KR20190134809A - 베타 세크레타제 억제를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
β-세크레타제(β-secretase)의 활성 및 발현의 억제에 있어서의, 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein), 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물의 용도가 개시된다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 조성물을 이용한 PS-70 세포에서의 아밀로이드 함량의 감소를 개시한다. 이에 더하여, 본 발명은 β-세크레타제-매개된 질환의 치료학적 관리를 위한 조성물의 용도를 언급한다.
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본원은 2017년 6월 15일자 미국 가출원 제62520141호를 우선권으로 주장하는 PCT 출원이다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 β-세크레타제(β-secretase) 억제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물을 이용한 β-세크레타제의 활성 및 발현의 억제, 및 β-아밀로이드 함량의 감소에 관한 것이다.
알츠하이머병은 기억상실, 인지장애, 지남력 상실(disorientation) 및 성격 변화의 존재를 특징으로 하는 신경계의 쇠약성 질환(debilitating disorder)이다. 병리학적 특징은 아밀로이드 플라크(amyloid plaque) 및 신경섬유 다발(neurofibrillary tangle)의 존재를 포함하며, 염증, 신경 손상 및 세포예정사를 초래한다. 질병의 발달을 초래하는 많은 인자가 존재하며, 이러한 인자는 산화 스트레스, 염증, 당뇨병, 비만, 상승된 혈압, 유전학, 식이, 트라우마, 및 다운 증후군의 존재를 포함한다. 다인성 질환(multi-factorial disorder)이기 때문에, 치료 양상(treatment modality)은 하나 이상의 증상의 완화에 집중되어 있다.
과도한 증거는 β-아밀로이드가 알츠하이머병의 병리학에 중심이며, 질병 발달에서 중요한 역할을 할 것으로 예상된다는 것을 시사한다. 아밀로이드 전구체 단백질 (amyloid precursor protein, APP)에 대한 β-부위 APP 절단 효소 (β-site APP cleaving enzyme, BACE) (또한, β-세크레타제라고 함)의 활성에 의해 생성된, 길이가 1-42개의 아미노산인 펩타이드는 시냅스 공간에 축적되고, 뉴런에 대한 흥분성-독성(excito-toxicity)을 증가시켜, 뉴런 손상 및 세포예정사를 초래한다. BACE의 역할은 다음의 선행기술 문헌에 잘 기록되어 있다:
1.
Vassar et al., (2009) The β-Secretase Enzyme BACE in Health and Alzheimer's Disease: Regulation, Cell Biology, Function and Therapeutic Potential, J Neurosci.; 29(41): 12787-12794.
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신경퇴행성 질병에서의 이의 역할 외에, BACE1은 또한 녹내장의 발달에서 역할을 하는 것으로 보고된다(Guo et al., (2007) Targeting amyloid-β in glaucoma treatment, Proc Natl Acad Sci U S A; 104(33): 13444-13449).
β-세크레타제의 활성 및 발현의 억제는 알츠하이머병, 파킨슨병, 프리온 관련 질병(Prion related disease), 인지 저하(cognitive decline), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 혈관성 치매(vascular dementia), 다운 증후군(Down's syndrome), 네덜란드형-아밀로이드증에 의한 유전성 뇌출혈(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis dutch type, HCHWA-D) 및 녹내장(glaucoma)과 같은 β-세크레타제 관련 질환의 증상 완화에 효과적인 선택일 수 있다. β-세크레타제의 활성을 억제할 수 있는 천연분자는 현재 점점 더 연구되고 있다. β-세크레타제 억제 활성을 갖는 것으로 보고된 천연분자의 일부가 다음의 선행기술 문헌에서 명시된다:
1.
Zang and Tanzi (2012) Natural Modulators of Amyloid-Beta Precursor Protein Processing, Curr Alzheimer Res. 2012 PMID: 22998566.
2.
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3.
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Zang et al., (2013) baicalein reduces β-amyloid and promotes nonamyloidogenic amyloid precursor protein processing in an Alzheimer's disease transgenic mouse model, J Neurosci Res.;91(9):1239-46.
그러나, β-세크레타제의 발현 및 활성 모두의 억제에 효과적인 천연분자 및/또는 천연분자의 배합물은 부족하다. 본 발명은 상기 문제점을 β-세크레타제의 활성 및 발현을 억제하기 위한 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물을 개시함으로써 해결한다.
본 발명의 주요 목적은 β-세크레타제의 발현 및 활성을 억제하기 위한 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물의 용도를 개시하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 β-아밀로이드 함량을 감소시키기 위한 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물의 용도를 개시하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물을 이용하여 β-세크레타제-매개된 질환을 치료학적으로 관리하는 방법을 개시하는 것이다.
본 발명은 상기 언급된 목적을 충족하고, 추가의 관련 이점을 제시한다.
본 발명은 β-세크레타제(β-secretase)의 활성 및 발현의 억제를 위한 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein), 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물의 용도를 개시한다. 또한, 본 발명은 상기 언급된 조성물을 이용한 PS-70 세포에서의 아밀로이드 함량의 감소를 개시한다. 이에 더하여, 본 발명은 β-세크레타제-매개된 질환의 치료학적 관리를 위한 조성물의 용도를 언급한다.
도 1은 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 β-세크레타제 활성의 억제에 대한 그래프 표현이다.
도 2는 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 β-세크레타제 발현의 억제에 대한 그래프 표현이다.
도 3은 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 β-세크레타제 발현의 감소 - 대조군에 비해 - 를 나타내는 웨스턴 블랏 이미지이다.
도 4는 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 아밀로이드 함량의 감소를 나타내는 그래프 표현이다. 대조군과 유의하게 상이함(P<0.001).
도 2는 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 β-세크레타제 발현의 억제에 대한 그래프 표현이다.
도 3은 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 β-세크레타제 발현의 감소 - 대조군에 비해 - 를 나타내는 웨스턴 블랏 이미지이다.
도 4는 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물에 의한 아밀로이드 함량의 감소를 나타내는 그래프 표현이다. 대조군과 유의하게 상이함(P<0.001).
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 β-세크레타제(β-secretase) 효소의 활성을 억제하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein), 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-세크레타제 활성을 억제하는 효과를 야기하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 β-세크레타제의 발현을 억제하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-세크레타제 효소의 발현을 감소시키는 효과를 야기하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 β-아밀로이드(β-amyloid) 함량을 감소시키는 방법을 개시하고, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-아밀로이드의 양을 감소시키는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 β-세크레타제-매개된 질환을 치료학적으로 관리하는 방법을 개시하고, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물의 유효 용량을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신를 포함한다. 다른 관련 양태에서, 상기 β-세크레타제-매개된 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 프리온 관련 질병(Prion related disease), 인지 저하(cognitive decline), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 혈관성 치매(vascular dementia), 다운 증후군(Down's syndrome), 네덜란드형-아밀로이드증에 의한 유전성 뇌출혈(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-dutch type, HCHWA-D), 및 녹내장(glaucoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제, 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여된다.
본원의 아래에 포함된 특정한 실시예는 본 발명의 상기 가장 바람직한 양태를 설명한다.
[
실시예
1: 베타-
세크레타제
활성 및 발현에 대한
오록실린
A,
바이칼레인
, 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)의 효과]
미국 특허출원 US 제15805320호에서 언급된 과정에 따라, 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)을 오록실룸 인디쿰(Oroxylum indicum)으로부터 분리하였다.
방법론: 조성물 (1μg 및 10μg)을 PS-70 세포와 함께 24시간 동안 배양시켰다 (2회의 별도의 처리). Biovision (카탈로그 #K360-100)으로부터 구매한 시판용 형광측정 키트(fluorimetric kit)를 이용하여, 베타-세크레타제 활성을 측정하였다. 표준화(standardizing) 및 입증된(establishing) 웨스턴 블랏 과정을 이용하여, 베타-세크레타제의 단백질 발현을 연구했다. β-액틴을 로딩 대조군(loading control)으로 이용했다. 밴드 강도(Band intensity)를 AlphaView 소프트웨어를 이용한 밀도측정 분석(densitometric analysis)에 의해 계산했다.
결과: 조성물 (1μg 및 10μg)은 대조군에 비해서 베타-세크레타제 활성(도 1)(p <0.0003)과 단백질 발현(도 2)을 용량-의존적으로 억제했다. 또한, 웨스턴 블랏 이미지(도 3)는 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물이 BACE 1-매개된 질환의 치료에 효과적으로 이용될 수 있다는 상기 명시를 확인한다.
알츠하이머병에서의 이의 역할 외에, BACE 1 관련 발병기전은 또한 혈관성 치매(Cole and Vassar (2009). Linking vascular disorders and Alzheimer's disease: Potential involvement of BACE1, Neurobiol Aging; 30(10): 1535-1544); 파킨슨병 (Lange et al., (2015) Association of a BACE1 Gene Polymorphism with Parkinson's Disease in a Norwegian Population, Parkinsons Dis.; 2015: 973298); 프리온병 (Parkin et al., (2007) Cellular prion protein regulates β-secretase cleavage of the Alzheimer's amyloid precursor protein, PNAS; 104 (26):11062-11067); 인지 저하, 경도 인지 장애, 다운 증후군, 네덜란드형-아밀로이드증에 의한 유전성 뇌출혈(HCHWA-D) (미국 특허 제9526727호, Inhibitors of beta-secretase); 및 녹내장 (Guo et al., (2007) Targeting amyloid-β in glaucoma treatment, Proc Natl Acad Sci U S A; 104(33): 13444-13449);에 관련되어 있다.
[
실시예
2: 베타-아밀로이드 함량에 대한
오록실린
A,
바이칼레인,
및
크리신을
함유하는 조성물(
OBC
)의 효과]
미국 특허출원 US 제15805320호에 언급된 과정에 따라, 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)을 오록실룸 인디쿰(Oroxylum indicum)으로부터 분리하였다.
방법론: 조성물 (25μg, 50 μg 및 100μg)을 PS-70 세포와 함께 24시간 동안 배양시켰다. 시판용 베타-아밀로이드 엘라이자 키트(ELISA kit)를 이용하여, 베타-아밀로이드 함량을 측정했다. 베타-아밀로이드 표준 곡선(standard curve)을 초기에 만들었고, 배양 후에 함량을 측정했다. 피오글리타존(Pioglitazone) (5 및 10uM)을 양성 대조군으로 이용했다.
결과: 조성물 (25μg, 50 μg 및 100μg)은 베타-아밀로이드 함량을 용량-의존적으로 감소시켰다 (p <0.0001) (도 4). 이러한 결과는 본 연구에서 피오글리타존을 이용하여 더 검증되었다(validation).
결론적으로, 오록실린 A, 바이칼레인, 및 크리신을 함유하는 조성물은 β-세크레타제 효소의 활성 및 발현의 억제와, 또한 아밀로이드 함량의 감소에서 매우 효과적이었는데, 이는 조성물이 효과적으로 투여되어 β-세크레타제-매개된 질환과 관련된 증상에 대응할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명이 바람직한 양태를 참고하여 기술되었으나, 통상의 기술자는 본 발명에 이에 한정되지 않는다는 것을 명백히 이해할 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위와 연계되어서만 해석되는 것이다.
Claims (11)
- β-세크레타제(β-secretase) 효소의 활성을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein), 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-세크레타제 활성을 억제하는 효과를 야기하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 방법.
- β-세크레타제의 발현을 억제하는 방법으로서, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-세크레타제 효소의 발현을 감소시키는 효과를 야기하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 방법.
- β-아밀로이드(β-amyloid) 함량을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 포유동물 세포와 접촉시켜 β-아밀로이드의 양을 감소시키는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제5항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 방법.
- 포유동물에서 β-세크레타제-매개된 질환을 치료학적으로 관리하는 방법으로서, 상기 방법은 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인, 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물의 유효 용량을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인, 및 2%-10% w/w의 크리신를 포함하는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 β-세크레타제-매개된 질환은 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 프리온 관련 질병(Prion related disease), 인지 저하(cognitive decline), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 혈관성 치매(vascular dementia), 다운 증후군(Down's syndrome), 네덜란드형-아밀로이드증에 의한 유전성 뇌출혈(Hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis-dutch type, HCHWA-D), 및 녹내장(glaucoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 포유동물은 인간인, 방법.
- 제7항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고, 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제(gummy), 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여되는 것인, 방법.
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