KR20190082949A - 칼슘 락테이트 조성물 및 사용 방법 - Google Patents

칼슘 락테이트 조성물 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성제로서 칼슘 락테이트, 및 다당류, 폴리머, 지질 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 암 치료에 유용하다. 또한, 본 발명은 칼슘 락테이트를 포함하는 식품 및 영양제 조성물에 관한 것이다.

Description

칼슘 락테이트 조성물 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016년 11월 30자로 출원된 대한민국 특허출원 제10-2016-0161931호에 대해 우선권을 주장하며, 이는 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명은 칼슘 락테이트를 포함하는 약학 조성물 및 암 치료 또는 전이 억제를 위한 사용 방법에 관한 것이다. 약학 조성물은 예를 들어, 다당류, 폴리머, 지질 및/또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명은 칼슘 락테이트를 포함하는 식품 및 영양제 조성물(nutrient composition)에 관한 것이다.
칼슘 락테이트는 우수한 생체이용률 및 생체 흡수성을 가지며, 부작용이 있는 것으로 알려진 적이 없어 식품의 칼슘 증진제 또는 pH 조절제로서 주로 사용되었다. 그러나 칼슘 락테이트는 암 치료 및 전이 억제를 위한 활성제로서 유용하다는 점이 발견되었다. 전체가 참조로서 본원에 포함되는 WO2016/108446을 참조. 암세포에 대한 칼슘 락테이트의 투여는 다음과 같은 결과를 보여준다: 세포에서 젖산, 젖산 대사에 영향을 미치는 젖산 탈수소효소 B(lactate dehydrogenase B, LDH-B), 피루브산, 피루브산 대사에 영향을 미치는 피루브산 탈수소효소(pyruvate dehydrogenase, PDH) 및 α-케토글루타르산(α-ketoglutarate, α-KG)의 수준이 증가되고; 세포에서 암 성장 인자로서 β-카테닌, 세포 내 DNA 손상을 억제하는 PARP, 암세포 전이, 침윤 및 혈관신생에 영향을 미치는 저산소증 유도성 인자 1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α) 및 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 수준이 감소되고; 암세포의 성장, 전이(이동) 및 관 형성의 수준이 감소된다. WO2016/108446을 참조.
나아가, 칼슘 락테이트의 항암 활성을 동물 모델을 이용하여 측정하였으며, 이는 칼슘 락테이트의 투여가 동물 모델에서 암세포의 성장을 억제하였음을 보여주었다. WO2016/108446을 참조.
기존의 방사선과 조합하여 칼슘 락테이트를 투여하면 기존의 방사선의 양과 비교하여 감소된 양의 방사선을 이용하여 균등한 항암 효과가 얻어질 수 있음을 보여주었다. WO2016/108446을 참조. 또한, 다양한 종류의 잘 알려진 항암제와 조합하여 칼슘 락테이트의 관련 암세포 주에 투여하면 잘 알려진 항암제 단독 투여와 비교하여 감소된 농도의 항암제로 더 높은 항암 효과가 얻어질 수 있음을 보여주었다. WO2016/108446을 참조.
칼슘 락테이트를 함유하는 신규한 약학 조성물과 영양제 조성물 및 식품이 암 치료를 위해 또는 암의 위험을 감소시키는 데 필요하다.
발명의 요약
본 발명은 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트, 및 약학적으로 허용 가능한 다당류, 폴리머, 지질 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 조성물은 칼슘 락테이트 및 다당류를 포함한다. 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:<0.2 내지 1:5, 1:<0.2, 또는 1:0.2 내지 1:5이다.
일부 구현예에서, 조성물은 폴리머 및/또는 지질을 더 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 및 지질의 중량비는 1:0.1 내지 1:50, 적어도 1:5, 또는 1:5 내지 1:30이다.
일부 구현예에서, 조성물은 칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리머 및 지질의 중량비는 1:0.1 내지 1:50, 적어도 1:5, 또는 1:5 내지 1:30이다.
일부 구현예에서, 조성물은 단기 작용(short-acting)하거나 지속 작용(long-acting)한다. 조성물은 예를 들어, 주사 가능한 조성물일 수 있다.
일부 구현예에서, 다당류는 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 히알루론산, 전분, 구아검, 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 알긴산염, 알긴산 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리머는 폴록사머 계열, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리콜릭젖산(PLGA) 계열 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 구현예에서, 지질은 모노 또는 트리 지방산 글리세린 에스테르 또는 이의 폴리에틸렌 글리콜 복합체, 식물유의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 프로필렌 글리콜 에스테르, 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다.
일부 구현예에서, 45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내(in vitro) 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 40%는 6시간 후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 60%는 12시간 후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 80%는 24시간 후에 방출되고/방출되거나, 활성제의 적어도 약 90%는 48시간 후에 방출된다.
일부 구현예에서, 45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 40% 미만은 24시간 후에 방출되고, 활성제의 약 60% 미만은 48시간 후에 방출되고, 활성제의 약 80% 미만은 72시간 후에 방출되고/방출되거나, 활성제의 약 90% 미만은 144시간 후에 방출된다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 조성물을 포함하는 멸균 유리 또는 폴리올레핀 용기에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 여기에서 칼슘 락테이트는 약학적으로 허용 가능한 장용성 코팅제(enteric coating)로 코팅된다.
일부 구현예에서, 장용성 코팅제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 장용성 코팅제의 중량비는 10:0.5 내지 1:1.5이다.
일부 구현예에서, 37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서, 본원에 기술된 조성물을 120분 동안 0.1 N HCl에 놓은 후 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정하면, 활성제의 약 20% 미만은 30분 후에 방출되고, 활성제의 약 30% 미만은 약 60분 후에 방출되고, 활성제의 약 50% 미만은 약 120분 후에 방출되고/방출되거나, 활성제의 약 10% 미만은 약 120분 후에 방출된다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 위암, 뇌암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 골암, 림프종, 자궁암, 자궁경부암, 신장암 또는 흑색종이다. 일부 구현예에서, 제2 항암제가 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 항암제는 이마티닙, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸, 수니티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라파티닙, 트라스투주맙(허셉틴), 게피티닙, 엘로티닙, 메토트렉세이트, 카보플라틴, 도세탁셀, 에버롤리무스, 소라페닙, 탄산탈수효소 억제제 및 모노카복실레이트 수송체 억제제이다. 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 제2 항암제는 동시에 또는 순차적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 방사선을 투여하는 단계를 더 포함한다. 방사선은 대상체에 예를 들어, 1일당 2 Gy 내지 10 Gy의 양으로 제공된다.
또한, 본 발명은 암의 위험을 감소시키기 위한 유효량의 칼슘 락테이트를 포함하는 식품 또는 영양제 조성물, 예컨대 예를 들어, 주사 가능한 영양 보충제(nutritional suppliment)에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
약학 조성물
용어 "칼슘 락테이트"는 예를 들어, 칼슘 이온이 락테이트에 결합된 C6H10O6Ca·5H2O로 표시되는 수화물로서 존재할 수 있는 락테이트 금속염의 유형을 말한다. 칼슘 락테이트는 실온에서 백색 분말 또는 과립의 형태, 120℃ 가열 조건에서 무수(anhydrous) 형태일 수 있고, 5%(w/v)의 용해도를 갖는다.
칼슘 락테이트는 암 치료를 위한 약학 조성물로 제형화될 수 있다. 락테이트에 결합된 칼슘은 정상 세포보다 암세포에 더 많이 흡수될 수 있으므로, 칼슘 락테이트는 다른 유형의 락테이트 금속염보다 암세포에 대한 락테이트 전달 효율이 상대적으로 더 높다는 장점이 있다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트, 및 약학적으로 허용 가능한 다당류, 폴리머, 지질 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 이 약학 조성물은 칼슘 락테이트 및 다당류를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 활성제가 경구로 투여될 때, 활성제가 위의 산성 환경으로부터 보호되고 대장에 도달하기 전에 소장에서 흡수되도록 하는 칼슘 락테이트의 장용성 코팅제를 제공한다.
또한, 본 발명은 칼슘 락테이트를 포함하는 단기 작용 및 지속 작용하는 약학 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 지속 작용하는 조성물은 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락 및 메타크릴산의 중합체, 및 이의 에스테르와 같은 적어도 하나의 장용성 코팅 물질로 코팅된 칼슘 락테이트를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여를 위한 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 제제의 예에는 분말, 정제, 캡슐, 과립 또는 시럽, 정제 및 캡슐이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명자들은 시험관 내에서 용액 또는 나노입자 형태로 남아 있을 수 있는 하이드로겔, 특히 메틸셀룰로오스, 폴록사머, 펙틴 및 알긴산염 하이드로겔의 제형을 개발하였으며, 겔은 신체 내로 주사될 때 형성될 수 있고 칼슘 락테이트의 지속적인 방출이 가능하다. 하이드로겔의 약점인 상대적으로 짧은 약물 방출 시간은 약물과 하이드로겔 사이의 상호 작용을 증가시킴으로써, 또는 하이드로겔에서 약물의 확산을 지연시킴으로써 개선되었다.
칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 예를 들어, 1:<0.2 내지 1:5, 1:0.01 내지 1:5, 1:0.05 내지 1:5 또는 1:0.1 내지 1:5일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:<0.2일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:0.2 내지 1:5일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 폴리머 또는 지질을 더 포함한다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질의 중량비는 적어도 1:5일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30, 예를 들어 1:5 내지 1:30, 1:5 내지 1:20, 1:5 내지 1:10, 1:10 내지 1:30, 1:10 내지 1:20 또는 1:20 내지 1:30일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 폴리머 및 지질을 더 포함한다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질의 중량비는 적어도 1:5일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30, 예를 들어 1:5 내지 1:30, 1:5 내지 1:20, 1:5 내지 1:10, 1:10 내지 1:30, 1:10 내지 1:20 또는 1:20 내지 1:30일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질을 포함한다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질의 중량비는 적어도 1:5일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 또는 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30, 예를 들어 1:5 내지 1:30, 1:5 내지 1:20, 1:5 내지 1:10, 1:10 내지 1:30, 1:10 내지 1:20 또는 1:20 내지 1:30일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학 조성물은 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질을 포함한다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질의 중량비는 적어도 1:5일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30일 수 있다. 칼슘 락테이트 및 폴리머 및 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30, 예를 들어 1:5 내지 1:30, 1:5 내지 1:20, 1:5 내지 1:10, 1:10 내지 1:30, 1:10 내지 1:20 또는 1:20 내지 1:30일 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리머 및 지질의 중량비는 1:0.1 내지 1:50, 1:0.1 내지 1:20, 1:0.1 내지 1:10, 1:0.1 내지 1:5, 1:0.1 내지 1:2, 1:0.1 내지 1:1, 1:0.1 내지 0.5 또는 1:0.1 내지 1:0.2일 수 있다.
조성물에 사용하기에 적합한 다당류는 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로오스(CMC), 에틸 셀룰로오스(EC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 메틸 셀룰로오스(MC)), 펙틴, 히알루론산, 전분, 구아검, 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 알긴산염, 알긴산 또는 이들의 조합일 수 있다.
조성물에 사용하기에 적합한 폴리머는 폴록사머 계열, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리콜릭젖산(PLGA) 계열 또는 이들의 조합일 수 있다.
조성물에 사용하기에 적합한 지질은 모노- 또는 트리-지방산 글리세린 에스테르 또는 이의 폴리에틸렌 글리콜 복합체, 식물유의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 프로필렌 글리콜 에스테르, 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명은 추가로 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트에 관한 것이며, 여기에서 칼슘 락테이트는 약학적으로 허용 가능한 장용성 코팅제로 코팅된다. 일부 구현예에서, 장용성 코팅제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 장용성 코팅제의 중량비는 10:0.5 내지 10:15, 10:0.5 내지 1:1, 10:0.5 내지 10:5, 10:0.5 내지 10:3, 10:0.5 내지 10:2, 10:0.5 내지 10:1, 10:0.5 내지 1:0.8이다.
본원에 사용된 바와 같은 "약학적으로 허용 가능한"은 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 파괴하지 않으며 상대적으로 무독성인, 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하며, 즉 이 물질은 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하거나 그것이 함유되어 있는 조성물의 임의의 구성요소와 유해한 방식으로 상호 작용하지 않으면서 개체에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 약학 조성물은 담체, 안정화제, 희석제, 붕해제, 현탁제, 증점제, 결합제, 항미생물제, 항미생물 보존제, 항산화제 및/또는 완충제와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 약학적으로 허용 가능한 다른 화학적 구성요소와 칼슘 락테이트의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 대상체로의 칼슘 락테이트의 투여를 용이하게 한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 화합물의 세포 또는 조직 내로의 혼입을 용이하게 하는 상대적으로 무독성인 화학적 화합물 또는 약제(agent)를 지칭한다. 용어 "희석제"는 운반하기 전 관심 화합물을 희석하는 데 사용되는 화학적 화합물을 지칭한다. 또한, 희석제는 더욱 안정한 환경을 제공할 수 있으므로, 화합물을 안정화하는 데 사용될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 당해 분야에 잘 알려진 희석제, 결합제, 가용화제, 용해도 증진제, 공극 형성제, 삼투제, 기체 형성제, 윤활제 및 유동화제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
희석제는 락토오스, 프룩토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 말토오스, 미세결정 셀룰로오스, 전분, 인산 수소 칼슘, 만니톨 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 희석제는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 만니톨, 인산 칼슘 등을 포함한다.
결합제의 예는 포비돈, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸-셀룰로오스 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
가용화제는 계면활성제, 시클로덱스트린 및 이의 유도체, 친유성 물질 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
계면활성제는 수용성 또는 수 분산성(water dispersible) 비이온성, 비극성 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 이온성 표면 활성화제 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
붕해제의 예는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 글리콜산 전분 나트륨을 포함하고, 윤활제의 예는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 벤질 알코올, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐-머큐릭 아세테이트, 소르브산 칼륨 및 소르브산과 같은 항미생물제를 더 포함할 수 있다. 항진균제는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤조산 나트륨과 같은 화합물을 포함한다.
항미생물 보존제는 대개 조성물의 수성 상을 침입하지만 일부의 경우에 유성 상에서도 성장할 수 있는, 잠재적으로 유해한 미생물의 성장으로부터 본 발명의 약학 조성물을 보호하기 위하여 이에 첨가될 수 있다. 따라서, 수성 및 지질 용해도를 모두 갖는 보존제가 바람직하다. 적합한 항미생물 보존제는 예를 들어, p-하이드록시벤조산의 알킬 에스테르, 프로피온산 염, 페녹시에탄올, 메틸파라벤 나트륨, 프로필파라벤 나트륨, 데하이드로아세트산 나트륨, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 벤질 알코올, 히단토인 유도체, 4차 암모늄 화합물 및 양이온성 폴리머, 이미다졸리디닐 우레아, 디아졸리디닐 우레아 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 트리나트륨(EDTA)을 포함한다.
조성물 그 자체 또는 사용 환경에 존재하는 산화제, 예를 들어 아녹소머, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이티드 하이드록시아니솔, 부틸레이티드 하이드록시톨루엔, 차아인산, 메타중아황산 칼륨, 프로필옥틸 및 도데실 갈레이트, 메타중아황산 나트륨, 이산화황 및 토코페롤에 의한 손상 또는 분해로부터 약학 조성물의 모든 활성성분을 보호하기 위하여 항산화제가 첨가될 수 있다.
완충제는 외부 약제의 효과 및 조성물의 구성요소의 평형 이동으로부터, 일단 확립된 약학 조성물의 원하는 pH를 유지하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 약학 조성물은 당해 분야에 공지된, 예를 들어 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975; Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999)](전체가 참조로서 본원에 포함됨)에 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 단기 작용한다. 용어 "단기 작용"은 본원에 기술된 시험관 내 용출 시험에서 시험될 때, 48시간 이내, 예를 들어 전달 시간 0시간부터 약 1시간 내지 약 48시간까지, 약 3시간 내지 약 24시간까지, 약 6시간 내지 약 24시간까지 또는 약 12시간 내지 약 24시간까지, 실질적으로 모든 활성제를 방출하는 조성물을 지칭한다.
예를 들어, 45 μm의 공극 크기의 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법(예를 들어, 인도 뭄바이 Labfine Co.로부터)을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 40%는 6시간 후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 60%는 12시간 후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 80%는 24시간 후에 방출되고/방출되거나, 활성제의 적어도 약 90%는 48시간 이후에 방출된다. 일부 구현예에서, 45 μm의 공극 크기의 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법(예컨대, 인도 뭄바이의 Labfine Co.로부터)을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 40% 내지 약 60%는 6시간 이후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 60% 내지 약 80%는 12시간 이후에 방출되고, 활성제의 적어도 약 80% 내지 약 90%는 24시간 후에 방출되고/방출되거나 활성제의 적어도 약 90% 내지 약 100%는 48시간 후에 방출된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 지속 작용한다. 용어 "지속 작용"은 초기 투여 이후에 서서히, 예를 들어 전달 시간 0시간부터, 약 48시간 내지 약 192시간까지, 약 72시간 내지 약 192시간까지, 약 96시간 내지 약 192시간까지, 약 120시간 내지 약 192시간까지 또는 약 144시간 내지 약 192시간까지 활성제를 방출하는 조성물을 의미하는 것으로 의도된다.
일부 구현예에서, 45 μm의 공극 크기의 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법(예를 들어, 인도 뭄바이의 Labfine Co.로부터)을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 40% 미만은 24시간 후에 방출되고, 활성제의 약 60% 미만은 48시간 후에 방출되고, 활성제의 약 80% 미만은 72시간 후에 방출되고, 활성제의 약 90% 미만은 144시간 후에 방출된다. 일부 구현예에서, 45 μm의 공극 크기의 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법(예를 들어, 인도 뭄바이의 Labfine Co.로부터)을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 20% 내지 약 50%는 24시간 후에 방출되고, 활성제의 약 20% 내지 약 40%는 24시간 후에 방출되고, 활성제의 약 40% 내지 약 70%는 48시간 후에 방출되고, 활성제의 약 40% 내지 약 60%는 48시간 후에 방출되고, 활성제의 약 40% 내지 약 80%는 72시간 후에 방출되고, 활성제의 약 50% 내지 약 80%는 72시간 후에 방출되고, 활성제의 약 60% 내지 약 90%는 144시간 후에 방출되고 또는 활성제의 약 70% 내지 약 90%는 144시간 후에 방출된다.
일부 구현예에서, 37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 조성물을 120분 동안 0.1 N HCl에 놓은 후 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정하면, 활성제의 약 20% 미만은 30분 후에 방출되고, 활성제의 약 30% 미만은 약 60분 후에 방출되고, 활성제의 약 50% 미만은 약 120분 후에 방출되고/방출되거나 활성제의 약 10% 미만은 약 120분 후에 방출된다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 주사 가능한 투여 형태(dosage form)이다. 비경구 주사의 경우, 적절한 제형은 바람직하게는 생리학적으로 적합한(physiologically compatible) 담체와 함께, 수용액 또는 비-수용액을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 약학적 제형은 수용성 형태의 활성 화합물(들)의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성제의 현탁액은 적절한 유성(oily) 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 지질 또는 친유성 담체는 참기름과 같은 지방유, 또는 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포솜을 포함한다. 지질은 모노- 또는 트리-지방산 글리세린 에스테르 또는 이의 폴리에틸렌 글리콜 복합체, 식물유의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 프로필렌 글리콜 에스테르, 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 이들의 조합일 수 있다.
하이드로겔의 의학적 적용 이후로, 많은 하이드로겔이 의학, 제약 및 화장품 산업을 포함한 많은 분야에서 개발 및 연구되었다. 하이드로겔은 일반적으로 생체에 적합하지만, 약물 전달을 제한하는 여러 가지 문제점이 있어, 이 문제점을 해결하기 위하여 여러 가지 노력을 하고 있다. 하이드로겔은 친수성 폴리머의 네트워크로 구성된 삼차원 구조체이다. 구성요소 중 90% 이상이 물로 구성되어 있다. 하이드로겔은 높은 수분 함량, 다공성 구조, 상대적으로 부드러운 특성, 그리고 생체적합성과 같은 생체 조직과의 유사점으로 인해 생체의학 분야에서 활발히 연구되었다. 하이드로겔은 주 사슬로서 사용되는 폴리머의 종류 또는 채택되는 가교 방법에 따라 다양한 특성을 나타낼 수 있다. 폴리아크릴산 계열의 폴리머 또는 폴리비닐 알코올과 같은 합성 화합물이 이용될 때, 생체적합성은 낮으나 화학적 변형이 쉬워, 공학적 응용이 매우 용이하다. 반면, 천연 화합물, 특히 펙틴, 알긴산염, 콜라겐, 피브린 및 히알루론산이 주 사슬로서 사용될 때, 화학적 변형은 어렵다. 그럼에도, 이는 임상적 응용에 적합하며 이식 시 면역 염증 반응과 같은 부작용이 적어, 생물학적으로 유래된 성분인 이들 물질을 이용하는 것에는 장점이 있다.
사용된 폴리머의 유형뿐만 아니라, 가교 방법 또한 하이드로겔의 특성에 영향을 미친다. 설령 동일한 폴리머가 주 사슬로서 사용되더라도, 가교 방법이 상이하면 전혀 다른 특성의 하이드로겔이 수득될 수 있다. 하이드로겔의 가교 방법은 크게 물리적 방법과 화학적 방법으로 나눌 수 있다. 물리적 가교 방법은 이온성 상호 작용, 소수성 상호 작용, 수소결합, 및 구조적인 얽힘(structural entanglement)에 의한 가역적인 가교를 포함한다. 이들 가교 방법은 별도의 화학 첨가제나 복잡한 과정 없이 3차원 네트워크 구조의 형성을 쉽게 유도할 수 있다. 반면, 화학적 가교 방법은 전형적으로 물리적 가교 방법과 비교하여 비가역적이고 안정적인 네트워크를 생성하는 공유 결합을 형성한다. 우수한 생체적합성 및 다양한 물리화학적 특성을 가진 하이드로겔은 약물 전달 및 조직 공학과 같은 생체의학 분야에서 광범위하게 연구되었다. 대부분의 하이드로겔은 높은 수분 함량으로 인해 다른 약물 전달 시스템보다 짧은 약물 방출 시간을 나타내며, 더 긴 약물 방출 시간을 가진 시스템을 개발할 필요가 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여 형태이다. 경구 투여의 경우, 본원에 기술된 화합물은 활성제를 당해 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 배합하여 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 치료되는 환자에 의한 경구 섭취를 위하여, 본원에 기술된 활성제가 정제, 분말, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 엘릭서, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 한다.
경구용 약학적 제제는 하나 이상의 고체 담체를 본원에 기술된 화합물과 혼합하고, 선택적으로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공처리하여 정제 또는 당의정 코어(dragee core)를 수득함으로써 수득 될 수 있다. 적합한 부형제는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류와 같은 충전제(filler); 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 검, 메틸셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 제제; 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP 또는 포비돈) 또는 인산 칼슘과 같은 기타를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 필요한 경우, 가교된 크로스카멜로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 이의 염 등의 붕해제(disintegrating agent)가 첨가될 수 있다.
당의정 코어는 적합한 코팅제와 함께 제공된다. 이러한 목적을 위하여, 농축된 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 선택적으로 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티탄, 라커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 정제 또는 당의정 코팅제에 염료 또는 색소를 첨가하여, 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 확인하거나 특성화할 수 있다.
약학 조성물은 약학적으로 사용될 수 있는 제제로의 활성제의 가공처리를 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 기존의 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 잘 알려진 기술이 적합하고 당해 분야에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다. 본원에 기술된 약학 조성물은, 오로지 예시로서, 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 분쇄(levigating), 유화, 캡슐화, 포획(entrapping) 또는 압축 공정에 의해서와 같이, 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 수성 현탁액은 현탁제로서 하나 이상의 폴리머를 또한 함유할 수 있다. 폴리머는 폴록사머 계열, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리콜릭젖산(PLGA) 계열 또는 이들의 조합일 수 있다. 기타 유용한 폴리머는 셀룰로오스성 폴리머, 예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 수용성 폴리머 및 가교된 카복실-함유 폴리머와 같은 수 불용성 폴리머를 포함한다. 또한, 유용한 조성물은 예를 들어, 카복시메틸셀룰로오스, 카보머(아크릴산 폴리머), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 폴리카보필, 아크릴산/부틸 아크릴레이트 공중합체, 알긴산 나트륨 및 덱스트란으로부터 선택되는, 점막 부착성(mucoadhesive) 폴리머를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 활성제의 방출을 제어하기 위하여, 칼슘 락테이트 및 약학적으로 허용 가능한 장용성 코팅제를 포함하는 약학적 투여 형태가 제공된다. 일부 구현예에서, 코팅제는 필름이고, 또 다른 구현예에서 코팅제는 막이다. 장용성 코팅제, 예를 들어 필름 또는 막은 위 이후까지 방출을 지연하고, 위액으로부터 활성제를 보호하는 역할을 할 수 있다. 장용성 코팅제는 바람직하게는 폴리머 속성(nature)의 하나 이상의 물질(예를 들어, 아래에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같은 메타크릴레이트 등; 다당류 등) 또는 선택적으로 예를 들어, 가소제와 같은 기타 부형제를 포함하는 2종 이상의 이러한 물질의 조합을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 장용성 코팅제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 발명의 일부 구현예에서, 조성물은 하이드로겔 형성 폴리머, 및 활성제의 방출에서 원하는 지연(또는 기타 변화)을 달성할 수 있는 추가의 폴리머를 포함한다.
경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다.
또한, 멸균 주사용 제제는 지질과 같은 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 담체 중의 멸균 주사용 현탁액일 수 있다.
약학 조성물에 포함되는 칼슘 락테이트의 양은 최종 조성물의 총 중량을 기준으로, 1wt% 내지 50wt%, 1wt% 내지 40wt%, 1wt% 내지 35wt%, 1wt% 내지 30wt%, 1wt% 내지 20wt%, 1wt% 내지 15wt% 또는 1wt% 내지 10wt%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 약학 조성물의 단일 용량에 포함되는 칼슘 락테이트의 농도는 2.5 mM 내지 100 mM, 2.5 mM 내지 50 mM, 2.5 mM 내지 25 mM, 5 mM 내지 100 mM, 5 mM 내지 50 mM, 5 mM 내지 25 mM, 10 mM 내지 100 mM, 10 mM 내지 50 mM 또는 10 mM 내지 25 mM일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
고체 경구 약학 조성물은 건식 과립화, 직접 압축, 습식 과립화, 압출 구형화(extrusion spheronization), 용융 과립화 또는 압축 코팅과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 코팅제는 아래에 기술되는 바와 같이 도포될 수 있으며, 두께 및 밀도에 따라 달라질 수 있다. 코팅제의 양은 본 발명의 건조 조성물(예를 들어, 칼슘 락테이트를 함유하는 비드 또는 코어)에 첨가된(증가된) 추가 중량으로 정의된다. 중량 증가(gain)는 0.1% 내지 50%, 1% 내지 20%, 1% 내지 15%, 3% 내지 10%, 5% 내지 12% 또는 8% 내지 12%의 범위 내일 수 있다.
코팅 공정은 예를 들어, 조성물에 (특히 위에서 기술된 바와 같은) 폴리머 코팅 용액을 도포하는 코팅 기계의 사용에 의해서와 같이, 임의의 적합한 수단에 의해 수행될 수 있다. 코팅용 폴리머는 직접적인 사용을 위하여 레디메이드 용액(ready made solution)으로 제조업체에 의해 제공되거나, 또는 제조업체의 설명서에 따라 사용 전에 제조될 수 있다.
단위 투여량 및 키트
용어 "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 구분된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 적합한 약학적 부형제와 함께 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하며, 이로써 원하는 치료적 효과, 예를 들어 암 치료 및/또는 암의 전이 억제를 위해 투약 요법(dosing regimen) 전반에 걸쳐 하나 이상의 단위 투여 형태가 사용된다.
본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 단위 투여 형태에서, 제형은 적절한 양의 하나 이상의 활성제를 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 단위 투여량은 별개의 양의 제형을 함유하는 패키지의 형태일 수 있다. 비제한적인 예는 포장된 정제 또는 캡슐, 그리고 바이알 또는 앰플 내의 분말이다. 수성 현탁액 조성물은 단일 용량의, 재밀봉 불가능한(non-reclosable) 용기에 포장될 수 있다. 대안적으로, 다중 용량의 재밀봉 가능한 용기가 사용될 수 있으며, 이 경우 조성물에 보존제를 포함하는 것이 일반적이다. 오로지 예시로서, 비경구 주사용 제형은 앰플을 포함하나 이에 한정되지 않는 단위 투여 형태로, 또는 다중 용량 용기에 존재할 수 있다.
칼슘 락테이트에 적절한 1일 투여량은 체중당 약 1 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 750 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 또는 약 100 mg/kg 내지 500 mg/kg일 수 있다. 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 더 큰 포유동물에서의 지시된(indicated) 1일 투여량은 약 5 mg 내지 약 100,000 mg 범위 내이며, 1일 최대 4회를 포함하나 이에 한정되지 않는 분할된 용량으로 또는 지속 작용하는 형태로 편리하게 투여된다. 투여를 위한 적합한 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 100 mg 내지 약 1000 mg, 약 500 mg 내지 약 750 mg, 약 25 mg 내지 약 250 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 200 mg 또는 약 10 mg 내지 약 250 mg의 활성제를 포함한다. 본 개시의 조성물의 투여 빈도는 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 등의 분할된 용량일 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 임의의 개별적인 사례에서, 적절한 "유효(effective)"량은 용량 증가 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.
전술한 범위는 개별적인 치료 계획과 관련하여 변수의 개수가 많아지고, 앞의 범위는 시사하는 것일 뿐이고, 이러한 권장 값으로부터의 상당한 이탈은 일반적이지 않다. 이러한 투여량은 사용되는 화합물의 활성, 치료될 질병 또는 질환, 투여 방식, 개별 대상체의 요건, 치료될 질병 또는 질환의 중증도에 한정되지 않는 변수의 수 및 의료진의 판단에 따라 변경될 수 있다.
이러한 치료 요법의 독성 및 치료 효능은 LD50(집단의 50%에 대해 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 결정을 포함하나 이에 한정되지 않는, 세포 배양 또는 실험동물에서의 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료적 효과 사이의 용량비가 치료 지수(theapeutic index)이며, 이는 LD50과 ED50 사이의 비율로서 나타내질 수 있다. 높은 치료 지수를 나타내는 화합물이 바람직하다. 세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 획득되는 데이터는 인간에 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 활성제의 투여량은 바람직하게는 최소한의 독성을 나타내는, ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내이다. 투여량은 이용되는 투여 형태 및 활용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
본 발명에 따르면, 약학 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유질(oleaginous) 현탁액의 형태일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 개시된 약학 조성물을 포함하는 멸균 유리 또는 폴리올레핀 용기에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 용기는 비(non)-DEHP (비스(2-에틸헥실) 프탈레이트(디-2-에틸헥실 프탈레이트, 디에틸헥실 프탈레이트, DEHP; 디옥틸 프탈레이트, DOP) 또는 비(non)-PVP (폴리비닐피롤리돈)이다.
키트는 박스, 개별 보틀, 백 또는 앰플과 같은 적합한 용기를 포함한다. 현탁액 조성물은 단일 용량의 재밀봉 불가능한 용기 또는 다중 용량의 재밀봉 가능한 용기에 포장될 수 있다.
치료 방법 및 암
또한, 본 발명은 암을 치료하기 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트를 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "암"은 세포의 비정상적인 성장을 지칭하며, 이는 제어되지 않는 방식으로 증식하며, 일부 경우에는 전이(확산)되는 경향이 있다. 본원에 기술된 방법에 의한 치료에 적합한 위의 종류는 폐암, 유방암, 결장직장암, 위암, 뇌암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 골암, 림프종, 자궁암, 자궁경부암, 신장암 또는 흑색종을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 위암, 뇌암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 골암, 림프종, 자궁암, 자궁경부암, 신장암 또는 흑색종과 같은 전이성 암이지만, 이에 한정되지 않는. 본 개시에 제공되는 약학 조성물로 치료될 수 있는 암은 이의 성장, 침윤 및 전이가 예를 들어, 이의 대사를 방해함으로써 억제 또는 감소될 수 있는 한, 특별히 한정되지 않는다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 포유동물 및 비포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 포유동물 부류의 임의의 구성원: 인간, 침팬치와 같은 비인간 영장류, 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 경작용 동물(farm animal); 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축(domestic animal); 랫트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험동물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 비포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공되는 방법 및 조성물의 일부 구현예예서, 포유동물은 인간 또는 비인간이다.
본원에 사용된 바와 같은 약학 조성물의 투여에 의한 암의 "치료(treat)", "치료(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 영구적이든 일시적이든, 지속적이든 일시적이든, 조성물의 투여에 기인할 수 있거나 이와 관련이 있을 수 있는 암 또는 암 전이의 임의의 중증도의 약화, 개시의 지연, 진행의 둔화 또는 지속기간의 단축을 지칭한다.
일부 구현예에서, 방법은 제2 항암제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 제2 항암제는 이마티닙, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸, 수니티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라파티닙, 트라스투주맙(허셉틴), 게피티닙, 엘로티닙, 메토트렉세이트, 카보플라틴, 도세탁셀, 에버롤리무스, 소라페닙, 탄산탈수효소 억제제 및 모노카복실레이트 수송체 억제제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 제2 항암제는 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트 및 제2 항암제는 순차적으로 투여된다.
칼슘 락테이트는 공지된 항암제와 병용 투여하는 경우 개선된 항암 활성을 보여준다. 이는 공지된 항암제가 암세포의 당 분해(glycolysis)와 관련된 메커니즘을 갖지 않을 수 있기 때문이다. 따라서, 활성제, 칼슘 락테이트 및 공지된 항암제의 병용 투여(co-administration)가 암 치료를 위하여 더욱 효과적으로 사용될 수 있다. 그러나 일부 구현예에서, 칼슘 락테이트는 본원에 기술된 방법 또는 조성물에 사용되는 유일한 활성제이다.
활성제인 칼슘 락테이트는 암세포의 전이를 유도할 수 있는 다양한 특징, 예컨대 암세포의 전이, 침윤, 혈관신생, 관 형성, 세포 이동, 콜로니 형성 능력 등을 억제할 수 있으므로, 암 전이 억제를 위한 약학 조성물의 활성 성분으로서 사용될 수 있다.
전이 억제된 표적 암은 상기 정의된 바와 동일하다. 예를 들어, 암 전이 억제를 위한 약학 조성물은 전이성 폐암, 유방암, 결장직장암, 위암, 뇌암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 골암, 림프종, 자궁암, 자궁경부암, 신장암 및 흑색종과 같은 하나 이상의 전이성 암의 발생을 억제하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 방사선을 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 방사선은 대상체에 1일당 2 Gy 내지 10 Gy의 양으로 제공될 수 있다. 따라서, 방사선과 조합하여 조성물을 투여하는 경우, 락테이트 금속염은 방사선의 항암 활성을 개선한다. 따라서, 기존의 사례와 비교하여 감소된 양의 방사선으로 동등한 항암 효과를 얻을 수 있다. 이 경우, 방사선의 양은 특별히 제한되지 않으며, 1일당 2 내지 10 Gy일 수 있다. 방사선은 1일 1회 조사될 수 있거나, 방사선량을 나누어 수 일에 걸쳐 조사될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "병용 투여" 등은 단일 환자에게 선택된 두 개 이상의 활성제를 투여하는 것을 의미하며, 약제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시기에 투여되는 치료 요법을 포함하는 것으로 의도된다.
본 개시의 약학 조성물은 치료학적 유효량으로 투여될 수 있으며, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 임의의 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 이득/위험 비율로 질병을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 지칭한다. 유효한 투여량 수준은 질병의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강 및 성별, 약물에 대한 민감도, 투여 시기, 투여 경로 및 본 개시의 조성물의 배설 속도, 치료 기간, 본 개시의 조성물과 동시에 또는 조합하여 사용되는 약물, 및 기타 의학 분야에 공지된 인자에 따라 결정될 수 있다. 본 개시의 약학 조성물은 단독으로 또는 다른 공지된 항암제 또는 항암 활성을 가지고 있는 것으로 알려진 성분과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 인자 모두를 고려하여, 부작용을 초래하지 않으면서 최대 효과를 나타낼 수 있는 최소량으로 조성물을 투여하는 것이 중요하다.
본 개시의 약학 조성물은 1일당 투여량이 예를 들어, 약 10 mg/kg 내지 약 1,000 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 250 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 10 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg 또는 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이 되도록 투여될 수 있다. 조성물의 투여 빈도는 하루에 1회, 2회, 3회, 4회 등의 분할된 용량일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물(들)을 함유하는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여될 수 있다. 치료적 적용에서, 조성물은 이미 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자에게 질병 또는 질환의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 저지(arrest)하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질병 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태, 체중 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료하는 의사의 판단에 달려 있을 것이다. (용량 증가 임상 시험을 포함하나 이에 한정되지 않는) 통상적인 실험에 의해 이러한 치료학적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 기술 내에 충분히 속하는 것으로 간주된다.
예방적 적용에서, 본원에 기술된 활성제를 함유하는 조성물은 암에 걸리기 쉽거나 그렇지 않으면 암의 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 통상적인 실험(예를 들어, 용량 증가 임상 시험)에 의해 이러한 예방적 유효량을 결정하는 것은 당해 분야의 기술 내에 충분히 속하는 것으로 간주된다. 환자에게 사용될 때, 이러한 사용을 위한 유효량은 질병, 장애 또는 질환의 중증도 및 경과, 이전의 치료법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 그리고 치료하는 의사의 판단에 달려 있을 것이다.
환자의 상태가 개선되지 않는 경우, 의사의 재량에 따라, 본원에 기술된 활성제의 투여는 환자의 질병 또는 질환을 경감시키거나 그렇지 않으면 이의 증상을 제어 또는 제한하기 위하여 만성적으로, 즉 환자가 살아있는 동안 전체를 포함하는 장기간 동안 투여될 수 있다.
그러한 양에 상응할 주어진 약제의 양은 특정 화합물, 질병 상태 및 그것의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 특성(identity)(예를 들어, 연령, 체중, 성별 등)과 같은 인자에 따라 다를 것이지만, 그럼에도 불구하고 예를 들어, 투여될 구체적인 약제, 투여 경로, 치료될 질환 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하는, 해당 사례를 둘러싼 특정 환경에 따라 당해 분야에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, 방법은 세포 독성제, 예를 들어 5-FU, 메토트렉세이트, 이리노테칸, 도세탁셀, 파클리탁셀, 카보플라틴, 옥살리플라틴; 표적화된 약제, 예를 들어 수니티닙, 소라페닙, 라파티닙, 이마티닙, 엘로티닙, 게피티닙, 트라스투주맙(허셉틴), 에버롤리무스, 탄산탈수효소 억제제(CAi), 모노카복실레이트 수송체 억제제(MCTi), 호르몬제 및 세포 치료제와 같은 제2 활성제를 투여하는 단계를 더 포함한다.
일부 구현예에서, 방법은 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는, 암 치료를 위한 당해 분야에 공지된 USFDA 승인된 약물과 같은 제2 항암제를 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
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또한, 본 발명은 다음을 포함한다:
A. 약학적 활성 성분으로서 항암제를 포함하는 서방형(sustained-release) 약학 조성물로서, 여기에서 폴리머, 다당류 및 지질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하는 것인 서방형 약학 조성물.
B. A에 있어서, 항암제는 칼슘 락테이트인 것인 조성물.
C. A에 있어서, 폴리머는 폴록사머 계열, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 폴리글리콜릭 젖산(PLGA)인 것인 조성물.
D. A에 있어서, 다당류는 셀룰로오스 유도체, 펙틴, 히알루론산, 전분, 구아검, 키토산, 젤라틴, 콜라겐 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 다당류인 것인 조성물.
E. A에 있어서, 지질은 모노- 또는 트리-지방산 글리세린 에스테르 및 이의 폴리에틸렌 글리콜 복합체, 식물유의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 및 지방산 프로필렌 글리콜 에스테르; 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유 및 이의 경화유로 이루어지는 군으로부터 선택되나, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트 및 세틸 팔미테이트; 및 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올 및 스테아릴 알코올로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성요소에 한정되지 않는 것인 조성물.
F. A에 있어서, 조성물의 폴리머에 대한 항암제의 중량비는 1:2 내지 1:10 범위 내인 것인 조성물.
G. A에 있어서, 조성물의 항암제:다당류의 중량비는 1:0.5 내지 1:10 범위 내인 것인 조성물.
H. A에 있어서, 조성물의 항암제:다당류:폴리머의 중량비는 1:0.5:2 내지 1:10:10 범위 내인 것인 조성물.
I. A에 있어서, 조성물의 항암제:다당류:지질:폴리머의 중량비는 1:0.5:1:2 내지 1:10:100:10 범위 내인 것인 조성물.
J. A 내지 I 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 주사 또는 경구 점막에 의한 투여를 위한 것인 조성물.
K. 약학적 활성 성분으로서 항암제를 포함하는 서방형 약학 조성물로서, 여기에서 항암제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 및 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 구성원으로 코팅되는 것인 서방형 약학 조성물.
L. K에 있어서, 항암제는 칼슘 락테이트인 것인 조성물.
도 1 및 2는 본 발명의 일부 예시적인 제형의 약물 방출 결과에 관한 것이다.
도 3은 칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 정제로부터의 약물 방출 프로파일(평균 ± SD, n=3)에 관한 것이다.
도 4는 칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 펠릿으로부터의 약물 방출 프로파일(평균 ± SD, n=3)에 관한 것이다.
도 5a 내지 5d는 상이한 양의 장용성 코팅 물질을 갖는 장용 코팅된 칼슘 락테이트 정제를 4주 동안 40℃에서 보관한 후의 약물 방출 프로파일(평균 ± SD, n=3)(A; 10.9%, B; 8.3%, C; 5.7%, D; 2.1%)에 관한 것이다.
도 6a 내지 6d는 상이한 양의 장용성 코팅 물질을 갖는 장용 코팅된 칼슘 락테이트 펠릿을 4주 동안 40℃에서 보관한 후의 약물 방출 프로파일(평균 ± SD, n=3)(A; 100%, B; 60%, C; 45%, D; 비코팅)에 관한 것이다.
도 7은 지속 작용하는 제형의 투여 후 종양 부피의 측정에 관한 것이다.
도 8은 칼슘 락테이트 처리 마우스 및 지속 작용하는 제형(200 mg/kg 및 400 mg/kg) 처리 마우스의 종양 크기에 관한 것이다.
도 9는 지속 작용하는 제형의 투여 후 종양 무게 비교에 관한 것이다.
도 10은 지속 작용하는 제형의 항암 효능에 대한 조직학적 분석에 관한 것이다.
도 11은 칼슘 락테이트 투여 후 간 전이에 대한 항종양 효과의 비교에 관한 것이다.
도 12는 장용 코팅된 제형의 투여 후 종양 부피의 측정에 관한 것이다.
도 13은 장용 코팅된 제형의 투여 후 종양 성장의 비교에 관한 것이다.
도 14는 장용 코팅된 제형의 투여 후 종양 무게의 비교에 관한 것이다.
실시예
칼슘 락테이트는 본원에서 OMT-110 또는 OMT110으로도 지칭된다.
실시예 1
칼슘 락테이트를 물에 용해시키고, 이 용액을 4℃에서 15분간 유지하고, 폴록사머 407(Sigma-Aldrich, 독일)을 용액에 첨가하였다. 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 저장하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, 폴록사머 407: 2.5 g, 물: 10 g.)
실시예 2
칼슘 락테이트를 물에 용해시켰다. 메틸셀룰로오스(MC)(DAEJUNG, 대한민국)를 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 상온에서 메틸셀룰로오스가 완전히 용해될 때까지 유지한 후, 15분 동안 4℃에서 유지하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, MC: 2.5 g, 물: 10 g.)
실시예 3
칼슘 락테이트를 물에 용해시키고, MC를 용액에 첨가하고, 혼합물을 교반하고, MC가 완전히 용해될 때까지 실온에서 유지한 다음, 15분 동안 4℃에서 유지하고, 폴록사머 407을 용액에 첨가하였다. 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 저장하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, MC: 200 mg, 폴록사머 407: 2.5 g, 물: 10 g.)
실시예 4
칼슘 락테이트를 물에 용해시키고, MC 및 옥수수유(DAEJUNG, 대한민국)를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, MC가 완전히 용해될 때까지 실온에서 유지하고, 15분 동안 4℃에서 유지하고, 폴록사머 407을 용액에 첨가하고, 맑은 용액이 수득될 때까지 혼합물을 저장하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, MC: 200 mg, 옥수수유: 400 mg, 폴록사머 407: 2.5 g, 물: 10 g.)
실시예 5
펙틴(Sigma-Aldrich, 독일)을 물에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 펙틴이 완전히 팽윤할 때까지 실온에서 유지하였다. CaCl2를 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 칼슘 락테이트를 첨가하고, 균질화된 혼합물이 수득될 때까지 교반하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, CaCl2: 150 mg, 펙틴: 200 mg, 물: 10 g.)
실시예 6
알긴산(Sigma-Aldrich, 독일)을 물에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 완전한 팽윤이 일어날 때까지 실온에서 유지하였다. CaCl2를 용액에 첨가하고, 교반하여 용해시키고, 균질화된 혼합물이 수득될 때까지 칼슘 락테이트를 첨가하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, CaCl2: 150 mg, 알긴산염: 200 mg, 물: 10 g.)
실시예 7
펙틴을 물에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 펙틴이 완전히 팽윤할 때까지 실온에서 유지한 다음, 칼슘 락테이트를 첨가하고, 교반하여 균질화된 혼합물을 수득하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, 펙틴: 200 mg, 물: 10 g.)
실시예 8
알긴산을 물에 용해시키고, 혼합물을 교반하고, 완전히 팽윤 될 때까지 실온에서 유지하고, 칼슘 락테이트를 첨가하고, 교반하여 균질화된 혼합물을 수득하였다. (조성: 칼슘 락테이트: 400 mg, 알긴산염: 200 mg, 물: 10 g.)
실시예 9: 약물 방출 실험
용출 시험기(dissolution tester) 방법: 용출 시험기(Labfine Co., 인도 뭄바이); 온도: 37℃; 교반: 300 rpm; 막: Whatman 0.45 μm, 나일론.
방출 연구: 상기 실시예 1 내지 8의 제형 2 g을 칭량하여 공여 성분(donor component)에 첨가하였다. 수용체 성분을 증류수와 함께 채우고, 세포를 pH 6.8에서 총 부피 200 ml로 시스템에 세팅하였다. 각각의 샘플링 시간에서 0.5 ml의 방출 배지를 제거하고, 증류수로 교체하였다. 모든 실험은 3회 반복하였다. 약물 방출 결과는 다음과 같다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 실시예 1 및 2의 제형에서, 약물은 6 내지 24시간 이내에 완전히 방출되었음이 확인되었다. 이와 비교하여, 실시예 3 및 4의 제형에서는 약물이 최대 144시간까지 지속적으로 방출됨을 알 수 있다. 이는 메틸셀룰로오스 및 지질(옥수수유)이 폴록사머 407과 적절히 혼합되어 하이드로겔에서 약물의 확산을 늦추어서 서방형을 달성함을 시사한다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 실시예 5 및 6의 하이드로겔에서 약물은 6 내지 24시간 이내에 완전히 방출된다. 이와 비교하여, 실시예 7 및 8의 하이드로겔에서는 약물이 최대 144시간까지 지속적으로 방출되었음이 확인되었다. 이론에 얽매이지 않고, 칼슘 락테이트가 펙틴 및 알긴산염 내로 혼입되어 Ca 이온이 아닌 Ca 이온 염인 칼슘 락테이트를 이용하여 겔화를 형성함으로써 서방형 약물 전달 시스템을 형성하는 것으로 여겨진다.
실시예 10: 새로운 칼슘 락테이트 장용성 코팅 제형의 설계 및 평가
칼슘 락테이트는 시험관 내에서 강한 항암 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 그러나 약물은 물에서, 특히 산성 조건하에서 매우 불안정하며, 빠르게 분해된다. 따라서, 이 약물은 경구 투여 시 위의 산성 환경에서 쉽게 분해되기 때문에, 일반적인 경구 제형으로는 약학적 효능을 나타내기 어렵다. 또한, 칼슘 락테이트는 대장에 존재하는 효소에 의해 파괴되기 때문에 대장에 도달할 때 흡수되지 않는다.
본 연구의 목적은 위장에서 약물을 보호하고, 대장에 도달하기 전에 소장에서 흡수되도록 하기 위하여 장용 코팅된 칼슘 락테이트 제제를 제형화하는 데에 있다.
장용 코팅된 칼슘 락테이트를 수득하기 위하여 두 개의 별개의 제제를 개발하였으며, 이 생성물을 용출 시험으로 평가하였다. 첫 번째 제제에서, 칼슘 락테이트를 함유하는 펠릿을 유동층 코팅기(fluidized bed coater)를 이용하여 제조하고, 장용 코팅하고, 캡슐에 충전하였다. 두 번째 제제에서는, 빠르게 용해되는 100 mg의 칼슘 락테이트 정제를 제조하여 장용 코팅하였다. 장용성 코팅층이 두꺼워질수록 내산성은 우수하지만, 제제의 붕해가 지연되므로 소장에서의 흡수는 완전하지 않다. 따라서, 최적의 장용성 코팅층을 얻기 위하여, 장용성 코팅 용액의 함량을 변화시키면서 제형의 내산성 및 붕해 속도를 평가하였다.
A) 시약 및 재료
(1) 시약
다음 시약을 구입하여 추가적인 정제 없이 사용하였다.
칼슘 락테이트((주)메티메디 제약 제공)
HPMCP(pH 5.0, 5cps, Shinetsu, 일본)
HPMCP(pH 5.5, 5cps, Shinetsu, 일본)
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Opadry enteric 91 계열, Colorcon, 미국)
미세결정 셀룰로오스(Vivapur 12, JRS Pharma, 독일)
물은 실험실에서 역삼투압에 의한 여과 후의 것을 사용하였고, 다른 시약은 모두 시약 등급(reagent grade)이었다.
(2) 장치
다음 장치를 사용하였다.
HPLC 시스템(Agilent, 모델 1260 Infinity)
저울(Mettler Toledo, 모델 ML802)
저울(Sartorius, 모델 Quintix224-1SKR)
pH 미터(Mettler Toledo, 모델 FiveEasy Plus)
등온 수조(Daihan, 모델 Maxturdy-30)
초음파 발생 장치(Branson, 모델 2510)
붕해 시험기(Erweka, 모델 ZT 222)
유동층 코팅기(Enger, 중국, 모델 Labcoat II)
타정기(Erweka, 독일, 모델 EP-1)
코팅기(Freund Industrial, 일본, 모델 HOT-MINI)
용출 시험기(Labfine, 모델 DST-810)
B) 칼슘 락테이트 분석
샘플 중의 칼슘 락테이트의 양을 본 실험실에서 개발한 HPLC 방법으로 분석하였다. 이 HPLC 방법은 선형성(linearity), 하루 중(intraday) 및 일간(interday) 정밀도 및 정확도에 대한 Q2(R1)의 ICH 가이드라인에 따라 검증되었다.
(1) HPLC 시스템(Agilent, 모델 1260 Infinity)
4개 용매(quaternary) 펌프(Agilent, 모델 G1311C)
오토-샘플러(Agilent, 모델 G1329B)
UV 검출기(Agilent, 모델 G1314F)
OpenLAB 크로마토그래피 데이터 시스템(Agilent, 모델 CDS)
(2) HPLC 분석 조건
이동상: H2SO4 7.5 mM
유속: 0.6 ml/분
컬럼: Rezex RHM-단당류-H+ 컬럼(5 μm, 7.8 mm × 300 mm, Phenomenex, 미국)
컬럼 온도: 40℃
검출 파장: 210 nm
주입 부피: 10 μl
체류 시간: 약 14분.
C) 다양한 용매에서의 칼슘 락테이트의 용해도
다양한 용매에서의 칼슘 락테이트의 용해도를 히구치 코너스 방법(Higuchi and Connors method)을 이용하여 측정하였다. 과량의 칼슘 락테이트(5수화물 형태 및 건조된 형태)를 정제수 또는 유기 용매를 함유하는 작은 바이알에 넣었다. 그런 다음, 바이알을 밀봉하고, 항온 수조에 고정시키고, 72시간 동안 30℃에서 50 rpm에서 진탕하였다. 72시간의 진탕은 예비 실험으로서 용해도 측정에 충분한 것으로 나타났다. 진탕 후, 샘플을 0.45 μm 막 필터(Whatman, 나일론 필터)로 여과하고, 정제수로 적절히 희석하고, HPLC 방법을 이용하여 분석하였다. 이 실험을 3회 반복하였다.
100℃의 오븐에서 칼슘 락테이트 5수화물 형태 30.81 g을 건조시켜 건조된 형태의 칼슘 락테이트를 수득하였다. 예비적 실험으로서, 칼슘 락테이트의 중량을 건조 8, 24, 48, 및 72시간 후에 측정하였고, 24시간 후에 최종 중량이 달성됨을 확인하였다. 건조된 형태의 칼슘 락테이트의 수분 함량은 4.05% (w/w)였다.
D) 장용 코팅된 칼슘 락테이트 펠릿의 제조
칼슘 락테이트를 가능한 한 빠르고 쉽게 흡수되도록 하기 위하여, 약물은 위의 산성 환경으로부터 완전히 보호되어야 하고, 제제는 소장에 도달하자마자 즉시 붕해되어 흡수를 위해 약물을 방출해야 한다.
Natural Way Co.의 공장의 유동층 코팅기를 이용하여 장용 코팅된 펠릿을 제조하였다. 장용 코팅된 칼슘 락테이트 펠릿의 제조 공정은 다음과 같았다.
먼저, 칼슘 락테이트를 60메쉬 체로 체질하였다. 대략 15%의 칼슘 락테이트가 체를 통과하였고, 나머지 85%를 제조에 사용하였다. 이러한 미세한 과립을 유동층 코팅기에 넣고, 다음의 작동 및 코팅 조건 하에서 미세 과립의 중량에 비해 45%, 60% 및 100%의 중량 증가가 달성될 때까지 장용 코팅하였다.
(1) 장용성 코팅 용액의 제조
장용성 코팅 용액의 함량(5% 고형 함량)
HPMCP 95
글리세린 5
에탄올 95
물 5
95 g의 HPMCP(pH 5.5) 및 5 g의 글리세린을 에탄올:물(95:5 혼합물)의 용액에 교반하며 첨가하고, 용해시켜 장용성 코팅 용액을 제조하였다.
유동층 코팅기의 작동 조건
- 분무 타입: 바닥 분무
- 배치 크기: 300 g
- 노즐 타입: 둥근형
- 노즐 개수: 1
- 노즐 직경: 0.8 mm
- 에어캡: 표준형
- 펌프 타입: 연동형(peristaltic)
- 컬럼 직경: 12 cm
- 컬럼 높이: 2.5 cm
- 컬럼 개수: 1
유동층 코팅기의 코팅 조건
- 입구 예열(warm up) 온도: 32℃
- 예열 시간: 3분
상세한 코팅 조건은 표 1에 나타내었다.
유동층 코팅기에 사용된 장용 코팅 조건
코팅제
번호*		 시간
(분)		 입구
온도
(℃)		 배기
온도
(℃)		 생성물
온도
(℃)		 분무
속도
(g/분)		 aap**
(psi)		 로터
속도
(RPM)		 공기
속도
(m/s)		 저울
판독
(g)
CN1 3 85 27.6 34.8 2.5 10 30 0
10 96 28 34.7 12.6 2.5 15 35 88
20 96 30.3 36.7 16.6 2.5 19 35 254
30 96 31.4 37.5 19 2.5 22 40 444
40 96 32.2 37.7 20 2.5 22 40 644
50 96 32 36.2 23 2.7 26 42 874
60 96 33 37.3 22.6 2.7 26 42 1100
70 90 34 37.8 22.4 2.8 27 45 1324
80 85 33.6 37.3 24 3 27 47 1564
90 80 35 39.9 23.6 3 27 50 1800
100 80 34.5 37.7 24.1 3 27 53 2041
110 96 28 37.9 24.3 3 27 53 2284
128 96 30.3 38.1 23.4 3 27 53 2706
CN2 10 80 30.5 35.4 -21.7 3 15 40 150
20 80 31.2 36.5 19.5 3 17 45 345
30 75 32.2 37.1 19.6 3 17 45 541
40 75 33.3 37.7 19.8 3 17 45 739
50 75 33.2 36.2 20.2 3 19 46 941
60 75 33.5 37.3 20.7 3 19 50 1148
70 70 33.6 37.8 19.7 3 19 52 1345
80 65 33.6 37.3 20.8 3 19 55 1553
90 65 34.1 39.9 20.2 3 19 57 1755
100 73 34.2 39.2 20 3 21 60 1955
110 70 34.5 35.4 21 3 21 60 2165.4
CN3 10 80 31 35.4 -19.6 3 21 45 210
20 80 31.2 36.7 19.5 3 21 45 405
30 80 32.6 37.5 19.3 3 21 45 598
40 80 33 37.7 19.6 3 21 45 794
50 85 33 36.2 19.1 3 21 45 985
60 80 34 37.3 20.3 3 22 45 1188
70 80 33.8 37.8 20.9 3 22 45 1397
80 80 34.2 37.3 20.3 3 22 45 1600
90 80 34.1 37.3 20.3 3 22 45 1803
100 80 34.2 37.6 20.2 3 22 45 2005
*코팅제 번호: 코어에 대한 장용 코팅된 과립의 중량%, CN1: 45%, CN2: 60%, CN3: 100%
**분무(automizing) 공기 압력
E) 장용 코팅된 칼슘 락테이트 정제의 제조
보통, 정제는 상대적으로 긴 붕해 시간을 갖는다. 그러나 정제가 위의 산성 조건 하에서 보호되고, 소장에서의 빠른 흡수를 위해 소장에 도달하자마자 붕해될 때 동일한 목표의 펠릿이 수득될 수 있다. 이러한 사실에 기반하여, 빠르게 용해되는 칼슘 락테이트를 제조하고, 장용 코팅하였다. 칼슘 락테이트 장용성 코팅 정제의 제조 공정은 다음과 같았다.
타정기(Erweka, 모델: EP-1) 및 8 mm 오목 펀치를 이용하여 직접 타정법에 의해 칼슘 락테이트 정제를 제조하였다. 제조 배치 크기는 250개 정제였다. 칼슘 락테이트의 상세한 제형을 표 2에 나타내었다.
칼슘 락테이트 정제의 제형화
구성요소 양 비고
칼슘 락테이트 100 mg API
Vivapur 12 49.25 mg 충전제
스테아르산 마그네슘 0.75 mg 윤활제(0.5%)
합계 150 mg
먼저, 25 g의 칼슘 락테이트 및 12.312 g의 Vivapur 12를 저울(Mettler Toledo, 모델 ML802)을 이용하여 칭량하고, 충분히 혼합하였다. 다음으로, 0.187 g의 스테아르산 마그네슘을 저울(Sartorius, 모델: Quintix 224-1SKR)을 이용하여 칭량하고, 혼합물에 첨가하였다. 이 최종 혼합물을 다음 조건 하에서 8 mm 오목 펀치를 이용하여 타정하였다. 경도를 80 내지 100 N로 조정하였다.
F) 제조된 정제의 물리적 특성의 측정
10개의 정제를 이용하여 경도 시험기(Erweka, 모델: TBH 125)로 경도를 측정하였다. 10개의 정제를 이용하여 저울(Sartorius, 모델: Quintix 224-1SKR)로 정제의 중량을 측정하였다. 약전 방법에 따라 붕해 시험기를 이용하여 제조된 장용 코팅된 정제의 붕해 시험을 수행하였다. 이렇게 측정된 칼슘 락테이트 정제의 세부 사항을 표 3에 나타내었다.
칼슘 락테이트 정제 세부 사항
세부 사항 결과 비고
크기(직경) 8 mm
두께 4 내지 4.5 mm
경도 81 내지 85 N n=10
붕해 < 3분 n=6
평균 중량 149.2 ± 0.8 mg n=10
G) 정제의 장용 코팅
펌프(Eyela, 모델: SMP-4)가 장착된 코팅기(Freund Industrial Co., 모델: HOT-MINI)를 이용하여 표 4에 나타낸 장용성 코팅 용액으로 정제를 코팅하였다. 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(Opadry enteric 91 계열)를 장용성 코팅제로 사용하였다.
장용성 코팅 베이스의 포뮬러
구성요소 함량, % 비고
폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 66.682 (코팅제)
탈크 13.327 (윤활제)
정제된 스테아르산 13.327 (윤활제)
시트르산 트리에틸 6.664 (가소제)
합계 100
(1) 1 리터 비커에, 300 ml의 이소프로판올 및 200 ml의 염화메틸렌을 넣고, 약 10분 동안 자석 교반기를 이용하여 혼합하였다.
(2) (1)에서 제조된 용매에 30 g의 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다.
(3) 용액을 100메쉬 체 사이로 통과시킨 후, 통과된 물질을 교반하였다.
다음으로, 이 장용성 코팅 용액으로 다음 조건 하에 코팅을 수행하였다.
- 입구 온도: 65 내지 70℃
- 출구 온도: 30 내지 33℃
- 생성물 온도: 30 내지 32℃
- 주입 속도: 1.7 ml/분
- 공기: 0.1 MPa
- RPM: 12 내지 16
코팅된 정제의 샘플은 정제 중량이 약 2%, 5%, 8%, 및 10%로 증가되었을 때 코팅 중에 취하였다.
G) 장용 코팅된 칼슘 락테이트의 용출 시험
다음 조건을 사용하여, 미국 약전의 패들 방법을 이용하여 칼슘 락테이트의 장용성 펠릿 및 정제의 용출 시험을 수행하였다.
패들 속도: 50 rpm
매질: 0.1N HCl (0 내지 120분), 인산염 완충액 pH 6.8(120 내지 180분)
온도: 37℃
분석 방법: HPLC
H) 결과
(1) 다양한 용매에서의 칼슘 락테이트의 용해도
이소프로판올, 에탄올, 메탄올 및 물에서의 칼슘 락테이트의 용해도를 표 5에 나타내었다. 이 표에서 알 수 있듯이, 5수화물 형태 및 건조된 형태의 용해도는 서로 상이하다. 칼슘 락테이트의 5수화물 형태는 예상한 바와 같이 물에서 99.48 mg/mL의 높은 용해도를 나타냈으나, 이소프로판올에서는 0.024 mg/mL, 에탄올에서는 1.464 mg/mL, 그리고 메탄올에서는 507.17 mg/mL이었다. (칼슘 락테이트의 용해도는 메탄올에서 매우 높았으나, 메탄올은 징코민 정제의 사례 이래 대한민국에서는 코팅 용매로 사용될 수 없음) 메탄올 중 건조 칼슘 락테이트 용액은 5수화물 형태의 용액보다 훨씬 더 높다. 그러나 이 용액은 750 mg/mL의 메탄올 중 건조 칼슘 락테이트 농도에서 점도가 (겔처럼) 매우 높아, 용해도를 결정하기 위하여 더 이상의 약물을 첨가할 수 없었다.
30℃에서 다양한 용매에서의 칼슘 락테이트(5수화물 및 건조 형태)의 용해도(평균 ± SD, n=3)
용매 용해도, mg/mL
칼슘 락테이트 5수화물
(29.19% 물)		 건조 칼슘 락테이트
(4.05% 물)
이소프로판올 0.024 ± 0.003
무수 칼슘 락테이트: 0.017
물: 0.007		 0.046 ± 0.016
무수 칼슘 락테이트: 0.044
물: 0.002
에탄올 1.464 ± 0.02
무수 칼슘 락테이트: 1.036
물: 0.427		 1.206 ± 0.050
무수 칼슘 락테이트: 1.157
물: 0.049
물 99.48 ± 0.34
무수 칼슘 락테이트: 70.44
물: 29.04		 73.49 ± 1.064
무수 칼슘 락테이트: 70.51
물: 2.98
메탄올 507.17 ± 8.74
무수 칼슘 락테이트: 359.11
물: 148.05		 >750*
*용액은 750 mg/mL의 메탄올 중 건조 칼슘 락테이트 농도에서 점도가 (겔처럼) 매우 높아, 용해도를 결정하기 위하여 더 이상의 약물을 첨가할 수 없었다.
(2) 장용 코팅된 칼슘 락테이트 정제로부터의 약물의 용출
정제를 장용성 코팅제로서 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 이용하여 0%, 2.1%, 5.7%, 8.3% 및 10.9%의 수준으로 장용 코팅하였다. 정제의 용출 시험을 120분 동안 pH 6.8에서 0.1N HCL 중에서 수행하였고, 이어서 1시간 동안 인산염 완충액으로 pH 6.8로 조정한 후, 또 다른 시험을 수행하였다. 결과를 표 6 및 도 3에 나타내었다.
칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 정제로부터의 약물 방출(평균 ± SD, n=3)
시간
(분)		 방출된 약물, %
EC 10.9% EC 8.3% EC 5.7% EC 2.1% 비코팅
0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 97.7±3.5
30 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 97.8±2.2
60 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 6.9±1.5 97.3±2.7
90 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 23.8±11.1 97.2±2.4
120 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 41.2±18.5 97.3±3.0
130 0.0±0.0 0.0±0.0 8.3±3.3 100.3±1.4
140 2.4±4.1 54.9±19.8 101.4±0.4 101.1±1.3
150 96.4±3.3 99.8±0.9 101.5±0.4 101.2±0.9
165 99.4±1.7 100.1±0.9 101.5±0.4 101.0±1.3
180 99.1±2.0 100.0±0.8 101.7±0.1 101.4±1.0
120분 동안 0.1N HCl 용액에서의 비코팅된 정제를 이용한 용출 시험은 약물이 15분에 완전히 용출되었음을 보여주었다. 2.1% 장용 코팅된 정제의 경우, 약물의 용출은 0.1N HCl 용액에서 60분에 시작되었고, 120분에서는 약물의 약 41%가 용출되었다. 그 후, 약물은 pH 6.8 인산염 완충액에서 10분에 완전히 용출되었다. 상기 기술된 바와 같이 산성 용액에서 용출이 시작되었으므로, 이 장용성 코팅은 충분하지 않은 것으로 생각된다.
반면, 5.7% 이상으로 코팅된 정제의 경우, 약물은 0.1 N HCl 용액에서 120분 동안 용출되지 않았다. 그 후, pH 6.8에서, 약물은 20분에 5.7% 장용 코팅된 정제로부터 완전히 용출되었고, 30분에는 8.3% 장용 코팅된 정제로부터, 그리고 45분에는 10.9% 장용 코팅된 정제로부터 완전히 용출되었다.
결과에 의거하여, 도 3에 나타난 바와 같이, 정제에 대한 약 5%의 장용성 코팅은 위에서 충분한 내산성을 보여주었고, 단시간에 완전히 용출될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
(3) 장용성 칼슘 락테이트 펠릿으로부터의 약물의 용출
펠릿을 장용성 코팅제로서 HPMCP를 이용하여 0%, 45%, 60% 및 100%의 수준으로 장용 코팅하였다. 펠릿의 용출 시험을 120분 동안 0.1N HCL 중에서 수행하였고, 이어서 1시간 동안 인산염 완충액으로 pH 6.8로 조정한 후 또 다른 시험을 수행하였다. 결과를 표 7 및 도 4에 나타내었다. 이러한 데이터로부터 알 수 있듯이, 비코팅된 정제의 경우에서와 같이 약물은 시험 15분 후에 완전히 용출되었다.
칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 펠릿으로부터의 약물 방출(평균 ± SD, n=3)
시간
(분)		 방출된 약물, %
EC100% EC60% EC45% 비코팅
0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 2.0±0.0 10.0±0.4 100.6±0.8
30 2.9±0.2 4.6±0.4 15.6±0.8 100.9±0.8
60 6.8±0.3 10.8±0.3 25.5±0.8 100.8±1.1
90 11.1±0.3 16.0±0.9 33.8±1.2 100.6±1.2
120 15.1±0.3 21.6±0.9 40.3±1.1 100.9±1.2
130 70.7±1.5 88.7±2.9 98.7±0.6
140 95.7±3.3 102.9±2.7 100.1±0.7
150 100.1±0.7 102.5±2.0 99.5±0.4
165 100.4±0.7 100.3±0.7 99.6±0.5
180 100.3±0.8 101.0±1.8 100.1±1.0
45% 장용 코팅된 펠릿의 경우, 약물은 0.1N HCl에서 15분에 용출되기 시작되었고, 120분에서는 약물의 약 40%가 용출되었다.
이 결과는 더 높은 수준으로 장용 코팅된 펠릿과 유사하였다. 60% 장용 코팅된 펠릿에서, 약 22% 약물이 용출되었고, 100% 장용 코팅된 펠릿에서, 약 15%가 용출되었다. 이는 장용성 코팅이 완벽하지 않았음을 나타낸다. 이후, 45% 및 60% 장용 코팅된 펠릿의 경우 140분(장액에서 20분)에, 100% 장용 코팅된 펠릿의 경우 150분(장액에서 30분)에, 약물이 완전히 용출되었다. 이러한 결과의 원인은 제조에 사용된 칼슘 락테이트 원료의 일관성 없는 크기 때문일 수 있으며, 따라서 일부 미세 과립은 코팅되지 않았거나 다른 미세 과립보다 더 얇게 코팅되었다. 이 용출 정도는 무시할 수 없지만, 실제 생산에서는 150%의 장용성 코팅으로 조절될 수 있으며, 이는 파일럿 시험에서 대량 생산으로 간주되지 않는다.
(4) 장용 코팅된 칼슘 락테이트의 안정성 시험
2.1%, 5.7%, 8.3% 및 10.9%의 수준으로 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 장용 코팅된 정제 및 45%, 60% 및 100%의 수준으로 HPMC로 코팅된 펠릿을 이용하여 칼슘 락테이트 제제의 안정성을 관찰하였다. 장용 코팅된 정제 및 펠릿의 안정성을 40℃에서 1주, 2주 및 4주 동안 저장한 후 용출 프로파일과 관련하여 평가하였다. 결과를 표 8 및 표 9에 나타내었고, 각각의 장용 코팅된 수준에서의 칼슘 락테이트의 안정성을 각각 도 5 및 도 6에 나타내었다.
표 8 및 도 5에 나타낸 바와 같이, 2.1% 장용 코팅된 정제의 경우를 제외하고는, 40℃에서 0시간과 4주 동안의 저장 후 사이에는 장용 코팅된 정제의 용출 프로파일에 차이가 없었다. 그러나 이 차이는 저장 온도의 효과라기 보다는 소량의 코팅제의 불균일한 코팅때문인 것으로 생각된다. 1주, 2주 및 4주 동안 저장된 샘플 사이에는 용출 프로파일의 차이가 없었다. 전체적으로, 4주 동안 저장하였을 때 주 성분으로서 칼슘 락테이트를 함유하는 장용성 코팅 정제의 용출 프로파일에는 변화가 없다.
또한, 표 9 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 40℃에서 0시간과 4주 동안의 저장 후 사이에는 장용 코팅된 펠릿의 용출 프로파일에 차이가 없었다. 전체적으로, 장용 코팅된 칼슘 락테이트 제제는 안정적이었으며, 고온 저장 시 그것들의 용출 프로파일은 바뀌지 않았다.
(I) 결론
위로부터 위산 및 장 효소에 취약한 칼슘 락테이트를 보호하기 위하여, 그리고 대장에 도달하기 전에 소장에서 칼슘 락테이트의 흡수를 개선하기 위하여, 칼슘 락테이트를 장용 코팅된 정제 및 캡슐로 제형화하였다. 두 제제 모두 약학적 평가를 기반으로 한 연구 목표에 도달하였다. 칼슘 락테이트의 인체에 대한 투여량이 수십 mg일 것이라는 전제하에, 제조의 용이성을 고려할 때 정제 형태가 바람직하다는 결론을 내렸다.
또한, 1, 2 및 4주에서의 안정성을 가속화 조건인 40℃에서 측정하였으며, 시험 직전에 측정한 안정성 간에 차이점이 관찰되지 않았다.
그러나 2.1% 함량으로 코팅된 정제의 경우, 0시간에 측정된 프로파일 사이에서 용출 프로파일의 약간의 차이가 있었으나, 샘플들 사이에는 안정성의 현저한 차이는 없었다.
1, 2 및 4주 동안 40℃에서 저장된 칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 정제로부터의 약물 방출(평균 ± SD, n=3)
주 시간
(분)		 방출된 약물, %
EC 10.9% EC 8.3% EC 5.7% EC 2.1% 비코팅
1 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 98.1±1.1
30 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 3.3±1.5 98.4±1.8
60 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 18.9±4.1 98.6±1.0
90 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 41.0±10.5 98.3±1.3
120 0.0±0.0 0.0±0.0 6.2±3.4 98.6±1.4 98.6±1.3
130 0.0±0.0 0.0±0.0 8.3±3.3 100.3±1.4
140 0.0±0.0 63.3±39.4 102.2±2.7 99.1±1.2
150 95.2±3.8 96.9±1.0 101.9±1.6 99.5±1.3
165 99.9±0.8 97.9±1.7 101.8±1.8 99.7±1.2
180 100.1±1.5 99.4±1.8 101.9±1.6 100.0±1.5
2 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 97.8±1.7
30 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 3.2±3.2 98.2±2.1
60 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 14.8±6.9 97.8±1.5
90 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 42.0±23.8 98.5±1.4
120 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 56.1±19.5 98.6±1.6
130 0.0±0.0 0.0±0.0 1.7±3.0 97.5±0.5
140 0.0±0.0 38.7±20.3 97.7±2.2 97.8±0.8
150 97.7±0.9 97.5±2.4 97.9±1.8 97.7±0.4
165 100.1±2.0 99.0±1.9 98.1±2.0 98.0±0.4
180 99.6±1.1 99.1±2.8 97.6±1.7 98.1±0.4
4 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 97.3±0.8
30 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 1.1±1.8 97.6±1.0
60 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 17.7±9.0 97.6±0.9
90 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 35.4±11.3 97.8±0.3
120 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 50.1±16.0 98.3±0.6
130 0.0±0.0 0.0±0.0 8.4±1.1 98.9±1.0
140 0.0±0.0 56.6±34.9 99.8±0.6 99.8±1.0
150 97.1±2.5 99.4±3.1 100.3±0.6 100.9±0.8
165 100.6±2.0 100.7±3.8 100.9±0.8 101.4±0.8
180 101.1±2.0 101.2±3.8 101.4±0.8 101.9±1.0
1, 2 및 4주 동안 40℃에서 저장된 칼슘 락테이트를 함유하는 장용 코팅된 펠릿으로부터의 약물 방출(평균 ± SD, n=3)
주 시간
(분)		 방출된 약물, %
EC100% EC60% EC45% 비코팅
1 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 2.0±0.0 10.8±1.7 98.4±0.3
30 2.7±0.2 4.0±0.3 17.9±0.8 98.4±0.3
60 6.1±0.5 9.3±0.1 25.0±1.4 98.9±0.3
90 10.0±0.7 15.1±0.4 32.3±1.3 99.1±0.4
120 13.7±1.0 20.0±0.5 39.0±2.5 98.9±0.4
130 66.3±5.8 84.1±1.3 86.3±16.4
140 93.2±6.4 97.2±1.8 98.3±3.7
150 95.6±4.5 98.5±1.2 98.2±3.2
165 96.3±1.8 98.9±1.2 97.8±0.6
180 96.1±3.9 99.8±1.6 97.3±1.4
2 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 2.0±0.1 9.6±1.3 98.9±1.6
30 2.7±0.4 3.8±0.3 17.3±0.8 99.2±1.4
60 6.1±0.2 8.8±0.2 24.3±1.8 99.8±1.1
90 9.9±0.3 14.3±0.5 31.9±1.5 99.9±1.3
120 12.5±0.9 19.7±0.2 39.2±0.5 100.3±1.4
130 56.7±8.2 83.7±7.7 95.4±0.6
140 86.4±5.9 97.3±1.6 97.1±0.3
150 92.6±4.0 97.3±1.0 96.9±1.0
165 94.2±1.3 98.2±1.5 98.8±2.3
180 95.4±4.2 98.6±1.4 98.7±2.3
4 0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0
15 0.0±0.0 2.1±0.5 10.1±0.8 99.7±0.2
30 2.6±0.5 4.1±0.3 14.7±0.9 99.9±0.6
60 6.1±1.0 9.3±0.2 23.3±0.8 99.6±0.2
90 10.3±1.5 14.5±0.2 32.6±0.5 99.7±0.3
120 13.6±1.7 18.9±0.4 37.2±0.5 100.4±0.3
130 69.0±7.0 90.8±8.7 98.1±1.2
140 93.4±2.4 98.3±1.3 98.3±1.7
150 97.5±1.2 100.4±0.8 98.5±1.4
165 97.7±0.7 101.9±0.4 99.2±0.5
180 98.2±1.5 100.9±0.9 99.7±0.7
실시예 11: 캡슐의 제조
1. 칼슘 락테이트 용액을 유동층 과립기를 이용하여 일정한 크기의 시드에 분무하여 약물층을 형성하고, 형성된 구형 과립을 장용 코팅하였다.
2. 칼슘 락테이트를 체질하고, 소정의 크기만을 선택하여, 유동층 과립기를 이용하여 장용 코팅하였다.
3. 칼슘 락테이트를 유기 용매에 용해시킨 결합제와 혼합하여 습윤 덩어리(wet mass)를 생성하였다. 압출기를 이용하여 과립화한 다음, 구형화기(spheronizer)를 이용하여 구형화하여 구형 과립을 제조하고, 이를 장용 코팅하였다.
상기 기술된 바와 같이 구형 과립을 제조함에 있어서, 필요에 따라 다양한 약학적으로 허용 가능한 첨가제가 첨가될 수 있다.
구형 과립기가 사용되었지만, 유동층 과립기 이외에도 비슷한 기능이 있는 다른 유형의 과립기가 이용될 수 있다.
장용성 코팅제의 예는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르(유드라짓(Eudratgit®))를 포함한다. 그러나 본 발명은 이에 한정되지 않으며, 장용성 코팅 약제에 사용될 수 있는 물질을 포함한다. 상기 기술된 바와 같이, 칼슘 락테이트를 함유하는 캡슐의 내용물을 통상적인 첨가제를 이용한 통상적인 방법에 의해 장용 코팅하고, 적절한 크기의 캡슐에 넣어 캡슐을 제조하였다.
대안적으로, 칼슘 락테이트를 함유하는 캡슐 내용물을 통상적인 방법에 의해 통상적인 첨가제를 이용하여 제조할 수 있고, 내용물을 적절한 크기의 캡슐에 넣어 캡슐을 장용 코팅하였다.
실시예 12: 정제의 제조
칼슘 락테이트를 함유하는 정제를 통상적인 방법에 의해 통상적인 첨가제를 이용하여 제조하고, 장용 코팅하였다.
대안적으로, 칼슘 락테이트 분말을 장용 코팅하고, 통상적인 방식으로 통상적인 첨가제를 이용하여 정제를 제조하는 데 사용하였다.
나아가, 칼슘 락테이트를 함유하는 정제를 통상적인 첨가제를 이용하여 통상적인 방법으로 제조하고, 장용 코팅하고, 통상적인 방법에 의해 통상적인 첨가제를 이용하여 선택적으로 당 코팅을 할 수 있다.
제조예 12-1
300 g의 칼슘 락테이트를 Fitzmill의 해머를 이용하여 500 rpm의 회전 속도로 분쇄하고, 미세 분말을 제조를 위해 60메쉬 체 사이로 통과시켰다. 이 분말을 750 g의 무수 에탄올에 첨가하여 현탁액을 제조하였다. 이 용액에, 9.5 g의 HPMC 2910 5 cps 및 0.5 g의 PEG를 교반 하에 첨가하고, 밤새 방치하였다. 유동층 코팅기를 이용하여, 약 40℃의 온도에서 이 용액을 300 g의 20 내지 25개 시드(seed)에 분무하여 약물층을 제조하였다. 내용물의 중량을 코어의 30%까지 증가시키기 위하여, 에탄올:물(95:5)의 혼합물에 용해된 HPMCP 95 및 글리세린 5의 장용성 코팅 용액을 과립에 분무하였다. (대안적으로, 포비돈(PVP K30) 150g을 교반하면서 용액에 첨가하여 완전히 용해시킨다.)
제조예 12-2
300 g의 칼슘 락테이트를 60-메쉬 체로 체질하고, 체 위에 남아 있는 미세 과립을 제조에 사용하였다. 내용물의 중량을 코어의 150%까지 증가시키기 위하여, 에탄올:물(95:5)의 혼합물에 용해된 HPMCP 95 및 글리세린 5의 장용성 코팅 용액을 과립에 분무하였다.
제조예 12-3
먼저, 칼슘 락테이트(100 mg) 및 VIVAPUR 12(49.25 mg, JRS Pharma, 독일 로젠버그)를 칭량하고, 잘 혼합하였다. 그런 다음, 스테아르산 마그네슘(0.75 mg)을 이 혼합물과 혼합하였다. 이 최종 혼합물을 8 mm 오목 펀치를 이용하여 정제당 150 mg까지 타정하였다. 경도를 80 내지 100 N까지 조정하였다. 이소프로필 알코올:염화 메틸렌(6:4)의 혼합물에 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트를 용해시켜 6% 코팅 베이스를 함유하도록 장용성 코팅 용액을 제조하였다. 이 용액을 정제에 분무하여 정제의 중량을 5%까지 증가시켰다.
실시예 13: 지속 작용하는 제형의 생체 내 효능
칼슘 락테이트:다당류(MC):오일(옥수수유 + 모노스테아르산 글리세릴) = 1:4:10의 중량비로 지속 작용하는 제형을 제조하였다. 제조된 조성물은 환자에게 주사를 투여하기 쉬운 균일한 용액 상을 형성하였다. 이 조성물로, 칼슘 락테이트는 최대 15일 동안 지속적으로 방출되었다.
종양 형성
인간 결장직장암세포(5 × 106개)를 Balb/c 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다. 칼슘 락테이트 투여 전에 종양의 크기를 150 내지 200 mm3으로 키웠다.
칼슘 락테이트 투여
1군: 비히클 투여(대조군).
2군: 칼슘 락테이트(2 mg/kg)를 21일 동안 하루에 2회(B.I.D) 피하 투여하였다.
3군: 칼슘 락테이트(200 mg/kg)를 포함하는 지속 작용하는 제형을 실험 첫날 1회 피하 투여하였다.
4군: 칼슘 락테이트(400 mg/kg)를 포함하는 지속 작용하는 제형을 실험 첫날 1회 피하 투여하였다.
항종양 효능
실험 종료 시까지 주당 3회 종양 부피를 측정하였고, 종양의 최소(M) 및 최대(L) 선형 크기를 계산하여 기록하였다(L X M2/2). 실험 마지막 날 부검 후 종양 무게를 측정하였다. 조직학적 분석을 위하여, 종양 덩어리를 5 μm로 절단한 다음, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.
독성
실험 마지막 날까지 주 3회 각 동물의 체중을 측정하였다. 종양 생검 후, 내부 장기의 상태를 관찰하였다.
결과
도 7(종양 부피 측정)에 나타난 바와 같이, 지속 작용하는 제형 200 mg/kg의 단일 투여 2주 후, 종양 성장은 대조군과 비교하여 약 20% 억제되었다. 400 mg/kg의 지속 작용하는 제형 처리군에서는 대조군과 비교하여 종양 성장이 약 45% 현저하게 억제되었다. 400 mg/kg의 지속 작용하는 제형의 투여 결과는 21일 동안 매일 칼슘 락테이트를 투여한 결과와 유사한 항암 효능을 나타내었다. 이러한 결과는 칼슘 락테이트를 적절한 농도로 함유하는 지속 작용하는 제형이 단 한번의 투여로도 칼슘 락테이트의 3주 투여와 유사한, 장기간의 지속되는(long-lasting) 항종양 효능을 보여줄 수 있음을 나타내었다.
도 8(종양 성장 비교)에 나타난 바와 같이, 21일 동안 칼슘 락테이트 처리군과 지속 작용하는(400 mg/kg) 제형의 처리군의 종양 크기는 대조군보다 분명히 작았다. 200 mg/kg의 지속 작용하는 군은 대조군과 유사한 종양 성장을 보였으나, 칼슘 락테이트에 의한 염증 반응이 분명히 조직에서 관찰되었다.
도 9(종양 무게 비교)에 나타난 바와 같이, 실험 종료 시 검시된 종양 무게의 평균은 대조군과 비교하여 200 mg/kg의 지속 작용하는 처리군에서 약 15% 감소하였다. 그리고 종양 무게는 대조군과 비교하여 400 mg/kg의 지속 작용하는 처리군에서 약 40% 현저하게 감소하였고, 이는 매일 21일 동안 칼슘 락테이트 사용한 군과 유사하였다. 이러한 결과는 적절한 농도로 칼슘 락테이트를 함유하는 지속 작용하는 제형은 단지 한 번의 투여만으로도 칼슘 락테이트의 3주 투여와 유사한, 오래 지속되는 항종양 효능을 보여줄 수 있음을 나타내었다.
도 10(조직학적 분석)에 나타난 바와 같이, 지속 작용하는 제형의 군은 단지 한 번 투여되었다 하더라도, 21일 동안 매일 칼슘 락테이트를 투여한 것과 같은 조직의 내부 괴사를 확인할 수 있었다.
체중은 주 3회 측정하였으며, 군 간 체중 차이는 없었다. 이 결과는 지속 작용하는 제형 약물이 실험 중에 어떠한 독성도 나타내지 않음을 나타낸다.
내부 장기의 기능적 상태를 확인하기 위하여 부검을 수행하였다. 지속 작용하는 제형 약물은 폐, 심장, 간 및 장을 포함한 내부 장기에 어떠한 영향도 미치지 않음이 확인되었다.
실시예 14: 지속 작용하는 제형의 최적 조성을 결정하기 위한 근거
조성을 변화시켜 지속 작용하는 제형을 제조한 다음, 제형의 용액 상태, 환자에 대한 주사 가능성 및 약물 방출 특징을 조사하였다.
다양한 조성 중량비에 의한 약물 방출 특징
칼슘
락테이트 비율 		다당류
(메틸셀룰로오스 또는 펙틴)
비율 		오일
(옥수수유) + 폴리머(폴록사머) 비율 		제형
상태 		비경구
주사 		약물 방출
1 < 0.2 5 내지 30 균일한 용액 주사 가능 신속한 방출
1 0.2 내지 5 5 내지 30 균일한 용액 주사 가능 서방형
1 > 5 5 내지 30 점성이 매우 높거나 침전 주사 불가능
1 0.2 내지 5 < 5 점성이 매우 높거나 침전 주사 불가능
1 0.2 내지 5 > 30 균일한 용액 피하 주사의 경우 주사 가능하나 너무 많은 양임 서방형
칼슘 락테이트:다당류:오일(옥수수유)+폴리머(폴록사머)의 조성비가 (1:0.2:5 내지 1:5:30)인 용액은 균일한 상을 보여주었고, 이는 환자에게 주사 가능하였으며, 약물은 144시간까지 일관되게 방출되었다.
칼슘 락테이트에 대한 다당류의 조성비가 0.2보다 작은 경우에는 약물이 6 내지 24시간 이내에 신속하게 방출되었다.
다당류의 조성이 칼슘 락테이트보다 5배 더 많은 경우, 용액은 침전되고 점도가 높아 환자에게 주사할 수 없었다.
오일(옥수수유) + 폴리머(폴록사머)의 조성이 칼슘 락테이트보다 30배 더 많은 경우, 이 용액은 주사 가능하였으나, 부피가 너무 커서 피하 주사에 적합하지 않다.
실시예 15: 생체 내 전이 효과
세포 배양 및 시약
인간 결장암세포주(HCT-116)를 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(Manassas, 미국 버지니아 주)으로부터 구입하였다. 37℃에서 5% CO2의 가습 분위기하에서 10% 소 태아 혈청(Welgene, 대한민국 대구), 100 IU/ml 페니실린 및 100 μg/ml 스트렙토마이신(Welgene, 대한민국 대구)이 보충된 RPMI-1640 배지(Welgene, 대한민국 대구)에 세포를 유지시켰다. 칼슘 락테이트(CaLa)는 Sigma-Aldrich(미국 미주리 주 세인트루이스)로부터 구입하였다. 칼슘 락테이트를 피하 주사를 통해 3주 동안 하루 2회 투여하였다.
비장 내(intra-splenic) 주사
마우스를 2% 이소플루란으로 마취시켰다. 1회 주사를 위하여 5×106개의 HCT116 세포를 100 μL 인산염 완충 식염수에 현탁시켰다. 좌측 복부 측면을 작게 절개하였고, 비장 내 주사를 위하여 비장을 체외로 꺼냈다. 준비된 세포를 30-게이지 바늘로 비장에 주사하였다. 종양 세포 누출(leakage) 및 출혈을 예방하기 위하여, 1분 동안 주사 부위에 면봉을 고정하였다. 주사한 비장을 복부로 되돌리고, 상처를 6-0 검은색 견사로 봉합하였다.
결과
도 11에 나타난 바와 같이, 대조군과 비교하여 칼슘 락테이트 투여에 의해 전이가 억제되었고, 종양이 발생한 경우에도, 칼슘 락테이트의 항종양 효과에 의해 염증 반응이 유도됨이 확인되었다.
실시예 16: 장용성 코팅 제형의 생체 내 효능
종양 형성
인간 결장직장암세포(2.5 × 106개)를 Balb/c 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다. 칼슘 락테이트 투여 전에 종양의 크기를 150 내지 200 mm3로 키웠다.
칼슘 락테이트 투여
1군: 비히클 투여(V. 대조군).
2군: 칼슘 락테이트(100 mg/kg)를 포함하는 장용성 코팅 제형 약물을 3주 동안 주 5일 경구 투여하였다.
항종양 효능
실험 종료 시까지 주당 3회 종양 부피를 측정하였고, 종양의 최소(M) 및 최대(L) 선형 크기를 계산하여 기록하였다(L X M2/2). 실험 마지막 날 부검 후 종양 무게를 측정하였다.
독성
실험 마지막 날까지 주 3회 각 동물의 체중을 측정하였다. 종양 생검 후, 내부 장기의 상태를 관찰하였다.
결과
도 12(종양 부피 측정)에 나타난 바와 같이, 장용성 코팅 제형 100 mg/kg의 단일 투여 3주 후, 종양 성장은 대조군과 비교하여 약 36% 억제되었다.
도 13(종양 성장 비교)에 나타난 바와 같이, 장용성 코팅(100 mg/kg) 처리군의 종양 크기는 대조군보다 분명히 작았다.
도 14(종양 무게 비교)에 나타난 바와 같이, 실험 종료 시 검시된 종양 무게의 평균은 대조군과 비교하여 100 mg/kg의 장용성 코팅 처리군에서 약 25 % 감소하였다.
체중은 매주 측정하였으며, 군 간 체중 차이는 없었다. 이 결과는 장용성 코팅 제형 약물이 실험 중에 어떠한 독성도 나타내지 않음을 나타냈다.
내부 장기의 기능적 상태를 확인하기 위하여 부검을 수행하였다. 장용성 코팅 제형 약물은 폐, 심장, 간 및 장을 포함한 내부 장기에 어떠한 영향도 미치지 않음이 확인되었다.
특정 구현예에 대한 전술한 설명은 본 발명의 일반적인 개념을 벗어나지 않으면서, 당업자의 지식 범위 내에서 지식을 적용함으로써 다른 이들이 다양한 적용을 위하여 쉽게 수정 및/또는 조정할 수 있는 본 발명의 일반적인 속성을 완전히 밝힐 것이다. 따라서, 이러한 조정 및 수정은 본원에 제시된 교시 및 지침에 기반하여, 개시된 구현예의 등가물의 의미 및 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 명세서의 어구 또는 용어는 본 명세서의 용어 또는 어구는 교시 및 지침의 견지에서 당업자에 의해 해석될 수 있도록 설명하기 위한 것으로 한정하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다.
본 발명의 폭 및 범위는 임의의 전술한 예시적 구현예 중 어느 것에 의해서도 제한되어서는 안 되며, 다음의 특허청구범위 및 그 등가물에 따라서만 정의되어야 한다.
본원에 기술된 다양한 양태, 구현예 및 선택 사항 전부는 임의의 및 모든 변형과 조합될 수 있다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되도록 지시된 것과 동일함 범위로 참조에 의해 본원에 포함된다.

Claims (45)

  1. 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트, 및 약학적으로 허용 가능한 다당류, 폴리머, 지질 또는 이의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 다당류를 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:<0.2 내지 1:5인 것인 조성물.
  4. 제2항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:<0.2인 것인 조성물.
  5. 제2항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 다당류의 중량비는 1:0.2 내지 1:5인 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴리머 및/또는 지질을 더 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    폴리머 및 지질을 더 포함하며, 여기에서 폴리머 및 지질의 중량비는 1:0.1 내지 1:50인 것인 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질의 중량비는 적어도 1:5인 것인 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30인 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질을 포함하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    폴리머 및 지질을 포함하며, 여기에서 폴리머 및 지질의 중량비는 1:0.1 내지 1:50인 것인 조성물.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질의 중량비는 적어도 1:5인 것인 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 폴리머 및/또는 지질의 중량비는 1:5 내지 1:30인 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 단기 작용하는(short-acting) 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 지속 작용하는(long-acting) 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    조성물은 주사 가능한 조성물인 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    셀룰로오스 유도체, 펙틴, 히알루론산, 전분, 구아검, 키토산, 젤라틴, 콜라겐, 알긴산염, 알긴산 또는 이들의 조합인 다당류를 포함하는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    폴록사머 계열, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리글리콜릭젖산(PLGA) 계열 또는 이들의 조합인 폴리머를 포함하는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노- 또는 트리-지방산 글리세린 에스테르 또는 이의 폴리에틸렌 글리콜 복합체, 식물유의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르, 지방산 프로필렌 글리콜 에스테르, 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기 종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레인산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올 또는 이들의 조합인 지질을 포함하는 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출(elution) 시험 방법을 포함하는 시험관 내(in vitro) 용출(dissolution) 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 40%는 6시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 60%는 12시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  22. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 80%는 24시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  23. 제1항 내지 제14항 및 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm에서의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 적어도 약 90%는 48시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  24. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제13항 및 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 40% 미만은 24시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  25. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제13항, 제15항 내지 제19항 및 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 60% 미만은 48시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  26. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제13항, 제15항 내지 제19항, 및 제24항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 80% 미만은 72시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  27. 제1항 내지 제3항, 제5항 내지 제13항, 제15항 내지 제19항, 및 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    45 μm의 공극 크기를 갖는 나일론 필터를 이용하여 37℃에서 6.8의 pH를 갖는 200 ml에서의 300 rpm의 용출 시험 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에 조성물을 위치시킬 때, 활성제의 약 90% 미만은 144시간 후에 방출되는 것인 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 멸균 유리 또는 폴리올레핀 용기.
  29. 암 치료를 위한 활성제로서 치료학적 유효량의 칼슘 락테이트를 포함하는 약학 조성물로서,
    여기에서 칼슘 락테이트는 약학적으로 허용 가능한 장용성 코팅제(enteric coating)로 코팅되는 것인 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    장용성 코팅제는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVAP), 셸락, 메타크릴산의 중합체 및 이의 에스테르, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 약학 조성물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 장용성 코팅제의 중량비는 10:0.5 내지 1:1.5인 것인 약학 조성물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서, 조성물이 120분 동안 0.1 HCl에 놓인 후, 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정될 때, 활성제의 약 20% 미만이 30분 후에 방출되는 것인 조성물.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서, 조성물이 120분 동안 0.1 N HCl에 놓인 후, 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정될 때, 활성제의 30% 미만이 60분 후에 방출되는 것인 조성물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서, 조성물이 120분 동안 0.1 N HCl에 놓인 후, 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정될 때, 활성제의 50% 미만이 120분 후에 방출되는 것인 조성물.
  35. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    37℃에서 50 rpm의 패들 속도에서의 USP 패들 방법을 포함하는 시험관 내 용출 시험에서, 조성물이 120분 동안 0.1 N HCl에 놓인 후, 60분 동안 인산 완충액으로 pH 6.8로 조정될 때, 활성제의 10% 미만이 120분 후에 방출되는 것인 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 위암, 뇌암, 췌장암, 갑상선암, 피부암, 골암, 림프종, 자궁암, 자궁경부암, 신장암 또는 흑색종인 것인 방법.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서,
    제2 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 제37항에 있어서,
    제2 항암제는 이마티닙, 5-플루오로우라실(5-FU), 이리노테칸, 수니티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 라파티닙, 트라스투주맙(허셉틴), 게피티닙, 엘로티닙, 메토트렉세이트, 카보플라틴, 도세탁셀, 에버롤리무스, 소라페닙, 탄산탈수효소 억제제 및 모노카복실레이트 수송체 억제제인 것인 방법.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 제2 항암제는 동시에 투여되는 것인 방법.
  41. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    칼슘 락테이트 및 제2 항암제는 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  42. 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
    방사선을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    방사선은 1일당 2 Gy 내지 10 Gy의 양으로 대상체에게 제공되는 것인 방법.
  44. 암 위험을 감소시키기 위하여 유효량의 칼슘 락테이트를 포함하는 식품 또는 영양제 조성물(nutrient composition).
  45. 제44항에 있어서,
    주사 가능한 영양 보충제(nutritional supplement)인 조성물.
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