KR20190123384A - 엘래오카푸신을 유효성분으로 포함하는 비만세포 유래 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 엘래오카푸신을 유효성분으로 포함하는 비만세포 유래 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 엘레오카푸신은 비만세포의 히스타민 방출 및 탈과립을 억제하고, 염증성 사이토카인의 발현을 억제할 수 있으므로 알레르기 질환 예방 또는 치료 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 엘래오카푸신을 유효성분으로 포함하는 비만세포 유래 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
알레르기란 광범위하고 복잡한 병리적 현상의 총화로 면역반응에 근거한 생체의 전신적 또는 국소적인 반응이다. 인체에 나타나는 알레르기는 면역 기전에 따라 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ형으로 분류되며, 이 중에서 즉시형 과민반응에 속하는 Ⅰ형 알레르기가 임상에 있어서 중요한 부분을 차지하고, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 기관지 천식, 고초열 및 화분증 등이 여기에 속한다.
Ⅰ형 알레르기에는 비만세포가 관여하며, 비만세포는 세포 표면에 알레르기를 유발하는 항체인 IgE에 대한 수용체(FcεRI)를 갖고 있다. 상기 수용체가 알레르기를 유발하는 물질(항원 혹은 알레르겐)에 의해 자극을 받으면 비만세포는 자신이 갖고 있는 다양한 알레르기 유발 물질을 세포 바깥으로 분비한다. 즉, Ⅰ형 알레르기는 비만세포의 활성화에 의해 방출되는 과립의 내용물인 활성 아민류와 프로테아제(protease)류, 세포막 인지질에서 생성되는 지질성 매개체, 면역반응의 조절인자로 잘 알려진 IL-3(비만세포 증식인자), IL-4, IL-5과 같은 사이토카인(cytokine) 등이 관련되어 일어나는 생체 반응이라고 정의할 수 있다.
현재 임상적으로 사용되고 있는 알레르기 치료 약물은 작용기전에 따라 탈과립 저해제, 화학전달물질 작용억제제, 화학전달물질 합성저해제 등으로 분류할 수 있다. 이들 약물 중에서 화학전달물질 작용억제제와 화학전달물질 합성저해제의 경우 약물 작용점이 비교적 확실하지만, 탈과립 저해제의 경우 그 작용기전이 불분명한 상태이며, 또한 이들 약물들은 장기간 투여에 의해 여러 가지 부작용을 초래할 수 있다.
이에 따라 Ⅰ형 알레르기의 치료를 위해 비만세포에서 이들 생리활성 물질의 생산 및 유리에 대한 작용기전을 밝히고, 장기 복용에 따른 부작용을 최소화할 수 있는 치료제의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 알레르기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 명세서에 사용된 용어, "예방"은 상기 약학적 조성물의 투여로 알레르기 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어, "치료"는 상기 약학적 조성물의 투여로 알레르기 질환의 증상이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 화학식 1의 화합물인 엘레오카푸신(elaeocarpusin)은 당업계에 알려진 방법에 따라 합성된 것 또는 천연물로부터 분리한 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 엘레오카푸신을 천연물로부터 분리하는 경우 아세톤-물의 혼합 용매로 담팔수(Elaeocarpus sylvestris) 추출물을 제조한 후, 상기 추출물을 분획, 분리 및 정제하여 엘레오카푸신을 수득할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 엘레오카푸신은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 약학적으로 허용 가능한 염을 사용할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 엘레오카푸신에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨 염이 포함되며, 당업계에서 알려진 염의 제조방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 알레르기 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기성 결막염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 과민성 쇼크(anaphylactic shock), 다발성 경화증, 급성 염증, 만성 염증질환, 두드러기, 고초열, 소화관 알레르기, 약제 알레르기, 식품 알레르기 및 화분증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1의 엘레오카푸신은 히스타민과 같은 비만세포의 알레르기 유발물질 분비를 억제(탈과립)하고, TNF-α 및 IL-4와 같은 염증성 사이토카인의 발현을 억제할 수 있으며, 천연물 유래의 물질이므로 독성 및 부작용이 거의 없는 장점이 있다.
상기 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 안정화제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용되는 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수 또는 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염 및 폴리솔베이트 등과 같은 여러 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 엘레오카푸신에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 비경구적으로 국소 적용할 수 있는 연고제, 액제, 패취제, 드레싱제, 스프레이제 등과 같은 피부 외용제 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 엘레오카푸신을 유효성분으로 함유하는 피부 외용제를 제공할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위한 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 0.01 내지 100 ㎎/㎏/day이며, 바람직하게는 0.1 내지 20 ㎎/㎏/day 이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 5 ㎎/㎏/day일 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양상은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 알레르기 질환의 발생 가능성이 높은 개체의 발병 가능성을 낮추기 위하여 식품 및 음료 등에 첨가되거나, 또는 식품 및 음료의 원료로 이용될 수 있다. 상기 식품 조성물을 포함하는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 일반적으로 전체 식품 중량의 0.01 내지 15중량%로 첨가될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물을 포함하는 식품은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제, 예컨대, 천연 탄수화물 및 다양한 향미제 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상기 식품 조성물은 그 사용 목적 및 용도에 따라 적절하게 선택된 추가적인 여타의 첨가물을 추가로 더 포함할 수 있으며, 통상적으로 사용되는 첨가물 등 다른 유효성분이나 색소, 계면활성제, 방부제 등의 첨가물과 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 첨가제는 그 사용 목적 및 용도에 따라 분말화, 과립화, 정제화 또는 액상화하여 제조될 수 있으며, 제품화를 위하여 포장을 위해 통상의 방법을 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물에 대한 엘레오카푸신의 사용량은 사용목적과 적용형태, 적용부위, 적용대상물품 등에 따라 적절히 사용될 수 있으며, 예를 들면 전체 조성물 기준으로 0.01 중량부 내지 50 중량부를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 엘레오카푸신은 천연물에서 유래한 성분으로 인체에 유해하지 아니하므로, 그 제품의 특성상 적용 목적을 달성할 수 있는 경우라면 다양한 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 엘레오카푸신은 비만세포의 히스타민 방출 및 탈과립을 억제하고, 염증성 사이토카인의 발현을 억제할 수 있으므로 알레르기 질환 예방 또는 치료 용도로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 엘레오카푸신의 세포독성 여부를 비만세포에서 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 히스타민 방출 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 세포 내 칼슘량 변화에 대한 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 염증성 사이토카인 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신에 의한 IĸBα 분해 및 NF-ĸB 활성 억제 효과를 확인한 결과를 나타내며, 하단의 표는 액틴 및 라민 B1 (lamin B1)과 비교하여 IĸBα 및 NF-ĸB의 상대적 단백질량을 수치화한 것이다.
도 6은 엘레오카푸신의 피부 알레르기 반응 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 히스타민 방출 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 세포 내 칼슘량 변화에 대한 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신의 염증성 사이토카인 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 활성화된 비만세포에서 엘레오카푸신에 의한 IĸBα 분해 및 NF-ĸB 활성 억제 효과를 확인한 결과를 나타내며, 하단의 표는 액틴 및 라민 B1 (lamin B1)과 비교하여 IĸBα 및 NF-ĸB의 상대적 단백질량을 수치화한 것이다.
도 6은 엘레오카푸신의 피부 알레르기 반응 억제 효과를 확인한 결과를 나타낸다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
엘레오카푸신(elaeocarpusin)의
분리 및 정제
담팔수 잎 13 kg에 아세톤-물의 혼합 용매[9:1(v/v)]를 첨가하여 실온에서 추출하고, 추출액을 감압농축기로 농축하여 클로리필로 이루어진 녹색 침전물을 수득하였다. 상기 녹색 침전물을 여과하여 제거한 후, 추가로 농축시켜 2차 침전물을 수득하고, 이를 메탄올로 정제하여 산물 1.5 g을 수득하였다.
상기 산물을 Sephadex LH-20 컬럼(10.5 ㎝Х50 ㎝)에 적용한 후 물로 용리하여 I(약 500 g), II(203 g) 및 III(639 g)의 3개 분획을 수득하였다. 분획 I을 MCI-GEL CHP20P(9.0 ㎝Х50 ㎝; Sigma-Aldrich)에 적용하고, 물-메탄올[4:1(v/v)]을 용매로 사용하여 크로마토그래피로 분리하였다. 이후 Sephadex LH-20 컬럼(6.5 ㎝ idХ60 ㎝)에 추가로 적용하여 베타-글루코갈린(7.6 g) 및 메틸 6-0-galloyl-b-D-glucopuranosid (1.6 g)를 수득하였다.
또한, 분획 III의 일부(50 g)를 Sephadex LH-20 컬럼에 적용하고, 에탄올 및 물-메탄올[3:2(v/v)]을 용매로 사용하여 크로마토그래피로 분리하였다. 이후, Bondapak C/Porasil B와 물-메탄올[9:1 (v/v)] 및 MCI-GEL CHP20P를 첨가하여 제라니인(Geraniin) 23 g과 엘레오카푸신(Elaeocarpusin) 18.8 g을 수득하였다.
실시예
2:
엘레오카푸신의
히스타민 방출 억제 효과
2-1. 시약 및 세포 배양
항-DNP(dinitrophenyl)-IgE (Cat No. D8406) 및 DNP-HAS(human serum albumin) (Cat No. A6661)은 Sigma-Aldrich(USA)에서 구입하였다. 인간 비만세포주인 RBL-2H3 세포는 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank; 서울, 대한민국)에서 구입하였으며, 열에 의해 불활성화된 FBS가 10% 첨가된 DMEM(Dulbecco's modified eagle medium; Cat No. 12800-017, Gibco, USA)에서 배양하였다.
2-2. 비만세포(mast cell)의 분리 및 배양
랫트를 이산화탄소로 안락사시킨 후 완충용액(Tyrode's buffer: 137mM NaCl, 5.6mM glucose, 12mM NaHCO3, 2.7mM KCl, 0.3mM NaH2PO4, 0.1% gelatin) 20 ㎖를 복강 내에 주사하고, 약 90초 동안 복부의 좌우측을 약하게 마사지하였다. 랫트의 복강 외피를 절개한 후 파스퇴르 피펫으로 복강 내의 완충용액을 회수하고, 실온에서 원심분리(150 g, 10분)하여 침전시켰다.
침전물을 완충용액 1 ㎖과 섞은 후 Histodenz 용액(0.235 g/㎖; Sigma-Aldrich) 2 ㎖ 위에 조심히 띄우고, 실온에서 원심분리(400 g, 10분)하였다. 상층액을 제거한 후 남은 침전물에 완충용액 1 ㎖을 가하여 세척하고, 톨루이딘 블루(toluidine blue)로 염색하여 비만세포 여부를 확인하였다. 또한, 트립판 블루(trypan blue)로 염색하여 살아있는 비만세포를 확인하였다. 랫트 복강 비만세포(rat peritoneal mast cells; 이하, RPMC로 기재함)는 열에 의해 불활성화한 FBS가 10% 첨가된 Alpha MEM(Alpha minimum essential media; Cat No. 11900-024; Gibco)에서 배양하였다.
2-3.
엘레오카푸신의
세포독성 여부
비만세포에 대한 엘레오카푸신의 세포독성을 확인하기 위하여 MTT(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide)를 수행하였다.
RBL-2H3 세포를 96 웰 플레이트에 3Х104 세포/웰로 분주하여 37℃에서 배양한 후 엘레오카푸신을 각각 0.01 내지 50 μM로 처리하였다. 24시간 동안 추가로 배양한 후 각 웰에 MTT 용액 20 ㎕를 첨가하여 2시간 동안 추가로 배양하였다. 이후 배양액을 제거하고 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide) 100 ㎕를 첨가한 후 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 엘레오카푸신은 10 μM 농도까지 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
2-4.
엘레오카푸신의
히스타민 방출 억제 효과
RBL-2H3 세포와 RPMC를 항-DNP-IgE로 감작(sensitization)시키고, 엘레오카푸신을 0.1, 1 및 10 μM 농도로 전처리하였다. 비교예로는 덱사메타손(dexamethasone)을 10 μM 농도로 처리하였다. 이후 DNP-HSA를 처리하고, 알레르기 유발물질인 히스타민이 방출되도록 세포를 활성화시켰다.
활성화된 비만세포의 배양액을 회수하여 히스타민의 방출 정도를 확인하였다. 마이크로튜브에서 비만세포 배양액 200 ㎕, 0.1 N 염산 80 ㎕ 및 60% 과염소산(perchlorid acid) 용액 20 ㎕를 혼합한 후 원심분리(13,000 g, 20분)하였다. 상등액 200 ㎕를 회수하여 5 N NaOH 용액 100 ㎕, n-부탄올(n-butanol) 800 ㎕ 및 5 M NaCl 용액 200 ㎕가 혼합된 시험관에 첨가하였다. 시험관을 진탕(shaking)한 후 원심분리(13,000 g, 20분)하고, 상기 시험관에서 n-부탄올층 500 ㎕를 회수하여 0.1 N 염산 200 ㎕ 및 n-헵탄(n-heptane) 500 ㎕와 혼합하였다. 상기 혼합물을 진탕한 후 다시 원심분리(13,000 g, 20분)하였다.
수층 150 ㎕를 회수하여 1 N NaOH 용액 40 ㎕ 및 1% o-프탈디알데하이드(o-phthaldialdehyde) 용액(Cat No. P1378; Sigma-Aldrich) 10 ㎕와 혼합하고, 5분 동안 방치하였다. 이후, 상기 혼합액에 3 N 염산 20 ㎕를 추가하고, 방출 파장(emission wavelength) 440 ㎚, 여기 파장(excitation wavelength) 360 ㎚에서 형광분석기(GEMINIEM; Molecular Devices, USA)로 형광강도를 측정하였다.
측정 결과, 도 2에 나타난 바와 같이 DNP-HAS 처리에 의하여 히스타민의 방출이 증가하나, 엘레오카푸신 전처리 농도에 의존적으로 히스타민 방출이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 엘레오카푸신은 덱사메타손과 비교하여 낮은 농도에서도 현저히 우수한 히스타민 방출 억제 효과를 갖는 것을 확인할 수 있었다.
2-5.
엘레오카푸신의
세포 내 칼슘 농도 감소 효과
세포 내 칼슘 농도가 증가하면 비만세포가 탈과립(degranulation)되고, 칼슘 농도가 감소하면 반대로 비만세포의 탈과립이 억제된다. 따라서 세포 내 칼슘의 농도 변화에 대한 엘레오카푸신의 효과를 확인하였다.
상기 2-4와 동일한 방법으로 비만세포에 엘레오카푸신을 전처리한 후 활성화시켰다. 이후 Fluo-3, AM, Calcium Indicator(Cat No. F1242; Invitrogen)로 비만세포를 형광염색하고, 형광분석기로 형광강도를 측정하였다.
측정 결과, 도 3에 나타난 바와 같이 활성화된 비만세포에서는 세포 내 칼슘 농도가 현저하게 증가하나, 엘레오카푸신 전처리에 의하여 칼슘 농도의 증가 정도가 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 특히, 세포 내 칼슘 저해제인 BAPTA-AM(1,2-Bis(2-aminophenoxy)ethane-N,N,N′,N′-tetraacetic acid tetrakis (acetoxymethyl ester))과 비교하여 엘레오카푸신은 낮은 처리 농도에서도 효과적으로 세포 내 칼슘 농도를 감소시키는 것을 알 수 있었다.
실시예
3:
엘레오카푸신의
염증 유발 저해 효과
3-1. 염증 유발 사이토카인에 대한
엘레오카푸신의
효과
TNF-α 및 IL-4와 같은 염증 유발성 사이토카인은 비만세포에서 유리되거나 새로 합성되어 분비됨으로써 염증성 알레르기를 유발한다. 상기 염증 유발성 사이토카인의 발현에 대한 엘레오카푸신의 효과를 확인하기 위해, 상기 2-4와 동일한 방법으로 비만세포에 엘레오카푸신을 전처리한 후 활성화시켰다.
이후 Cytokine ELISA Kits(BD biosciences, USA)로 사이토카인의 분비량을 측정하였다. 간략하게, 항원이 부착되어 있는 웰에 비만세포 배양액과 농도별로 희석한 표준시료를 각각 200 ㎕씩 첨가하여 120분 동안 방치하였다. 이후 세척액으로 웰을 3회 세척하고, 1차 항체 100 ㎕를 첨가하여 방치하였다. 60분 후 세척액으로 3회 세척하고, 2차 항체와 효소 시약을 섞은 혼합 시약 100 ㎕를 첨가하였다. 반응이 끝나면 혼합 시약을 버리고, 세척액으로 4회 세척한 후 기질 용액 100 ㎕를 첨가하여 빛을 차단한 실온 상태에서 20분 동안 방치하였다. 시간 경과 후 정지시약인 2N H2SO4 50 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시키고, 450 ㎚에서 흡광도를 측정하였다.
측정 결과, 도 4의 A에 나타난 바와 같이 항-DNP-IgE와 DNP-HSA로 활성화시킨 RBL-2H3 세포에서 TNF-α 및 IL-4의 분비량이 증가하는 것을 알 수 있었다. 그러나 엘레오카푸신을 전처리한 경우 TNF-α 및 IL-4의 분비량이 유의미하게 감소하는 것을 확인할 수 있었으며, 양성 대조군인 덱사메타손과 비교하여 낮은 전처리 농도에서도 효과적으로 염증 유발성 사이토카인의 분비량을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 4의 B에 나타난 바와 같이 엘레오카푸신의 추출 원료인 담팔수(Elaeocarpus sylvestris) 추출물을 처리한 경우에도 TNF-α 및 IL-4의 분비량이 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
3-2.
NF
-
κB에
대한
엘레오카푸신의
효과
NF-ĸB는 염증성 사이토카인의 전사를 조절하는 인자로서, 비활성 상태의 NF-ĸB는 내인성 활성 억제 단백질인 IĸBα와 결합한 상태로 존재한다. IĸBα가 인산화되어 분해되면 NF-ĸB는 IĸB*로부터 유리되어 핵으로 이동한 후 전사인자로 작용한다.
NF-ĸB에 대한 엘레오카푸신의 효과를 확인하기 위하여, 상기 2-4와 동일한 방법으로 비만세포에 엘레오카푸신을 전처리한 후 활성화시켰다. 이후 RBL-2H3 세포에 0.5 mM PMSF(Phenylmethanesulfonyl fluoride, Cat No. P7626; Sigma-Aldrich) 및 5 ㎍/㎖의 류펩틴(leupeptin, Cat No. L2884; Sigma-Aldrich)을 함유하는 용해버퍼(PBS with 0.5% triton X-100, 1 mM Na3VO4)를 첨가하여 세포를 용해시켰다. 소니케이션(sonication)하여 DNA를 조각내고, Protein assay kit(Cat No. 500-0002; Bio-Rad)로 단백질 농도를 측정하였다.
이후 총 10 내지 50 ㎍의 단백질을 0.1% SDS(sodium dodecyl sulfate)를 함유한 8% 내지 12%(w/v) 폴리아크릴아마이드겔(polyacrylamide gel)에서 전기영동하였다. 겔에 존재하는 단백질을 니트로셀룰로오스(nitrocellulose, NC) 필터에 옮긴 후, 비특이적 결합을 방지하기 위하여 NC 필터를 5％ 탈지분유를 함유한 TBS-tween (tris-buffered saline-tween; Sigma-Aldrich) 용액에 넣어 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 1차 항체가 희석된 TBS-tween 용액과 NC 필터를 4℃에서 12시간 동안 반응시키고, HRP(horseradish peroxidase, Cat No. P0889; Sigma-Aldrich)로 표지된 2차 항체와 추가로 반응시켰다. 이후 ECL(Enhanced chemiluminescence, Cat No. 34080; Thermo scientific)로 단백질 밴드를 확인하였다.
확인 결과, 도 5에 나타난 바와 같이 RBL-2H3 세포를 활성화시키면 IĸBα가 분해되어 단백질 수준이 감소하고, 반대로 핵 내의 NF-ĸB 수준은 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 도 5의 하단에 표시된 표는 액틴 및 라민 B1과 비교하여 IĸBα 및 NF-ĸB의 상대적 단백질량을 수치화한 것이다. 상기 실험 결과는 엘레오카푸신이 염증 유발성 사이토카인 유전자의 발현에 관여함을 의미한다.
실시예
4: 국소 피부 알레르기 반응에 대한
엘레오카푸신의
효과
수동형 국소 피부 알레르기 반응(passive cutaneous anaphylaxis, PCA)을 이용하여 엘레오카푸신의 피부 알레르기에 대한 효과를 실험하였다. PCA는 IgE에 의해 매개되는 알레르기 반응으로 항체를 국소 피부에 피내주사하고, 48시간 후 항원을 마우스의 꼬리 정맥으로 투여하여 인위적으로 알레르기 반응을 일으키는 실험 방법이다. 항체 주사 부위에서 항원-항체 반응이 일어나면, 그 주변에 존재하는 비만세포가 활성화되어 히스타민이 분비되고 국소적으로 알레르기 반응이 일어난다.
마우스의 귀에 엘레오카푸신을 농도를 변화시켜 발라준 후 PCA 반응을 유도하여 마우스의 발적 정도 및 귀의 부종 정도를 관찰하였다.
관찰 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 엘레오카푸신의 처리 농도가 높을수록 발적 부위 면적이 작아지고(도 6의 A 및 B), 부종 또한 감소(도 6의 C)하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 엘레오카푸신이 농도 의존적으로 국소 피부 알레르기 반응을 억제할 수 있음을 의미한다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (5)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서, 상기 알레르기 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기성 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 크론병, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통(fibromyalgia), 건선관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 간염, 방광염, 신장염, 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 괴민성 쇼크(anaphylactic shock), 다발성 경화증, 급성 염증, 만성 염증질환, 두드러기, 고초열, 소화관 알레르기, 약제 알레르기, 식품 알레르기 및 화분증으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 비만세포의 알레르기 유발물질 분비를 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 염증성 사이토카인의 발현을 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 알레르기 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
.
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|---|---|---|---|
| KR1020180047025A KR102119368B1 (ko) | 2018-04-24 | 2018-04-24 | 엘래오카푸신을 유효성분으로 포함하는 비만세포 유래 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180047025A KR102119368B1 (ko) | 2018-04-24 | 2018-04-24 | 엘래오카푸신을 유효성분으로 포함하는 비만세포 유래 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR20190123384A true KR20190123384A (ko) | 2019-11-01 |
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| KR20210056025A (ko) | 2019-11-08 | 2021-05-18 | 충북대학교 산학협력단 | 장미 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 알레르기의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| EP4094772A1 (en) | 2021-05-25 | 2022-11-30 | Designed Cells Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising rose extract as active ingredient for preventing or treating of allergy disease |
| KR20220159265A (ko) | 2021-05-25 | 2022-12-02 | 주식회사 디자인셀 | 장미 추출물을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| WO2008144748A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | The Uab Research Foundation | Prolyl endopeptidase inhibitors for reducing or preventing neutrophilic inflammation |
| KR101649707B1 (ko) | 2014-06-26 | 2016-08-23 | 한국식품연구원 | 괭이눈 추출물을 포함하는 알레르기 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2018
- 2018-04-24 KR KR1020180047025A patent/KR102119368B1/ko active IP Right Grant
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| KR20210056289A (ko) | 2019-11-08 | 2021-05-18 | 충북대학교 산학협력단 | 장미 추출물을 유효성분으로 함유하는 비만 또는 알레르기의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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| KR20220159265A (ko) | 2021-05-25 | 2022-12-02 | 주식회사 디자인셀 | 장미 추출물을 유효성분으로 함유하는 알레르기 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| WO2023017958A1 (en) * | 2021-08-11 | 2023-02-16 | Genencell Co., Ltd. | Composition for preventing, treating, or alleviating arthritis, comprising elaeocarpus sylvestris extract or mixture of elaeocarpus sylvestris extract and sulfasalazine as an active ingredient |
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