KR20190121716A - 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 - Google Patents
스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190121716A KR20190121716A KR1020190045743A KR20190045743A KR20190121716A KR 20190121716 A KR20190121716 A KR 20190121716A KR 1020190045743 A KR1020190045743 A KR 1020190045743A KR 20190045743 A KR20190045743 A KR 20190045743A KR 20190121716 A KR20190121716 A KR 20190121716A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ser
- leu
- gly
- ala
- val
- Prior art date
Links
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 133
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 124
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 107
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 106
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 106
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 92
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 87
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 86
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims abstract description 66
- 239000012636 effector Substances 0.000 claims abstract description 57
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims abstract description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 195
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 45
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 38
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 37
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims description 29
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims description 29
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 23
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 claims description 18
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 13
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 74
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 45
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 66
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 46
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 40
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 39
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 34
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 33
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 29
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 26
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 25
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 18
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 15
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 15
- -1 epsilon Proteins 0.000 description 14
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 12
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 12
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 11
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 11
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 11
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 11
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 11
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 11
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 11
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 11
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 10
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 9
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 9
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 9
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 8
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 8
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 8
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 8
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 8
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 8
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KXEGPPNPXOKKHK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXEGPPNPXOKKHK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 7
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 7
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 7
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 7
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 7
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 7
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 7
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 7
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 7
- NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXSFUECZFORGOG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 6
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N Pro-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AMBLXEMWFARNNQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 6
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N Ala-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LGFCAXJBAZESCF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 5
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 5
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 5
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 5
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O REPPKAMYTOJTFC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VCSBGUACOYUIGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 5
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asn Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC(N)=O)C)CO MWMKFWJYRRGXOR-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 5
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 5
- 206010045170 Tumour lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 5
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- 208000010380 tumor lysis syndrome Diseases 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- HRCIIMCTUIAKQB-XGEHTFHBSA-N Arg-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O HRCIIMCTUIAKQB-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N Asn-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QOVWVLLHMMCFFY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- DEVDFMRWZASYOF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DEVDFMRWZASYOF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N Cys-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OXOQBEVULIBOSH-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N Cys-Tyr-Gly Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BOMGEMDZTNZESV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNTGPISAOMAXRK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 4
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 4
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O CSMYMGFCEJWALV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 4
- PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N His-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O PROLDOGUBQJNPG-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 4
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 4
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 4
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 4
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N Lys-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O FPQMQEOVSKMVMA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XDMMOISUAHXXFD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N Pro-Asn-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O VOHFZDSRPZLXLH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N Pro-Gly-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O AFXCXDQNRXTSBD-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 4
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 4
- FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N Thr-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FWTFAZKJORVTIR-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 4
- OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N Trp-Asp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)N OFCKFBGRYHOKFP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N OGPKMBOPMDTEDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N Tyr-Trp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RZAGEHHVNYESNR-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 4
- OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OJCISMMNNUNNJA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 4
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N Val-Trp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N QHSSPPHOHJSTML-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 4
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N Ala-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LTTLSZVJTDSACD-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 3
- JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N Asn-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JLNFZLNDHONLND-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N Asn-Lys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WXVGISRWSYGEDK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N Asp-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N JDHOJQJMWBKHDB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 3
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N Gln-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SOEXCCGNHQBFPV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N Glu-Ile-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WTMZXOPHTIVFCP-QEWYBTABSA-N 0.000 description 3
- DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N Gly-Val-Asp Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DNVDEMWIYLVIQU-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 3
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 3
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 3
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 3
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N Ile-Asp-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DCQMJRSOGCYKTR-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N Ile-Gly-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N LPFBXFILACZHIB-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 3
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 3
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N Lys-Ala-Phe Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YIBOAHAOAWACDK-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N Met-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WDTLNWHPIPCMMP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 3
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 3
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 3
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 3
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 3
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 3
- UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N Val-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N UZDHNIJRRTUKKC-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPGJELLYDQEDRK-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 108010036533 arginylvaline Proteins 0.000 description 3
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N Ala-Gly-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O WMYJZJRILUVVRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- DVJSJDDYCYSMFR-ZKWXMUAHSA-N Ala-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O DVJSJDDYCYSMFR-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 2
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 2
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 description 2
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 2
- FMYQECOAIFGQGU-CYDGBPFRSA-N Arg-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMYQECOAIFGQGU-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZMUQQMGITUJQTI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RCFGLXMZDYNRSC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N Asn-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KBQOUDLMWYWXNP-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108700012439 CA9 Proteins 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100037904 CD9 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100024423 Carbonic anhydrase 9 Human genes 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMEYEQDCCBHTEF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 2
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 102100032518 Gamma-crystallin B Human genes 0.000 description 2
- 101710092798 Gamma-crystallin B Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N Gln-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O OOLCSQQPSLIETN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KUBFPYIMAGXGBT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MKRDNSWGJWTBKZ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N Glu-Ile-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GRHXUHCFENOCOS-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N Glu-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O ATVYZJGOZLVXDK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N Gly-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(O)=O ZLCLYFGMKFCDCN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- RCHFYMASWAZQQZ-ZANVPECISA-N Gly-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CN)=CNC2=C1 RCHFYMASWAZQQZ-ZANVPECISA-N 0.000 description 2
- NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NGRPGJGKJMUGDM-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N His-His-His Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 STOOMQFEJUVAKR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000738354 Homo sapiens CD9 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 2
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 2
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 2
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 2
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N Leu-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QDSKNVXKLPQNOJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N Leu-His-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BKTXKJMNTSMJDQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 2
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 2
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 2
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DCRWPTBMWMGADO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 2
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N Rigin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O UEJYSALTSUZXFV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 description 2
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 description 2
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BYIROAKULFFTEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 2
- 241000205101 Sulfolobus Species 0.000 description 2
- 101000844753 Sulfolobus acidocaldarius (strain ATCC 33909 / DSM 639 / JCM 8929 / NBRC 15157 / NCIMB 11770) DNA-binding protein 7d Proteins 0.000 description 2
- 102100025244 T-cell surface glycoprotein CD5 Human genes 0.000 description 2
- LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N Thr-Gln-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O LAFLAXHTDVNVEL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 2
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N Thr-Trp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XGUAUKUYQHBUNY-SWRJLBSHSA-N 0.000 description 2
- PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N Trp-Ala-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O PEYSVKMXSLPQRU-FJHTZYQYSA-N 0.000 description 2
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N Trp-Tyr-Val Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C1=CC=C(O)C=C1 SSSDKJMQMZTMJP-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 2
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 2
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N RWOGENDAOGMHLX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108091008108 affimer Proteins 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010038850 arginyl-isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 2
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N geneticin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(C)O)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N BRZYSWJRSDMWLG-CAXSIQPQSA-N 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001597 immobilized metal affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 2
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000004123 pineal gland cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 2
- 108010038196 saccharide-binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 108010058119 tryptophyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[[2-[(2-amino-4-methylpentanoyl)amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O PIDRBUDUWHBYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O QMOQBVOBWVNSNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N Ala-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SKHCUBQVZJHOFM-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N Ala-Met-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O REAQAWSENITKJL-DDWPSWQVSA-N 0.000 description 1
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N Ala-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZJLORAAXDAJLDC-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010002961 Aplasia Diseases 0.000 description 1
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DCGLNNVKIZXQOJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NTAZNGWBXRVEDJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N Arg-Ile-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FNXCAFKDGBROCU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N Arg-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COXMUHNBYCVVRG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N Arg-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VTYQAQFKMQTKQD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FAUPLTGRUBTXNU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QSFHZPQUAAQHAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O GCACQYDBDHRVGE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010008629 CA-125 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000007269 CA-125 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032976 CCR4-NOT transcription complex subunit 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O TVYMKYUSZSVOAG-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BCFXQBXXDSEHRS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 208000010975 Dystrophic epidermolysis bullosa Diseases 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 108010058643 Fungal Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 108091092584 GDNA Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 208000000527 Germinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MSHXWFKYXJTLEZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N Gly-Arg-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KRRMJKMGWWXWDW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asp Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O UFPXDFOYHVEIPI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN XPJBQTCXPJNIFE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NTBOEZICHOSJEE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN MTBIKIMYHUWBRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N Gly-Ser-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O FGPLUIQCSKGLTI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102100030595 HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Human genes 0.000 description 1
- 102100031547 HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N His-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BIAKMWKJMQLZOJ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N His-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N WMKXFMUJRCEGRP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 VHOLZZKNEBBHTH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000773083 Homo sapiens 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101001082627 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen gamma chain Proteins 0.000 description 1
- 101000866278 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101001103039 Homo sapiens Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Proteins 0.000 description 1
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101001046677 Homo sapiens Integrin alpha-V Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000599940 Homo sapiens Interferon gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001106413 Homo sapiens Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001103036 Homo sapiens Nuclear receptor ROR-alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001098352 Homo sapiens OX-2 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000874179 Homo sapiens Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 1
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851007 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101100321817 Human parvovirus B19 (strain HV) 7.5K gene Proteins 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N Ile-His-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N GTSAALPQZASLPW-KJYZGMDISA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N Ile-Phe-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OTSVBELRDMSPKY-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100039615 Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 Human genes 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- 108010042918 Integrin alpha5beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N Leu-Ala-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O WNGVUZWBXZKQES-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RRVCZCNFXIFGRA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N Lys-Gln-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VSRXPEHZMHSFKU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VQXAVLQBQJMENB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CTJUSALVKAWFFU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QEVRUYFHWJJUHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 1
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710135898 Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 1
- 102100038895 Myc proto-oncogene protein Human genes 0.000 description 1
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010034522 NNQQ peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAHUBGWSIQNZQQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N Phe-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FXPZZKBHNOMLGA-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N Phe-Ile-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GYEPCBNTTRORKW-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N Phe-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 1
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N Pro-Thr-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CHYAYDLYYIJCKY-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 208000033766 Prolymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N Thr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O LYGKYFKSZTUXGZ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ASJDFGOPDCVXTG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 101710150448 Transcriptional regulator Myc Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N Trp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N VZBWRZGNEPBRDE-HZUKXOBISA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N Trp-Glu-Ile Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 WCTYCXZYBNKEIV-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N Trp-Gly-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O)=CNC2=C1 JVTHMUDOKPQBOT-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N Trp-Val-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UGFOSENEZHEQKX-PJODQICGSA-N 0.000 description 1
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 101710181056 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 BURPTJBFWIOHEY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CDRYEAWHKJSGAF-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N Tyr-Cys-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O FFCRCJZJARTYCG-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 1
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- XGZBEGGGAUQBMB-KJEVXHAQSA-N Tyr-Pro-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)O XGZBEGGGAUQBMB-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 ITDWWLTTWRRLCC-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- XTOCLOATLKOZAU-JBACZVJFSA-N Tyr-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N XTOCLOATLKOZAU-JBACZVJFSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N Val-Asn-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GNWUWQAVVJQREM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VFOHXOLPLACADK-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N Val-Gln-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N AGKDVLSDNSTLFA-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010053096 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039037 Vascular endothelial growth factor A Human genes 0.000 description 1
- 102100033178 Vascular endothelial growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000711973 Vesicular stomatitis Indiana virus Species 0.000 description 1
- 208000014070 Vestibular schwannoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001537 amatuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000013602 bacteriophage vector Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 201000007180 bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 1
- 230000006287 biotinylation Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 210000003737 chromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940029030 dendritic cell vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950010640 ensituximab Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000004298 epidermolysis bullosa dystrophica Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 108700004026 gag Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 238000012215 gene cloning Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 201000003115 germ cell cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 102000051957 human ERBB2 Human genes 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 1
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 1
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009149 molecular binding Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012562 protein A resin Substances 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 108700004030 rev Genes Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M sodium;1-[6-[5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]hexanoyloxy]-2,5-dioxopyrrolidine-3-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCCCCNC(=O)CCCC[C@H]1[C@H]2NC(=O)N[C@H]2CS1 JJGWLCLUQNFDIS-GTSONSFRSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005030 transcription termination Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464403—Receptors for growth factors
- A61K39/464406—Her-2/neu/ErbB2, Her-3/ErbB3 or Her 4/ ErbB4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464402—Receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- A61K39/464411—Immunoglobulin superfamily
- A61K39/464412—CD19 or B4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/32—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against translation products of oncogenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/10—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the structure of the chimeric antigen receptor [CAR]
- A61K2239/23—On/off switch
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
- C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
- C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2318/00—Antibody mimetics or scaffolds
- C07K2318/20—Antigen-binding scaffold molecules wherein the scaffold is not an immunoglobulin variable region or antibody mimetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/20—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand
- C07K2319/21—Fusion polypeptide containing a tag with affinity for a non-protein ligand containing a His-tag
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 키메라 항원 수용체 효과기 세포를 활성화하기 위한 스위치 분자, 이에 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질, 및 키메라 항원 수용체에 관한 것이다. (i) 본 발명의 스위치 분자를 이용하는 경우, CAR-T 세포의 안전성 향상시키기 위하여 심각한 독성이 나타나는 경우 표적화 모이어티가 결여된 스위치 분자를 투여함으로써 CAR-T 세포의 활성을 조절할 수 있고, (ii) 항원의 돌연변이가 일어나는 경우, 또는 다양한 암종을 치료하기 위하여 기존의 스위치 분자 대신 돌연변이로 인해 발생한 새로운 항원을 표적화하는 스위치 분자나, 상이한 종양관련 항원(TAA)을 표적화하는 스위치 분자를 환자에 투여함으로써 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
Description
본 출원은 2018년 4월 18일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제10-2018-0045228호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 특허출원의 개시사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 키메라 항원 수용체 효과기 세포를 활성화하기 위한 스위치 분자, 이에 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질, 및 키메라 항원 수용체에 관한 것이다.
B 세포 악성 종양을 가진 환자에서 키메라 항원 수용체 T 세포 (chimeric antigen receptor T cell, CAR-T)에 대한 최근의 임상 연구는 지연된 관해(sustained remission)가 나타남을 입증하였다. CAR는 세포 내 공동자극 도메인(costimulatory domain) 및 활성화 도메인(activation domain)과 결합된 세포 표면에 디스플레이 된 scFv(single chain antibody variable domain)을 통하여 환자-유래 T 세포에 암 세포를 인식하고 제거하는 능력을 부여한다. 항체 인식의 특이성을 T 세포-매개 세포 독성(T cell-mediated cytotoxicity)과 연관시킴으로써 CAR-T 세포는 항원 양성 종양 세포에 대해서 인간 림프구 항원(human lymphocyte antigen, HLA)에 독립적인 방식으로 매우 효과적으로 작용한다. 지금까지 CAR-T는 재발성 급성 림프구성 백혈병(ALL) 환자에서 범-B 세포 항원인 CD19 (CART-19)를 표적으로 함으로써 가장 큰 임상적 성공을 이루었다. CD19 이중특이적(bispecific) 블리나투모맙(blinatumomab)으로 치료에 실패한 환자에게 CART-19를 투여하여 치료에 성공한 사례는 종양에 대한 세포 면역 반응을 향상시키는 유전공학적 접근법의 이점을 입증한다.
초기 단계의 임상 시험에서 인상적인 성공을 거두었음에도 불구하고, 기존의 CAR-T 세포는 생체 내에서의 활성화 및 확장에 대한 제어가 불가하다는 점에서 한계를 가진다. 예를 들어, CAR-T 세포는 환자의 항원 양성 세포와 만났을 때 104 배수까지 급속하게 증식하여 종양 용해 증후군 (tumor lysis syndrome, TLS)과 치명적인 사이토카인 방출 증후군 (cytokine release syndrome, CRS)으로 인한 심각한 증세를 초래한다. 추가적인 합병증은 CAR-T 세포의 항원에 대한 지속적인 활성화(persistent on-target activity)에 의해 야기 될 수 있다. 예를 들어, CART-19의 경우, 조작된 T 세포가 악성 B 세포뿐만 아니라 정상 B 세포를 무차별적으로 죽여 장기간의 B 세포 무형성(B cell aplasia)을 야기한다. 마지막으로, 기존 CAR-T 세포의 고정된 항원특이성은 CART-19 치료를 받는 모든 환자의 10%까지 재발의 근원인 것으로 밝혀진 항원-손실 탈출 돌연변이체(antigen-loss escapte mutant)에 대한 표적화가 배제된다.
따라서, CAR-T 세포의 안전성을 향상시키기 위하여 심각한 독성이 나타나는 경우 CAR-T 세포의 활성을 조절할 수 있고, 항원의 돌연변이가 일어나는 경우 CAR-T 세포와 표적세포 사이의 상호작용을 중재할 수 있는 스위치 분자의 개발에 대한 요구가 점차 증가하고 있다.
본 발명자들은 CAR-T 세포의 활성을 조절할 수 있고, CAR-T 세포와 표적세포 사이의 상호작용을 중개할 수 있는 신규한 스위치 분자를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과 서로 특이적으로 결합하는 어피바디 쌍(affibody pair, Zb pair)을 스위치 분자와 CAR 수용체로서 사용할 수 있음을 규명함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule)를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 (a) 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule) 및 (b) 상기 스위치 분자에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 스위치 분자 또는 융합단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 제공하는 것이다.
본 발명은 다음 1 내지 47의 발명을 제공한다.
1. 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule):
(a) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및
(b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)에 결합하는 폴리펩타이드.
2. 1에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
3. 2에 있어서, 상기 항체는 단일클론항체, 다클론항체, 합성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 단일 도메인 항체, 및 단쇄 가변 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
4. 1 내지 3에 있어서, 상기 효과기 세포의 활성화는 표적세포에 대한 세포독성, 사이토카인 분비, 및 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
5. 1 내지 4에 있어서, 상기 효과기 세포는 수지상 세포, 킬러 수지상 세포, 비만세포, 자연살해 세포, B 림프구, T 림프구, 대식세포 및 이들의 전구세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
6. 1 내지 5에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 또는 CD19 항원에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
7. 1 내지 5에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제10서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열을 포함하는 타겟 결합 폴리펩타이드인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
8. 1 내지 5에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제12서열의 1 내지 243 번째 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원결합단편인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
9. 1 내지 5에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제14서열의 1 내지 119 번째 아미노산 서열을 중쇄 가변 영역으로서 포함하고, 서열목록 제16서열의 1 내지 107 번째 아미노산 서열을 경쇄 가변영역으로서 포함하는 항체 또는 항원결합단편인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
10. 1 내지 5에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 CD19 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제18서열의 1 내지 252 번째 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원결합단편인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
11. 1 내지 10에 있어서, 상기 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
12. 1 내지 11에 있어서, 상기 (b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 서열목록 제2서열의 1 내지 58 번째 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
13. 1 내지 11에 있어서, 상기 (b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 서열목록 제4서열의 1 내지 58 번째 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
14. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 서열목록 제10서열의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
15. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 상기 서열목록 제10서열의 아미노산 서열 중 74-131번째 아미노산 서열이 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열로 치환된 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
16. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 서열목록 제12서열의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
17. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 상기 서열목록 제12서열의 아미노산 서열 중 259-316번째 아미노산 서열이 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열로 치환된 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
18. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 서열목록 제14서열의 아미노산 서열 및 제16서열의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
19. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 상기 서열목록 제14서열의 아미노산 서열 중 466-523번째 아미노산 서열이 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 서열로 치환된 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
20. 1에 있어서, 상기 스위치 분자는 서열목록 제18서열, 제20서열, 제22서열, 또는 제24서열의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
21. 1 내지 20중 어느 하나의 스위치 분자를 포함하는 조성물.
22. 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 면역치료용 약제학적 조성물.
23. 다음을 포함하는 복합체:
(a) 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule):
(aa) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및
(bb) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드, 및
(b) 상기 스위치 분자에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질.
24. 23에 있어서, 상기 (a) 스위치 분자는 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자인 것을 특징으로 하는 복합체.
25. 23에 있어서, 상기 (aa) 표적화 모이어티는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 복합체.
26. 23에 있어서, 상기 (bb) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 복합체.
27. 23에 있어서, 상기 (b) 폴리펩타이드 또는 융합단백질은 상기 스위치를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 타겟 결합 폴리펩타이드 또는 이들을 포함하는 키메라 항원 수용체인 것을 특징으로 하는 복합체.
28. (aa) 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 또는 타겟 결합 폴리펩타이드를 포함하는 세포외 도메인(extracellular domain);
(bb) 막관통 도메인(transmembrane domain); 및
(cc) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR).
29. 28에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 자극 분자, 보조자극분자의 세포내 신호전달 도메인인 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체.
30. 28 또는 29에 있어서, 상기 (bb) 막관통 도메인은 T-세포 수용체, CD27, CD28, CD3, 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8(CD8α), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154의 알파, 베타 또는 제타 사슬로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 막관통 도메인인 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체.
31. 28 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 상기 (cc) 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ(CD3 제타) 사슬로부터 유래된 도메인인 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체.
32. 28 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 상기 (cc) 세포내 신호전달 도메인은 OX40 (CD134), CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB (CD137)로 이루어진 군으로부터 선택된 공동자극 분자(costimulatory molecule)를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체.
33. 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(effector cell)로서, 상기 키메라 항원 수용체는 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자의 (b) 키메라 항원 수용체 결합 폴리펩타이드를 표적화하는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
34. 33에 있어서, 상기 효과기 세포는 수지상 세포, 킬러 수지상 세포, 비만세포, 자연살해 세포, B 림프구, T 림프구, 대식세포 및 이들의 전구세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
35. 34에 있어서, 상기 T 림프구는 염증성 T 림프구, 세포독성 T 림프구, 조절 T 림프구 또는 헬퍼 T 림프구로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
36. 29 내지 32 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포 및 상기 키메라 항원 수용체와 결합하는 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
37. 36에 있어서, 상기 단계에서 투여된 스위치 분자와 상이한 표적세포의 세포표면 분자와 결합하는 1 이상의 스위치 분자를 대상체에 추가적으로 투여하는 단계를 포함하는 방법.
38. 36 또는 37에 있어서, 상기 방법은 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법.
39. 36 또는 37에 있어서, 상기 방법은 자가면역과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법.
40. (a) 제 25 항의 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(CAR-effector cell) 및 상기 키메라 항원 수용체와 결합하는 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계; 및
(b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드를 대상체에 추가적으로 투여하는 단계를 포함하는 대상체 내 CAR-효과기 세포의 활성을 억제하는 방법.
41. 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자; 및 상기 스위치 분자를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 키메라 항원 수용체-효과기 세포 치료 시스템.
42. 1 내지 20 중 어느 하나의 스위치 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자.
43. 23 내지 27 중 어느 하나의 복합체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자.
44. 28 내지 32 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자.
45. 42 내지 44 중 어느 하나의 핵산분자를 포함하는 재조합 벡터.
46. 45의 재조합 벡터로 형질전환된 숙주세포.
47. 46의 숙주세포를 배양하는 단계를 포함하는 방법.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule)를 제공한다:
(a) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및 (b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 표적화 모이어티는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 어피바디(affibody)와 같은 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제10서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열을 포함하는 타겟 결합 폴리펩타이드이다. 상기 서열목록 제10서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열은 서열목록 제9서열의 1 내지 174번째의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제12서열의 1 내지 243 번째 아미노산 서열을 포함하는 항체 또는 항원결합단편이다. 상기 서열목록 제12서열의 1 내지 243번째 아미노산 서열은 서열목록 제11서열의 1 내지 729번째의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 항원에 특이적으로 결합하며 서열목록 제14서열의 1 내지 119 번째 아미노산 서열을 중쇄 가변 영역으로서 포함하고, 서열목록 제16서열의 1 내지 107 번째 아미노산 서열을 경쇄 가변영역으로서 포함하는 항체 또는 항원결합단편이다. 상기 서열목록 제14서열의 1 내지 119번째 아미노산 서열은 서열목록 제13서열의 1 내지 357번째의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있고, 상기 서열목록 제16서열의 1 내지 107번째 아미노산 서열은 서열목록 제15서열의 1 내지 321번째 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항원 결합 단편, 또는 어피바디(affibody)와 같은 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)이다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면 상기 (b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 서열목록 제2서열의 1 내지 58 번째 아미노산 서열을 포함하는 타겟 결합 폴리펩타이드이다. 상기 서열목록 제2서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열은 서열목록 제1서열의 1 내지 174번째의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면 상기 (b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 서열목록 제4서열의 1 내지 58 번째 아미노산 서열을 포함하는 타겟 결합 폴리펩타이드이다. 상기 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열은 서열목록 제3서열의 1 내지 174번째의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 스위치 분자는 서열목록 제10서열의 아미노산 서열을 포함하는 스위치 분자이고, 상기 서열목록 제10서열의 아미노산 서열 중 74-131번째 아미노산 서열은 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열로 치환될 수 있다. 상기 서열목록 제10서열의 아미노산 서열은 서열목록 제9서열의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체적인 일 구현예에 따르면, 상기 스위치 분자는 서열목록 제12서열의 아미노산 서열을 포함하는 스위치 분자이고, 상기 서열목록 제12서열의 아미노산 서열 중 259-316번째 아미노산 서열은 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 아미노산 서열로 치환될 수 있다. 상기 서열목록 제12서열의 아미노산 서열은 서열목록 제11서열의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 또 다른 구체적인 일 구현예에 따르면, 상기 스위치 분자는 서열목록 제14서열의 아미노산 서열 및 제16서열의 아미노산 서열을 포함하는 스위치 분자이고, 상기 서열목록 제14서열의 아미노산 서열 중 466-523번째 아미노산 서열은 서열목록 제4서열의 1 내지 58번째 서열로 치환될 수 있다. 상기 서열목록 제14서열 및 제16서열의 아미노산 서열은 서열목록 제13서열 및 제15서열의 뉴클레오타이드 서열로 인코딩될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “항체(antibody)”는 특정 항원에 특이적으로 결합하는 항체로서, 완전한 항체 형태뿐만 아니라 항체 분자의 항원 결합 단편(antigen binding fragment)을 포함한다. 완전한 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있다. 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다 (Cellular and Molecular Immunology, Wonsiewicz, M. J., Ed., Chapter 45, pp. 41-50, W. B. Saunders Co. Philadelphia, PA(1991); Nisonoff, A., Introduction to Molecular Immunology, 2nd Ed., Chapter 4,pp. 45-65, sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (1984)).
본 명세서에서, 상기 항체는 단일클론항체, 다클론항체, 합성 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 단일 도메인 항체, 및 단쇄 가변 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함한다.
본 명세서에서, 용어 “항원 결합 단편(antigen binding fragment)”은 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 항체 단편 중 Fab(fragment antigen binding)는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 다이설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변부위 및 경쇄 가변부위만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로서, Fv 단편을 생성하는 재조합 기술은 PCT 국제 공개특허출원 WO 88/10649, WO 88/106630, WO 88/07085, WO 88/07086 및 WO 88/09344에 개시되어 있다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유 결합으로 중쇄 가변부위와 경쇄 가변부위가 연결되어 있고 단쇄 Fv(single-chin variable fragment, scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변 영역과 단쇄의 가변 영역이 공유 결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 이러한 항체 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용해서 얻거나(예를 들어, 전체 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고, 펩신으로 절단하면 F(ab')2 단편을 얻을 수 있다), 또는 유전자 재조합 기술을 통하여 제작할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 항체 또는 항원 결합 단편은 구체적으로 Fab, scFv 형태이거나 완전한 항체 형태이다. 또한, 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 또는 엡실론(ε) 중의 어느 한 이소타입으로부터 선택될 수 있다. 구체적으로는, 중쇄 불변 영역은 감마1(IgG1), 감마 3(IgG3) 또는 감마 4(IgG4)이고, 가장 구체적으로는 감마 1(IgG1) 이소타입이다. 경쇄 불변 영역은 카파 또는 람다 형일 수 있으며, 구체적으로는 카파형이다. 따라서 본 발명의 항체는 카파(κ) 경쇄와 감마1(γ1) 중쇄를 가지는 Fab, scFv 형태 또는 IgG1 형태이나 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 “중쇄”는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변 영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체의 가변 영역 도메인 VH 및 3개의 불변 영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3를 포함하는 전체길이 중쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다. 또한 본 명세서에서 용어 “경쇄”는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 항체의 가변 영역 도메인 VL 및 불변 영역 도메인 CL을 포함하는 전체길이 경쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다.
본 명세서에서, 용어 “CDR(complementarity determining region)”은 면역글로블린 중쇄 및 경쇄의 고가변 영역(hypervariable region)의 아미노산서열을 의미한다 (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1987)). 중쇄(CDRH1, CDRH2 및 CDRH3) 및 경쇄(CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)에는 각각 3개의 CDRs이 포함되어 있다. CDR은 항체가 항원 또는 에피토프에 결합하는 데 있어서 주요한 접촉 잔기를 제공한다.
본 명세서에서 용어 “인간화 항체”란, 비-인간(예를 들어 쥐) 항체의 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메릭 면역글로불린, 그의 면역글로불린 쇄 또는 단편(예를 들어 Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)이다. 대부분의 경우에, 인간화된 항체는 수용자의 상보성-결정 영역(CDR)의 잔기가, 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 비-인간 종(공여자 항체), 예를 들어 마우스, 래트 또는 토끼의 CDR의 잔기에 의해 대체된 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다. 일부의 경우에, 상기 인간 면역글로불린의 Fv 프레임워크 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-인간 잔기에 의해 대체된다. 또한, 인간화된 항체는 수용자 항체에서도 또는 수입된 CDR 또는 프레임워크 서열에서도 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이러한 변형은 항체 성능을 추가로 개선 및 최적화하기 위해 이루어진다. 일반적으로, 상기 인간화된 항체는 적어도 하나, 및 전형적으로 2개의 실질적으로 모든 가변 도메인을 포함할 것이며, 상기 도메인에서 상기 CDR 영역의 전부 또는 실질적 전부는 비-인간 면역글로불린의 CDR 영역에 상응하고, 상기 FR 영역의 전부 또는 실질적 전부는 인간 면역글로불린의 FR 영역의 서열을 가진다. 상기 인간화된 항체는 면역글로불린 불변 영역(Fc region)의 적어도 일부 내지 실질적인 인간 면역글로불린의 불변 영역(Fc region)서열을 포함한다.
본 명세서에서, 어피바디(Affibody®) 분자는 황색포도상구균 (Staphylococcus aureus)의 단백질 A (Protein A) 중 IgG에 친화성이 있는 부위인 Z-도메인(Z domain)이다. 본 명세서에서 "어피바디(affibody)"는 "Z body" 또는 "Zb"로도 표현된다. 어피바디는 58개의 아미노산 잔기로 이루어진 작은 단백질이다. 이러한 어피바디 분자의 단백질 서열에서 IgG와 결합면을 형성하는 13개의 아미노산은 아미노산 서열에 따라 다양한 타겟 항원에 대한 결합이 가능하며, 무작위적인 배열이 가능하여 라이브러리(library)를 구축할 수 있다. 어피바디 분자는 항체와 유사하게 라이브러리로부터 파아지 디스플레이(phage display), 효모단백질 잡종법(yeast two hybrid, Y2H) 등의 스크리닝 방법을 통해서 다양한 타겟 항원에 대하여 결합할 수 있는 어피바디 분자들을 선별할 수 있다. 타겟 항원과 결합이 가능한 어피바디 분자의 특성을 이용하여 최근 HER2 및 아밀로이드 베타(amyloid-β)에 특이적으로 결합하는 어피바디가 개발된 바 있다(Orlova et al. 2006, Cancer Res., Gronwall et al., 2007, J. Biotechnol.). 또한, 어피바디는 분자량이 6 kDa 으로 매우 작아, 일반적으로 150 kDa의 분자량을 가진 IgG 형태의 항체와 비교하여 인체 투여시 전신적으로 확산되고, 신장여과로 빠르게 제거되는 특징이 있다. 따라서, 어피바디는 주로 진단시료 연구개발에 응용되고 있다(Goldstein R et al., 2013, Expert Rev Anticancer Ther.). 어피바디는 일반 IgG와 결합된 이중항체의 형태 로도 개발되어 지고 있다(Yu F et al., 2014, MAbs). 제1 세대 Z 변이체(Z domain의 변이체)에 기반한 폴리펩티드 스캐폴드에 관한 발명이 PCT 공개공보 WO95/19374에 개시된 바 있고, 제2 세대 Z 변이체에 기반한 폴리펩티드 스캐폴드에 관한 발명이 PCT 공개공보 WO2009/080811에 개시된 바 있다.
본 명세서에서, 용어 "타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)"는 항체와 같이 타겟 항원 또는 합텐에 대한 결합 친화성을 가지나, 항체와는 구조적으로 관련성이 없는 비면역글로불린 폴리펩타이드 분자를 말한다. 상기 타겟 결합 폴리펩타이드는 항체 유사 분자(antibody-like molecule) 또는 항체유사체(antibody mimetics)라고도 불리우며, 약 150 kDa의 분자량을 가지는 항체와는 달리 일반적으로는 3-20 kDa의 분자량을 가진다. 상기 타겟 결합 폴리펩타이드는 상기한 단백질 A(protein A)의 Z-도메인에서 유래한 어피바디, 감마-B 크리스탈린 또는 유비퀴틴에서 유래한 어필린(Affilin), 시스타틴(cystatin)에서 유래한 어피머(Affimer), Sulfolobus acidocaldarius의 Sac7d로부터 유래한 어피틴(Affitin), 트리플 헬릭스 코일드 코일로부터 유래한 알파바디(Alphabody), 리포칼린(lipocalin)으로부터 유래한 안티칼린(Anticalin), 세포막 수용체의 도메인으로부터 유래한 아비머(Avimer), 안키린 반복 모티프(ankyrin repeat motif)로부터 유래한 DARPin, Fyn의 SH3 도메인으로부터 유래한 피노머(Fynomer), 프로테아제 억제제(protease inhibitor)의 쿠니츠 도메인으로부터 유래한 쿠니츠 도메인 펩타이드(Kunits domain peptide), 피브로넥틴의 10번째 타입 3 도메인(10th type III domain of fibronectin)으로부터 유래한 모노바디(Monobody), Clostridium perfringens의 NagH의 탄수화물 결합 모듈 32-2(carbohydrate binding module 32-2)로부터 유래한 나노클램프(nanoCLAMP) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기한 타겟 결합 폴리펩타이드는 파아지 디스플레이, 리보솜 디스플레이 등 당업계에 알려진 다양한 스크리닝 방법을 통하여 임의의 타겟 항원 또는 합텐에 대한 결합친화성을 갖도록 엔지니어링 될 수 있다.
이하에서 사용되는 본 명세서의 용어, "항체", "항원 결합 단편", 및
"타겟 결합 폴리펩타이드"의 정의는 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 “암”은 이상 세포의 급속하고 통제되지 않는 성장을 특징으로 하는 질병으로서 정의된다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 상기 암은 고형 종양과 비고형 종양(예를 들면 혈액성 종양)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “종양”이란, 양성, 전-암성, 악성 또는 전이성의 조직의 이상 성장을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)"는 항체와 같이 타겟 항원 또는 합텐에 대한 결합 친화성을 가지나, 항체와는 구조적으로 관련성이 없는 비면역글로불린 폴리펩타이드 분자를 말한다. 상기 타겟 결합 폴리펩타이드는 항체 유사 분자(antibody-like molecule) 또는 항체유사체(antibody mimetics)라고도 불리우며, 약 150 kDa의 분자량을 가지는 항체와는 달리 일반적으로는 3-20 kDa의 분자량을 가진다. 상기 타겟 결합 폴리펩타이드는 상기한 단백질 A(protein A)의 Z-도메인에서 유래한 어피바디, 감마-B 크리스탈린 또는 유비퀴틴에서 유래한 어필린(Affilin), 시스타틴(cystatin)에서 유래한 어피머(Affimer), Sulfolobus acidocaldarius의 Sac7d로부터 유래한 어피틴(Affitin), 트리플 헬릭스 코일드 코일로부터 유래한 알파바디(Alphabody), 리포칼린(lipocalin)으로부터 유래한 안티칼린(Anticalin), 세포막 수용체의 도메인으로부터 유래한 아비머(Avimer), 안키린 반복 모티프(ankyrin repeat motif)로부터 유래한 DARPin, Fyn의 SH3 도메인으로부터 유래한 피노머(Fynomer), 프로테아제 억제제(protease inhibitor)의 쿠니츠 도메인으로부터 유래한 쿠니츠 도메인 펩타이드(Kunits domain peptide), 피브로넥틴의 10번째 타입 3 도메인(10th type III domain of fibronectin)으로부터 유래한 모노바디(Monobody), Clostridium perfringens의 NagH의 탄수화물 결합 모듈 32-2(carbohydrate binding module 32-2)로부터 유래한 나노클램프(nanoCLAMP) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기한 타겟 결합 폴리펩타이드는 파아지 디스플레이, 리보솜 디스플레이 등 당업계에 알려진 다양한 스크리닝 방법을 통하여 임의의 타겟 항원 또는 합텐에 대한 결합친화성을 갖도록 엔지니어링 될 수 있다.
이하에서 사용되는 본 명세서의 용어, "항체", "항원 결합 단편", 및
"타겟 결합 폴리펩타이드"의 정의는 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 용어 “암”은 이상 세포의 급속하고 통제되지 않는 성장을 특징으로 하는 질병으로서 정의된다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 상기 암은 고형 종양과 비고형 종양(예를 들면 혈액성 종양)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “종양”이란, 양성, 전-암성, 악성 또는 전이성의 조직의 이상 성장을 의미한다.
고형 종양은 대개 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 조직의 이상 덩어리이다. 고형 종양은 양성 또는 악성일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 상기 종양을 형성하는 세포의 유형에 따라 명명된다(예를 들어 육종, 암종 및 림프종). 고형 종양, 예를 들어 육종 및 암종의 예로는 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma), 지방육종(liposarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 골육종(osteosarcoma), 및 다른 육종, 활막종(synovioma), 중피종(mesothelioma), 유잉 종양(Ewing's tumor), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 결장 암종(colon carcinoma), 악성 림프구(lymphoid malignancy), 췌장암(pancreaticcancer), 유방암(breast cancer), 폐암(lung cancers), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 편평세포 암종(squamous cell carcinoma), 기저세포 암종(basal cell
carcinoma), 선암종(adenocarcinoma), 땀샘 암종(sweat gland carcinoma), 수질 갑상선 암종(medullary thyroid carcinoma), 유두 갑상선 암종(papillary thyroid carcinoma), 크롬친화세포종 피지선 암종(pheochromocytomas sebaceous gland carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 유두 선암종(papillary adenocarcinomas), 수질 암종(medullary carcinoma), 기관지유래 암종(bronchogenic carcinoma), 신세포 암종(renal cell carcinoma), 간세포암(hepatoma), 담관암종(bile duct carcinoma), 융모막암종(choriocarcinoma), 빌름 종양(Wilms' tumor), 자궁경부암(cervical cancer), 고환 종양(testicular tumor), 정상피종(seminoma), 방광 암종(bladder carcinoma), 흑색종(melanoma), 및 CNS 종양 (예를 들어 신경교종(glioma) (예를 들어 뇌간 신경교종(brainstem glioma) 및 혼합 신경교종(mixed gliomas)), 교모세포종(glioblastoma) (또한 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme)으로서 공지됨), 성상세포종(astrocytoma), CNS 림프종(lymphoma), 배아세포종(germinoma), 수모세포종(medulloblastoma), 슈반종(Schwannoma) 두개인두종(craniopharyogioma), 상의세포종(ependymoma), 송과체종(pinealoma), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 청신경 종양(acoustic neuroma), 핍지교종(oligodendroglioma), 뇌수막종(menangioma), 신경모세포종(neuroblastoma), 망막모세포종(retinoblastoma) 및 뇌 전이(brain metastases)를 포함한다.
혈액성 종양 또는 혈액암은 혈액 또는 골수의 암이다. 혈액(또는 조혈)암의 예는 백혈병, 예를 들어 급성 백혈병(acute leukemias) (예를 들어 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 급성 골수구성 백혈병(acute myelocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia) 및 골수모구성(myeloblastic), 전골수구성(promyelocytic), 골수단핵구성(myelomonocytic), 단핵구성(monocytic) 및 적백혈병(erythroleukemia), 만성 백혈병(chronic leukemias) (예를 들어 만성 골수구성(chronic myelocytic) (과립구성(granulocytic)) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 및 만성 골수구성 백혈병), 진성 적혈구증가증(polycythemia vera), 림프종(lymphoma), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma) (지연성 및 고등급 형태), 다발성 골수종(multiple myeloma), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 중쇄 질병(heavy chain disease), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia) 및 골수이형성증(myelodysplasia)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “자가면역 질병”이란, 자가면역 반응으로부터 생성되는 질환으로 정의된다. 자가면역 질병은 자기-항원에 대한 부적합하고 과도한 반응의 결과이다. 자가면역 질병의 예는 비제한적으로, 특히 애디슨병(Addision's disease), 원형 탈모증(alopecia areata), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 자가면역 간염(autoimmune hepatitis), 자가면역 이하선염(autoimmune parotitis), 크론병(Crohn's disease), 당뇨병(diabetes)(I형), 이영양성 수포성 표피 박리증(dystrophic epidermolysis bullosa), 부고환염(epididymitis), 사구체신염(glomerulonephritis), 그레이브스병(Graves' disease), 길랑-바레 증후군(Guillain-Barr syndrome), 하시모토병(Hashimoto's disease), 용혈성 빈혈(hemolytic anemia), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 심상성 천포창(pemphigus vulgaris), 건선(psoriasis), 류머티스열(rheumatic fever), 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 유육종증(sarcoidosis), 경피증(scleroderma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 척추관절증(spondyloarthropathies), 갑상선염(thyroiditis), 혈관염(vasculitis), 백반증(vitiligo), 점액수종(myxedema), 악성 빈혈(pernicious anemia), 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 “세포독성”이란 세포를 살해하거나 손상시킴을 지칭한다. 본 발명의 일 구현예에 있어서, 활성화된 세포의 타겟 세포에 대한 세포독성은 예를 들면 T 림프구의 증가된 세포용해 활성을 의미한다.
본 발명에서 상기 스위치 분자를 구성하는 (a) 표적화 모이어티와 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 서로 공유결합으로 연결된다. 예를 들면 2 이상의 폴리펩타이드 체인이 재조합 융합단백질(recombinant fused protein)로 발현되는 것을 통해 공유결합에 의해 연결되거나, 또는 화학적 컨쥬게이션(conjugation)에 의해 2 이상의 폴리펩타이드 체인이 연결된 컨쥬게이트(conjugate)의 형태로 구현될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 스위치 분자에서 (a) 표적화 모이어티와 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 직접적으로 연결되거나, 또는 링커(예컨대 아미노산 링커)를 통해 간접적으로 연결될 수 있다.
통상의 기술자라면, 융합 단백질의 제작시 보통 융합하고자 하는 기능적 일부분(moiety) 사이에 링커를 사용하는 것을 포함할 수 있으며, 서로 다른 특성을 가진 다른 종류의 링커, 예를 들어 유연성 아미노산 링커, 비유연성 링커 및 절단 가능한 아미노산 링커가 있다는 것을 알고 있을 것이다. 링커는 융합단백질의 발현량 증가, 생물학적 활성 향상, 타겟팅을 가능하게 하거나, 약동학을 변경시키기 위한 목적으로, 또는 융합단백질의 안정성을 증가시키고 폴딩(folding)을 향상시키기 위해 사용되어 왔다.
따라서 본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 복합체는 적어도 하나의 링커, 예컨대 유연성 아미노산 링커, 비유연성 링커 및 절단 가능한 아미노산 링커로부터 선택되는 적어도 하나의 링커를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 가장 구체적인 일 구현예에 따르면, 상기 링커는 상기 (a) 표적화 모이어티와 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드의 사이에 배열된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 스위치 분자의 a) 표적화 모이어티와 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 적어도 하나의 링커로 연결된다.
이 경우 상기 링커는 일반식 (GnSm)p 또는 (SmGn)p로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있다:
여기에서 상기 n, m 및 p는 독립적으로,
n은 1 내지 7 범위의 정수이고;
m은 0 내지 7 범위의 정수이며;
n과 m의 합은 8 이하의 정수이고; 및
p는 1 내지 7 범위의 정수이다.
본 발명의 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 링커는 n = 1 내지 5이고, m = 0 내지 5이다. 보다 구체적인 구현예의 경우, n = 4이고, m = 1이다. 보다 더 구체적인 구현예의 경우, 상기 링커는 (G4S)3 또는 (S4G)3 이다. 또 다른 구현예의 경우, 상기 링커는 GGGGS이다.
또 다른 구체적인 구현예의 경우, 상기 링커는 VDGS이다. 또 다른 구체적인 구현예의 경우, 상기 링커는 ASGS이다.
본 명세서에서, 상기 스위치 분자를 비롯한 본 명세서에서 발현되는 폴리펩타이드 또는 융합단백질은 폴리펩타이드/융합단백질의 C-말단 및/또는 N-말단에 적어도 하나의 추가적인 아미노산을 포함할 수 있다. 상기의 추가적인 아미노산 잔기는 예를 들어, 생산성, 정제(purification), 생체 내 또는 생체 외에서의 안정화, 복합체의 커플링 또는 검출을 향상시키기 위한 목적으로 개별적 또는 집합적으로 추가될 수 있다. 예컨대 상기 폴리펩타이드 또는 융합단백질은 상기 폴리펩타이드 또는 융합단백질의 C-말단 및/또는 N-말단에 시스테인 잔기를 추가적으로 포함할 수 있다. 추가적인 아미노산 잔기는 정제 또는 폴리펩티드의 검출을 위한 "태그(tag)"를 제공할 수도 있으며, 예를 들어 그 태그는 그 태그와 특이적인 항체와의 상호작용을 위한 것이다. His6 태그의 경우 고정화된 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC)를 위하여, His6 태그, (HisGlu)3 태그 ("HEHEHE" tag) 또는 "myc"(c-myc) 태그 또는 "FLAG" 태그와 같은 태그를 제공할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 스위치 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 본 발명의 상기 스위치 분자를 코딩하는 뉴클레오타이드 서열은, 상기 스위치 분자를 구성하는 아미노산 서열을 코딩하는 뉴클레오티드 서열인 것으로 족하며, 어느 특정 뉴클레오티드 서열에 한정되지 않는다는 것은 당업자에게 자명하다. 이는 뉴클레오티드 서열의 변이가 발생하더라도 변이된 뉴클레오타이드 서열을 단백질로 발현하면 단백질 서열에서 변화를 가져오지 않는 경우도 있기 때문이다. 이를 코돈의 축퇴성이라고 한다. 따라서 상기 뉴클레오타이드 서열은 기능적으로 균등한 코돈 또는 동일한 아미노산을 코딩하는 코돈 (예를 들어, 코돈의 축퇴성에 의해, 아르기닌 또는 세린에 대한 코돈은 여섯 개이다), 또는 생물학적으로 균등한 아미노산을 코딩하는 코돈을 포함하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "핵산(nucleic acids)"은 DNA(gDNA 및 cDNA) 그리고 RNA 분자를 포괄적으로 포함하는 의미를 가지며, 핵산 분자에서 기본 구성 단위인 뉴클레오타이드는 자연의 뉴클레오타이드 뿐만 아니라, 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체(analogue)도 포함한다(Scheit, Nucleotide Analogs, John Wiley, New York(1980); Uhlman 및 Peyman, Chemical Reviews, 90:543-584(1990)).
상술한 생물학적 균등 활성을 갖는 변이를 고려한다면, 상기 스위치 분자를 구성하는 아미노산 서열을 코딩하는 본 발명의 핵산 분자는 이와 실질적인 동일성(substantial identity)을 나타내는 서열도 포함하는 것으로 해석된다. 상기의 실질적인 동일성은, 상기한 본 발명의 서열과 임의의 다른 서열을 최대한 대응되도록 얼라인(align)하고, 당업계에서 통상적으로 이용되는 알고리즘을 이용하여 얼라인된 서열을 분석한 경우에, 최소 60% 이상의 상동성, 보다 구체적으로는 70% 이상의 상동성, 보다 더 구체적으로는 80% 이상의 상동성, 보다 더욱 더 구체적으로는 90% 이상의 상동성, 가장 구체적으로는 95% 이상의 상동성을 나타내는 서열을 의미한다. 서열비교를 위한 얼라인먼트(alignment) 방법은 당업계에 공지되어있다. 얼라인먼트에 대한 다양한 방법 및 알고리즘은 Smith and Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482(1981); Needleman and Wunsch, J. Mol. Bio. 48:443(1970); Pearson and Lipman, Methods in Mol. Biol. 24: 307-31(1988); Higgins and Sharp, Gene 73:237-44(1988); Higgins and Sharp, CABIOS 5:151-3(1989); Corpet et al., Nuc. Acids Res. 16:10881-90(1988); Huang et al., Comp. Appl. BioSci. 8:155-65(1992) and Pearson et al., Meth. Mol. Biol. 24:307-31(1994)에 개시되어 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 스위치 분자를 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터를 제공한다.
본 명세서에서 용어 "벡터"는 숙주 세포에서 목적 유전자를 발현시키기 위한 수단으로 플라스미드 벡터; 코즈미드 벡터; 그리고 박테리오파아지 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터 및 아데노-연관 바이러스 벡터 같은 바이러스 벡터 등을 포함한다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 본 발명의 벡터에서 상기 스위치 분자를 코딩하는 핵산 분자는 상기 벡터의 프로모터와 작동적으로 결합(operatively linked)되어 있다.
본 명세서에서, 용어 "작동적으로 결합된"은 핵산 발현 조절 서열(예: 프로모터, 시그널 서열, 또는 전사조절인자 결합 위치의 어레이)과 다른 핵산 서열사이의 기능적인 결합을 의미하며, 이에 의해 상기 조절 서열은 상기 다른 핵산 서열의 전사 및/또는 해독을 조절하게 된다.
본 발명의 재조합 벡터 시스템은 당업계에 공지된 다양한 방법을 통해 구축될 수 있으며, 이에 대한 구체적인 방법은 Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press(2001)에 개시되어 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명의 벡터는 전형적으로 유전자 클로닝을 위한 벡터 또는 단백질의 발현을 위한 벡터로서 구축될 수 있다. 또한, 본 발명의 벡터는 원핵 세포 또는 진핵 세포를 숙주로 하여 구축될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 벡터가 발현 벡터이고, 진핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 포유동물 세포의 지놈으로부터 유래된 프로모터(예: 메탈로티오닌 프로모터, β-액틴 프로모터, 사람 헤로글로빈 프로모터 및 사람 근육 크레아틴 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예: 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, 사이토메갈로바이러스 프로모터, HSV의 tk 프로모터, 마우스 유방 종양 바이러스(MMTV) 프로모터, HIV의 LTR 프로모터, 몰로니 바이러스,의 프로모터 엡스타인 바 바이러스(EBV)의 프로모터 및 로우스 사코마 바이러스(RSV)의 프로모터)가 이용될 수 있으며, 이들은 일반적으로 전사 종결 서열로서 폴리아데닐화 서열을 갖는다.
본 발명의 벡터는 그로부터 발현되는 폴리펩타이드 또는 단백질의 정제를 용이하게 하기 위하여, 다른 서열과 융합될 수도 있다. 융합되는 서열은 예컨대, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(Pharmacia, USA), 말토스 결합 단백질(NEB, USA), FLAG(IBI, USA) 및 6x His(hexahistidine; Quiagen, USA) 등이 있다.
한편, 본 발명의 발현 벡터는 선택표지로서, 당업계에서 통상적으로 이용되는 항생제 내성 유전자를 포함하며, 예를 들어 암피실린, 겐타마이신, 카베니실린, 클로람페니콜, 스트렙토마이신, 카나마이신, 제네티신, 네오마이신 및 테트라사이클린에 대한 내성 유전자가 있다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기 재조합 벡터로 형질전환 된 숙주세포를 제공한다.
본 발명의 벡터를 안정되면서 연속적으로 클로닝 및 발현시킬 수 있는 숙주 세포는 당업계에 공지되어 있으며, 어떠한 숙주 세포도 이용할 수 있다. 예컨대, 상기 벡터의 적합한 진핵세포 숙주 세포는 원숭이 신장 세포7(COS7: monkey kidney cells), NSO 세포, SP2/0, 차이니즈 햄스터 난소(CHO: Chinese hamster ovary) 세포, W138, 어린 햄스터 신장(BHK: baby hamster kidney) 세포, MDCK, 골수종 세포주, HuT 78 세포 및 HEK-293 세포를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서 용어 "형질전환된", "형질도입된" 또는 "형질감염된”은 외인성 핵산이 숙주세포 내로 전달되거나 도입되는 과정을 지칭한다. "형질전환된”, "형질도입된" 또는 "형질감염된" 세포는 외인성 핵산으로 형질전환, 형질도입 또는 형질감염된 세포이며, 상기 세포는 당해 세포 및 그의 계대 배양으로 인한 자손 세포를 포함한다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기한 스위치 분자를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 상기한 스위치 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 면역치료용 약제학적 조성물이다.
본 명세서에서 "면역치료(immunotherapy)"란, 면역체계가 암을 제거하도록 돕는 암의 치료방법이다. 면역치료는 능동적 면역치료와 수동적 면역치료로 구분된다. 능동적 면역치료는 i) 암세포 또는 암세포에 의해 생성된 물질을 인체에 주입하여 면역체계를 활성화시키는 암 백신 치료(cancer vaccine therapy), ii) 사이토카인(인터페론, 인터류킨 등), 성장인자 등 면역조절제(immune-modulating agents)를 투여하여 특정 백혈구를 활성화시키는 면역조절 치료를 포함한다. 수동적 면역치료는 특정 암세포에 결합하는 치료적 항체(therapeutic antibody)와 면역세포치료(immune cell therapy)를 포함한다. 면역세포치료는 구체적으로 수지상세포 백신 치료(dendritic cell vaccine therapy)와 CAR-T(chimeric antigen receptor T cell) 치료, NK 세포 치료(natural killer cell therapy), CTL 치료(cytotoxic T lymphocyte therapy), 입양 세포 전이(adoptive cell transfer) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 면역치료는 주로 상술한 면역세포치료를 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 표적세포의 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티를 포함하는 스위치 분자를 포함하므로, 표적화 모이어티의 표적항원의 조작이 가능하여 다양한 질환의 예방 또는 치료에 효과적이다.
상기 표적화 모이어티가 결합하는 표적 항원은 4-1BB, 5T4, 선암종 항원, 알파-태아단백질, BAFF, B 림프종 세포, C242 항원, CA-125, 탄산 탈수 효소 9(CA-IX), C-MET, CCR4, CD152, CD19, CD20, CD200, CD22, CD221, CD23(IgE 수용체), CD28, CD30(TNFRSF8), CD33, CD4, CD40, CD44 v6, CD51, CD52, CD56, CD74, CD80, CEA, CNT0888, CTLA-4, DR5, EGFR, EpCAM, CD3, FAP, 피브로넥틴 여분 도메인-B, 엽산염 수용체 1, GD2, GD3 강글리오사이드, 당단백 75, GPNMB, HER2/neu, HGF, 인간 산란 인자 수용체 키나아제, IGF-1 수용체, IGF-I, IgG1, LI-CAM, IL-13, IL-6, 인슐린 유사 성장 인자 I 수용체, 인테그린 α5β1, 인테그린 αvβ3, MORAb-009, MS4A1, MUC1, 뮤신 CanAg, N-글리콜일뉴라민산, NPC-1C, PDGF-Ra, PDL192, 포스파티딜세린, 전립선 암종 세포, RANKL, RON, ROR1, SCH900105, SDC1, SLAMF7, TAG-72, 테나신 C, TGF 베타 2, TGF-, TRAIL-R1, TRAIL-R2, 종양 항원 CTAA16.88, VEGF-A, VEGFR-1, VEGFR2 및 비멘틴을 포함하는 군으로 선택될 수 있으나, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다.
상기 표적화 모이어티가 특이적으로 결합하는 표적 항원이 CD19인 경우, 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 질환은 CD19를 발현하는 세포와 연관된 인간 및 포유동물의 질환이다. 구체적으로 상기 질환은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성 림프구성 백혈병 (acute lymphocytic leukemia, ALL), 전림프구성 백혈병(pro- lymphocytic leukemia), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 일반 급성 림프구성 백혈병(common acute lymphocytic leukemia, CALLA), Null-acute lymphoblastic leukemia, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL), 다발성 골수종, 여포 림프종(follicular lymphoma), 비장 림프종(splenic lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 저위험군 B 세포 림프종(indolent B cell lymphoma), 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택된 B 세포 악성종양(B cell malignancy)을 포함한다. 또한 상기 질환은 부적절하거나 증강된 B 세포수 및/또는 활성화와 연관된 자가면역 질환 및 염증 질환을 포함한다. 상기 자가면역 질환 및 염증질환의 예로는 다발성 경화증, 류마티스성 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 등를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 예컨대 정맥내 주입, 피하 주입, 피내 주입, 근육내 주입, 복강내 주입, 흉골 내 주입, 종양 내 주입, 국소 투여, 비내 투여, 뇌내 투여, 두개골 내 투여, 폐내 투여 및 직장내 투여 등으로 투여할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.0001-100 ㎎/㎏이다. 본 명세서에서 용어 "약제학적 유효량"은 상술한 질환을 예방 또는 치료하는 데 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 용어 “예방”은 질환 또는 질환 상태의 방지 또는 보호적인 치료를 의미한다. 본 명세서에서 용어 “치료”는 질환상태의 감소, 억제, 진정 또는 근절을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 좌제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 상술한 스위치 분자 이외에 다른 약제학적 활성 약제 또는 약물, 예를 들어, 아스파라기나제, 부설판, 카보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시우레아, 메토트렉세이트, 파클리탁셀, 리툭시맙, 빈블라스틴, 빈크리스틴 등의 화학치료제를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 복합체를 제공한다:
(a) 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule):
(aa) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및
(bb) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드, 및
(b) 상기 스위치 분자에 특이적으로 결합하는(표적화하는) 폴리펩타이드 또는 융합단백질.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (aa) 표적화 모이어티와 상기 (bb) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 어피바디(affibody)와 같은 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)이며, 상기 (b) 폴리펩타이드 또는 융합단백질 또한 상기 스위치 분자를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 어피바디와 같은 타겟 결합 폴리펩타이드이거나, 또는 이들을 포함하는 키메라 항원 수용체이다.
또한, 본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 스위치 분자를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 또는 어피바디와 같은 타겟 결합 폴리펩타이드를 포함하는 세포외 도메인(extracellular domain); (b) 막관통 도메인(transmembrane domain); 및 (c) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 제공한다.
또한 본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 본 발명의 스위치 분자, 및 (b) 상술한 본 발명의 스위치 분자를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 포함하는 CAR-효과기 세포 치료적 시스템을 제공한다.
본 발명의 따른 CAR-효과기 세포 치료적 시스템을 이용하면, 특정 암세포의 표면 항원(e.g. CD19)에 특이적으로 결합하는 스위치 분자, 및 (b) 상기 스위치 분자를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(e.g. T 세포, 수지상 세포)를 투여가 필요한 환자에게 투여하여 암(e.g. CD19 발현과 관련된 세포의 암)을 치료할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)”는 효과기 세포 신호전달 또는 효과기세포 활성화 도메인(e.g. T-세포 신호전달 또는 T-세포 활성화 도메인)에 연결된 타겟 결합 도메인(e.g. 단일쇄 가변 단편(scFv))을 포함하는 인공적으로 제작된 하이브리드 단백질(융합 단백질) 또는 폴리펩타이드이다. 키메라 항원 수용체는 일반적으로 단일클론항체의 항원-결합 성질을 이용하여 비-MHC-제한 방식으로, 선택된 표적에 대한 T-세포 특이성 및 반응성을 재유도하는 능력을 갖는다. 비-MHC-제한된 항원 인식은 CAR을 발현하는 T-세포에게 항원 처리와 무관하게 항원을 인식하는 능력을 제공하여, 종양 도피의 주요 메카니즘을 회피시킨다. 또한, CAR은 T-세포에서 발현될 때, 유리하게는 내재성 T-세포 수용체(TCR) 알파 및 베타 사슬과 이량체화되지 않는다.
본 발명의 키메라 항원 수용체는 스위처블 키메라 항원 수용체(switchable chimeric antigen receptor, sCAR)이다. 일반적인 종래의 클래식 키메라 항원 수용체(classical chimeric antigen receptor)의 세포외 도메인은 특정 항원(예컨대, HER2 항원, CD19 항원 등 종양관련항원(tumor associated antigen, TAA))을 표적화하는 항체 또는 항원결합단편을 포함한다. 그러나 본 발명의 키메라 항원 수용체의 세포외 도메인은 항체, 항체의 항원결합단편, 또는 타겟 결합 폴리펩타이드를 포함한다. 또한 상기 세포외 도메인이 포함하는 항체, 항체의 항원결합단편, 또는 타겟 결합 폴리펩타이드는 직접적으로 표적세포의 세포표면 항원을 표적화하는 것이 아니라, 상술한 스위치 분자(구체적으로는 스위치 분자의 CAR 결합 폴리펩타이드)를 표적화한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 키메라 항원 수용체는 Zb1(제1서열, 제2서열) 또는 Zb2(제3서열, 제4서열)를 인식하는 Zb2 또는 Zb1을 포함하여 스위치 분자의 CAR 결합 폴리펩타이드를 표적화할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 세포내 신호전달 도메인은 자극 분자, 보조자극 분자의 세포내 신호전달 도메인으로서, 상기 CAR가 발현되는 세포의 활성화를 담당한다.
상기 세포내 신호전달 도메인은 비제한적으로 TCR, CD3 제타, CD3 감마, CD3 델타, CD3 입실론, CD86, 통상적인 FcR 감마, FcR 베타 (Fc 입실론 R1b), CD79a, CD79b, Fc감마 RIIa, DAP10, DAP12, T 세포 수용체(TCR), CD27, CD28, 4-1BB (CD137), OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), CD2, CD7, LIGHT, NKG2C, B7-H3, CD83과 특이적으로 결합하는 리간드, CDS, ICAM-1, GITR, BAFFR, HVEM(LIGHTR), SLAMF7, NKp80 (KLRF1), CD127, CD160, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96, CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Ly108), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, NKp44, NKp30, NKp46, NKG2D, 본 명세서에 기재된 다른 공동자극 분자, 이들의 임의의 유도체, 변이체 또는 단편, 동일한 기능상 능력을 갖는 공동자극 분자의 임의의 합성 서열, 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (bb) 막관통 도메인은 T-세포 수용체, CD27, CD28, CD3, 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8(CD8α), CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137 및 CD154의 알파, 베타 또는 제타 사슬로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 막관통 도메인이다.
또한, 본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 (cc) 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ(CD3 제타) 사슬로부터 유래된 도메인이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 구현예에 따르면, 상기 (cc) 세포내 신호전달 도메인은 OX40 (CD134), CD2, CD27, CD28, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18) 및 4-1BB (CD137)로 이루어진 군으로부터 선택된 공동자극 분자(costimulatory molecule)를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 세포내 신호전달 도메인은 상술한 도메인 외에도 당해 분야에서 공지된 다른 세포내 신호전달 분자로부터 수득되거나 유래될 수 있고, 세포내 신호전달 도메인이 유래되는 분자의 전체 또는 그의 단편을 포함할 수 있다.
본 발명의 키메라 항원 수용체의 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인은 상술한 구체적인 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인들 중 1 이상 선택된 조합으로 포함될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 키메라 항원 수용체는 CD8α 막관통 도메인 및 CD28 및 CD3ζ의 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “스위치 분자(switch molecule)”는 상기 키메라 항원 수용체를 이용한 T 세포 치료제, 즉 CAR-T라고 불리는 세포치료제에 있어서, CAR의 타겟 인식 도메인과, CAR의 세포 시그널링 도메인을 분리하고, 이를 매개하는 어댑터 분자(adptor molecule)를 의미한다. 스위치 분자는 Heterogenous target, 또는 resistant tumor에 대해서 CAR의 타겟을 교체하거나, CAR를 발현하는 세포의 과도한 활성화로 인해 부작용 발생시, 스위치 분자의 투여를 통한 CAR 세포의 활성 감소를 가능케 한다(Cao et al., Angew Chem Int Ed Engl. 2016 June 20; 55(26): 7520-7524.).
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(effector cell)로서, 상기 키메라 항원 수용체는 상술한 스위치 분자의 (b) 키메라 항원 수용체 결합 폴리펩타이드(예컨대, 어피바디 분자)를 표적화하는 것을 특징으로 하는 효과기 세포를 제공한다.
또한 본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 다음을 포함하는 CAR-효과기 세포 치료적 시스템을 제공한다:
(a) 상술한 본 발명의 스위치 분자, 및 (b) 상술한 본 발명의 스위치 분자를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포.
본 발명에 따른 CAR-효과기 세포 치료적 시스템을 이용하면, 예를 들면 특정 암세포의 표면 항원(e.g. CD19)에 특이적으로 결합하는 스위치 분자, 및 (b) 상기 스위치 분자를 표적화하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(e.g. T 세포, 수지상 세포)를 투여가 필요한 환자에게 투여하여 암을 치료할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 효과기 세포는 수지상 세포, 킬러 수지상 세포, 비만세포, 자연살해 세포, B 림프구, T 림프구, 대식세포 및 이들의 전구세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 구체적인 구현예에 따르면, 상기 T 림프구는 염증성 T 림프구, 세포독성 T 림프구, 조절 T 림프구 또는 헬퍼 T 림프구로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 상기의 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포; 및 상기 키메라 항원 수용체와 결합하는 스위치 분자를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 자가면역과 관련된 질병 또는 상태를 치료하는 방법이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태의 치료방법은 대상체에 먼저 투여된 스위치 분자와 상이한 표적세포의 세포표면 분자와 결합하는 1 이상의 스위치 분자를 대상체에 추가적으로 투여하는 단계를 포함한다.
CAR-T를 이용한 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태의 치료 도중, 암 세포의 세포표면 분자에 돌연변이가 생기는 경우에는 기존의 CAR가 돌연변이가 발생한 암 세포를 인식하지 못하므로 치료효과가 감소되거나, 치료가 불가하다. 이 경우, 돌연변이가 발생한 세포의 표면 분자를 표적화하는 신규한 스위치 분자를 대상체에 추가적으로 투여하면 먼저 투여된 스위치 분자를 대체하여 지속적인 암의 치료효과를 기대할 수 있을 것이다.
본 발명의 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태의 치료방법은 유효성분으로서 상술한 CAR를 발현하는 효과기 세포와, 상기 CAR와 결합하는 스위치 분자를 공통적으로 사용하는 방법이므로 중복되는 내용에 대해서는 본 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
또한, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(CAR-effector cell) 및 상기 키메라 항원 수용체와 결합하는 본 발명의 스위치 분자를 치료가 필요한 대상체에 투여하는 단계; 및 (b) 대상체에 먼저 투여된 스위치 분자와 상이한 표적세포의 세포표면 분자와 결합하는 1 이상의 스위치 분자, 또는 표적화 모이어티 없는 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드를 대상체에 추가적으로 투여하는 단계를 포함하는 대상체 내 CAR-효과기 세포의 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
CAR-T를 이용한 종양 또는 암과 관련된 질병 또는 상태의 치료 도중, CAR-T 세포의 활성화가 과도해지는 경우 종양 용해 증후군 (tumor lysis syndrome, TLS), 사이토카인 방출 증후군 (cytokine release syndrome, CRS) 등의 합병증이 발생할 수 있으며, 이는 환자에게 치명적이다. 본 발명의 스위치 분자를 이용하는 CAR-효과기 세포 치료 시스템을 이용하는 경우, CAR를 발현하는 효과기 세포가 직접적으로 암 세포의 세포표면 분자를 인식하지 않고, CAR에 결합하는 폴리펩타이드를 포함하는 스위치 분자를 통하여 간접적으로 인식한다. 따라서 대상체에 먼저 투여된 스위치 분자와 상이한 표적세포의 세포표면 분자와 결합하는 1 이상의 스위치 분자, 또는 표적화 모이어티 없는 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드를 대상체에 추가적으로 투여하면 CAR가 더 이상 기존의 암세포를 표적화하지 못하고, 이것에 의해 CAR-T 세포의 과도한 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
본 발명은 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule)를 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule) 및 (b) 상기 스위치 분자에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 스위치 분자 또는 융합단백질을 포함하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)를 제공한다.
(i) 본 발명의 스위치 분자를 이용하는 경우, CAR-T 세포의 안전성 향상시키기 위하여 심각한 독성이 나타나는 경우 표적화 모이어티가 결여된 스위치 분자를 투여함으로써 CAR-T 세포의 활성을 조절할 수 있고, (ii) 항원의 돌연변이가 일어나는 경우, 또는 다양한 암종을 치료하기 위하여 기존의 스위치 분자 대신 돌연변이로 인해 발생한 새로운 항원을 표적화하는 스위치 분자나, 상이한 종양관련 항원(TAA)을 표적화하는 스위치 분자를 환자에 투여함으로써 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다.
도 1은 서로 특이적으로 결합하는 어피바디(Zb)를 His 또는 Fc가 결합된 형태로 생산 후 SDS-PAGE 분석을 통하여 예상 크기로 생산되었음을 나타낸 도이다.
도 2a-2b는 BLI 시험법을 이용하여 Zb1과 Zb2가 특이적으로 결합함을 나타낸 도이다. 도 2a는 스위치 분자를 immobilization한 센서칩에 Zb1-Fc 단백질의 결합을 확인하였으며, 도 2b는 Zb2-Fc 단백질의 결합을 확인한 도이다.
도 3은 HER2를 표적하는 어피바디 (zHER2) 및 IgG 항체 (igHER2)와 Zb1이 결합된 형태의 스위치 분자를 생산하고 SDS-PAGE 분석을 통하여 분석한 도이다.
도 4는 HER2를 표적하는 스위치 분자에 Zb2-Fc가 직접 결합함을 BLI 시험법으로 분석한 결과는 나타낸 도이다.
도 5a-5c는 HER2를 표적하는 스위치 분자와 Zb2-Fc 단백질을 이용하여 HER2 단백질 및 HER2 발현 암세포를 표적할 수 있음을 나타낸 도이다. 도 5a는 BLI 시험법으로 HER2 단백질에 스위치 분자를 통하여 Zb2-Fc가 결합함을 분석한 도이다. 도 5b는 HER2 양성 세포인 OE-19를, 도 5c는 HER2 음성 세포인 MDA-MB-231를 이용하여 스위치 분자와 Zb2-Fc를 이용하여 HER2 양성 세포만을 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다.
도 6은 CD19을 표적하는 다양한 스위치 분자에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 7a-7b는 CD19을 표적하는 switch molecule과 어피바디를 이용하여 CD19 발현 암세포를 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다. 도 7a는 CD19 양성 세포인 Raji를, 도 7b는 CD19 음성 세포인 Jurkat을 이용하여 Zb1 또는 Zb2을 포함하는 스위치 분자를 각각 Zb2-Fc 또는 Zb1-Fc를 이용하여 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다.
도 8a-8b는 Zb2 어피바디를 포함하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포(Zb2.CART)와 Zb1을 포함하는 HER2 표적 스위치 분자 (zHER2-Zb1)를 이용하여 HER2 양성 세포인 SK-OV3 세포에 대한 HER2 특이적 CAR-T 세포 활성을 나타낸 도이다. SK-OV3 세포와 Zb2.CART 세포를 1:5의 비율로 표시된 스위치 분자(zHER2-Zb1)와 24시간 동안 공동배양하여 활성을 측정하였다. 도 8a는 배양액의 인터페론 감마를 ELISA 시험법으로 측정한 결과이며, 도 8b는 세포생존율을 luminescence 시험법으로 측정하여 세포독성을 확인한 결과이다.
도 2a-2b는 BLI 시험법을 이용하여 Zb1과 Zb2가 특이적으로 결합함을 나타낸 도이다. 도 2a는 스위치 분자를 immobilization한 센서칩에 Zb1-Fc 단백질의 결합을 확인하였으며, 도 2b는 Zb2-Fc 단백질의 결합을 확인한 도이다.
도 3은 HER2를 표적하는 어피바디 (zHER2) 및 IgG 항체 (igHER2)와 Zb1이 결합된 형태의 스위치 분자를 생산하고 SDS-PAGE 분석을 통하여 분석한 도이다.
도 4는 HER2를 표적하는 스위치 분자에 Zb2-Fc가 직접 결합함을 BLI 시험법으로 분석한 결과는 나타낸 도이다.
도 5a-5c는 HER2를 표적하는 스위치 분자와 Zb2-Fc 단백질을 이용하여 HER2 단백질 및 HER2 발현 암세포를 표적할 수 있음을 나타낸 도이다. 도 5a는 BLI 시험법으로 HER2 단백질에 스위치 분자를 통하여 Zb2-Fc가 결합함을 분석한 도이다. 도 5b는 HER2 양성 세포인 OE-19를, 도 5c는 HER2 음성 세포인 MDA-MB-231를 이용하여 스위치 분자와 Zb2-Fc를 이용하여 HER2 양성 세포만을 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다.
도 6은 CD19을 표적하는 다양한 스위치 분자에 대한 모식도를 나타낸 도이다.
도 7a-7b는 CD19을 표적하는 switch molecule과 어피바디를 이용하여 CD19 발현 암세포를 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다. 도 7a는 CD19 양성 세포인 Raji를, 도 7b는 CD19 음성 세포인 Jurkat을 이용하여 Zb1 또는 Zb2을 포함하는 스위치 분자를 각각 Zb2-Fc 또는 Zb1-Fc를 이용하여 선택적으로 표적할 수 있음을 나타낸 도이다.
도 8a-8b는 Zb2 어피바디를 포함하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 T 세포(Zb2.CART)와 Zb1을 포함하는 HER2 표적 스위치 분자 (zHER2-Zb1)를 이용하여 HER2 양성 세포인 SK-OV3 세포에 대한 HER2 특이적 CAR-T 세포 활성을 나타낸 도이다. SK-OV3 세포와 Zb2.CART 세포를 1:5의 비율로 표시된 스위치 분자(zHER2-Zb1)와 24시간 동안 공동배양하여 활성을 측정하였다. 도 8a는 배양액의 인터페론 감마를 ELISA 시험법으로 측정한 결과이며, 도 8b는 세포생존율을 luminescence 시험법으로 측정하여 세포독성을 확인한 결과이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
본 명세서 전체에 걸쳐, 특정 물질의 농도를 나타내기 위하여 사용되는 "%"는 별도의 언급이 없는 경우, 고체/고체는 (중량/중량) %, 고체/액체는 (중량/부피) %, 그리고 액체/액체는 (부피/부피) %이다.
실시예
1.
스위처블
CAR의 항원결합 부위와 스위치 분자 간의 특이적 결합의 확인(
어피바디
사이의 특이적 결합의 확인)
본 발명의 신규한 스위처블 CAR 시스템(switchable chimeric antigen receptor system, sCAR system)은, 종래의 스위처블 CAR 시스템에서 CAR 수용체의 항원결합 부위와, 상기 CAR 수용체의 항원결합부위와 결합하는 스위치 분자로서 어피바디(Affibody; 본 명세서에서는 "Z body", "Zb"로 약칭한다)를 이용한다.
본 발명자들은 상기 CAR 수용체의 항원결합 부위와 CAR 수용체의 항원결합부위와 결합하는 스위치 분자로서 어피바디 쌍(affibody pair)을 이용할 수 있는지 여부를 아래의 실험으로 확인하였다.
본 발명자들은 서로 특이적으로 결합하는 두 종류의 어피바디(Affibody: Zb1, Zb2)에 히스티딘으로 태깅한 단백질(Zb1-His, Zb2-His) 및 Fc 영역을 발현시킨 단백질(Zb1-Fc, Zb2-Fc)을 각각 박테리얼 세포와 동물세포를 이용하여 제작하고 이들 사이의 결합을 BioLayer Interferometry (BLI) 분석법으로 확인하였다.
서열번호 | 명칭 | 종류 | 서열(5'->3') |
1 | Zb1-His | 뉴클레오타이드 | GTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCTGGGCTGGGCTACCTGGGAGATTTTTAATCTTCCGAATTTAAACGGTGTTCAAGTGAAAGCTTTTATCGATAGCCTGCGCGACGATCCTAGCCAGAGCGCAAATTTGCTGGCCGAAGCAAAAAAACTGAATGATGCGCAGGCGCCAAAGCTCGAGCACCACCACCACCACCAC |
2 | 아미노산 | VDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKLEHHHHHH | |
3 | Zb2-His | 뉴클레오타이드 | GTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCGCGTAATTGCAATCGGTGAAATTATGCGTCTGCCAAACCTGAATAGCCTGCAGGTTGTGGCCTTTATAAACTCTCTGCGCGATGACCCGAGTCAGTCAGCAAACCTGCTTGCGGAAGCGAAAAAGCTGAATGATGCCCAAGCTCCTAAACTCGAGCACCACCACCACCACCAC |
4 | 아미노산 | VDNKFNKERVIAIGEIMRLPNLNSLQVVAFINSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKLEHHHHHH | |
5 | Zb1-Fc | 뉴클레오타이드 | GTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCTGGGCTGGGCTACCTGGGAGATTTTTAATCTTCCGAATTTAAACGGTGTTCAAGTGAAAGCTTTTATCGATAGCCTGCGCGACGATCCTAGCCAGAGCGCAAATTTGCTGGCCGAAGCAAAAAAACTGAATGATGCGCAGGCGCCAAAGGGCCAGGCCGGCCAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACAAGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA |
6 | 아미노산 | VDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKGQAGQEPKSSDKTHTSPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK | |
7 | Zb2-Fc | 뉴클레오타이드 | GTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCGCGTAATTGCAATCGGTGAAATTATGCGTCTGCCAAACCTGAATAGCCTGCAGGTTGTGGCCTTTATAAACTCTCTGCGCGATGACCCGAGTCAGTCAGCAAACCTGCTTGCGGAAGCGAAAAAGCTGAATGATGCCCAAGCTCCTAAAGGCCAGGCCGGCCAGGAGCCCAAATCTAGCGACAAAACTCACACAAGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCCCCGGGTAAA |
8 | 아미노산 | VDNKFNKERVIAIGEIMRLPNLNSLQVVAFINSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKGQAGQEPKSSDKTHTSPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
구체적으로 Zb1-His(서열목록 제1서열, 제2서열) 및 Zb2-His(제3서열, 제4서열) 유전자를 pET21a(Novagen, Cat No. 69740-3)에 NcoI과 XhoI 제한효소를 이용하여 클로닝하였다. 클로닝된 벡터를 BL21(DE3) Competent cell(Novagen, Cat No. 69450)에 형질전환(transformation)시키고 1 mM IPTG(LPS solution, Cat No. IPTG025)를 이용하여 발현시켰다. 배양된 세포의 세포질로부터 Zb-His 단백질을 Ni-NTA 레진(Qiagen, Cat No. 30410)을 이용하여 정제하였다. Zb1-Fc(제5서열, 제6서열) 및 Zb2-Fc(제7서열, 제8서열) 유전자를 pCEP4 벡터 (Invitrogen, Cat. No. V044-50)에 SfiI 제한효소를 이용하여 클로닝하였다. 이어 FreeStyle 293F(Invitroen, Cat. No. R790-07) 세포에 폴리에틸렌이민(Polyscience Inc, Cat. No. 23966)을 이용하여 상기 클로닝된 벡터를 일시 형질전환(transient transfection)시키고, 세포 배양액으로부터 protein-A ceramic HyperD F 레진(PALL, Cat. No. 20078-028)를 이용하여 정제하였다. 정제된 단백질을 Protein assay dye(Bio-Rad, Cat. No. 500-0006)를 이용하여 정량하고 SDS-PAGE 후 쿠마시 블루 염색을 통하여 크기 및 순도를 확인하였다(도 1). 도 1에 나타낸 바와 같이, Zb-His 및 Zb-Fc 단백질 모두 예상되는 크기인 7.3 kDa, 32.5 kDa로 발현됨을 확인하였다.
또한, Zb1과 Zb2 사이의 특이적 결합을 Octet QKe(PallForteBio, Cat. No. 30-5046)기기를 이용한 BLI 분석법을 이용하여 확인하였다. AR2G 센서칩(Fortebio, Cat. No. 18-5093)에 Zb1-His, Zb2-His, Zb1-Fc, Zb2-Fc 단백질을 10 mg/mL의 농도로 EDC/NHS를 이용한 아민 커플링 방법으로 고정시켰다. Zb 단백질이 고정된 센서칩에 Zb1-Fc 또는 Zb2-Fc 단백질을 10 mg/mL의 농도로 15분 동안 결합시켰다 (도 2a 및 도 2b). 도 2a 및 도 2b에 나타낸 바와 같이, Zb1-Fc 단백질은 Zb2-His 및 Zb2-Fc 단백질에 결합하였고, Zb2-Fc 단백질은 Zb1-His 및 Zb1-Fc 단백질에 결합하였다. 따라서 서로 특이적으로 결합하는 어피바디 쌍(Affibody pair; 예를 들면, 상기 Zb1 및 Zb2)은 본 발명의 CAR 수용체의 항원결합 부위와, CAR 수용체의 항원결합부위와 결합하는 스위치 분자로서 유용하게 사용될 수 있다.
실시예
2.
어피바디(Affibody, Zb)를
이용한
HER2
표적화
스위치 분자의 제조
본 발명의 스위처블 CAR 시스템은 특정 암세포를 표적화하는 어피바디(Affibody, Zb)를 포함하는 스위치 분자 및 상기 스위치 분자와 특이적으로 결합하는 어피바디를 포함하는 CAR 수용체를 이용한다.
본 발명자들은 어피바디(e.g. Zb1)를 포함하는 3종의 HER2-표적화 스위치 분자(HER2-targeting switch molecule)를 제조하고, 스위치 분자와 어피바디 분자(CAR의 항원결합 부위) 간의 결합 및 스위치 분자-어피바디 복합체(스위치 분자 및 CAR)의 표적화 여부를 확인하였다.
실시예
2-1.
HER2
-
표적화
3종 스위치 분자의 제조
HER2를 표적하는 어피바디(zHER2), HER2를 표적하는 트라스투주맙(trastuzumab)의 scFv(scHER2), IgG 형태의 항체(igHER2)에 Zb1을 결합한 스위치 분자인 zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, igHER2-Zb1를 각각 클로닝하고 생산하였다.
서열번호 | 명칭 | 종류 | 서열(5'->3') |
9 | zHER2-(S4G)3-Zb1 | 뉴클레오타이드 | GTTGACAACAAGTTTAACAAGGAAATGCGTAACGCGTACTGGGAAATTGCCCTGCTGCCAAATCTGAATAACCAGCAGAAACGTGCTTTCATCCGCAGCCTGTATGACGATCCTAGCCAGAGCGCCAATCTGCTTGCTGAGGCAAAAAAATTGAATGATGCGCAAGCACCGAAATcatcaagcagtggaagttcttcatccggctcatcatcttcaggtgtcgataacaaattcaacaaagagctgggctgggctacctgggagatttttaatcttccgaatttaaacggtgttcaagtgaaagcttttatcgatagcctgcgcgacgatcctagccagagcgcaaatttgctggccgaagcaaaaaaactgaatgatgcgcaggcgccaaag |
10 | 아미노산 | VDNKFNKEMRNAYWEIALLPNLNNQQKRAFIRSLYDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPKSSSSGSSSSGSSSSGVDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
11 | scHER2-(S4G)3-Zb1 | 뉴클레오타이드 | GACATTCAGATGACGCAGTCACCATCGTCGTTGTCAGCGTCGGTAGGTGATCGCGTCACGATTACCTGTCGTGCATCCCAAGATGTGAACACTGCAGTAGCGTGGTACCAGCAGAAACCGGGGAAAGCTCCGAAACTTCTGATTTACTCGGCGAGTTTCCTGTATAGTGGCGTTCCAAGTCGCTTTAGCGGTTCCCGTTCTGGCACGGATTTCACACTGACCATCTCAAGCTTGCAGCCGGAAGATTTTGCCACCTATTACTGCCAACAGCACTATACCACTCCTCCGACCTTTGGCCAAGGCACCAAAGTGGAGATCAAACGCGGCGGAGGTGGTAGTGGTGGCGGTGGGTCTGGCGGCGGTGGGAGCGAAGTGCAGCTGGTCGAATCGGGTGGCGGATTAGTGCAGCCTGGAGGCTCCTTACGCCTGAGCTGTGCAGCGAGCGGCTTCAACATCAAGGACACCTACATACATTGGGTTCGCCAAGCTCCGGGCAAAGGTCTGGAGTGGGTTGCTCGTATCTATCCCACTAATGGGTATACACGCTATGCCGATAGCGTGAAAGGCCGGTTTACCATTAGCGCCGATACGAGCAAGAATACGGCGTATCTGCAGATGAACTCTCTGCGTGCCGAAGATACAGCGGTCTACTACTGCTCTCGTTGGGGTGGTGACGGGTTTTATGCAATGGACTATTGGGGCCAAGGAACCCTCGTGACGGTTTCCTCATcatcaagcagtggaagttcttcatccggctcatcatcttcaggtgtcgataacaaattcaacaaagagctgggctgggctacctgggagatttttaatcttccgaatttaaacggtgttcaagtgaaagcttttatcgatagcctgcgcgacgatcctagccagagcgcaaatttgctggccgaagcaaaaaaactgaatgatgcgcaggcgccaaag |
12 | 아미노산 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRGGGGSGGGGSGGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSSSSSGSSSSGSSSSGVDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
13 | igHER2-(S4G)3-Zb1의 중쇄 | 뉴클레오타이드 | GAGGTGCAGCTGGTGGAATCTGGCGGAGGACTGGTGCAGCCTGGCGGCTCTCTGAGACTGTCTTGTGCCGCCTCCGGCTTCAACATCAAGGACACCTACATCCACTGGGTCCGACAGGCCCCTGGCAAGGGACTGGAATGGGTGGCCCGGATCTACCCCACCAACGGCTACACCAGATACGCCGACTCCGTGAAGGGCCGGTTCACCATCTCCGCCGACACCTCCAAGAACACCGCCTACCTGCAGATGAACTCCCTGAGAGCCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCTCCAGATGGGGAGGCGACGGCTTCTACGCTATGGACTATTGGGGCCAGGGCACCCTGGTCACCGTGTCCTCTGCTTCTACCAAGGGCCCCTCCGTGTTCCCTCTGGCCCCTTCCAGCAAGTCCACCTCTGGCGGAACCGCTGCTCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAGCCTGTGACCGTGTCCTGGAACTCTGGCGCTCTGACCTCCGGCGTGCACACCTTTCCAGCCGTGCTGCAGTCCTCCGGCCTGTACTCTCTGTCCTCCGTCGTGACCGTGCCTTCCAGCTCTCTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAACCACAAGCCCTCCAACACCAAGGTGGACAAGAAGGTGGAACCCAAGTCCTGCGACAAGACCCACACCTGTCCCCCTTGTCCTGCCCCTGAACTGCTGGGCGGACCTTCCGTGTTCCTGTTCCCCCCAAAGCCCAAGGACACCCTGATGATCTCCCGGACCCCCGAAGTGACCTGCGTGGTGGTGGATGTGTCCCACGAGGACCCTGAAGTGAAGTTCAATTGGTACGTGGACGGCGTGGAAGTGCACAACGCCAAGACCAAGCCCAGAGAGGAACAGTACAACTCCACCTACCGGGTGGTGTCCGTGCTGACCGTGCTGCACCAGGACTGGCTGAACGGCAAAGAGTACAAGTGCAAGGTGTCCAACAAGGCCCTGCCTGCCCCCATCGAAAAGACCATCTCCAAGGCCAAGGGCCAGCCCCGCGAGCCTCAGGTGTACACACTGCCCCCCAGCCGGGAAGAGATGACCAAGAACCAGGTGTCCCTGACCTGTCTGGTCAAGGGCTTCTACCCCTCCGACATTGCCGTGGAATGGGAGTCCAACGGCCAGCCCGAGAACAACTACAAGACCACCCCCCCTGTGCTGGACTCCGACGGCTCATTCTTCCTGTACTCCAAGCTGACCGTGGACAAGTCCCGGTGGCAGCAGGGCAACGTGTTCTCCTGCTCTGTGATGCACGAGGCCCTGCACAACCACTACACCCAGAAGTCCCTGTCCCTGAGCCCCGGCAAGTcatcaagcagtggaagttcttcatccggctcatcatcttcaggtgtcgataacaaattcaacaaagagctgggctgggctacctgggagatttttaatcttccgaatttaaacggtgttcaagtgaaagcttttatcgatagcctgcgcgacgatcctagccagagcgcaaatttgctggccgaagcaaaaaaactgaatgatgcgcaggcgccaaag |
14 | 아미노산 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSSSSGSSSSGSSSSGVDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
15 | igHER2-(S4G)3-Zb1의 경쇄 | 뉴클레오타이드 | GACATCCAGATGACCCAGTCCCCCTCCAGCCTGTCTGCCTCTGTGGGCGACAGAGTGACCATCACCTGTCGGGCCTCCCAGGACGTGAACACCGCCGTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCCGGCAAGGCCCCCAAGCTGCTGATCTACTCCGCCTCCTTCCTGTACTCCGGCGTGCCCTCCAGATTCTCCGGCTCCAGATCTGGCACCGACTTCACCCTGACCATCTCCAGCCTGCAGCCCGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGCACTACACCACCCCCCCTACCTTTGGCCAGGGCACCAAGGTGGAAATCAAGCGGACCGTGGCCGCTCCCTCCGTGTTCATCTTCCCACCTTCCGACGAGCAGCTGAAGTCCGGCACCGCCTCTGTCGTGTGCCTGCTGAACAACTTCTACCCCCGCGAGGCCAAGGTGCAGTGGAAGGTGGACAATGCCCTGCAGTCCGGCAACTCCCAGGAATCCGTCACCGAGCAGGACTCCAAGGACAGCACCTACTCCCTGTCCTCCACCCTGACCCTGTCCAAGGCCGACTACGAGAAGCACAAGGTGTACGCCTGCGAAGTGACCCACCAGGGCCTGTCCAGCCCCGTGACCAAGTCCTTCAACCGGGGCGAGTGC |
16 | 아미노산 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
HER2를 표적하는 부위와 Zb1은 (G4S)3링커를 이용하여 연결하였다. zHER2-Zb1과 scHER2-Zb1은 정제를 위하여 C-말단에 His tag을 포함시켰다. zHER2-Zb1과 scHER2-Zb1은 상기 실시예 1의 방법과 같이, 박테리아에서 발현 후 Ni-NTA 레진을 이용하여 정제하였다. igHER2-Zb1는 동물세포에서 발현 후 protein-A 레진을 이용하여 정제하였다. 정제된 단백질을 SDS-PAGE를 이용하여 예상 크기(Zb1-His 7.3 kDa; zHER2-Zb1 14.4 kDa; scHER2-Zb1 49.5 kDa; igHER2-Zb1의 중쇄사슬 57.5 kDa)로 생성되었음을 확인하였다(도 3).
실시예
2-2.
HER2
표적화
3종 스위치 분자와
어피바디
분자(
스위처블
CAR의 항원결합 부위)의 결합
본 발명자들은 상기 실시예 2-1에서 제작한 어피바디를 포함하는 3종의 스위치 분자(zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, igHER2-Zb1)와 상기 스위치 분자의 어피바디(Zb1)에 특이적으로 결합하는 어피바디(e.g. Zb2)의 결합여부를 확인하였다. 어피바디(Zb1)를 포함하는 3종의 스위치 분자(zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, igHER2-Zb1)와, 짝지어진 어피바디 분자(Zb2)가 특이적으로 결합하는 경우, 서로 특이적으로 결합하는 어피바디 쌍(affibody pair)을 각각 CAR의 항원결합 부위 및 CAR의 항원결합부위와 결합하는 스위치 분자로서 포함하는 스위처블 CAR 시스템을 제작할 수 있다.
어피바디(Zb1)를 포함하는 스위치 분자에 대한 어피바디(Zb2)의 결합능력은 BLI 분석법을 이용하여 확인하였다. 먼저 실시예 1과 같은 방법으로 AR2G 센서칩에 스위치 분자(zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, igHER2-Zb1)를 200 nM의 농도로 EDC/NHS를 이용한 아민 커플링 방법으로 고정시켰다. 스위치 분자 단백질이 고정된 센서칩에 Zb2-Fc 단백질을 200 nM의 농도로 15 분 동안 결합시켰다. Zb1-His 단백질은 양성대조군으로, 소혈청 알부민(bovine serum albumin, BSA)은 음성대조군으로 사용하였다. 결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, Zb2-Fc 단백질은 Zb1을 포함하는 3종의 스위치분자 모두에 특이적으로 결합함을 확인하였다. 상기 결과로부터 서로 특이적으로 결합하는 어피바디 쌍은, 상기 어피바디 쌍을 각각 CAR의 항원결합 부위 및 CAR의 항원 결합부위와 결합하는 스위치 분자로서 포함하는 스위처블 CAR 시스템에 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
실시예
2-3.
HER2
표적화
3종 스위치 분자와
어피바디
복합체의
표적화
능력
서로 특이적으로 결합하는 어피바디 쌍을 스위치 분자와 스위치 분자를 인식하는 CAR로 사용할 수 있는지 여부를 확인하고자, 본 발명의 어피바디를 포함하는 스위치 분자(e.g. zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, 및 igHER2-Zb1)와, 상기 스위치 분자의 어피바디에 특이적으로 결합하는 어피바디를 포함하는 단백질(e.g. Zb2-Fc)이 결합된 복합체가 특정 단백질(e.g. HER2 단백질)을 표적할 수 있는지를 BLI 분석법을 이용하여 확인하였다. AR2G 센서칩에 hHER2-ECD-His (human HER2 extracellular domain-His tag) 단백질을 10 mg/mL의 농도로 고정화(immobilization)하고 스위치 분자를 1 mM의 농도로 15분 동안 결합시키고, 추가로 15분간 HER2 단백질과 스위치 분자 사이의 결합을 안정화 시켰다. 안정화 이후, Zb2-Fc-Biotin를 1 mg/mL의 농도로 처리하여 15분 동안 결합시켰다(도 5a). Zb2-Fc 단백질의 비오티닐화(biotinylation)는 EZ-Link sulfo-NHS-LC-Biotin (Thermo Fisher Scientific, Cat. No. 21335)를 이용하여 제작되었다. 상기 결과로부터, 본 발명의 어피바디 쌍(Affibody pair, Zb pair)을 각각 스위치 분자와 CAR의 항원결합 부위로 이용하여 HER2 단백질을 표적할 수 있음을 확인하였다.
또한, HER2를 표적하는 어피바디를 포함하는 상기 스위치 분자(e.g. zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, 및 igHER2-Zb1)와 상기 어피바디에 특이적으로 결합하는 어피바디를 포함하는 단백질(e.g. Zb2-Fc)이 결합된 복합체가 HER2 양성 암세포를 선택적으로 표적할 수 있는지를 유세포분석법(flow cytometry)으로 확인하였다. HER2-양성 세포로는 OE-19(ECACC, Cat. No. 96071721)을 사용하였고, HER2-음성 세포로는 MDA-MB-231(한국세포주은행, Cat. No. 30026)를 사용하였다. 정제된 1 mM의 3종 스위치 분자(zHER2-Zb1, scHER2-Zb1, 및 igHER2-Zb1)를 5x105개의 OE-19와 MDA-MB-231 세포에 각각 처리하고, 추가로 1 mg/mL의 Zb2-Fc-Biotin를 결합시켰다. Zb2-Fc-Biotin에 결합하는 Avidin-FITC(Thermo Fisher Scientific, Cat. No. 29994)를 이용하여 염색하였다. 세포에 대한 결합 여부는 Cytomics FC 500(Beckman Coulter)을 이용하여 측정하였다(도 5b 및 도 5c). 도 5B와 5C에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 어피바디를 포함하는 스위치 분자와 이에 대응하는 어피바디(Zb) 단백질을 이용하여 HER2 양성 암세포만을 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다.
실시예
3.
어피바디를
이용한 CD19
표적화
스위치 분자의 제조
B 세포 유래 암종의 마커인 CD19을 인지하는 항체(항원 결합 단편, scFv)와 본 발명의 어피바디를 이용하여 CD19-양성 암세포를 표적할 수 있는지 확인하였다. 이와 함께 스위치 분자를 개발함에 있어 암 마커를 표적하는 부위와 어피바디를 연결하는 링커의 종류에 따른 결합 특성 및 어피바디 종류에 따른 표적 능력의 차이를 확인하였다. 대한민국 특허출원 제10-2017-0178559호에서 기 발명된 CD19 표적 항체를 scFv 형태로 제작하고, 이를 상술한 어피바디 Zb1(제1서열, 제2서열) 또는 Zb2(제3서열, 제4서열)와 (G4S)3 링커 또는 (S4G)3 링커로 연결된 스위치 분자를 제작하였으며, 정제를 위하여 His tag을 C-말단에 연결하였다 (도 6).
서열번호 | 명칭 | 종류 | 서열(5'->3') |
17 | scCD19-(S4G)3-Zb1 | 뉴클레오타이드 | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCGATTATTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTATTATGATGGTTCGGCTAAGTATTACGCTGATTCTGTAAAAGGTCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGGTCCTAATTTTTGTAATGATCGGACTTGTTCTTATTATTATGCTATGGACGTCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGATCCGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTATGGTCAGCCGTCTAATATTGGCAGTAATGCTGTCTACTGGTACCAGCAGCTACCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATGATAATCATCGGCCAAGCGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGGTACCTGGGATTATAGCCTGAGTGGTTATGTCTTAGGCGGAGGCACCAAGCTGACGGTCCTATCATCAAGCAGTGGAAGTTCTTCATCCGGCTCATCATCTTCAGGTGTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCTGGGCTGGGCTACCTGGGAGATTTTTAATCTTCCGAATTTAAACGGTGTTCAAGTGAAAGCTTTTATCGATAGCCTGCGCGACGATCCTAGCCAGAGCGCAAATTTGCTGGCCGAAGCAAAAAAACTGAATGATGCGCAGGCGCCAAAG |
18 | 아미노산 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYYDGSAKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPNFCNDRTCSYYYAMDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCYGQPSNIGSNAVYWYQQLPGTAPKLLIYDDNHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLSSSSGSSSSGSSSSGVDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
19 | scCD19-(G4S)3-Zb1 | 뉴클레오타이드 | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCGATTATTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTATTATGATGGTTCGGCTAAGTATTACGCTGATTCTGTAAAAGGTCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGGTCCTAATTTTTGTAATGATCGGACTTGTTCTTATTATTATGCTATGGACGTCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGATCCGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTATGGTCAGCCGTCTAATATTGGCAGTAATGCTGTCTACTGGTACCAGCAGCTACCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATGATAATCATCGGCCAAGCGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGGTACCTGGGATTATAGCCTGAGTGGTTATGTCTTAGGCGGAGGCACCAAGCTGACGGTCCTAGGTGGAGGTGGTAGTGGTGGTGGTGGTAGTGGTGGTGGAGGTAGTGTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCTGGGCTGGGCTACCTGGGAGATTTTTAATCTTCCGAATTTAAACGGTGTTCAAGTGAAAGCTTTTATCGATAGCCTGCGCGACGATCCTAGCCAGAGCGCAAATTTGCTGGCCGAAGCAAAAAAACTGAATGATGCGCAGGCGCCAAAG |
20 | 아미노산 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYYDGSAKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPNFCNDRTCSYYYAMDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCYGQPSNIGSNAVYWYQQLPGTAPKLLIYDDNHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSVDNKFNKELGWATWEIFNLPNLNGVQVKAFIDSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
21 | scCD19-(S4G)3-Zb2 | 뉴클레오타이드 | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCGATTATTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTATTATGATGGTTCGGCTAAGTATTACGCTGATTCTGTAAAAGGTCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGGTCCTAATTTTTGTAATGATCGGACTTGTTCTTATTATTATGCTATGGACGTCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGATCCGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTATGGTCAGCCGTCTAATATTGGCAGTAATGCTGTCTACTGGTACCAGCAGCTACCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATGATAATCATCGGCCAAGCGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGGTACCTGGGATTATAGCCTGAGTGGTTATGTCTTAGGCGGAGGCACCAAGCTGACGGTCCTATCATCAAGCAGTGGAAGTTCTTCATCCGGCTCATCATCTTCAGGTGTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCGCGTAATTGCAATCGGTGAAATTATGCGTCTGCCAAACCTGAATAGCCTGCAGGTTGTGGCCTTTATAAACTCTCTGCGCGATGACCCGAGTCAGTCAGCAAACCTGCTTGCGGAAGCGAAAAAGCTGAATGATGCCCAAGCTCCTAAA |
22 | 아미노산 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYYDGSAKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPNFCNDRTCSYYYAMDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCYGQPSNIGSNAVYWYQQLPGTAPKLLIYDDNHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLSSSSGSSSSGSSSSGVDNKFNKERVIAIGEIMRLPNLNSLQVVAFINSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
23 | scCD19-(G4S)3-Zb2 | 뉴클레오타이드 | GAGGTGCAGCTGTTGGAGTCTGGGGGAGGCTTGGTACAGCCTGGGGGGTCCCTGAGACTCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACCTTTAGCGATTATTATATGAGCTGGGTCCGCCAGGCTCCAGGGAAGGGGCTGGAGTGGGTCTCAGGGATCTATTATGATGGTTCGGCTAAGTATTACGCTGATTCTGTAAAAGGTCGGTTCACCATCTCCAGAGACAATTCCAAGAACACGCTGTATCTGCAAATGAACAGCCTGAGAGCCGAGGACACGGCCGTGTATTACTGTGCGAAAGGTCCTAATTTTTGTAATGATCGGACTTGTTCTTATTATTATGCTATGGACGTCTGGGGCCAGGGTACACTGGTCACCGTGAGCTCAGGTGGAGGCGGTTCAGGCGGAGGTGGATCCGGCGGTGGCGGATCGCAGTCTGTGCTGACTCAGCCACCCTCAGCGTCTGGGACCCCCGGGCAGAGGGTCACCATCTCTTGTTATGGTCAGCCGTCTAATATTGGCAGTAATGCTGTCTACTGGTACCAGCAGCTACCAGGAACGGCCCCCAAACTCCTCATCTATGATGATAATCATCGGCCAAGCGGGGTCCCTGACCGATTCTCTGGCTCCAAGTCTGGCACCTCAGCCTCCCTGGCCATCAGTGGGCTCCGGTCCGAGGATGAGGCTGATTATTACTGTGGTACCTGGGATTATAGCCTGAGTGGTTATGTCTTAGGCGGAGGCACCAAGCTGACGGTCCTAGGTGGAGGTGGTAGTGGTGGTGGTGGTAGTGGTGGTGGAGGTAGTGTCGATAACAAATTCAACAAAGAGCGCGTAATTGCAATCGGTGAAATTATGCGTCTGCCAAACCTGAATAGCCTGCAGGTTGTGGCCTTTATAAACTCTCTGCGCGATGACCCGAGTCAGTCAGCAAACCTGCTTGCGGAAGCGAAAAAGCTGAATGATGCCCAAGCTCCTAAA |
24 | 아미노산 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYYMSWVRQAPGKGLEWVSGIYYDGSAKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKGPNFCNDRTCSYYYAMDVWGQGTLVTVSSGGGGSGGGGSGGGGSQSVLTQPPSASGTPGQRVTISCYGQPSNIGSNAVYWYQQLPGTAPKLLIYDDNHRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCGTWDYSLSGYVLGGGTKLTVLGGGGSGGGGSGGGGSVDNKFNKERVIAIGEIMRLPNLNSLQVVAFINSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK |
상기 스위치 분자들은 실시예 1에서와 같이 박테리아에서 발현시켰으며 Ni-NTA 레진을 이용하여 정제하였다. CD19 발현 암세포 표적화 여부를 확인하기 위하여, CD19 양성 암세포인 Raji 세포(ATCC, CCL-86)와 CD19 음성 세포인 Jurkat 세포(ATCC, TIB-152)를 이용하여 제작된 스위치 분자들과 어피바디 단백질을 결합시킨 후, 유세포 분석법(flow cytometry)으로 확인하였다.
CD19-양성 암세포인 Raji 및 CD19-음성 세포인 Jurkat 세포에 2 mg의 스위치 분자들[scCD19-(S4G)3-Zb1, scCD19-(G4S)3-Zb1, scCD19-(S4G)3-Zb2, 및 scCD19-(G4S)3-Zb2]을 결합시키고, 이후 Zb1-Fc 또는 Zb2-Fc를 결합시켰으며, anti-hIgG-FITC(Invitrogen, Cat. No. A11013)를 이용하여 검출하였다(도 7a 및 도 7b). 도 7a 및 도 7b에 나타낸 바와 같이, CD19를 표적화 하는 scFv 및 서로 다른 어피바디(Zb1 또는 Zb2)를 포함하는 스위치 분자는 CD19-양성 Raji 세포는 표적하였지만 CD19-음성 Jurkat 세포를 표적하지 않았다. 따라서, 본 발명의 어피바디를 포함하는 CD19-표적화 스위치 분자는 CD19를 특이적으로 표적할 수 있음을 확인하였다.
상기 결과로부터, (a) 항체, 항원결합단편, 또는 어피바디 등 표적 항원에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety) 및 (b) CAR에 결합하는 폴리펩타이드로서 어피바디를 포함하는 본 발명의 스위치 분자는, 표적화 모이어티(targeting moiety)를 다양하게 교체함으로써 여러 가지 표적 항원에 대해 특이적으로 결합할 수 있음을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 스위치 분자는 CAR에 결합하는 폴리펩타이드로서 어피바디의 종류(e.g. Zb1, Zb2) 및 링커의 종류[(S4G)3, (G4S)3]에 관계 없이 모든 조합이 가능함을 알 수 있다.
실시예
4.
어피바디가
연결된
키메라
항원 수용체를 포함하는
렌티바이러스의
제작
Zb1과 Zb2 어피바디 조합을 이용하여 개발된 키메라 항원 수용체 T 세포와 스위치 분자를 이용하여 제조된 CAR-T 세포의 사이토카인 분비 활성 및 목표 세포에 대한 세포독성을 확인하기 위해서 Zb2를 포함하는 키메라 항원 수용체를 개발하였다. 키메라 항원 수용체는 CD8 리더, Zb2, CD8 힌지 및 막관통 영역, CD137 세포질 영역, 및 CD3제타의 세포질 영역으로 구성되었다. 키메라 항원 수용체에 대한 코돈 최적화한 후 프로모터가 EF-1 alpha로 변경된 pLenti6.3/V5-TOPO 렌티바이러스 벡터 (Invitrogen, K5315-20)에 SpeI/PacI으로 절단 및 결착시켰다. 제조된 컨스트럭트는 염기서열 분석을 통해 확인하였다.
서열번호 | 명칭 | 종류 | 서열(5'->3') |
25 | Codon-optimized Zb2 | 뉴클레오타이드 | GTCGATAACAAATTCAATAAGGAACGCGTGATTGCCATTGGCGAGATCATGCGCCTGCCCAATCTGAATAGCTTGCAGGTGGTGGCCTTTATCAACTCCCTTCGGGATGACCCATCACAGTCTGCCAACCTCCTGGCTGAGGCAAAGAAGCTCAACGACGCGCAGGCTCCTAAA |
26 | 아미노산 | VDNKFNKERVIAIGEIMRLPNLNSLQVVAFINSLRDDPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK | |
27 | CAR construct (CD8 hinge-TM-CD137-CD3z) |
뉴클레오타이드 | ACCACAACTCCAGCTCCCCGGCCCCCTACCCCTGCACCAACAATCGCCAGCCAGCCTCTGTCCCTGAGACCAGAGGCATGTAGGCCAGCTGCAGGAGGAGCAGTGCATACAAGAGGCCTGGACTTCGCCTGCGATATCTACATTTGGGCTCCTCTGGCAGGAACTTGTGGCGTGCTGCTGCTGTCTCTGGTCATCACCCTGTACTGCAAAAGGGGCCGCAAGAAACTGCTGTATATTTTCAAGCAGCCCTTCATGCGGCCCGTGCAGACCACACAGGAGGAAGACGGGTGCTCCTGTAGATTCCCCGAGGAAGAGGAAGGCGGGTGTGAGCTGCGCGTCAAGTTCAGCCGATCAGCCGATGCTCCTGCATACAAGCAGGGCCAGAATCAGCTGTATAACGAGCTGAATCTGGGGCGCCGAGAGGAATACGACGTGCTGGATAAGCGGAGAGGGAGGGACCCCGAAATGGGAGGCAAACCTAGGCGCAAGAACCCACAGGAGGGACTGTACAATGAACTGCAGAAGGACAAAATGGCCGAGGCTTATTCCGAAATTGGGATGAAAGGAGAGCGACGGAGAGGGAAGGGACACGATGGGCTGTATCAGGGACTGTCTACCGCCACTAAAGATACCTACGACGCTCTGCACATGCAGGCTCTGCCACCTCGCTGA |
28 | 아미노산 | TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYKQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR | |
29 | CD8 leader | 아미노산 | MALPVTALLLPLALLLHAARP |
제조된 렌티바이러스 컨스트럭트를 바이러스 외피 단백질인 VSV-G(vesicular stomatitis indiana virus G protein)를 코딩하는 핵산과 gag, pol 및 rev 유전자를 포함하는 플라스미드인 pCMV-dR8.91과 함께 Lenti-X 293T(Takara Bio Inc., 632180) 세포주에 형질도입시켰다. 형질도입은 리포펙타민 2000(Invitrogen, 11668019)을 사용하여 제조사의 프로토콜대로 수행하였다. 렌티바이러스가 함유된 배양액을 Lenti-X concentrator(Takara Bio Inc., 631232)를 사용하여 농축하여 -80℃에 냉동보관하였다.
실시예
5.
어피바디를
포함하는
키메라
항원 수용체가 표면에 제시된 T 세포의 제조 및 활성 확인
실시예 4에서 제조된 렌티바이러스를 이용하여, Zb2를 포함하는 키메라 항원 수용체가 표면에 제시된 T 세포를 제조하였다. 먼저, 인간 혈액으로부터 T 세포를 Dynabeads™ Human T-Activator CD3/CD28(Thermofisher scientific, 11131D)를 이용하여 분리 및 자극하고, 폴리브렌(Sigma-Aldrich, H9268) 및 상기 렌티바이러스를 상기 세포에 첨가하여 24시간 동안 배양하며 형질도입 시켰다. 이후, IL-2(Gibco, CTP0021)가 포함된 배지로 교체하여 5% CO2, 37℃의 조건에서 배양하였다. 제조된 Zb2를 포함하는 키메라 항원 수용체가 표면에 제시된 T 세포(Zb2.CART cell)를 이용하여 Zb1을 포함하는 스위치 분자를 활용한 암세포 제거 및 사이토카인 분비 활성을 분석하였다.
구체적으로, HER2 양성 세포주인 SK-OV3를 실험에 사용하였다. 먼저, SK-OV3 세포주를 바닥이 둥근 형태의 96-웰 플레이트에 웰 당 3x104개가 되도록 분주하였다. SK-OV3 세포주가 분주된 플레이트에 웰 당 SK-OV3:세포독성 T세포가 1:5의 비율이 되도록 제조한 세포독성 T세포를 첨가하였다. 각각의 웰에 처리하고자 하는 농도의 zHER2-Zb1을 넣고, 5% CO2 및 37℃의 조건으로 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 배지에 분비된 인터페론 감마의 양을 Human IFN-γ ELISA set(BD Bioscience, 555142)를 사용하여 제조사의 프로토콜대로 측정하였고, 세포독성 T세포의 독성 효과를 luminescence 시험법(CytoTox-Glo Cytotoxicity Assay, Promega, G9292)을 통하여 확인하였다.
도 8a에 나타난 바와 같이, 본 발명의 항체 단편을 포함하는 세포독성 T 세포와 SK-OV3가 처리된 실험군에서 zHER2-Zb1의 처리양에 따라 인터페론 감마의 분비가 유의적으로 증가함을 확인하였다.
본 발명의 어피바디인 Zb2를 포함하는 키메라 항원 수용체의 세포 독성 효과는 세포독성 T 세포, SK-OV3 및 zHER2-Zb1를 공동배양 후, CytoTox-Glo Cytotoxicity Assay를 이용하여 확인하였다. SK-OV3 세포만 배양한 웰에서 나오는 시그널을 100%로 하여 lysis 비율을 결정하였다. 본 발명의 Zb2가 포함된 키메라 항원 수용체 T 세포는 zHER2-Zb1이 처리된 실험군에서 세포 독성 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다 (도 8b). 스위치 분자(zHER2-Zb1)를 처리하지 않은 경우에는 사이토카인 분비 및 세포독성이 나타나지 않았기 때문에 시험에서 보인 CAR-T 세포는 Zb1과 Zb2 어피바디의 조합에 의한 암 세포 표적에 의해 이루어짐을 확인할 수 있다.
<110> AbClon Inc.
<120> Switch Molecule And Switchable Chimeric Antigen Receptor
<130> PN180091P
<150> KR 10-2018-0045228
<151> 2018-04-18
<160> 29
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 198
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding Zb1-His tag
<400> 1
gtcgataaca aattcaacaa agagctgggc tgggctacct gggagatttt taatcttccg 60
aatttaaacg gtgttcaagt gaaagctttt atcgatagcc tgcgcgacga tcctagccag 120
agcgcaaatt tgctggccga agcaaaaaaa ctgaatgatg cgcaggcgcc aaagctcgag 180
caccaccacc accaccac 198
<210> 2
<211> 66
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Zb1-His tag
<400> 2
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile
1 5 10 15
Phe Asn Leu Pro Asn Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp
20 25 30
Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Leu Glu His His His His
50 55 60
His His
65
<210> 3
<211> 198
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding Zb2-His tag
<400> 3
gtcgataaca aattcaacaa agagcgcgta attgcaatcg gtgaaattat gcgtctgcca 60
aacctgaata gcctgcaggt tgtggccttt ataaactctc tgcgcgatga cccgagtcag 120
tcagcaaacc tgcttgcgga agcgaaaaag ctgaatgatg cccaagctcc taaactcgag 180
caccaccacc accaccac 198
<210> 4
<211> 66
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Zb2-His tag
<400> 4
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Arg Val Ile Ala Ile Gly Glu Ile
1 5 10 15
Met Arg Leu Pro Asn Leu Asn Ser Leu Gln Val Val Ala Phe Ile Asn
20 25 30
Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Leu Glu His His His His
50 55 60
His His
65
<210> 5
<211> 885
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding Zb1-Fc
<400> 5
gtcgataaca aattcaacaa agagctgggc tgggctacct gggagatttt taatcttccg 60
aatttaaacg gtgttcaagt gaaagctttt atcgatagcc tgcgcgacga tcctagccag 120
agcgcaaatt tgctggccga agcaaaaaaa ctgaatgatg cgcaggcgcc aaagggccag 180
gccggccagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacaa gcccaccgtg cccagcacct 240
gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 300
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 360
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 420
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 480
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 540
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 600
ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 660
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 720
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 780
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 840
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gtaaa 885
<210> 6
<211> 295
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Zb1-Fc
<400> 6
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile
1 5 10 15
Phe Asn Leu Pro Asn Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp
20 25 30
Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Gly Gln Ala Gly Gln Glu
50 55 60
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Cys Pro Ala Pro
65 70 75 80
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
85 90 95
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
100 105 110
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
115 120 125
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
130 135 140
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
145 150 155 160
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
165 170 175
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
180 185 190
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
195 200 205
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
210 215 220
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
225 230 235 240
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
245 250 255
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
260 265 270
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
275 280 285
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295
<210> 7
<211> 885
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding Zb2-Fc
<400> 7
gtcgataaca aattcaacaa agagcgcgta attgcaatcg gtgaaattat gcgtctgcca 60
aacctgaata gcctgcaggt tgtggccttt ataaactctc tgcgcgatga cccgagtcag 120
tcagcaaacc tgcttgcgga agcgaaaaag ctgaatgatg cccaagctcc taaaggccag 180
gccggccagg agcccaaatc tagcgacaaa actcacacaa gcccaccgtg cccagcacct 240
gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 300
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 360
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 420
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 480
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 540
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgta caccctgccc 600
ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga cctgcctggt caaaggcttc 660
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 720
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tctacagcaa gctcaccgtg 780
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 840
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtccccgg gtaaa 885
<210> 8
<211> 295
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Zb2-Fc
<400> 8
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Arg Val Ile Ala Ile Gly Glu Ile
1 5 10 15
Met Arg Leu Pro Asn Leu Asn Ser Leu Gln Val Val Ala Phe Ile Asn
20 25 30
Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Gly Gln Ala Gly Gln Glu
50 55 60
Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Ser Pro Pro Cys Pro Ala Pro
65 70 75 80
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
85 90 95
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
100 105 110
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
115 120 125
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
130 135 140
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
145 150 155 160
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
165 170 175
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
180 185 190
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys
195 200 205
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
210 215 220
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
225 230 235 240
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
245 250 255
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
260 265 270
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
275 280 285
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290 295
<210> 9
<211> 393
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding zHER2-(S4G)3-Zb1
<400> 9
gttgacaaca agtttaacaa ggaaatgcgt aacgcgtact gggaaattgc cctgctgcca 60
aatctgaata accagcagaa acgtgctttc atccgcagcc tgtatgacga tcctagccag 120
agcgccaatc tgcttgctga ggcaaaaaaa ttgaatgatg cgcaagcacc gaaatcatca 180
agcagtggaa gttcttcatc cggctcatca tcttcaggtg tcgataacaa attcaacaaa 240
gagctgggct gggctacctg ggagattttt aatcttccga atttaaacgg tgttcaagtg 300
aaagctttta tcgatagcct gcgcgacgat cctagccaga gcgcaaattt gctggccgaa 360
gcaaaaaaac tgaatgatgc gcaggcgcca aag 393
<210> 10
<211> 131
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of zHER2-(S4G)3-Zb1
<400> 10
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Met Arg Asn Ala Tyr Trp Glu Ile
1 5 10 15
Ala Leu Leu Pro Asn Leu Asn Asn Gln Gln Lys Arg Ala Phe Ile Arg
20 25 30
Ser Leu Tyr Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys Ser Ser Ser Ser Gly Ser
50 55 60
Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys
65 70 75 80
Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile Phe Asn Leu Pro Asn Leu Asn
85 90 95
Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser
100 105 110
Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln
115 120 125
Ala Pro Lys
130
<210> 11
<211> 948
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding scHER2-(S4G)3-Zb1
<400> 11
gacattcaga tgacgcagtc accatcgtcg ttgtcagcgt cggtaggtga tcgcgtcacg 60
attacctgtc gtgcatccca agatgtgaac actgcagtag cgtggtacca gcagaaaccg 120
gggaaagctc cgaaacttct gatttactcg gcgagtttcc tgtatagtgg cgttccaagt 180
cgctttagcg gttcccgttc tggcacggat ttcacactga ccatctcaag cttgcagccg 240
gaagattttg ccacctatta ctgccaacag cactatacca ctcctccgac ctttggccaa 300
ggcaccaaag tggagatcaa acgcggcgga ggtggtagtg gtggcggtgg gtctggcggc 360
ggtgggagcg aagtgcagct ggtcgaatcg ggtggcggat tagtgcagcc tggaggctcc 420
ttacgcctga gctgtgcagc gagcggcttc aacatcaagg acacctacat acattgggtt 480
cgccaagctc cgggcaaagg tctggagtgg gttgctcgta tctatcccac taatgggtat 540
acacgctatg ccgatagcgt gaaaggccgg tttaccatta gcgccgatac gagcaagaat 600
acggcgtatc tgcagatgaa ctctctgcgt gccgaagata cagcggtcta ctactgctct 660
cgttggggtg gtgacgggtt ttatgcaatg gactattggg gccaaggaac cctcgtgacg 720
gtttcctcat catcaagcag tggaagttct tcatccggct catcatcttc aggtgtcgat 780
aacaaattca acaaagagct gggctgggct acctgggaga tttttaatct tccgaattta 840
aacggtgttc aagtgaaagc ttttatcgat agcctgcgcg acgatcctag ccagagcgca 900
aatttgctgg ccgaagcaaa aaaactgaat gatgcgcagg cgccaaag 948
<210> 12
<211> 316
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of scHER2-(S4G)3-Zb1
<400> 12
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly
100 105 110
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
115 120 125
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser
130 135 140
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr Tyr Ile His Trp Val
145 150 155 160
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Tyr Pro
165 170 175
Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
180 185 190
Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser
195 200 205
Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ser Arg Trp Gly Gly
210 215 220
Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Gly Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp
260 265 270
Glu Ile Phe Asn Leu Pro Asn Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe
275 280 285
Ile Asp Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala
290 295 300
Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys
305 310 315
<210> 13
<211> 1569
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding igHER2 heavy chain-(S4G)3-Zb1
<400> 13
gaggtgcagc tggtggaatc tggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc tctgagactg 60
tcttgtgccg cctccggctt caacatcaag gacacctaca tccactgggt ccgacaggcc 120
cctggcaagg gactggaatg ggtggcccgg atctacccca ccaacggcta caccagatac 180
gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tccgccgaca cctccaagaa caccgcctac 240
ctgcagatga actccctgag agccgaggac accgccgtgt actactgctc cagatgggga 300
ggcgacggct tctacgctat ggactattgg ggccagggca ccctggtcac cgtgtcctct 360
gcttctacca agggcccctc cgtgttccct ctggcccctt ccagcaagtc cacctctggc 420
ggaaccgctg ctctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgagcctgt gaccgtgtcc 480
tggaactctg gcgctctgac ctccggcgtg cacacctttc cagccgtgct gcagtcctcc 540
ggcctgtact ctctgtcctc cgtcgtgacc gtgccttcca gctctctggg cacccagacc 600
tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggaaccc 660
aagtcctgcg acaagaccca cacctgtccc ccttgtcctg cccctgaact gctgggcgga 720
ccttccgtgt tcctgttccc cccaaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 780
gaagtgacct gcgtggtggt ggatgtgtcc cacgaggacc ctgaagtgaa gttcaattgg 840
tacgtggacg gcgtggaagt gcacaacgcc aagaccaagc ccagagagga acagtacaac 900
tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaaa 960
gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcctgccc ccatcgaaaa gaccatctcc 1020
aaggccaagg gccagccccg cgagcctcag gtgtacacac tgccccccag ccgggaagag 1080
atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgt ctggtcaagg gcttctaccc ctccgacatt 1140
gccgtggaat gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccctgtg 1200
ctggactccg acggctcatt cttcctgtac tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg 1260
cagcagggca acgtgttctc ctgctctgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 1320
cagaagtccc tgtccctgag ccccggcaag tcatcaagca gtggaagttc ttcatccggc 1380
tcatcatctt caggtgtcga taacaaattc aacaaagagc tgggctgggc tacctgggag 1440
atttttaatc ttccgaattt aaacggtgtt caagtgaaag cttttatcga tagcctgcgc 1500
gacgatccta gccagagcgc aaatttgctg gccgaagcaa aaaaactgaa tgatgcgcag 1560
gcgccaaag 1569
<210> 14
<211> 523
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of igHER2 heavy chain-(S4G)3-Zb1
<400> 14
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser
450 455 460
Gly Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu
465 470 475 480
Ile Phe Asn Leu Pro Asn Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile
485 490 495
Asp Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu
500 505 510
Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys
515 520
<210> 15
<211> 642
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding igHER2 light chain-(S4G)3-Zb1
<400> 15
gacatccaga tgacccagtc cccctccagc ctgtctgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60
atcacctgtc gggcctccca ggacgtgaac accgccgtgg cttggtatca gcagaagccc 120
ggcaaggccc ccaagctgct gatctactcc gcctccttcc tgtactccgg cgtgccctcc 180
agattctccg gctccagatc tggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagccc 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca ccccccctac ctttggccag 300
ggcaccaagg tggaaatcaa gcggaccgtg gccgctccct ccgtgttcat cttcccacct 360
tccgacgagc agctgaagtc cggcaccgcc tctgtcgtgt gcctgctgaa caacttctac 420
ccccgcgagg ccaaggtgca gtggaaggtg gacaatgccc tgcagtccgg caactcccag 480
gaatccgtca ccgagcagga ctccaaggac agcacctact ccctgtcctc caccctgacc 540
ctgtccaagg ccgactacga gaagcacaag gtgtacgcct gcgaagtgac ccaccagggc 600
ctgtccagcc ccgtgaccaa gtccttcaac cggggcgagt gc 642
<210> 16
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of igHER2 light chain-(S4G)3-Zb1
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 17
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding scCD19-(S4G)3-Zb1
<400> 17
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc gattattata tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg atctattatg atggttcggc taagtattac 180
gctgattctg taaaaggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaggtcct 300
aatttttgta atgatcggac ttgttcttat tattatgcta tggacgtctg gggccagggt 360
acactggtca ccgtgagctc aggtggaggc ggttcaggcg gaggtggatc cggcggtggc 420
ggatcgcagt ctgtgctgac tcagccaccc tcagcgtctg ggacccccgg gcagagggtc 480
accatctctt gttatggtca gccgtctaat attggcagta atgctgtcta ctggtaccag 540
cagctaccag gaacggcccc caaactcctc atctatgatg ataatcatcg gccaagcggg 600
gtccctgacc gattctctgg ctccaagtct ggcacctcag cctccctggc catcagtggg 660
ctccggtccg aggatgaggc tgattattac tgtggtacct gggattatag cctgagtggt 720
tatgtcttag gcggaggcac caagctgacg gtcctatcat caagcagtgg aagttcttca 780
tccggctcat catcttcagg tgtcgataac aaattcaaca aagagctggg ctgggctacc 840
tgggagattt ttaatcttcc gaatttaaac ggtgttcaag tgaaagcttt tatcgatagc 900
ctgcgcgacg atcctagcca gagcgcaaat ttgctggccg aagcaaaaaa actgaatgat 960
gcgcaggcgc caaag 975
<210> 18
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of scCD19-(S4G)3-Zb1
<400> 18
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Asn Phe Cys Asn Asp Arg Thr Cys Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Tyr Gly Gln Pro Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val
165 170 175
Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Asp Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly
225 230 235 240
Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Val Asp Asn Lys Phe
260 265 270
Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile Phe Asn Leu Pro Asn
275 280 285
Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp Ser Leu Arg Asp Asp
290 295 300
Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
305 310 315 320
Ala Gln Ala Pro Lys
325
<210> 19
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding scCD19-(G4S)3-Zb1
<400> 19
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc gattattata tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg atctattatg atggttcggc taagtattac 180
gctgattctg taaaaggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaggtcct 300
aatttttgta atgatcggac ttgttcttat tattatgcta tggacgtctg gggccagggt 360
acactggtca ccgtgagctc aggtggaggc ggttcaggcg gaggtggatc cggcggtggc 420
ggatcgcagt ctgtgctgac tcagccaccc tcagcgtctg ggacccccgg gcagagggtc 480
accatctctt gttatggtca gccgtctaat attggcagta atgctgtcta ctggtaccag 540
cagctaccag gaacggcccc caaactcctc atctatgatg ataatcatcg gccaagcggg 600
gtccctgacc gattctctgg ctccaagtct ggcacctcag cctccctggc catcagtggg 660
ctccggtccg aggatgaggc tgattattac tgtggtacct gggattatag cctgagtggt 720
tatgtcttag gcggaggcac caagctgacg gtcctaggtg gaggtggtag tggtggtggt 780
ggtagtggtg gtggaggtag tgtcgataac aaattcaaca aagagctggg ctgggctacc 840
tgggagattt ttaatcttcc gaatttaaac ggtgttcaag tgaaagcttt tatcgatagc 900
ctgcgcgacg atcctagcca gagcgcaaat ttgctggccg aagcaaaaaa actgaatgat 960
gcgcaggcgc caaag 975
<210> 20
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of scCD19-(G4S)3-Zb1
<400> 20
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Asn Phe Cys Asn Asp Arg Thr Cys Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Tyr Gly Gln Pro Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val
165 170 175
Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Asp Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly
225 230 235 240
Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Asp Asn Lys Phe
260 265 270
Asn Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile Phe Asn Leu Pro Asn
275 280 285
Leu Asn Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp Ser Leu Arg Asp Asp
290 295 300
Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
305 310 315 320
Ala Gln Ala Pro Lys
325
<210> 21
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding scCD19-(S4G)3-Zb2
<400> 21
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc gattattata tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg atctattatg atggttcggc taagtattac 180
gctgattctg taaaaggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaggtcct 300
aatttttgta atgatcggac ttgttcttat tattatgcta tggacgtctg gggccagggt 360
acactggtca ccgtgagctc aggtggaggc ggttcaggcg gaggtggatc cggcggtggc 420
ggatcgcagt ctgtgctgac tcagccaccc tcagcgtctg ggacccccgg gcagagggtc 480
accatctctt gttatggtca gccgtctaat attggcagta atgctgtcta ctggtaccag 540
cagctaccag gaacggcccc caaactcctc atctatgatg ataatcatcg gccaagcggg 600
gtccctgacc gattctctgg ctccaagtct ggcacctcag cctccctggc catcagtggg 660
ctccggtccg aggatgaggc tgattattac tgtggtacct gggattatag cctgagtggt 720
tatgtcttag gcggaggcac caagctgacg gtcctatcat caagcagtgg aagttcttca 780
tccggctcat catcttcagg tgtcgataac aaattcaaca aagagcgcgt aattgcaatc 840
ggtgaaatta tgcgtctgcc aaacctgaat agcctgcagg ttgtggcctt tataaactct 900
ctgcgcgatg acccgagtca gtcagcaaac ctgcttgcgg aagcgaaaaa gctgaatgat 960
gcccaagctc ctaaa 975
<210> 22
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of scCD19-(S4G)3-Zb2
<400> 22
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Asn Phe Cys Asn Asp Arg Thr Cys Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Tyr Gly Gln Pro Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val
165 170 175
Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Asp Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly
225 230 235 240
Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ser Ser
245 250 255
Gly Ser Ser Ser Ser Gly Ser Ser Ser Ser Gly Val Asp Asn Lys Phe
260 265 270
Asn Lys Glu Arg Val Ile Ala Ile Gly Glu Ile Met Arg Leu Pro Asn
275 280 285
Leu Asn Ser Leu Gln Val Val Ala Phe Ile Asn Ser Leu Arg Asp Asp
290 295 300
Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
305 310 315 320
Ala Gln Ala Pro Lys
325
<210> 23
<211> 975
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding scCD19-(G4S)3-Zb2
<400> 23
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc gattattata tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaggg atctattatg atggttcggc taagtattac 180
gctgattctg taaaaggtcg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaaggtcct 300
aatttttgta atgatcggac ttgttcttat tattatgcta tggacgtctg gggccagggt 360
acactggtca ccgtgagctc aggtggaggc ggttcaggcg gaggtggatc cggcggtggc 420
ggatcgcagt ctgtgctgac tcagccaccc tcagcgtctg ggacccccgg gcagagggtc 480
accatctctt gttatggtca gccgtctaat attggcagta atgctgtcta ctggtaccag 540
cagctaccag gaacggcccc caaactcctc atctatgatg ataatcatcg gccaagcggg 600
gtccctgacc gattctctgg ctccaagtct ggcacctcag cctccctggc catcagtggg 660
ctccggtccg aggatgaggc tgattattac tgtggtacct gggattatag cctgagtggt 720
tatgtcttag gcggaggcac caagctgacg gtcctaggtg gaggtggtag tggtggtggt 780
ggtagtggtg gtggaggtag tgtcgataac aaattcaaca aagagcgcgt aattgcaatc 840
ggtgaaatta tgcgtctgcc aaacctgaat agcctgcagg ttgtggcctt tataaactct 900
ctgcgcgatg acccgagtca gtcagcaaac ctgcttgcgg aagcgaaaaa gctgaatgat 960
gcccaagctc ctaaa 975
<210> 24
<211> 325
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of scCD19-(G4S)3-Zb2
<400> 24
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Tyr Tyr Asp Gly Ser Ala Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Asn Phe Cys Asn Asp Arg Thr Cys Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ser
130 135 140
Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln Arg Val
145 150 155 160
Thr Ile Ser Cys Tyr Gly Gln Pro Ser Asn Ile Gly Ser Asn Ala Val
165 170 175
Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
180 185 190
Asp Asp Asn His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser
195 200 205
Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg Ser Glu
210 215 220
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly
225 230 235 240
Tyr Val Leu Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Asp Asn Lys Phe
260 265 270
Asn Lys Glu Arg Val Ile Ala Ile Gly Glu Ile Met Arg Leu Pro Asn
275 280 285
Leu Asn Ser Leu Gln Val Val Ala Phe Ile Asn Ser Leu Arg Asp Asp
290 295 300
Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
305 310 315 320
Ala Gln Ala Pro Lys
325
<210> 25
<211> 174
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding Codon-optimized Zb2
<400> 25
gtcgataaca aattcaataa ggaacgcgtg attgccattg gcgagatcat gcgcctgccc 60
aatctgaata gcttgcaggt ggtggccttt atcaactccc ttcgggatga cccatcacag 120
tctgccaacc tcctggctga ggcaaagaag ctcaacgacg cgcaggctcc taaa 174
<210> 26
<211> 58
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of Codon-optimized Zb2
<400> 26
Val Asp Asn Lys Phe Asn Lys Glu Arg Val Ile Ala Ile Gly Glu Ile
1 5 10 15
Met Arg Leu Pro Asn Leu Asn Ser Leu Gln Val Val Ala Phe Ile Asn
20 25 30
Ser Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ala Asn Leu Leu Ala Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ala Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 27
<211> 672
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Nucleic acid sequence for encoding CAR construct (CD8
hinge-TM-CD137-CD3z)
<400> 27
accacaactc cagctccccg gccccctacc cctgcaccaa caatcgccag ccagcctctg 60
tccctgagac cagaggcatg taggccagct gcaggaggag cagtgcatac aagaggcctg 120
gacttcgcct gcgatatcta catttgggct cctctggcag gaacttgtgg cgtgctgctg 180
ctgtctctgg tcatcaccct gtactgcaaa aggggccgca agaaactgct gtatattttc 240
aagcagccct tcatgcggcc cgtgcagacc acacaggagg aagacgggtg ctcctgtaga 300
ttccccgagg aagaggaagg cgggtgtgag ctgcgcgtca agttcagccg atcagccgat 360
gctcctgcat acaagcaggg ccagaatcag ctgtataacg agctgaatct ggggcgccga 420
gaggaatacg acgtgctgga taagcggaga gggagggacc ccgaaatggg aggcaaacct 480
aggcgcaaga acccacagga gggactgtac aatgaactgc agaaggacaa aatggccgag 540
gcttattccg aaattgggat gaaaggagag cgacggagag ggaagggaca cgatgggctg 600
tatcagggac tgtctaccgc cactaaagat acctacgacg ctctgcacat gcaggctctg 660
ccacctcgct ga 672
<210> 28
<211> 223
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of CAR construct (CD8 hinge-TM-CD137-CD3z)
<400> 28
Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala
1 5 10 15
Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly
20 25 30
Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Cys Asp Ile Tyr Ile
35 40 45
Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val
50 55 60
Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
65 70 75 80
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
85 90 95
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
100 105 110
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Lys Gln Gly Gln
115 120 125
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
130 135 140
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
145 150 155 160
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
165 170 175
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
180 185 190
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
195 200 205
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
210 215 220
<210> 29
<211> 21
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Amino acid sequence of CD8 leader
<400> 29
Met Ala Leu Pro Val Thr Ala Leu Leu Leu Pro Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
His Ala Ala Arg Pro
20
Claims (15)
- 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule):
(a) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및
(b) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR)에 결합하는 폴리펩타이드. - 제1항에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 효과기 세포의 활성화는 표적세포에 대한 세포독성, 사이토카인 분비, 및 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 효과기 세포는 수지상 세포, 킬러 수지상 세포, 비만세포, 자연살해 세포, B 림프구, T 림프구, 대식세포 및 이들의 전구세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 (a) 표적화 모이어티는 HER2 또는 CD19 항원에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 (b) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 스위치 분자.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 스위치 분자를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 스위치 분자 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 면역치료용 약제학적 조성물.
- 다음을 포함하는 복합체:
(a) 다음을 포함하는 키메라 항원 수용체 효과기 세포(chimeric antigen receptor-effector cell)를 활성화하기 위한 스위치 분자(switch molecule):
(aa) 표적세포 상에서 세포표면 분자에 결합하는 표적화 모이어티(targeting moiety); 및
(bb) 효과기 세포 상에서 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드, 및
(b) 상기 스위치 분자에 특이적으로 결합하는 폴리펩타이드 또는 융합단백질. - 제9항에 있어서, 상기 (aa) 표적화 모이어티는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제9항에 있어서, 상기 (bb) 키메라 항원 수용체에 결합하는 폴리펩타이드는 항체, 항체의 항원결합단편(antigen binding fragment) 또는 타겟 결합 폴리펩타이드(target binding polypeptide)인 것을 특징으로 하는 복합체.
- 제9항에 있어서, 상기 (b) 폴리펩타이드 또는 융합단백질은 상기 스위치를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 타겟 결합 폴리펩타이드 또는 이들을 포함하는 키메라 항원 수용체인 것을 특징으로 하는 복합체.
- (aa) 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 스위치 분자를 표적화하는 항체, 항체의 항원결합단편, 또는 타겟 결합 폴리펩타이드를 포함하는 세포외 도메인(extracellular domain);
(bb) 막관통 도메인(transmembrane domain); 및
(cc) 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 키메라 항원 수용체(chimeric antigen receptor, CAR). - 키메라 항원 수용체를 발현하는 효과기 세포(effector cell)로서, 상기 키메라 항원 수용체는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 스위치 분자의 (b) 키메라 항원 수용체 결합 폴리펩타이드를 표적화하는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
- 제 13 항에 있어서, 상기 효과기 세포는 수지상 세포, 킬러 수지상 세포, 비만세포, 자연살해 세포, B 림프구, T 림프구, 대식세포 및 이들의 전구세포로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 효과기 세포.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020210058341A KR102398701B1 (ko) | 2018-04-18 | 2021-05-06 | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20180045228 | 2018-04-18 | ||
KR1020180045228 | 2018-04-18 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210058341A Division KR102398701B1 (ko) | 2018-04-18 | 2021-05-06 | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190121716A true KR20190121716A (ko) | 2019-10-28 |
KR102251028B1 KR102251028B1 (ko) | 2021-05-12 |
Family
ID=68239637
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020190045743A KR102251028B1 (ko) | 2018-04-18 | 2019-04-18 | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 |
KR1020210058341A KR102398701B1 (ko) | 2018-04-18 | 2021-05-06 | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020210058341A KR102398701B1 (ko) | 2018-04-18 | 2021-05-06 | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11945878B2 (ko) |
EP (1) | EP3783026A4 (ko) |
JP (1) | JP2021517907A (ko) |
KR (2) | KR102251028B1 (ko) |
CN (1) | CN111989342A (ko) |
WO (1) | WO2019203600A1 (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021210939A1 (ko) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | 앱클론(주) | 항-her2 어피바디 및 이를 스위치 분자로 이용하는 스위처블 키메라 항원 수용체 |
WO2024143643A1 (ko) * | 2022-12-30 | 2024-07-04 | 앱클론(주) | Cd137에 특이적으로 결합하는 어피바디 및 이의 용도 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP7080514B2 (ja) * | 2017-12-22 | 2022-06-06 | アブクロン・インコーポレイテッド | 悪性b細胞を特異的に認知する抗体またはその抗原結合断片、これを含むキメラ抗原受容体及びその用途 |
EP4087867A4 (en) * | 2020-01-23 | 2024-02-14 | Exuma Biotech Corp. | CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AGAINST HER2 AND METHOD OF USE THEREOF |
CN114574444B (zh) * | 2020-12-01 | 2024-05-03 | 达达生物技术(北京)有限公司 | 自体纤维母细胞在制备抗类风湿关节炎药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014127261A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
KR20160062760A (ko) * | 2013-10-15 | 2016-06-02 | 더 캘리포니아 인스티튜트 포 바이오메디칼 리써치 | 펩타이드 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988000649A1 (fr) | 1986-07-16 | 1988-01-28 | Systems Water Motor S.N.C. | Dispositif d'admission d'eau pour moteurs a combustion interne |
EP0349578B2 (en) | 1987-03-02 | 1998-10-28 | Enzon Labs Inc. | Organism carrying a Single Chain Antibody Domain at its surface. |
AU601273B2 (en) | 1987-03-20 | 1990-09-06 | Creative Biomolecules, Inc. | Leader sequences for the production of recombinant proteins |
AU605291B2 (en) | 1987-03-20 | 1991-01-10 | Micromet Ag | Process for the purification of recombinant polypeptides |
DE3853515T3 (de) | 1987-05-21 | 2005-08-25 | Micromet Ag | Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung. |
SE9400088D0 (sv) | 1994-01-14 | 1994-01-14 | Kabi Pharmacia Ab | Bacterial receptor structures |
EP2077272A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-08 | Affibody AB | Polypeptide libraries with a predetermined scaffold |
ES2700966T3 (es) | 2010-12-09 | 2019-02-20 | Univ Pennsylvania | Utilización de linfocitos T modificados con receptores de antígeno quiméricos para tratar el cáncer |
US9957330B2 (en) * | 2012-12-19 | 2018-05-01 | Affibody Ab | Polypeptides |
KR102357968B1 (ko) * | 2013-10-15 | 2022-02-03 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
KR102615681B1 (ko) | 2014-08-28 | 2023-12-18 | 바이오아트라, 인코퍼레이티드 | 변형된 t 세포에 대한 조건부 활성 키메라 항원 수용체 |
EP2990416B1 (en) * | 2014-08-29 | 2018-06-20 | GEMoaB Monoclonals GmbH | Universal chimeric antigen receptor expressing immune cells for targeting of diverse multiple antigens and method of manufacturing the same and use of the same for treatment of cancer, infections and autoimmune disorders |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
US20180100026A1 (en) | 2015-04-15 | 2018-04-12 | California Institute For Biomedical Research | Optimized chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
CA3018382A1 (en) | 2016-03-29 | 2017-10-05 | University Of Southern California | Chimeric antigen receptors targeting cancer |
KR102267397B1 (ko) | 2016-10-25 | 2021-06-21 | 삼성전자주식회사 | 전자 장치 및 이의 제어 방법 |
-
2019
- 2019-04-18 US US17/048,739 patent/US11945878B2/en active Active
- 2019-04-18 WO PCT/KR2019/004720 patent/WO2019203600A1/ko unknown
- 2019-04-18 EP EP19787870.5A patent/EP3783026A4/en active Pending
- 2019-04-18 KR KR1020190045743A patent/KR102251028B1/ko active IP Right Grant
- 2019-04-18 JP JP2020557989A patent/JP2021517907A/ja active Pending
- 2019-04-18 CN CN201980026597.8A patent/CN111989342A/zh active Pending
-
2021
- 2021-05-06 KR KR1020210058341A patent/KR102398701B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014127261A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | The Regents Of The University Of California | Chimeric antigen receptor and methods of use thereof |
KR20160062760A (ko) * | 2013-10-15 | 2016-06-02 | 더 캘리포니아 인스티튜트 포 바이오메디칼 리써치 | 펩타이드 키메라 항원 수용체 t 세포 스위치 및 이의 용도 |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021210939A1 (ko) * | 2020-04-17 | 2021-10-21 | 앱클론(주) | 항-her2 어피바디 및 이를 스위치 분자로 이용하는 스위처블 키메라 항원 수용체 |
KR20210129318A (ko) * | 2020-04-17 | 2021-10-28 | 앱클론(주) | 항-her2 어피바디 및 이를 스위치 분자로 이용하는 스위처블 키메라 항원 수용체 |
KR20230022422A (ko) * | 2020-04-17 | 2023-02-15 | 앱클론(주) | 항-her2 어피바디 및 이를 스위치 분자로 이용하는 스위처블 키메라 항원 수용체 |
WO2024143643A1 (ko) * | 2022-12-30 | 2024-07-04 | 앱클론(주) | Cd137에 특이적으로 결합하는 어피바디 및 이의 용도 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11945878B2 (en) | 2024-04-02 |
KR20210058769A (ko) | 2021-05-24 |
EP3783026A1 (en) | 2021-02-24 |
US20210130490A1 (en) | 2021-05-06 |
CN111989342A (zh) | 2020-11-24 |
JP2021517907A (ja) | 2021-07-29 |
WO2019203600A1 (ko) | 2019-10-24 |
EP3783026A4 (en) | 2021-08-11 |
KR102398701B1 (ko) | 2022-05-17 |
KR102251028B1 (ko) | 2021-05-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI830761B (zh) | 針對cldn18.2和cd3之抗體構建體 | |
RU2725811C1 (ru) | Антитела против 4-1bb человека и их применение | |
JP7148539B2 (ja) | 免疫抱合体 | |
KR102398701B1 (ko) | 스위치 분자 및 스위처블 키메라 항원 수용체 | |
CN109476734B (zh) | Cd70和cd3的抗体构建体 | |
EP3161004B1 (en) | Covalently bonded diabodies having immunoreactivity with pd-1 and lag-3, and methods of use thereof | |
JP7418346B2 (ja) | 4-1BBLを含むHer2標的化抗原結合分子 | |
EP2850106B1 (en) | Bispecific scfv immunofusion (bif) binding to cd123 and cd3 | |
CN107750255B (zh) | 用于cdh3和cd3的双特异性抗体构建体 | |
US20220267464A1 (en) | Fusion of an antibody binding cea and 4-1bbl | |
JP7285076B2 (ja) | Tnfファミリーリガンドトリマーとテネイシン結合部分とを含む抗原結合分子 | |
KR20190141243A (ko) | 개선된 저장 및 투여를 위한 이중특이적 항체 구축물을 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20180120245A (ko) | 유도성 결합 단백질 및 사용 방법 | |
KR20180033501A (ko) | Dll3 및 cd3에 결합하는 이중특이적인 항체 작제물 | |
JP2018524997A (ja) | Egfrviii及びcd3に結合する二重特異性抗体構築物 | |
JP2021528988A (ja) | 新規の二重特異性アゴニスト4−1bb抗原結合分子 | |
KR20190137077A (ko) | T 세포 관여 항체 구축물을 포함하는 저 pH 약제학적 조성물 | |
JP7341185B2 (ja) | 前立腺特異幹細胞抗原に対する抗体およびその使用 | |
JP7364315B2 (ja) | 抗体結合Siglec15及びその使用 | |
TW202219065A (zh) | 免疫活化 Fc 域結合分子 | |
KR20200041835A (ko) | 재조합 이중특이적 항체 | |
JP2023527583A (ja) | Lag3に結合する抗体およびその使用 | |
JP2023058416A (ja) | Cd24に結合する抗体、その調製および使用 | |
KR20230022422A (ko) | 항-her2 어피바디 및 이를 스위치 분자로 이용하는 스위처블 키메라 항원 수용체 | |
CN116323671A (zh) | 具有增加的选择性的多靶向性双特异性抗原结合分子 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
GRNT | Written decision to grant |