JP2020523372A - 神経保護組成物とその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
認知症は、精神および認知能力の進行性低下を引き起こす神経変性障害の1種である。これは、記憶喪失、認知障害、見当識障害、組織力や計画力が要求される作業や活動の困難さの増大、気分の変化、幻覚および人格の変化によって特徴付けられる。アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病に伴う認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウェルニッケ脳症、水頭症、ハンチントン病、ビタミンB12欠乏症、甲状腺機能障害、抗コリン薬、うつ病を含む、さまざまな種類の認知症がある。時には、上記の状態からの1つまたは複数の状態からの併存疾患を示す疾患が存在する可能性がある。一般に、ほとんどのタイプの認知症は不可逆的であり、さらなる悪化を防ぐためには定期的な投薬が必要である。ビタミンB12欠乏症、甲状腺機能障害、薬物療法、うつ病に伴う認知症は、適切な治療とケアで元に戻すことができる。
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本発明の別の目的は、オロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物を使用する高血糖誘発性認知障害の治療管理の方法を開示することである。
本発明のさらに別の目的は、記憶障害および認知機能障害の治療管理に使用するための、オロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物を開示することである。
本発明は、上述の目的を満たし、さらに関連する利点を提供する。
本明細書において、以下に含まれる特定の例は、本発明の前述の最も好ましい実施形態を示している。
化学療法誘発性記憶障害に対するオロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物の効果
オロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物を、米国特許出願第15805320号に記載されているプロセスによりソリザヤノキ(Oroxylum indicum)から単離した。
化学療法剤誘発性毒性におけるオロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物の神経保護効果を評価した。マウスに、生理食塩水または化学療法剤(ドキソルビシン2mg/kgおよびシクロホスファミド50mg/kg)の腹腔内(ip)注射を1回/週、4週間行った。オロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(250および500mg/kg)を含有する組成物を、げっ歯類の粉末食品と混合し、4週間毎日給餌した。脳内の認知および生化学的パラメーターへの影響を分析することにより、神経保護効果を評価した。
認知への効果を調べるために、3つの行動試験、Y迷路試験、モリス水迷路試験、新規オブジェクト認識試験、およびオープンフィールドオリエンテーションを実施した。
Y迷路試験は、空間作業記憶の指標である。この試験は、事前に探検したアームと比較して、提示されたときにマウスが新規アームを探検する能力に基づいている。事前に探検したアームに対する新規の進入の割合(新規アーム進入の%)、および各マウスの自発的な交替スコアを計算した。これらの計算は、それぞれ短期作業メモリと空間ナビゲーションを反映している(Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59)。
結果は、化学療法剤は、対照と比較して、Y迷路の新規アームで費やされる時間を有意に減少させることを示した(n=10、*p<0.05)。オロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物で処置されたマウスは、化学療法剤処置マウスと比較して、新規アームで有意に多くの時間を費やし(n=10、ap<0.05)(図1)、短期的な作業記憶と空間ナビゲーションの改善を示した。
モリス水迷路試験を、Nunez et al., (2008) Morris Water Maze Experiment, J Vis Exp 19: 897が言及したプロトコルに従って実施した。モリス水迷路は、空間記憶と学習の研究に広く使用されている。化学療法剤は、対照と比較して、四円分プラットフォームで費やされる時間を有意に短縮した(n=10、*p<0.05)。オロキシリンA、バイカレイン、およびクリシン(250mg/kg)を含有する組成物は、化学療法剤処置マウスが四円分プラットフォームで費やす時間を有意に増加させた(化学療法と比較して、n=10、ap<0.05)(図2)。これは、組成物が、化学療法処置マウスにはなかった学習能力と空間記憶を有意に改善することを示している。
新規オブジェクト認識タスクは、保持期間の操作を通じて、動物モデルにおいて短期記憶、中期記憶、長期記憶を評価するための非常に便利なツールである。慣れ親しんだオブジェクトの1つが新規オブジェクトに置き換えられたときに、動物が慣れ親しんでいる段階で試験段階の前に提示されたサンプルオブジェクトの記憶を保持する時間を評価した。試験は、Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59によって記述されたプロトコルに従って実行した。結果は、化学療法剤は、対照と比較して、新規オブジェクトに触れる回数を有意に減少させることを示した(n=10、*p<0.05)。組成物で処置したマウスは、化学療法と同時投与された場合、新規オブジェクトへの接触回数を有意に増加させた(化学療法と比較して、n=10、ap<0.05)(図3)。
オープンフィールド試験は、動物の情動を評価するために開発された、不安様行動の広く使用されているモデルであり、周囲の壁によって逃避が妨げられる未知の環境に動物を晒すことに基づいている。試験、Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59によって記述されたプロトコルに従って実行した。化学療法剤は、対照と比較して、センターで過ごす時間を有意に増加させた(n=10、*p<0.05)。組成物は、化学療法剤と比較して、センターで費やされる時間を有意に短縮した(化学療法と比較して、n=10、ap<0.05)(図4)。
Y迷路、新規オブジェクト認識、およびオープンフィールド手技を使用して、認知に対する組成物の神経保護効果を評価した。上記の試験の利点の1つは、毎日のトレーニングトライアルの回数とトレーニングからプローブトライアルまでの時間(24時間と72時間など)を変えることで、タスクの認知要求を増減できることである。主な依存的測定には、(a)水泳速度、(b)隠れたプラットフォームを見つけるための経路の長さ(トレーニング中)、(c)プラットフォームの交替指数と標的四円分でのパーセント時間(プローブ試験中)が含まれる。水迷路で観察される不足が視覚または運動の不足によるものではないことを確認するために、水迷路試験の最後に前述したように、可視プラットフォーム試験を実行する。化学療法剤処置は、認知障害を有意に誘発した。オロキシリンA、バイカレイン、およびクリシンを含有する組成物は、化学療法誘発性認知障害から有意に保護した。
総ROS、脂質過酸化、およびグルタチオン含有量などの神経保護の生化学的パラメーターは、Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59に記載されている手順に従って動物の脳内で推定された。
脂質過酸化は、化学療法を受けているマウスの皮質で、対照と比較して有意に上昇した(n=5、*p<0.05)。250mg/kg体重の組成物は、皮質(図6a)および脳の残りの部分でCTによって生成された過酸化脂質を有意に低下させ、組成物の濃度は両方とも脂質過酸化を減少させた(図6b)(n=5、ap<0.05)。化学療法は、対照の皮質と比較して、皮質のグルタチオン含有量を有意に減少させた(n=5、*p<0.05)。250mg/kgの組成物は、皮質でのCT誘発グルタチオン枯渇を有意にブロックした(図7a)(n=5、ap<0.05)。組成物のみが、脳の残りの部分のグルタチオン含有量を有意に増加させた(n=5、ap<0.05)(図7b)。
記憶障害におけるミトコンドリアの役割は十分に確立されている。報告は、老化に伴う複合体Iおよび複合体IVの活性の低下を示した(Swerdlow (2011) Brain aging, Alzheimer's disease, and mitochondria, Biochim Biophys Acta. 2011 Dec; 1812(12): 1630-1639)。複合体の活性は、アルツハイマー病によって誘発された記憶機能障害において損なわれることも報告された(Rhein et al., (2009) Amyloid-β and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice, Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Nov 24; 106(47): 20057-20062)。したがって、ミトコンドリア複合体の強化は、記憶障害の症状を緩和する上で重要な標的となり得る。
本研究では、オロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物は、皮質(図8a)および脳の残りの部分(図8b)の両方で複合体Iの活性を有意に増加させた。同様に、複合体IVも、対照と比較して、組成物によって皮質(図9a)および脳の残りの部分(図9b)で強化された。
対照および組成物(500mg/kg)で処置されたマウスを、いくつかの行動パラメーターについて定期的に監視した。体重の影響と一般的な行動の監視に基づくと、オロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物は、主要な毒性を示さなかった。さらに、この組成物は、中枢神経系(CNS)、胃腸系(GIT)、および泌尿生殖器系に関連する重大な有害作用もなかった。結果を表1に示す。
結論
全体として、オロキシリンA、バイカレイン、およびクリシンを含有する組成物は、脳内の認知を改善し、酸化ストレスを低下させ、ミトコンドリア機能を増加させた。この組成物は顕著な神経保護効果を示し、アルツハイマー病やパーキンソン病などの神経変性障害の神経変性を軽減するために使用できる。それは化学療法の影響を打ち消しただけでなく、それ自体の有益な生化学的側面を高め、神経保護を付与した。
実施例2:高血糖誘発性記憶障害に対するオロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物の効果
オロキシリンA、バイカレインおよびクリシン(OBC)を含有する組成物を、米国特許出願第15805320号に記載されているプロセスによりソリザヤノキから単離した。
認知への影響を調べるために、3つの行動試験、Y迷路試験、モリス水迷路試験、新規オブジェクト認識試験、およびオープンフィールドオリエンテーションを実施した。試験は、実施例Iで説明した手順を使用して実行した。
本発明者は、モリス水迷路、Y迷路、およびオブジェクト認識を使用して、空間学習と記憶を評価した。上記の試験の利点の1つは、毎日のトレーニングトライアルの回数とトレーニングからプローブトライアルまでの時間(24時間対72時間など)を変えることで、タスクの認知的要求を増減できることである。主な依存的測定には、(a)水泳速度、(b)隠れたプラットフォームを見つけるための経路の長さ(トレーニング中)、(c)プラットフォームの交替指数と標的四円分でのパーセント時間(プローブ試験中)が含まれる。モリス水迷路で観察される不足が視覚または運動の不足によるものではないことを確認するために、モリス水迷路試験の最後に前述したように、可視プラットフォーム試験を実行する。Y迷路、オブジェクト認識試験を使用して、認知に対するオロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物の神経保護効果を評価した。
Y迷路および水迷路に関しては、組成物だけでは、対照と比較して、新規アームの交互、滞留時間および新規アームへの潜在に影響しなかった。したがって、組成物単独では認知に対する毒性作用はなかった。ストレプトゾトシンは認知障害を有意に誘発したが、動物は非常に高血糖であったため、処置はストレプトゾトシンによって誘発された神経毒性に対抗できなかった。モリス水迷路に関しても、効果はY迷路と同様であった。
総ROS、脂質過酸化およびグルタチオン含有量などの神経保護の生化学的パラメーターは、Ahuja et al., (2017) Immunological alteration & toxic molecular inductions leading to cognitive impairment & neurotoxicity in transgenic mouse model of Alzheimer's disease, Life Sciences 177 (2017) 49-59に記載されている手順に従って動物の脳内で推定した。
STZは、対照と比較して、皮質内でのROSの生成を有意に増加させた(n=5、*p<0.05)。組成物は、STZによって生成されたROSを有意に低下させた(n=5、ap<0.05)(図10)。同様に、STZは、対照と比較して、皮質での脂質過酸化を著しく増加させた(n=5、*p<0.05)。250mg/kgの組成物は、STZによって形成される過酸化脂質を有意に低下させた(n=5、ap<0.05)(図11)。亜硝酸塩含有量に関して、STZは、対照と比較して、皮質内で亜硝酸塩を有意に増加させた(n=5、*p<0.05)。250mg/kgおよび500mg/kgの組成物は、STZによって形成される亜硝酸塩を有意に低下させた(n=5、ap<0.05)(図12)。
記憶障害におけるミトコンドリアの役割は十分に確立されている報告は、老化に伴う複合体Iおよび複合体IVの活性の低下を示した(Swerdlow (2011) Brain aging, Alzheimer's disease, and mitochondria, Biochim Biophys Acta. 2011 Dec; 1812(12): 1630-1639)。複合体の活性は、アルツハイマー病によって誘発された記憶機能障害において損なわれることも報告された(Rhein et al., (2009) Amyloid-β and tau synergistically impair the oxidative phosphorylation system in triple transgenic Alzheimer's disease mice, Proc Natl Acad Sci U S A 2009 Nov 24; 106(47): 20057-20062)。したがって、ミトコンドリア複合体の強化は、記憶障害の症状を緩和する上で重要な標的となり得る。
本研究では、オロキシリンA、バイカレインおよびクリシンを含有する組成物は、皮質(図13a)および脳の残りの部分(図13b)の両方で複合体Iの活性を有意に増加させた。同様に、複合体IVも、対照と比較して、組成物によって皮質(図14a)および脳の残りの部分(図14b)で強化された。
体重と体温の影響に基づくと、組成物は大きな毒性を示さなかった。組成物は、体重で見られるように、ラットの成長と発達に影響しなかった。さらに、中枢神経系(CNS)、胃腸系(GIT)および泌尿生殖器系に関連する重大な有害作用もなかった。
この研究では、ストレプトゾトシン(55mg/kg)を使用して高血糖を誘発した。4週間の処置後、標準化されたグルコメーターを使用してグルコースのレベルを測定した。文献に基づくと、この動物モデルは重度の高血糖を示している。ストレプトゾトシンは、対照と比較してグルコースのレベルを有意に上昇させた(445.5%の増加、n=12、p<0.05)。組成物(500mg/kg)単独では血糖値に影響しなかったが、組成物(250および500mg/kg)はストレプトゾトシンによって誘発される高血糖を減少しなかった。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕ほ乳動物における化学療法剤誘発性神経毒性の治療管理の方法であって、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物の有効濃度を、そのような治療管理を必要とするほ乳動物に投与するステップを含む、治療管理の方法。
〔2〕前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記組成物が、ほ乳動物の脳において、認知を改善し、酸化ストレスを低下させ、ミトコンドリア機能を強化することにより、神経保護を付与する、前記〔1〕に記載の方法。
〔4〕前記認知の改善が、応答時間、オリエンテーション、認識、短期作業記憶、空間ナビゲーションおよび回想の改善によってもたらされる、前記〔1〕に記載の方法。
〔5〕前記酸化ストレスの低下が、ほ乳動物の脳内の活性酸素種(ROS)のレベルを下げ、脂質の過酸化を低減し、グルタチオンの含有量を増加させることにより引き起こされる、前記〔1〕に記載の方法。
〔6〕前記ミトコンドリア機能の強化が、ほ乳動物の脳内の複合体Iおよび複合体IVの活性の増加により引き起こされる、前記〔1〕に記載の方法。
〔7〕ほ乳類がヒトである、前記〔1〕に記載の方法。
〔8〕前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方 され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、及び食料品の形態で経口投与される、前記〔1〕に記載の方法。
〔9〕ほ乳動物における高血糖誘発性神経毒性の治療管理の方法であって、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物の有効濃度を、そのような治療管理を必要とするほ乳動物に投与するステップを含む、治療管理の方法。
〔10〕前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記組成物が、ほ乳動物の脳内の酸化ストレスを低下させ、ミトコンドリア機能を強化することにより、神経保護を付与し、それにより認知を改善する、前記〔9〕に記載の方法。
〔12〕前記酸化ストレスの低下が、ほ乳動物の脳内の活性酸素種(ROS)のレベルを下げ、脂質の過酸化および硝酸塩含有量を減少させることにより引き起こされる、前記〔9〕に記載の方法。
〔13〕前記ミトコンドリア機能の強化が、ほ乳動物の脳内の複合体Iおよび複合体IVの活性の増加させることにより引き起こされる、前記〔9〕に記載の方法。
〔14〕前記高血糖が、糖尿病、高コレステロール血症、アルツハイマー病、軽度認知障害、膵炎、癌種および甲状腺機能亢進症から選択されるがそれらに限定されない疾患の病理学的特徴である、前記〔9〕に記載の方法。
〔15〕ほ乳動物がヒトである、前記〔9〕に記載の方法。
〔16〕前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、および食料品の形態で経口投与される、前記〔9〕に記載の方法。
〔17〕記憶障害および認知機能障害の治療管理に使用するための、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物。
〔18〕前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、前記〔17〕に記載の組成物。
〔19〕前記記憶障害および認知機能障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウェルニッケ脳症、水頭症、ハンチントン病、ビタミンB12欠乏症、甲状腺機能障害、抗コリン薬誘発性認知症、化学療法誘発認知機能障害、高血糖およびうつ病からなる群から選択される障害に存在する、前記〔17〕に記載の組成物。
〔20〕前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、および食料品の形態で経口投与される、前記〔17〕に記載の組成物。
Claims (20)
- ほ乳動物における化学療法剤誘発性神経毒性の治療管理の方法であって、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物の有効濃度を、そのような治療管理を必要とするほ乳動物に投与するステップを含む、治療管理の方法。
- 前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、ほ乳動物の脳において、認知を改善し、酸化ストレスを低下させ、ミトコンドリア機能を強化することにより、神経保護を付与する、請求項1に記載の方法。
- 前記認知の改善が、応答時間、オリエンテーション、認識、短期作業記憶、空間ナビゲーションおよび回想の改善によってもたらされる、請求項1に記載の方法。
- 前記酸化ストレスの低下が、ほ乳動物の脳内の活性酸素種(ROS)のレベルを下げ、脂質の過酸化を低減し、グルタチオンの含有量を増加させることにより引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア機能の強化が、ほ乳動物の脳内の複合体Iおよび複合体IVの活性の増加により引き起こされる、請求項1に記載の方法。
- ほ乳類がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、及び食料品の形態で経口投与される、請求項1に記載の方法。
- ほ乳動物における高血糖誘発性神経毒性の治療管理の方法であって、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物の有効濃度を、そのような治療管理を必要とするほ乳動物に投与するステップを含む、治療管理の方法。
- 前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物が、ほ乳動物の脳内の酸化ストレスを低下させ、ミトコンドリア機能を強化することにより、神経保護を付与し、それにより認知を改善する、請求項9に記載の方法。
- 前記酸化ストレスの低下が、ほ乳動物の脳内の活性酸素種(ROS)のレベルを下げ、脂質の過酸化および硝酸塩含有量を減少させることにより引き起こされる、請求項9に記載の方法。
- 前記ミトコンドリア機能の強化が、ほ乳動物の脳内の複合体Iおよび複合体IVの活性の増加させることにより引き起こされる、請求項9に記載の方法。
- 前記高血糖が、糖尿病、高コレステロール血症、アルツハイマー病、軽度認知障害、膵炎、癌種および甲状腺機能亢進症から選択されるがそれらに限定されない疾患の病理学的特徴である、請求項9に記載の方法。
- ほ乳動物がヒトである、請求項9に記載の方法。
- 前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、および食料品の形態で経口投与される、請求項9に記載の方法。
- 記憶障害および認知機能障害の治療管理に使用するための、10%w/w以上のオロキシリンA、10%w/w以上のバイカレインおよび2%w/w以上のクリシンを含有する組成物。
- 前記組成物が、好ましくは、10%〜15%w/wのオロキシリンA、10%〜25%w/wのバイカレインおよび2%〜10%w/wのクリシンを含む、請求項17に記載の組成物。
- 前記記憶障害および認知機能障害が、アルツハイマー病、血管性認知症、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ウェルニッケ脳症、水頭症、ハンチントン病、ビタミンB12欠乏症、甲状腺機能障害、抗コリン薬誘発性認知症、化学療法誘発認知機能障害、高血糖およびうつ病からなる群から選択される障害に存在する、請求項17に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的/栄養学的に許容される賦形剤、アジュバント、希釈剤、または担体とともに処方され、錠剤、カプセル剤、シロップ、グミ、粉末、懸濁液、エマルジョン、チュアブル、キャンディー、および食料品の形態で経口投与される、請求項17に記載の組成物。
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