KR20190138580A - 황기 및 지치 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
황기 및 지치 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 간 손상 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 알코올 섭취에 따른 간 손상 또는 고지방식이에 의한 비알코올성 지방간을 효과적으로 감소시킬 수 있고 부작용이 적은 간 손상 예방 및 치료용 조성물 및 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 간 손상 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 알코올 섭취에 따른 간 손상 및 고지방식이에 의한 비알코올성 지방간을 효과적으로 감소시킬 수 있고 부작용이 적은 간 손상 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
간은 인간의 신체 장기 중 생체 내 대사가 가장 활발하게 일어나는 장기로, 인체 내 소화기계와 전신순환계 사이에 위치하면서, 단백질 합성 및 내부 물질의 대사뿐만 아니라, 외부의 물질을 대사시킴으로써, 전신을 방어하는 기능을 수행하는 매우 중요한 장기이다. 특히, 생체 내로 들어온 약물 및 독소 등의 물질은 먼저 간에 의해 대사되기 때문에, 간은 다른 장기보다 독성물질에 노출될 가능성이 높아 손상될 확률도 매우 높다. 그러나 간은 재생능력이 우수한 장기로서 급성 간손상의 경우는 무증상이거나 간효소 수치가 약간 증가할 뿐이고, 대부분 자가 치료과정을 거친다. 그러나 지속적으로 독성물질에 노출되어 손상이 만성화될 경우에는 비가역적인 간 조직의 괴사 등으로 인해 간기능 부전 및 간경변을 초래하게 되어 정상적인 간으로 회복되기 어려운 상태가 된다.
한편, 알코올은 인체의 여러 장기에 좋지 않은 영향을 미친다. 대표적으로 병이 잘 생기는 것으로 알려진 장기들로는 뇌, 심장, 췌장 그리고 간이 있다. 알코올이 간질환을 일으키는 기전에는 여러 가지 요인이 관여하는 것으로 알려져 있다. 매일 30 g 이상의 음주를 하는 사람들은 그렇지 않은 사람들에 비해 간질환의 상대적인 위험도(odds ratio)가 13.7-23.6으로 높게 나타난다. 한편 매일 120 g 이상의 심한 음주자 군에서의 간질환 발생률은 13.5%로 상당히 낮다. 그러므로 알코올 간질환의 발생기전에는 알코올 소비량뿐 아니라 알코올대사 효소의 유전 다형성 및 환경적인 요소 즉 성별, 영양상태, C형 간염바이러스의 중복감염 등이 동시에 작용할 것으로 생각한다. 특히, 알코올 간질환의 병태생리 연구분야는 아직도 개척해야 할 분야가 많이 남아있다.
또한, 비알코올성 지방간질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)은 만성 간 질환 중에서 가장 흔한 질환으로, 제2형 당뇨병, 비만 및 대사증후군과 밀접한 관계가 있다고 알려져 있다. 지역마다 다소 빈도의 차이는 있으나 전 세계적으로 적게는 6.3%, 많게는 33%, 평균 약 20%의 환자가 이 질환에 이환된 것으로 보고되어 있으며, 이 중 일부에서는 지방간염의 단계를 거쳐 간경변으로 진행하는 것으로 밝혀져 있다. 서구화된 식습관 및 비만, 당뇨병 인구의 증가로 우리나라에서도 비알코올성 지방간질환 환자가 급격하게 증가하고 있어 이로 인한 막대한 사회적 비용의 증가가 예상된다.
임상적으로 산업화에 따른 공해물질, 유독물질, 다양한 약물과 독소, 곰팡이, 바이러스와 같은 화학적, 생물학적 요인 외에도, 현대인이 받는 정신적 스트레스는 간 손상을 가중시켜 인체의 면역체계에 이상을 가져와 다른 질병의 원인이 되기도 한다. 간질환은 초기에 자각증상이 없어 손상이 상당히 진행되어서야 임상증상이 발견되기 때문에, 우리나라뿐만 아니라 세계적으로도 사망원인의 높은 순위를 차지하고 있으나, 효과적인 치료방법이 없는 실정이다. 따라서, 간 조직의 구조 및 기능을 유지하면서 간 손상을 예방 또는 치료할 수 있는 약물의 개발의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
현재까지 천연물질에서 추출되어 실제 임상에서 응용되고 있는 간 기능 보호제로는 실리범 마리아넘(Silybum marianum)이라는 식물에서 추출된 실리빈(silybin), 실리디아민(silydiamine), 실리크리스틴(silycristine) 등의 이성질체로 구성된 실리마린(silymarin) 제제가 있으나, 천연물로부터 간손상 치료제를 개발하려는 수많은 노력에도 불구하고 실제로 치료제로 현재 사용 중이거나 임상시험이 진행되고 있는 예는 소수에 불과하며, 단일물질 천연추출물을 통한 연구보다는 복합추출물을 통해 이루어지는 실험이 대부분이어서 정확한 성분 및 함량의 분석이 미비한 상태이다.
황기는 콩과에 속하는 다년생 초본으로 우리나라의 중북부 지역에 자생하며 약용을 목적으로 널리 재배되고 있는바, 한방에서는 그 뿌리를 주로 약재로 사용하고 있으며 간장보호작용, 면역촉진작용, 항암작용, 강장작용, 이뇨작용 등의 효능이 있고, 항균활성, 항산화능, 다량의 폴리페놀물질 및 이소플라보노이드(Isoflavonoid) 함유에 따른 생리활성이 보고되었다.
지치(Lithospermum erythorihizon Shiebold et. Zuccarini)는 지치과(Borraginaceae) 지치속(Lithospermum)에 속하는 다년생 식물로서 시코닌(shikonin) 및 그 유도체를 뿌리에 함유하는 대표적 식물로서 한국, 일본 및 중국에 주로 자생하는 식물이다. 지치는 이미 소염, 해독, 해열 목적으로 처방제에 배합하여 사용하고 있으며 살균 및 항염증 작용이 있어 종창, 화상, 동상, 습진 및 치질 등에 연고로서 외용되고 있으며 최근에는 화장품 원료 및 고급 천연염료로 사용되고 있다.
그러나 현재까지, 황기 추출물 및 지치 추출물의 복합물의 간 손상 예방 효과에 대해서는 보고된 바가 없으며, 본 발명자들은 기존의 간 손상 예방을 위해 개발된 약물들의 한계점을 극복하고, 간세포 보효 효과를 향상시킬 수 있고 부작용이 적은 새로운 약물을 개발하기 위해 연구를 수행한 결과, 황기 추출물 및 지치 추출물의 복합물이 우수한 간세포 보호 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 알코올 섭취에 따른 간 손상을 효과적으로 감소시킬 수 있고 부작용이 적은 간 손상 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 고지방식이에 의한 비알코올성 지방간을 효과적으로 감소시키며, 부작용이 적은 간 손상 예방 및 치료용 조성물을 제공하는데 목적이 있다.
또한, 본 발명은 간세포 보호 효과가 우수한 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
상술한 본 발명의 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 황기 추출물 및 지치 추출물은 물, C1~C4의 알코올, 에틸아세테이트, 클로로포름 및 헥산 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 용매로 각각 추출할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 용매의 온도는 30~90℃일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 황기 추출물 및 지치 추출물은 5:5 내지 9:1의 중량비율로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 간 손상 예방 및 치료용 조성물은 알코올에 의한 간 손상 또는 고지방식이에 의한 비알코올성 지방간의 예방 및 치료 효과와 간세포 보호 효과가 우수하여 간 손상 예방 및 치료용 조성물 및 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품에 널리 활용될 수 있다.
도 1은 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 시간에 따른 체중 변화를 측정한 도이다.
도 2의 (A)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 GOT/AST 수치를 측정한 도이고, (B)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 GPT/AST 수치를 측정한 도이다.
도 3은 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 혈중 LDH 농도를 측정한 도이다.
도 4의 (A)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 간 중량을 측정한 도이고, (B)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 비장 중량을 측정한 도이다.
도 5는 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 간(liver)조직의 무게 변화량을 측정한 도이다.
도 6은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 혈청 내 AST(A), ALT(B), ALP(C), LDH(D) 수치를 측정한 도이다.
도 7은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 혈청의 생화학적 분석을 나타낸 도이며, 중성지방(A), 혈중 클루코오스 함량(B), 혈중 총 콜레스테롤(C), HDL(D), LDL(E) 수치를 측정한 도이다.
도 8은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 간 조직 내 지방 침착 정도를 나타낸 도이다.
도 2의 (A)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 GOT/AST 수치를 측정한 도이고, (B)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 GPT/AST 수치를 측정한 도이다.
도 3은 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 혈중 LDH 농도를 측정한 도이다.
도 4의 (A)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 간 중량을 측정한 도이고, (B)는 알코올 섭취에 따른 각 실험군들의 비장 중량을 측정한 도이다.
도 5는 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 간(liver)조직의 무게 변화량을 측정한 도이다.
도 6은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 혈청 내 AST(A), ALT(B), ALP(C), LDH(D) 수치를 측정한 도이다.
도 7은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 혈청의 생화학적 분석을 나타낸 도이며, 중성지방(A), 혈중 클루코오스 함량(B), 혈중 총 콜레스테롤(C), HDL(D), LDL(E) 수치를 측정한 도이다.
도 8은 비알코올성 지방간에 따른 각 실험군들의 간 조직 내 지방 침착 정도를 나타낸 도이다.
본 발명은 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 치료용 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결을 모색하였다. 이를 통해, 생체 내 적용 시 부작용이 적으며 간세포 보호 효과가 뛰어난 조성물 또는 건강기능식품으로 활용될 수 있다.
용어 "조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 황기 추출물과 지치 추출물의 혼합물에 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들을 혼합한 혼합물을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물로 정의된다. 예를 들어, 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기 화합물들의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
용어 "희석제(diluent)"는 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상적으로 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 용액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명은 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 황기 추출물은 당업계에서 공지된 황기의 추출에 사용되는 방법을 적용하여 추출될 수 있으며, 일예로 용매 추출법일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 황기 추출물은 컬럼 크로마토그래피를 이용한 추가적인 분획공정을 더 수행하여 정제한 분획물로 제조될 수도 있다.
추출대상이 되는 상기 황기는 상업적으로 이용가능한 것을 구매하여 사용할 수 있으며, 추출 공정을 수행하기 전에 흙과 같은 이물질을 제거한 후에 사용하는 것이 바람직하다.
상기 지치 추출물은 당업계에서 공지된 지치의 추출에 사용되는 방법을 적용하여 추출될 수 있으며, 일예로 용매 추출법일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 지치 추출물은 컬럼 크로마토그래피를 이용한 추가적인 분획공정을 더 수행하여 정제한 분획물로 제조될 수도 있다.
추출대상이 되는 상기 지치는 상업적으로 이용가능한 것을 구매하여 사용할 수 있으며, 추출 공정을 수행하기 전에 흙과 같은 이물질을 제거한 후에 사용하는 것이 바람직하다.
상술한 황기 및 지치를 용매추출법을 이용하여 추출할 때, 사용되는 용매는 물, C1~C4의 저급 알코올, 에틸아세테이트, 클로로포름 또는 헥산 등의 단독 또는 혼합 형태인 용매로 추출할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 C1~C4의 알코올, 더욱 더 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
또한, 상기 용매의 온도는, 30~90℃일 수 있으며, 상기 온도 범위에서 추출되는 황기 및 지치 복합 추출물은 간세포 보호 효과를 발휘하는 유효 성분의 함량이 더욱 증가할 수 있다.
상술한 일실시예에 의해 추출된 황기 추출물과 지치 추출물은 혼합 사용됨에 따라서 황기추출물 또는 지지추출물이 단독으로 사용된 경우에 비해 간세포 보호효과에 있어서 우수하며, 당해 효과에 대한 더욱 상승된 효과의 발현을 위해 본 발명의 바람직한 일 실시예에 있어서, 상기 황기 추출물 및 지치 추출물은 5:5 내지 9:1의 중량비율로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있다. 경구 투여시, 단백질 또는 펩타이드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화 되어야 한다. 또한 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 예방제 또는 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 또한 황기 (Astragali radix) 및 지치 (Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품 조성물의 종류에는 통상적으로 제조 및/또는 판매되는 것이라면 특별히 제한하지 않는다. 예를 들면, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 환제, 분말, 과립, 침제, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있고 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
발명의 건강 음료 조성물은 상기 황기 및 지치 복합 추출물을 함유하는 것 외에는 액체성분에는 특별한 제한은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
통상적으로, 건강기능식품에 포함되는 상기 황기 및 지치 복합 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.1~50 중량%, 바람직하게는 1~40 중량%로 포함될 수 있다. 또한, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수도 있다.
이하 본 발명의 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품의 제조예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제조예 1>
황기 추출물 140 ㎎
지치 추출물 60 ㎎
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B 1 0.13 ㎎
비타민 B 2 0.15 ㎎
비타민 B 6 0.5㎎
비타민 B 12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
이하 첨부된 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 도면과 하기 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 또한 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
실시예 1. 황기 추출물, 지치 추출물 및 황기/지치 복합물의 제조
1.1 황기 추출물의 제조
황기 1년근 (제천산) 시료를 한국생약협회에서 구입하여 추말로 조분쇄한 다음, 건재 시료 및 상기 건재 시료 무게의 15배 용량의 50% 에탄올 넣고 80℃에서 4시간 환류추출 하였다. 환류추출은 동일조건으로 2회 반복으로 실시한 다음 여과하여 농축하여 황기추출물을 제조하였다.
1.2 지치 추출물의 제조
지치 1년근(제천산) 시료를 한국생약협회에서 구입하여 추말로 조분쇄한 다음, 건재 시료 및 상기 건재 시료 무게의 15배 용량의 70% 에탄올을 넣고 80℃에서 4시간 환류추출 하였다. 환류추출은 동일조건으로 2회 반복으로 실시한 다음 여과하여 농축하여 지치추출물을 제조하였다.
1.3 황기 추출물 및 지치 추출물의 혼합
상기 황기 추출물과 지치 추출물을 7:3의 중량비로 혼합하여 황기/지치 복합물을 제조하였다.
실시예 2. 알코올 섭취에 따른 간 손상 예방 및 치료 효과
2.1 체중 변화 측정
정상군(Normal), 에탄올(ethanol: EtOH) 처리군, 에탄올 처리군에 황기/지치 복합물을 투여한 황기/지치 복합물 투여군으로 실험군을 분류하였다.
황기/지치 복합물의 농도에 따른 간 손상 예방 효과를 관찰하기 위하여 에탄올 처리군에 황기/지치 복합물을 각각 1 mg/mouse 및 3 mg/mouse의 농도로 1일 1회 총 10회 경구 투여하였다. 마우스의 최초 체중을 기준으로 에탄올 투여 10일 후의 무게를 측정하여 체중 증가율을 측정하였다.
도 1을 참조하면, 정상군에 비해 에탄올 처리군의 체중 증가율이 감소한 것을 알 수 있다. 3mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군은 1mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군보다 체중 증가율 감소 억제 효과가 우수한 것을 확인할 수 있다.
2.2 GOT/AST 및 GPT/ALT 수치 측정
에탄올 투여 3일 전부터 1mg/mouse 및 3mg/mouse의 양으로 1일 1회 총 10회 경구 투여한 마우스의 혈청에서 GOT/AST 및 GPT/ALT를 정량하여 시료의 간 손상 억제 효능을 확인하였다. 이 때, 에탄올 투여를 종료한 후 1일째의 혈청 시료를 이용하여 혈중 GPT/ALT, GOT/AST 및 LDH를 정량화하였다.
도 2(A)를 참조하면, 에탄올 처리군은 정상군에 비해 GOT/AST 수치가 상승한 것을 알 수 있으며, 황기/지치 복합물 투여군은 GOT/AST 수치의 상승을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 1mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군은 3mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군보다 GOT/AST 수치 상승 억제 효과가 더욱 우수하였다.
도 2(B)를 참조하면, 에탄올 처리군은 정상군에 비해 GPT/AST 수치가 상승한 것을 알 수 있으며, 황기/지치 복합물 투여군은 GPT/AST 수치의 상승을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 1mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군은 3mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군보다 GPT/AST 수치 상승 억제 효과가 더욱 우수하였다.
2.3 LDH 농도 측정
간세포가 손상되면 간세포 내 존재하는 LDH (Lactate dehydrogenase)효소가 혈중으로 방출되어 농도가 증가한다. 각 실험군의 혈중 LDH 농도 변화를 측정하였으며, 그 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3을 참조하면, 정상군에 비해 에탄올 처리군의 혈중 LDH 농도가 증가한 것을 알 수 있다. 황기/지치 복합물 투여군은 혈중 LDH 농도의 상승을 효과적으로 억제하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 1mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군은 3mg/mouse 농도의 황기/지치 복합물 투여군보다 혈중 LDH 농도 상승 억제 효과가 더욱 우수하였다.
2.4 독성 평가
황기/지치 복합물의 투여 및 고지방식에 의한 장기 독성 여부를 확인하기 위하여 2개 조직(간 및 비장)의 중량을 계측하였으며, 중량 계측 결과를 도 4(A) 및 도 4(B)에 도시하였다. 황기/지치 복합물을 투여한 군들의 조직 중량을 계측한 결과, 황기/지치 복합물은 중량 감소에는 유의적인 영향을 미치지 않았다.
실시예 3. 고지방식이에 따른 간 손상 예방 및 치료 효과
3.1 동물모델
수컷 C57BL/6 마우스를 ㈜오리엔트바이오로부터 분양받았고, 1주 동안 사육실에서 적응시킨 후 체중이 20 g 내외인 마우스를 본 실험에 사용하였다.
사육실 온도는 22 ± 2℃, 습도는 40~60%로 유지하였고, 12시간 단위로 명암주기 (Light and dark cycle)를 조절하였다. 마우스는 7주간 일반식이 (normal diet, ND) 및 고지방식이 (High fat diet, HFD)를 통해 비알코올성 지방간을 유도한 후, 각 시료 (황기 추출물 (A), 지치 추출물(L), 황기/지치 복합물 (ALM16), 밀크씨슬 추출물 (Milk thistle))를 7주간 경구 투여용 존데 (oral zonde)를 사용하여 경구 투여하였다.
실험에 사용할 C57BL/6 마우스를 하기 표 1과 같이 총 8군으로 분류하였다. 실험 종료 후 실험동물의 혈청 및 간 조직을 분석하여 시료의 간 기능 개선 효과를 평가하였다.
구분 | 그룹명 | 용량(mg/kg) | 처리내용 | |
1 | 정상군 | ND | 0 | 일반식이 + 생리식염수 |
2 | 대조군 | HFD | 0 | 고지방식이 + 생리식염수 |
3 | 실험군 | A | 100 | 고지방식이 + 황기 추출물 |
4 | 실험군 | L | 100 | 고지방식이 + 지치 추출물 |
5 | 실험군 | ALM16-50 | 50 | 고지방식이 + 황기/지치 복합물 |
6 | 실험군 | ALM16-100 | 100 | 고지방식이 + 황기/지치 복합물 |
7 | 실험군 | ALM16-200 | 200 | 고지방식이 + 황기/지치 복합물 |
8 | 양성대조군 | Milk thistle | 100 | 고지방식이 + 밀크씨슬 추출물 |
3.2 간(liver) 조직의 무게 변화량 측정
실험 종료일에 실험동물을 희생한 후 간을 적출하여 그 무게를 측정하였다. 도 1을 참조하면, 고지방식이 사료 섭취에 따른 비알코올성 지방간의 형성으로 인해 HFD군의 간 조직 무게가 ND군에 비해 유의적으로 증가하였고, 시료 투여군에서 간 조직의 무게가 유의적으로 감소하였으며, ALM16 100 mg/kg/day 투여군은 고지방식이에 의해 증가된 간 무게를 가장 효과적으로 감소시켰다.
3.3 간 독성 지표 측정(AST, ALT, ALP, LDH)
도 2의 (A)를 참조하면, 혈청 내 AST 수치를 측정한 결과 HFD군은 ND군에 비해 각각 58, 68% 유의적으로 증가하였으며, AST 수치는 모든 군에서 HFD군보다 감소하는 경향을 나타내었으며, ALM16 100 mg/kg군이 유의적으로 약 54% 감소 효과를 보였다.
도 2의 (B)를 참조하면, ALT 수치의 경우 모든 군에서 ND군과 유사한 수치까지 유의적인 감소를 나타내었다.
도 2의 (C)를 참조하면, 혈청 내 ALP 수치의 경우 ND군과 HFD군 사이의 유의적 차이가 발견되지 않았으며, HFD군에 비해 ALM16 50, 100, 200 mg/kg군 및 Milk thistle군에서 각각 32%, 30%, 21% 및 23% 유의적인 감소를 나타내었다.
도 2의 (D)를 참조하면, 혈청 내 LDH 수치의 경우 ND군에 비해 HFD군에서 증가하였으며, ALM16 100, 200 mg/kg 투여군은 ND 군과 유사한 수준으로 LDH 수치를 감소시켰다.
3.4 혈청의 생화학적 분석(TG, 글루코오스, 총 콜레스테롤, HDL, LDL)
도 3의 (A)를 참조하면, 중성지방(TG)의 경우 ND군과 HFD군 사이의 유의적인 차이는 발생하지 않았으며, HFD군과 A 또는 L 투여군 사이에서도 유의적인 차이가 나타나지 않았다. ALM16군의 경우 50, 100, 200 mg/kg 으로 투여농도가 증가함에 따라 각각 31%, 44%, 43%의 중성지방 감소 효과를 나타내었다.
도 3의 (B)를 참조하면, 혈중 글루코오스의 함량은 HFD군이 ND군에 비해 53% 유의적으로 증가하였으며, 모든 시료 투여 군에서 HFD군에 비해 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
도 3의 (C)를 참조하면, 혈중 총 콜레스테롤은 ND군에 비해 HFD군에서 유의적으로 약 53% 증가를 보였으며, A 투여군 및 L 투여군은 HFD에 비해 각각 18%, 24% 유의적인 감소를 보였고, ALM16 50, 100, 200 mg/kg 투여군에서도 각각 18%, 22%, 17% 총 콜레스테롤의 감소를 보였다.
도 3의 (D) 및 (E)를 참조하면, HDL 및 LDL의 경우 HFD군이 ND군에 비해 유의적으로 증가하였으며, 시료 투여군에서 유의적인 감소를 나타내었다.
3.5 간 조직 내 지방침착 정도 평가
조직학적 검사를 위하여 10 % 중성완충포르말린용액으로 고정한 후, 일반적인 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀으로 포매하였다. 조직절편은 3μm로 박절하여 슬라이드에 부착한 후 Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색하였으며, 광학현미경 (Olympus, BX 41, 일본)을 이용하여 조직병리학적 검사를 실시하였다.
간실질에서 지방침착을 평가하기 위한 grading (1~5) 기준은 다음과 같다.
[0, ≤5%(간세포질내 지방침착정도/전체 간실질); 1, 5~10%; 2, 10~30%; 3, 30~50%; 4, 50~70%; 5, ≥70%]
도 4를 참조하면, 간 조직 내 지방침착 정도를 분석한 결과 HFD군에서 grade 2~5까지 대체로 지방침착 정도가 심하게 나타났으며, ND군의 경우 모두 정상적으로 관찰되었다. 시료 투여군의 경우 HFD군과 비교할 때 간에서의 지방침착이 대부분 낮아지는 경향을 나타내었으며, 특히, A 투여군, L 투여군, ALM16 100, 200 mg/kg 투여군은 상대적으로 높은 비알코올성 지방간 개선 효과가 있는 것으로 판단되었다.
Claims (12)
- 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 간 손상 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 황기 및 지치 복합 추출물은 물, C1 내지 C4의 알코올, 에틸아세테이트, 클로로포름 및 헥산 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 용매로 추출한, 간 손상 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 용매의 온도는 30 내지 90℃인, 간 손상 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 황기 및 지치 복합 추출물은 5:5 내지 9:1의 중량비율로 포함되는, 간 손상 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 간 손상은 알코올 섭취에 따른 간 손상인 것을 특징으로 하는, 간 손상 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 간 손상 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서,
상기 지방간은 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제 8항에 있어서,
상기 비알콜성 지방간은 고지방식이에 의한 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 황기(Astragali radix) 및 지치(Lithospermi radix) 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 지방간 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 제 10항에 있어서,
상기 지방간은 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 및 개선용 건강기능식품. - 제 11항에 있어서,
상기 비알콜성 지방간은 고지방식이에 의한 비알콜성 지방간인 것을 특징으로 하는, 지방간 예방 및 개선용 건강기능식품.
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