KR20190093682A - 코어셸형 입자와 그의 제조 방법 - Google Patents

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KR20190093682A
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후쿠에 나가타
가츠야 가토
마사히코 이나가키
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내셔날 인스티튜트 오브 어드밴스드 인더스트리얼 사이언스 앤드 테크놀로지
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Abstract

물 등의 용제 중에서 장기간 안정한 코어셸형 입자를 제공한다. 코어셸형 입자는, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고, 인산칼슘에 포함되는 칼슘의 적어도 일부가, 음이온성기에 유래하는 관능기와 화학 결합해 있다. 코어셸형 입자의 제조 방법은, 코어셸형 입자가, 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제1 혼합액을 얻는 공정과, 제1 혼합액과, 인산 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제2 혼합액을 얻는 공정과, 제2 혼합액을 교반하는 공정을 갖는다.

Description

코어셸형 입자와 그의 제조 방법 {CORE-SHELL-TYPE PARTICLE AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은, 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖는 코어셸형 입자와 그의 제조 방법에 관한 것이다.
고분자와 무기물을 포함하는 복합 미립자는, 각각의 상이한 특성을 조합함으로써 기능을 향상시킬 수 있다. 또한 이 복합 미립자의 내부에 기능성 물질을 유지함으로써, 의약품이나 화장품 등의 폭넓은 분야에 응용되고 있다. 근년, 환경 의식이 고조되는 가운데, 식물 등의 재생 가능한 자원을 원료로 한 폴리락트산 등의 바이오매스 원료 중합체가 관심을 모으고 있다. 폴리락트산은 체내에서 안전하게 분해 대사된다. 또한 치아나 뼈의 주성분이며 생체 적합성이 높은 인산칼슘이 세라믹스 재료로서 관심을 모으고 있다.
특허문헌 1에는, 인산칼슘으로 피복된 구상 생체내 분해성 고분자가 개시되어 있다. 또한 특허문헌 2에는, 생분해성 고분자 인산칼슘 복합 나노 입자가 개시되어 있다. 그러나 특허문헌 1에 기재된 인산칼슘으로 피복된 구상 생체내 분해성 고분자는, 인산칼슘이 구상 생체내 분해성 고분자의 표면 전체를 덮고 있는 것은 아니며, 완전한 코어셸형 입자는 아니다. 이 때문에, 이 인산칼슘으로 피복된 구상 생체내 분해성 고분자에 기능성 물질을 내포시키더라도, 구상 생체내 분해성 고분자가 가수분해에 의하여 저분자화되어 기능성 물질을 안정적으로 유지할 수 없다. 마찬가지로, 특허문헌 2에 기재된 생분해성 고분자 인산칼슘 복합 나노 입자도 완전한 코어셸형 입자는 아니기 때문에, 생분해성 고분자가 가수분해에 의하여 저분자화되어 기능성 물질을 안정적으로 유지할 수 없다.
일본 특허 공개 제2002-241312호 공보 일본 특허 공개 제2008-143957호 공보
본 발명은 물 등의 용제 중에서 장기간 안정한 코어셸형 입자를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 코어셸형 입자는, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고, 인산칼슘에 포함되는 칼슘의 적어도 일부가, 음이온성기에 유래하는 관능기와 화학 결합해 있다. 본 발명의 서방성 제제는, 평균 입자 직경이 50㎚ 미만인 본 발명의 코어셸형 입자와, 코어셸형 입자에 담지된 약물을 갖는다.
본 발명의 코어셸형 입자의 제조 방법은, 코어셸형 입자가, 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제1 혼합액을 얻는 공정과, 제1 혼합액과, 인산 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제2 혼합액을 얻는 공정과, 제2 혼합액을 교반하는 공정을 갖는다.
본 발명에 의하면, 물 등의 용제 중에서 장기간 안정한 코어셸형 입자가 얻어진다.
도 1은 실시예 1의 코어셸형 입자의 주사형 전자 현미경 사진이다.
도 2는 실시예 2의 코어셸형 입자의 분말 X선 회절 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 2의 코어셸형 입자의 투과형 전자 현미경 사진이다.
도 4는 실시예 10의 코어셸형 입자의 셸부의 투과형 전자 현미경 사진이다.
이하, 본 발명의 코어셸형 입자, 서방성 제제 및 코어셸형 입자의 제조 방법에 대하여 실시 형태와 실시예에 기초하여 설명한다. 또한 중복 설명은 적절히 생략한다. 또한 2가지 수치 사이에 「내지」를 기재하여 수치 범위를 나타내는 경우에는 이 2가지 수치도 수치 범위에 포함된다.
본 발명의 코어셸형 입자는, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖는다. 그리고 셸이 코어의 표면 전체를 덮고 있다. 음이온성기는, 물이나 수용성 유기 용매 등의 용매에 용해되었을 때 음전하를 띠는 관능기이다. 본 발명의 코어셸형 입자의 소수성 고분자에 포함되는 음이온성기로서는, 예를 들어 카르복실기, 술포기 또는 인산기 등을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. 또한 음이온성기는 소수성 고분자의 말단에 존재해도 되고 측쇄에 존재해도 된다.
소수성 고분자는 물에 용해되지 않는 고분자이다. 본 발명의 코어셸형 입자의 코어에 포함되는 소수성 고분자는 수용성 유기 용매에 용해시키는 것이 바람직하다. 후술하는 바와 같이, 계면 활성제를 사용하지 않고 코어셸형 입자를 제조할 수 있기 때문이다. 또한 본 발명의 코어셸형 입자의 코어에 포함되는 소수성 고분자는 생분해성 고분자인 것이 바람직하다. 생체 내에서 안전하게 분해 대사되기 때문이다. 음이온성기를 구비하는 생분해성 고분자로서 폴리락트산, 폴리글리콜산, 또는 락트산-글리콜산 공중합체 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 코어셸형 입자의 코어에는 2종류 이상의 소수성 고분자가 포함되어 있어도 된다.
인산칼슘은, 칼슘 이온(Ca2 +)과, 인산 이온(PO4 3-) 또는 2인산 이온(P2O7 4 -)으로 이루어지는 염이다. 본 발명의 코어셸형 입자의 셸에 포함되는 인산칼슘으로서는, 예를 들어 인산2수소칼슘(Ca(H2PO4)2), 인산2수소칼슘 1수화물(Ca(H2PO4)2·H2O), 인산수소칼슘(CaHPO4), 인산수소칼슘 2수화물(CaHPO4·2H2O), 인산3칼슘(Ca3(PO4)2), 인산8칼슘(Ca8H2(PO4)6·5H2O), 또는 히드록시아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2) 등을 들 수 있다.
본 발명의 코어셸형 입자의 셸 중의 인산칼슘은 히드록시아파타이트를 포함하는 것이 바람직하다. 그리고 이 히드록시아파타이트는 적층 구조를 포함하는 것이 바람직하다. 셸에 히드록시아파타이트의 적층 구조가 포함됨으로써, 코어셸형 입자가 물 등의 용제 중에 존재하고 있더라도 코어가 가수분해되는 것을 억제할 수 있다. 이 적층 구조는, 셸의 외측을 향하여 히드록시아파타이트가 c축 방향으로 적층된 것임이 바람직하다. 셸의 외측을 향하여 히드록시아파타이트가 c축 방향으로 적층됨으로써, 셸이 견고해져 코어나 코어가 내포하는 물질을 안정적으로 유지할 수 있다.
또한 이 적층 구조는 후술하는 바와 같이 제2 혼합액의 pH와 교반 시간으로 제어할 수 있다. 안정한 코어셸형 입자에서는, 이 적층 구조가 셸의 전체면에 걸쳐 존재하는 것, 예를 들어 코어셸형 입자의 최외각이, 규칙적인 결정 구조를 갖는 히드록시아파타이트로 구성되어 있는 것이 바람직하다. 한편, 코어나 코어가 내포하는 물질을 서방하는 코어셸형 입자에서는, 그의 최외각은 반드시 규칙적인 결정 구조를 가질 필요는 없다.
또한 본 발명의 코어셸형 입자는, 셸 중의 인산칼슘에 포함되는 칼슘의 적어도 일부가, 코어 중의 소수성 고분자의 음이온성기에 유래하는 관능기와 화학 결합해 있다. 즉, 셸의 내측 부분에 존재하는 칼슘과, 코어의 외측 부분에 존재하는 음이온성기에 유래하는 관능기가 화학 결합해 있다. 이로 인하여, 코어와 셸이 분리되기 어려워 본 발명의 코어셸형 입자는 깨지기 어렵다.
여기서 「음이온성기에 유래하는 관능기」란, 음이온성기로부터 원자가 탈리하거나 또는 음이온성기에 원자가 부가되어, 음전하를 띤 관능기를 말한다. 예를 들어 음이온성기가 카르복실기(COOH)인 경우, 음이온성기에 유래하는 관능기는 카르복실레이트기(COO-)이다. 또한 「화학 결합」이란, 주로 칼슘 이온(Ca2 +)과 음이온성기에 유래하는 관능기와의 이온 결합을 나타내고 있다.
본 발명의 코어셸형 입자는 그의 평균 입자 직경이 5㎚ 내지 50㎛이며, 평균 입자 직경이 100㎚ 내지 1000㎚, 바람직하게는 100㎚ 내지 200㎚인 경우, 화장품 등의 용도에 적합하다. 촉감이나 질감이 우수하기 때문이다. 액 중에서 코어셸형 입자를 분산 가능한 경우, 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 코어셸형 입자의 입자 직경을 측정할 수 있어, 부피 기준의 평균 입자 직경을 산출할 수 있다. 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치로의 측정이 곤란한 코어셸형 입자는, 전자 현미경 사진에서 입자의 직경을 계측함으로써 수 평균 입자 직경을 산출할 수 있다. 본 발명의 코어셸형 입자의 평균 입자 직경은, 이들 부피 기준의 평균 입자 직경 또는 수 평균 입자 직경을 나타내고 있다. 또한 코어 중의 소수성 고분자는 소수성 물질을 더 내포하고 있어도 된다. 소수성 물질로서는, 예를 들어 미용 촉진 물질, 항균 물질, 색소, 또는 기능성 중합체 등의 기능성 물질을 들 수 있다.
본 발명의 코어셸형 입자는 평균 입자 직경이 50㎚ 미만인 경우, 약물 수송 담체에 적합하다. 본 발명의 코어셸형 입자를 약물의 경피 투여에 사용할 때, 피부를 투과하기 쉽기 때문이다. 본 발명의 코어셸형 입자는, 코어에 약물을, 셸에 단백질을 각각 담지시킬 수 있다. 또한 본 발명의 코어셸형 입자는 물 등의 용제 중에서 장기간 존재할 수 있다. 따라서 약물의 서방이나 표적화가 가능하다. 즉, 본 발명의 서방성 제제는, 본 발명의 코어셸형 입자와, 이 코어셸형 입자에 담지된 약물을 구비하고 있다.
본 발명의 코어셸형 입자의 제조 방법은, 제1 혼합액을 얻는 공정과, 제2 혼합액을 얻는 공정과, 제2 혼합액을 교반하는 공정을 구비하고 있다. 제1 혼합액을 얻는 공정에서는, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제1 혼합액을 얻는다. 이때, 계면 활성제나 유화제를 사용하지 않더라도, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액은 균일하게 혼합된다. 이 때문에, 본 발명의 제조 방법에 의하면, 계면 활성제나 유화제를 포함하지 않는 코어셸형 입자가 얻어진다. 한편, 계면 활성제나 유화제를 사용하여 얻어지는 복합 미립자에는 계면 활성제나 유화제가 잔류해 버린다. 계면 활성제나 유화제는 알레르기 증상의 유발이나 발암성의 의심이 보고되어 있다.
제1 혼합액을 얻는 공정에서, 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액 중의 소수성 고분자의 농도를 조정함으로써, 얻어지는 코어셸형 입자의 평균 입자 직경을 제어할 수 있다. 소수성 고분자의 농도가 증가하면, 얻어지는 코어셸형 입자의 평균 입자 직경은 커지는 경향이 있다. 제1 혼합액을 얻는 공정에서는, 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액의 부피에 대한, 칼슘 이온을 포함하는 용액의 부피의 비가 1 이상인 것이 바람직하다.
소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액은, 프로펠러형 교반기나 마그네틱 스터러 등을 사용한 교반에 의하여 혼합할 수 있다. 이때의 혼합 시간은, 예를 들어 10초 내지 30분이다. 또한 제1 혼합액을 얻는 공정에서는, 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합한 후, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 더 첨가하여 칼슘 이온의 농도를 조정해도 된다. 칼슘 이온의 농도가 증가하면, 얻어지는 코어셸형 입자의 평균 입자 직경은 작아지는 경향이 있다.
음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합하면, 음이온성기에 유래하는 관능기와 칼슘 이온이 화학 결합한다. 수용성 유기 용액의 용매인 수용성 유기 용매로서는 아세톤, 메틸에틸케톤, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올 또는 프로판올 등을 들 수 있지만 특별히 제한은 없다. 또한 2종 이상의 수용성 유기 용매를 사용해도 된다. 이 중에서도 아세톤이 바람직하다. 비점이 낮고, 또한 소수성 고분자를 용해시키기 쉽기 때문이다.
또한 코어 중의 소수성 고분자가 소수성 물질을 더 내포하고 있는 코어셸형 입자를 제작하는 경우에는, 소수성 고분자와 함께 소수성 물질을 수용성 유기 용매에 용해 또는 분산시키면 된다. 즉, 제1 혼합액을 얻는 공정에서, 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자와 소수성 물질을 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합한다. 코어셸형 입자를 약물 수송 담체로서 사용하는 경우, 코어 중의 소수성 고분자에 내포되는 소수성 물질은 항종양약, 항생 물질, 항균약, 항염증약 또는 진통제 등이다. 또한 용해 또는 분산시키는 소수성 물질의 질량에 따라, 얻어지는 코어셸형 입자의 평균 입자 직경이 변화된다.
칼슘 이온을 포함하는 용액은 수용액인 것이 바람직하다. 칼슘 이온을 포함하는 수용액으로서는 질산칼슘 4수화물 수용액, 염화칼슘 수용액, 염화칼슘 1수화물 수용액, 염소산칼슘 2수화물 수용액, 과염소산칼슘 수용액, 브롬화칼슘 수용액, 또는 아세트산칼슘 수용액 등을 들 수 있지만 특별히 제한은 없다. 칼슘 이온을 포함하는 용액 중의 칼슘 이온의 농도는, 예를 들어 2×10-3㏖/L 이하이며, 1×10-3㏖/L 내지 2×10-3㏖/L인 것이 바람직하다. 소수성 고분자의 표면에 인산칼슘을 규칙적으로 석출시키는 것이 가능하기 때문이다.
제2 혼합액을 얻는 공정에서는, 제1 혼합액과, 인산 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제2 혼합액을 얻는다. 제1 혼합액과, 인산 이온을 포함하는 용액을 혼합하는 방법은, 제1 혼합액에, 인산 이온을 포함하는 용액을 적하하는 것이 바람직하다. 제1 혼합액에 포함되는 소수성 고분자의 표면에 인산칼슘을 균일하게 석출시키는 것이 가능하기 때문이다. 이때, 소수성 고분자의 음이온성기에 유래하는 관능기와 화학 결합한 칼슘 이온이 핵 생성 사이트가 되어 인산칼슘이 석출되어, 코어셸형 입자의 구상화를 촉진한다.
인산 이온을 포함하는 용액은 수용액인 것이 바람직하다. 인산 이온을 포함하는 수용액으로서는 인산수소2암모늄 수용액, 인산2수소암모늄 수용액, 인산수소2나트륨 수용액, 인산2수소나트륨 1수화물 수용액, 인산2수소나트륨 2수화물 수용액, 인산칼륨 수용액, 인산수소2칼륨 수용액, 인산2수소칼륨 수용액, 인산 수용액 등을 들 수 있지만 특별히 제한은 없다.
제2 혼합액을 얻는 공정에서는, 인산 이온을 포함하는 용액 중의 인산 이온의 물질량에 대한, 제1 혼합액 중의 칼슘 이온의 물질량의 비, 소위 몰비는 0.8 내지 20인 것이 바람직하다. 인산칼슘 중 가장 안정상인 히드록시아파타이트는, 인산 이온에 대한 칼슘 이온의 몰비가 1.7이고, 제1 혼합액 중의 인산 이온에 대한 칼슘 이온의 몰비가 1.7 전후일 때, 히드록시아파타이트가 석출되기 쉽기 때문이다. 또한 제1 혼합액 중의 이 몰비가 1.7보다 높더라도, 시간을 들여 인산칼슘을 석출시키면, 석출된 인산칼슘의 대부분이 히드록시아파타이트이다.
제2 혼합액을 교반하는 공정에서는, 프로펠러형 교반기나 마그네틱 스터러 등의 교반 수단을 사용하여 제2 혼합액을 교반할 수 있다. 제2 혼합액을 교반하는 공정을 거쳐, 제2 혼합액 중에 분산되어 있는 코어셸형 입자가 얻어진다. 제2 혼합액이 수용성 유기 용매와 물을 포함하는 경우, 이 제2 혼합액의 교반에 의하여, 수용성 유기 용매를 휘발시킬 수 있음과 함께 제2 혼합액의 농도 분포가 균일해지기 때문에, 교반 종료 시에 입자 직경이 고른 코어셸형 입자의 수분산액이 얻어진다. 이 수분산액은 여과, 원심 분리, 동결 건조 등에 의하여 고액 분리된다. 고액 분리함으로써 코어셸형 입자를 단리할 수 있다.
제2 혼합액을 교반하는 공정에 있어서, 제2 혼합액의 pH와 교반 시간으로 코어셸형 입자의 최외각의 결정 구조를 변화시킬 수 있다. 구체적으로는, 코어나 코어가 내포하는 물질을 서방하는 코어셸형 입자를 제작하는 경우, 제2 혼합액을 pH 8 이하로 한 상태에서 교반하는 것이 바람직하며, 교반 시간은, 예를 들어 1시간 내지 120시간이고, 3시간 내지 72시간인 것이 바람직하다. 한편, 안정한 코어셸형 입자를 제작하는 경우, 제2 혼합액을 pH 9 이상으로 한 상태에서 교반하는 것이 바람직하며, 소수성 고분자의 표면에 인산칼슘의 석출을 촉진하기 위하여 교반 시간은 72시간 이상인 것이 바람직하다. 본 발명의 코어셸형 입자의 제조 방법은 상온 상압에서 실시할 수 있기 때문에, 코어 중의 소수성 고분자나 기능성 물질인 소수성 물질의 변성을 억제할 수 있다. 또한 본 발명의 코어셸형 입자의 제조 방법은 상온 상압에서 실시할 수 있기 때문에 환경에 대한 부하가 적다.
실시예
다음으로, 본 발명을 실시예에 기초하여 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예에 의하여 한정되지 않는다. 또한 코어셸형 입자의 입자 직경 및 평균 입자 직경은, 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치 또는 주사형 전자 현미경 사진을 사용하여 계측 및 산출하였다.
[실시예 1]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 0.01g을 아세톤 2mL에 용해시켰다. 다음으로, 2×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 180mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다. 그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 48시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다.
도 1은 실시예 1의 코어셸형 입자의 주사형 전자 현미경 사진이다. 도 1에 도시한 바와 같이, 입자 직경이 약 30㎚인 코어셸형 입자가 다수 보였다. 코어셸형 입자의 입자 직경은 최대 40㎚였다. 또한 분말 X선 회절 스펙트럼으로부터 실시예 1의 코어셸형 입자가 히드록시아파타이트를 포함하는 것을 확인하였다. 또한 투과형 전자 현미경 사진으로부터 실시예 1의 코어셸형 입자가 코어 및 셸을 갖는 것을 확인하였다. 또한 실시예 1의 코어셸형 입자의 FT-IR 분석을 한바, 폴리락트산의 말단 COOH기의 O-H 신축 진동에 귀속되는 3580㎝-1의 피크가 없었다. 이 결과로부터, 폴리락트산의 말단 COOH기로부터 H가 탈리하여 COO-기가 되었고, 이 COO-기를 핵 생성 사이트로 하여 히드록시아파타이트가 석출되었다고 생각된다.
[실시예 2]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 0.02g을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 2×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 180mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다. 그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 72시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다.
실시예 2의 코어셸형 입자의 주사형 전자 현미경 사진에 의하면, 입자 직경이 약 30㎚인 코어셸형 입자가 다수 보였다. 코어셸형 입자의 입자 직경은 최대 45㎚였다. 도 2는 실시예 2의 코어셸형 입자의 분말 X선 회절 스펙트럼이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 분말 X선 회절 스펙트럼이 히드록시아파타이트의 회절 피크와 자주 일치하므로, 실시예 2의 코어셸형 입자는 히드록시아파타이트를 포함하는 것을 알 수 있었다. 도 3은 실시예 2의 코어셸형 입자의 투과형 전자 현미경 사진이다. 도 3에서는, 코어 및 셸의 외주에 흑색의 선을 삽입하였다. 도 3에 도시한 바와 같이, 실시예 2의 코어셸형 입자는 코어 및 셸을 갖는 것을 알 수 있었다. 또한 투과형 전자 현미경에 의한 격자상으로부터, 셸의 외측을 향하여 히드록시아파타이트가 c축 방향으로 적층되어 있음을 알 수 있었다.
[비교예 3]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 0.4g을 아세톤 40mL에 용해시켰다. 다음으로, 1×10-2㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 600mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 100rpm으로 3분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 100rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 200mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 100rpm으로 제2 혼합액을 24시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 복합 나노 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 복합 나노 입자를 얻었다. 주사형 전자 현미경 사진으로부터 비교예 3의 복합 나노 입자의 평균 입자 직경이 50㎚인 것을 확인하였다. 또한 복합 나노 입자는, 분말 X선 회절 스펙트럼으로부터 히드록시아파타이트를 포함하는 것을 확인하였다.
[실시예 4]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 0.02g과 β카로틴 0.0001g을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 2×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 180mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 제1 혼합액을 500rpm으로 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 72시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형의 서방성 제제의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 서방성 제제를 얻었다. 얻어진 서방성 제제가 β카로틴의 특징색인 오렌지색을 나타내는 점에서, 이 서방성 제제는 β카로틴이 코어셸형 미립자에 담지된 것임을 알 수 있었다.
[실시예 5]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 4㎎과 비타민 K1 7.5㎎을 아세톤 0.7mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.6×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 50mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 1.2㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 0.04mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 실시예 5의 코어셸형 입자의 입자 직경을 계측한바, 평균 입자 직경이 0.5㎛이고, 메디안 직경(D50)이 0.4㎛, 10% 직경(D10)이 0.3㎛, 90% 직경(D90)이 0.7㎛였다. 얻어진 복합 미립자가 비타민 K1의 특징색인 황색을 나타내는 점에서, 실시예 5의 코어셸형 입자는 비타민 K1을 포함하고 있음을 알 수 있었다.
[실시예 6]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 4㎎과 비타민 K1 15㎎을 아세톤 1.2mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.6×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 50mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 1.2㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 0.04mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 실시예 6의 코어셸형 입자의 입자 직경을 계측한바, 평균 입자 직경이 1.4㎛이고, 메디안 직경(D50)이 1.3㎛, 10% 직경(D10)이 0.8㎛, 90% 직경(D90)이 2.1㎛였다. 얻어진 복합 미립자가 비타민 K1의 특징색인 황색을 나타내는 점에서, 실시예 6의 코어셸형 입자는 비타민 K1을 포함하고 있음을 알 수 있었다.
[실시예 7]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 4㎎과 비타민 K1 30㎎을 아세톤 2.2mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.6×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 50mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 1.2㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 0.04mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 레이저 회절/산란식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 실시예 7의 코어셸형 입자의 입자 직경을 계측한바, 평균 입자 직경이 5.4㎛이고, 메디안 직경(D50)이 5.4㎛, 10% 직경(D10)이 1.8㎛, 90% 직경(D90)이 12㎛였다. 얻어진 복합 미립자가 비타민 K1의 특징색인 황색을 나타내는 점에서, 실시예 7의 코어셸형 입자는 비타민 K1을 포함하고 있음을 알 수 있었다.
[실시예 8]
먼저, 중량 평균 분자량 10000의 폴리락트산 5㎎과 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 15㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.8×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 220mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.12㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 주사형 전자 현미경 사진으로부터, 실시예 8의 코어셸형 입자의 평균 입자 직경이 약 40㎚인 것을 확인하였다. 또한 J-TEC사 제조의 인간 3차원 배양 표피 모델을 사용한 피부 자극성 시험(OECD TG439 수록)에 의하여, 실시예 8의 코어셸형 입자가 안전한 것을 확인하였다.
[실시예 9]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 40㎎과 비타민 K1 1.6㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.6×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 500mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.12㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 4mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 75시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 주사형 전자 현미경 사진으로부터 실시예 9의 코어셸형 입자의 대부분의 입자 직경이 30㎚ 내지 100㎚인 것을 확인하였다. 또한 온도 37℃의 66×10-3㏖/L 인산 완충액 중에 실시예 9의 코어셸형 입자를 분산시키고, 소정의 시간이 경과한 후에 원심 분리기를 사용하여 고액 분리하여, 상청에 방출되어 있는 비타민 K1의 농도를 측정하였다. 그 결과, 30일 간에 걸쳐, 코어셸형 입자로부터 하루에 방출된 비타민 K1의 질량은, 그 전날에 코어셸형 입자에 포함되어 있었던 비타민 K1의 질량의 0.03% 내지 0.08%로 거의 일정하였다.
[실시예 10]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 40㎎과 β카로틴 0.6㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.0×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 400mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 1.2㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 0.2mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 75시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 주사형 전자 현미경 사진으로부터 실시예 10의 코어셸형 입자의 대부분의 입자 직경이 100㎚ 내지 200㎚인 것을 확인하였다. 또한 얻어진 복합 미립자가 β카로틴의 특징색인 오렌지색을 나타내는 점에서, 실시예 10의 코어셸형 입자는 β카로틴을 포함하고 있음을 알 수 있었다. 도 4는 실시예 10의 코어셸형 입자의 셸부의 투과형 전자 현미경 사진이다. 도 4에서는, 코어 및 셸의 외주에 흑색의 선을 삽입하였다. 도 4에 도시한 바와 같이, 히드록시아파타이트 결정의 격자 줄무늬가 실시예 10의 코어셸형 입자의 셸부에 존재하는 것을 확인할 수 있었다. 또한 이 히드록시아파타이트 결정은 규칙적으로 적층되어 있는 것도 확인할 수 있었다.
[실시예 11]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 20㎎과 β카로틴 0.15㎎을 아세톤 2mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.8×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 220mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 주사형 전자 현미경 사진으로부터 실시예 11의 코어셸형 입자의 대부분의 입자 직경이 20㎚ 내지 100㎚인 것을 확인하였다. 또한 얻어진 복합 미립자가 β카로틴의 특징색인 오렌지색을 나타내는 점에서, 실시예 11의 코어셸형 입자는 β카로틴을 포함하고 있음을 알 수 있었다. 또한 피부에 대한 자극성 시험에 의하여, 실시예 11의 코어셸형 입자가 안전한 것을 확인하였다. 또한 실시예 11의 코어셸형 입자를 증류수 중에 현탁시키고 온도 4℃의 냉장고 내에서 정치한바, 36개월 후에도 β카로틴을 유지하고 있었다.
[실시예 12]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 40㎎과 항균제인 트리클로산 5㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.6×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 500mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 1.2㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 0.4mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 96시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 대장균이 묻혀진 한천 배지에 실시예 12의 코어셸형 입자를 첨가하고 배양한바, 대장균의 콜로니가 출현하지 않았다. 한편, 대장균이 묻혀진 한천 배지를 동일한 조건에서 배양한바, 대장균의 콜로니가 관찰되었다. 따라서 실시예 12의 코어셸형 입자는 대장균의 번식을 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
[실시예 13]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 20㎎과 비타민 K1 3㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 2.0×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 180mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 제2 혼합액은 pH 8 이하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 48시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 20질량% 에탄올 수용액 중에 실시예 13의 코어셸형 입자를 20분 간 침지시키고 비타민 K1의 용출량을 측정하였다. 그 결과, 실시예 13의 코어셸형 입자에 포함되어 있었던 비타민 K1의 16질량%가 용출되어 있었다.
[실시예 14]
먼저, 중량 평균 분자량 20000의 폴리락트산 20㎎과 비타민 K1 3㎎을 아세톤 4mL에 용해시켰다. 다음으로, 1.8×10-3㏖/L의 아세트산칼슘 수용액 220mL 중에 이 아세톤 용액을 첨가하고, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 5분 간 교반하여 제1 혼합액을 얻었다. 그리고 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제1 혼합액을 교반하면서, 제1 혼합액에 0.012㏖/L의 인산수소2암모늄 수용액 20mL를 적하하여 제2 혼합액을 얻었다. 다음으로, 이 제2 혼합액에 25% 암모니아수를 소량씩 적하하여 pH 10으로 조정하였다.
그 후, 마그네틱 스터러를 사용하여 500rpm으로 제2 혼합액을 73시간 교반하면서 아세톤을 휘발시켜 코어셸형 입자의 분산액을 얻었다. 다음으로, 이 분산액을 여과한 후 동결 건조시켜 코어셸형 입자를 얻었다. 20질량% 에탄올 수용액 중에 실시예 14의 코어셸형 입자를 20분 간 침지시키고 비타민 K1의 용출량을 측정하였다. 그 결과, 실시예 14의 코어셸형 입자에 포함되어 있었던 비타민 K1의 5질량%가 용출되어 있었다.
실시예 14의 코어셸형 입자의 비타민 K1의 용출량은 실시예 13의 코어셸형 입자의 비타민 K1의 용출량의 1/3 이하였다. 실시예 14의 코어셸형 입자는 제2 혼합액을 pH 9 이상으로 조정하면서 교반하여 제조했기 때문에, 셸이 되는 히드록시아파타이트 결정이 보다 안정한 구조가 되었다고 생각된다. 또한 실시예 14의 코어셸형 입자는 제2 혼합액을 72시간 이상 교반하여 제조했기 때문에, 셸이 되는 히드록시아파타이트 결정이 보다 안정한 구조가 된 데다, 히드록시아파타이트의 적층 구조가 보다 많이 형성되었다고 생각된다.
본 발명의 코어셸형 입자는 약물 수송 담체나 화장품 등에 이용할 수 있다.

Claims (18)

  1. 음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고,
    상기 인산칼슘에 포함되는 칼슘의 적어도 일부가, 상기 음이온성기에 유래하는 관능기와 화학 결합해 있는, 코어셸형 입자.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 인산칼슘이 히드록시아파타이트를 포함하고,
    상기 셸이 상기 히드록시아파타이트의 적층 구조를 포함하는, 코어셸형 입자.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 적층 구조는, 상기 셸의 외측을 향하여 히드록시아파타이트가 c축 방향으로 적층된 것인, 코어셸형 입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 음이온성기가 카르복실기인, 코어셸형 입자.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 소수성 고분자가 생분해성 고분자인, 코어셸형 입자.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자가 폴리락트산인, 코어셸형 입자.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    평균 입자 직경이 100㎚ 내지 1000㎚인, 코어셸형 입자.
  8. 제7항에 있어서,
    평균 입자 직경이 100㎚ 내지 200㎚인, 코어셸형 입자.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    상기 코어 중의 상기 소수성 고분자가 소수성 물질을 더 내포하고 있는, 코어셸형 입자.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    평균 입자 직경이 50㎚ 미만이고,
    약물 수송 담체로서 사용되는 코어셸형 입자.
  11. 제10항에 기재된 코어셸형 입자와,
    상기 코어셸형 입자에 담지된 약물
    을 갖는 서방성 제제.
  12. 코어셸형 입자의 제조 방법이며,
    상기 코어셸형 입자가, 소수성 고분자를 포함하는 코어와, 인산칼슘을 포함하는 셸을 갖고,
    음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액과, 칼슘 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제1 혼합액을 얻는 공정과,
    상기 제1 혼합액과, 인산 이온을 포함하는 용액을 혼합하여 제2 혼합액을 얻는 공정과,
    상기 제2 혼합액을 교반하는 공정
    을 갖는 코어셸형 입자의 제조 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    음이온성기를 구비하는 소수성 고분자를 포함하는 수용성 유기 용액이 소수성 물질을 더 포함하는, 코어셸형 입자의 제조 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 칼슘 이온을 포함하는 용액 및 상기 인산 이온을 포함하는 용액이 수용액인, 코어셸형 입자의 제조 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 칼슘 이온을 포함하는 용액 중의 칼슘 이온의 농도가 2×10-3㏖/L 이하인, 코어셸형 입자의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 칼슘 이온을 포함하는 용액 중의 칼슘 이온의 농도가 1×10-3㏖/L 내지 2×10-3㏖/L인, 코어셸형 입자의 제조 방법.
  17. 제12항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 혼합액을 교반하는 공정에서는, 상기 제2 혼합액을 pH 9 이상으로 한 상태에서 교반하는, 코어셸형 입자의 제조 방법.
  18. 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제2 혼합액을 교반하는 공정에서는, 상기 제2 혼합액을 72시간 이상 교반하는, 코어셸형 입자의 제조 방법.
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