CN110115712A - 一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂为黄芩素；并提供了其在制备抗癌药物中的应用。本发明的有益效果为：本发明提供的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，也即是黄芩素，此类激活剂在激活氧化磷酸化的同时可以抑制糖酵解途径，从而实现杀伤癌细胞的作用，这一机制可成为抗癌新机制，而相关通路涉及关键蛋白可成为药物开发新靶标。

Description

一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及 其应用
技术领域
本发明涉及分子生物学技术领域，具体涉及一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其应用。
背景技术
氧化磷酸化通路是发生在真核细胞的线粒体内膜或原核细胞的细胞质中的生物化学过程，是物质在体内氧化时释放的能量通过呼吸链供给ADP与无机磷酸合成ATP的偶联反应。氧化磷酸化通路是细胞内最重要的代谢通路之一，生物体内95％的ATP(三磷酸腺苷)来自这种方式。然而，一直以来氧化磷酸化的机制并不清楚。而且，现在报道的可以调控氧化磷酸化通路的小分子化合物只有抑制剂，这一类能阻断呼吸链某一部位电子传递的物质称为呼吸链抑制剂。其中鱼藤酮、安密妥(或阿米妥)在NADH脱氢酶处抑制电子传递，阻断NADH的氧化，但FADH2的氧化仍然能进行；抗霉素A抑制电子在细胞色素bc1复合体处的传递；氰化物、CO、叠氮化物(N3-)抑制细胞色素氧化酶；对电子传递及ADP磷酸化均有抑制作用的物质称氧化磷酸化抑制剂，如寡霉素；另外，2，4-二硝基苯酚(DNP)和颉氨霉素可解除氧化和磷酸化的偶联过程，使电子传递照常进行而不生成ATP。与此同时，癌细胞存在“瓦尔堡效应”，即癌细胞会偏向使用糖酵解作用取代一般正常细胞的氧化磷酸化，从而使癌细胞的生长速度远大于正常细胞。
天然产物在抗癌药物开发中一直扮演着重要角色，无论是紫杉醇还是喜树碱，都成为了抗癌明星(Zhou et al.,2016b)；雷帕霉素，作为天然大环内酯类分子，更是导致了一个新机制(mTOR通路)的发现，从而开创了一个药物发现的新时代(Gopalakrishnan etal.,2018；Murray and Tee,2018；Scott et al.,2009)。值得一提的是，有一些天然产物表现出了选择性杀伤癌细胞的独特生物活性，如中药黄芩中的活性成分黄芩素。根据现有文献表明，黄芩素不仅具有广谱的抗癌效果，而且表现出了对神经胶质瘤、乳腺癌等肿瘤细胞特异杀伤而对相应的正常细胞细胞毒性较小的精准抗癌活性(Parajuli et al.,2009；Zheng et al.,2014)。而先前的研究也发现，黄芩素对于肝癌细胞具有抗癌活性。
发明内容
本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂及其在制备抗癌药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂为黄芩素。
进一步的，上述的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述黄芩素的结构如式I所示；
进一步的，上述的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，所述激活剂中，黄芩素的浓度为100μM。
本发明的第二个目的是提供了上述激活剂在制备抗癌药物中的应用。
申请人基于定量蛋白质组学方法分析了黄芩素发挥抗癌机制时癌细胞蛋白网络变化，最终发现了黄芩素对于氧化磷酸化通路的激活作用以及同时对糖酵解途径的抑制作用。通过对氧化磷酸化关键靶点的敲低实验，申请人证实了激活氧化磷酸化通路，有望成为潜在抗癌新机制，而其关键靶点将成为抗癌新靶标。
原理及过程：
黄芩素抗癌活性的细胞及动物模型实验：
申请人分别进行了黄芩素对于肝癌细胞系HuH7及HepG2的增殖抑制实验，并且测算了IC50值。结果发现，黄芩素对于肝癌细胞系HuH7和HepG2具有显著抑制作用。另外，申请人建立了二乙基亚硝胺诱导的小鼠肝癌模型，然后用黄芩素进行干预，结果发现，黄芩素对于肝癌小鼠具有显著治疗作用，并且对于同等剂量给药的正常小鼠并未表现出肝毒性，并且也没有引起小鼠体重的下降。因此可以认为黄芩素在表现出明显抗癌活性的同时对小鼠肝脏及整体是安全的。
黄芩素抗癌过程中对氧化磷酸化通路影响的发现：
为了探明黄芩素抗癌的作用机制，需要一个“全景图”，来看黄芩素干预的肝癌细胞中具体发生了哪些蛋白网络的变化。为此申请人计划采用细胞培养中氨基酸稳定同位素标记(Stable Isotope Labeling by Amino acids in Cell culture,SILAC)技术进行定量蛋白组学分析。简单来说，SILAC技术就是分别利用含有重标或者轻标的氨基酸(精氨酸和赖氨酸)的培养基进行细胞培养，通过细胞代谢将带有重标或者轻标的氨基酸标记到蛋白质组上。同时使用“轻标”和“重标”细胞进行对照组实验及黄芩素干预组实验时，就可以基于SILAC技术的定量蛋白质组学方法来揭示黄芩素干预肝癌细胞系(HuH7)中引起的整体蛋白网络的变化(见图2)。申请人发现，对于黄芩素影响的最重要的通路是氧化磷酸化通路。
黄芩素对氧化磷酸化通路的影响：
基于上述结果，首先需要明确黄芩素对于氧化磷酸化通路的影响。因此，在细胞水平，检测了不同浓度黄芩素对于氧化磷酸化水平的影响。结果发现，黄芩素浓度依赖地激活了氧化磷酸化通路(见图3)。并且进一步分析发现，黄芩素(100μM)无论对于氧化磷酸化作用中的基础呼吸值、最大呼吸值以及ATP生成都有提高作用。值得一提的是，数据显示申请人发现了第一个氧化磷酸化通路的天然激活剂。为了进一步确证黄芩素对于氧化磷酸化通路的作用，申请人进一步提取了氧化磷酸化通路发生的主要场所——线粒体，检测了黄芩素浓度梯度及孵育时间梯度对线粒体氧化磷酸化通路的作用。与细胞实验相吻合的是，黄芩素表现出对氧化磷酸化通路浓度依赖及时间依赖的激活作用。至此，申请人发现了氧化磷酸化通路的天然激活剂——黄芩素。
黄芩素激活氧化磷酸化通路对其抗癌机制的作用：
通过定量蛋白质组学分析，申请人发现天然产物黄芩素可以激活氧化磷酸化通路，但是接下来，需要明确其激活氧化磷酸化通路的效果与其抗癌活性之间的关系。癌细胞存在“瓦尔堡效应”，即癌细胞会偏向使用糖酵解作用取代一般正常细胞的氧化磷酸化途径，从而使癌细胞的生长速度远大于正常细胞。结果发现，黄芩素在提高氧化磷酸化通路的同时，抑制了糖酵解途径。申请人在HepG2及HuH7两种细胞中验证的这一现象。并且发现，如果通过siRNA技术敲低氧化磷酸化的关键酶，将很大程度的削弱黄芩素的抗癌活性。(见图4)
本发明的有益效果为：本发明提供的同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，也即是黄芩素，此类激活剂在激活氧化磷酸化的同时可以抑制糖酵解途径，从而实现杀伤癌细胞的作用，这一机制可成为抗癌新机制，而相关通路涉及关键蛋白可成为药物开发新靶标。
附图说明
图1显示为黄芩素在细胞及动物肝癌模型中抗癌效果。
其中，
图1A显示为黄芩素的结构；
图1B显示为使用MTT(四唑盐)比色法测定(n＝6)评估黄芩素在肝癌细胞系HuH7及HepG2中剂量依赖性细胞毒性；
图1C显示为黄芩素对正常及肝癌小鼠肝癌病理切片及体重；Saline为生理盐水；Baicalein为黄芩素；IC50为半数致死量。
图2显示为基于定量蛋白质组学的黄芩素抗癌机制研究结果。
其中，
图2A显示为基于SILAC技术的黄芩素抗癌机制定量蛋白组学研究示意图；
图2B显示为韦恩图，显示在三次实验中鉴定蛋白的数目(括号中显示)；
图2C显示为通过SILAC技术鉴定的黄芩素干预组比无黄芩素干预组癌细胞中变化1倍以上蛋白的蛋白通路分析。
图3显示为黄芩素对氧化磷酸化通路的影响。
其中，
图3A显示为检测不同浓度梯度的黄芩素对HuH7细胞氧化磷酸化水平的影响；
图3B显示为无论在基础呼吸作用、最大呼吸作用以及ATP生成等方面黄芩素对HuH7细胞氧化磷酸化水平均可显著提高；
图3C显示为黄芩素浓度梯度及孵育时间梯度对线粒体氧化磷酸化通路的激活作用，对于所有数据，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，为黄芩素给药组相对于DMSO对照组，n＝6。
图4显示为芩素激活氧化磷酸化通路对其抗癌机制的作用。
其中，
图4A检测黄芩素激活HepG2细胞氧化磷酸化水平的同时抑制了其糖酵解途径；
图4B检测黄芩素激活HuH7细胞氧化磷酸化水平的同时抑制了其糖酵解途径；
图4C为在HuH7细胞中应用RNAi技术敲低八个关键蛋白的每一种均不同程度的消除了黄芩素在HuH7细胞中的抗癌作用，对于所有数据，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，为黄芩素给药组相对于DMSO对照组细胞活性的比例，n＝6。
具体实施方式
实施例1：
可同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，为黄芩素。
黄芩素的结构如式I所示；
黄芩素的浓度为100μM。
本发明的第二个目的是提供了上述激活剂在制备抗癌药物中的应用
具体验证操作：
细胞培养：
Hela，HepG2，HuH7细胞(来自中国典型培养物保藏中心(中国武汉))37℃，5％CO2在Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM，Thermo Fisher Scientific)中培养，其中补充有10％胎牛血清(Thermo Fisher Scientific)和1％青霉素-链霉素(Thermo FisherScientific)。
RNA干扰
下面列出的siRNA构建体由GenePharma(中国上海)设计和合成。在黄芩素处理前的建模阶段，基于RNAiMAX(Thermo Fisher Scientific)的方案进行干扰。
MTT测定：
将104个细胞铺在96孔板中，每孔加入100μL预热培养基。贴壁后，将细胞在无血清培养基中饥饿24小时，然后转换为含有100μM黄芩素的正常培养基再24小时。处理后，将细胞与100μL含有50μgMTT(Sigma-Aldrich)的常规培养基一起孵育4小时。最后，紫色沉淀物溶解于200μL的DMSO(Sigma-Aldrich)中，通过酶标仪(Bio-Rad)测量490nm处的吸光度。
氧化磷酸化通路测定：
利用Seahorse XF(安捷伦)进行氧化磷酸化测定：准备HuH7细胞、HepG2细胞以及线粒体，将1000个细胞或4μg线粒体铺于Seahorse检测试剂盒提供的孔板中(安捷伦，103275-100)，而后依照说明书进行相关检测。
利用QQQ-MS(AB Sciex)进行进行氧化磷酸化(ATP生成)测定：提取HuH7细胞的线粒体，按照下表1准备反应体系，在100μL反应体系内加入4μg线粒体，加入不同浓度的黄芩素，在37℃下孵育相应时间。后加入600μL冷甲醇终止反映并且提取小分子，同时加入[13C]-ATP作为内标。20000g离心10分钟后，吸取400μL上清液，加入600μL二纯水，进行QQQ-MS分析，以计算ATP的生成。
表1
SILAC实验：
SILAC实验是根据先前报道(Martin BR et al.,(2011)Nature methods 9(1):84-89；Weerapana E et al.,(2007)Nature protocols 2(6):1414-1425)的方案改编进行的。HuH7细胞在含有10％SILAC FBS(赛默飞世尔科技)、1％青霉素-链霉素(赛默飞世尔科技)和100μg/mL[13C6,15N4]L-精氨酸-HCl和[13C6,15N2]L-赖氨酸-HCl(Cambridge IsotopeLaboratory)或L-精氨酸-HCl和L-赖氨酸-HCl(Sigma-Aldrich)的SILAC DMEM(ThermoFisher Scientific)中传代。
将冷冻的细胞沉淀重悬于含有0.1％Triton X-100(Sigma-Aldrich)的PBS中，超声处理并通过以100,000g超速离心45分钟而分离成可溶和不溶部分。使用BCA蛋白质测定法(Pierce TM BCA蛋白质测定试剂盒，Thermo Fisher Scientific)在酶标仪(Bio-Rad)上测定可溶性蛋白质浓度。将富集的蛋白质在6M尿素/PBS中变性，用10mM二硫苏糖醇(DTT，J&K Scientific)在65℃下还原15分钟，并在35℃在黑暗中用20mM碘乙酰胺(Sigma-Aldrich)封闭30分钟搅动。反应物用PBS稀释至2M尿素/PBS。除去上清液。然后加入100mM氯化钙水溶液和的胰蛋白酶(在40μL的胰蛋白酶(Promega)缓冲液中重构的20μg)的预混合溶液，并在37℃搅拌过夜。第二天用5％甲酸酸化。
LC-MS/MS分析：
LC-MS/MS分析是在偶联Ultimate 3000LC系统的Q-Exactive Orbitrap质谱仪(Thermo Fisher Scientific)上使用已发布的方案(5)进行的。简言之，通过柱的流速设定为0.3μL/min，并且施加的远端喷雾电压设定为2.8kV。使用一次全扫描(350-1,800MW)，随后通过启用动态排除对20个丰度最高的离子的数据依赖性MS2扫描，进行MS2数据收集。
MS数据分析：
使用ProLuCID用甲硫氨酸的可变修饰(15.9949Da)，半胱氨酸的静态修饰(57.0215Da)和完整的胰蛋白酶特异性进行肽搜索。数据通过DTASelect 2.0.47进一步过滤，错误发现率为1％。如前所述(Benjamin DI et al.,(2012)Cell metabolism 16(5):565-577.)，使用内部软件CIMAGE对SILAC比率进行量化，稍作修改。仅在轻样品而不是重样品中检测到色谱峰的肽被指定阈值比率15以反映特异性富集。仅选择在全部三个重复中平均SILAC比率(轻/重)大于2.0或小于0.5的蛋白质用于进一步的GO分析。
动物实验：
所有的动物手术均按照中国北京大学动物研究委员会批准的方案进行，符合“实验动物护理和使用指南”(NIH出版物第86-23号，1985年修订)。所有的小鼠(C57BL/6j，Charles River，中国北京)都在北京大学实验动物中心(AAALAC认可的实验动物设施)在温度控制的屏障设施中12小时光照/黑暗循环保持，并且自由获得食物和水。仅使用雄性动物。根据体重分层随机分组。选择每组五只小鼠以达到统计学显著性。该研究采用了随机、对比和单盲测试。对于野生型同窝出生者，在6周龄时开始进行二乙基亚硝胺造模，并保持24周。在12周的造模后开始每日灌胃400mg/kg黄芩素(40mg/mL生理盐水)并且维持另外12周，然后分析这些小鼠的肝脏病变相关症状。
组织学分析：
将从每只动物的相同叶切取的肝样品在室温下在4％多聚甲醛中固定过夜，通过乙醇梯度脱水，渗入二甲苯并包埋在石蜡中。用石蜡包埋的组织制备5μm厚的连续切片用于苏木精和曙红(H&E)染色。
统计：
使用SPSS(IBM)分别通过Kolmogorov-Smirnov检验和Levene检验测试数据的正态性和方差齐性。当比较三个或更多的均值的统计学显著性，进行单因素或双向ANOVA，处理或表型作为独立因素。当检测两组测量值的统计学显著性时，进行双侧Student's t-检验。P值<0.05被认为是统计学显著的。除非另有说明，否则所有数据均以均值±标准差表示。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，其特征在于，所述激活剂为黄芩素。
2.根据权利要求1所述的一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，其特征在于，所述黄芩素的结构如式I所示；
3.根据权利要求1所述的一种同时激活氧化磷酸化通路和抑制糖酵解途径的激活剂，其特征在于，所述激活剂中，黄芩素的浓度为100μM。
4.根据权利要求1-3任一所述的激活剂在制备抗癌药物中的应用。
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