KR20190116715A - 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템 - Google Patents

알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템 Download PDF

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Abstract

본 발명은 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물; 피리딘계 화합물; 및 구리 할로겐화물을 포함하고, 산소(O2)가 공급되는 조건으로 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 촉매 시스템은 유산소 탈수소화 반응을 통하여 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성하는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템을 제공한다.
본 발명에 의하여 Cu 촉매반응은 기존에 알려진 Fe 촉매 반응보다 속도가 훨씬 빠르며, 다양한 아조 화합물을 3시간 이내에 합성할 수 있었다. 또한 독성물질을 사용하던 기존 방법과는 달리, 본 발명은 larger scale에서 유효하였으며, 산화반응에 의하여 물만이 부산물로 생성되기에 환경 친화적인 방법이다.

Description

알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템{CATALYST SYSTEM FOR AEROBIC DEHYDROGENATION OF ALKYL 2-PHENYLHYDRAZINECARBOXYLATES DERIVATIVES}
본 발명은 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물; 피리딘계 화합물; 및 구리 할로겐화물을 포함하고, 산소(O2)가 공급되는 조건으로 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 촉매 시스템은 유산소 탈수소화 반응을 통하여 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성하는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템을 제공한다.
아조 화합물은 질소-질소 이중 결합에서 치환체에 의해 조정될 수 있는 독특한 특성 및 반응성 때문에 여러 가지 영역에서 사용되어왔다. 두 가지 질소 모두에 페닐기를 포함하고 있는 아조벤젠 유도체는 오랫동안 염료와 안료에 중요한 역할을 해왔다. 또한, 빛에 의한 흥미로운 E/Z 이성질체화(isomerization)가 분자 스위치 및 기계에서 이용되었다. 두 가지 질소 모두에 알콕시 카르보닐기를 포함하고 있는 디알킬 아조디카복실레이트(Dialkyl azodicarboxylate)는 다양한 유기 반응에 사용되어왔다. 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트의 대표적인 활용인 미쓰노부(Mitsunobu) 반응은 키랄 이차 알코올(chiral secondary alcohols)의 전환을 위한 쉬운 경로를 제공하기 때문에 약학 및 합성 화학에서 널리 사용된다. 또한, 디알킬 아조디카복실레이트는 친전자성 아미네이션, [4 + 2] 고리화 첨가반응, 3차 아민의 산화커플링, 히드라진화 및 탈수 반응에 사용되어왔다.
알킬 2-페닐아조카르복실레이트는 하나의 질소에 페닐기를 포함하고 다른 하나에는 알콕시 카르보닐기를 함유하는 비대칭(unsymmetrical) 아조 화합물이다. 이들은 최근에 합성 화학자들로부터 많은 관심을 받았는데, 이는 이들 아조 화합물이 대칭형 아조 화합물들과 뚜렷한 반응성을 나타내기 때문이다. C-N 결합 형성에서 그들은 다양한 유기 금속 시약뿐만 아니라 엔아민(enamine)과 반응하여 페닐 치환된 질소 위치에서 높은 위치 선택성을 보였다. Heinrich 등은 파라-치환된 알킬 2-페닐아조카르복실레이트가 친핵성 치환 및 라디칼 반응에 사용될 수 있음을 밝혀냈다. 또한, 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 테트라부틸 암모늄 히드록시드(Bu4NOH)로 처리하면 페닐아조카르복실레이트 염이 생성되고 이들 염은 고리화첨가 반응 및 미조로키-헥(Mizoroki-Heck) 반응에 사용될 수 있다고 보고했다. 그들은 또한 1,3,5-삼치환 1,2,4-트리아졸의 합성을 위해 2-페닐아조 카르복실산알킬의 [3 + 2] 고리 첨가를 성공시켰다. Taniguchi 그룹은 Fe(Pc) 촉매 작용을 지닌 호기성 산화 조건에서 알킬 2-페닐아조카르복실레이트의 정교한 조율을 통해 촉매 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 개발했다. 이는 알킬 2-페닐아조카르복실레이트와 아크릴레이트(acrylate)를 반응하여 로듐 촉매된 C-H 결합 활성화를 통해 인돌린 유도체의 생성을 보고하였다.
알킬 2-페닐아조카르복실레이트의 합성은 세륨암모늄나이트레이트(CAN), NaNO2, NBS 및 Pb-(OAc)4와 같은 화학량론적 산화제와 함께 상응하는 히드라진 화합물의 산화에 크게 의존한다.　녹색과 지속 가능한 화학의 관점에서, 산소 분자는 쉽게 접근할 수 있고 부산물로서 물을 생성하는 매력적인 산화제이다. 그러나 알킬 2-페닐아조카르복레이트의 호기성 산화 방법은 거의 보고되지 않았다.
아조 화합물의 산화 전위는 각각의 질소 원자에서 치환기에 따라 변한다. 예를 들어, 질소 원자 모두에서 강한 전자 흡인성 그룹을 갖는 디-tert-부틸 히드라진디카르복실레이트(DBAD-H2)의 산화 전위는 1.62 V이며 1,2-디페닐히드라진(0.68 V)보다 높다. tert-부틸 2-페닐히드라진카르복실레이트의 산화 전위는 이들 사이에 있다(1.02 V). 최근 본 발명자는 Cu와 DMAP의 조합이 DBAD-H2의 호기성 산화를 촉매 할 수 있다고 보고했다.
본 발명자는 Cu/DAMP 시스템이 산화 전위가 낮기 때문에 알킬 2-페닐히드라진카르복실레이트의 호기성 산화를 효율적으로 촉매할 수 있다고 생각했다. Zhang 등은 알킬 2-페닐히드라진 카르복실레이트의 Cu-촉매 호기성 산화의 결과를 보고했다. 그러나 N'-페닐벤조일히드라지드와 같은 히드라진을 이용한 교차 커플링 반응 개발에 중점을 두었으며 알킬 2-페닐히드라진카르복실레이트의 호기성 산화를 위한 반응 변수와 기질 범위는 충분히 연구되지 않았다. 여기서, 본 발명자는 CuCl/DMAP 시스템에 의해 촉매된 효율적인 호기성 산화 합성 알킬 2-페닐아조카르복실 레이트를 기술한다.
Zhang, J.-Q.; Huang, G.-B.; Weng, J.; Lu, G.; Chan, A. S. C. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 2055-2063.
본 발명은 CuCl 및 DMAP 촉매시스템을 이용한 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응을 통해 알킬 2-페닐아조카르복실레이트 유도체를 합성하는 새로운 방법과 이에 필요한 최적의 반응 조건을 제공함을 기술적 과제로 한다.
Figure pat00001
상기한 기술적 과제를 달성하고자, 본 발명은
알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물; 피리딘계 화합물; 및 구리 할로겐화물을 포함하고, 산소(O2)가 공급되는 조건으로 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하며, 본 발명의 촉매 시스템은 유산소 탈수소화 반응을 통하여 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성하는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템을 제공한다.
본 발명에 의하여 Cu 촉매반응은 기존에 알려진 Fe 촉매 반응보다 속도가 훨씬 빠르며, 다양한 아조 화합물을 3시간 이내에 합성할 수 있었다. 또한 독성물질을 사용하던 기존 방법과는 달리, 본 발명은 larger scale에서 유효하였으며, 산화반응에 의하여 물만이 부산물로 생성되기에 환경 친화적인 방법이다.
본 발명에 있어서, 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물은 하기 화학식 1 내지 9로 표시되는 화합물 그룹 중에서 선택되는 것일 수 있으나, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.
[화학식 1]
Figure pat00002
[화학식 2]
Figure pat00003
[화학식 3]
Figure pat00004
[화학식 4]
Figure pat00005
[화학식 5]
Figure pat00006
[화학식 6]
Figure pat00007
[화학식 7]
Figure pat00008
[화학식 8]
Figure pat00009
[화학식 9]
Figure pat00010
상기 구리 할로겐화물은 염화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(II), Cu(OAc)2 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 염화구리(I)를 사용하는 것이 수율 증대 측면에서 더욱 바람직하다.
상기 피리딘계 화합물은 4-Omepy(4-methoxypyridine), DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), DMAP(4-dimethylaminopyridine) 또는 피리딘(pyridine) 중 어느 하나를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 출발물질에 따라서 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.
상기 용매는 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(CH3CN) 또는 디클로로메탄(CH2Cl2) 중 어느 하나를 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 수율 증대 측면에서 디클로로메탄(CH2Cl2)을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 반응은 산소가 공급되는 환경이라면 대기 조건에서도 진행이 가능하나, 가급적 산소만이 공급되는 조건에서 반응을 수행하는 것이 알킬 2-페닐아조카르복실레이트의 수율 증대 측면에서 더욱 바람직하며, 상온에서 0.5시간 내지 3시간 동안 반응을 진행하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직한 반응시간은 1시간 이내이다.
본 발명의 구체적인 실시예에 따르면, 구리 할로겐화물은 CuCl이고, 피리딘계 화합물은 DMAP이고, 디클로로메탄(CH2Cl2)이며, 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물이 [화학식 6]인 경우, 상기 피리딘계 화합물은 4-Omepy(4-methoxypyridine)을 사용하는 것이 수율 증대 측면에서 바람직하다.
본 발명에 따르면, 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성 수율은 70% 이상이다.
본 발명에 의하여 Cu 촉매반응은 기존에 알려진 Fe 촉매 반응보다 속도가 훨씬 빠르며, 다양한 아조 화합물을 3시간 이내에 합성할 수 있었다. 또한 독성물질을 사용하던 기존 방법과는 달리, 본 발명은 larger scale에서 유효하였으며, 산화반응에 의하여 물만이 부산물로 생성되기에 환경 친화적인 방법이다.
도 1은 호기성 산화반응 조건에서 본 발명에 따른 CuCl/DMAP 촉매와 Fe(Pc) 촉매를 사용한 반응의 속도를 비교한 도면이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 어떠한 의미로든 본 발명의 범위가 이들 예로 한정되는 것은 아니다.
실시예
(1) 실험 조건
모든 화합물 및 용매는 다른 특별한 언급이 없는 한 상업적으로 입수한 그대로 사용한 것이다. 분석용 박층 크로마토그래피(TLC)는 프리코트 실리카 겔 60 F254 플레이트 상에서 수행하였다. TLC 가시화(Visualization)는 UV 광(254 nm)의 사용 및 인몰리브덴산 착색(Phosphomolybdic acid stain) 처리 후 가열을 통해 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피(Flash chromatography)는 실리카 겔 60(Merck, 입자 크기 40~63 um, 230~400 mesh)을 사용해 수행하였다. 1H, 13C 및 19F NMR 스펙트럼은 400 MHz NMR(400 MHz for 1H, 101 MHz for 13C, 376 MHz for 19F) 분광계 상에 기록되었다. 화학 시프트 값은 내부 TMS(0.00 ppm for 1H) 또는 CDCl3(77.06 ppm for 13C)에 대해 ppm 단위로 얻었다. 다음 약어들을 적절히 사용하여 피크 스플리팅(Peak splitting) 패턴을 기술하였다: br = broad, s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, p = pentet, m = multiplet, dd = double of doublet, dt = double of triplet, td = triple of doublet. 커플링 상수(J)는 헤르츠 단위(Hz)로 기록하였다. 고분해 질량 스펙트럼은 FAB 방법 및 자기 섹터 질량 분석기을 사용하여 한국 기초 과학 연구원에서 얻었다.
(2) Cu-Catalyzed 호기성 산화의 최적화
마그네틱 교반 막대가 구비된 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 1a(0.5mmol), 구리 촉매 (5mol%, 0.025mmol), 첨가제(10mol %, 0.05mmol) 및 용매(2.0mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 공기 중에서 실온에서 교반하였다(교반 속도 : 900 rpm). 1시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2를 첨가하여 희석시키고, NH4Cl의 포화 수용액으로 ?칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 원하는 생성물의 1H NMR 수율은 내부 표준(1,1,2,2-테트라클로로에탄)을 사용하여 적분함으로써 결정되었다.
(3) 알킬 2-페닐히드라진카르복실 레이트의 제조
1a-r, 1z, 1aa의 제조
마그네틱 교반 막대가 구비된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 페닐 히드라진 또는 페닐히드라진히드로클로라이드(5.0mmol), 피리딘(1.1 equiv, 5.5mmol, 0.45 mL) 및 CH3CN (5.0 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 클로로포르 메이트(1.1 당량, 5.5mmol, 0.52 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 희석시키고 4M HCl 수용액으로 세척하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 핵산을 사용하는 재결정화에 의해 정제하여 알킬 2-페닐히드라진 카르복실레이트를 수득 하였다.
1s-x의 제조
페닐히드라진 또는 페닐히드라진히드로클로라이드(5.0mmol)로 채워진 마그네틱 교반 막대가 구비된 100mL 불꽃-건조 둥근 시험관(flame-dried round-bottom flask)를 진공 후 N2로 다시 채웠다. 3.0 mL의 CH3CN을 첨가한 후, Et3N(1.5 당량, 7.5mmol, 1.0mL), 디-tert-부틸 디카보네이트(4.0 당량, 20mmol, 4.4 g) 및 CH3CN(2.0mL)을 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반 하였다. CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 희석시키고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기상에서 농축시켰다.
잔류물을 CH2Cl2 및 핵산을 사용하는 재결정화에 의해 정제하여 알킬 2-페닐히드라진카르복실레이트를 수득하였다. 히드라진(1x)을 컬럼크로마토그래피 및 재결정화로 정제하였다.
1y의 제조
마그네틱 교반 막대가 구비된 100mL 둥근 바닥 플라스크에 페닐히드라진(5.0mmol), 피리딘(1.1 equiv, 5.5mmol, 0.45mL) 및 CH2Cl2(5.0mL)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 벤조일 클로라이드(1.0당량, 5.0mmol, 0.62mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반 하였다. CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 희석시키고 4M HCl 수용액으로 세척하였다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 및 핵산을 사용하는 재결정화에 의해 정제하여 벤조일 페닐히드라진(1y)를 수득 하였다.
(4) 알킬 2-페닐히드라진카르복실레이트의 Cu-촉매된 호기성 산화에 대한 일반적인 절차
마그네틱 교반 막대가 구비된 50mL 둥근 바닥 플라스크에, 알킬 2-페닐히드라진카르복실레이트(0.5mmol), CuCl(5mol%, 0.025mmol, 2.5mg), DMAP(10mol%, 0.05mmol, 6.2mg) 및 CH2Cl2(2.0mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 공기하에서 1 또는 3시간 동안 교반 하였다(교반 속도 : 900 rpm). CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 희석시키고, NH4Cl의 포화 수용액으로 ?칭 시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 아조 산물을 수득하였다.
(5) 그램 규모(Gram Scale)에서 1a의 Cu-촉매된 호기성 산화 절차(반응식 1)
마그네틱 교반 막대가 구비된 200mL 비커에, 1a (6.0mmol, 1.07 g), CuCl (5mol%, 0.3mmol, 30mg), DMAP (10 mol%, 0.6mmol, 73mg) 및 CH2Cl2 (20mL)을 첨가하였다. 비이커를 천공된 파라 필름으로 덮은 후, 반응 혼합물을 공기하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다(교반 속도 : 900 rpm). CH2Cl2를 첨가하여 반응물을 희석시키고, NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 2a를 얻었다.
(6) One-Pot 순차적인 친핵성 치환 절차(반응식 2)
마그네틱 교반 막대가 구비된 50mL 둥근 바닥 플라스크에 화합물 1x(0.5mmol), CuCl (5mol%, 0.025mmol, 2.5mg), DMAP (10 mol%, 0.05mmol, 6.2 mg) 및 DMF 2.0 mL)을 첨가하였다(교반 속도 : 900 rpm). 1시간 후, 3-플루오로페놀(1.2 당량, 0.6mmol, 67mg), Cs2CO3(5.0 당량, 2.5mmol, 800mg) 및 DMF(4.0 mL)를 3 또는 모르폴린에 첨가하였다(5 equiv, 2.5mmol, 0.21 mL), K2CO3 (5.0 당량, 2.5mmol, 346mg) 및 DMF (2.0 mL)를 4분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5 또는 5시간 동안 각각 3 또는 4의 합성을 위해 교반하였다. 반응물을 EtOAc를 첨가하여 희석시키고 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 3(EA/핵산 = 1:5) 또는 4(EA/핵산 = 1:2)를 수득 하였다.
(7) 보론산(Boronic Acid)을 이용한 One-Pot 순차적인 아릴레이션 절차(반응식 3).
전개된 조건에서 1X의 Cu-촉매된 호기성 산화 1시간 후, CH2Cl2를 증발시키고, 페닐보론산(1.8 당량, 0.9mmol, 110mg) 및 MeOH (2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 교반 하였다. 반응물을 EtOAc를 첨가하여 희석시키고 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 5(EA/핵산 = 1:5)를 수득 하였다.
(8) 6 및 7의 합성 절차(반응식 3).
전개된 조건에서 1x의 Cu 촉매 호기성 산화 1시간 후에, CH2Cl2를 증발시키고, 벤젠(50 equiv, 25mmol, 2.2 mL)과 TFA(10 equiv, 5mmol, 0.4 mL)를 6을 위하여 첨가하였으며, 요오드(10 당량, 5.0mmol, 2.5 g), TFA(10 당량, 5.0mmol, 0.4 mL) 및 CH3CN (2.0 mL)을 7을 위하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간(6) 또는 4시간(7) 교반 하였다. 반응물을 EtOAc를 첨가하여 희석시키고 NH4Cl의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 2개의 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 6(EA/핵산 = 1:5) 또는 7(핵산)을 수득 하였다.
실험예
(1) 유산소 산화 반응에 관한 최적 조건 탐색
본 발명자는 에틸 2-페닐히드라진카르복실레이트(1a)를 모델 기질로 사용하여 구리 촉매를 스크리닝 하였다(표 1).
[표 1]
Figure pat00011
DBAD-H2의 호기성 산화에서 최적화된 조건인 CuI/DMAP 시스템의 사용은 디클로로메탄 배지에서 낮은 전환율과 수율을 나타냈다(항목 1). CuCl, Cu(CH3CN)4PF6 및 Cu(OAc)2와 같은 몇몇 Cu 공급원은 완전한 전환율 및 우수한 수율을 보였다(항목 2-6). 그러나 최적의 촉매인 CuCl을 선택하기로 결정했다.
DMAP대신에 피리딘, DBU 또는 1,10-페난트롤린(1,10-phenanthroline)을 사용하면 에틸 2-페닐아조카르복실레이트(2a)가 보다 낮은 수율로 생성된다(항목 7-9).
반응성은 용매의 선택에 영향을 받지 않지만, 클로로포름, 디클로로에탄 및 디클로로메탄과 같은 염소화 용매는 일반적으로 더욱 우수한 반응성을 나타냈다 (항목 10 및 11).
대조군 반응은 CuCl, DMAP 및 공기가 1a의 산화에 필수적임을 나타냈다.
　반응기(reaction vessel) 크기가 공기하에서 전개된 산화 반응의 반응성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 그러나 산소 하에서의 산화는 반응기 크기에 따른 반응 속도의 유의미한 차이뿐만 아니라 대기 하에서보다 우수한 반응성을 나타냈다. 이러한 관측은 대기 중의 산화에 있어 대량의 산소 이동이 결정적임을 나타냈다. 반응성, 재현성 및 실용성을 고려하여 공기 중에서 일정한 교반 속도(900 rpm)로 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서 산화 반응을 수행하기로 결정했다.
(2) 치환된 2-페닐히드라진카르복실레이트의 유산소 산화 반응에 관한 최적 조건 탐색
최적화된 조건(표 1의 항목 3)을 사용하여 본 발명의 호기성 산화의 기질 범위를 조사했다(표 2).
[표 2]
Figure pat00012
a반응 조건: 1 당량(0.5mmol), CuCl(5mol %), DMAP(10mol %) 및 CH2Cl2, 50mL 둥근 바닥 플라스크에서 실온, 1시간(교반 속도: 900rpm).
b3 시간 동안.
cDMAP 대신 4-메톡시피리딘(4-methoxypyridine)을 사용.
우수한 수율이 일반적으로 1시간 이내에 얻어졌지만, 연장된 반응 시간은 90% 이상 생성물질의 수율을 증가시켰다. 다양한 파라 치환된 2-페닐히드라진카르복실레이트는 전자의 성질(2a-2i)에 관계없이 효율적으로 본 산화를 수행하였다. 메타 치환된 2-페닐히드라진카르복실레이트 뿐만 아니라 오르소 치환된 2-페닐히드라진카르복실레이트의 호기성 산화는 상응하는 아조 화합물을 양호 내지 우수한 수율(2j-2o)로 생성하였다. 1p 및 1q와 같은 이치환된 2-페닐히드라진카르복실레이트가 사용되었고, 3시간 내에 완전한 전환율 및 고 수율이 관찰되었다. 최적화된 조건에서 1r의 호기성 산화는 느려졌지만(45% 전환율 및 36% 수율), DMAP을 4-메톡시피리딘으로 대체하면 3시간 내에 2r의 정량적 수율이 나타났다. 이는 아마도 DMAP보다 Cu와의 상호 작용이 약한 4-메톡시피리딘에서 전자 결함 2r과 Cu가 쉽게 배합되기 때문일 것이다.
에틸기 대신에 tert-부틸(2s-2x), 벤질(2y) 또는 트리클로로에틸(2z)을 갖는 다른 알킬 2- 페닐히드라진카르복실레이트도 현 조건에서 시험하였고, 고수율의 반응을 관찰할 수 있었다. 흥미롭게도, 벤조일아조벤젠(2aa)을 제공하기 위한 벤조일-2-페닐히드라진의 호기성 산화는 순조롭게 진행되었다.
(3) Taniguchi의 Fe(Pc)시스템과 반응 속도 비교 및 그람 스케일에서의 유산소 산화 반응
본 발명자는 개발된 Cu 촉매 반응의 반응 속도를 Taniguchi의 Fe(Pc) 시스템의 반응 속도와 비교하여 Cu 촉매가 Fe(Pc) 촉매보다 훨씬 빠르다는 것을 관찰했다(도 1). 본 발명의 호기성 산화는 더 큰 규모에서 효과적이었다(반응식 1). Cu 촉매를 사용하여 1a (1.1 g, 6mmol)의 호기성 산화를 200mL의 비이커에서 수행하고, 아조 산물 2a를 87%의 수율로 수득하였다.
[반응식 1]
Figure pat00013
(4) One-Pot Sequential 유산소 산화 반응
최근, Heinrich 등은 2x가 페놀 유도체로 친핵성 치환을 거쳐 디페닐에테르를 생성한다는 것을 입증했다. 본 발명자는 호기성 산화와 CuCl, DMAP, 4-플루오로 페놀 및 Cs2CO3의 존재하에 1x 친핵성 치환으로 구성된 도미노 반응을 조사했다. 그러나 1x의 전환율은 좋지 않았으며, 원하는 생성물은 단지 38%의 수득률로 수득되었다. 대조군 실험에서 4-플루오로 페놀로 1x의 친핵성 치환은 일어나지 않았다. 이러한 결과는 디페닐 에테르의 낮은 수율은 4-플루오로 페놀 및 Cs2CO3의 존재하에 1x의 호기성 산화를 억제함으로써 야기된다는 것을 나타냈다.
이 문제를 해결하기 위해 One-Pot Sequential 전략을 사용했다. 1시간 동안 DMF에서 1x의 초기 호기성 산화 후, 우리는 DMF에 4-플루오로 페놀 및 Cs2CO3의 용액을 첨가하였다. 1.5시간 후, 원하는 디페닐 에테르(3)을 78% 수율로 분리하였다(반응식 2, A). 유사하게, 4는 1w의 Cu 촉매된 호기성 산화 후 모르폴린 및 K2CO3의 첨가에 의해 합성되었다(반응식 2, B).
[반응식 2]
Figure pat00014
또한 One-Pot Sequential 전략을 사용하여 1x의 다른 활용도를 조사했다(Scheme 3). 개발된 Cu-촉매 반응으로 1x의 호기성 산화 후, 페닐 보론산을 첨가하면 좋은 수율로 히드라진(5)가 얻어지거나 또는 TFA가 아릴 라디칼 종(aryl radical specie)을 생성시켰다. 우리는 아릴화된 화합물(6, 58%) 및 요오드화된 화합물(7, 81%)의 제조를 위해 본래의 장소에서(in situ) 생성된 아릴 라디칼을 이용할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pat00015
요약하면, 본 발명은 CuCl/DMAP가 알킬 2-페닐아조카르복실레이트의 호기성 산화를 효율적으로 촉진할 수 있음을 보여 주었다. 다양한 알킬 2-페닐아조카르 복실레이트가 상응하는 아조 화합물로 3시간 이내에 고수율로 전환되었다. 본 발명의 Cu 촉매 반응의 반응 속도는 이전에 보고된 Fe 촉매 반응보다 훨씬 빠르다. 본 방법은 더 큰 규모에서도 효과적이었다. 또한, Cu 촉매 작용을 이용한 호기성 산화 반응과 다른 반응들로 구성된 몇 가지 one-pot 순차 반응(sequential reaction)이 이루어졌다.
NMR 데이터
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020

Claims (12)

  1. 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물; 피리딘계 화합물; 및 구리 할로겐화물을 포함하고,
    산소(O2)가 공급되는 조건으로 용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물은 하기 화학식 1 내지 9로 표시되는 화합물 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
    [화학식 1]
    Figure pat00021



    [화학식 2]
    Figure pat00022


    [화학식 3]
    Figure pat00023


    [화학식 4]
    Figure pat00024


    [화학식 5]
    Figure pat00025


    [화학식 6]
    Figure pat00026


    [화학식 7]
    Figure pat00027


    [화학식 8]
    Figure pat00028


    [화학식 9]
    Figure pat00029

  3. 제1항에 있어서,
    상기 구리 할로겐화물은 염화구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(II), 브롬화구리(II), Cu(OAc)2 또는 이들의 조합인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 피리딘계 화합물은 4-Omepy(4-methoxypyridine), DBU(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), DMAP(4-dimethylaminopyridine) 또는 피리딘(pyridine) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 용매는 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴(CH3CN) 또는 디클로로메탄(CH2Cl2) 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  6. 제1항에 있어서,
    상온에서 0.5시간 내지 3시간 동안 반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  7. 제1항에 있어서,
    구리 할로겐화물은 CuCl이고, 피리딘계 화합물은 DMAP이고, 디클로로메탄(CH2Cl2)인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  8. 제1항에 있어서,
    알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 화합물이 [화학식 6]인 경우, 상기 피리딘계 화합물은 4-Omepy(4-methoxypyridine)인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 촉매 시스템은 900 rpm의 일정한 교반속도 하에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 촉매 시스템은 유산소 탈수소화 반응을 통하여 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성하는 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 알킬 2-페닐아조카르복실레이트를 생성 수율은 70% 이상인 것을 특징으로 하는 알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체의 유산소 탈수소화 반응용 촉매 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 촉매 시스템을 이용하여,
    알킬 2-페닐하이드라진카르복실레이트 유도체를 출발물질로 하여 알킬 2-페닐아조카르복실레이트 화합물을 제조하는 방법.
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