KR20190131589A - 신경보호 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
기억장애 및 인지 기능장애의 치료학적 관리에 이용하기 위한, 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein) 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물이 개시된다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학요법 및 고혈당증에 의해 유도된 인지장애의 관리를 위한 상기 언급된 조성물의 용도를 개시한다.
Description
관련출원의 상호참조
본원은 2017년 6월 15일자 미국 가출원 제62520141호를 우선권으로 주장하는 PCT 출원이다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 신경보호를 위한 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물을 이용한 기억장애 및 인지장애의 치료학적 관리에 관한 것이다.
치매는 정신능력 및 인지능력의 점진적인 감소를 야기하는 신경퇴행성 질환의 한 유형이다. 이는 기억상실, 인지장애, 지남력 상실(disorientation), 조직화(organisation) 및 계획을 필요로 하는 과업 및 증가하는 활동의 어려움, 기분 변화(mood change), 환각(hallucination), 및 성격 변화의 존재를 특징으로 한다. 상이한 유형의 치매가 존재하며, 알츠하이머(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease)과 관련된 치매, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 전두-측두엽 치매(Fronto-temporal dementia), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 베르니케 뇌병증(Wernicke's encephalopathy), 수두증(Hydrocephalus), 헌팅턴병(Huntington's disease), 비타민 B12 결핍증, 갑상선 기능장애(thyroid dysfunction), 항콜린제(anticholinergic medication), 우울증을 포함한다. 때때로, 이 질병은 상기 언급된 질환 중 하나 이상의 질환으로부터 동반-이환(co-morbidity)을 보이며 존재할 수 있다. 일반적으로, 대부분의 치매는 비가역적이고, 추가의 악화를 예방하기 위한 정기적인 투약을 필요로 한다. 비타민 B12 결핍증, 갑상선 기능장애, 약제 및 우울증과 관련된 치매는 적합한 치료 및 케어로 역전될 수 있다.
치매 및 기억장애의 발달에 대한 원인은 복합적이며, 고혈당증, 산화 스트레스, 염증, 유전학, 화학요법, 약제, 트라우마, 환경적인 오염물, HIV 감염, 혈관 합병증(vascular complication) 등을 포함한다. 다음의 선행기술 문헌은 상이한 유형의 치매를 기재하고 있다:
1.
Corey-Bloom, et al., (1995). Diagnosis and evaluation of dementia. Neurology, 45(2), 211-218.
2.
What is dementia?, Alzheimer's association, https://www.alz.org/what-is-dementia.asp, accessed on 10th June 2018.
3.
Nussbaum et al., (2003) Alzheimer's Disease and Parkinson's Disease, N Engl J Med; 48:1356-1364
4.
Kim et al., (2013) Hyperglycemia-Induced Tau Cleavage in vitro and in vivo: A Possible Link Between Diabetes and Alzheimer's Disease, Journal of Alzheimer's Disease, 34(3): 727-739
5.
Ahles et al. (2007) Candidate mechanisms for chemotherapy-induced cognitive changes, Nature Reviews Cancer volume 7, pages192-201
인지장애 및 치매의 관리 및 치료에 이용되는 많은 치료 전략이 존재한다. 질환의 다인성 성질(multi-factorial nature)로 인해, 인지장애 및 기억상실의 발달에 대한 원인 인자(causative factor)가 확인되어야 하며, 이에 따라서 치료가 제시되어야 한다. 상이한 유형의 치매에 대한 신경보호를 부여할 수 있는 천연분자는 현재 점점 더 평가되고 있는 중이다. 신경보호 효과를 보이는 것으로 보고된 천연분자의 일부가 다음의 선행기술 문헌에 열거되어 있다:
1.
Mecocci et al., (2014) Nutraceuticals in cognitive impairment and Alzheimer's disease, Front Pharmacol. 2014; 5: 147.
2.
(2013) Curcumin reduces cisplatin-induced neurotoxicity in NGF-differentiated PC12 cells, NeuroToxicology, Volume 34, Pages 205-211.
3.
Tiwari et al., (2018) Ethnopharmacological Approaches for Dementia Therapy and Significance of Natural Products and Herbal Drugs, Frontiers in Aging Neuroscience, 10, 1- 24.
4.
Dietary factors and dementia - Part 3: Plant derived substances that can make a difference. A weblog on the sciences and practices of living healthily very long - perhaps hundreds of years. Accessed from http://www.anti-agingfirewalls.com/2012/01/11/dietary-factors-and-dementia-%E2%80%93-part-3-plant-derived-substances-that-can-make-a-difference/ on 22 March 2018.
5.
US 제20080096826호, Formulation Of A Mixture Of Free-B-Ring Flavonoids And Flavans For Use In The Prevention And Treatment Of Cognitive Decline And Age-Related Memory Impairments.
6.
Jeon et al., (2012) Oroxylin A Induces BDNF Expression on Cortical Neurons through Adenosine A2A Receptor Stimulation: A Possible Role in Neuroprotection. Biomol Ther 20(1), 27-35.
그러나, 특히 화학요법제-유도 인지장애 및 고혈당증-유도 인지장애에 신경보호를 부여하는 천연분자 및/또는 천연분자들의 배합물은 부족하다. 본 발명은 고혈당증 및 화학요법과 관련된 기억상실 및 인지장애의 관리를 위한 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물을 개시함으로써 상기 문제점을 해결한다.
본 발명의 본질적 목적은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유한 조성물을 이용하는 화학요법-유도 인지장애의 치료학적 관리 방법을 개시하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유한 조성물을 이용하는 고혈당증-유도 인지장애의 치료학적 관리 방법을 개시하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 기억장애 및 인지 기능장애의 치료학적 관리에 이용하기 위한 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물을 개시하는 것이다.
본 발명은 상기 언급된 목적을 충족하고, 추가의 관련 이점을 제시한다.
본 발명은 기억장애 및 인지 기능장애의 치료학적 관리에 이용하기 위한 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 개시한다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 화학요법 및 고혈당증과 관련된 인지장애의 관리에 있어서, 상기 언급된 조성물의 용도를 개시한다.
도 1은 Y자 미로 테스트(Y maze test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물이 신규 아암(novel arm)에서 보낸 시간의 증가를 나타낸다.
도 2는 모리스 수중 미로 테스트(Morris water maze test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물이 플랫폼 사분면(platform quadrant)에서 보낸 시간의 증가를 타나낸다.
도 3은 신규 개체 인식 테스트(novel object recognition test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물에 의한 인식 지수(recognition index)의 증가를 나타낸다.
도 4는 오픈-필드 지남력 테스트(open-field orientation test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물이 중앙(centre)에서 보낸 시간의 증가를 나타낸다.
도 5a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질(cortex) 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 5b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 6a은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 6b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 7a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 글루타티온 함량 증가의 그래프 표현이다.
도 7b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 글루타티온 함량 증가의 그래프 표현이다.
도 8a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 8b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 9a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 9b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 10은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 11은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 12는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 니트레이트 함량 감소의 그래프 표현이다.
도 13a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 13b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 14a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 14b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 2는 모리스 수중 미로 테스트(Morris water maze test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물이 플랫폼 사분면(platform quadrant)에서 보낸 시간의 증가를 타나낸다.
도 3은 신규 개체 인식 테스트(novel object recognition test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물에 의한 인식 지수(recognition index)의 증가를 나타낸다.
도 4는 오픈-필드 지남력 테스트(open-field orientation test)의 그래프 표현으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물이 중앙(centre)에서 보낸 시간의 증가를 나타낸다.
도 5a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질(cortex) 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 5b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 6a은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 6b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 7a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 글루타티온 함량 증가의 그래프 표현이다.
도 7b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 글루타티온 함량 증가의 그래프 표현이다.
도 8a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 8b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 9a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 피질 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 9b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 화학요법 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 10은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 ROS 수준 감소의 그래프 표현이다.
도 11은 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 지질 과산화 감소의 그래프 표현이다.
도 12는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 니트레이트 함량 감소의 그래프 표현이다.
도 13a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 13b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 I 증가의 그래프 표현이다.
도 14a는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 피질 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
도 14b는 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 투여된, 스트렙토조토신(streptozotocin) 처리된 동물의 뇌(피질 외) 중 복합체 IV 증가의 그래프 표현이다.
가장 바람직한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 화학요법제-유도 신경독성의 치료학적 관리 방법을 개시하고, 상기 방법은 이러한 치료학적 관리를 필요로 하는 포유동물에게 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein) 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물의 유효 농도를 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다. 다른 관련 양태에서, 상기 조성물은 포유동물의 뇌에서 인지(cognition)를 개선시키고, 산화 스트레스를 감소시키며, 미토콘드리아 기능을 강화시킴으로써, 신경보호(neuroprotection)를 부여한다. 다른 관련 양태에서, 인지의 개선은 반응 시간, 지남력(orientation), 인식(recognition), 단기 작업기억(short term working memory), 공간 탐색(spatial navigation) 및 공간 회상(spatial recall)을 개선시킴으로써 야기된다. 관련 양태에서, 산화 스트레스의 감소는 포유동물의 뇌에서 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 수준을 감소시키고, 지질 과산화(lipid peroxidation)를 감소시키며, 글루타티온(glutathione) 함량을 증가시킴으로써 야기된다. 다른 관련 양태에서, 미토콘드리아 기능의 강화는 포유동물의 뇌에서 복합체 I 및 복합체 IV의 활성을 증가시킴으로써 야기된다. 바람직한 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로(nutraceutically) 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제(gummies), 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제(chewables), 캔디제 및 식료품제(eatables)의 형태로 경구투여된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 포유동물에서의 고혈당증-유도 신경독성(hyperglycemia-induced neurotoxicity)의 치료학적 관리 방법을 개시하고, 상기 방법은 이러한 치료학적 관리를 필요로 하는 포유동물에게 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물의 유효 농도를 투여하는 단계를 포함한다. 관련 양태에서, 상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다. 다른 관련 양태에서, 상기 조성물은 포유동물의 뇌에서 산화 스트레스를 감소시키고, 미토콘드리아 기능을 강화시켜, 인지를 개선시킴으로써 신경보호를 부여한다. 관련 양태에서, 산화 스트레스의 감소는 포유동물의 뇌에서 활성산소종 (ROS)의 수준을 감소시키고, 지질 과산화 및 니트레이트(nitrate) 함량을 감소시킴으로써 야기된다. 다른 관련 양태에서, 미토콘드리아 기능의 강화는 포유동물의 뇌에서 복합체 I 및 복합체 IV의 활성을 증가시킴으로써 야기된다. 관련 양태에서, 고혈당증은 당뇨병(diabetes), 고-콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 알츠하이머, 경도 인지장애(mild cognitive impairment), 췌장염(pancreatitis), 암종(carcinoma) 및 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism)으로부터 선택되나, 이들에 한정되는 것은 아닌 질병의 병리학적 특징이다. 바람직한 양태에서, 상기 포유동물은 인간이다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제, 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여된다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 기억장애(memory impairment) 및 인지 기능장애(cognitive dysfunction)의 치료학적 관리에 이용하기 위한, 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물을 개시한다. 관련 양태에서, 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함한다. 다른 관련 양태에서, 기억장애 및 인지 기능장애는 알츠하이머, 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨병, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 전두-측두엽 치매(Fronto-temporal dementia), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 베르니케 뇌병증(Wernicke's encephalopathy), 수두증(Hydrocephalus), 헌팅턴병(Huntington's disease), 비타민 B12 결핍증, 갑상선 기능장애(thyroid dysfunction), 항콜린제-유도 치매(anticholinergic medication-induced dementia), 화학요법-유도 인지 기능장애(chemotherapy induced-cognition dysfunction), 고혈당증, 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환에 존재한다. 다른 바람직한 양태에서, 상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제, 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여된다.
본원의 아래에 포함된 특정한 실시예는 본 발명의 상기 언급된 가장 바람직한 양태를 설명한다.
[
실시예
1 : 화학요법-유도 기억장애에 대한
오록실린
A,
바이칼레인
및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)의 효과]
미국 특허출원 US 제15805320호에서 언급된 과정에 따라서, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)을 오록실룸 인디쿰 ( Oroxylum indicum )으로부터 분리했다.
방법론: 화학요법-유도 독성에서, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)의 신경보호 효과를 평가했다. 마우스에 염수 또는 화학요법제[독소루비신(doxorubicin)-2mg/kg & 사이클로포스파미드(cyclophosphamide)-50mg/kg]를 4주 동안, 주당 1회 복강내 주입했다(ip injection). 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(250 및 500 mg/kg)을 파우더형 설치류 사료와 혼합하여 4주 동안 매일 급여했다. 신경보호 효과를 뇌에서의 인지 및 생화학적 파라미터에 대한 효과를 분석함으로써 평가했다.
인지에 대한 효과
인지에 대한 효과의 연구를 위해, Y-자 미로 테스트, 모리스 수중 미로 테스트, 신규 개체 인식 테스트 및 오픈-필드 지남력 테스트를 비롯한 3가지 행동학적 테스트를 수행했다.
Y-자 미로 테스트
Y-자 미로 테스트는 공간 작업기억(spatial working memory)의 지수이다. 본 테스트는 신규 아암이 제시되는 경우에 이를 탐사하는 마우스의 능력 - 이전에 탐사된 아암(arm)에 비교되는 - 에 기초한다. 각 마우스에 대한 신규 아암 vs 이전에 탐사된 아암으로 출입하는 백분율 (신규 아암 출입%) 및 자발적 변경점수 (spontaneous alternation score)를 평가했다. 이들 계산결과는 단기 작업기억 및 공간 탐색을 각각 반영한다 (Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59).
결과는 화학요법제가 대조군에 비해서, Y-자 미로의 신규 아암에서 보낸 시간을 유의하게 감소시켰음을 나타냈다(n =10, *p<0.05). 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물로 처리된 마우스는 화학요법제가 처리된 마우스에 비해서 신규 아암에서 현저히 더 많은 시간을 보냈는데 (n =10, a p<0.05) (도 1), 이는 단기 작업기억 및 공간 탐색의 개선을 나타낸다.
모리스 수중 미로 테스트
모리스 수중 미로 테스트를 Nunez et al., (2008), Morris Water Maze Experiment, J Vis Exp 19: 897에 의해 언급된 프로토콜에 따라서 수행했다. 모리스 수중 미로는 공간기억 및 학습 연구에 널리 이용된다. 화학요법제는 대조군에 비해서 플랫폼 사분면에서 보낸 시간을 유의하게 감소시켰다 (n =10, *p<0.05). 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(250 mg/kg)은 화학요법제가 처리된 마우스에서, 플랫폼 사분면에서 보낸 시간을 유의하게 증가시켰다 (n =10, a p<0.05, 화학요법제와 비교) (도 2). 이는 상기 조성물이 학습능력 및 공간기억을 유의하게 개선시킨다는 것을 나타내는데, 이는 화학요법제 처리된 마우스에서는 존재하지 않았다.
신규 개체 인식 테스트
신규 개체 인식 테스트는 파지 간격(retention interval)의 조작을 통한 동물 모델에서 단기 기억, 중기 기억 및 장기 기억을 평가하는 데 매우 유용한 도구이다. 동물이, 친숙한 개체들 중 하나가 신규한 개체로 대체되는 테스트 단계(test phase) 전, 친숙화 단계(familiarization phase) 동안에 제시된 샘플 개체에 대한 기억을 보유하는 시간의 양을 평가했다. 테스트를 Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59에 의해 기재된 프로토콜에 따라서 수행했다. 결과는 대조군에 비해서, 화학요법제가 신규 개체에 접촉한 수를 유의하게 감소시켰다는 것을 나타냈다(n =10, *p<0.05). 조성물로 처리된 마우스들은 화학요법제와 공동-투여되는 경우에, 신규 개체에 접촉한 수를 유의하게 증가시켰다(n =10, a p<0.05, 화학요법제와 비교) (도 3).
오픈-필드 테스트
오픈-필드 테스트는 동물에서의 정서성(emotionality)을 평가하기 위해 개발된 불안-유사 행동(anxiety-like behaviour)의 널리 이용되는 모델이고, 동물을 알려지지 않은 환경 - 동물의 탈출이 주변의 벽에 의해 예방되는 환경 - 에 처하게 하는 것에 기초한다. 본 테스트를 Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59에 의해 기재된 프로토콜에 따라서 수행했다. 화학요법제는 대조군에 비해서 중앙에서 보낸 시간의 양을 유의하게 증가시켰다 (n =10, *p<0.05). 조성물은 화학요법제에 비해서, 중앙에서 보낸 시간의 양을 유의하게 감소시켰다 (n =10, a p<0.05, 화학요법제와 비교)(도 4).
Y-자 미로, 신규 개체 인식 및 오픈-필드 방법을 이용하여, 인지에 대한 조성물의 신경보호 효과를 평가했다. 상기 테스트의 한 이점은 과업의 인지적 요구(cognitive demand)가 학습으로부터 검사 시행(probe trial)까지의 시간 (예, 24 vs. 72시간) 및 일일 학습 시행(daily training trial)의 수를 변화시킴으로써 증가할 수 있거나 감소할 수 있다는 것이다. 일차 종속 측정치(Primary dependent measures)는 (a) 수영 속도, (b) 숨겨진 플랫폼을 찾기 위한 경로 길이(path length) (훈련 동안), 및 (c) 플랫폼 횡단 지수(platform crossing index) 및 표적 사분면에서의 백분율 시간 (percent time in target quadrant) (검사 테스트 동안)을 포함한다. 수중 미로에서 관찰된 임의의 결함(deficit)을 보증하는 것은 시각적 결함(visual deficit) 또는 운동 결함(motor deficit)으로 인한 것이 아니다. 가시적 플랫폼 테스트(visible platform test)가 이전에 기재된 대로, 수중 미로 테스트의 말단에서 수행될 것이다. 화학요법제 처리는 인지장애를 유의하게 유도했다. 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물은 화학요법제에 의해 유도된 인지장애에 대해서 유의하게 보호했다.
생화학적 파라미터
전체 ROS, 지질 과산화 및 글루타티온 함량과 같은 신경보호에 대한 생화학적 파라미터를 동물의 뇌에서, Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59에 의해 기재된 절차에 따라 평가했다.
화학요법제 (CT)는 대조군에 비해서 뇌의 피질 및 나머지 부분에서 ROS의 발생을 유의하게 증가시켰다 (n =5, *p<0.05). 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(250 mg/kg)은 피질에서 CT에 의해 발생된 ROS를 유의하게 낮췄다 (도 5a). 그러나, 250 mg/kg 및 500 mg/kg 체중의 조성물은 뇌의 나머지 부분에서 CT에 의해 발생된 ROS를 유의하게 낮췄다 (n =5, a p<0.05) (도 5b).
지질 과산화는 대조군에 비해서 화학요법을 받고 있는 마우스들의 피질에서 유의하게 상승되었다(n =5, *p<0.05). 250 mg/kg 체중의 조성물은 피질에서 CT에 의해 발생된 과산화 지질(lipid peroxide)을 유의하게 낮췄고 (도 6a), 뇌의 나머지 부분에서, 조성물의 두 농도 모두가 지질 과산화를 감소시켰다 (도 6b) (n =5, a p<0.05). 화학요법은 대조군의 피질에 비해서, 피질 중 글루타티온 함량을 유의하게 격감시켰다 (n =5, *p<0.05). 250 mg/kg의 조성물은 피질에서 CT-유도 글루타티온 격감을 유의하게 억제했다 (도 7a)(n =5, a p<0.05). 조성물은 단독으로 뇌의 나머지 부분에서 글루타티온 함량을 유의하게 증가시켰다 (n =5, a p<0.05) (도 7b).
미토콘드리아 기능의 강화
기억장애에서 미토콘드리아의 역할은 잘 입증되어 있다. 보고서는 노화함에 따라 복합체 I 및 복합체 IV의 활성이 감소하는 것을 나타냈다 (Swerdlow (2011) Brain aging, Alzheimer's disease, and mitochondria, Biochim Biophys Acta. 2011 Dec; 1812(12): 1630-1639). 또한, 복합체의 활성이 알츠하이머-유도 기억 기능장애에서 손상되는 것으로 보고되었다 (Rhein et al., (2009) Amyloid-β and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice, Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Nov 24; 106(47): 20057-20062). 따라서, 미토콘드리아 복합체의 강화가 기억 손상의 증상을 완화시키는 것에 중요한 표적이 될 수 있다.
본 연구에서, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물이 뇌의 피질 (도 8a) 및 뇌의 나머지 부분(도 8b) 모두에서 복합체 I의 활성을 유의하게 증가시켰다. 마찬가지로, 복합체 IV도 또한 뇌의 피질 (도 9a) 및 뇌의 나머지 부분 (도 9b)에서 조성물에 의해, 대조군에 비해서 강화되었다.
일반 행동학적
마커
(General behavioral marker)
대조군 및 조성물 (500mg/kg) 처리된 마우스들을 몇몇 행동학적 파라미터에 대해서 주기적으로 모니터링했다. 체중의 효과 및 일반 행동학의 모니터링에 기초하여, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)은 임의의 주요한 독성을 나타내지 않았다. 더욱이, 조성물은 또한 중추신경계(Central Nervous System, CNS), 위장관계(Gastrointestinal system, GIT) 및 비뇨생식계(Genitourinary system)에 대한 유의한 부작용을 가지지 않았다. 결과는 표 1에 표로 나타냈다.
[표 1: 행동학적 파라미터]
결론
전반적으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물은 뇌에서 인지를 개선시켰고, 산화 스트레스를 감소시켰으며, 미토콘드리아 기능을 증가시켰다. 조성물은 유의한 신경보호 효과를 나타냈고, 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환의 신경퇴행을 감소시키는 데 이용될 수 있다. 이는 화학요법 효과에 대응했을 뿐만 아니라, 이의 자체적인 신경보호 및 부여된 신경보호에 대한 유익한 생화학적 측면을 강화시켰다.
[
실시예
2 :
고혈당증
-유도 기억장애에 대한
오록실린
A,
바이칼레인
및 크리신을 함유하는 조성물(
OBC
)의 효과]
미국 특허 출원 US 제15805320호에서 언급된 과정에 따라서, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물 (OBC)을 오록실룸 인디쿰으로부터 분리했다.
방법론: 독성과 관련된 고혈당증에서 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC)의 신경보호 효과를 평가했다. 랫트에 염수 또는 스트렙토조토신 (STZ) (55mg/kg)을 복강내 주입했다(ip injection). 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물(OBC) (250 및 500 mg/kg)을 파우더형 설치류 사료와 혼합하여, 4주 동안 매일 급여했다. 신경보호 효과를 뇌에서의 인지 및 생화학적 파라미터에 대한 효과를 분석함으로써 평가했다.
인지에 대한 효과
인지에 대한 효과의 연구를 위해, Y-자 미로 테스트, 모리스 수중 미로 테스트, 신규 개체 인식 테스트 및 오픈-필드 지남력 테스트를 비롯한 3가지 행동학적 테스트를 수행했다. 테스트는 실시예 1에 기재된 절차를 이용하여 수행했다.
모리스 수중 미로, Y-자 미로 및 개체 인식을 이용하여 공간 학습 및 기억을 평가했다. 상기 테스트의 한 이점은 과업의 인지적 요구(cognitive demand)가 학습으로부터 검사 시행(probe trial)까지의 시간 (예, 24 vs. 72시간) 및 일일 학습 시행(daily training trial)의 수를 변화시킴으로써 증가될 수 있거나 감소될 수 있다는 것이다. 일차 종속 측정치(Primary dependent measures)는 (a) 수영 속도, (b) 숨겨진 플랫폼을 찾기 위한 경로 길이(path length) (훈련 동안), 및 (c) 플랫폼 횡단 지수(platform crossing index) 및 표적 사분면에서의 백분율 시간 (percent time in target quadrant) (검사 테스트 동안)을 포함한다. 수중 미로에서 관찰된 임의의 결함(deficit)을 보증하는 것은 시각적 결함(visual deficit) 또는 운동 결함(motor deficit)으로 인한 것이 아니다. 가시적 플랫폼 테스트(visible platform test)가 이전에 기재된 대로 모리스 수중 미로 테스트의 말단에서 수행될 것이다. Y-자 미로, 개체 인식 테스트를 인지에 대한 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물의 신경보호 효과를 평가하는 데 이용했다.
Y-자 미로 및 수중 미로에 대해서, 조성물은 대조군에 비해서, 신규 아암의 변경, 신규 아암에 대한 체류 시간(dwell time) 및 지연(latency)에 단독으로 영향을 미치지 않았다. 따라서, 조성물은 인지에 대한 독성 효과를 단독으로 갖지 않았다. 스트렙토조토신은 인지장애를 유의하게 유도했으나, 동물들이 매우 고혈당(hyperglycemic)이었기 때문에, 처리가 스트렙토조토신에 의해 유도된 신경독성에 대응할 수 없었다. 모리스 수중 미로에 대해서도, 효과는 Y-자 미로와 비슷했다.
생화학적 파라미터
전체 ROS, 지질 과산화 및 글루타티온 함량과 같은 신경보호에 대한 생화학적 파라미터를 동물의 뇌에서, Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59에 의해 기재된 절차에 따라 평가했다.
STZ는 대조군에 비해서, 피질에서 ROS의 발생을 유의하게 증가시켰다 (n =5, *p<0.05). 조성물은 STZ에 의해 발생된 ROS를 유의하게 낮췄다 (n =5, a p<0.05) (도 10). 마찬가지로, STZ는 대조군에 비해서, 피질에서 지질 과산화를 유의하게 증가시켰다(n =5, *p<0.05). 250 mg/kg의 조성물은 STZ에 의해 형성된 과산화 지질을 유의하게 낮췄다 (n =5, a p<0.05) (도 11). 니트릴 함량에 대해서, STZ는 대조군에 비해서 피질에서 니트릴을 유의하게 증가시켰다 (n =5, *p<0.05). 250 mg/kg 및 500 mg/kg의 조성물은 STZ에 의해 형성된 니트릴을 유의하게 낮췄다 (n =5, a p<0.05) (도 12).
미토콘드리아 기능의 강화
기억장애에서 미토콘드리아의 역할은 잘 입증되어 있다. 보고서는 노화함에 따라 복합체 I 및 복합체 IV의 활성이 감소하는 것을 나타냈다 (Swerdlow (2011) Brain aging, Alzheimer's disease, and mitochondria, Biochim Biophys Acta. 2011 Dec; 1812(12): 1630-1639). 또한, 복합체의 활성이 알츠하이머-유도 기억 기능장애에서 손상되는 것으로 보고되었다(Rhein et al., (2009) Amyloid-β and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice, Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Nov 24; 106(47): 20057-20062). 따라서, 미토콘드리아 복합체의 강화가 기억 손상의 증상을 완화시키는 것에 중요한 표적이 될 수 있다.
본 연구에서, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물은 뇌의 피질 (도 13a) 및 뇌의 나머지 부분(도 13b) 모두에서 복합체 I의 활성을 유의하게 증가시켰다. 마찬가지로, 복합체 IV도 또한 뇌의 피질 (도 14a) 및 뇌의 나머지 부분 (도 14b)에서 조성물에 의해, 대조군에 비해서 강화되었다.
일반 행동학적 마커 (General behavioral marker): 대조군 및 조성물 (500mg/kg) 처리된 랫트를 하기 표 2에서 언급된 몇몇 행동학적 파라미터에 대해서 주기적으로 모니터링했다.
[표 2: 행동학적 파라미터]
Y=yes, N=no
체중 및 체온의 효과에 기초하여, 조성물은 임의의 주요한 독성을 나타내지 않았다. 조성물은 랫트의 성장 및 발달에 영향을 끼치지 않았으며, 이는 체중으로 알 수 있다. 더욱이, 조성물은 또한 중추신경계(Central Nervous System, CNS), 위장관계(Gastrointestinal system, GIT) 및 비뇨생식계(Genitourinary system)에 대한 유의한 부작용을 가지지 않았다.
고혈당증과
관련된 내분비학적 파라미터(
endocrinological
parameter)
본 연구에서, 스트렙토조토신 (55mg/kg)을 이용해 고혈당증을 유도했다. 처리 4주 후에, 표준화된 혈당측정기(standardized glucometer)를 이용하여 포도당의 수준을 측정했다. 문헌에 기초하면, 현재의 동물 모델은 중증의 고혈당증을 나타낸다. 스트렙토조토신은 대조군에 비해서 포도당의 수준을 유의하게 상승시켰다 (445.5%의 증가, n =12, p < 0.05). 조성물(500mg/kg)은 혈당 수준에 단독으로 영향을 미치지 않았으나, 조성물 (250 및 500mg/kg)은 스트렙토조토신에 의해 유도된 고혈당증을 감소시키지 않았다.
결론적으로, 오록실린 A, 바이칼레인 및 크리신을 함유하는 조성물은 화학요법 및 고혈당증-유도 기억장애의 증상을 개선시키는 데 매우 효과적이었고, 이는 조성물이 투여되어, 알츠하이머, 혈관성 치매, 파킨슨병, 루이소체 치매, 전두-측두엽 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 베르니케 뇌병증, 수두증, 헌팅턴병, 비타민 B12 결핍증, 갑상선 기능장애, 항콜린제-유도 치매, 화학요법-유도 인지 기능장애, 고혈당증, 및 우울증과 같은 질병에서, 기억상실에 효과적으로 대응할 수 있다는 것을 나타낸다.
본 발명이 바람직한 양태를 참고하여 기술되었으나, 통상의 기술자는 본 발명에 이에 한정되지 않는다는 것을 명백히 이해할 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위와 연계되어서만 해석되는 것이다.
Claims (20)
- 포유동물에서의 화학요법제-유도 신경독성(chemotherapeutics-induced neurotoxicity)의 치료학적 관리 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료학적 관리를 필요로 하는 포유동물에게 10% w/w 이상의 오록실린 A(oroxylin A), 10% w/w 이상의 바이칼레인(baicalein) 및 2% w/w 이상의 크리신(chrysin)을 함유하는 조성물의 유효 농도를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 포유동물의 뇌에서 인지(cognition)를 개선시키고, 산화 스트레스를 감소시키며, 미토콘드리아 기능을 강화시킴으로써, 신경보호(neuroprotection)를 부여하는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
인지의 개선은 반응 시간, 지남력(orientation), 인식(recognition), 단기 작업기억(short term working memory), 공간 탐색(spatial navigation) 및 공간 회상(spatial recall)을 개선시킴으로써 야기되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
산화 스트레스의 감소는 포유동물의 뇌에서 활성산소종(reactive oxygen species, ROS)의 수준을 감소시키고, 지질 과산화(lipid peroxidation)를 감소시키며, 글루타티온(glutathione) 함량을 증가시킴으로써 야기되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
미토콘드리아 기능의 강화는 포유동물의 뇌에서 복합체 I 및 복합체 IV의 활성을 증가시킴으로써 야기되는 것인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 포유동물은 인간인, 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로(nutraceutically) 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제(gummies), 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제(chewables), 캔디제 및 식료품제(eatables)의 형태로 경구투여되는 것인, 방법.
- 포유동물에서의 고혈당증-유도 신경독성(hyperglycemia-induced neurotoxicity)의 치료학적 관리 방법으로서, 상기 방법은 이러한 치료학적 관리를 필요로 하는 포유동물에게 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물의 유효 농도를 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 포유동물의 뇌에서 산화 스트레스를 감소시키고, 미토콘드리아 기능을 강화시켜, 인지를 개선시킴으로써 신경보호를 부여하는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
산화 스트레스의 감소는 포유동물의 뇌에서 활성산소종 (ROS)의 수준을 감소시키고, 지질 과산화 및 니트레이트(nitrate) 함량을 감소시킴으로써 야기되는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
미토콘드리아 기능의 강화는 포유동물의 뇌에서 복합체 I 및 복합체 IV의 활성을 증가시킴으로써 야기되는 것인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 고혈당증은 당뇨병(diabetes), 고-콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 알츠하이머, 경도 인지장애(mild cognitive impairment), 췌장염(pancreatitis), 암종(carcinoma) 및 갑상선 기능항진증(hyperthyroidism)으로부터 선택되나, 이들에 한정되는 것은 아닌 질병의 병리학적 특징인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 포유동물은 인간인, 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제, 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여되는 것인, 방법.
- 기억장애(memory impairment) 및 인지 기능장애(cognitive dysfunction)의 치료학적 관리에 이용하기 위한, 10% w/w 이상의 오록실린 A, 10% w/w 이상의 바이칼레인 및 2% w/w 이상의 크리신을 함유하는 조성물.
- 제17항에 있어서,
상기 조성물은 바람직하게는, 10%-15% w/w의 오록실린 A, 10%-25% w/w의 바이칼레인 및 2%-10% w/w의 크리신을 포함하는 것인, 조성물.
- 제17항에 있어서,
상기 기억장애 및 인지 기능장애는 알츠하이머, 혈관성 치매(Vascular dementia), 파킨슨병, 루이소체 치매(Lewy body dementia), 전두-측두엽 치매(Fronto-temporal dementia), 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 베르니케 뇌병증(Wernicke's encephalopathy), 수두증(Hydrocephalus), 헌팅턴병(Huntington's disease), 비타민 B12 결핍증, 갑상선 기능장애(thyroid dysfunction), 항콜린제-유도 치매(anticholinergic medication-induced dementia), 화학요법-유도 인지 기능장애(chemotherapy induced-cognition dysfunction), 고혈당증, 및 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환에 존재하는 것인, 조성물.
- 제17항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적으로/영양의학적으로 허용가능한 부형제, 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 제형화되고; 정제, 캡슐제, 시럽제, 거미제, 파우더제, 현탁제, 에멀젼제, 츄어블제, 캔디제 및 식료품제의 형태로 경구투여되는 것인, 조성물.
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