KR20190119097A - 조합 치료를 위한 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 질환의 치료에 사용하기 위한 활성 성분의 조합에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PPAR 아고니스트 (agonist) 및 (S,E)-8-(4-(2-부톡시에톡시)페닐)-1-(2-메틸프로필)-N-(4-(((1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸)술피닐)페닐)-1,2,3,4-테트라히드로벤조[b]아조신-5-카르복사미드 (또한, 세니크리비록 (cenicriviroc) (CVC) 으로도 알려짐), 또는 이의 유도체를 함유하는 약학 조합물, 및 조합 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Washington Manual of Medical Therapeutics (31st ed.; 2004; Lippincott Williams & Wilkins) 에 따라서, 간 장애는 상이한 질환군, 특히 바이러스 질환, 약물-관련 및 알코올-관련 간 질환, 면역-매개 간 질환, 대사성 간 질환, 기타 다양한 질환 예컨대 비알코올성 지방간 질환, 및 간부전의 합병증 (예컨대 전격성 간부전 또는 간세포 암종) 으로 분류될 수 있다.
특히, 비-알코올성 지방간 질환 (Non-alcoholic fatty liver disease) (NAFLD)은 알코올을 거의 또는 전혀 소비하지 않는 개체에서 알코올-유도된 지방간 질환의 조직학적 특성을 갖는 일반적인 간 질환이다 (Yeh M et al., 2007; Marchesini G et al., 2003). NAFLD 는 세포 내에서 지질의 비정상적 정체에 기인하는 것으로서 (통상 지방증이라고 정의됨), 간에서 보다 빈번한 사건인데 이 장기가 주로 지질 물질대사를 담당하기 때문이다. NAFLD 는 간 세포의 파괴로 인한 간 염증, 지방증, 괴사 및 섬유증을 특징으로 하는, 간지방증, 및 비-알코올성 지방간염 (NASH) 을 포함하는 폭넓은 조직학적 형태를 갖는다. NAFLD 와 연관된 병태는 다양하고, 2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 대사 증후군, 간독성 약물로의 처리, 독소, 감염원, 또는 다른 외인성 원인을 포함한다.
NAFLD 는 전형적으로 양성, 비진행성 임상 과정을 따르지만, NASH 는 잠재적으로 중증 병태이며; 환자의 25% 정도가 진행성 섬유증, 경화증으로 진행될 수 있고, 문맥 고혈압, 간부전 및 간세포 암종의 합병증을 겪을 수 있어서, 초기 및 정확한 평가가 의무적이다 (Yeh M et al, 2007).
간 섬유증 질환, 및 NAFLD 및 NASH 에 대한 효과적인 치료를 위한 수단은 특히 여전히 불충분하다. NASH 를 갖는 환자를 위한 치료는 확립되지 않았고, 몇몇 치료적 선택안이 임상 시험에서 시험되고 있다 (Vuppalanchi R and Chalasani N, 2009, Dowman J.K et al., 2009). 이들 연구는 많은 상이한 화학적 화합물의 패밀리 (피브레이트, 티아졸리딘디온, 비구아니드, 스타틴, 칸나비노이드) 및 치료 표적 (핵 수용체, 안지오텐신 수용체, 칸나비노이드 수용체, HMG-CoA 리덕타제) 의 사용을 포함한다. 최근에, 티아졸리딘디온 (로지글리타존 및 피오글리타존) 을 포함하는 연구들은 이들 약물이 간 병태를 호전시킬 수 있지만, 이들 약물 치료는 바람직하지 않은 효과 예컨대 울혈성 심부전 및 골다공증의 고위험성을 비롯하여, 환자에 대한 심리적 효과에 따른 체중 증량이 없지 않다는 것을 보여주었다 (Dowman J.K et al., 2010; Shiri-Sverdlov R et al., 2006; Neuschwander-Tetri et al., 2003). 칸나비노이드의 투여를 포함하는 임상 시험은 신경정신 분열의 우려를 야기시켰다 (Vuppanchi R and Chalasani N, 2009). 현재 진행중인 다른 요법들은 항산화제로서 NAHS 약물에서 평가하고자 하지만 이들 치료 중 어떠한 것도 확실한 결과를 아직 보여주지 못하고 있다 (Nelson A et al., 2009).
상이한 작용 메커니즘을 갖는 여러 화합물이 현재 임상 2 또는 3기 실험 중이다.
1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노 (Elafibranor), 또는 ELA (이전 명칭은 GFT505 임)) 은 WO2004005233 에 개시된 PPAR-알파/델타 이중 아고니스트로서, 수많은 섬유증 장애, 소화기내과 및 간 질환, 특히 담즙울체성 질환 예컨대 원발 담즙성 담관염 (PBC) 및 PSC (원발 경화성 담관염), 또는 간 질환, 특히 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD) 예컨대 비-알코올성 지방간염 (NASH) 을 비롯한 질환의 치료에 유리할 수 있는 특성을 보유한다. 엘라피브라노는 NASH 에서 수행된 최대의 중재적 연구 중 하나인, 1년 간 생검-기반 2b기 시험 (GFT505-2127) 에서, NASH 에서의 임상 효능에 대해 평가되었다. 지금까지 800 명 이상의 환자 및 건강한 지원자에게 투여되어, 엘라피브라노는 특히 ALAT, ASAT, γGT, ALP 를 포함하는 간 이상기능 마커의 개선; 인슐린 감응성 및 글루코오스 항상성의 개선; 혈장 트리글리세리드 및 LDL-C 의 감소, 및 HDL-C 수준의 증가를 포함하는 혈장 지질에 대한 유리한 효과; 항염증성 특성; 동물 질환 모델에서 조직학적 NASH 매개변수 (지방증, 염증, 섬유증) 에 대한 효능 - 항-섬유증 활성을 포함하는, NASH 에 대한 이로운 특성을 입증하였고; 안정성 문제가 없다는 것은 최대 2 년의 발암성 실험까지 완전한 독성학적 패키지에서 확인되었다. 엘라피브라노는 현재 NASH 의 치료에 대해 임상 3기 시험에서 평가 중이다. 임상 2기 연구로 PBC 의 치료에 대한 이러한 분자의 평가가 또한 시작되었다.
이중 CCR2/5 길항제인 CVC 는 NASH 또는 간 섬유증의 치료를 위해 제안되었던 또 다른 화합물이다. CVC 는 간 섬유증을 겪는 성인 대상체에서 NASH 의 치료를 위한 CENTAUR 2b기 연구에서 사전 평가되었고, 일차 결과는 하루에 1번 경구 투여되고, 매일 아침 음식과 함께 섭취된, CVC 150 mg 로의 치료 1 년 후, 간세포 팽창 (ballooning) 또는 소엽 염증에서의 적어도 1-지점 감소와 함께 NAS 에서의 최소 2-지점 개선에 의해 정의된다. 그러나, 일차 결과는 충족되지 않았다. 연구 도중, 플라시보에 비해 CVC 로 치료된 특정한 비율의 환자에서 섬유증의 감소를 보이는 데이터가 생성되었다. 그 결과, CVC 는 현재 AURORA 3기 연구에서 NASH 환자의 간 섬유증의 치료에 대해 평가되고 있고, 12 개월에서 일차 엔드포인트 (endpoint) 는 지방간염의 악화 없음 및 적어도 1 단계의 섬유증의 개선 (NASH CRN 시스템에 따름), 및 모든-원인 사망률, 간-연관 임상 결과 및 간경변으로의 조직학적 진행의 복합 엔드포인트에 대한 플라시보와 비교했을 때의 우수함이다.
여러 메커니즘이 NASH 의 진행에 기인하지만, NASH 치료를 개선하는데 어떤 조합의 생성물이 효과적일 수 있는지에 대한 이해를 제공하는 정보는 없다. 본 발명은 이와 같은 예측되지 않은 개선에 관한 것이다.
본 발명은 하기를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
(i) CVC 또는 이의 유사체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및
(ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트,
[식 중:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 수소 원자, 비치환 (C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴기 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬티오기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Y4 및 Y5 는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타냄].
특정 구현예에서, 조합의 성분 (i) 은 CVC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
특정 구현예에서, 하나 이상의 PPAR 아고니스트는 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노, 또는 ELA (이전 명칭은 GFT505 임)) 이다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조합 생성물은 CVC 및 엘라피브라노를 포함한다.
추가로, 본 발명의 조합 생성물은 알려진 항섬유화 활성을 갖는 하나 이상의 치료적 활성제를 추가로 포함할 수 있고, 이는 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 저해제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 블로커, 또는 CTGF 저해제, 또는 TGFβ 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 저해성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원에서 선택된다.
대안적으로, 본 발명에 따른 조합 생성물은 하나 이상의 치료적 활성제를 추가로 포함할 수 있고, 이는 JAK/STAT 저해제 및 기타 항-염증성 및/또는 면역억제제로부터 선택된다. 예를 들어, 치료적 활성제는 글루코코르티코이드, NSAIDS, 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 시클로스포린, 미리오신, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀산 유도체, 핑골리모드 및 기타 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 전염증성 사이토카인 및 전염증성 사이토카인 수용체, T-세포 수용체 및 인테그린과 같은 표적에 대한 모노클로날 및/또는 폴리클로날 항체로부터 선택된다.
본 발명의 조합 생성물은 약학 조성물 또는 파트의 키트 (kit-of-part) 형태일 수 있다. 본 발명의 조합의 성분은, 파트의 키트 형태인 경우, 동시적, 순차적 및 개별적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조합 생성물의 치료적 용도에 관한 것이다. 이에 따라, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 본원에 개시된 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명의 조합 생성물은 특히 질환, 예컨대 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 및 담즙울체성 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명은 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 발명의 조합 생성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 조합 생성물의 용도에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료가 필요한 환자에서의 이의 치료 방법에 관한 것이고, 이는 본 발명의 치료적 유효량의 조합 생성물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
특정 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 (chronic cholangiopathy) 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염으로 이루어지는 군에서 선택된다.
추가의 특정 구현예에서, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 조성물 및 방법은 상기 질환의 치료 또는 예방에서 충족되지 않은 요구를 다룬다.
도면 및 표의 설명
도면, 표 및 본문에 사용된 약어:
α-SMA: 알파 평활근 액틴
BMP: 뼈형성 단백질
cDNA: 상보성 데옥시리보뉴클레오티드산
COL1A1: 콜라겐, 1형, 알파 1
CDAA: 콜린-결핍 L-아미노산
CSAA: 콜린 보충 L-아미노산-한정
CVC: 세니크리비록
DMSO: 디메틸 술폭시드
DNA: 데옥시리보핵산
DTT: 디티오트레이톨
ELA: 엘라피브라노 또는 GFT 505
ELISA: 효소-결합 면역흡착 검정
EMT: 상피-간엽 이행 (Epithelial-mesenchymal transition)
EOB: 블리스에 대한 초과량
FBS: 소 태아 혈청
FDA: 식품의약국
FPP: 파르네실 피로포스페이트
GDF: 성장 분화 인자
Hh: 헤지호그
GGPP: 제라닐제라닐피로포스페이트
HMG-CoA: 3-히드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A
hHSC: 인간 간 성상 세포
HSC: 간 성상 세포
IC 50 : 반 최고치 저해 농도
InMyoFib: 장 근육섬유아세포
LBD: 리간드 결합 도메인
MMP2: 매트릭스 메탈로펩티다아제 2
MMP9: 매트릭스 메탈로펩티다아제 9
㎕: 마이크로리터
LDL: 저밀도 지질단백질
NHLF: 표준 인간 폐 섬유아세포
PBS: 포스페이트 완충 식염수
PFOR: 피루베이트 페레독신 옥시도리덕타아제
PPAR: 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체
PPRE: PPAR 반응 요소
qPCR: 정량적 폴리머라아제 사슬 반응
pMol: 피코몰
rhFGF: 재조합 인간 베이식 섬유아세포 성장 인자
RNA: 리보핵산
RT: 역전사효소
SmBM: 평활근 세포 기본 배지
SteCGS: 성상 세포 성장 보충
STeCM: 성상 세포 배지
TGFβ1: 종양 성장 인자 베타 1
TGFBRI: TGFβ I형 수용체
TGFBRII: TGFβ II형 수용체
THBS1: 트롬보스폰딘 1
TMB: 테트라메틸벤지딘
도 1: TGFβ-유도 hHSC 에서의 세니크리비록, 및 베자피브레이트에 대한 엘라피브라노의 차등적 항섬유화 효과
혈청-제거된 HSC 를 1 시간 동안 엘라피브라노 (A), 세니크리비록 (B), 또는 베자피브레이트 (PPAR pan α/γ/δ) 와 사전인큐베이션한 후, 프로섬유화 (profibrogenic) 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml) 으로 활성화하였다.
인큐베이션 48 시간 후, α-SMA 의 발현을 ELISA 에 의해 측정하였다.
수득한 값을 TGFβ1 대조군에 대한 저해 백분율로 변형시켰다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 통계 분석은 원-웨이 ANOVA 이후 본페로니 (Bonferroni) 사후검정 시험으로, Sigma Plot 11.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. [*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001 (TGFβ1 1ng/mL 군에 대한 비교)]. 반 최고치 (half maximal) 저해 농도 (IC50) 의 계산 및 곡선 피팅을 XLFit 소프트웨어 5.3.1.3 으로 수행하였다.
도 2: 엘라피브라노와 세니크리비록 조합은 TGFβ1-유도 hHSC 에서 α-SMA 를 상승작용적으로 저해함
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 (EOB) additivism 모델에 따라 분석하였다. 각각의 DMSO 대조군을 포함하여, 엘라피브라노 (행) 및 세니크리비록 (열) 의 연속 희석물을 제조하였다. 생성 믹스를, 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-제거 HSC 에 첨가하였다.
(A) 모든 조합 쌍의 경우 TGFβ1 대조군에 대한 α-SMA 저해 백분율. 데이터는 사반복의 평균으로서 제시된다.
(B) EOB 스코어를 물질 및 방법에서 기재한 바와 같이 계산하였다. EOB 값 > 10 인 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (옅은 회색에서 검정색으로 색표시함). 모든 조합을 포함하는 총 EOB 스코어를 또한 계산하였다.
(C) 상승작용적 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 최고 단일 작용제에 대해 조합 군을 비교하기 위해, 스튜던트 t-시험을 사용하여 *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 3: 베자피브레이트는 엘라피브라노와 상승작용하여 TGFβ1-유도 hHSC 에서 섬유증을 감소시키지 않음
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 additivity 모델에 따라 분석하였다. 각각의 DMSO 대조군을 포함하여, 베자피브레이트 (행) 및 세니크리비록 (열) 의 연속 희석물을 제조하였다. 생성 믹스를, 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-제거 HSC 에 첨가하였다. (A) TGFβ1 대조군에 대한 α-SMA 의 저해 백분율. (B) 블리스에 대한 초과량 (EOB) 스코어를 물질 및 방법에 기재된 대로 계산하였다. EOB 값 > 10 인 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (옅은 회색에서 검정색으로 색표시함). 모든 조합을 포함하는 총 EOB 스코어를 또한 계산하였다. (C) 가장 효율적인 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 최고 단일 작용제에 대해 조합 군을 비교하는 ns (non significant) 유의미하지 않은 스튜던트 t-시험.
도 4: CDFF-공급 마우스에서 NASH-연관 매개변수에 대한 엘라피브라노 (GFT505 3 mg/kg/일), CVC (10 mg/kg/일) 및 이의 조합의 효과
질환 활성을 NAS 스코어 (지방증, 팽창 및 소엽 염증의 등급의 합) (A) 로 평가하였다. 간 손상을 (B) 혈장 CK18-M30 농도 (세포사멸의 마커) 및 혈장 AST (C) 농도 (세포용해의 마커) 로 평가하였다. 데이터는 평균 ± SD 로 표시된다. 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis) 및 미보정 던 (Dunn's) 의 사후검정 시험을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001. 웰시 보정에 의한 스튜던트 단독 t-시험을 사용하여 ¤ p<0.05, ¤¤ p<0.01, ¤¤¤ p<0.001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 5: CDFF-공급 마우스에서 섬유증, 조직 리모델링 및 염증에 수반된 유전자의 발현에 대한 엘라피브라노 (GFT505 3 mg/kg/일), CVC (10mg/kg/일) 및 이의 조합의 효과
α-SMA, TGFβ1, Col1α1, Col1α2 (섬유조직 성장, fibrogenesis) TIMP1 및 MMP2 (조직 리모델링) 및 TNFα 및 MCP1 (염증) 의 발현을 실시간 정량 PCR 로 평가하였다. 데이터는 평균 ± SD 로 표시된다. 웰시 보정에 의한 스튜던트 단독 t-시험을 사용하여 ¤ p<0.05, ¤¤ p<0.01, ¤¤¤ p<0.001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
혈청-제거된 HSC 를 1 시간 동안 엘라피브라노 (A), 세니크리비록 (B), 또는 베자피브레이트 (PPAR pan α/γ/δ) 와 사전인큐베이션한 후, 프로섬유화 (profibrogenic) 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/ml) 으로 활성화하였다.
인큐베이션 48 시간 후, α-SMA 의 발현을 ELISA 에 의해 측정하였다.
수득한 값을 TGFβ1 대조군에 대한 저해 백분율로 변형시켰다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 통계 분석은 원-웨이 ANOVA 이후 본페로니 (Bonferroni) 사후검정 시험으로, Sigma Plot 11.0 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. [*: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001 (TGFβ1 1ng/mL 군에 대한 비교)]. 반 최고치 (half maximal) 저해 농도 (IC50) 의 계산 및 곡선 피팅을 XLFit 소프트웨어 5.3.1.3 으로 수행하였다.
도 2: 엘라피브라노와 세니크리비록 조합은 TGFβ1-유도 hHSC 에서 α-SMA 를 상승작용적으로 저해함
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 (EOB) additivism 모델에 따라 분석하였다. 각각의 DMSO 대조군을 포함하여, 엘라피브라노 (행) 및 세니크리비록 (열) 의 연속 희석물을 제조하였다. 생성 믹스를, 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-제거 HSC 에 첨가하였다.
(A) 모든 조합 쌍의 경우 TGFβ1 대조군에 대한 α-SMA 저해 백분율. 데이터는 사반복의 평균으로서 제시된다.
(B) EOB 스코어를 물질 및 방법에서 기재한 바와 같이 계산하였다. EOB 값 > 10 인 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (옅은 회색에서 검정색으로 색표시함). 모든 조합을 포함하는 총 EOB 스코어를 또한 계산하였다.
(C) 상승작용적 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 최고 단일 작용제에 대해 조합 군을 비교하기 위해, 스튜던트 t-시험을 사용하여 *: p<0.05; **: p<0.01; ***: p<0.001.
도 3: 베자피브레이트는 엘라피브라노와 상승작용하여 TGFβ1-유도 hHSC 에서 섬유증을 감소시키지 않음
조합을 용량-반응 매트릭스 포맷에서 시험하고, 블리스에 대한 초과량 additivity 모델에 따라 분석하였다. 각각의 DMSO 대조군을 포함하여, 베자피브레이트 (행) 및 세니크리비록 (열) 의 연속 희석물을 제조하였다. 생성 믹스를, 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 (1 ng/㎖) 으로 활성화하기 1 시간 전에 혈청-제거 HSC 에 첨가하였다. (A) TGFβ1 대조군에 대한 α-SMA 의 저해 백분율. (B) 블리스에 대한 초과량 (EOB) 스코어를 물질 및 방법에 기재된 대로 계산하였다. EOB 값 > 10 인 임의의 화합물 쌍을 상승작용적인 것으로 간주하였다 (옅은 회색에서 검정색으로 색표시함). 모든 조합을 포함하는 총 EOB 스코어를 또한 계산하였다. (C) 가장 효율적인 조합 쌍에서 유래한 데이터 값을 막대 그래프 표현으로 플로팅하였다. 데이터는 평균 (사반복) ± 표준 편차 (SD) 로서 제시된다. 최고 단일 작용제에 대해 조합 군을 비교하는 ns (non significant) 유의미하지 않은 스튜던트 t-시험.
도 4: CDFF-공급 마우스에서 NASH-연관 매개변수에 대한 엘라피브라노 (GFT505 3 mg/kg/일), CVC (10 mg/kg/일) 및 이의 조합의 효과
질환 활성을 NAS 스코어 (지방증, 팽창 및 소엽 염증의 등급의 합) (A) 로 평가하였다. 간 손상을 (B) 혈장 CK18-M30 농도 (세포사멸의 마커) 및 혈장 AST (C) 농도 (세포용해의 마커) 로 평가하였다. 데이터는 평균 ± SD 로 표시된다. 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis) 및 미보정 던 (Dunn's) 의 사후검정 시험을 사용하여 § p<0.05, §§ p<0.01, §§§ p<0.001. 웰시 보정에 의한 스튜던트 단독 t-시험을 사용하여 ¤ p<0.05, ¤¤ p<0.01, ¤¤¤ p<0.001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
도 5: CDFF-공급 마우스에서 섬유증, 조직 리모델링 및 염증에 수반된 유전자의 발현에 대한 엘라피브라노 (GFT505 3 mg/kg/일), CVC (10mg/kg/일) 및 이의 조합의 효과
α-SMA, TGFβ1, Col1α1, Col1α2 (섬유조직 성장, fibrogenesis) TIMP1 및 MMP2 (조직 리모델링) 및 TNFα 및 MCP1 (염증) 의 발현을 실시간 정량 PCR 로 평가하였다. 데이터는 평균 ± SD 로 표시된다. 웰시 보정에 의한 스튜던트 단독 t-시험을 사용하여 ¤ p<0.05, ¤¤ p<0.01, ¤¤¤ p<0.001. HSA, 최고 단일 작용제 모델.
본 발명은 본원에 기재되고/되거나 나타난 특정 생성물, 방법, 조건 또는 매개변수에 제한되지 않고, 본원에 사용된 용어는 단지 예를 통해 특정 구현예를 설명하기 위한 것이고, 청구된 본 발명을 제한하지 않는 것이 이해되어야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시물이 속한 당업계의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
달리 제시되지 않는 한, 하기 용어 및 약어는 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시물에서, 단수 형태는 문맥이 달리 명백히 제시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함하고, 특정 수치 값에 대한 언급은 적어도 그 특정 값을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "용매" 에 대한 언급은 당업자에게 상기 용매 및 이의 동등물의 하나 이상에 대한 언급이다.
상기 사용된 바, 용어 "질환" 은 질환, 장애, 병태, 증상 또는 징후를 지칭한다. 이러한 용어는 어구 "질환 또는 장애" 와 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용된 바, 용어 "처리" 또는 "치료" (뿐 아니라 이의 다른 단어 형태) 는 방지를 위한 (예를 들어, 예방적), 치유적, 또는 완화적 처리를 포함한다. 상기 방지를 위한, 치유적, 또는 완화적 처리는 완전하거나 부분적일 수 있다. 예를 들어, 원치 않는 증상의 완전한 제거, 또는 하나 이상의 원치 않는 증상의 부분적인 제거는 본원에서 고려된 "처리" 를 나타낼 수 있다.
상기 및 본 개시물 전반에서 이용되는, 용어 "치료적 유효량" 은 관련 장애, 병태 또는 부작용의 치료에 대해서 바람직한 결과를 획득하기 위해 필요한 시간 기간 동안, 및 용량에서 효과적인 양을 의미한다. 본 발명의 성분의 유효량은 환자마다 선택된 특정 화합물, 성분 또는 조성물, 투여 경로, 및 개체에서 바람직한 반응을 유발시키는 성분의 능력뿐 아니라, 인자, 예컨대 경감시키려는 질환 상태 또는 병태의 중증도, 개체의 호르몬 수준, 연령, 성별, 체중, 환자의 상태, 및 치료하려는 병태의 중증도, 특정 환자가 따르고 있는 동시 약물치료 또는 특별식, 및 당업자가 인식하게 되는 다른 인자들에 따라 다양할 것이고, 적절한 용량은 궁극적으로 참관의의 판단에 의한다는 것을 이해하게 될 것이다. 용량 용법은 개선된 치료적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 유효량은 또한 치료적으로 유리한 효과가 성분의 임의의 독성 또는 유해 효과를 능가하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 적절한 의료 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 합병증이 적당한 이익/위험 비에 비례하지 않으면서, 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"염" 및 "약학적으로 허용가능한 염" 은 산 및 염기 부가 염 둘 모두를 포함한다. "산 부가 염" 은 생물학적이든 아니든 바람직하지 않은, 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 무기 산 및 유기 산에 의해 형성된다. "염기 부가 염" 은 생물학적이든 아니든 바람직하지 않은, 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 지칭하고, 무기 염기 또는 유기 염기의 유리 산으로의 첨가로부터 제조된다. 약학적으로 허용가능한 염의 예는, 비제한적으로, 염기성 잔기, 예컨대 아민의 미네랄 또는 유기 산 부가 염; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 부가 염; 등, 또는 상기 염의 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은 활성제의 4차 암모늄 염 및 염을 포함한다. 예를 들어, 산 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기 산 유래의 것을 포함하고; 기타 수용가능한 무기 염은 금속 염, 예컨대 소듐 염, 포타슘 염, 세슘 염 등; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염, 마그네슘 염 등, 또는 상기 염의 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 염은 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산 , 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 메실산, 에실산, 베실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n 은 0-4 임) 등으로부터 제조된 염; 유기 아민 염, 예컨대 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등; 및 아미노산 염, 예컨대 아르기네이트, 아스파르기네이트, 글루타메이트 등; 또는 상기 염의 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다.
"용매화물" 은 용매화에 의해 형성된 착물 (본 발명에서 실행된 활성제의 이온 또는 분자와 용매 분자의 조합), 또는 하나 이상의 용매 분자와 용질 이온 또는 분자 (본 발명에서 실행된 활성제) 로 이루어지는 응집물을 의미한다. 본 발명에서, 바람직한 용매화물은 수화물이다.
"약학 조성물" 은 생물학적 활성 화합물을 포유류, 예를 들어 인간에게 전달하기 위한, 당업계에서 일반적으로 수용된 매질 및 본 개시물의 화합물의 제형을 지칭한다. 이와 같은 매질은 모든 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 이에 따라 포함한다.
"투여하는" 은 임의의 방식의 투여, 예컨대 경구, 피하, 설하, 경점막, 비경구, 정맥내, 동맥내, 구강, 설하, 국소, 질, 직장, 안구, 귀, 코, 흡입, 근육내, 골내, 척추강내, 및 경피, 또는 이의 조합을 포함한다. "투여하는" 은 또한 특정 화합물을 포함하는 투여 형태에 대한 처방 또는 처방의 지시를 포함할 수 있다. "투여하는" 은 또한 특정 화합물 또는 화합물을 포함하는 투여 형태를 포함하는 방법을 수행하기 위한 지시를 제공하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 (i) 적어도 CVC 또는 이의 유도체, 또는 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, (ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
[식 중,
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 수소 원자, 비치환 (C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴기 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬티오기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Y4 및 Y5 는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타냄].
식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기, 특히 (C1-C7)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음) 를 나타내고;
Rb 는 -COOR3 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고, Gb 는 산소의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C7)시클로알킬기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 독립적으로 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서:
Y1 은 할로겐 원자, 또는 Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
Ga 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고, Gb 는 산소의 원자를 나타내고;
Ra 는 (C1-C6)알킬 또는 (C3-C14)시클로알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨) 를 나타내고;
Rb 는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않으며 적어도 -COORc 기 (여기서 Rc 는 수소 원자 또는 (C1-C4)알킬기를 나타냄) 에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
Y4 및 Y5 는 (C1-C4)알킬기를 나타낸다.
식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, Gb 는 산소 원자이고, Rb 는 -COORc 기 (여기서 Rc 는 수소 원자 또는 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C4)알킬기를 나타냄) 에 의해 치환되는 (C1-C6)알킬기이다.
식 (I) 의 화합물의 특정 구현예에서, Y1 은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않는 선형 또는 분지형인 (C1-C6)알킬기를 포함하는 (C1-C6)알킬티오기이다.
특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물은 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시 페닐]프로프-2-엔-1-온 (엘라피브라노 또는 GFT505), 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-이소프로필옥시 카르보닐디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시페닐] 프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐 디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸 옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-tert부틸옥시카르보닐디메틸메틸옥시 페닐] 프로프-2-엔-1-온, 1-[4-트리플루오로메틸옥시페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸 옥시페닐]프로프-2-엔-1-온, 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필] 페녹시]-2-메틸프로판산 및 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오) 페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산 이소프로필 에스테르로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 특정 구현예에서, PPAR 아고니스트는 1-[4-메틸티오페닐]-3-[3,5-디메틸-4-카르복시디메틸메틸옥시 페닐]프로프-2-엔-1-온 (또는 엘라피브라노 또는 ELA - GFT505), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
CVC 는 (S)-8-[4-(2-부톡시에톡시)페닐]-1-이소부틸-N-[4-[[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]술피닐]페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤자조신-5-카르복사미드이다. 세니크리비록의 물질의 조성의 세부사항은 US 특허 출원 No. 2012/0232028 에 개시되어 있다. 관련된 제형의 세부사항은 US 출원 No. 61/823,766 에 개시되어 있고, 이는 본원에서 모든 목적을 위해 전체가 참조 인용되어 있다. 한 구현예에서, CVC 는 산 부가 염의 형태이다. 특정 구현예에서, CVC 의 부가 염은 조합 생성물, 예컨대 CVC 메실레이트, 예를 들어 (S)-8-[4-(2-부톡시에톡시)페닐]-1-이소부틸-N-[4-[[(1-프로필-1H-이미다졸-5-일)메틸]술피닐]페닐]-1,2,3,4-테트라히드로-1-벤자조신-5-카르복사미드 모노메탄술포노에이트에 포함되어 있다. 한 구현예에서, CVC 메실레이트는 결정질 물질, 예컨대 연황녹색 결정질 분말이다. 한 구현예에서, CVC 메실레이트는 빙초산, 메탄올, 벤질 알코올, 디메틸술폭시드, 및 N,N-디메틸포름아미드에서 매우 가용성이고; 피리딘 및 아세트산 무수물에서 가용성이고; 99.5% 에탄올에서 약간 가용성이고; 아세토니트릴, 1-옥탄올, 및 테트라히드로푸란에서 조금 가용성이고; 및 에틸 아세테이트 및 디에틸에테르에서 실질적으로 불용성이다. 한 구현예에서, CVC 메실레이트는 pH 1 내지 2 의 수용액에서 매우 가용성이고; pH 3 에서 약간 가용성이고, 수 중 및 pH 4 내지 13 에서 실질적으로 불용성이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
(i) CVC 또는 이의 유도체 또는 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
(ii) PPAR 아고니스트, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
특정 구현예에서, 조합 생성물은 하기를 포함하는 조성물이다:
(i) CVC 또는 이의 유도체 또는 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
(ii) PPAR 아고니스트, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(iii) 약학적으로 허용가능한 담체.
특정 구현예에서, 조합 생성물은, 특히 본원에 언급된 임의의 질환의 처리에서의 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한, 하기를 포함하는 파트의 키트이다:
(i) CVC 또는 이의 유도체 또는 유사체, 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물,
(ii) PPAR 아고니스트, 특히 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
한 구현예에 있어서, 조합 생성물은 (i) CVC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
추가로, 본 발명은 질환, 예컨대 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 본원에 정의된 조합 생성물에 관한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 콜라겐 섬유의 생성을 담당하고/하거나 세포외 매트릭스의 생성을 담당하는 섬유아세포의 증식 및/또는 활성화의 억제를 위해 사용하기 위한 본 발명의 조합 생성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 용어 "자가면역 질환" 은 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 비정상적 면역 반응으로부터 발생되는 병태를 표시하는데 사용된다. 이 질환은 특정한 장기에 제한될 수 있거나 (예를 들어, I형 당뇨병 또는 자가면역 갑상선염) 또는 상이한 위치의 특정 조직이 포함될 수 있다 (예를 들어, 굿파스쳐 질환, 폐 및 신장의 기저막의 병).
용어 "염증" 은 세포/조직 손상의 원인을 비롯하여, 본래 손상으로 초래된 괴사 세포/조직을 제거시키고, 복구 과정을 개시하기 위해 제공될 수 있는, 숙주 세포, 혈관, 및 단백질 및 다른 매개인자를 수반하는 보호 반응으로부터 발생된 병태를 표시하는데 사용된다. 염증 반응은 통증, 발열, 발적, 부종, 혈관 확장, 혈류 증가 및 기능 소실로 나타날 수 있다.
용어 "섬유증", "섬유성 질환", "섬유증 장애" 및 이의 편차는 장기 또는 조직에 섬유질 결합 조직의 과도한 침착의 병적 상태를 의미한다. 보다 특히, 섬유증은 조직 손상에 대한 반응으로서, 결합 조직에 의한, 지속적인 섬유증 반흔 형성 및 세포외 매트릭스의 과생성을 포함하는 병적 과정이다. 생리학적으로, 결합 조직의 침착은 기초 장기 또는 조직의 구조 및 기능을 말살시킬 수 있다.
본 발명에 따라서, 섬유증은 임의의 장기 또는 조직 섬유증일 수 있다. 특정 장기 섬유증의 예시적이고, 비제한적인 예는 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 힘줄, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어, 소장), 담도, 연조직 (예를 들어, 종격 또는 후복막강), 골수, 관절 및 위 섬유증을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 섬유증 장애는 간, 소화관, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직 (예를 들어, 종격 또는 후복막강), 골수, 장, 및 관절 (예를 들어, 무릎, 어깨 또는 다른 관절) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
보다 바람직한 구현예에서, 섬유증 장애는 간, 폐, 피부, 신장 및 장 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 구현예에서, 치료되는 섬유증 장애는 섬유증 장애의 하기 비제한적인 목록으로 이루어지는 군에서 선택된다: 비-알코올성 지방간염 (NASH), 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 피부 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 만성 염증성 기도 질환 (COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 알코올 또는 약물-유도 간 섬유증, 간경변증, 감염-유도 간 섬유증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근 경색, 피부경화증/전신 경화증, 관절섬유증, 유착성관절낭염의 일부 형태, 만성 섬유증 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC) 및 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙 정체증 3 형 (PFIC3), 이식부 주변 섬유증 및 석면증.
담즙 정체증은, 간세포에 의한 손상된 분비 (간세포성 담즙 정체증) 또는 간내 또는 간외 담관을 통한 담즙 흐름의 방해 (폐쇄성 담즙 정체증) 로 인한 담즙 흐름의 감소로서 정의된다. 임상 실습에서, 담즙 정체증은 간으로부터 담즙의 흐름이 느려지거나 또는 막히는 임의의 상태이다.
염증성 질환, 섬유증 질환, 대사 질환 및 담즙울체성 질환의 예는 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염을 포함한다.
바람직하게는, 질환은 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 (gut) 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명에 있어서, 면역 (예를 들어, 자가면역) 질환, 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료는, 예를 들어 조합의 성분 (i) 및 (ii) 를 함유하는 약학 조성물 또는 파트의 키트 형태의 본 발명의 조합 생성물의, 장애의 진행을 치유, 지연, 역전 또는 완화시켜, 환자의 병태를 개선하도록, 선언된 장애를 갖는 대상체 또는 건강한 대상체, 특히 상기 질환의 발달 위험이 있는 대상체로의 투여를 수반한다.
치료될 대상체는 포유류, 바람직하게는 인간이다. 본 발명에 따라 치료될 대상체는 섬유화 질환에 관련된 여러 기준, 예컨대 사전 약물 치료, 관련 병리학, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출, 바이러스 감염을 기반으로, 뿐 아니라, 영상 방법 및 면역적, 생화학적, 효소적, 화학적, 또는 핵산 검출 방법을 이용하여 평가될 수 있는 임의의 관련 바이오마커의 검출을 기반으로 선택될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 언급된 임의의 질환의 처리에서의 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한, 조합 생성물은 하기를 포함하는 파트의 키트이다:
(i) CVC 화합물 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물,
(ii) PPAR 아고니스트, 특히 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
식 (I) 의 PPAR 아고니스트는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 공-결정체 (co-crystal) 형태일 수 있다.
식 (I) 의 PPAR 아고니스트는 또한 염의 수화물, 용매화물, 다형체, 또는 공-결정체 형태일 수 있다.
본 발명에 있어서, (i) 적어도 CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, (ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 및 (iii) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조합이 선택되어, 본 발명의 조합이 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환, 특히 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환에 대해 상승 작용을 제공하도록 한다. 상기 상승작용은 예컨대 실시예에 기재된 블리스에 대한 초과량 (EOB) 방법을 사용함으로써 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 측정될 수 있다. 이에 따라, 본 발명은 CVC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 엘라피브라노 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합 생성물에 관한 것으로서, 각각은 상승작용적 양이고, 이에 따라 이들은 단독으로 투여된 각각의 이러한 화합물로 수득된 치료 효과에 비해 보다 양호한 치료 효과를 유도할 수 있다.
본 발명은 또한 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따라 치료될 대상체는 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 및 담즙울체성 질환에 관련된 여러 기준, 예컨대 사전 약물 치료, 관련 병리학, 유전자형, 위험 인자에 대한 노출, 바이러스 감염을 기반으로, 뿐 아니라, 영상 방법 및 면역적, 생화학적, 효소적, 화학적, 또는 핵산 검출 방법을 이용하여 평가될 수 있는 임의의 기타 관련 바이오마커를 기반으로 선택될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 조합은 치료에서 동시적, 순차적 또는 개별적 투여를 위한 것이며, 이에 따라 가능하게는 상이한 조성물에 포함된다. 순차적 투여의 경우, CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물은 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 및 바람직하게는 엘라피브라노 이전에 투여될 수 있거나, 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 및 바람직하게는 엘라피브라노는 CVC 또는 이의 유도체, 또는 이의 유사체, 또는 염 또는 용매화물 이전에 투여된다.
CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물; 및 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노의 조합은 CVC, 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 또는 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노의 유기 또는 무기 염기 또는 산으로부터 수득된 약학적으로 허용가능한 비-독성 염으로서 제형화될 수 있다. 이러한 염은 화합물의 최종 정제 단계 도중 수득될 수 있거나, 사전 정제된 화합물로 염을 혼입함으로써 수득될 수 있다.
(i) CVC 또는 이의 유도체, 염 또는 용매화물; 및 (ii) 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 또한 약학적 맥락 내에서 허용가능한 하나 이상의 부형제 또는 비히클 (예를 들어, 약학적 사용과 상용가능하고, 당업자에 의해 잘 알려진 식염수 용액, 생리학적 용액, 등장성 용액 등) 을 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 또한 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등 중에서 선택된 하나 이상의 작용제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 이러한 제형에 유용한 작용제 또는 비히클 (액체 및/또는 주사용 물질 및/또는 고체) 는 특히 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토오스, 식물성 오일, 아카시아, 리포좀 등이다.
이러한 조성물은 주사용 현탁액, 겔, 오일, 연고, 알약, 좌제, 분말, 겔 캡, 캡슐, 에어로졸 등의 형태로, 최종적으로 지속방출 및/또는 서방출을 보장하는 생약 형태 또는 장치를 이용하여 제형화될 수 있다. 이러한 유형의 제형의 경우, 셀룰로오스, 카르보네이트, 또는 전분과 같은 작용제가 유리하게는 사용될 수 있다.
CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물; 및 (ii) 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 상이한 형태로 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.
예를 들어, 화합물(들)은 전신성 방식을 통해, 경구, 비경구, 흡입, 비강 스프레이, 비강 주입, 또는 주사, 예를 들어 정맥내, 근육내 경로, 피하 경로, 경피 경로, 국소 경로, 동맥내 경로 등으로 투여될 수 있다.
물론, 투여 경로는 CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물과 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노의 조합의 형태에 따라, 당업자에게 잘 알려진 절차에 따라 조정될 수 있다.
CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물과 식 (I) 의 PPAR 아고니스트, 특히 엘라피브라노의 조합은 치료적 유효량으로 투여된다.
투여에 대한 빈도 및/또는 용량은 환자, 병리학, 투여 형태 등의 함수에 따라 당업자가 조정할 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 조합 (예컨대, 약학 조성물 또는 파트의 키트의 형태) 은 10 mg/일 내지 2000 mg/일, 예컨대 50 mg/일 내지 1000 mg/일, 및 특히 70 mg/일 내지 200 mg/일에 포함된 식 (I) 의 화합물에 대한 용량으로 섬유화 질환의 치료를 위해 투여될 수 있다.
CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염, 용매화물, 에스테르 및/또는 프로드러그 (prodrug) 의 용량은 10 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 예컨대 약 30 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 포함된다. 특정 구현예에서, CVC 는 100 mg/일 내지 250 mg/일에 포함된 용량으로 투여된다. 추가의 특정 구현예에서, CVC 는 150 mg/일의 용량으로 투여된다. 추가의 특정 구현예에서, 150 mg 의 CVC 가 하루에 한 번 경구적으로 투여되고, 임의로 음식과 매일 아침 섭취된다.
본 발명의 특정 구현예에서, 엘라피브라노는 10 mg/일 내지 2000 mg/일에 포함된 용량으로 투여된다. 추가의 특정 구현예에서, 엘라피브라노는 70 mg/일 내지 200 mg/일, 예컨대 80 내지 120 mg/일에 포함된 용량으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 엘라피브라노는 80 또는 120 mg/일의 용량으로 투여된다. 추가의 특정 구현예에서, 80 또는 120 mg 의 엘라피브라노는 아침마다 물 한 잔과의 아침 식사 전 엘라피브라노 함유 2 개의 정제 형태로 1 일에 한 번 섭취된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, CVC 는 CVC 에 대해 100 mg/일 내지 250 mg/일 (예를 들어, 150 mg/일) 및 엘라피브라노에 대해 80 내지 120 mg/일 (예를 들어, 80 또는 120 mg/일) 에 포함된 용량으로 엘라피브라노와 조합으로 사용된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 활성 성분은 경구 섭취용 알약 형태의 하나 이상의 약학 조성물(들)로서 투여된다.
투여는 필요한 경우 매일 또는 심지어 하루에 수 회 수행될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 기타 치료적 활성제, 예컨대 알려진 항-염증성, 항대사성, 항섬유화 또는 항담즙울체성 활성을 갖는 기타 분자와 추가로 조합된, 본 발명의 조합물에 관한 것이다. 이러한 추가의 본 발명의 조합물은 염증성 질환, 대사성, 섬유화 및 담즙울체성 질환의 치료에 유용하다.
이러한 구현예의 변형에 있어서, 본 발명의 조합 생성물은 임의의 항섬유화 화합물, 예컨대 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 저해제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 블로커, 또는 CTGF 저해제, 또는 TGFβ- 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 저해성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 신호전달에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원과 조합될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 특히 섬유성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한, 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 저해제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 블로커, 또는 CTGF 저해제, 또는 TGFβ- 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 저해성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 신호전달에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원에서 선택된 알려진 항섬유화 활성을 갖는 하나 이상의 치료적 활성제와 조합으로, (i) CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 및 (ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트를 포함하는, 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 특정 구현예에서, CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트와 또한 조합될 수 있는 기타 부류의 분자는, JAK/STAT 저해제, 또는 기타 항염증성 및/또는 면역억제제를 포함한다. 이러한 작용제의 비제한적인 목록은 비제한적으로 글루코코르티코이드, NSAIDS, 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 시클로스포린, 미리오신, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀산 유도체, 핑골리모드 및 기타 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 전염증성 사이토카인 및 전염증성 사이토카인 수용체, T-세포 수용체 및 인테그린과 같은 표적에 대한 모노클로날 및/또는 폴리클로날 항체를 포함한다.
또한 본 발명의 조합 생성물과 조합될 수 있는 기타 부류의 분자는 잠재적으로 CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트의 효과 또는 노출을 향상시킬 수 있는 분자를 포함한다.
또 다른 구현예에서, CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트는 단독 활성 성분으로서 투여된다.
따라서, 본 발명은 또한 (i) CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물로부터 선택된 화합물, 및 (ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트를 포함하는 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 약학 조성물에 관한 것으로서, 상기 (i) 및 (ii) 는 조성물에서 유일한 활성 성분이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 CVC 또는 이의 유도체, 유사체, 염 또는 용매화물, 및 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트를 함유하는, 특히 약학 조성물 또는 파트의 키트 형태의 본 발명의 조합물의 투여를 포함하는, 면역 (예를 들어, 자가면역), 염증성 질환, 대사성, 섬유화 또는 담즙울체성 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 비제한적인 하기 실시예를 참조로 설명된다.
실시예
물질 및 방법
간 섬유조직 성장의 시험관내 모델에서 엘라피브라노, CVC 및 이의 조합의 평가
화합물을 디메틸 술폭시드 (DMSO, Fluka cat# 41640) 에 용해시켰다. CVC 를 CLINISCIENCES (Ref: A13643-10, 배치 넘버: 497223-25-3) 로부터 상업적으로 수득하였다. 베자피브레이트는 Genfit 에서 합성하였다.
hHSC 배양
인간 초대 간 성상 세포 (hHSC; Innoprot) 를 2% 태아 소 혈청 (FBS, ScienCell cat# 0010), 1% 페니실린/스트렙토마이신 (ScienCell cat# 0503) 및 성상 세포 성장 보충제 (SteCGS; ScienCell cat# 5352) 가 보충된 STeCM 배지 (ScienCell cat# 5301) 에서 배양하였다. 세포 배양 플라스크를 보다 나은 부착을 위해 폴리-L 리신 (Sigma cat# P4707) 으로 코팅하였다.
조성물의 제조
: 2 성분 조합 매트릭스 (CVC/PPAR 아고니스트)
2 성분 조합 매트릭스 (CVC/엘라피브라노)
세니크리비록 (CVC) 을 CLINISCIENCES (Ref: A13643-10, CAS 넘버: 497223-25-3) 로부터 상업적으로 수득하였다. 베자피브레이트 및 엘라피브라노 (GFT505) 는 Genfit 에서 합성하였다.
이들 실험을 위해서, 체커보드 매트릭스를 생성하였다. CVC 및 엘라피브라노 스톡을 96-웰 플레이트의 행 (세니크리비록) 의 6_지점 시리즈 및 열 (엘라피브라노) 의 5-지점 시리즈로 DMSO 에서 연속 희석하였다. 이후, 6×7 조합 매트릭스는 모든 단일 작용제 농도의 1:1 혼합으로 생성시켰다. 각 화합물에 대한 시험 농도는 TGF-β1 으로 자극된 HSC 모델에서 α-SMA 함량을 측정하여 수득된 단일 작용제로서의 각각의 화합물의 해당 IC50 을 기반으로 선택하였다.
2 성분 조합 매트릭스 (CVC/베자피브레이트)
베자피브레이트를 디메틸 술폭시드 (DMSO, Fluka cat# 41640) 에 용해시키고, 96-웰 플레이트의 행 (CVC) 의 6_지점 시리즈 및 열 (베자피브레이트) 의 5-지점 시리즈로 연속 희석하였다. 이후, 6×7 조합 매트릭스는 모든 단일 작용제 농도의 1:1 혼합으로 생성시켰다. 각 화합물에 대한 시험 농도는 TGF-β1 으로 자극된 HSC 모델에서 α-SMA 함량을 측정하여 수득된 단일 작용제로서의 각각의 화합물의 해당 IC50 을 기반으로 선택하였다.
화합물 처리 및 TGF-β1 으로의 hHSC 의 활성화
인간 일차 간 성상 세포 (hHSC; Innoprot) 를 상기 기재한 바와 같이 표준 조건 하에 배양하였다. 이후 세포를, ELISA 에 의해 α-SMA 를 측정하기 위해 2 × 104 세포/웰의 밀도로 96-웰 플레이트에 플레이팅하였다.
다음 날, 세포 배양 배지를 제거하였고, 세포를 PBS (Invitrogen cat# 14190) 로 세척하였다. hHSC 를 무-혈청 및 무-SteCGS 배지에서 24 시간 동안 제거하였다. CVC, 엘라피브라노, 베자피브레이트 및 CVC/엘라피브라노 및 CVC/베자피브레이트의 쌍 조합으로의 처리를 위해, 혈청-제거 hHSC 를 화합물과 함께 1 시간 동안 사전인큐베이션한 후, 무-혈청 및 무-SteCGS 배지에서 추가 48 시간 동안 프로섬유화 자극 TGF-β1 (PeproTech cat# 100-21, 1 ng/mL) 을 첨가하였다.
α-SMA ELISA
α-SMA 의 수준을 샌드위치 ELISA 를 사용하여 측정하였다. 간략하게, ELISA 플레이트의 웰을 먼저, 4℃ 에서 밤새 포획 항체 (마우스 모노클로날 항-ACTA2, Abnova) 로 코팅하였다. PBS + 0.2% Tween 20 중 3 회 세척한 후, PBS + 0.2% BSA 로 이루어지는 블로킹 용액을 1 시간 동안 첨가한 다음, 추가의 세척 주기를 실시하였다. 세포 용해물을 웰에 옮겨 실온에서 2 시간 동안 포획 항체에 결합시켰다. 세척 절차 후, 검출 항체 (비오틴화 마우스 모노클로날 항-ACTA2, Abnova) 를 실온에서 2 시간 동안 첨가한 다음, 3 회 세척하였다. 검출을 위해, HRP-접합 스트렙타비딘 (R&D Systems cat# DY998) 을 먼저 실온에서 30 분 동안 적용하였다. 세척한 후, HRP 기질 TMB (BD, cat# 555214) 를 첨가하고 암환경 하에 실온에서 7 분 동안 인큐베이션하였다. 산화시, TMB 는 수용성 청색 반응 생성물을 형성하는데, 이는 황산을 첨가하면 황색이 되어 (용액 중단), 분광광도계를 사용하여 450 nm 에서 세기를 정확하게 측정할 수 있게 한다. 발생한 색은 용해물에 존재하는 α-SMA 의 양에 정비례한다.
블리스에 대한 초과량 (EOB) 방법에 의한 상승작용 측정
α-SMA ELISA 검정에서 수득한 값을 먼저 TGF-β1 대조군에 대한 저해 백분율로 변형시켰다. 20% 초과의 저해는 생물학적으로 적절한 것으로 간주하였다. 그런 다음, 이들 저해 백분율을 사용하여, EOB (블리스에 대한 초과량) 를 측정하여 약물 조합의 상승작용적 효과를 정의하였다. 예측된 블리스 additivism 스코어 (E) 를 하기 식에 의해 첫 번째로 측정하였고:
E = (A + B) - (A × B) 여기서 A 및 B 는 소정 용량에서 엘라피브라노 (A) (또는 베자피브레이트) 및 세니크리비록 (CVC) (B) 의 저해 백분율이다. 동일한 용량에서 조합된 CVC/엘라피브라노 (또는 베자피브레이트) 의 관찰된 저해 및 블리스 기대치 간 편차가 '블리스에 대한 초과량' 스코어이다.
-
블리스에 대한 초과량 스코어 = 0 은, 조합 치료가 가산 (additive) 임을 나타냄 (비의존 경로 효과에 대해 예상된 바와 같음);
-
블리스에 대한 초과량 스코어 > 0 은, 가산을 초과하는 활성을 나타냄 (상승작용); 및
-
블리스에 대한 초과량 스코어 < 0 은, 조합이 가산 미만임을 나타냄 (길항작용).
엘라피브라노 + CVC 및 베자피브레이트 + CVC 의 조합의 경우, 추가적인 총 블리스 스코어는 모든 EOB 의 누적에 의해 계산되었다.
상승작용을 검증하기 위해서, CVC/엘라피브라노 조합에 대한 상위 EOB 스코어에 상응하는 실험 값을 막대 그래프로 플로팅하였다.
최고 단일 작용제에 대한 CVC/엘라피브라노 또는 CVC/베자피브레이트 간에 관찰된 편차의 유의성은 스튜던트 t-시험으로 결정하였다 (* p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001).
만성 CDFF 식이 모델 (8 주) 에서 엘라피브라노, CVC 및 이의 조합의 평가
엘라피브라노 단독, CVC 단독 및 이의 조합의 예방 효과를, 식수 중 CDAA + 2% 콜레스테롤 + 30% 우유 팻 (fat) 사료 및 고 프룩토오스 옥수수 시럽 55 (55% 프룩토오스 / 45% 글루코오스 (최종 농도 42 g/L)) 가 공급된 마우스의 섬유화 NASH 모델에서 평가하였다 (Mells et al J Nutr Biochem 2015). 5-6 주령의 늙은 수컷 C57Bl/6J 마우스에, 8 주 동안 엘라피브라노 3 mg/kg/일, CVC 10 mg/kg/일 또는 조합된 약물 (CVC 10 mg/kg/일과 조합으로 엘라피브라노 3 mg/kg/일) (군 당 n=8) 이 보충된 대조 (CSAA) 사료 (n=4), CDFF 사료 (n=12), 또는 CDFF 사료를 공급하였다.
체중, 음식 및 물 섭취량을 일주일에 2 번 모니터링하였다. 치료 마지막 일에, 혈장 샘플을 안구뒤 혈액 샘플링으로부터 수득하고, 마우스를 6h-공복 기간 후 희생시켰다. 생화학 및 조직학 분석을 위해 간을 신속하게 절단 (excised) 하였다. 모든 동물 시술은 표준 프로토콜에 따라서 실험 동물의 올바른 관리 및 사용에 관한 표준 권고에 따라서 수행되었다.
조직학
조직 포매 및 절편화
간 슬라이스를 포르말린 4% 용액에서 고정시켰다. 그런 다음, 간 조각을 PBS 에서 30 분 동안 세척하고, 에탄올 용액 (70, 80, 95 및 100% 에탄올의 연속적인 배쓰) 에서 탈수시켰다. 간 조각을 자일렌의 3 개 상이한 배쓰 (Honeywell cat# 534056) 에서 인큐베이션한 후, 액체 파라핀 (59℃) 중 2 개 배쓰에서 인큐베이션하였다. 그런 다음, 간 조각을, 조직을 완전히 덮기 위해 Histowax® 로 부드럽게 채워진 랙에 넣었다.
조직 조각을 함유하는 파라핀 블록을 랙에서 제거하고, 실온에서 저장하였다. 간 블록을 3 ㎛ 슬라이스로 절단하였다.
헤마톡실린 / 에오신 / 사프라닌 염색
간 절편을 탈파라핀화, 재수화하고, 3 분 동안 마이어 (Mayer's) 헤마톡실린 (Microm, cat #F/C0303) 에 인큐베이션하였다. 이후, 간 절편을 물에서 세정하였고 1 분 동안 에오신 Y 0.5% 알코올성 (VWR, cat# 1.02439.0500) 및 에리트로신 0.5% 용액 (VWR, cat# 1.15936.0010) 에서 인큐베이션하고, 에탄올로 세정하였다. 이후, 절편을 2 분 동안 사프라닌에서 인큐베이션하고, 최종적으로 탈수하고, CV 마운트 배지 (Leica, cat # 046430011) 를 사용하여 마운트하였다.
조직학적 검사
각각의 간 표본의 출처에 대해 맹검인 기술자가 조직학적 검사를 수행하였다. 가상 슬라이드는 3D Histech 의 Pannoramic 250 스캐너를 사용하여 생성시켰다. 각 동물의 경우에, NASH 의 주요 조직학적 병변을 요약한 스코어는 NASH 임상 연구 네트워크에 따른 결과였다 (Kleiner 2005, Brunt 1999). 간략하게, 지방증, 소엽 염증 및 간세포 팽창을 채점하였다. NAFLD 활성 스코어 (NAS 스코어) 를 지방증 (0-3), 소엽 염증 (0-3) 및 팽창 (0-2) 손상 등급의 비가중 총합으로서 각 개체에 대해 확립하였다.
혈장 간 효소 및 CK18 측정
알라닌 아미노트랜스페라아제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스페라아제 (AST) 농도를, Daytona automate (각각 Randox cat # AL 3801 및 AS 3804) 를 사용하여 혈장에서 측정하였다. 혈장 사이토케라틴 18-M30, 세포사멸의 서로게이트 마커 (surrogate marker) 를 제조사의 지침에 따라 마우스 사이토케라틴 18-M30 ELISA 키트 (CUSABIO cat# CSB-E14265m) 를 사용하여 측정하였다.
간 유전자 발현 분석
마우스 간으로부터 총 RNA 는 제조사의 지침에 따라 RNeasy 미니 키트 (Qiagen) 를 사용하여 단리되었다. 총 RNA 는 1x RT 완충액 (Invitrogen), 0.5 mM DTT (Invitrogen), 0.18 mM dNTP (Promega), 200 ng pdN6 (Amersham) 및 30 U 의 RNase 저해제 (Promega) 중 M-MLV RT (몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 역전사효소, Moloney Murine Leukemia Virus Reverse Transcriptase) (Invitrogen cat# 28025) 를 사용하여 cDNA 로 역전사시켰다.
다음으로, 정량적 PCR 을 CFX96 Touch™ 실시간 PCR 검출 시스템 (Biorad) 을 사용하여 수행하였다. 간략하게, PCR 반응을 1 μL 의 역전사 반응물, 0.5 μL 의 역방향 및 정방향 프라이머 (각각 10 pmol), 및 12.5 ㎕ 의 2X iQ SYBR Green 수퍼믹스 (BioRad) 를 함유하는 총 25 ㎕ 부피에서, 96-WP 형식으로, 하기의 프라이머 서열을 사용해 수행하였다:
발현 수준은 샘플 중 기준의 하우스키핑 유전자로서 GAPDH 유전자의 발현을 사용해 정규화되었다. 각각의 유전자에 대해서, 표준 곡선은 100% 에 가까운 PCR 반응 효율 및 1 에 가까운 상관 계수를 갖기 위해 최고 지점 (적어도 3개 지점) 을 선택하여 도출되었다. 발현 수준은 하우스키핑 유전자 및 표적 유전자 둘 모두에 대한 표준 곡선 방정식을 사용하여 결정되었다 (각 표적 유전자의 특이적 PCR 효율을 고려함).
결과 및 결론:
간 섬유조직 성장의 시험관내 모델에서 엘라피브라노, CVC 및 이의 조합의 평가
분화된 근섬유아세포의 비정상적인 지속성은 많은 섬유증 질환의 특징이다.
간 손상 이후에, 휴지기 HSC 는 (α-SMA)-양성 근섬유아세포로의 분화를 특징으로 하는 활성화의 과정을 겪는다.
PPAR 아고니스트 엘라피브라노는 프로섬유화 사이토카인 TGFβ1 에 의해 활성화된 hHSC 에서 항섬유증 활성을 보인다. α-SMA 마커는 3.17 μM 의 IC50 으로 80% 감소하였다 (도. 1A). 그러나, 다른 PPAR 아고니스트, 예컨대 베자피브레이트는 약한 항섬유화 프로파일을 보였고 (도. 1C), 이는 PPAR 아고니스트가 이의 항섬유화 특성에 관해 동등하지 않다는 것을 제안한다. CVC 단독은 TGFβ-활성화 HSC 의 모든 용량에서 유의한 효과를 보이지 않는다 (도. 1B). 엘라피브라노와 CVC 의 조합이 상승작용 방식으로 섬유증을 감소시킬 수 있는지 여부를 평가하기 위해, 조합 매트릭스 실험을 TGFβ-유도 hHSC 에서 수행하였다. 간략하게, CVC 및 엘라피브라노 용액을 체커보드 포맷으로 연속 희석하여 엘라피브라노/CVC 비의 거대 패널을 포괄하는 42 개의 조합 매트릭스를 생성하였다. 상승작용은 먼저 블리스에 대한 초과량 스코어를 계산하여 결정되었다. 이러한 실험은 엘라피브라노가 CVC 와 상승작용하여 활성화된 hHSC 에서 α-SMA 생성을 감소시킬 수 있었다는 것을 밝혔다 (도. 2A 및 2B). 상승작용의 최고예 중 하나는 5 μM 의 각각의 화합물로 도. 2C 에서 나타난다. 5 μM 의 CVC 단독은 임의의 항섬유화 활성을 보이지 않지만, 5 μM 의 엘라피브라노에 이의 첨가는 엘라피브라노의 활성을 상승작용 방식으로 유의하게 증가시킬 수 있었고, 최대 60% 의 저해 (5 μM 의 엘라피브라노로 40% 인 것에 비해) 에 도달하였다. 대조적으로, CVC 와 베자피브레이트의 조합은 훨씬 더 낮은 EOB 스코어 (도. 3A 및 3B) 를 보였고, 조합 중 어느 것도 통계적으로 유의한 결과를 내지 못했다 (도. 3C).
결론적으로, 본 출원인은 식 (I) 의 화합물과 특정 PPAR 아고니스트(들)의 조합에 있어서 예측치 못한 항섬유화 활성을 발견하였다. 이러한 결과는 식 (I) 의 화합물과 PPAR 아고니스트의 조합이 다수의 유형의 섬유화 질환에서 치료적 이점을 제공할 수 있고, 상승작용적일 수 있다는 것을 제안한다.
만성 CDFF 식이 모델 (8주) 에서의 엘라피브라노, CVC 및 이의 조합의 평가
서구식 생활 양식은 항상 흔히 간 섬유증 및 간경변증으로 진행되어 궁극적으로 간세포 암종을 초래할 수 있는 비-알코올성 지방간염 (NASH), 만성 간 질환의 높은 발생률과 연관된다. 현재, NASH 에 대해 승인된 요법은 존재하지 않는다. 다수의 치료 표적을 동시에 지향하는 약물 조합은 극적으로 약물 반응을 개선시키고 제일 광범위한 환자 개체군에게 이득이 되는 잠재성을 갖는다. 약물 조합은 이전에 다른 전신 질환, 예컨대 고혈압, 이상지질혈증 또는 2형 당뇨병에서 시험되었고 원질환의 더 나은 통제가 확인되었고 이환율 및 사망률을 감소시켰다. 최근의 2B 기 연구에서, 엘라피브라노 (PPARα/δ 아고니스트) 및 CVC 둘 모두는 NASH-유도 섬유증에 대한 효능이 확인되었다. 우리는 관련 NASH 병리학 결과에 대한 그들 작용을 비교하고, 조합의 치료적 이득을 찾기를 원하였다.
이러한 목표를 달성하기 위해서, 식수 중 2% 콜레스테롤 + 30% 우유 팻, 및 고 프룩토오스 옥수수 시럽이 보충된 콜린-결핍 L-아미노산-한정-사료 (CDFF 사료) 를 C57Bl/6J 마우스에 공급하여 NASH 를 유도하였다. 중재 그룹의 동물은 엘라피브라노 (3 mg/kg/일) 또는 CVC (10 mg/kg/일) 또는 두 화합물 모두를 전체 연구 기간 동안 투여받았다. NASH 발달을 조직학, 간 기능 시험, 및 생화학 및 분자 분석으로 평가하였다.
CDFF-공급 마우스는 중증 질환의 높은 침투성으로 NASH 를 발달시켰다. 진행성 지방증 및 소엽 염증은 모든 동물에 존재하였고, 6 또는 7 의 높은 NAS 스코어를 유도하였다 (도. 4A). 팽창은 이러한 모델에서 명백하지 않았지만, 간세포 손상이 높은 혈장 AST 및 CK18 수준으로 확인되었다 (도. 4B-C). 섬유조직 성장, 조직 리모델링 및 염증과 연관된 유전자의 발현은 증가하였고, 중증 질환을 갖는 NASH 환자에서 이전에 보고되었던 유전자 시그니쳐와 일치하였다 (도. 5).
엘라피브라노는 지방증 및 간 소엽 염증을 감소시킴으로써 NASH 조직학을 개선하여, NAS 스코어의 전체적인 감소를 유도하였다 (도. 4A). 엘라피브라노는 또한 감소된 혈장 AST 및 CK18 농도에 의해 나타나는 바와 같이 간 손상을 감소시켰다 (도. 4B-C). 또한, 엘라피브라노는 염증, 조직 리모델링, 및 섬유조직성장에 연관된 유전자의 발현을 감소시켰다 (도. 5). CVC 단독은 이러한 매개변수에 영향을 미치지 않았지만, 엘라피브라노 + CVC 조합 처리는 질환 활성 (NAS) 및 간세포 손상 (혈장 AST 및 CK18 감소) (도. 4), 뿐 아니라 염증, 조직 리모델링, 및 섬유조직 성장에 연관된 유전자의 발현 (도. 5) 에 대한 상승작용적 유리한 효과를 유도하였다.
결론적으로, 본 출원인은 본원에서 CDFF 마우스 모델에서 NASH 매개변수 및 섬유조직 성장에 대한 CVC 와 조합된 엘라피브라노의 상승작용적 효과를 보였다. 이러한 연구로부터, 엘라피브라노/CVC 조합이 보다 넓은 환자 집단에게 유익할 것으로 해석할 수 있다.
참조문헌
Brunt EM et al, 1999, Am J Gastroenterol ;94(9):2467-74
Dowman J.K et al., 2010, Q J Med; 103: 71-83
Kleiner DE et al, 2005, Hepatology;41(6):1313-21
Marchesini G et al.2003. Hepatology; 37:917-923.
Mells JE et al., 2015. J Nutr Biochem; 26 :285-292
Nelson A et al., 2009. J Clin Gastroenterol; 43: 990-994
Neuschwander-Tetri et al., 2003. Hepatology; 38: 1008-1017.
Yeh M et al., 2007. Am J Clin Pathol; 128:837-847.
Shiri-Sverdlov R et al., 2006. J Hepatol; 44: 732-41.
Vuppalanchi R and Chalasani N, 2009. Hepatology; 49: 306-317.
SEQUENCE LISTING
<110> GENFIT
<120> PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR COMBINATION THERAPY
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Claims (14)
- 하기를 포함하는 조합 생성물:
(i) CVC 또는 이의 유사체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 및
(ii) 하나 이상의 식 (I) 의 PPAR 아고니스트 (agonist),
[식 중:
Y1 은 할로겐, Ra 또는 Ga-Ra 기를 나타내고;
A 는 CH=CH 또는 CH2-CH2 기를 나타내고;
Y2 는 Gb-Rb 기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Ga 및 Gb 는 산소 또는 황의 원자를 나타내고;
Ra 는 수소 원자, 비치환 (C1-C6)알킬기, (C6-C14)아릴기 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환됨), (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬티오기, (C3-C14)시클로알킬기, (C3-C14)시클로알킬티오기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
Rb 는 적어도 -COORc 기에 의해 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내고, 여기서 Rc 는 수소 원자, 또는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타내고;
동일하거나 상이한 Y4 및 Y5 는 (C1-C6)알킬기 (하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않음), (C3-C14)시클로알킬기 또는 헤테로시클릭기를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, 하기를 포함하는 조합 생성물:
(i) CVC 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(ii) 엘라피브라노 (Elafibranor) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 조합 생성물이 성분 (i) 및 (ii) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물인 조합 생성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 조합 생성물이 순차적, 개별적 또는 동시적 사용을 위한, 성분 (i) 및 (ii) 를 포함하는 파트의 키트 (kit of parts) 인 조합 생성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 성분 (i) 및 (ii) 가 주사용 현탁액, 겔, 오일, 알약, 정제, 좌제, 분말, 캡슐, 에어로졸, 연고, 크림, 패치, 또는 지속방출 및/또는 서방출을 위한 생약 형태의 수단으로 제형화되는 조합 생성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 피르페니돈 또는 수용체 티로신 키나아제 저해제 (RTKI) 예컨대 닌테다닙, 소라페닙 및 기타 RTKI, 또는 안지오텐신 II (AT1) 수용체 블로커, 또는 CTGF 저해제, 또는 TGFβ 및 BMP-활성화 경로를 방해하기 쉬운 임의의 항섬유화 화합물 (잠재적 TGFβ 복합체의 활성화제 예컨대 MMP2, MMP9, THBS1 또는 세포-표면 인테그린, TGFβ 수용체 유형 I (TGFBRI) 또는 유형 II (TGFBRII) 및 그의 리간드 예컨대 TGFβ, 액티빈, 인히빈, Nodal, 항-뮐러 호르몬, GDF 또는 BMP, 보조 공수용체 (유형 III 수용체로도 공지됨) 포함), 또는 SMAD-의존적 표준 경로의 성분 (조절성 또는 저해성 SMAD 단백질 포함), 또는 SMAD-비의존적 또는 비-표준 경로의 일원 (MAPK 신호전달, TAK1, Rho-유사 GTPase 신호전달 경로, 포스파티딜이노시톨-3 키나아제/AKT 경로, TGFβ-유도 EMT 과정의 다양한 분지 포함), 또는 표준 및 비-표준 헤지호그 신호전달 경로 (Hh 리간드 또는 표적 유전자 포함), 또는 WNT, 또는 노치 경로 (TGFβ 에 영향받기 쉬움) 의 임의의 일원에서 선택되는 공지된 항섬유화 활성을 갖는 적어도 하나의 치료적 활성제를 추가로 포함하는 조합 생성물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, JAK/STAT 저해제 및 기타 항염증성 및/또는 면역억제 작용제에서 선택되는 적어도 하나의 치료적 활성제를 추가로 포함하는 조합 생성물.
- 제 7 항에 있어서, 치료적 활성제가 글루코코르티코이드, NSAIDS, 시클로포스파미드, 니트로소우레아, 엽산 유사체, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 메토트렉세이트, 아자티오프린, 메르캅토퓨린, 시클로스포린, 미리오신, 타크롤리무스, 시롤리무스, 마이코페놀산 유도체, 핑골리모드 및 기타 스핑고신-1-포스페이트 수용체 조절제, 전염증성 사이토카인 및 전염증성 사이토카인 수용체, T-세포 수용체 및 인테그린과 같은 표적에 대한 모노클로날 및/또는 폴리클로날 항체에서 선택되는 조합 생성물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조합 생성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성, 대사성, 섬유화 및 담즙울체성 질환의 치료 방법에서 사용하기 위한 조합 생성물.
- 제 10 항에 있어서, 섬유증 장애가 간, 신장, 피부, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 장 (예를 들어 소장), 쓸개관, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강), 골수, 관절 및 위 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 섬유증 장애가 간, 소화관, 폐, 심장, 신장, 근육, 피부, 연조직, 골수, 장 및 관절 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증 (chronic cholangiopathy) 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 켈로이드, 진구성 심근경색, 피부경화증/전신 경화증, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 신경섬유종증과 연관된 뇌수막종, 췌장 신경내분비 종양, 췌장 신경외분비 종양, 백혈병, 골수증식성/골수이형성 질환, 비만세포증, 피부섬유육종, 고형 종양 예컨대 유방암, 폐암, 갑상선암 또는 대장암, 전립선 암, 임의 기원의 간 섬유증 또는 간경변증, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 피부 섬유증, 표피 섬유증, 내피 섬유증, 피부경화증/전신 경화증으로 인한 피부 섬유증, 폐 (lung) 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 (pulmonary) 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 섬유증, 심장 섬유증, 신장 섬유증, 신원성 전신 섬유증, 근육 섬유증, 연조직 (예를 들어 종격 또는 복막후강) 섬유증, 골수 섬유증, 관절 섬유증, 건 섬유증, 연골 섬유증, 췌장 섬유증, 자궁 섬유증, 신경계 섬유증, 고환 섬유증, 난소 섬유증, 부신 섬유증, 동맥 섬유증, 정맥 섬유증, 안구 섬유증, 심근내막 섬유증, 종격동 섬유증, 골수섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증 (탄광부 진폐증의 합병증), 증식성 섬유증, 신생물성 섬유증, 이식부 주변 섬유증 및 석면증, 관절섬유증, 유착성관절낭염으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 질환이 대사성 간 질환, 비-알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 약물-유도 간 질환, 알코올-유도 간 질환, 감염체 유도 간 질환, 염증성 간 질환, 면역계 기능이상-매개 간 질환, 이상지질혈증, 심혈관 질환, 재발협착증, X 증후군, 대사 증후군, 당뇨병, 비만, 고혈압, 만성 담관병증, 예컨대 원발 경화성 담관염 (PSC), 원발 담즙성 담관염 (PBC), 담도 폐쇄증, 가족성 간내 담즙정체증 3 형 (PFIC3), 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 간암, 간세포 암종, 위장관암, 위암, 대장암, 대사 질환-유도 간 섬유증 또는 간경변증, NAFLD-유도 섬유증 또는 간경변증, NASH-유도 섬유증 또는 간경변증, 알코올-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 약물-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 감염체-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 기생충 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 박테리아 감염-유도 간 섬유증 또는 간경변증, 바이러스 감염-유도 섬유증 또는 간경변증, HBV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HCV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 이중 HCV 및 HIV-감염 유도 간 섬유증 또는 간경변증, 방사선- 또는 화학요법-유도 섬유증 또는 간경변증, 쓸개관 섬유증, 임의의 만성 담즙울체성 질환으로 인한 간 섬유증 또는 간경변증, 임의 병인의 소화관 섬유증, 크론병-유도 섬유증, 궤양성 대장염-유도 섬유증, 장 (예를 들어 소장) 섬유증, 결장 섬유증, 위 섬유증, 폐 섬유증, 만성 염증성 기도 질환, 예컨대 COPD, 천식, 폐기종, 흡연자의 폐, 결핵, 폐 (pulmonary) 섬유증, 특발성 폐 섬유증 (IPF) 에 연이은 폐 (lung) 섬유증으로 이루어지는 군에서 선택되는 조합 생성물.
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Citations (8)
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|---|---|---|---|---|
| WO2011064350A1 (en) * | 2009-11-26 | 2011-06-03 | Genfit | Use of 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives for treating liver disorders |
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