다. 다양한 실시형태에 따른 펩티드 농도 범위의 예는 1 μM 이상, 5 μM 이상, 10 μM 이상, 30 μM 이상, 50 μM 이상, 100 μM 이상, 300 μM 이상, 500 μM 이상, 및 1000 μM 이상이다.
또한, 원하는 효과를 달성하기 위해 특정 데카펩티드가 다른 성분(들)과 조합하여 사용될 수 있음에 유의한다. 예컨대, 특정 데카펩티드는 다른 펩티드 예컨대 데카펩티드 P4A, 4B, 및/또는 4C와 함께 및/또는 다른 성분 예컨대 옥시레스베라트롤과 함께 조합되어 사용될 수 있다. 이러한 실시형태에 따르면, 다른 성분을 포함함으로써 실현되는 상승 효과는 궁극적으로 원하는 결과를 달성하는데 필요한 임의의 각각의 성분(예컨대, 데카펩티드, 기타)의 농도를 감소시킬 수 있다.
상기 실시형태는 가능한 첨가 성분으로서 데카펩티드 및 옥시레스베라트롤을 특별히 포함하지만, 실시형태는 이에 제한되지 않는다. 다른 가능한 첨가제의 예는 다른 것들 중에서, α-리포산, 비오틴, 카페인, 세라마이드, 코엔자임 Q10, 글리콜산, 녹차, 인간 줄기 세포, 인간 줄기 세포 추출물, 히알루론산, 히드로퀴논, 호호바 오일, 코지산, 락트산, 말산, 니아신아미드, 올리고펩티드, 펩티드, 식물 줄기 세포, 식물 줄기 세포 추출물, 레스베라트롤, 레티놀, 비타민 C, 비타민 E, 및 비타민 K, 등을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
실시형태는 다양한 피부 세포 종류를 처리하기 위해 사용될 수 있음에 유의한다. 말단 분화된 피부 세포의 예는 비제한적으로 각질형성세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 및 면역 세포 예컨대 시간이 지남에 따라 노화되는 랑게르한스 세포(예컨대, 조직구 또는 수지세포)를 포함할 수 있다.
실시형태는 또한 피부 노화를 감소시키고 그 수명에 걸쳐 피부 재생을 가능하게 하도록 피부 전구세포를 처리하기 위해 이용될 수 있다. 이러한 전구세포의 예는 비제한적으로 표피 각질형성세포 전구체, 섬유아세포, 멜라닌아세포, 히스티오블라스트, 또는 표피에서 서식하는 랑게르한스 세포에 대한 전구체인 덴드로블라스트를 포함할 수 있다.
마지막으로, 상기 실시형태에서 인간 피부 세포의 처리를 설명하였지만, 특정 실시형태는 이러한 방법에 제한되지 않는다. 대안적인 실시형태는 다른 생물의 피부 세포를 처리하는데 이용될 수 있으며, 이들 생물은 비제한적으로 포유류 예컨대 소(예컨대, 가죽의 제조에서의), 돼지, 및 다른 동물(예컨대 개, 고양이, 및 콘테스트 목적으로 피부 외양을 기준으로 평가될 수 있는 다른 것들)을 포함한다.
본 발명의 본 설명은 예시 및 설명의 목적으로 제시되었다. 본 발명을 설명된 정확한 형태로 철저하게 하거나 제한하려는 것은 아니며, 다양한 수정 및 변형이 상기 교시에 비추어 가능하다. 실시형태는 본 발명의 원리 및 이의 실제 응용을 가장 잘 설명하기 위해 선택되고 설명되었다. 본 명세서는 당업자가 다양한 실시형태에서 그리고 특정 용도에 적합한 다양한 수정으로 본 발명을 가장 잘 활용하고 실행할 수 있도록 한다. 본 발명의 범위는 다음의 청구 범위에 의해 한정된다.
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<110> Escape Therapeutics, Inc.
<120> Decapeptide-12 Modulation of Sirtuin Gene Expression in Epidermal
Keratinocytes
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Claims (20)
- 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어진, 펩티드.
- 제1항에 있어서, 상기 펩티드는 변형기에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두인, 펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어진, 펩티드.
- 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어진 제1 펩티드를 포함하는, 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 펩티드는 변형기에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두인, 조성물.
- 제4항 또는 제5항에 있어서, 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어진, 조성물.
- 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 1 μM 이상의 농도로 존재하는, 조성물.
- 피부 세포에서 시르투인 유전자의 발현을 조절함으로써 피부 노화 증상을 감소시키는 대상의 치료 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 펩티드는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어진, 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 펩티드는 변형기에 의해 변형된 서열번호 9로 이루어지며, 상기 변형기는 아미노-말단 끝이 팔미토일기 또는 아세틸기이거나, 또는 카복시-말단 끝이 아미드화되거나, 또는 둘 모두인, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 펩티드는 6번 위치에 D-이소형인 티로신 아미노산을 갖고, 다른 모든 아미노산은 L-이소형인 서열번호 11로 이루어진, 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 세포는 전구체인, 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 전구체는 표피 각질형성세포 전구체, 멜라닌아세포, 섬유아세포, 히스티오블라스트, 또는 덴드로블라스트인, 방법.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 세포는 말단에서 분화되는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 피부 세포는 각질형성세포, 멜라닌세포, 섬유세포, 조직구, 또는 수지상 세포인, 방법.
- 제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드는 1 μM 이상의 농도로 존재하는, 방법.
- 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시르투인 유전자는 서열번호 1, 서열번호 2, 서열번호 3, 서열번호 4, 서열번호 5, 서열번호 6, 또는 서열번호 7을 포함하는, 방법.
- 제8항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 옥시레스베라트롤을 더 포함하는, 방법.
- 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 세포는 포유류 세포인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 피부 세포는 인간 세포인, 방법.
- 피부 세포에서 시르투인 유전자의 발현을 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상에 유효량의 하나 이상의 펩티드를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서, 상기 하나 이상의 펩티드는 서열번호 9, 서열번호 10, 서열번호 11, 또는 서열번호 12로 이루어진, 방법.
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