KR20190120987A - 고갈성 항 cd4 단일클론항체를 포함하는 항암 t 세포치료제 보조용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
고갈성 항 cd4 단일클론항체를 포함하는 항암 t 세포치료제 보조용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물 및 이의 용도에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 조성물의 경우 면역결핍상태를 유지함으로써 암항원 특이적 항암 T 세포 치료제의 항암효과를 극대화할 수 있으므로 효과적이다. 또한 상기 조성물을 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 경우 효과가 더욱 우수하다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 조성물의 경우 면역결핍상태를 유지함으로써 암항원 특이적 항암 T 세포 치료제의 항암효과를 극대화할 수 있으므로 효과적이다. 또한 상기 조성물을 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 경우 효과가 더욱 우수하다.
Description
본 발명은 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물 및 이의 용도에 대한 것이다.
T 세포를 이용하여 암을 치료한다는 개념은 1960년대 중반에 처음 제안되었지만, 연구초기에는 암세포를 인식하는 T 세포의 분리를 위한 실용적인 방법들이 없어 암항원을 면역주사한 동물로부터 T 세포를 분리하는 방식을 사용하였다. T 세포치료제의 개념이 처음 제안된지 20여년 후에야, 사람의 암조직으로부터 TIL(종양침윤림프구; tumor-infiltrating lymphocyte)을 분리 및 배양하는 방법이 확립되었다. 그 후, 암항원 특이적 CTL(세포독성 T 림프구; cytotoxic T lymphocyte)들을 분리하여 T 세포치료제로서 사용하고 있다.
다양한 암항원 중 자가암항원은 정상세포에 비해 암세포에서 높게 발현되는 단백질로 암세포의 성장 및 생존에 필수적인 단백질인 경우가 많다. 따라서 인간 텔로미어 역전사 효소(human telomere reverse transcriptase; hTERT), 빌름스 종양항원(Wilm’s tumor antigen 1; WT-1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen)와 같은 암세포에서 과발현되는 자가암항원들은 다양한 방식으로 항암면역치료제 개발을 위한 표적으로 사용되어 왔다. 그러나 암항원 특이적 T 세포치료제가 높은 완치 비율을 나타내는 것에 비해, 자가암항원을 표적하는 T 세포에 의해서는 암환자의 완치비율이 극히 낮은 것으로 나타났다. 이에 자가암항원을 인식하는 여러 종류의 클론을 포함하는 다클론 CD8 T 세포를 사용하거나 암의 여러 암항원을 표적하는 CD4 및 CD8 T 세포를 포함하는 TIL 세포를 사용하는 방법 등이 시도되고 있다.
체내에서는 자가면역질환 발생을 차단하기 위해 자가항원을 높은 친화력으로 인식하는 T 세포를 면역관용(tolerance) 과정을 통하여 제거한다. 따라서 체내에 존재하는 자가암항원을 인식하는 T 세포들은 근본적으로 낮은 친화력의 TCR(T 세포 수용체; T cell receptor)을 가지게 되므로 그 항암효과 역시 낮아지게 된다. 이는 표준치료에 불응하여 재발한 암을 완치하기 위해서는 암항원에 대한 T 세포의 반응을 유도 및 증가시킬 필요가 있음을 의미한다.
낮은 항암효과를 나타내는 자가암항원 특이적 T 세포의 한계를 극복하기 위한 방법으로, 대부분의 항암 T 세포치료제는 화학항암제 투여를 통해 일시적 면역결핍을 유도한 후 T 세포를 투여함으로써 항암효과를 극대화하고 있다. 화학항암제 투여를 통한 일시적 면역결핍(lymphopenia)은 T 세포 성장인자의 생체내 농축, 면역억제 세포의 제거 및 투여된 T 세포의 항상성 증식(homeostatic proliferation)을 촉진하는 효과를 가지고 있다. 그러나 화학항암제에 의한 일시적 면역결핍현상은 7일 내지 14일 정도만 유지되고 있어, 투여된 T 세포의 항암효과는 시간이 지날수록 감소하는 문제점이 있다.
대한민국 등록특허 제 10-1503341호에서는 체내에서 극히 낮은 비율로 존재하는 자가암항원에 특이적인 CD8+ T 세포를 선택적으로 분리하고 이를 대량으로 증식하는 방법을 제공하고 있다. 다만 면역결핍현상을 개선하여 항암제의 항암효과를 증진시키고자 하는 연구에 대하여는 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 T 세포치료제 사용시 활용되는 면역결핍현상을 연장하여 투여되는 T 세포의 항암효과를 높일 수 있는지 연구하였으며, 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depletign anti-CD4 monoclonal antibody)의 주기적 투여를 통해 부분적인 림프구고갈(lymphodepletion)을 지속적으로 유도함으로써 암항원 특이적 T 세포를 이용한 세포치료의 항암효과를 극대화 할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명자들은 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 사용하여 면역결핍현상을 유지시켜 항암 T 세포치료제의 항암효과를 증진시키는 조성물 및 그 용도를 개발하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody) 및 암항원 특이적 CD8 T 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 면역결핍 지속용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 a) 방사선 조사, 항암제 투여 또는 방사선 조사와 항암제 투여 모두 수행하는 단계; 및
b) 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 투여하는 단계;
를 포함하는 면역결핍 지속방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 암항원 특이적 CD8 T 세포, 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 면역결핍을 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 항암보조제용 조성물는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody) 및 암항원 특이적 CD8 T 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 면역결핍을 유도하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암은 폐암, 위암, 유방암, 대장암, 간암, 전립선암, 자궁암, 뇌암 및 육종으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 면역결핍 지속용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 조성물의 면역결핍 지속 기간은 조성물을 처리한 후 약 10일 이상인 것일 수 있다.
본 발명은 또한 a) 방사선 조사, 항암제 투여 또는 방사선 조사와 항암제 투여 모두 수행하는 단계; 및
b) 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 투여하는 단계;
를 포함하는 면역결핍 지속방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 단계 b)의 고갈성 항 CD4 단일클론항체의 투여는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것일 수 있다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 조성물의 경우 면역결핍상태를 유지함으로써 암항원 특이적 항암 T 세포 치료제의 항암효과를 극대화할 수 있으므로 효과적이다. 또한 상기 조성물을 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 경우 효과가 더욱 우수하다.
도 1a는 T 세포와 B 세포가 결여된 생쥐에 Pmel-1 특이적 CD8 T 세포(aPmel-1)을 처리할 경우, 전신방사능 처리와 IL-2 투여를 추가하는 경우 aPmel-1의 항암효과가 증가하여 암세포의 크기가 감소하는 것을 나타낸다.
도 1b는 상기 약물 등을 처리한 후 18일 및 90일째 되는 때에 각 그룹의 쥐를 나타낸다.
도 2a는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여 농도의 증가 및 aPmel-1과 IL-2의 추가적인 투여로 인해 암세포의 성장이 둔화되는 것을 나타낸다.
도 2b는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여 농도의 증가 및 aPmel-1과 IL-2의 추가적인 투여로 인해 쥐의 생존률이 높아지는 것을 나타낸다.
도 2c는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여농도에 따른 사타구니 림프절의 세포수 변화를 나타낸다.
도 2d는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여농도에 따른 비장의 세포수 변화를 나타낸다.
도 3a는 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody, dCD4)를 이용하여 aPmel-1의 항암효과 증진을 위한 면역결핍상태를 유지시키는 과정을 나타낸다.
도 3b는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가하는 경우 aPmel-1의 항암효과가 증가하여 암세포의 성장이 더욱 둔화되는 것을 나타낸다.
도 3c는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가하는 경우 쥐의 생존률이 증가함을 나타낸다.
도 3d는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가적으로 처리한 쥐의 CD45 양성세포 중에서 투여된 CD8 세포의 비율 변화를 나타낸다.
도 3e는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가적으로 처리한 쥐의 총 세포수 및 CD8 세포수가 증가하였음을 나타낸다.
도 1b는 상기 약물 등을 처리한 후 18일 및 90일째 되는 때에 각 그룹의 쥐를 나타낸다.
도 2a는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여 농도의 증가 및 aPmel-1과 IL-2의 추가적인 투여로 인해 암세포의 성장이 둔화되는 것을 나타낸다.
도 2b는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여 농도의 증가 및 aPmel-1과 IL-2의 추가적인 투여로 인해 쥐의 생존률이 높아지는 것을 나타낸다.
도 2c는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여농도에 따른 사타구니 림프절의 세포수 변화를 나타낸다.
도 2d는 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)의 투여농도에 따른 비장의 세포수 변화를 나타낸다.
도 3a는 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody, dCD4)를 이용하여 aPmel-1의 항암효과 증진을 위한 면역결핍상태를 유지시키는 과정을 나타낸다.
도 3b는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가하는 경우 aPmel-1의 항암효과가 증가하여 암세포의 성장이 더욱 둔화되는 것을 나타낸다.
도 3c는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가하는 경우 쥐의 생존률이 증가함을 나타낸다.
도 3d는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가적으로 처리한 쥐의 CD45 양성세포 중에서 투여된 CD8 세포의 비율 변화를 나타낸다.
도 3e는 aPmel-1 처리시 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가적으로 처리한 쥐의 총 세포수 및 CD8 세포수가 증가하였음을 나타낸다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 발명의 용어 “고갈성 항 CD4 단일클론항체”은 림프구 중 CD4 세포를 제거 내지 억제하는 단일클론항체를 의미한다.
본 발명의 용어 “항암 T 세포치료제 보조용 조성물”은 항암 T 세포치료제에 의한 항암효과를 개선, 향상 또는 증대시키는 조성물을 의미한다.
본 발명의 용어 “부분적인 면역결핍”은 다양한 면역세포 중에서 일부 면역세포만을 제거 내지 억제하여 결핍시키는 것을 의미한다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래 기술에서는 항암 T 세포치료제의 항암효과 증진을 위하여 일시적인 면역결핍을 유도하였으나 그 기간이 짧아 세포치료제의 효과가 미미하다는 문제점이 있었다. 이를 극복하기 위한 방안으로서 면역결핍현상을 개선하여 항암제의 항암효과를 증진시키고자 하는 연구에 대하여는 보고된 바 없다.
본 발명에 따른 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 조성물의 경우 면역결핍상태를 유지함으로써 암항원 특이적 항암 T 세포 치료제의 항암효과를 극대화할 수 있으므로 효과적이다.
따라서, 본 발명은 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 암항원 특이적 CD8 T 세포, 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것이 바람직하다.
상기 암항원은 모든 암항원을 의미한다. 예를 들어, MAGE 유전자 패밀리에 코드되거나, 유전자 변위 내지 돌연변이에 의해 발생하는 암항원, 암세포의 과잉으로 발현되는 암항원, 발암 바이러스 항원, 종양 태아 항원, 전립선 특이적 항원, 자가암항원 내지 분화 항원 등일 수 있다. 상기 암항원 특이적 CD8 T 세포는 바람직하게 1×105 cells/500㎕ 내지 1×108 cells/500㎕ 농도로 포함될 수 있으나, 더욱 바람직하게는 1×106 cells/500㎕ 내지 1×107 cells/500㎕ 농도로 포함될 수 있다. 상기 IL-2는 CD8 T 세포를 대량으로 증식시키는 효과가 있으며 5,000 내지 50,000 IU 농도로 포함될 수 있으나, 더욱 바람직하게는 7,000 내지 20,000 IU 농도로 포함될 수 있다. CD8 T 세포 단독으로는 암세포를 완전히 사멸시킬 수는 없으므로, 면역결핍 유도제, IL-2 및 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 함께 사용하는 경우 그 항암효과가 증가할 수 있다(도 1a 내지 도 3e).
본 발명의 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 CD4 T 세포와 결합하여 이의 부분적인 면역결핍을 유도한다. 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 1회 투여하는 경우 약 5일 내지 7일 동안 부분적인 면역결핍 상태가 유지될 수 있다.
본 발명의 상기 항암보조제용 조성물는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 6일 내지 7일 간격으로 약 4회 내지 8회 투여되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 5회 내지 6회 투여되는 것이 바람직하다. 만일 1회 이하로 투여하게 된다면 체내 CD8 T 세포 비율이 조성물을 투여하기 전 보다 오히려 더 빠르게 감소하는 부작용이 발생할 수 있다. 4일 이하 또는 8일 이상의 간격으로 투여하는 경우 면역결핍효과가 안정적으로 유지될 수 없어 그 효율성이 떨어지게 된다.
본 발명의 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것이 바람직하나, 암항원과 관련된 돌연변이 단백질이라면 제한없이 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 이는 일시적인 면역결핍을 유도하기 위하여 사용되며, 바람직하게는 100 내지 300 mg/Kg의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 150 내지 250 mg/Kg 의 농도로 포함될 수 있다. 만일 항암제가 300 mg/Kg을 초과하는 농도로 포함되는 경우 면역결핍 내지 항암 효과가 상승할 수 있으나, 체내에 치명적으로 작용하여 사망 등의 부작용이 발생할 수 있다.
본 발명의 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것이 바람직하나, T 세포치료 전 면역결핍을 유도하는 목적으로 사용되는 항암제라면 제한없이 사용가능하다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물은 면역결핍현상을 유지시킴으로서 항암 T 세포치료제의 항암효과를 극대화 시킬 수 있으며, 특히 암항원 특이적 T 세포치료제에 대하여 약 5일 내지 8일의 간격으로 2회 이상 투여되는 경우 효과가 더욱 우수하다.
본 발명은 또한 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody) 및 암항원 특이적 CD8 T 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 조성물은 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 면역결핍 유도제는 일시적인 면역결핍을 유도하기 위하여 사용되고, 바람직하게는 100 내지 300 mg/Kg의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 150 내지 250 mg/Kg 의 농도로 포함될 수 있다. 만일 항암제가 300 mg/Kg을 초과하는 농도로 포함되는 경우 면역결핍 내지 항암 효과가 상승할 수 있으나, 체내에 치명적으로 작용하여 사망 등의 부작용이 발생할 수 있다. 상기 IL-2는 CD8 T 세포를 대량으로 증식시키는 효과가 있으며 5,000 내지 50,000 IU 농도로 포함될 수 있으나, 더욱 바람직하게는 7,000 내지 20,000 IU 농도로 포함될 수 있다.
본 발명의 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 CD4 T 세포와 결합하여 이의 부분적인 면역결핍을 유도한다. 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 1회 투여하는 경우 약 5일 내지 7일 동안 부분적인 면역결핍 상태가 유지될 수 있다.
본 발명의 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것이 바람직하나, 암항원과 관련된 돌연변이 단백질이라면 제한없이 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 암은 폐암, 위암, 유방암, 대장암, 간암, 전립선암, 자궁암, 뇌암 및 육종으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나, 고형암에 해당한다면 제한없이 적용될 수 있다.
본 발명의 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약 6일 내지 7일 간격으로 약 4회 내지 8회 투여되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 5회 내지 6회 투여되는 것이 바람직하다. 만일 1회 이하로 투여하게 된다면 체내 CD8 T 세포 비율이 조성물을 투여하기 전 보다 오히려 더 빠르게 감소하는 부작용이 발생할 수 있다. 4일 이하 또는 8일 이상의 간격으로 투여하는 경우 면역결핍효과가 안정적으로 유지될 수 없어 그 효율성이 떨어지게 된다.
본 발명의 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 이는 일시적인 면역결핍을 유도하기 위하여 사용되며, 바람직하게는 100 내지 300 mg/Kg의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 150 내지 250 mg/Kg 의 농도로 포함될 수 있다. 만일 항암제가 300 mg/Kg을 초과하는 농도로 포함되는 경우 면역결핍 내지 항암 효과가 상승할 수 있으나, 체내에 치명적으로 작용하여 사망 등의 부작용이 발생할 수 있다.
본 발명의 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것이 바람직하나, T 세포치료 전 면역결핍을 유도하는 목적으로 사용되는 항암제라면 제한없이 사용가능하다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 면역결핍 기간을 유지시켜 암항원 특이적 T 세포치료제로서 효과적이며 특히 약 5일 내지 8일의 간격으로 2회 이상 투여되는 경우 효과가 더욱 우수하다.
본 발명은 또한 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 면역결핍 지속용 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 항암 T 세포치료제의 투여 후에 투여될 수 있으며, 이는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것이 바람직하다. 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 앞서 설명한 항암 T 세포치료제 보조용 조성물 내지 약학적 조성물에 포함된 고갈성 항 CD4 단일클론항체와 구성이 동일하므로 이에 대한 구체적인 기재는 상기 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 조성물의 면역결핍 지속 기간은 조성물을 처리한 후 약 10일 이상인 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 약 15일 이상 60일 이하인 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 약 20일 이상 45일 이하인 것이 바람직하다.
본 발명은 또한 a) 방사선 조사, 항암제 투여 또는 방사선 조사와 항암제 투여 모두 수행하는 단계; 및
b) 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 투여하는 단계;
를 포함하는 면역결핍 지속방법을 제공한다. 상기 단계 a)는 일시적인 면역결핍현상을 유도하는 단계이며, 상기 방사선 조사는 통상적으로 사용 가능한 용량의 범위에서 전신방사선 조사(total body irradiation)일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 상기 단계 a)의 항암제 및 상기 단계 b)의 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 앞서 설명한 항암 T 세포치료제 보조용 조성물 내지 약학적 조성물에 포함된 항암제 및 고갈성 항 CD4 단일클론항체와 구성이 동일하므로 이에 대한 구체적인 기재는 상기 기재로 대신한다.
본 발명의 상기 단계 b)의 고갈성 항 CD4 단일클론항체의 투여는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것이 바람직하다. 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 앞서 설명한 항암 T 세포치료제 보조용 조성물 내지 약학적 조성물에 포함된 고갈성 항 CD4 단일클론항체와 구성이 동일하므로 이에 대한 구체적인 기재는 상기 기재로 대신한다.
따라서, 본 발명의 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 면역결핍 지속용 조성물 내지 면역결핍 지속방법은 면역결핍현상을 유지시킴으로서 암항원 특이적 T 세포치료제의 항암효과를 극대화시킬 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
CD8 T 세포 단독의 항암효과 확인
항암효과가 있는 다른 면역세포들을 제외하고 암항원 특이적 CD8 T 세포 단독의 항암효과를 평가하고자 하였다.
구체적으로, 2×105 개의 B16-F10 흑색종 암세포를 T 세포 또는 B 세포가 결핍된 RAG2-/- 생쥐의 등쪽 피하로 주사하여 암조직의 형성을 유도하였다. 동시에 Thy1.1(Thymocyte antigen 1.1)+Pmel-1(premelanosome protein-1) 형질전환 생쥐의 림프절 및 비장을 수거하여 세포현탁액을 만든 후, 항 CD8 마이크로비드(anti-CD8 microbead; Miltenyi biotec)을 이용하여 CD8 T 세포를 분리하였다. 분리된 세포는 10% FBS(Fetal bovine serum; 소태아 혈청)가 포함된 RPMI1640 배지(웰진)에 2×106 cells/㎖ 농도로 현탁하여 배양접시에 분주하였다. hgp100 펩타이드(KVPRNQDWL, 25-33 amino acid of human gp100, 펩트론)을 5㎍/㎖ 농도로 첨가하여 이틀간 배양함으로써 활성화된 Pmel-1 CD8 T 세포(aPmel-1)를 준비하였다.
aPmel-1를 투여하는 군에는, aPmel-1을 PBS로 두 번 세척한 후 2×106 cells/500㎕/mice 농도로 정맥주사를 통해 상기 RAG2-/- 생쥐에 B16-F10 이식 5일째 투여하였다. 일시적 면역결핍을 유도하는 군에는 Pmel-1 CD8 T 세포 투여 6시간 전에 6Gy의 방사선을 전신에 조사하여(total body irradiation, TBI) 유도하였다. IL-2를 투여하는 군에는, aPmel-1 투여 후 10,000 IU의 재조합 인간 IL-2(recombinant human IL-2)를 3일 동안 하루에 한번씩 복강주사하였다.
그 결과, [도 1a]에 나타나는 바와 같이, B16-F10만을 이식한 생쥐(Control)들은 20일 만에 암세포의 크기가 2000mm3을 초과하였다. 활성화된 aPmel-1만을 정맥주사한 생쥐의 경우에는 암조직의 성장이 둔화되었으며 약 40일 정도 생존하는 것으로 나타났다. aPmel-1과 함께 IL-2를 투여할 경우, 암조직의 성장은 더욱 둔화되어 일부 생쥐는 최대 60일까지 생존하였다. 방사능 처리를 통해 일시적 면역결핍을 유도한 후 aPmel-1을 투여할 경우, 일부 생쥐는 100일까지 생존하였으며, IL-2를 함께 투여한 경우에도 유사한 결과가 나타났다.
또한, [도 1b]에 나타나는 바와 같이, 암세포 투여 18일째 각 실험군의 생쥐들의 암조직 크기를 분석하였을 때 방사선 조사와 함께 aPmel-1 및 IL-2까지 투여한 실험군에서 암조직이 거의 관찰되지 않았다. 그럼에도 불구하고, 약 60일이 경과하자 암 조직이 성장하기 시작하였으며 약 90일이 경과한 시점에서는 암 조직이 상당히 성장하여 육안으로도 무리없이 확인할 수 있었다. 이는 aPmel-1에 의한 강한 면역반응으로 자가면역질환의 일종인 백반증(vitiligo) 현상까지 관찰되었음에도 불구하고 B16-F10 암세포는 이를 회피하여 다시 성장하고 있음을 시사한다. 따라서 투여된 aPmel-1 만으로는 B16-F10을 완전하게 제거할 수 없는 것으로 판단하였다.
CD8 T 세포의 항암효과 확인 및 일시적 면역결핍유도제의 첨가농도 결정
상기 [실시예 1]에서 aPmel-1 단독으로는 암세포를 완전히 제거할 수 없음을 확인하였으므로, 이를 극복하기 위해서는 T 세포 등 다른 면역세포의 활성이 필요할 것으로 예상하였다. 따라서 정상적인 면역체계에서 암항원 특이적 CD8 T 세포의 항암효과의 확인과 함께 일시적 면역결핍유도제의 첨가농도를 결정하고자 하였다.
구체적으로, 2×105 개의 B16-F10 흑색종 암세포를 C57BL/6 생쥐의 등쪽 피하로 주사하여 암조직의 형성을 유도하였다. 동시에 상기 [실시예 1]과 같은 방법으로 aPmel-1를 준비하였다. aPmel-1과 IL-2는 상기 [실시예 1]과 동일한 방법으로 투여하였으며, 일시적 면역결핍을 유도하는 경우에는, aPmel-1 투여 이틀 전 150, 200 및 300 mg/Kg의 시클로포스파미드(cyclophosphamide, CTX)를 복강주사하여 유도하였다. 또한, CTX의 첨가농도에 따른 일시적 면역결핍 유지기간을 확인하기 위하여는, C57BL/6 생쥐에 150, 200 및 300 mg/Kg의 CTX를 1회 복강주사하고 상기 생쥐의 사타구니 림프절(Inguinal LN) 및 비장을 수거하여 단일세포화(single cell suspension)한 후 그 세포수를 계수하였다.
그 결과, [도 2a] 및 [도 2b]에 나타나는 바와 같이, B16-F10만을 이식하고 PBS를 투여받은 생쥐(NT)들은 20일만에 암세포의 크기가 2000mm3을 초과하였으며 대부분 사망하였다. 150 mg/Kg의 CTX를 투여한 생쥐의 경우, 암조직의 성장이 둔화되고 최대 35일까지 생존하였다. aPmel-1와 IL-2를 추가로 투여하여도 암조직의 성장은 CTX를 단독으로 투여한 경우와 유사하고, 최대 생존일도 40일에 그쳤다. 200 mg/Kg의 CTX를 투여한 생쥐의 경우, 암조직의 성장이 150 mg/Kg의 CTX를 투여한 경우에 비하여 더욱 둔화되어 최대 45일까지 생존하였다. aPmel-1와 IL-2를 추가로 투여할 경우, 암조직의 성장이 CTX 단독투여의 경우보다 더 둔화되는 것으로 나타났으나, 40일이 경과한 후에는 비슷한 크기가 되었으며 최대 50일까지 생존하였다. 300 mg/Kg CTX를 투여한 생쥐의 경우, 암조직의 성장이 200 mg/Kg의 CTX를 투여한 경우에 비하여 더욱 둔화되어 최대 60일까지 생존하였다. aPmel-1와 IL-2를 추가로 투여할 경우, 암조직의 성장은 CTX 단독투여의 경우보다 유의적으로 둔화되어 60일이 경과하여도 암조직의 크기는 약 600㎣에 그쳤으며 생존률도 40%인 것으로 확인하였다.
CTX의 첨가농도가 높아질수록 일시적 면역결핍효과가 유지되는 기간이 길어져 aPmel-1에 의한 항암효과가 증가되는 것을 확인할 수 있었다. 다만, CTX를 300 mg/Kg 이상 투여하는 경우 오히려 쥐에 독성을 나타내어 사망하게 할 수 있어 일시적 면역결핍 유도목적으로 적절하지 않았으며, 150 mg/Kg의 CTX를 투여한 경우에는 일시적 면역결핍 효과가 미미하였다. [도 2c] 및 [도 2d]에서 나타나는 바와 같이, 200 mg/Kg의 CTX를 투여하여도 면역결핍효과가 약 2주 정도 유지되는 것을 확인하였으므로 CTX의 첨가농도는 200 mg/Kg으로 하였다. 다만, aPmel-1로부터 충분한 항암효과를 얻기에는 기간이 짧은 것을 확인하였다.
CD4 고갈(depletion)이
Pmel
-1 CD8 T 세포의
항암효과에
미치는 영향
고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 이용하여 지속적으로 부분적인 면역결핍을 유도하는 경우, 암항원 특이적 CD8 T 세포의 항암효과에 영향을 미치는지 여부를 확인하고자 하였다. 이와 함께 투여한 Thy1.1+Pmel-1 CD8+ T 세포수 및 암환자 고유의 CD8 T 세포수에 변화가 발행하였는지 여부를 확인하고자 하였다.
구체적으로, 상기 [실시예 2]와 동일한 방법으로 실험군들을 준비하였다. 지속적인 면역결핍을 유도하는 경우에는 B16-F10 이식 후 10일째부터 200㎍의 GK1.5(고갈성 항 CD4 단일클론항체, depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 8일 간격으로 5회 복강 투여하였다(도 3a). CD8 T 세포 수의 변화를 확인하기 위해서는 암세포 투여 후 10, 17, 24, 31 및 38일 째에 각 실험군 생쥐로부터 채혈하여 항-CD45, 항-CD8 및 항-Thy1.1 항체로 염색하고 유세포 분석을 통해 CD45 양성세포 중에서 Thy1.1+CD8+ 세포의 비율을 분석하였다. 특히, 암세포 투여 후 20일째 각 장기에서 CD8 T 세포의 비율 및 숫자를 분석하였다.
그 결과, [도 3b] 및 [도 3c]에 나타나는 바와 같이, B16-F10만을 이식하고 PBS를 투여한 생쥐(PBS)들은 20일만에 암세포의 크기가 2000mm3을 초과하였으며 대부분 사망하였다. 200 mg/Kg CTX 투여 후 aPmel-1 CD8 T 세포 및 IL-2를 투여한 생쥐는 25일째부터 암세포가 급격히 성장하기 시작하였으며, 약 50일까지 생존하였다. 동일한 조건에 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 투여할 경우, 암세포가 35일부터 미미하게 성장하기는 하였으나 고갈성 항 CD4 단일클론항체 투여 전과 비교하여 최대 8배 이상 둔화되어 60일이 경과하여도 500㎣가 넘지 않았다. 또한 생쥐의 60%가 60일 이상 생존하였다. 이는 300 mg/Kg의 CTX를 투여하고 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 투여하지 않은 경우(도 2b)와 비교하여도 암세포의 크기가 100㎣ 이상 감소하였으며 60일 이상 생존한 쥐의 비율도 20% 이상 증가하였다.
또한, [도 3d]에 나타나는 바와 같이, 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 지속적으로 투여하는 경우 Thy1.1+CD8+ T세포의 비율이 투여하지 않은 경우에 비하여 높은 수준으로 유지되었다. 추가적으로, 고갈성 항 CD4 단일클론항체 투여를 중단한 후, 4일 내지 5일 이후부터 Thy1.1+CD8+ T세포의 비율이 점진적으로 감소하였다.
특히, [도 3e]에 나타나는 바와 같이 사타구니 림프절(TDLN)의 경우, CTX와 aPmel-1을 투여한 경우에 비하여 고갈성 항 CD4 단일클론항체(dCD4)를 추가로 투여하는 경우 총 세포수가 증가하였다. 이 중 CD8 T 세포는, CTX와 aPmel-1만을 투여한 경우에 비하여 CD8 T 세포수가 약 2.5배 증가하였으며, 특히 투여된 Thy1.1+CD8+ T 세포(회색 막대)보다 C57BL/6 생쥐의 CD8 T 세포(Thy1.1-CD8+ T 세포, 검은색 막대)가 크게 증가한 것으로 확인되었다. 비장(spleen) 내 CD8 T 세포의 비율 역시 상기 사타구니 림프절의 결과와 유사하게 증가하였다.
암조직 내 침윤된 CD8 T 세포(TIL)의 경우, CTX와 aPmel-1만을 투여한 경우 Thy1.1+CD8+ T 세포의 비율이 높게 나타났지만, 고갈성 항 CD4 단일클론항체를 추가로 투여한 경우 Thy1.1-CD8+ T 세포의 비율이 더 높은 것으로 나타났다.
결과적으로, 항 CD4 단일클론항체 고갈(anti-CD4 depletion)을 통해 지속적으로 부분적인 면역결핍을 유지해줄 경우, 투여된 CD8 T 세포의 생체내 증식을 촉진할 뿐 아니라, 암환자 고유의 CD8 T 세포의 증식을 유도함으로써 T 세포치료제인aPmel-1의 항암효과를 증진시킬 수 있는 것으로 판단된다.
Claims (19)
- 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 암항원 특이적 CD8 T 세포, 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 면역결핍을 유도하는 것을 특징으로 하는 항암 T 세포 치료제 보조용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 항암보조제용 조성물은 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 항암 T 세포치료제 보조용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것을 특징으로 하는 항암 T 세포치료제 보조용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것을 특징으로 하는 항암 T 세포치료제 보조용 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것을 특징으로 하는 항암 T 세포치료제 보조용 조성물.
- 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody) 및 암항원 특이적 CD8 T 세포를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 면역결핍 유도제 및 IL-2를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 고갈성 항 CD4 단일클론항체는 면역결핍을 유도하는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 암항원은 hTERT(human telomere reverse transcriptase), WT-1(Wilm’s tumor antigen 1), NY-ESO-1, MAGE(Melanoma-associated antigen), CEA(Carcinoembryonic antigen), CA-125, MUC-1 및 MART-1(Melanoma antigen recognized by T cells 1)으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 자가암항원인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 유방암, 대장암, 간암, 전립선암, 자궁암, 뇌암 및 육종으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 면역결핍 유도제는 항암제인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 항암제는 시클로포스파미드(cyclophophamide) 및 플루다라빈(fludarabine)으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 포함하는 면역결핍 지속용 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 조성물의 면역결핍 지속 기간은 조성물을 처리한 후 약 10일 이상인 것을 특징으로 하는 면역결핍 지속용 조성물.
- a) 방사선 조사, 항암제 투여 또는 방사선 조사와 항암제 투여 모두 수행하는 단계; 및
b) 고갈성 항 CD4 단일클론항체(depleting anti-CD4 monoclonal antibody)를 투여하는 단계;
를 포함하는 면역결핍 지속방법.
- 제18항에 있어서, 상기 단계 b)의 고갈성 항 CD4 단일클론항체의 투여는 약 5일 내지 8일 간격으로 2회 이상 투여되는 것을 특징으로 하는 면역결핍 지속방법.
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