KR20190067546A - 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개시된다. 상기 약학적 조성물은 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라, 종래 일반적으로 사용되고 있는 에리트로마이신과 같은 항균제와는 달리 약물내성을 가지는 폐렴균에 대하여 항균 활성이 뛰어나므로 이들 폐렴균에 의해서 발생되는 폐렴 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.

Description

다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for prevention or treatment of pneumonia comprising dihydroquinoline carboxamide derivative or pharmacurically acceptable salt thereof as an active ingredient}
다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
폐렴은 세균이나 바이러스, 곰팡이 등의 미생물로 인한 감염으로 발생하는 폐의 염증이다. 기침, 염증 물질의 배출에 의한 가래, 숨쉬는 기능의 장애에 의한 호흡곤란 등 폐의 정상적인 기능에 장애가 생기는 폐 증상과, 구역, 구토, 설사 등의 소화기 증상 및 두통, 피로감, 근육통, 관절통 등의 신체 전반에 걸친 전신 질환이 발생할 수 있다.
폐렴의 원인은 세균이나 바이러스이고, 드물게 곰팡이에 의한 감염이 있을 수 있다. 미생물에 의한 감염성 폐렴 이외에 화학물질이나 방사선 치료 등에 의해 비감염성 폐렴이 발생할 수도 있지만 주된 감염 원인은 세균이나 바이러스이다.
폐렴은 폐렴이 발생하는 상황에 따라 매우 많은 차이를 보이기 때문에 분류를 하는 방법이 다를 수 있다. 폐렴을 일으킨 원인균이 세균인지 아닌지, 세균이라면 어떤 종류의 세균인지, 병원균에 감염된 환자가 젊은 사람인지, 혹은 노인인지, 건강한 사람인지, 아니면 원래부터 호흡기질환 혹은 여러 장기에 기저질환을 갖고 있었는지, 병원균은 어디에서 감염되었는지 등에 따라 다양한 모양을 볼 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 균 감염이 아닌 정확한 원인을 알 수 없이 폐렴의 증상 및 징후를 보이는 경우도 있다.
일반적으로 병원 외 폐렴을 일으키는 흔한 병원균은 폐렴구균, 황색포도상구균, 그람 음성 간균, 혐기성 세균 등이다. 반면에, 병원 내 감염 폐렴을 일으키는 흔한 병원균은 슈도모나스, 황색포도상구균, 대장균, 크렙시엘라, 그람 음성 간균, 혐기성 세균 등이다.
폐렴균의 검출은 서열번호 2의 아미노산을 가지는 cpsA를 암호화하는 유전자를 검출의 표적으로 이용하여 폐렴구균을 검출하는 방법 등이 이용 된다 (특허문헌 1).
원인균에 따른 치료를 하며, 페니실린과 같은 항생제를 이용하여 치료한다. 그러나 중증의 경우에는 적절한 항생제를 쓰더라도 계속 병이 진행되어 사망하기도 한다.
1967년 페니실린 중등도 내성 폐렴구균이 처음으로 분리된 이래, 지난 30년간 세계 각 지에서 폐렴구균의 페니실린 내성의 빈도가 증가하여 임상적으로 문제가 되고 있다. 폐렴구균의 페니실린에 대한 내성은 주로 폐렴구균의 페니실린 결합단백질 (penicillin-binding protein, PBP)의 변성에 의한 것이다. 따라서 폐렴구균의 페니실린 내성률이 증가할수록 세팔로스포린 (cephalosporin)과 같은 다른 베타-락탐 제제에 대한 내성률도 동시에 증가할 가능성이 높다.
현재 전 세계적으로 폐렴구균의 페니실린 내성이 문제가 되는 주요 지역은 아시아, 서유럽 일부 및 미국 동남부 지역 등이다. 특히, 우리나라를 포함한 아시아 지역은 페니실린 내성률이 가장 심각한 지역으로, 최근의 한 연구에 의하면 베트남은 전체 폐렴구균 중 92%가 중등도 이상의 내성을 보이며 우리나라는 65%가 중등도 이상의 내성을 보여 세계 최고 수준의 페니실린 내성률을 나타내고 있다.
매크로라이드 (Macrolide)는 폐렴구균의 치료에 있어서 페니실린의 대체 약제로 사용되어져 왔으며, 에리트로마이신 (erythromycin), 클라이트로마이신 (clarithromycin), 아지트로마이신 (azithro-mycin)등이 여기에 속한다. 특히 폐렴구균뿐만 아니라 마이코플라즈마, 클라미디아, 레지오넬라와 같은 비정형 세균에 대해서도 항균력이 높아 이들 세균들에 의한 감염증이 의심되는 경우에 많이 사용되어져 왔다.
폐렴구균에 대한 매크로라이드 (macrolide) 내성은 내성 유전자 (ermB, mefA)의 획득이나 RNA또는 단백의 변성에 의하여 유발된다. 이 중에서 폐렴구균의 ermB 유전자 획득에 의해 유발되는 매크로라이드 (macrolide) 내성은 주로 고도 내성 (MIC ≥ 32㎍/㎖)을 나타내므로 이들 균주에 의한 감염증에 매크로라이드 (macrolide)는 효과가 없다.
　폐렴구균에 대한 페니실린 내성률이 높은 지역에서는 매크로라이드 (macrolide) 내성률 역시 높게 나타난다. 따라서 아시아 지역은 폐렴구균의 페니실린 내성뿐만 아니라 매크로라이드 (macrolide) 내성률도 전 세계적으로 가장 높아 폐렴치료에 심각한 문제를 나타내고 있는 실정이다.
대한민국 등록특허 제10-1050-3910000호
본 발명의 일 측면은 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면에 따라 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00001
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
또한, 본 발명의 다른 측면에 따라 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00002
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
또한, 본 발명의 다른 측면에 따라, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pat00003
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 폐렴의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체는 우수한 항균활성을 가질 뿐만 아니라, 종래 일반적으로 사용되고 있는 에리트로마이신과 같은 항균제와는 달리 약물내성을 가지는 폐렴균에 대하여 항균 활성이 뛰어나므로 이들 폐렴균에 의해서 발생되는 폐렴 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로써 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00004
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나 일 수 있다:
1) 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
2) N- (벤조[d]옥사졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
3) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
4) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
5) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
6) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
7) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
8) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
9) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
10) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
11) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
12) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
13) 1-하이드록시-3-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00005
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
상기 약학적 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬 또는 C6-C10 아릴 C1-C3 알킬이고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
이때, 상기 R3는 C6-C10 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C10 아릴, N=CH(C6-C10 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬, 할로겐으로 치환된 C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C3알킬, C6-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C5 알킬일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬, 또는 페닐C1-C3 알킬이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
이때, 상기 R3는 페닐리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 페닐, N=CHPh 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 페닐리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 클로로로 치환된 페닐, 페닐C1-C3알킬, C8-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R5는 수소일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
상기 R3는
Figure pat00006
,
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이고,
R4는
Figure pat00009
,
Figure pat00010
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
또는
Figure pat00018
이고,
이때, 상기 R3 및 R4는 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아다만틸, 비치환 또는 클로로로 치환된 페닐, 벤질, -CH2C (C=O)OCH2CH3 및 -C (C=O)OCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R5는 수소일 수 있다.
상기 약학적 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고; 및
A는
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
또는
Figure pat00035
일 수 있다.
상기 약학적 조성물에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나 일 수 있다:
1) 에틸 2- (2- (7-하이드록시-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카복스아마이도)싸이아졸-4-일)아세테이트;
2) 메틸 2- (4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)벤조에이트;
3) N- (4- (4-클로로페닐)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-펜틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
4) (E)-N'- (3-클로로벤질리덴)-1-헵틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카보하이드라지드;
5) N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
6) (E)-4-하이드록시-1-메틸-N- (5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2 (3H)-일리덴)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
7) 1-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
8) N- (4- (아다만탄-1-일)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
9) (E)-1-알릴-N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2 (3H)-일리덴)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
10) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-6-하이드록시-4-옥소-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
11) 1-알릴-4-하이드록시-N- (3-하이드록시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
12) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-4-일)-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
13) 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
14) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-1-부틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
15) 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
16) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
17) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
18) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
19) N- (벤조[d]옥사졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
20) 6-하이드록시-4-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
21) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
22) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
23) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
24) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
25) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
26) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
27) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
28) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
29) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
30) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
31) 1-하이드록시-3-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드.
상기 화학식 1로 표시되는 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가 염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-다이온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 다이나이트로 벤조산, β-하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프탈산, 테레프탈레이트, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 또는 트라이플루오로아세트산을 사용하여 제조할 수 있다. 이들 중에서 바람직하게는 염산, 옥살산 또는 트라이플루오로아세트산을 사용할 수 있다.
상기 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
나아가, 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘 (povidone iodine), 아젤라익산 (azelaic acid), 레티노이드 (retinoid), 클린다마이신 (clindamycin) 및 에리트로마이신 (erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 보조 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1의 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체를 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500mg/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명의 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 약학적 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 약물은 에리트로마이신인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 약물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘 (povidone iodine), 아젤라익산 (azelaic acid), 레티노이드 (retinoid), 클린다마이신 (clindamycin), 및 에리트로마이신 (erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 폐렴균은 S.pneumoniae인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아 (Mycoplasma pneumoniae), 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폐렴균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00036
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
상기 건강기능성 식품 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬 또는 C6-C10 아릴 C1-C3 알킬이고;
R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알킬이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
이때, 상기 R3는 C6-C10 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C10 아릴, N=CH(C6-C10 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬, 할로겐으로 치환된 C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C3알킬, C6-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R5는 수소 또는 C1-C5 알킬일 수 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬, 또는 페닐C1-C3 알킬이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
이때, 상기 R3는 페닐리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 페닐, N=CHPh 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
이때, 상기 페닐리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 클로로로 치환된 페닐, 페닐C1-C3알킬, C8-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
R5는 수소일 수 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;
A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
상기 R3는
Figure pat00037
,
Figure pat00038
또는
Figure pat00039
이고,
R4는
Figure pat00040
,
Figure pat00041
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
또는
Figure pat00049
이고,
이때, 상기 R3 및 R4는 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아다만틸, 비치환 또는 클로로로 치환된 페닐, 벤질, -CH2C (C=O)OCH2CH3 및 -C (C=O)OCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
R5는 수소일 수 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물의 화학식 1에서,
상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
R2는 수소이고; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고; 및
A는
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
또는
Figure pat00066
일 수 있다.
상기 건강기능성 식품 조성물에서 화학식 1로 표시되는 화합물의 구체적인 예로는 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나 일 수 있다:
1) 에틸 2- (2- (7-하이드록시-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카복스아마이도)싸이아졸-4-일)아세테이트;
2) 메틸 2- (4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)벤조에이트;
3) N- (4- (4-클로로페닐)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-펜틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
4) (E)-N'- (3-클로로벤질리덴)-1-헵틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카보하이드라지드;
5) N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
6) (E)-4-하이드록시-1-메틸-N- (5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2 (3H)-일리덴)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
7) 1-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
8) N- (4- (아다만탄-1-일)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
9) (E)-1-알릴-N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2 (3H)-일리덴)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
10) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-6-하이드록시-4-옥소-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
11) 1-알릴-4-하이드록시-N- (3-하이드록시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
12) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-4-일)-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
13) 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
14) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-1-부틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
15) 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
16) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
17) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
18) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
19) N- (벤조[d]옥사졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
20) 6-하이드록시-4-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
21) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
22) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
23) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
24) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
25) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
26) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
27) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
28) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
29) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
30) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
31) 1-하이드록시-3-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드.
건강기능성 식품 조성물은 폐렴 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 상기 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체를 식품, 음료 등의 건강보조 식품에 첨가할 수 있다.
본 명세서에서 '건강기능식품'이란, 상기 화학식 1의 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 일 측면에 따른 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 높은 피부 미백 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.
화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 측면에 따른 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 제조 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
나아가, 상기 외에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 제조 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
한편, 본 발명의 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 건강기능성 식품 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 약물은 에리트로마이신인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 약물은 페니실린 (penicillin), 세팔로스포린 (cephalosporin), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 벤조일퍼옥사이드 (benzoyl peroxide), 포비돈 아이오딘 (povidone iodine), 아젤라익산 (azelaic acid), 레티노이드 (retinoid), 클린다마이신 (clindamycin), 및 에리트로마이신 (erythromycin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 폐렴균은 S.pneumoniae인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다.
나아가, 상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae), 크렙실라 뉴모니아 (Klebsiella pneumoniae), 마이코플라스마 뉴모니아 (Mycoplasma pneumoniae), 및 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 폐렴균을 포함하는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 폐렴의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 폐렴의 예방 또는 치료에 있어서의, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 용도가 제공된다.
이하, 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 준비
하기 1-14의 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체를 한국화합물은행으로부터 기탁받아 준비하였다.
1) 에틸 2- (2- (7-하이드록시-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카복스아마이도)싸이아졸-4-일)아세테이트 (ID: 105164)
2) 메틸 2- (4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)벤조에이트 (ID: 203012)
3) N- (4- (4-클로로페닐)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-펜틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 48373)
4) (E)-N'- (3-클로로벤질리덴)-1-헵틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카보하이드라지드 (ID: 48720)
5) N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 48773)
6) (E)-4-하이드록시-1-메틸-N- (5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2 (3H)-일리덴)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 104018)
7) 1-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 117895)
8) N- (4- (아다만탄-1-일)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 240637)
9) (E)-1-알릴-N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2 (3H)-일리덴)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 250001)
10) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-6-하이드록시-4-옥소-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드 (ID: 372331)
11) 1-알릴-4-하이드록시-N- (3-하이드록시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 406665)
12) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-4-일)-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드 (ID: 408837)
13) 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 410746)
14) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-1-부틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드 (ID: 412114)
상기 제조예 1-14에서 준비한 화합물의 구체적인 화학구조를 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
제조예
(ID)		 화학구조 제조예
(ID)		 화학구조
1
(105164)
Figure pat00067
 2
(203012)
Figure pat00068
3
(48373)
Figure pat00069
 4
(48720)
Figure pat00070
5
(48773)
Figure pat00071
 6
(104018)
Figure pat00072
7
(117895)
Figure pat00073
 8
(240637)
Figure pat00074
9
(250001)
Figure pat00075
 10
(372331)
Figure pat00076
11
(406665)
Figure pat00077
 12
(408837)
Figure pat00078
13
(410746)
Figure pat00079
 14
(412114)
Figure pat00080
실시예 1 내지 17의 화합물을 하기와 같은 방법으로 제조하여 사용하였다.
< 실시예 1> 6- 하이드록시 -4-옥소-N-페닐-2,4- 디하이드로 -1H- 피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린 -5-카복스아마이드의 제조
단계 1: 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트의 제조
인돌린 (1.6 g, 13.4 mmol)과 트리에틸 메탄 트리카복실레이트 (3.1 g, 13.4 mmol)을 230 oC에서, 30분동안 가열하였다. 생성된 화합물을 헥산에서 결정화시켜서 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (0.8 g, 23% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (260 mg, 1.00 mmol)와 아닐린 (0.14 mL, 1.50 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-26); 115 mg, 38% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 16.7, 7.7 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
< 실시예 2> 6- 하이드록시 -4-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로-4H- 피롤 로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
실시예 1의 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (130 mg, 0.50 mmol)와 2-아미노피리딘 (71 mg, 0.75 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-27); 110 mg, 76% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 4.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
< 실시예 3> 6- 하이드록시 -4-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로-4H- 피롤 로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
실시예 1의 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (130 mg, 0.50 mmol)와 3-아미노피리딘 (71 mg, 0.75 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-28); 28 mg, 20% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.67 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.41 (m, 2H), 3.48 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
< 실시예 4> N- ( 벤조[d]싸이아졸 -2-일)-6- 하이드록시 -4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
실시예 1의 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (130 mg, 0.50 mmol)와 벤조[d]싸이아졸-2-아민 (113 mg, 0.75 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-30); 7 mg, 4% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.56 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.47 (s, 2H).
< 실시예 5> N- ( 벤조[d]옥사졸 -2-일)-6- 하이드록시 -4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
실시예 1의 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (130 mg, 0.50 mmol)와 벤조[d]옥사졸-2-아민 (80 mg, 0.60 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-31); 73 mg, 42% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 7.9 Hz, 2H).
< 실시예 6> 6- 하이드록시 -4-옥소-N- ( 싸이아졸 -2-일)-1,2-다이하이드로-4H- 피롤 로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드의 제조
실시예 1의 에틸 6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복실레이트 (130 mg, 0.50 mmol)와 싸이아졸-2-아민 (60 mg, 0.60 mmol)을 DMF (2 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-32); 45 mg, 28% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.44 (d, J = 7.1 Hz, 2H).
< 실시예 7> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로 퀴놀린 -3- 카 복스아마이드의 제조
단계 1: 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트의 제조
N-메틸아닐린 (1.43 g, 13.4 mmol)과 트리에틸 메탄 트리카복실레이트 (3.1 g, 13.4 mmol)을 230 oC에서, 30분동안 가열하였다. 생성된 화합물을 상온으로 식히고, 에틸아세테이트 (50 mL)와 MeOH (30 mL)를 사용하여 필터하고, 유기물을 농축하여 칼럼크로마토그래피 (에틸아세티이트 : 메탄올 = 49 : 1)로 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (640 mg, 2.6 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드의 제조
에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 아닐린 (47 mg, 1.00 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-33); 60 mg, 40% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 4H), 7.19 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H).
< 실시예 8> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로 퀴 놀린-3-카복스아마이드의 제조
실시예 7의 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 3-아미노피리딘 (71 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-34); 59 mg, 40% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.73 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32-8.21 (m, 2H), 7.76 (t, J = 7.9Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 13.1, 11.6, 6.7 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H)
< 실시예 9> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로 퀴 놀린-3-카복스아마이드의 제조
실시예 7의 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 2-아미노피리딘 (71 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-35); 56 mg, 38% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.03 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 10.5, 8.4 Hz, 2H), 7.80 -7.70 (m, 2H), 7.46 -7.32 (m, 2H), 7.14 -7.06 (m, 1H), 3.77 (s, 3H)
< 실시예 10> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로 퀴 놀린-3-카복스아마이드의 제조
실시예 7의 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 4-아미노피리딘 (71 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-36); 25 mg, 16% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.87 (s, 1H), 8.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H) 3.77 (s, 3H).
< 실시예 11> N- ( 벤조[d]싸이아졸 -2-일)-4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드의 제조
실시예 7의 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 벤조[d]싸이아졸-2-아민 (112 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-37); 40 mg, 22% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 26.4, 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (ddt, J = 23.8, 15.6, 7.8 Hz, 4H), 3.80 (d, J = 9.4 Hz, 3H).
< 실시예 12> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N- ( 싸이아졸 -2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드의 제조
실시예 7의 에틸 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복실레이트 (124 mg, 0.50 mmol)와 싸이아졸-2-아민 (75 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-38); 38 mg, 25% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 14.3, 7.6, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).
< 실시예 13> 4- 하이드록시 -1- 메틸 -2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로 퀴놀린 -3- 카 복스아마이드의 제조
단계 1: 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트의 제조
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1.78 g, 13.4 mmol)과 트리에틸 메탄 트리카복실레이트 (3.1 g, 13.4 mmol)을 230 oC에서, 30분동안 가열하였다. 생성된 화합물을 상온으로 식히고, 에틸아세테이트 (50 mL)와 MeOH (30 mL)를 사용하여 필터하고, 유기물을 농축하여 칼럼크로마토그래피 (에틸아세티이트 : 메탄올 = 49 : 1)로 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (0.96 g, 3.5 mmol)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.98 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 3.87 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.97 (dd, J = 15.9, 10.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 2: 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드의 제조
에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (137 mg, 0.50 mmol)와 아닐린 (47 mg, 1.00 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 실시예 14 (KCNS-SM-39); 60 mg, 39% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 12.0, 6.2 Hz, 2H).
< 실시예 14> 1- 하이드록시 -3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7- 테트라하이드로 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드의 제조
실시예 13의 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (137mg, 0.50 mmol)와 3-아미노피리딘 (75 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-40); 50 mg, 31% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.79 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.02 (dd, J = 14.1, 8.2 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H).
< 실시예 15> 1- 하이드록시 -3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7- 테트라하이드로 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드의 제조
실시예 13의 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (137mg, 0.50 mmol)와 2-아미노피리딘 (75 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-41); 40 mg, 25% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 2H), 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H).
< 실시예 16> 1- 하이드록시 -3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7- 테트라하이드로 피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드의 제조
실시예 13의 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (137mg, 0.50 mmol)와 4-아미노피리딘 (75 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-42); 40 mg, 25% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.92 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 3.03 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H).
< 실시예 17> 1- 하이드록시 -3-옥소-N- ( 싸이아졸 -2-일)-3,5,6,7- 테트라하이드 로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드의 제조
실시예 13의 에틸 1-하이드록시-3-옥소-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복실레이트 (137mg, 0.50 mmol)와 싸이아졸-2-아민 (75 mg, 0.75 mmol)을 DMF (3 mL)에 녹여서 sealed tube에 넣고, 160 oC에서 30분간 가열하고, 상온으로 천천히 식혀 주었다. 생성된 고체를 필터하고 에탄올로 씻어 주어 목적화합물 (KCNS-SM-43); 16 mg, 10% 수득율)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.16 (s, 2H).
상기 실시예 1 내지 17에서 제조한 화합물의 구체적인 화학구조를 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
실시예 화학구조 실시예 화학구조
1
Figure pat00081
 2
Figure pat00082
3
Figure pat00083
 4
Figure pat00084
5
Figure pat00085
 6
Figure pat00086
7
Figure pat00087
 8
Figure pat00088
9
Figure pat00089
 10
Figure pat00090
11
Figure pat00091
 12
Figure pat00092
13
Figure pat00093
 14
Figure pat00094
15
Figure pat00095
 16
Figure pat00096
17
Figure pat00097
 - -
<비교예 1> 대조 약물의 준비
종래에 폐렴균 항균제로 잘 알려진 에리트로마이신 (erythromycin)을 준비하였다.
<비교예 2> 대조 박테리아의 준비
페렴균인 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae)를 준비하였다.
<실험예 1> 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumoniae, S.pneumoniae )에 따른 항균 활성 평가.
다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 스크렙토코커스 뉴모니아 (S.pneumoniae)에 대한 항균 활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
초저온 보관 되어있는 실험 대상 스크렙토코커스 뉴모니아 균을 녹인 후, 10ml Trypricase soy broth (TSB) 가 담긴 50ml 튜브에 100 μl 접종했다. 접종 된 균을 37°에서 5% 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 16시간 혐기 배양했다. 16시간 배양된 균의 성장을 배지의 탁도로 확인한 후, TSB 배지 10ml에 흡광도 (600 nm) 0.02가 되도록 희석해서 재접종 했다. 재접종된 균을 37°에서 5%의 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 혐기 배양하여 6시간 키웠다. 재접종 후 6시간 배양된 균의 흡광도를 확인 후, TSB로 희석하여 흡광도 0.05 인 스트렙토코커스 배양액 2ml을 만들었다. 만든 2ml 중 900μl를 흡광도로 측정하여 0.05를 재확인했다. 그 다음, 흡광도 0.05의 스트렙토코커스 배양액을 실험에 필요한 양을 맞추어 trypticase soy broth (TSB)로 1:1000 희석하여 준비했다.
대조군 시약으로는 고농도 (1mg/ml) 에리트로마이신과 반코마이신을 100μl 씩 준비했다. TSB로 1:10 희석된 에리트로마이신 (100μg/ml)과 1:12.5 희석된 반코마이신 (80μg/ml)을 각각 1ml 준비했다. 9개의 1.5ml 튜브를 두 개 세트로 준비하여 한 세트에는 모두 TSB을 400μl 씩 (에리트로마이신 희석 세트) 채우고, 다른 세트에는 모두 TSB을 300μl 씩 (반코마이신 희석 세트) 채웠다.
200μl의 100μg/ml 에리트로마이신을 TSB 400μl가 담긴 세트의 첫 번째 튜브에 넣고 잘 섞어 준 후, 두 번째 튜브에 200μl 넣고 잘 섞어 주었다. 같은 방법으로 나머지 7개 튜브에 1:3 비율로 계열 희석했다. 그 다음, 300μl의 80μg/ml 반코마이신을 TSB 300μl가 담긴 세트의 첫 번째 튜브에 넣고 교반시킨 후, 두 번째 튜브에 300μl 넣고 교반시겼다. 같은 방법으로 나머지 7개 튜브에 1:2 비율로 계열 희석하였다. 희석이 모두 끝나고 실험개체 수 (n) 가 3 이 되도록 384-웰 검은색, 투명 바닥 실험 플레이트 (384-well black plate with clear bottom)에 5μl 씩 넣어주었다.
약물 분주가 끝나고 실험 플레이트를 원심분리기에 넣고 1000 rpm 으로 1분간 돌려 약물을 각 실험 웰 (testing-well)의 하부로 이동시켰다. 실험 플레이트와 균이 준비된 후, 45μl의 희석된 균을 각 해당 실험 웰에 넣어주었고, 37°에서 5%의 이산화탄소 공급 상태로 진탕 없이 16시간 혐기 배양했다. 16시간 혐기 배양 후, 실험 플레이트를 배양기에서 꺼내 ~25° (실내 온도)에서 30분간 충분히 식혀주었다. 10X 레자주린 용액을 5μl씩 플레이트 모든 부분에 넣어주고 빛에 노출을 막기 위해 알루미늄 호일로 감싸 4시간 동안 ~25°에서 반응시켰으며, 4시간 반응이 끝나고 호일 제거 후에, 형광 분석기 (Fluorescence reader) 필터를 530/590 (excitation/emission) 로 맞추고 그 결과를 확인하였으며, 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체의 결과 데이터는 하기 표 3 및 4에 나타내었으며, 하기 표의 값은 % inh로 나타내었다. 본 결과에서 % inh는 화합물을 20 μM을 처리하였을 때의 저해율을 나타낸다.
상기 실험을 통해 얻은 제조예 1-14의 결과 데이터를 하기 표 3에 나타내었다.
제조예
(ID)		 WT
% inh		 15B
% inh		 19A
% inh		 제조예
(ID)		 WT
% inh		 15B
% inh		 19A
% inh
1
(105164)		 9.5 -0.8 -2.1 2
(203012)		 -0.1 -1.0 0.1
3
(48373)		 60.9 8.3 7.7 4
(48720)		 4.4 -2.9 100.7
5
(48773)		 57.9 3.5 0.5 6
(104018)		 103.2 104.6 103.2
7
(117895)		 93.8 96.5 92.3 8
(240637)		 60.9 4.1 5.0
9
(250001)		 95.2 93.6 92.8 10
(372331)		 101.9 99.8 101
11
(406665)		 57.6 -0.8 -3.0 12
(408837)		 99.0 98.6 98.4
13
(410746)		 57.9 1.6 1.0 14
(412114)		 99.3 100.2 99.7
WT: 야생형 표본 (Wild type)
15B: 약물내성 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
19A: 에리트로마이신 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
상기 실험을 통해 얻은 실시예 1-17의 결과 데이터를 하기 표 4에 나타내었다.
실시예 WT
% inh		 15B
% inh		 19A
% inh		 실시예 WT
% inh		 15B
% inh		 19A
% inh
1 0.4 -1.0 -0.3 2 84.7 -3.0 0.2
3 99.7 94.1 5.2 4 102.1 99.9 103.9
5 107.0 106.1 107.6 6 -0.1 -3.1 -0.4
7 -0.1 -1.8 -1.0 8 -5.8 1.5 6.5
9 -5.6 2.4 1.4 10 -5.6 3.1 4.5
11 95.9 95.8 88.8 12 -0.4 2.3 7.0
13 85.0 93.3 5.6 14 100.5 102.7 103.2
15 -2.6 -1.5 0.6 16 103.7 98.2 104.9
17 96.4 98.3 100.6
WT: 야생형 표본 (Wild type)
15B: 약물내성 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
19A: 에리트로마이신 스트렙토코커스 뉴모니아 표본
상기 표 3 및 4에 나타난 바와 같이,
다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체는 스크렙토코커스 뉴모니아 (S.pneumoniae)에 대한 항균 활성이 우수한 것을 알 수 있다.
이로부터, 다이하이드로퀴놀린 카복스아마이드 유도체는 약물내성이 없는 스크렙토코커스 뉴모니아 (S.pneumoniae)에 대한 항균 효과 뿐만 아니라, 약물내성, 특히 에리트로마이신에 내성을 갖고 있는 스크렙토코커스 뉴모니아 (S.pneumoniae)에 대해서 항균 효과가 우수하다는 것을 알 수 있다.
한편, 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 산제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캡슐제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 주사제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4ㆍ2H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<제제예 5> 연고제의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 5 g
세틸팔미테이트 20 g
세탄올 40 g
스테아릴알콜 40 g
미리스탄이소프로필 80 g
폴리솔베이트 60 g
파라옥시안식향산 프로필 1 g
파라옥시안식향산 메틸 1 g
인산 및 정제수 적당량
통상적인 연고제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 연고제를 제조하였다.
< 제제예 6> 환의 제조
화학식 1의 화합물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
< 제제예 7> 과립의 제조
화학식 1의 화합물 150 mg
대두추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 μl을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
한편, 본 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 건강기능성 식품의 제조가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 건강기능성 식품의 제조예를 예시한다.
< 제제예 8> 건강기능식품의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70mg
비타민 E 1.0mg
비타민 0.13mg
비타민 B2 0.15mg
비타민 B6 0.5mg
비타민 B12 0.2mg
비타민 C 10mg
비오틴 10mg
니코틴산아미드 1.7mg
엽산 50mg
판토텐산 칼슘 0.5mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75mg
산화아연 0.82mg
탄산마그네슘 25.3mg
제1인산칼륨 15mg
제2인산칼슘 55mg
구연산칼륨 90mg
탄산칼슘 100mg
염화마그네슘 24.8mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제제예 9> 건강기능음료의 제조
화학식 1로 표시되는 화합물 500ng
구연산 1000mg
올리고당 100g
매실농축액 2g
타우린 1g
정제수를 가하여 전체 900ml
통상의 건강 기능 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 기능 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure pat00098

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
    이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
    R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물:
    1) 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    2) N- (벤조[d]옥사졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    3) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    4) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    5) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    6) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    7) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    8) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    9) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    10) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    11) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    12) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드; 및
    13) 1-하이드록시-3-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00099

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
    이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
    R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
  4. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬 또는 C6-C10 아릴 C1-C3 알킬이고;
    R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5 알킬이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
    이때, 상기 R3는 C6-C10 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C10 아릴, N=CH(C6-C10 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C3알킬, 할로겐으로 치환된 C6-C10아릴, C6-C10아릴C1-C3알킬, C6-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
    R5는 수소 또는 C1-C5 알킬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬, 또는 페닐C1-C3 알킬이고;
    R2는 수소이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 5 또는 6 원자의 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
    이때, 상기 R3는 페닐리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C5-C12 사이클로알킬리데닐이고, R4는 페닐, N=CHPh 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 12 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 페닐리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 페닐, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 클로로로 치환된 페닐, 페닐C1-C3알킬, C8-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 3의 정수이고; 및
    R5는 수소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
    R2는 수소이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고;

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5 이고,
    상기 R3는
    Figure pat00100
    ,
    Figure pat00101
    또는
    Figure pat00102
    이고,
    R4는
    Figure pat00103
    ,
    Figure pat00104
    Figure pat00105
    ,
    Figure pat00106
    ,
    Figure pat00107
    ,
    Figure pat00108
    ,
    Figure pat00109
    ,
    Figure pat00110
    ,
    Figure pat00111
    또는
    Figure pat00112
    이고,
    이때, 상기 R3 및 R4는 비치환이거나 클로로, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아다만틸, 비치환 또는 클로로로 치환된 페닐, 벤질, -CH2C (C=O)OCH2CH3 및 -C (C=O)OCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
    R5는 수소인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헵틸, 알릴 또는 벤질이고;
    R2는 수소이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고; 및

    A는
    Figure pat00113
    ,
    Figure pat00114
    ,
    Figure pat00115
    ,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    ,
    Figure pat00118
    ,
    Figure pat00119
    ,
    Figure pat00120
    ,
    Figure pat00121
    ,
    Figure pat00122
    ,
    Figure pat00123
    ,
    Figure pat00124
    ,
    Figure pat00125
    ,
    Figure pat00126
    ,
    Figure pat00127
    ,
    Figure pat00128
    또는
    Figure pat00129
    인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    1) 에틸 2- (2- (7-하이드록시-5-옥소-2,3-다이하이드로-1H,5H-피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-6-카복스아마이도)싸이아졸-4-일)아세테이트;
    2) 메틸 2- (4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아미도)벤조에이트;
    3) N- (4- (4-클로로페닐)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-펜틸-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    4) (E)-N'- (3-클로로벤질리덴)-1-헵틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카보하이드라지드;
    5) N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    6) (E)-4-하이드록시-1-메틸-N- (5-메틸-1,3,4-싸이아다이아졸-2 (3H)-일리덴)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    7) 1-에틸-4-하이드록시-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    8) N- (4- (아다만탄-1-일)싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-2-옥소-1-프로필-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    9) (E)-1-알릴-N- (6-클로로벤조[d]싸이아졸-2 (3H)-일리덴)-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    10) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-6-하이드록시-4-옥소-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    11) 1-알릴-4-하이드록시-N- (3-하이드록시피리딘-2-일)-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    12) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-4-일)-2,4-다이하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    13) 1-벤질-4-하이드록시-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    14) N- (1H-벤조[d]이미다졸-2 (3H)-일리덴)-1-부틸-4-하이드록시-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    15) 6-하이드록시-4-옥소-N-페닐-2,4-디하이드로-1H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    16) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    17) 6-하이드록시-4-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    18) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    19) N- (벤조[d]옥사졸-2-일)-6-하이드록시-4-옥소-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    20) 6-하이드록시-4-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]퀴놀린-5-카복스아마이드;
    21) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    22) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-3-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    23) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    24) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (피리딘-4-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    25) N- (벤조[d]싸이아졸-2-일)-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    26) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    27) 4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-N-페닐-1,2-다이하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드;
    28) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-3-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    29) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드;
    30) 1-하이드록시-3-옥소-N- (피리딘-4-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드; 및
    31) 1-하이드록시-3-옥소-N- (싸이아졸-2-일)-3,5,6,7-테트라하이드로피리도[3,2,1-ij]퀴놀린-2-카복스아마이드.
  9. 제3항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 약물내성 폐렴균에 항균력이 있는 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 약물은 에리트로마이신인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 폐렴균은 스트렙토코커스 뉴모니아 (S.pneumoniae)인 것을 특징으로 하는 폐렴의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  12. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 폐렴의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure pat00130

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소, 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬, 포화 또는 불포화된 C3-C6 사이클로알킬 또는 C6-C14 아릴 C1-C5 알킬이고; R2는 수소 또는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C10 알킬이고; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 원자와 함께 4 내지 7 원자의 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬을 형성하고; 및

    A는 -N=R3 또는 -NR4R5이고,
    이때, 상기 R3는 C6-C14 아릴리데닐 또는 포화 또는 불포화된 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 헤테로사이클로알킬리데닐 또는 C3-C15 사이클로알킬리데닐이고, R4는 C6-C14 아릴, N=CH(C6-C14 아릴) 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 15 원자의 단일 또는 이중접합 고리인 헤테로아릴 또는 포화 또는 불포화된 헤테로사이클로알킬이고;
    이때, 상기 아릴리데닐, 헤테로사이클로알킬리데닐, 사이클로알킬리데닐, 아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 비치환이거나 할로겐, 하이드록시, 직쇄 또는 측쇄의 C1-C5알킬, 비치환 또는 할로겐으로 치환된 C6-C14아릴, C6-C14아릴C1-C5알킬, C3-C12 사이클로알킬, 아다만틸 및 - (CH2)nC (C=O)O (CH2)mCH3으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서, n 또는 m은 0 내지 5의 정수이고; 및
    R5는 수소 또는 C1-C10 알킬이다).
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