KR20190076809A - 위장 질환용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아실글리세롤 및 이에 캡슐화된 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물, 및 식이 관리, 위장 질환 또는 장애의 예방 또는 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

위장 질환용 조성물 {COMPOSITIONS FOR GASTROINTESTINAL DISEASE}

본 발명은 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 (encapsulated) 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 조성물을 포함하는 코어 제형을 가지는 캡슐, 상기 조성물 및 캡슐의 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에서의 용도에 관한 것이다.

본 발명에 걸쳐, 다양한 간행물이 제1 저자 및 출판연도에 의해 참조된다. 이들 간행물의 완전한 출처는 이들이 출원서에 등장하는 순서대로 청구범위 직전의 참고문헌 항목에 기재되어 있다.

부티르산은 단사슬 지방산 (short chain fatty acid: SCFA) 그룹의 화합물 중 하나로, 인간의 결장 내 음이온의 주된 원천이다. 부티르산은 결장 내 식이 섬유에 대한 세균 발효의 주요 최종 산물이다. 분해 후, 부티레이트 음이온은 이를 에너지원으로 사용하는 장 세포에 의해 흡수된다.

따라서 소듐 부티레이트와 같은 부티르산 염은 위장 건강에 중요하다. 장 점막의 장 세포에 대한 에너지 공여자로서의 그의 역할 외에; 소듐 부티레이트는 점막을 통한 유체 전달을 조절하는 것을 도우며, 위장관의 운동성을 조절하는 것을 돕고; 세포 재생을 도우며; 세균 조성을 조절하는데 있어 중요하고 항-염증 효과를 발휘한다 [W. Tarnowski et al. 2011].

광범위한 위장 질환 또는 장애는 SCFA 결손 또는 SCFA 대사의 장애와 연결된다. 부티레이트의 결손 또는 부티레이트 대사의 장애와 관련된 대표적인 질환 또는 장애에는 장염 (intestinal infections), 설사 (diarrhea), 궤양성 대장염 (ulcerative colitis), 염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD) 및 과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS)이 포함된다 [R. B. Canani et al. 2011].

부티레이트의 투여는 이러한 광범위한 위장 질환 또는 장애와 크론병 (Crohn's disease) [A. Di Sabatino et al. 2005] 및 게실염 (diverticulitis) [L. Krokowicz et al. 2014]과 같은 기타의 식이 관리, 예방 또는 치료에 있어 가능성을 가진다. 부티레이트 병용 치료 또한 보고되어 왔다 [W. Tarnowski et al. 2011]. 그러나, 현존하는 경구 부티레이트 조성물은 입, 식도 및/또는 위장관 중 위에서 즉시 흡수되거나, 소장에서만 흡수되고 결장에 도달하지 않을 경우, 이점이 거의 없다. 현존하는 경구 조성물은 또한 부티르산의 불쾌한 맛과 역겨운 냄새 때문에 기호성이 극도로 나쁘다 [R. B. Canani et al. 2011].

본 발명은 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 허용가능한 부티레이트 염을 포함하며 특정 형태 및 지방산 조성을 가져, 인간 개체의 위장관에서 제어방출되도록 아실글리세롤이 실질적으로 부티레이트를 보호하는 조성물의 설계 및 개발에 부분적으로 기반한 것이다. 놀랍게도, 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 점진적으로 방출되도록 아실글리세롤이 실질적으로 부티레이트를 보호한다는 것이 확인되었다. 이러한 점진적인 방출은 부티레이트의 경구 투여에 의해 환자에서 위장 질환 또는 장애의 예방 또는 치료를 개선시킨다. 또한, 부티레이트가 아실글리세롤에 의해 보호되기 때문에, 여기서 개시되는 경구 조성물은 기호성이 개선된다.

본 명세서에 포함된 문서, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 이러한 사안들 중 일부 또는 전부가 선행 기술 기반의 일부를 구성한다거나, 본 출원의 각 청구항의 우선권 날짜 이전에 존재하였던 본 발명과 관련된 분야에서 일반적 상식이었다는 것을 인정하는 것으로 받아들여서는 안 된다.

제1 양태에 따르면, 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 폐쇄 (closed) 구조를 가지는 미세과립 (microgranule) 형태이며 이에 의해:

부티레이트 입자는 아실글리세롤에 의해 코팅되고;

상기 미세과립은 실질적으로 구형이며;

상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가지고,

상기 아실글리세롤은 C12 (약 0.1%); C14 (약 1.2 %); C16 (약 61%); C18 (약 37 %); 및 C20 및 그 이상 (약 0.6 %)을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방산으로 구성된다.

제2 양태에 따르면,

(A) 제1 양태에 따른 조성물을 포함하는 코어 제형; 및

(B) 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 제형

을 포함하는 캡슐이 제공된다.

제3 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물을 인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.

제4 양태에 따르면, 제2 양태에 따른 캡슐을 인간 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법이 제공된다.

제5 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 허용가능한 부티레이트 염의 제어방출에서의 용도가 제공된다.

제6 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에서의 용도가 제공된다.

제7 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.

정의

여기서 달리 정의하지 않는 한, 본 명세서와 관련된 과학적 그리고 기술적 용어는 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 나아가, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수형의 용어는 복수형을 포함할 것이며, 복수형의 용어는 단수형을 포함할 것이다. 따라서 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수 형태 "하나", "하나" 그리고 "그"는 문맥상 명확하게 달리 나타나지 않는 한 복수형 지시형태를 포함한다. 예를 들어, "하나의 미립자"이라는 언급은 복수의 미세과립들을 포함한다.

여기서 제공된 정의와 관련하여, 다르게 언급되거나 문맥에 내포된 것이 아니라면, 정의된 용어 및 문구는 제공된 의미를 포함한다. 명시적으로 다르게 명시되거나 문맥상 명백한 경우를 제외하고, 이하의 용어 및 문구는 관련 분야의 통상의 기술자에 의해 해당 용어 또는 어구가 습득되었다는 의미를 배제하는 것은 아니다. 본 발명의 범위는 청구범위에 의해서만 한정되므로, 이러한 정의는 특정 실시양태를 설명하는 것을 돕기 위해 제공되는 것이며, 청구된 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 실시양태 및 구성 요소는 범위의 형식으로 제공될 수 있다. 범위 형식은 편의를 위해 포함되며 본 발명의 범위에 대한 유연성이 없는 한정으로 해석되어서는 안 된다. 따라서, 특별히 지시가 없는 한, 범위에 대한 기재는 모든 가능한 하위 범위 및 그 범위 내의 개별적인 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 5와 같은 범위의 기재는 인용된 범위 내의 개별 및 부분적인 숫자, 예를 들어 1, 2, 3, 4 및 5 뿐만 아니라, 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 등과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 개시된 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 특정 값이 요구되는 경우, 이는 명세서에 표시될 것이다.

달리 지정되지 않는 한, 여기서 사용되는 용어 "약"은 복용량, 양 또는 농도, 예를 들어 조성물 또는 복용 형태의 성분의 중량 퍼센트 (중량 %)와의 관계에서 사용되는 경우, 특정 복용량, 양, 농도로부터 얻어지는 것과 동등한 효과를 제공하는 것으로 당업자에 의해 인식되는 복용량, 양, 또는 중량 퍼센트를 의미한다. 설명하면, 상기 용어 "약"은 특정 복용량, 양, 농도의 30%, 20%, 15% 이내 (즉, ±)의 복용량, 양 또는 농도를 고려한다.

상기 용어 "허용가능한 부형제"는 여기에 기재된 화합물 또는 그의 용도에 대해 생리학적으로 함께 사용될 수 있고 이들에 유해하지 않은, 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅제, 항균 및 항곰팡이제, 등장 및 흡수 지연제 등과 같은 부형제 또는 물질을 포함한다. 약학적 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 물질의 사용은 해당 업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21^st Edition; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005 를 참고한다).

상기 용어 "허용가능한 염"은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 포름산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염 등의 유기산염; 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 파라톨루엔설폰산염 등의 설폰산염; 아르기닌산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 아미노산염; 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속; 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

염기염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄 등의 약학적으로 허용가능한 양이온과 형성되는 염, 트리에틸아민으로부터 형성되는 염 등의 알킬암모늄, 에탄올아민과 형성되는 염과 같은 알콕시암모늄, 및 에틸렌디아민, 클로린 또는 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 등의 아미노산으로부터 형성되는 염을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

특히, 상기 용어 "허용가능한 부티레이트 염" 또는 상기 용어 "부티레이트"는 부티르산의 허용가능한 염을 나타낸다. 부티르산의 허용가능한 염은 부티르산의 나트륨 및 칼슘염 또는 소듐 부티레이트 및 칼슘 부티레이트 각각을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

허용가능한 염의 유형 및 그의 형성에 대한 일반적인 정보는 당업자에게 알려져 있으며, 문헌 ("Handbook of Pharmaceutical salts" P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCH) 등의 일반 텍스트에 기재된 것과 같다.

여기서 사용되는, 상기 용어 "아실글리세롤"은 모노-, 디-, 트리아실글리세롤 또는 그의 혼합물을 포함한다. 아실글리세롤은 글리세롤 및 지방산으로부터 형성되는 에스테르라는 것이 알려져 있다.

상기 용어 화합물의 "투여" 및/또는 "투여"는 본 발명의 화합물을 치료를 요하는 개체에 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

여기서 사용되는 상기 용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 제품뿐만 아니라, 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서 전체에 걸쳐, "포함하는"이라는 단어 또는 "포함하는" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 명시된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 이외의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 이해 될 것이다.

여기서 사용되는 "개체"는 여기서 개시된 조성물의 수령자이다. 이 용어는 "환자"와 "개인"이라는 용어와 상호 교환이 가능하다. "개체"는 특정 증상 또는 치료의 필요성을 시사하는 증상의 임상 징후를 나타내며, 질환에 대해 예방적으로 또는 예방을 위해 치료받거나, 치료해야 할 질환을 가진 것으로 진단된다. 본 발명은 인간인 "개체"에 관한 것이다. 인간은 남성 또는 여성일 수 있다.

여기서 사용되는, 상기 용어 "예방하는", "예방하다" 또는 "예방" 및 그 변형은 임상 병리 과정의 전개를 중단시키기 위해 고안된 임상 개입을 의미한다.

여기서 사용되는, 상기 용어 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 및 그 변형은 임상 병리 과정에서 개체의 자연 경과를 변화시키도록 고안된 임상 개입을 의미한다. 바람직한 치료의 효과는 질병 진행률을 감소시키거나, 질병 상태를 개선하거나 완화시키거나, 병의 차도 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 상기 치료 결과 중 하나 이상이 달성되는 경우, 개체는 성공적으로 "치료"된 것이다.

여기서 사용되는, 상기 용어 "예방적으로 유효한"은 바람직한 예방 결과를 얻기에 필요한 약물의 양 또는 약물 투여 비율을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 적어도 특정 질환 또는 장애 (예: 과민성 대장 증후군)의 측정 가능한 개선을 가져오는데 필요한 최소 농도 또는 양이다.

여기서의 예방적/치료적으로 유효한 양은 환자의 질병 상태, 위장 건강, 연령, 성별 및 체중과 같은 요인 및 개인에서 원하는 반응을 유도하는 본 발명의 부티레이트 조성물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 예방적/치료적으로 유효한 양은 또한 부티레이트의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료적으로 유익한 효과보다 큰 경우의 양이다.

도 1 및 도 2는 실시예 1에서 기술된 조성물의 대표도를 도시한다. 상기 도면들은 조성물이 "폐쇄" 구조를 갖는 미세과립의 형태이며 이에 의해: 부티레이트 입자 (도면에서 개별적인 검정 점으로 나타남)는 아실글리세롤에 의해 코팅되고; 상기 미세과립은 실질적으로 구형이며; 상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가짐을 나타낸다.
도 3 및 도 4는 비교예인 실시예 4에서 기술된 조성물의 대표도를 도시한다. 상기 도면들은 비교를 위한 조성물이 "개방" 구조를 갖는 미세과립의 형태이며 이에 의해 과립이 들쭉날쭉한 표면을 가지며 불규칙적임을 보여준다.
본 발명에 대한 특정 실시양태가 이하 기술된다. 이러한 실시양태는 예시적인 것이며 제한적이지 않은 것으로 이해될 것이다.

아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물이 여기서 기술되는데, 상기 조성물은 폐쇄 구조를 가지는 미세과립 형태이며 이에 의해:

부티레이트 입자는 아실글리세롤에 의해 코팅되고;

상기 미세과립은 실질적으로 구형이며;

상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가지고,

상기 아실글리세롤은 C12 (약 0.1%); C14 (약 1.2 %); C16 (약 61%); C18 (약 37 %); 및 C20 및 그 이상 (약 0.6 %)을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방산으로 구성된다.

바람직하게, 상기 폐쇄 구조는 현미경에 의해 평가된다. 상기 미세과립은 바람직하게는 현미경을 사용하여 측정시 약 539 내지 약 763 μm 범위 내의 직경을 가진다. 바람직하게, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가진다.

바람직하게, 상기 아실글리세롤은 천연 식물 오일의 분획물로부터 분리된다. 상기 천연 식물 오일은 바람직하게 팜유이다. 바람직하게, 상기 아실글리세롤은 인간의 식품 생산을 위한 규격에 따라 생산된 등급의 것이다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 부티레이트가 제어방출되도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 부티레이트가 속방출되지 않도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 부티레이트가 방출되지 않도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및/또는 대장에 부티레이트가 방출되도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장을 따라 부티레이트가 방출되도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 방출되도록 되어 있다.

바람직하게, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 점진적으로 방출되도록 되어 있다.

바람직하게, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 무시해도 될 정도이다. 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 바람직하게는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정된다. 바람직하게, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 바람직하게는 29 ± 5 %로 측정된다. 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 바람직하게는 22 ± 5 %로 측정된다.

바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량% 내지 50 중량%의 범위 내이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량% 내지 40 중량%의 범위 내이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량% 내지 30 중량%의 범위 내이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 50 중량%이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 40 중량%이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 30 중량%이다. 바람직하게, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량%이다.

바람직하게, 상기 부티레이트는: 소듐 부티레이트 염 및 칼슘 부티레이트 염으로 이루어지는 군에서 선택된다. 상기 부티레이트는 바람직하게 소듐 부티레이트이다. 바람직하게, 상기 소듐 부티레이트는 결정형이다. 상기 결정형 소듐 부티레이트는 바람직하게는 인간의 식품 생산을 위한 규격에 따라 생산된 등급의 것이다.

바람직하게, 상기 조성물은 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 추가로 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게는 인간 개체에게 경구 투여하기에 적합한 형태이다. 바람직하게, 상기 조성물은 캡슐 및 정제로부터 선택되는 형태이다. 상기 조성물은 바람직하게는 캡슐의 형태이다.

(A) 본원에 기술된 조성물을 포함하는 코어 제형; 및

(B) 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 제형

을 포함하는 캡슐이 또한 본원에 기술된다.

바람직하게, 상기 캡슐은 코어 제형을 포함하며, 여기서:

(A) 상기 코어 제형은:

(a) 150 mg의 양으로 존재하며 소듐 부티레이트인, 허용가능한 부티레이트 염;

(b) 350 mg의 양으로 존재하며 천연 팜유의 분획물로부터 분리되는, 아실글리세롤

을 포함하고;

(B) 상기 코팅 제형은:

(i) 93.2 mg의 양으로 존재하는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스;

(ii) 1.8 mg의 양으로 존재하는 이산화티타늄

를 포함한다.

바람직하게, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가진다.

바람직하게, 상기 캡슐은 빛으로부터 보호되는 15 내지 25℃ 온도의 건조한 장소에서, 밀폐 용기에 보관 시 약 2년의 보관수명 (shelf-life)을 가진다.

바람직하게, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 제어방출되도록 실질적으로 보호된다.

바람직하게, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 속방출되지 않도록 실질적으로 보호된다.

바람직하게, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 방출되지 않도록 실질적으로 보호된다.

바람직하게, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 점진적으로 방출되도록 실질적으로 보호된다.

바람직하게, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 무시해도 될 정도이다. 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 바람직하게는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정된다. 바람직하게, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 바람직하게는 29 ± 5 %로 측정된다. 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 바람직하게는 22 ± 5 %로 측정된다.

본원에 기술된 조성물을 인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법이 또한 본원에 기술된다.

바람직하게, 상기 투여는 경구 투여에 의한 것이다.

본원에 기술된 것과 같은 캡슐을 인간 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법이 또한 본원에 기술된다.

바람직하게, 상기 위장 질환 또는 장애는:

단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;

장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;

장염 또는 위 점막 염증;

장 감염;

설사;

게실염;

궤양성 대장염;

크론병;

염증성 장 질환; 및

과민성 대장 증후군

으로 이루어지는 군에서 선택된다.

바람직하게, 상기 위장 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군이다.

바람직하게, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍이다. 상기 장염 또는 위 점막 염증은 바람직하게는 비-특이적 장염이다. 바람직하게, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따른다.

바람직하게, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용된다. 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 바람직하게 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)에서 선택된다.

바람직하게, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여된다. 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 바람직하게 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여된다.

바람직하게, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여된다. 1일 1캡슐의 용량이 바람직하게 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여된다.

제5 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 허용가능한 부티레이트 염의 제어방출에서의 용도가 제공된다.

제6 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에서의 용도가 제공된다.

제7 양태에 따르면, 제1 양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도가 제공된다.

바람직하게, 상기 의약은 경구 투여를 위해 제형화된다. 상기 의약은 바람직하게는 캡슐로 제형화된다.

바람직하게, 상기 위장 질환 또는 장애는:

단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;

장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;

장염 또는 위 점막 염증;

장 감염;

설사;

게실염;

궤양성 대장염;

크론병;

염증성 장 질환; 및

과민성 대장 증후군

으로 이루어지는 군에서 선택된다.

바람직하게, 상기 위장 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군이다.

바람직하게, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍이다. 상기 장염 또는 위 점막 염증은 바람직하게는 비-특이적 장염이다. 바람직하게, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따른다.

바람직하게, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용된다. 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 바람직하게 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)에서 선택된다.

개시된 방법 및 용도에서, 다른 치료제가 본 발명의 물질, 예를 들어 조성물 또는 캡슐과 병용될 때, 이들은 예를 들어 의사용 처방지침 (Physician Desk Reference, PDR)에 기재된 것과 같은 양 또는 당업자에 의해 달리 결정되는 것과 같은 양으로 사용될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

바람직하게, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여된다. 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 바람직하게 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여된다.

바람직하게, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여된다. 1일 1캡슐의 용량이 바람직하게 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여된다.

개시된 방법 및 용도에서 복용량은 무겁거나 가벼운 무게의 개체에 따라 조절될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 바람직하게, 개체에 대한 투여는 1일 1회 또는 1주 3회의 치료 요법에서의 투여에 의한다. 상기 치료 요법은 개체가 겪고 있는 위장 질환 또는 장애의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 환자가 위장에 고도의 통증을 느끼고 있는 경우에는, 부티레이트 조성물의 예방 또는 치료 부하량을 최대한 빠르게 증가시킬 필요가 있다. 이는 예를 들어 높은 용량의 투여를 필요로 할 수 있다

임의의 특정 환자에 대한 용량의 특정 투여 수준 및 빈도는 다양할 수 있고 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 위장 건강, 성별, 식이, 투여 형태 및 시간, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 숙주를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임이 이해될 것이다.

실시양태

1. 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물로, 상기 조성물은 폐쇄 구조를 가지는 미세과립 형태이며 이에 의해:

부티레이트 입자는 아실글리세롤에 의해 코팅되고;

상기 미세과립은 실질적으로 구형이며;

상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가지고,

상기 아실글리세롤은 C12 (약 0.1%); C14 (약 1.2 %); C16 (약 61%); C18 (약 37 %); 및 C20 및 그 이상 (약 0.6 %)을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방산으로 구성되는, 조성물.

2. 제1 실시양태에 있어서, 상기 폐쇄 구조는 현미경에 의해 평가되는, 조성물.

3. 제2 실시양태에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 539 μm 내지 약 763 μm 범위 내의 직경을 가지는 것인, 조성물.

4. 제3 실시양태에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가지는 것인, 조성물.

5. 제1 실시양태 내지 제4 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 아실글리세롤은 천연 식물 오일의 분획물로부터 분리된 것인, 조성물.

6. 제5 실시양태에 있어서, 상기 천연 식물 오일은 팜유인, 조성물.

7. 제1 실시양태 내지 제6 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 부티레이트가 제어방출되도록 하는, 조성물.

8. 제7 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 부티레이트가 속방출되지 않도록 하는, 조성물.

9. 제8 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 부티레이트가 방출되지 않도록 하는, 조성물.

10. 제9 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및/또는 대장에 부티레이트가 방출되도록 하는, 조성물.

11. 제10 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장을 따라 부티레이트가 방출되도록 하는, 조성물.

12. 제11 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 방출되도록 하는, 조성물.

13. 제12 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하여 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 점진적으로 방출되도록 하는, 조성물.

14. 제7 실시양태에 있어서, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정되는 것인, 조성물.

15. 제7 실시양태에 있어서, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 29 ± 5 %로 측정되는 것인, 조성물.

16. 제7 실시양태에 있어서, 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 22 ± 5 %로 측정되는 것인, 조성물.

17. 제1 실시양태 내지 제16 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량% 내지 50 중량%의 범위 내인, 조성물.

18. 제17 실시양태에 있어서, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 30 중량%인, 조성물.

19. 제1 실시양태 내지 제18 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 부티레이트는 소듐 부티레이트인, 조성물.

20. 제1 실시양태 내지 제19 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.

21. 제20 실시양태에 있어서, 인간 개체에게 경구 투여하기에 적합한 형태인, 조성물.

22. 제21 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 및 정제로부터 선택되는 형태인, 조성물.

23. 제22 실시양태에 있어서, 상기 조성물은 캡슐의 형태인, 조성물.

24. (A) 제1 실시양태에 따른 조성물을 포함하는 코어 제형; 및

(B) 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 제형

을 포함하는 캡슐.

25. 제24 실시양태에 있어서,

(A) 상기 코어 제형은:

(a) 150 mg의 양으로 존재하며 소듐 부티레이트인, 허용가능한 부티레이트 염;

(b) 350 mg의 양으로 존재하며 천연 팜유의 분획물로부터 분리되는, 아실글리세롤

을 포함하고;

(B) 상기 코팅 제형은:

(i) 93.2 mg의 양으로 존재하는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스;

(ii) 1.8 mg의 양으로 존재하는 이산화티타늄

를 포함하는 것인, 캡슐.

26. 제25 실시양태에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가지는 것인, 캡슐.

27. 제24 실시양태 내지 제36 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 빛으로부터 보호되는 15 내지 25℃ 온도의 건조한 장소에서, 밀폐 용기에 보관 시 약 2년의 보관수명을 가지는 것인, 캡슐.

28. 제24 실시양태 내지 제27 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 제어방출되도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.

29. 제28 실시양태에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 속방출되지 않도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.

30. 제29 실시양태에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 방출되지 않도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.

31. 제30 실시양태에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 점진적으로 방출되도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.

32. 제28 실시양태에 있어서, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정되는 것인, 캡슐.

33. 제28 실시양태에 있어서, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 29 ± 5 %로 측정되는 것인, 캡슐.

34. 제28 실시양태에 있어서, 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 22 ± 5 %로 측정되는 것인, 캡슐.

35. 제1 실시양태 내지 제23 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 조성물을 인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법.

36. 제35 실시양태에 있어서, 상기 투여는 경구 투여에 의한 것인, 방법.

37. 제24 실시양태 내지 제34 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 캡슐을 인간 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법.

38. 제35 실시양태 내지 제37 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는:

단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;

장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;

장염 또는 위 점막 염증;

장 감염;

설사;

게실염 (diverticulitis);

궤양성 대장염 (ulcerative colitis);

크론병 (Crohn's disease);

염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD); 및

과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS)

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.

39. 제38 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군인, 방법.

40. 제38 실시양태에 있어서, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍인, 방법.

41. 제38 실시양태에 있어서, 상기 장염 또는 위 점막 염증은 비-특이적 장염인, 방법.

42. 제38 실시양태에 있어서, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따르는 것인, 방법.

43. 제35 실시양태 내지 제42 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용되는 것인, 방법.

44. 제43 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)으로부터 선택되는 것인, 방법.

45. 제37 실시양태 내지 제44 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여되는 것인, 방법.

46. 제45 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여되는 것인, 방법.

47. 제37 실시양태 내지 제44 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여되는 것인, 방법.

48. 제47 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여되는 것인, 방법.

49. 제1 실시양태 내지 제23 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 조성물의, 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 허용가능한 부티레이트 염의 제어방출에서의 용도.

50. 제1 실시양태 내지 제23 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에서의 용도.

51. 제1 실시양태 내지 제23 실시양태 중 어느 한 실시양태에 따른 조성물의, 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에서의 용도.

52. 제51 실시양태에 있어서, 상기 의약은 경구 투여를 위해 제형화된 것인, 용도.

53. 제52 실시양태에 있어서, 상기 의약은 캡슐로 제형화된 것인, 용도.

54. 제51 실시양태 내지 제53 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는:

단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;

장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;

장염 또는 위 점막 염증;

장 감염;

설사;

게실염 (diverticulitis);

궤양성 대장염 (ulcerative colitis);

크론병 (Crohn's disease);

염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD); 및

과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS)

으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 용도.

55. 제54 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 과민성 대장 증후군인, 용도.

56. 제54 실시양태에 있어서, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍인, 용도.

57. 제54 실시양태에 있어서, 상기 장염 또는 위 점막 염증은 비-특이적 장염인, 용도.

58. 제54 실시양태에 있어서, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따르는 것인, 용도.

59. 제51 실시양태 내지 제58 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용되는 것인, 용도.

60. 제59 실시양태에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)으로부터 선택되는 것인, 용도.

61. 제53 실시양태 내지 제60 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여되는 것인, 용도.

62. 제61 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여되는 것인, 용도.

63. 제53 실시양태 내지 제60 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여되는 것인, 용도.

64. 제63 실시양태에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여되는 것인, 용도.

실시예

실시예 1 - 아실글리세롤 및 부티레이트 조성물

본 발명의 조성물은 혼합 공정 및 이후 분무-냉각을 이용한 미세캡슐화 공정에 의해 제조될 수 있다. 혼합 및 미세캡슐화는 잘 알려진 기술이다.

결정성 소듐 부티레이트 및 특정 지방산 조성을 갖는 팜유 아실글리세롤의 무게를 측정하였다.

소듐 부티레이트의 순도 및 상기 아실글리세롤의 지방산 조성은 일반적 분석에 의해 결정되고 확인될 수 있다. 조성물의 아실글리세롤은 C12 (약 0.1%); C14 (약 1.2 %); C16 (약 61%); C18 (약 37 %); 및 C20 및 그 이상 (약 0.6 %)을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방산으로 구성된다.

부티레이트 및 아실글리세롤 성분의 무게를 측정하고 충분히 혼합하였다. 혼합은 하기의 순서로 수행하였다:

1) 팜유 아실글리세롤; 그리고 그 후

2) 소듐 부티레이트.

당업자가 인식하는 것과 같이, 목적하는 조성물의 형태는 미세캡슐화 공정의 파라미터의 체계적인 변화에 의해 나타날 수 있다. 예를 들어, 가열 및 냉각 그리고 분무-냉각에서 사용되는 압력은 목적하는 형태를 확실히 얻기 위하여 수정될 수 있다. 분무-냉각 시스템의 형태 또한 목적하는 형태의 생산을 이루기 위하여 변화될 수 있다. 목적하는 미세캡슐화된 산물을 얻기 위한 분무-냉각 이후, 여과, 분석 및 현미경에 의한 평가가 이루어질 수 있다.

도 1 및 도 2는 제조된 조성물의 대표도를 도시한다. 상기 도면들은 조성물이 원하는 형태를 갖는 미세과립, 즉, "폐쇄" 구조를 갖는 미세과립 형태이며 이에 의해: 부티레이트 입자 (도면에서 개별적인 검정 점으로 나타남)는 아실글리세롤에 의해 코팅되고; 상기 미세과립은 실질적으로 구형이며; 상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가짐을 나타낸다.

상기 미세과립의 직경은 약 539 μm 내지 약 763 μm의 범위 내이다. 즉, 상기 미세과립은 651 ± 112 μm (112 μm는 표준 편차임)의 직경을 가진다.

미세과립화된 산물 내 소듐 부티레이트 함량에 대한 분석 또한 수행될 수 있다. 소듐 부티레이트의 중량%는 약 20 중량% 내지 50 중량%의 범위 내이다. 더욱 구체적으로, 소듐 부티레이트의 중량%는 약 30 중량%이다.

실시예 2 - 시험관내 ( in vitro ) 분해

실시예 2의 시험관내 연구에서는 실시예 1에 개시된 형태의 조성물의 분해 그리고 그러한 부티레이트의 방출에 대해 시험하였다. 본 연구는 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관을 따라 부티레이트가 인비보 방출될 것으로 예측하였다.

보이슨 (Boisen) 분해법 (S. Boisen and J. A. Fernandez, 1997)에 기술된 방법을 수정하여 인비보 분해를 수행하였다.

인비보 분해는 3단계로 수행되었다:

단계 I

위 환경을 모방하고자 함

ㆍ 10 ml의 0.2 M HCl을 시료 (1 g)에 가하고 pH를 2.0으로 조정하였다.

ㆍ 25 mg의 펩신을 포함하는 1 ml의 새로 제조된 용액을 상기 단계에서 얻은 혼합물에 가하였다.

ㆍ 상기 혼합물을 1시간 동안 38℃에서 유지하였다.

ㆍ 1시간 동안 유지한 후, 방출된 부티르산의 함량 (% 농도)을 확인하기 위하여 각 시료에서 1.5 ml의 용액을 회수하였다.

단계 II

십이지장의 조건을 반영함

ㆍ 10 ml의 인산 버퍼 (0.2 M, pH 6.8) + 5 ml의 0.6 M NaOH를 단계 I에서 얻은 혼합물에 가하였다. 1 M HCl 또는 1 M NaOH을 이용하여 pH를 6.8로 조정하였다.

ㆍ 100 mg 판크레아틴을 포함하는 1 ml 용액을 가하고 4시간 동안 38℃에서 다시 유지하였다. 판크레아틴은 지질 분해 활성을 나타내어 시료 내 아실글리세롤 담체/매트릭스와 반응한다.

ㆍ 유지 후, 부티르산의 농도를 확인하기 위하여 1.5 ml의 용액을 회수하고, 단계 III에서 추가로 검사하기 위해 분해되지 않은 미세과립을 회수하였다.

단계 III

장 및 결장의 조건을 반영함

ㆍ 10 mL의 0.2 M EDTA (pH 6.8)를 단계 I 및 II에서 형성된 혼합물에 가하였다.

ㆍ 이후 셀룰라아제, 아라비나아제, 자일라나제, 펙티나아제 및 β-글루카나제의 효소 혼합물을 포함하는 1 ml의 용액을 가하였다.

ㆍ 다시 6시간 동안 39℃에서 유지하였다.

ㆍ 유지 후, 각 시료에서 1.5 ml의 혼합물 및 잔존하는 분해되지 않은 미세과립을 회수하였다.

37 내지 38℃에서 유지된 부티레이트의 수중 방출을 또한 측정하였다.

부티르산의 농도를 HPLC 분석으로 확인하였다. pH의 측정은 Mettler Toledo pH 계측 시스템 (pH Meter System)을 이용하여 수행하였다.

결과

분해 전 과립화된 조성물 덩어리 내 부티레이트 함량은 30.8 중량%으로 확인되었다.

표 2는 시험관내 분해 연구에 대한 결과를, 과립화된 조성물 덩어리로부터 방출된 부티르산의 농도의 형식으로 나타낸 것이다.

과립화된 조성물 덩어리로부터 방출된 부티르산

	분해 후 부티레이트 이온 농도 [%]
단계	과립화된 덩어리
물 단계 I	0.56 1.70
단계 II	28.8
단계 III	21.7

주: 상기 결과는 획득된 시료에 기초한 것이다.

실시예 3 - 캡슐 제형

실시예 1의 조성물은 위장 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 식이요법 식품으로서 인간 개체에 경구 투여되는 캡슐 내 코어로 제형화될 수 있다. 캡슐 제형의 예는 하기 표 3에 나타내었다. 상기 제형은 4개의 성분으로 만들어졌다. 각 성분의 기능 및 함량에 대한 정보가 제공된다.

캡슐 성분

성분명	성분/기술적 기능에 대한 설명	캡슐 당 양
영양분
소듐 부티레이트	담체와 함께 미세과립화된 활성 물질	150 mg
첨가제
팜유 아실글리세롤	담체/매트릭스	350 mg
지방산 프로파일
C12 - 약 0.1 %
C14 - 약 1.2 %
C16 - 약 61 %
C18 - 약 37 %
C20 - 약 0.6 %
HPMC (E464)	캡슐 코팅	93.2 mg
이산화티타늄 (E-171)	염료	1.8 mg

상기 표에서, HPMC는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (hydroxypropylmethylcellulose)이다.

캡슐 제형의 분석 결과, 이는:

빛으로부터 보호되는 15 내지 25℃ 온도의 건조한 장소에서, 밀폐 용기에 보관 시 약 2년의 보관수명을 가지는 것으로 나타났다.

실시예 4 - 비교 제형

비교를 위한 캡슐 제형의 예는 7개의 캡슐 성분과 각 성분의 기능 및 함량에 대한 정보를 나열한 하기 표 4에 나타내었다.

비교를 위한 캡슐 성분

성분명	성분/기술적 기능에 대한 설명 (함량)
영양분
소듐 부티레이트	활성 물질 (150 mg)
첨가제
수소화된 식물성 트리글리세라이드	담체/매트릭스 (350 mg)
지방산 프로파일
C12; C14; C16; C18; C20
칼슘 설페이트	충전제
칼슘 카르보네이트	충전제
식용 젤라틴	캡슐 코팅
E171	착색제
E172	착색제

도 3 및 도 4는 실시예 4에서 기술된 아실글리세롤:소듐 부티레이트 조성물의 대표도를 도시한다. 상기 도면들은 비교를 위한 조성물이 "개방" 구조를 갖는 미세과립의 형태이며 이에 의해 과립이 들쭉날쭉한 표면을 가지며 불규칙적임을 보여준다. 부티레이트 입자는 과립의 표면 상에 위치하며 아실글리세롤에 의해 코팅된다. 도 3은 상기 미세과립의 직경이 약 892.92 μm 내지 약 1377.45 μm의 범위 내임을 보여준다. 도 4는 상기 미세과립의 직경이 약 461.28 μm 내지 약 902.59 μm의 범위 내이고, 측정된 면적은 약 138,692.33 μm² to 532,896.82 μm²의 범위 내임을 보여준다.

본 발명의 조성물이 가지는 "폐쇄" 구조가 인간 개체에게 조성물의 기호성을 개선시키는 것으로 평가된다.

본 발명의 조성물은 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 허용가능한 부티레이트 염을 포함한다. 도 1 및 도 2에 나타난 것과 같이, 상기 부티레이트 입자는 아실글리세롤에 의해 코팅된다.

반면, 도 3 및 도 4에 나타난 것과 같이, 비교를 위한 조성물의 부티레이트 입자는 과립의 표면 상에 위치하며 아실글리세롤에 의해 코팅된다.

현재의 부티레이트 조성물 및 비교를 위한 실시예 4의 조성물에서의 기호성 문제는 불쾌한 맛과 역겨운 냄새를 가지는 부티르산에 의해 나타난다. 본 발명의 조성물의 "폐쇄" 구조 때문에, 이러한 문제가 감소하였다.

당업자라면, 본 발명의 넓은 전반적인 범위를 벗어나지 않으면서 상술한 실시양태에 다양한 변형 및/또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 본 실시양태들은 모든 면에서 예시적인 것이며 제한적이지는 않은 것으로 간주되어야 한다.

참고문헌

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Claims (64)

1. 아실글리세롤 및 그 안에 봉입된 (encapsulated) 허용가능한 부티레이트 염을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 폐쇄 구조를 가지는 미세과립 형태이며 이에 의해
   부티레이트 입자는 아실글리세롤에 의해 코팅되고;
   상기 미세과립은 실질적으로 구형이며;
   상기 미세과립은 실질적으로 매끄러운 외부 표면을 가지며,
   상기 아실글리세롤은 C12 (약 0.1%); C14 (약 1.2 %); C16 (약 61%); C18 (약 37 %); 및 C20 및 그 이상 (약 0.6 %)을 포함하는 군으로부터 선택되는 지방산으로 구성되는, 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 폐쇄 구조는 현미경에 의해 평가되는 것인, 조성물.
3. 제2항에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 539 내지 약 763 μm 범위 내의 직경을 가지는 것인, 조성물.
4. 제3항에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가지는 것인, 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아실글리세롤은 천연 식물 오일의 분획물로부터 분리된 것인, 조성물.
6. 제5항에 있어서, 상기 천연 식물 오일은 팜유인, 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 부티레이트가 제어방출되도록 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
8. 제7항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 아실글리세롤이 부티레이트를 속방출로부터 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
9. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 아실글리세롤이 부티레이트를 방출로부터 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
10. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및/또는 대장에서 부티레이트가 방출되도록 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
11. 제10항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장을 따라 부티레이트가 방출되도록 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
12. 제11항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 방출되도록 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 조성물은 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 부티레이트가 점진적으로 방출되도록 아실글리세롤이 부티레이트를 실질적으로 보호하는 것인, 조성물.
14. 제7항에 있어서, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정되는 것인, 조성물.
15. 제7항에 있어서, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 29 ± 5 %로 측정되는 것인, 조성물.
16. 제7항에 있어서, 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 22 ± 5 %로 측정되는 것인, 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 20 중량% 내지 50 중량%의 범위 내인, 조성물.
18. 제17항에 있어서, 상기 조성물 내 부티레이트의 함량은 약 30 중량%인, 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 부티레이트는 소듐 부티레이트인, 조성물.
20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
21. 제20항에 있어서, 인간 개체에게 경구 투여하기에 적합한 형태인, 조성물.
22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐 및 정제로부터 선택되는 형태인, 조성물.
23. 제22항에 있어서, 상기 조성물은 캡슐의 형태인, 조성물.
24. (A) 제1항에 따른 조성물을 포함하는 코어 제형; 및
    (B) 적어도 하나의 허용가능한 부형제를 포함하는 코팅 제형
    을 포함하는 캡슐.
25. 제24항에 있어서,
    (A) 상기 코어 제형은:
    (a) 150 mg의 양으로 존재하며 소듐 부티레이트인, 허용가능한 부티레이트 염;
    (b) 350 mg의 양으로 존재하며 천연 팜유의 분획물로부터 분리되는, 아실글리세롤
    을 포함하고;
    (B) 상기 코팅 제형은:
    (i) 93.2 mg의 양으로 존재하는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스;
    (ii) 1.8 mg의 양으로 존재하는 이산화티타늄
    를 포함하는 것인, 캡슐.
26. 제25항에 있어서, 상기 미세과립은 현미경을 사용하여 측정시 약 651 μm의 직경을 가지는 것인, 캡슐.
27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 빛으로부터 보호되는 15 내지 25℃ 온도의 건조한 장소에서 밀폐 용기에 보관 시 약 2년의 보관수명을 가지는 것인, 캡슐.
28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 제어방출되도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.
29. 제28항에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 속방출로부터 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.
30. 제29항에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 입, 식도 또는 위에서 방출로부터 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.
31. 제30항에 있어서, 상기 소듐 부티레이트는 상기 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 소장 및 대장의 전체 길이를 따라 점진적으로 방출되도록 실질적으로 보호되는 것인, 캡슐.
32. 제28항에 있어서, 위에서 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 2% 이하로 측정되는 것인, 캡슐.
33. 제28항에 있어서, 십이지장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 29 ± 5 %로 측정되는 것인, 캡슐.
34. 제28항에 있어서, 대장에 방출되는 부티레이트의 농도는 본원에 기술된 시험관내 분해 프로토콜에 따라 22 ± 5 %로 측정되는 것인, 캡슐.
35. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 인간 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법.
36. 제35항에 있어서, 상기 투여는 경구 투여에 의한 것인, 방법.
37. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 캡슐을 인간 개체에 경구 투여하는 단계를 포함하는, 인간 개체에서 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 방법.
38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는:
    단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;
    장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;
    장염 또는 위 점막 염증;
    장 감염;
    설사;
    게실염 (diverticulitis);
    궤양성 대장염 (ulcerative colitis);
    크론병 (Crohn's disease);
    염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD); 및
    과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
39. 제38항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 IBS인, 방법.
40. 제38항에 있어서, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍인, 방법.
41. 제38항에 있어서, 상기 장염 또는 위 점막 염증은 비-특이적 장염인, 방법.
42. 제38항에 있어서, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따르는 것인, 방법.
43. 제35항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용되는 것인, 방법.
44. 제43항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)으로부터 선택되는 것인, 방법.
45. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여되는 것인, 방법.
46. 제45항에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여되는 것인, 방법.
47. 제37항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여되는 것인, 방법.
48. 제47항에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여되는 것인, 방법.
49. 조성물이 경구 투여되는 인간 개체의 위장관에서 허용가능한 부티레이트 염의 제어방출에 있어서의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
50. 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 있어서의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
51. 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
52. 제51항에 있어서, 상기 의약은 경구 투여를 위해 제형화된 것인, 용도.
53. 제52항에 있어서, 상기 의약은 캡슐로 제형화된 것인, 용도.
54. 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는:
    단사슬 지방산 결핍과 관련된 위장 질환 또는 장애;
    장내 세균총 질환 또는 장애인 위장 질환 또는 장애;
    장염 또는 위 점막 염증;
    장 감염;
    설사;
    게실염 (diverticulitis);
    궤양성 대장염 (ulcerative colitis);
    크론병 (Crohn's disease);
    염증성 장 질환 (inflammatory bowel disease: IBD); 및
    과민성 대장 증후군 (irritable bowel syndrome: IBS)
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 용도.
55. 제54항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애는 IBS인, 용도.
56. 제54항에 있어서, 상기 단사슬 지방산 결핍은 부티르산 결핍인, 용도.
57. 제54항에 있어서, 상기 장염 또는 위 점막 염증은 비-특이적 장염인, 용도.
58. 제54항에 있어서, 상기 장 감염 또는 설사는 항생제 치료에 뒤따르는 것인, 용도.
59. 제51항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식이 관리, 예방 또는 치료는 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제와 병용하여 사용되는 것인, 용도.
60. 제59항에 있어서, 상기 위장 질환 또는 장애의 식이 관리, 예방 또는 치료에 적합한 1종 이상의 제제는 리팍시민 (rifaximin); 트리메부틴 (trimebutine); 또는 메베베린 (mebeverine)으로부터 선택되는 것인, 용도.
61. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 성인 개체에게 투여되는 것인, 용도.
62. 제61항에 있어서, 1일 1캡슐씩 2회의 용량이 적어도 3개월 동안 성인 개체에게 투여되는 것인, 용도.
63. 제53항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 7세 이상의 아동 개체에게 투여되는 것인, 용도.
64. 제63항에 있어서, 1일 1캡슐의 용량이 적어도 6주 동안 아동 개체에게 투여되는 것인, 용도.

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