KR20190110322A - 에모딘의 공결정 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물은 제약 분야에서 에모딘보다 의약품 개발 시에 더 적합한 고체 형태로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

에모딘의 공결정 및 이의 제조방법{Cocrystal of emodin and processes for preparing the same}
본 발명은 에모딘의 공결정 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
에모딘(Emodin)은 안트라퀴논(anthraquinone) 유도체이며 천연물로부터 얻어진다(Kuo YC et al, 2001). 에모딘은 많은 약리학적 활성에 대한 문헌에서 보고된 바 있다(Basu S et al, 2005). 즉, 항염증, 항균, 항-바이러스 및 항암 활성이 있다. 에모딘은 DMSO, 에탄올 같은 유기 용매에 용해될 수 있는 것으로 알려져 있지만 물에는 용해되지 않는다. 물에 대한 낮은 용해도는 의약품 개발에서 장애가 된다. 또한, 그러한 물리화학적 성질로 인하여, 생체내(in vivo) 및 시험관내(in vitro) 연구에서 또한 혼란이 발생하게 된다(Kawabata Y 등, 2011). 에모딘의 낮은 용해도는 독성 또는 약리 활성의 평가와 해석에 있어서도 문제가 된다. 이러한 이유로 인해, 에모딘은 많은 약리학적 활성을 갖고 있지만 현재 연구에 어려움이 있는 실정이다.
의약품을 개발하기 위해서는 유효성분(active pharmaceutical ingredient, API)의 고체 형태를 결정하는 것이 중요하다. API의 물리화학적 특성은 고체 형태에 좌우되기 때문이다. 따라서, API의 다양한 고체 형태를 찾아내는 것이 중요하다. 개선이 필요한 API의 문제점으로는 안정성, 용해도, 용해 속도, 정제 가능성 및 부형제로서의 적합성(compatibility with excipient)이 포함된다. 이러한 약제 학적 특성의 문제점은 최적화된 고체 형태를 찾아냄으로써 해결될 수 있다(Aitipamula S 외, 2012; Childs SL 외, 2013; Sun C.C, 2013).
결정다형(polymorph)은 결정 격자 내의 분자 배열에 있어서 상이한 현상을 나타낸다. 일반적으로 하나의 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재하며, 이를 다형성(polymorphism)이라고 한다. 화합물이 다형성을 나타내는 경우, 주어진 온도와 압력에서 1개 유형만이 안정된 형태이다. 가장 안정된 형태는 가장 낮은 깁스 에너지(gibbs energy)를 가지고 있다. 준 안정형(metastable form)은 높은 용해도 및 용해 속도를 갖지만, 제형 제조 공정에서 안정한 형태로 변화될 수 있다. 다른 분자가 API에 결합되는 현상은 용매화물(solvate), 염(salt) 및 공결정(cocrystal)으로 분류된다(Kawabata, Y et al, 2011). 용매화물은 용매가 활성 분자에 결합된 상태이다. 용매는 주로 물이며, 이러한 경우 수화물이라고 지칭된다. 다른 용매는 사용이 제한되어 있으며 어떠한 경우에는 에탄올이 사용되기도 한다. 수화물은 주로 흡습성 문제를 개선하기 위해 사용되며, 수화물이 물에서 가장 안정한 형태이기 때문에 용해도 및 용해 속도가 감소되는 경향이 있다. 염은 활성 분자가 대응 이온(counter ion)과 이온 결합을 하는 형태이다. 염은 주로 용해도 개선 목적으로 사용되며, 일반적으로 활성 분자와 대응 이온 간의 pKa 차이가 3보다 크면 염이 형성되기 쉽다.
공결정은 비교적 최근의 개념이다. 의약에서의 공결정은 유효성분과 하나 이상의 공결정 형성체(coformer, 공형성체)의 분자 복합체로 정의할 수 있다(Almarsson 및 Zaworotko, 2004). API와 공형성체는 수소결합과 함께 명확히 정의된 화학양론적 상호 작용을 형성한다. 수십년 동안 API 물리화학적 특성, 기계적 성질 및 제조 가능성을 향상시키기 위해 공결정화 기술의 개발이 연구되었다(Bethune et al., 2011; Chow et al., 2012; Hickey et al., 2007; McNamara et al. , 2006, Perumalla and Sun, 2013, Shevchenko et al., 2012, Sun and Hou, 2008, Tao et al., 2013, Trask et al., 2006). 예비-제형 단계(pre-formulation step)에서는, 염을 형성하기 어려운 물질이 적합한 이온 결합을 형성할 수 있는 작용기가 없기 때문에 주요 대상이 된다(Desiraju GR, 2013). 공형성체는 대응 이온으로 자주 사용되는 물질이거나 FDA가 일반적으로 안전하다고 인정한 물질(GRAS)이다. 수소결합 형성이 가능하다면, 다양한 범위의 가능한 공형성체가 사용될 수 있으므로(Elbagerma MA et al, 2010), 의약품 개발을 위한 다수의 옵션이 있다. 최근 승인 당국은 공결정에 대한 가이드 라인을 수립하고 있는 중이다. 염을 형성하기 어려운 SGLT-2 억제제와 같이 분자 구조에 낮은 용해도를 갖는 물질이 공결정을 통해 생성물을 방출하는 경우가 있다(Deng et al, 2017).
API 용해 속도와 생체이용률 사이에 상관 관계가 있다(Brittain HG 외, 2012). 이것은 Biopharmaceutical Classification System(BCS)에 반영된다. BCS는 용해도 및 투과성에 따라 4 가지 유형으로 분류되었다. 최근의 약물 후보들은 낮은 용해도를 나타내어 주로 BCS 클래스 2에 속한다. BCS 클래스 2 약물은 높은 투과성에도 불구하고 용해도가 낮기 때문에 흡수가 잘 이루어지지 않는다. 공결정화는 API의 결정 형태를 변화시켜 새로운 고체 형태를 형성한다. 새로운 공결정은 용해도를 포함한 다수의 약제학적 성질을 개선시킬 수 있다(Chen JM 외, 2012, Perumalla SR 등, 2014, Rahman Z 외, 2011, Smith AJ 외, 2011).
공결정의 용해도 증가를 설명하는 이론을 "도약 및 낙하산(spring and parachute)" 현상이라고 한다. 전형적인 결정성 분말은 물에 서서히 용해되고 수 시간 후에 평형 용해도에 도달한다. 이것은 용해 속도가 느려 약물이 흡수되기 어렵다는 것을 의미하며 생체이용률에도 영향을 미친다. 낮은 용해 속도 및 용해도는 난용성 약물의 개발에 장애가 된다. 무정형 약물은 특정한 결정 격자를 갖지 않는다. 따라서, 약물은 녹는 단계 없이 물에 용해될 수 있다. 무정형 상태는 높은 과포화 상태를 나타내므로 약물 농도는 결정형 분말보다 훨씬 높다. 이 현상을 "도약(spring)" 현상이라고 한다. 준 안정형 고체는 물에서 고체 형태로 변화하는 성질을 갖는다. 따라서, 용해도는 안정한 형태가 되자마자 평형 용해도에 가깝게 된다. 이러한 "도약" 현상을 장시간 유지하기 위한 약제학적 기술이 공결정 또는 고체 분산이다. 무정형 고체 분산은 API와 고분자를 적절한 방식으로 혼합하여 용해도를 개선시키는 기술이다. 고분자는 무정형 상태의 API가 재결정하는 시간을 조절하고 장시간 동안 높은 용해도를 가질 수 있다. 그러나 무정형 고체 분산은 제품의 공정 또는 보관 과정에서 재결정화되어 안정 형태로 변할 수 있다(He Y and Ho C, 2015). 공결정은 무정형 고체 분산의 메커니즘과 유사하다. 그러나, 공결정은 무정형이 아니며 결정성을 갖는다. 공결정 공형성체는 물에 먼저 용해된다. 이 때, API 결정 격자는 준 안정형이 되어 높은 용해도를 가질 수 있다. 또한, 공형성체의 존재로 인해, 안정한 형태로의 재결정화 시간을 지연시키는 것이 가능하다. 따라서, 공결정은 높은 용해도 및 용해 속도를 가질 수 있다. 장시간 동안 높은 용해도가 유지될 수 있다면, 높은 생체이용률이 기대될 것이다.
한국 특허공개 제10-2017-0040590호 (2017.04.13.)
Aitipamula, S., Banerjee, R., Bansal, A.K., Biradha, K., Cheney, M.L., Choudhury, A.R., Desiraju, G.R., Dikundwar, A.G., Dubey, R., Duggirala, N., Ghogale, P.P., Ghosh, S., Goswami, P.K., Goud, N.R., Jetti, R.R.K.R., Karpinski, P., Kaushik, P., Kumar, D., Kumar, V., Moulton, B., Mukherjee, A., Mukherjee, G., Myerson, A.S., Puri, V., Ramanan, A., Rajamannar, T., Reddy, M., Rodriguez-Hornedo, N., Rogers, R.D., Row, T.N.G., Sanphui, P., Shan, N., Shete, G., Singh, A., Sun, C.C., Swift, J.A., Thaimattam, R., Thakur, T.S., Thaper, R.K., Thomas, S.P., Tothadi, S., Vangala, V.R., Variankaval, N., Vishweshwar, P., Weyna, D.R., Zaworotko, M.J. Polymorphs, salts, and cocrystals: what's in a name? Crystal Growth & Design 2012;12(5):2147-2152. Almarsson O., Zaworotko M.J. Crystal engineering of the composition of pharmaceutical phases. Do pharmaceutical 공결정s represent a new path to improved medicines? Chem. Commun 2004:1889-1896. Basu, S., Ghosh, A., Hazra, B. Evaluation of the antibacterial activity of Ventilago madraspatana Gaertn, Rubia cordifolia Linn and Lantana camara Linn: Isolation of emodin and physcion as active antibacterial agents. Phytother Res 2005;19:888-894. Bethune, S.J., Schultheiss, N., Henck, J.O. Improving the poor aqueous solubility of nutraceutical compound pterostilbene through cocrystal formation. Cryst Growth Des 2011;11: 2817-2823. Brittain, H.G. Cocrystal systems of pharmaceutical interest: 2010. Cryst Growth Des 2012;12(2):1046-54. Charron, D.M., Ajito K, Kim, J.Y., Ueno Y. Chemical mapping of pharmaceutical cocrystals using terahertz spectroscopic imaging. Anal Chem 2013;85(4):1980-4. Chen, J.M., Wang, Z.Z., Wu, C.B., Li S, Lu, T.B. Crystal engineering approach to improve the solubility of mebendazole. CrystEngComm 2012;14:6221-9. Childs, S.L., Kandi, P., Lingireddy, S.R., Formulation of a danazol cocrystal with controlled supersaturation plays an essential role in improving bioavailability. Mol Pharm 2013;10;3112-3127. Chow, S.F., Chen, M., Shi, L.M., Chow, A.H.L., Sun, C.C. Simultaneously improving the mechanical properties, dissolution performance, and hygroscopicity of ibuprofen and flurbiprofen by cocrystallization with nicotinamide. Pharm Res 2012;29:1854-1865. Deng, J.H., Lu, T.B., Sun C.C., Chen, J.M. Dapagliflozin-citric acid cocrystal showing better solid state properties than dapagliflozin, Eur J Pharm Sci 2017;104:255-261. Desiraju, G.R. Crystal engineering: from molecule to crystal. J. Am. Chem. Soc 2013;135:9952-9967. Elbagerma, M.A., Edwards, H.G.M., Munshi T, Scowen, I.J. Identification of a new cocrystal of salicylic acid and benzamide of pharmaceutical relevance. Anal Bioanal Chem 2010;397(1):137-46. He, Y., Ho, C. Amorphous Solid Dispersions: Utilization and Challenges in Drug Discovery and Development. J Pharm Sci 2015;104:3237-3258. Hickey, M.B., Peterson, M.L., Scoppettuolo, L.A., Morrisette, S.L., Vetter, A., Guzman, H., Remenar, J.F., Zhang, Z., Tawa, M.D., Haley, S., Zaworotko, M.J., Almarsson, O. Performance comparison of a 공결정 of carbamazepine with marketed product. Eur J Pharm Biopharm 2007;67:112-119. Jagadeesh B.N., Nangia A. Solubility Advantage of Amorphous Drugs and Pharmaceutical Cocrystals. Cryst Growth Des 2011;11:2662-2679. Kawabata, Y., Wada, K., Nakatani, M., Yamada, S., Onoue, S. Formulation design for poor water-soluble drugs based on biopharmaceutics classification system: Basic approaches and practical applications. Int J Pharm 2011;420:1-10. Kuo, Y.C., Tsai, W.J., Meng, H.C., Chen, W.P., Yang, L.Y., Lin, C.Y. Immune responses in human mesangial cells regulated by emodin from Polygonum hypoleucum Ohwi. Life Sci 2001;68;12711-286.
Figure pat00001
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본 발명의 발명자들은 에모딘의 의약 개발 과정에서 장애가 되는 물에 대한 낮은 용해도를 해결하기 위하여 에모딘의 공결정에 대하여 연구하던 중, 분말 X선 회절(PXRD), 열 분석(DSC) 및 주사 전자 현미경(SEM)을 이용하여 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정의 특성을 분석하고, 공결정의 용해도, 용해 속도 및 안정성이 개선됨을 확인함으로써, 에모딘-니코틴아마이드 공결정이 에모딘보다 의약품 개발 시에 더 적합한 고체 형태임을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 에모딘의 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 측면에 따라, 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 에모딘 및 니코틴아마이드는 1:2 몰비로 포함될 수 있다.
일 구현예에서, 상기 에모딘 공결정은 분말 XRD 스펙트럼에서 회절각 2θ(°)으로 8.6, 12.2, 13.8, 18.2, 24.6, 26.6, 및 27.2에서 피크를 가질 수 있으며, 시차주사열량계(DSC) 분석에서 최대 흡열피크가 155 내지 165 ℃ 범위에 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따라, (a) 에모딘 및 니코틴아마이드를 용매에 용해시키는 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻은 용액으로부터 용매를 증발시켜 공결정을 얻는 단계를 포함하는 에모딘 공결정의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 단계(a)의 상기 에모딘 및 니코틴아마이드는 1:2 몰비로 포함될 수 있으며, 상기 용매는 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종일 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 상기 에모딘 공결정을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명에 의해, 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정이 개선된 수용성 및 용해 속도를 나타내고, 높은 상대 습도에서도 안정성이 증가되었으며, 높은 용출률을 나타내어 생체이용률이 증가될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 에모딘의 공결정, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물은 제약 분야에서 에모딘보다 의약품 개발 시에 더 적합한 고체 형태로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 에모딘에 대한 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 2는 에모딘에 대한 분말 X선 회절도이다.
도 3은 니코틴아마이드에 대한 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 4는 니코틴아마이드에 대한 분말 X선 회절도이다.
도 5는 에모딘과 니코틴아마이드의 공결정에 대한 시차주사열량계(DSC) 분석도이다.
도 6은 에모딘과 니코틴아마이드의 공결정에 대한 분말 X선 회절도이다.
도 7은 EM, NCT, PM(physical mixture, 물리적 혼합물) 및 EM-NCT의 PXRD 패턴이다.
도 8은 순수한 에모딘(A), 순수한 니코틴아마이드(B), 및 에모딘과 니코틴아마이드의 공결정(C) 각각에 대한 주사전자현미경(SEM) 사진(X 5000)이다.
도 9는 에모딘(EM) 의 흡탈착 등온선이다.
도 10은 에모딘 니코틴아마이드 공결정(EM-NCT)의 흡탈착 등온선이다.
도 11은 에모딘(EM) 및 에모딘-니코틴아마이드 공결정(EM-NCT)의 시간별 분말 용해도이다.
본 발명은 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정을 제공한다.
에모딘은 항염증, 항균, 항-바이러스 및 항암 활성을 갖는 약물로서, 물에 대한 낮은 용해도를 나타낸다.
니코틴아마이드는 식품에 포함되어 있는 비타민 B 계열에 속하는 물질로서, 미국 FDA에서 안전한 물질로 분류된 화합물이다.
본 발명의 에모딘 공결정은 에모딘 및 니코틴아마이드를 1:2 몰비로 포함하는 경우에 공결정 고유의 단일 흡열 피크를 나타내어 물리적 혼합물이 아닌 공결정으로 확인되었다. 또한, 본 발명의 에모딘 공결정은 분말 XRD 스펙트럼에서 회절각 2θ(°)으로 8.6, 12.2, 13.8, 18.2, 24.6, 26.6, 및 27.2에서 피크를 갖는 것으로 나타났으며, 시차주사열량계(DSC) 분석에서 155 내지 165 ℃ 범위에 최대 흡열피크가 존재하는 것으로 나타났다.
본 발명은 또한, (a) 에모딘 및 니코틴아마이드를 용매에 용해시키는 용액을 얻는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻은 용액으로부터 용매를 증발시켜 공결정을 얻는 단계를 포함하는 에모딘 공결정의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은 에모딘 및 니코틴아마이드를 용매에 용해시키는 용액을 얻는 단계[즉, 단계(a)]를 포함한다. 단계(a)에서, 에모딘 및 니코틴아마이드는 1:2 몰비로 포함될 수 있으며, 상기 용매는 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종일 수 있다.
본 발명의 제조방법은 단계(a)에서 얻은 용액으로부터 용매를 증발시켜 공결정을 얻는 단계[즉, 단계(b)]를 포함한다. 단계(b)에서, 용매의 증발은 통상적으로 사용되는 용매 증발법, 예를 들어, 느린 용매 증발법 또는 로터리 증발법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 또한, 상기 에모딘 공결정을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따라 얻어진 에모딘 공결정은 약학 조성물 등으로 통상의 방법에 따라 다양한 제형, 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 제형으로 제조될 수 있다. 필요에 따라, 상기 약학 조성물은 색소, 보존제, 방향제 등이 첨가될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
Ⅰ. 재료 및 방법
1. 재료
에모딘(EM)은 A-Star chemical Co., Ltd(울산, 한국)에서 구입하였고, 니코틴아마이드(NCT)는 Sigma Aldrich(St. Louis, MO, USA)에서 구입하였다. 에틸 아세테이트(Ethyl acetate, EA)는 대정(시흥, 한국)에서 구입하였다. 다른 모든 용매 및 화학 약품은 다양한 화학 약품 공급원에서 구입하여 추가적 정제없이 사용하였다.
2. EM - NCT의 제조
에모딘과 니코틴아마이드의 공결정을 하기와 같이 제조하였다. 먼저, 제 1과정으로서 에모딘과 니코틴아마이드를 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 과정을 수행하였다. 유기용매로서 에틸아세테이트, 아세톤 등을 사용하였고, 몰비는 1 : 2 로 유지하며, 충분한 교반을 통해 용해시켰으며, 필요한 경우 가온 또는 소니케이션 하였다. 제 2과정은 에모딘과 니코틴아마이드의 공결정을 생성시키는 과정으로서, 용매 증발법에 의해 결정을 생성시키는 과정이다. 용매 증발 과정에서는 용매의 끓는점보다 낮은 온도를 유지하도록 하였다. 용매 증발법은 느린 증발법과 로터리 증발법의 두 가지 방법으로 수행하였다. 느린 증발법에서는 흄 후드(fume hood)에서 천천히 자연증발로 공결정을 생성시킬 수 있으며, 로터리 증발법에서는 로터리 증발기(rotary evaporator)를 활용하여 용매를 빠르게 제거하여 공결정을 생성시키는 방법이다.
하기 4개 실시예로 공결정을 제조하였다.
[실시예 1] 에모딘(45 mg)과 니코틴아마이드(40 mg)을 혼합한 후, 에틸아세테이트 10 ml를 가하고 적당히 교반 후에 소니케이션을 1분간 가하여 완전히 용해 시켰다. 다 녹은 용액을 상온에서 72시간 증발시켜 공결정을 형성시켰다.
[실시예 2] 에모딘(45 mg)과 니코틴아마이드(40 mg)을 혼합한 후, 아세톤 10ml를 가하고 적당히 교반 후에 소니케이션을 1분간 가하여 완전히 용해시켰다. 다 녹은 용액을 상온에서 72시간 증발시켜 공결정을 형성 시켰다.
[실시예 3] 에모딘(900 mg)과 니코틴아마이드(810 mg)을 혼합한 후, 에틸아세테이트 10 ml를 가하고 적당히 교반 후에 소니케이션을 1분간 가하여 완전히 용해 시켰다. 다 녹은 용액을 상온에서 5일간 증발시켜 공결정을 형성시켰다.
[실시예 4] 에모딘(45 mg)과 니코틴아마이드(40 mg)을 혼합한 후, 에틸아세테이트 10 ml를 가하고 적당히 교반 후에 소니케이션을 1분간 가하여 완전히 용해 시켰다. 다 녹은 용액을 45도에서 10분간 로터리 증발기로 용매를 제거 공결정을 형성시켰다.
상기와 같이 공결정을 제조하여 용매 증발 후 남은 시료를 수집하고, DSC 측정을 사용하여 어떠한 몰비가 공결정을 형성하였는지를 결정하였다.
상기 용매 증발 스크리닝을 통해 에모딘-니코틴아마이드 공결정이 1:2 몰비에서 형성되었음을 확인하였다. 로터리 증발법에서 에모딘 및 니코틴아마이드(1:2 몰비, 에모딘 45 mg scale)를 10 ml의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용매는 로터리 증발기를 사용하여 진공 하에서 45 ℃에서 제거하였다. 생성된 EM-NCT 공결정을 진공 오븐에서 40 ℃에서 2 시간 동안 건조시켰다.
3. EM - NCT의 특성 확인
A. 분말 X선 회절(Powder X-Ray Diffraction, PXRD )
PXRD 패턴은 필립스 분말 X-선 회절계(Philips powder X-ray diffractometer, 모델 PW3050/60, The Netherlands)에서 Cu-Kα 방사선(λ=1.5406 Å) 소스에서 측정하였다. 튜브 전압 및 전류는 각각 45 kV 및 20 mA로 설정하였다. 각 시료에 대해 PXRD 패턴은 5°에서 40°까지의 2θ에서 단계 크기 0.0167°로 측정하였다.
B. 시차주사열량계( DSC )
DSC 측정은 TA-Q20 기기에서 수행하였다. 30 ℃에서 300 ℃의 범위에서 10 ℃/분의 가열 속도로 스캔하였다. 공결정 시료는 3-5 mg에서 측정하였고 TA의 Tzero Pan & Lid가 활용되었다. DSC 셀은 고순도 인듐으로 보정하였다. 건조 질소를 50 mL/분의 속도로 퍼징 가스(purging gas)로서 사용하였다.
C. 주사 전자 현미경( SEM )
EM, NCT 및 EM-NCT의 형태는 5.0 kV에서 작동하는 FE-SEM 7800F 프라임을 사용하여 분석하였다. 시료를 양면 점착 테이프가 있는 구리 격자 위에 올려 놓고, 시료를 접착 테이프 상에 적절하게 분산시켰다.
4. 분말 용출 시험
EM 및 EM-NCT 분말을 체질하여 300 ㎛ 이하의 크기를 얻었다. EM-NCT는 EM 5.4 mg에 해당하는 양을 사용하였다. 용출액은 증류수 중 1% SLS 수용액이었다. EM과 EM-NCT 분말을 용출액에 넣고 24 ℃에서 100 rpm으로 교반하였다. 1 mL의 분액을 각 시점에서 샘플링하였다. 샘플링 후, 새로운 용출액 1 mL를 첨가하였다. 적절히 희석한 후에 분취하여 HPLC로 측정하였다. 분말 용출 시험을 3 회 실시하였다(n = 3).
5. 물리적 안정성 시험
A. 흡습성 시험
EM 및 EM-NCT 분말을 칭량하고 유리 바이알에 넣었다. 유리 바이알을 24 시간 동안 11% 상대 습도로 유지된 데시케이터에 보관하였다. 보관 후, 질량 변화를 측정 하였다. 33%, 52%, 64%, 75% 및 93%의 상대 습도에서 24 시간 동안 보관한 후, 중량 변화를 측정하였다. 각 상대 습도는 데시케이터 내의 다양한 염분의 포화 증기압에 의해 조절하였다(표 1). 흡착 후 93%의 상대 습도에서 11%의 상대 습도까지 연속적으로 24 시간 동안 보관한 후에 중량 감소를 측정하여 탈착 과정을 측정하였다.
Figure pat00002
B. 가혹 조건에서의 열적 안정성
EM, EM-NCT 분말을 60 ℃ 또는 상대 습도 93%에서 10 주간 보관하였다. 10 주간 보관한 후, DSC를 측정하여 결정 형태에 변화가 있는지를 확인하였다.
6. 고성능 액체 크로마토그래피( HPLC )
0.45 ㎛ 필터로 여과한 후, AZURA HPLC 시스템(KNAUER, Germany)을 사용하여에모딘 농도를 측정하였다. Waters RP C8 칼럼(4.6 x 150 mm, 5.0 μm, Waters, New York, NY, USA)을 사용하여 크로마토그래피 분석을 수행하였다. 물과 메탄올(20:80, v/v) 중 0.1 % 인산으로 이루어진 등용매(isocratic) 이동상을 사용하였고, 유속은 1.0 mL/분이었다. 시료 주입량은 10 μL였다. PDA 검출기는 254 nm로 설정하였다.
Ⅱ. 결과
1. EM - NCT의 공결정화
에모딘 및 NCT를 1:2 몰비의 비율로 혼합하여 에틸 아세테이트(EA) 또는 아세톤에 용해시킨 다음 용매를 천천히 증발시켰다. 증발 후 형성된 분말을 DSC로 측정하여 새로운 공결정이 형성되었는지를 확인하였고, 그 결과를 도 1, 도 3, 도 5에 나타내었다. DSC 분석도에서, 160 ℃ 근처에서의 흡열 피크만이 나타났으며, 이것이 신규한 공결정의 융점이었다. 그러나, 아세톤에서는 실험 결과가 얻어지거나 그렇지 않을 때가 있었다. 에틸 아세테이트의 느린 증발법에서, 항상 신규한 공결정의 융점을 얻을 수 있었다.
EM의 DSC 프로파일은 260.8 ℃(ΔHf=120.9 J/g)에서 하나의 뚜렷한 흡열 피크를 나타내었다. EM-NCT의 융점은 DSC 흡열 피크에 의해 160.1 ℃(ΔHf=91.4 J/g)로 변화되었다. 새로운 공결정의 용융 온도는 EM과 NCT의 융점(130 ℃) 사이였다. 대부분의 공결정의 융점이 API와 공형성체 사이에 존재하기 때문에 EM-NCT도 이러한 경우에 포함되는 것이다. 에모딘과 니코틴아마이드의 공결정은 160.1 ℃의 용융개시 온도를 가지며, 용융 이후에는 분해로 인해 넓은 흡열 범위(endotherm)을 보여 주었다.
2. EM - NCT 공결정의 고체 상태 특성
A. PXRD 분석
EM, NCT, PM(물리적 혼합물) 및 EM-NCT의 PXRD 패턴을 도 2, 도 4, 도 6, 도 7에 나타내었다. EM과 NCT의 공결정은 신규하고 고유한 피크를 나타냈다. EM-NCT의 특징적인 PXRD 피크는 8.6°, 12.2°, 13.8°, 18.2°, 24.6°, 26.6° 및 27.2°이다. 출발 물질의 피크가 사라지고 새로운 패턴이 나타나 새로운 결정이 형성되었음을 나타내었다. 하기 표 2에 EM, NCT, PM(물리적 혼합물) 및 EM-NCT 공결정의 PXRD 피크를 나타냈다.
물질 2θ(°)
EM 9.7, 12.8, 14.2, 22.2, 23.4, 26.0, 28.2
NCT 13.5, 14.9, 22.3, 25.5, 25.8, 27.3, 37.1
PM 2개 물질의 중첩
EM-NCT 8.6, 12.2, 13.8, 18.2, 24.6, 26.6, 및 27.2
B. SEM 분석
도 8에 EM-NCT, EM 및 NCT의 SEM 현미경 사진이 나타나 있다. EM-NCT, EM 및 NCT의 형태는 뚜렷하게 상이하였다. EM의 형태는 불분명한 것으로 나타났지만 EM-NCT의 형태는 분명한 것으로 나타났다.
3. 분말 용출 시험
EM은 물에 젖음성이 없지만 EM-NCT는 물에 젖음성이 있었다. 정확한 용해 속도 비교를 위해 1% SLS를 증류수에 첨가하였다. 1% SLS의 존재로 인해 EM과 EM-NCT 모두 물에 대한 젖음성을 보였다. 용해도 및 용해 속도를 결정하기 위해, EM 및 EM-NCT 분말을 10 mL의 용출액에 첨가하였다. 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 45 분, 60 분, 120 분 및 240 분에서 용해도를 측정하였다. 분말 용출 시험 결과를 도 11에 나타내었다. EM은 15 분까지 용해도가 증가된 다음 천천히 평형 용해도에 도달 하였다. EM-NCT는 10 분에 매우 높은 과포화 용해도를 나타내었다. 약 81 μg/mL로 동일한 시간에서의 EM보다 5배 이상 높았다. EM-NCT는 서서히 용해도가 감소하였고 1 시간에 EM보다 약 2배 높은 용해도를 보였다. 4 시간에서 EM-NCT의 용해도는 EM보다 약 1.5 배 높았다.
4. 물리적 안정성 연구
도 9 및 도 10에 EM 및 EM-NCT의 각 상대 습도에서의 흡착 및 탈착이 나타나 있다. 두 시료 모두 0%에서 93% RH까지 약간의 수분을 흡수하였다. 그러나, EM-NCT는 93% RH에서만 습기를 흡수하여 높은 상대 습도에서의 안정성은 EM보다 높은 것으로 나타났다. 따라서, EM-NCT는 EM에 비해 비흡습성 형태이다. 공결정 및 EM은 93% RH에서 수화물을 생성하지 않았다. 불안정한 공결정은 높은 상대 습도 또는 온도에서 다른 형태로 변형되거나 분해될 수 있다. EM-NCT를 93% RH 또는 60 ℃에서 10 주간 보관한 후, DSC 프로파일에 의해 공결정이 안정하다는 것을 확인하였다. EM-NCT 수화물은 형성되지 않았고 공결정은 다시 EM 또는 NCT로 분리되지 않았다.
Ⅲ. 토의
니코틴아마이드는 효모, 녹색 채소 및 우유에 함유된 비타민이다. 니코틴아마이드는 비타민 B 계열에 속하며 펠라그라 같은 질병 예방에 효과적이다(Rolfe HM, 2014). 부작용은 매우 적고 간 문제는 매우 높은 농도에서만 발생할 수 있다. 임산부에게도 안전하며 미국 FDA는 이를 일반적으로 안전한(GRAS) 물질로 평가하였다. 또한, 니코틴아마이드는 일반적으로 섭취되는 식품에 포함되어 있어 안전하다. 니코틴아마이드는 수용성이며 분자량이 작다. 또한, 아마이드 기능기는 수소결합 가능성이 높다. 니코틴아마이드는 공형성체로서 사용하기에 적합한 물질이다.
이 연구에서, EM과 NCT는 에틸 아세테이트에 1:2 몰비로 완전히 용해된 후, 용매를 증발시킨 후에 EM-NCT 공결정을 얻었다. 로터리 증발기를 사용하여 EM-NCT 공결정을 얻었고, DSC 분석에 의해 용매를 빠르게 증발시켜도 동일한 공결정이 형성됨을 확인했다.
EM-NCT의 융점은 EM보다 100 ℃ 낮았다. 또한 융해열은 30 J/g 낮았다. 결과적으로 결정 격자를 깨뜨리는데 필요한 에너지가 적기 때문에 용융이 더 용이한 것이다. EM-NCT가 물에 용해되면 이러한 용융시의 이점이 용해도 및 용해 속도를 향상시킬 수 있다. 분말 용출 시험에 의해 이러한 예측이 확인되었다. 낮은 융점과 융해열로 인해 용해 과정에서 결정 격자가 빠르게 파괴될 것으로 가정하였다. 니코틴아마이드는 물에 높은 용해도를 가지며 용출 과정에서 EM보다 신속하게 물에 용해된다. EM과 NCT의 수소결합이 분리됨에 따라 EM은 무정형 상태와 유사한 준안정 상(metastable phase)을 겪는다. 이러한 상태에서 EM은 과포화되고 흡수는 위장관을 통해 증가될 것으로 예상된다. 무정형 상에 도달한 EM은 시간이 지남에 따라 안정한 형태로 변할 수 있다. 고체 형태가 안정한 형태로 빠르게 변하면 흡수에 대한 영향은 감소할 것이다. EM-NCT에서 NCT의 "낙하산" 효과는 뚜렷하지는 않은 것으로 보였다. 용출 과정에서 10 분에 최대 용해도에 도달하지만 곧 안정한 형태로 변하는 것으로 보였다. 낙하산 효과를 극대화하기 위해서는 제형 연구가 필요하다. 이는 적합한 부형제를 찾아냄으로써 해결될 것이다.
Ⅳ. 결론
본 연구에서는 열 스크리닝 방법을 사용하여 물 용해도가 낮은 천연 제품인 EM의 공결정에 대하여 공형성체를 확인하였다. NCT와 EM의 물리적 혼합물의 DSC에서 발열 피크의 존재에 근거하여, 느린 또는 빠른 용매 증발에 의해 EM 및 NCT 공결정(EM-NCT)의 결정화를 수행하였고 EM-NCT의 신규한 공결정을 발견하였다. EM과 비교하여, EM-NCT 공결정은 개선된 수용성, 용해 속도 및 안정성을 나타냈다. 따라서, EM-NCT 공결정은 의약품으로 개발하기에 좀 더 적합한 고체 형태로서 제안된다. 본 연구에서는 체계화된 공결정 스크리닝, 제조, 확인 및 평가를 보여준다.
Ⅴ. 요약
에모딘은 많은 약리학적 효과가 있으며, 당뇨병치료와 항암작용에 적용하기 위하여 연구되고 있다. 하지만, 낮은 용해도와 같은 약제학적 결점이 의약품 개발에 걸림돌이 되고 있다. 본 연구에서, 열 스크리닝 방법을 통해 에모딘과 니코틴아마이드가 1대2 몰 비율로 결합된 공결정(EM-NCT)을 발견하였다. 새로운 공결정은 느린 증발법이나 로터리 증발법을 통해 제조될 수 있다. EM-NCT의 물리화학적 특성분석은 열 분석법(DSC) 및 PXRD를 통해 이루어졌다. DSC와 PXRD 결과는 새로운 공결정이 형성되었음을 확인시켜 주었다. EM-NCT 공결정은 높은 상대 습도에서 안정성 증가를 보이며, 또한 높은 용출률을 보였다. 이러한 특성에 의해 에모딘은 공결정을 통해 안정성과 생체이용률이 증가될 수 있음이 확인되었다. 따라서, EM-NCT 공결정은 에모딘보다 의약품 개발 시에 더 적합한 고체 형태임을 밝힌다. 체계적인 공결정 스크리닝, 제조, 확인 및 평가가 본 연구를 통해 제시되었다.

Claims (8)

  1. 에모딘 및 니코틴아마이드로 이루어진 에모딘 공결정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 에모딘 및 니코틴아마이드가 1:2 몰비로 포함되는 것을 특징으로 하는 에모딘 공결정.
  3. 제1항에 있어서, 분말 XRD 스펙트럼에서 회절각 2θ(°)으로 8.6, 12.2, 13.8, 18.2, 24.6, 26.6, 및 27.2에서 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 에모딘 공결정.
  4. 제1항에 있어서, 시차주사열량계(DSC) 분석에서 최대 흡열피크가 155 내지 165 ℃ 범위에 존재하는 것을 특징으로 하는 에모딘 공결정.
  5. (a) 에모딘 및 니코틴아마이드를 용매에 용해시키는 용액을 얻는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻은 용액으로부터 용매를 증발시켜 공결정을 얻는 단계
    를 포함하는 에모딘 공결정의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 에모딘 및 니코틴아마이드가 1:2 몰비로 포함되는 것을 특징으로 하는 에모딘 공결정의 제조방법.
  7. 제5항에 있어서, 단계(a)의 상기 용매가 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 에모딘 공결정의 제조방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 에모딘 공결정을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물.
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