JP7321465B2 - 枯渇性抗ｃｄ４モノクローナル抗体を含む抗癌ｔ細胞治療剤補助用組成物及びその用途 - Google Patents
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Description
本発明は、２０１８年４月１７日に提出された大韓民国特許出願第１０－２０１８－００４４４１１号を優先権として主張し、該当明細書の全体は、本出願の参考文献である。
本発明は、癌患者に一時的に免疫欠乏を誘導するステップ乃至枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を用いて持続的免疫欠乏を誘導するステップを含む癌予防又は治療方法乃至免疫欠乏持続方法に関する。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む免疫欠乏持続用組成物乃至抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物に関する。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞、免疫欠乏誘導剤及びＩＬ－２を含む癌予防又は治療に用いるための薬学的組成物に関する。
Ｔ細胞を用いて癌を治療するという概念は、１９６０年代中盤に初めて提案されたが、研究初期には癌細胞を認識するＴ細胞の分離のための実用的な方法がなくて癌抗原を免疫注射した動物からＴ細胞を分離する方式を用いた。Ｔ細胞治療剤の概念が初めて提案されてから２０余年後にやっと、ヒトの癌組織からＴＩＬ（腫瘍浸潤リンパ球：ｔｕｍｏｒ－ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）を分離及び培養する方法が確立された。その後、癌抗原特異的ＣＴＬ（細胞毒性Ｔリンパ球：ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）を分離してＴ細胞治療剤として用いている。
多様な癌抗原のうち自己癌抗原は、正常細胞に比べて癌細胞で高く発現するタンパク質として癌細胞の成長及び生存に必須的なタンパク質である場合が多い。したがって、ヒトテロメア逆転写酵素（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ；ｈＴＥＲＴ）、ウィルムス腫瘍抗原（Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ １：ＷＴ－１）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ（Ｍｅｌａｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）のような癌細胞で過発現する自己癌抗原は、多様な方式で抗癌免疫治療剤の開発のための標的として用いられてきた。しかし、癌抗原特異的Ｔ細胞治療剤が高い完治割合を示すのに比べ、自己癌抗原を標的とするＴ細胞によっては癌患者の完治割合が極めて低いことが示された。それによって、自己癌抗原を認識する多くの種類のクローンを含むポリクロナールＣＤ８ Ｔ細胞を用いるか癌の多くの癌抗原を標的とするＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞を含むＴＩＬ細胞を用いる方法などが試みられている。
体内では自己免疫疾患の発生を遮断するために自己抗原を高い親和力で認識するＴ細胞を免疫寛容（ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）過程を通じて除去する。したがって、体内に存在する自己癌抗原を認識するＴ細胞は、根本的に低い親和力のＴＣＲ（Ｔ細胞受容体：Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）を有するようになるので、その抗癌効果も低くなる。これは、標準治療に応じずに再発した癌を完治するためには癌抗原に対するＴ細胞の反応を誘導及び増加させる必要があることを意味する。
低い抗癌効果を示す自己癌抗原特異的Ｔ細胞の限界を克服するための方法として、大部分の抗癌Ｔ細胞治療剤は、化学抗癌剤の投与を通じて一時的免疫欠乏を誘導した後、Ｔ細胞を投与することで抗癌効果を極大化している。化学抗癌剤の投与を通じた一時的免疫欠乏（ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ）は、Ｔ細胞の成長因子の生体内濃縮、免疫抑制細胞の除去及び投与されたＴ細胞の恒常性増殖（ｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を促進する効果を有している。しかし、化学抗癌剤による一時的免疫欠乏現象は、７日～１４日程度のみ維持されているので、投与されたＴ細胞の抗癌効果は、時間が経るほど減少する問題点がある。
韓国登録特許第１０－１５０３３４１号公報では、体内で極めて低い割合で存在する自己癌抗原に特異的なＣＤ８＋Ｔ細胞を選択的に分離し、これを大量に増殖する方法を提供している。ただし、免疫欠乏現象を改善して抗癌剤の抗癌効果を増進させようとする研究については報告されたことがない。
したがって、本発明者らは、Ｔ細胞治療剤の使用時に活用される免疫欠乏現象を延長して投与されるＴ細胞の抗癌効果を高めることができるかを研究した結果、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）の周期的投与を通じて部分的なリンパ球枯渇（ｌｙｍｐｈｏｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）を持続的に誘導することで、癌抗原特異的Ｔ細胞を用いた細胞治療の抗癌効果を極大化することができることを確認し、本発明を完成した。
さて、本発明者らは、癌患者の免疫欠乏状態を維持させることで抗癌Ｔ細胞治療剤の抗癌効果を増進させる方法を提供しようと努力した結果、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を用いる場合、免疫欠乏状態を充分に持続させ得ることを確認し、本発明を完成した。
したがって、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供することを目的とする。
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供することを目的とする。
本発明のまた他の目的は、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；及び
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供することである。
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供することである。
本発明のまた他の目的は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む免疫欠乏持続用組成物乃至抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物を提供することである。
本発明のまた他の目的は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞、免疫欠乏誘導剤及びＩＬ－２を含む癌予防又は治療に用いるための薬学的組成物を提供することである。
前記目的を達成するために、本発明は、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供することができる。
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供することができる。
本発明の好ましい一実施例によると、前記一時的免疫欠乏は、放射線の照射乃至抗癌剤の投与により行われるものであってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記抗癌剤は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上であってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記癌抗原は、ｈＴＥＲＴ（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＷＴ－１（Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ １）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ（Ｍｅｌａｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＥＡ（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１及びＭＡＲＴ－１（Ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ １）からなる群より選択されるいずれか一つ以上の自己癌抗原であってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記持続的免疫欠乏は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）により行われるものであってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、約５日～８日間隔で２回以上投与されてもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記ｉ）ステップの癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであってもよい。
また、本発明は、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；及び
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供することができる。
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供することができる。
本発明の好ましい一実施例によると、前記ｉ）ステップの癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、約５日～８日間隔で２回以上投与されてもよい。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む免疫欠乏持続用組成物を提供することができる。
本発明の好ましい一実施例によると、前記組成物は、約５日～８日間隔で２回以上投与されてもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記組成物を処理する場合、免疫欠乏持続期間は、組成物を処理した後約１０日以上であってもよい。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物を提供することができる。
本発明の好ましい一実施例によると、前記組成物は、約５日～８日間隔で２回以上投与されてもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであってもよい。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞、免疫欠乏誘導剤及びＩＬ－２を含む癌予防又は治療に用いるための薬学的組成物を提供することができる。
本発明の好ましい一実施例によると、前記抗癌剤は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上であってもよい。
本発明の好ましい一実施例によると、前記癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであってもよい。
以下、本発明の用語を説明する。
本発明の用語「枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体」は、リンパ球中のＣＤ４細胞を除去乃至抑制するモノクローナル抗体を意味する。
本発明の用語「抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物」は、抗癌Ｔ細胞治療剤による抗癌効果を改善、向上又は増大させる組成物を意味する。
本発明の用語「部分的な免疫欠乏」は、多様な兔疫細胞のうち一部兔疫細胞のみを除去乃至抑制して欠乏させることを意味する。
以下、本発明をより詳しく説明する。
上述したように、従来技術では、抗癌Ｔ細胞治療剤の抗癌効果の増進のために一時的な免疫欠乏を誘導したが、その期間が短くて細胞治療剤の効果が些細である問題点があった。これを克服するための方案として免疫欠乏現象を改善して抗癌剤の抗癌効果を増進させようとする研究については報告されたことがない。
本発明による枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む組成物の場合、免疫欠乏状態を維持することで癌抗原特異的抗癌Ｔ細胞治療剤の抗癌効果を極大化することができるので、癌を予防又は治療するか、癌患者の免疫欠乏状態を持続させるのに効果的である。
したがって、本発明は、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供する。
ｉｉ）癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与するステップ；及び
ｉｉｉ）持続的免疫欠乏を誘導するステップ；
を含む癌予防又は治療方法を提供する。
前記「一時的免疫欠乏」は、放射線の照射乃至抗癌剤の投与を通じて癌患者の免疫を一時的に低下させることを意味し、これは約７日～１４日間免疫欠乏状態が現われることであってもよい。
前記放射線の照射は、通常的に使用可能な用量の範囲で全身放射線照射（ｔｏｔａｌｂｏｄｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）であってもよいが、これに限定されない。
前記抗癌剤は、好ましくは、１００～３００ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得、より好ましくは、１５０～２５０ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得る。もし、抗癌剤が３００ｍｇ／Ｋｇを超過する濃度で含まれる場合、免疫欠乏乃至抗癌効果が上昇し得るが、体内に致命的に作用して死亡などの副作用が発生し得る。
前記抗癌剤は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上であることが好ましいが、Ｔ細胞治療前の免疫欠乏を誘導することを目的として用いられる抗癌剤であれば、制限なしに使用が可能である。
前記癌抗原は、ＭＡＧＥ遺伝子ファミリにコードされるか、遺伝子変位乃至突然変異により発生する癌抗原、癌細胞の過剰により発現する癌抗原、発癌ウイルス抗原、腫瘍胎児抗原、前立腺特異的抗原、自己癌抗原乃至分化抗原など全ての癌抗原を意味する。しかし、好ましくは、自己癌抗原であってもよく、これは、ｈＴＥＲＴ（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＷＴ－１（Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ １）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ（Ｍｅｌａｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＥＡ（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１及びＭＡＲＴ－１（Ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ １）からなる群より選択されるいずれか一つ以上の自己癌抗原であることが好ましい。
前記癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞は、好ましくは、１×１０５ｃｅｌｌｓ／５００μｌ～１×１０８ｃｅｌｌｓ／５００μｌの濃度で投与され得るが、より好ましくは、１×１０６ｃｅｌｌｓ／５００μｌ～１×１０７ｃｅｌｌｓ／５００μｌの濃度で投与され得る。前記ＩＬ－２は、ＣＤ８ Ｔ細胞を大量に増殖させる效果があり、５，０００～５０，０００ＩＵ濃度で投与され得るが、より好ましくは、７，０００～２０，０００ＩＵ濃度で投与され得る。
前記「持続的免疫欠乏」は、一時的免疫欠乏に比べて長期間免疫欠乏状態を維持することを意味し、約１０日以上免疫欠乏状態が維持されることであってもよい。より好ましくは、約１５日以上６０日以下であり、最も好ましくは、約２０日以上４５日以下である。
本発明の持続的免疫欠乏は、ＣＤ４ Ｔ細胞と結合してその部分的な免疫欠乏を誘導することができる枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）により行われることが好ましい。約５日～８日間隔で２回以上投与されることが好ましく、より好ましくは、約６日～７日間隔で約４回～８回投与され、最も好ましくは、５回～６回投与される。もし、１回以下で投与すると、体内ＣＤ８ Ｔ細胞の割合が枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を投与する前より却ってもっとはやく減少する副作用が発生し得る。４日以下又は８日以上の間隔で投与する場合、免疫欠乏効果が安定的に維持され得ずその効率性が落ちることになる。
前記癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであることが好ましいが、固形癌に該当すれば、制限なしに適用され得る。
また、本発明は、ｉ）癌患者に一時的免疫欠乏を誘導するステップ；及び
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供する。
ｉｉ）前記一時的免疫欠乏が誘導された癌患者に枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を投与するステップ；
を含む免疫欠乏持続方法を提供する。
前記癌及び一時的免疫欠乏は、前記癌予防又は治療方法で用いられた意味と同一なので、その説明は省略する。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む免疫欠乏持続用組成物乃至抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物を提供する。
前記免疫欠乏持続用組成物を処理する場合、免疫欠乏持続期間は、組成物を処理した後に約１０日以上維持され得る。好ましくは、約１５日以上６０日以下であり、より好ましくは、約２０日以上４５日以下である。
前記免疫欠乏持続用組成物乃至抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物は、約５日～８日間隔で２回以上投与されることが好ましく、より好ましくは、約６日～７日間隔で約４回～８回投与され、最も好ましくは、５回～６回投与される。もし、１回以下で投与されると、体内ＣＤ８ Ｔ細胞の割合が組成物を投与する前より却ってもっとはやく減少する副作用が発生し得る。４日以下又は８日以上の間隔で投与する場合、効果が安定的に維持され得ずその効率性が落ちることになる。
したがって、本発明の枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を含む抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物は、免疫欠乏現象を維持させることで抗癌Ｔ細胞治療剤の抗癌効果を極大化させることができ、特に、癌抗原特異的Ｔ細胞治療剤に対して約５日～８日の間隔で２回以上投与される場合に効果が一層優れる。
また、本発明は、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞、免疫欠乏誘導剤及びＩＬ－２を含む癌予防又は治療に用いるための薬学的組成物を提供する。
前記免疫欠乏誘導剤は、一時的な免疫欠乏を誘導するために用いられ、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上であることが好ましいが、Ｔ細胞治療前の免疫欠乏を誘導することを目的として用いられる抗癌剤であれば、制限なしに使用が可能である。好ましくは、１００～３００ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得、より好ましくは、１５０～２５０ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得る。もし、抗癌剤が３００ｍｇ／Ｋｇを超過する濃度で含まれる場合、免疫欠乏乃至抗癌効果が上昇し得るが、体内に致命的に作用して死亡などの副作用が発生し得る。前記ＩＬ－２は、ＣＤ８ Ｔ細胞を大量に増殖させる効果があり、５，０００～５０，０００ＩＵの濃度で含まれ得るが、より好ましくは、７，０００～２０，０００ＩＵの濃度で含まれ得る。
本発明の前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、ＣＤ４ Ｔ細胞と結合してその部分的な免疫欠乏を誘導する。前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を１回投与する場合、約５日～７日間部分的な免疫欠乏状態が維持され得る。
本発明の前記癌抗原は、ｈＴＥＲＴ（ｈｕｍａｎ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、ＷＴ－１（Ｗｉｌｍ’ｓ ｔｕｍｏｒ ａｎｔｉｇｅｎ １）、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ（Ｍｅｌａｎｏｍａ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＥＡ（Ｃａｒｃｉｎｏｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ）、ＣＡ－１２５、ＭＵＣ－１及びＭＡＲＴ－１（Ｍｅｌａｎｏｍａ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ ｂｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ １）からなる群より選択されるいずれか一つ以上の自己癌抗原であることが好ましいが、癌抗原と関連された突然変異タンパク質であれば、制限なしに適用され得る。
本発明の前記癌予防又は治療用薬学的組成物は、約５日～８日間隔で２回以上投与されることが好ましく、より好ましくは、約６日～７日間隔で約４回～８回投与され、最も好ましくは、５回～６回投与される。もし、１回以下で投与されると、体内ＣＤ８ Ｔ細胞の割合が組成物を投与する前より却ってよりはやく減少する副作用が発生し得る。４日以下又は８日以上の間隔で投与する場合、免疫欠乏効果が安定的に維持され得ずその効率性が落ちることになる。
本発明の前記免疫欠乏誘導剤は、抗癌剤であることが好ましいが、これに限定されない。これは、一時的な免疫欠乏を誘導するために用いられ、好ましくは、１００～３００ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得、より好ましくは、１５０～２５０ｍｇ／Ｋｇの濃度で含まれ得る。もし、抗癌剤が３００ｍｇ／Ｋｇを超過する濃度で含まれる場合、免疫欠乏乃至抗癌効果が上昇し得るが、体内に致命的に作用して死亡などの副作用が発生し得る。
本発明の前記抗癌剤は、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）及びフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）からなる群より選択した１種以上であることが好ましいが、Ｔ細胞治療前の免疫欠乏を誘導することを目的として用いられる抗癌剤であれば、制限なしに使用が可能である。
前記癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであることが好ましいが、固形癌に該当すれば、制限なしに適用され得る。
したがって、本発明の枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を抗癌治療に用いる場合、癌患者の免疫欠乏状態を維持することで癌抗原特異的Ｔ細胞治療剤の抗癌効果を極大化することができるので効果的である。また、前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体乃至これを含む組成物を５日～８日間隔で２回以上投与する場合、免疫欠乏状態を維持する効果が一層優れる。
＜実施例１＞
ＣＤ８ Ｔ細胞単独の抗癌効果の確認
抗癌効果がある他の兔疫細胞を除いて癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞単独の抗癌効果を評価しようとした。
ＣＤ８ Ｔ細胞単独の抗癌効果の確認
抗癌効果がある他の兔疫細胞を除いて癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞単独の抗癌効果を評価しようとした。
具体的に、２×１０５個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫癌細胞をＴ細胞又はＢ細胞が欠乏したＲＡＧ２-/-マウスの背中の皮下に注射して癌組織の形成を誘導した。同時に、Ｔｈｙ１．１（Ｔｈｙｍｏｃｙｔｅ ａｎｔｉｇｅｎ １．１）＋Ｐｍｅｌ－１（ｐｒｅｍｅｌａｎｏｓｏｍｅ ｐｒｏｔｅｉｎ－１）形質転換マウスのリンパ節及び脾臓を収去して細胞懸濁液を作った後、抗ＣＤ８マイクロビーズ（ａｎｔｉ－ＣＤ８ ｍｉｃｒｏｂｅａｄ：Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃ）を用いてＣＤ８ Ｔ細胞を分離した。分離された細胞は、１０％ ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ：ウシ胎児血清）が含まれたＲＰＭＩ１６４０培地（ウェルジン）に２×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌの濃度で懸濁して培養皿に分注した。ｈｇｐ１００ペプチド（ＫＶＰＲＮＱＤＷＬ、２５－３３ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｇｐ１００、Ｐｅｐｔｒｏｎ）を５μｇ／ｍｌの濃度で添加して二日間培養することで、活性化されたＰｍｅｌ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞（ａＰｍｅｌ－１）を準備した。
ａＰｍｅｌ－１を投与する群には、ａＰｍｅｌ－１をＰＢＳで二回洗浄した後、２×１０６ｃｅｌｌｓ／５００ｍｌ／ｍｉｃｅの濃度で静脈注射を通じて前記ＲＡＧ２-/-マウスにＢ１６－Ｆ１０移植５日目に投与した。一時的免疫欠乏を誘導する群には、Ｐｍｅｌ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞投与６時間前に６Ｇｙの放射線を全身に照射して（ｔｏｔａｌ ｂｏｄｙ ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ、ＴＢＩ）誘導した。ＩＬ－２を投与する群には、ａＰｍｅｌ－１の投与後、１０，０００ＩＵの組換えヒトＩＬ－２（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ＩＬ－２）を３日間一日に一回ずつ腹腔注射した。
その結果、図１ａに示したように、Ｂ１６－Ｆ１０のみを移植したマウス（Ｃｏｎｔｒｏｌ）は、２０日で癌細胞のサイズが２０００ｍｍ３を超過した。活性化されたａＰｍｅｌ－１のみを静脈注射したマウスの場合には、癌組織の成長が鈍化され、約４０日程度生存することが分かった。ａＰｍｅｌ－１と共にＩＬ－２を投与する場合、癌組織の成長は一層鈍化されて一部マウスは最大６０日まで生存した。放射能処理を通じて一時的免疫欠乏を誘導した後にａＰｍｅｌ－１を投与する場合、一部マウスは１００日まで生存し、ＩＬ－２を一緒に投与した場合にも類似した結果が現われた。
また、図１ｂに示したように、癌細胞投与１８日目の各実験群のマウスの癌組織のサイズを分析したとき、放射線の照射とともにａＰｍｅｌ－１及びＩＬ－２まで投与した実験群で癌組織がほとんど観察されなかった。それにもかかわらず、約６０日が経過すると、癌組織が成長し始め、約９０日が経過した時点では、癌組織がかなり成長して肉眼でも無理なく確認できた。これは、ａＰｍｅｌ－１による強い免疫反応により自己免疫疾患の一種である白斑症（ｖｉｔｉｌｉｇｏ）現象まで観察されたにもかかわらず、Ｂ１６－Ｆ１０癌細胞はこれを回避してさらに成長していることを示唆する。したがって、投与されたａＰｍｅｌ－１のみではＢ１６－Ｆ１０を完全に除去できないものと判断した。
＜実施例２＞
ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果の確認及び一時的免疫欠乏誘導剤の添加濃度の決定
前記実施例１でａＰｍｅｌ－１単独では癌細胞を完全に除去できないことを確認したので、これを克服するためにはＴ細胞など他の兔疫細胞の活性が必要であると予想した。したがって、正常的な免疫体系で癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果の確認とともに一時的免疫欠乏誘導剤の添加濃度を決定しようとした。
ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果の確認及び一時的免疫欠乏誘導剤の添加濃度の決定
前記実施例１でａＰｍｅｌ－１単独では癌細胞を完全に除去できないことを確認したので、これを克服するためにはＴ細胞など他の兔疫細胞の活性が必要であると予想した。したがって、正常的な免疫体系で癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果の確認とともに一時的免疫欠乏誘導剤の添加濃度を決定しようとした。
具体的に、２×１０５個のＢ１６－Ｆ１０黒色腫癌細胞をＣ５７ＢＬ／６マウスの背中の皮下に注射して癌組織の形成を誘導した。同時に、前記実施例１と同一の方法でａＰｍｅｌ－１を準備した。ａＰｍｅｌ－１とＩＬ－２は、前記実施例１と同一の方法で投与し、一時的免疫欠乏を誘導する場合には、ａＰｍｅｌ－１の投与二日前に１５０、２００及び３００ｍｇ／Ｋｇのシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ＣＴＸ）を腹腔注射して誘導した。また、ＣＴＸの添加濃度による一時的免疫欠乏維持期間を確認するためには、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１５０、２００及び３００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを１回腹腔注射し、前記マウスの鼠径部リンパ節（Ｉｎｇｕｉｎａｌ ＬＮ）及び脾臓を収去して単一細胞化（ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｌｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）した後、その細胞数を計数した。
その結果、図２ａ及び図２ｂに示したように、Ｂ１６－Ｆ１０のみを移植してＰＢＳを投与したマウス（ＮＴ）は、２０日で癌細胞のサイズが２０００ｍｍ３を超過して大部分死亡した。１５０ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与したマウスの場合、癌組織の成長が鈍化されて最大３５日まで生存した。ａＰｍｅｌ－１とＩＬ－２を追加で投与しても癌組織の成長はＣＴＸを単独で投与した場合と類似しており、最大生存日も４０日で止まった。２００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与したマウスの場合、癌組織の成長が１５０ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与した場合に比べて一層鈍化されて最大４５日まで生存した。ａＰｍｅｌ－１とＩＬ－２を追加で投与する場合、癌組織の成長がＣＴＸを単独投与した場合より一層鈍化されることが分かったが、４０日が経過した後には類似したサイズになって最大５０日まで生存した。３００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与したマウスの場合、癌組織の成長が２００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与した場合に比べて一層鈍化されて最大６０日まで生存した。ａＰｍｅｌ－１とＩＬ－２を追加で投与する場合、癌組織の成長はＣＴＸを単独で投与した場合より有意的に鈍化され、６０日が経過しても癌組織のサイズは約６００ｍｍ３で止まり、生存率も４０％であることを確認した。
ＣＴＸの添加濃度が高くなるほど一時的免疫欠乏効果が維持される期間が長くなってａＰｍｅｌ－１による抗癌効果が増加することを確認することができた。ただし、ＣＴＸを３００ｍｇ／Ｋｇ以上投与する場合、むしろラットに毒性を現わして死亡することになるので、一時的免疫欠乏の誘導目的として適切ではなく、１５０ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与した場合には、一時的免疫欠乏の效果が些細であった。図２ｃ及び図２ｄに示したように、２００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与しても免疫欠乏効果が約２週程度維持されることを確認したので、ＣＴＸの添加濃度は２００ｍｇ／Ｋｇにした。ただし、ａＰｍｅｌ－１から十分な抗癌効果を得るには期間が短いことを確認した。
＜実施例３＞
ＣＤ４枯渇（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）がＰｍｅｌ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果に及ぼす影響
枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ)を用いて持続的に部分的な免疫欠乏を誘導する場合、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果に影響を及ぼすか否かを確認しようとした。これと共に、投与したＴｈｙ１．１＋Ｐｍｅｌ－１ ＣＤ８＋Ｔ細胞数及び癌患者固有のＣＤ８ Ｔ細胞数に変化が発生したか否かを確認しようとした。
ＣＤ４枯渇（ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）がＰｍｅｌ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果に及ぼす影響
枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ)を用いて持続的に部分的な免疫欠乏を誘導する場合、癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞の抗癌効果に影響を及ぼすか否かを確認しようとした。これと共に、投与したＴｈｙ１．１＋Ｐｍｅｌ－１ ＣＤ８＋Ｔ細胞数及び癌患者固有のＣＤ８ Ｔ細胞数に変化が発生したか否かを確認しようとした。
具体的に、前記実施例２と同一な方法で実験群を準備した。持続的な免疫欠乏を誘導する場合には、Ｂ１６－Ｆ１０を移植した後に１０日目から２００μｇのＧＫ１．５（枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体、ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）を８日間隔で５回腹腔投与した（図３ａ）。ＣＤ８ Ｔ細胞数の変化を確認するためには、癌細胞を投与した後、１０、１７、２４、３１及び３８日目に各実験群のマウスから採血して抗－ＣＤ４５、抗－ＣＤ８及び抗－Ｔｈｙ１．１抗体で染色してフローサイトメトリーを通じてＣＤ４５陽性細胞中のＴｈｙ１．１＋ＣＤ８＋細胞の割合を分析した。特に、癌細胞を投与した後、２０日目に各臓器でＣＤ８ Ｔ細胞の割合及び数を分析した。
その結果、図３ｂ及び図３ｃに示したように、Ｂ１６－Ｆ１０のみを移植してＰＢＳを投与したマウス（ＰＢＳ）は、２０日で癌細胞のサイズが２０００ｍｍ３を超過して大部分死亡した。２００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与した後にａＰｍｅｌ－１ ＣＤ８ Ｔ細胞及びＩＬ－２を投与したマウスは、２５日目から癌細胞が急激に成長し始め、約５０日まで生存した。同一の条件で枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を投与する場合、癌細胞が３５日から些細に成長したが、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体の投与前と比較して最大８倍以上鈍化されて６０日が経過しても５００ｍｍ３を超えなかった。また、マウスの６０％が６０日以上生存した。これは、３００ｍｇ／ＫｇのＣＴＸを投与して枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を投与しない場合（図２ｂ）と比較しても癌細胞のサイズが１００ｍｍ３以上減少し、６０日以上生存したラット割合も２０％以上増加した。
また、図３ｄに示したように、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を持続的に投与する場合、Ｔｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が投与しない場合に比べて高いレベルに維持された。追加的に、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体の投与を中断した後、４日～５日以後からＴｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が漸進的に減少した。
特に、図３ｅに示したように、鼠径部リンパ節（ＴＤＬＮ）の場合、ＣＴＸとａＰｍｅｌ－１投与した場合に比べて枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄＣＤ４）を追加で投与する場合に総細胞数が増加した。このうち、ＣＤ８ Ｔ細胞は、ＣＴＸとａＰｍｅｌ－１のみを投与した場合に比べてＣＤ８ Ｔ細胞の数が約２．５倍増加した。特に、投与されたＴｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞（灰色棒）よりＣ５７ＢＬ／６マウスのＣＤ８ Ｔ細胞（Ｔｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、黒色棒）が大きく増加したことが確認された。脾臓（ｓｐｌｅｅｎ）内のＣＤ８ Ｔ細胞の割合も前記鼠径部リンパ節の結果と類似して増加した。
癌組織内に浸潤されたＣＤ８ Ｔ細胞（ＴＩＬ）の場合、ＣＴＸとａＰｍｅｌ－１のみを投与した場合、Ｔｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が高く現われたが、枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体を追加で投与した場合、Ｔｈｙ１．１＋ＣＤ８＋Ｔ細胞の割合が一層高いことが現われた。
結果的に、抗ＣＤ４モノクローナル抗体の枯渇（ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ）を通じて持続的に部分的な免疫欠乏を維持する場合、投与されたＣＤ８ Ｔ細胞の生体内増殖を促進するだけでなく、癌患者固有のＣＤ８ Ｔ細胞の増殖を誘導することで、Ｔ細胞治療剤であるａＰｍｅｌ－１の抗癌効果を増進させることができると判断される。
本発明で提供する枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ)を用いた免疫欠乏持続効果の場合、多様な癌患者にＴ細胞治療剤など多様な抗癌治療の効果が一層充分に発生できるようにして癌予防又は治療と関連された産業に効果的に用いられ得るので、産業上の利用可能性が大きい。
Claims (3)
- 癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞とＩＬ－２と併用投与され、一時的免疫欠乏を誘導するための抗癌剤としてのシクロホスファミドと枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）とを含み、
前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、８日間隔で２回以上投与され、１０日以上の免疫欠乏持続期間を維持することを特徴とする、抗癌Ｔ細胞治療のための免疫欠乏持続用組成物。 - 癌抗原特異的ＣＤ８ Ｔ細胞とＩＬ－２と併用投与され、一時的免疫欠乏を誘導するための抗癌剤としてのシクロホスファミドと枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ ａｎｔｉ－ＣＤ４ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ）とを含み、
前記枯渇性抗ＣＤ４モノクローナル抗体は、８日間隔で２回以上投与され、１０日以上の免疫欠乏持続期間を維持することを特徴とする、抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物。 - 前記癌は、肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、脳癌及び肉腫からなる群より選択されたいずれか一つであることを特徴とする、請求項２に記載の抗癌Ｔ細胞治療剤補助用組成物。
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