KR20190062541A - 참조 서열을 사용한 생물정보학 데이터의 표현 및 처리를 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

참조 서열을 사용한 생물정보학 데이터의 표현 및 처리를 위한 방법 및 시스템 Download PDF

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KR20190062541A
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leads
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genomic
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클라우디오 알베르티
조르조 조이아
다니엘 렌지
무하마드 코소 발루치
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게놈시스 에스에이
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Abstract

하나 이상의 참조 서열 상에 정렬되는 경우, 게놈 서열분석기에 의해 생성되는 게놈 서열 데이터의 표현 및 처리를 위한 방법 및 장치. 서열 리드는 이들을 기존의 또는 작제된 참조 서열에 대해 정렬함으로써 코딩된다. 정렬 후, 코딩 프로세스는 데이터 클래스로의 리드의 분류에 이은 다양한 디스크립터 층의 측면에서 각 데이터 클래스의 코딩으로 구성된다. 특정 소스 모델 및 엔트로피 코더가 각 데이터 클래스를 표시하는데 사용되는 디스크립터의 서브-세트의 코딩에 사용된다.

Description

참조 서열을 사용한 생물정보학 데이터의 표현 및 처리를 위한 방법 및 시스템
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 특허 출원 제PCT/EP2016/074311호, 제PCT/EP2016/074301호, 제PCT/EP2016/074307호, 제PCT/EP2016/074297호, 제PCT/US2017/17842호, 제PCT/US2017/17841호에 대한 우선권 및 이익을 청구한다.
기술 분야
본 개시내용은 보다 작은 세그먼트("스플라이싱된 리드(spliced reads)"로도 알려짐)로의 리드의 단편화를 필요로 하는 다중 정렬 좌표 또는 정렬을 갖는 하나 이상의 참조 서열에 대해 정렬된 게놈 서열분석 데이터를 위한 신규한 표현 방법을 제공한다. 개시된 표현은 알려진 선행 기술의 표현 방법으로는 이용 가능하지 않은 새로운 기능을 제공함으로써 사용되는 저장 공간을 감소시키고 액세스 성능을 개선시킨다.
게놈 서열분석 데이터의 적절한 표현은 게놈 변이 호출 및 게놈 서열분석 데이터 및 메타데이터를 처리함으로써 다양한 목적으로 수행되는 다른 모든 분석과 같은 효율적인 게놈 분석 응용을 가능하게 하는데 기본적이다.
인간 게놈 서열분석은 높은 처리량 저 비용 서열분석 기술의 출현에 의해 저렴해졌다. 이러한 기회는 암의 진단 및 치료에서부터 유전병의 확인, 항체의 확인을 위한 병원균 감시에서부터 신규한 백신, 약물의 생성및 개개인에 맞는 치료의 맞춤화에 이르기까지 여러 분야에서 새로운 시각을 열어준다.
병원, 게놈 분석 제공자, 생물정보학 및 대형 생물학 데이터 저장 센터는 게놈 의학을 세계적 규모로 확장할 수 있게 하는 저렴하고, 빠르고, 신뢰할 수 있고 상호연결된 게놈 정보 처리 솔루션을 찾고 있다. 서열분석 프로세스에서 병목 현상 중 하나가 데이터 저장이 되었기 때문에, 압축된 형태로 게놈 서열분석 데이터를 표현하는 방법이 점차 연구되고 있다.
서열분석 데이터의 가장 많이 사용되는 게놈 정보 표현은 지핑(zipping) FASTQ 및 SAM 형식에 기초한다. 목표는 전통적으로 사용되는 파일 형식(정렬되지 않은 데이터 및 정렬된 데이터에 대해 각각 FASTQ 및 SAM)을 압축하는 것이다. 이러한 파일은 일반 텍스트 문자로 구성되며 위에서, 언급한 바와 같이, LZ (Lempel 및 Ziv, 첫 번째 버전을 공개한 저자) 체계 (잘 알려진 zip, gzip 등)와 같은 범용 접근법을 사용함으로써 압축된다. gzip과 같은 범용 압축기가 사용될 경우, 압축 결과는 통상적으로 2진 데이터의 단일 블랍(single blob)이다. 이러한 모놀리식 형태의 정보는 특히 높은 처리량 서열분석의 경우에서와 같이 데이터의 용량이 극도로 많을 때 보관, 전송 및 정교하기가 매우 어렵다. BAM 형식은 SAM 파일로 전달되는 실제 게놈 정보를 추출하기 보다는 비효율적이고 중복되는 SAM 형식의 압축에 초점을 맞춤으로 인해 및 각 데이터 소스(게놈 데이터 자체)의 특정 성질을 활용하기 보다는 gzip과 같은 범용 텍스트 압축 알고리즘을 채택함으로 인해 불량한 압축 성능을 특징으로 한다.
SAM의 또 다른 중요한 한계는 게놈 서열 리드 또는 리드 쌍과 관련된 다중 정렬(다중 매핑으로도 알려짐)의 표현에 대한 적절한 지원의 부족이다. 게놈 서열 리드 정렬은 차세대 서열분석 기술에 의해 생성된 서열 리드로부터 서열분석된 샘플의 게놈 정보를 재구성하는 과정이다. 재구성은 원래 게놈에 대한 사전 지식 없이 또는 기존 게놈을 참조로 사용하여 수행할 수 있다. 후자의 접근법은 이 분야에서 "참조-기반 정렬(reference-based alignment)"로 알려져 있다. 참조-기반 정렬에서는 서열분석된 샘플로부터 생성된 게놈 서열 리드를 기존의 참조 서열과 비교하여, 서열 리드에 대해 가장 작은 수의 차이(존재한다면)를 나타내는 참조 서열의 영역을 찾는다. 이 과정을 참조 배열에 대해 서열 리드를 "정렬" 또는 "매핑"한다고 부른다.
일부 게놈 영역의 반복 특성으로 인해, 서열 리드는 동일한 정확도로 여러 위치에 정렬될 수 있다. 예를 들면 동일한 서열 리드는 참조 서열 상의 동일한 길이의 둘 이상의 세그먼트를 완벽하게 (즉, 어떠한 미스매치도 없이) 매칭할 수 있다. 이 경우에 둘 이상의 정렬은 동등한 것으로 간주되고 서열 리드는 "다중 정렬"을 갖는다고 한다. 이 경우가 표 15에 예시되어 있다. 다른 상황에서는 다른 정렬이 다른 정도의 정확도를 가질 수 있으며, 예를 들면 하나의 정렬은 미스매치를 갖지 않을 수 있으며(완벽하게 일치) 다른 하나는 하나 이상의 미스매치를 가질 수 있다. 이 경우에 다중 정렬을 순위매기기 위해 채점 시스템이 사용된다.
일부 경우에, 최대 미스매치 수와 같은 사전-설정된 매칭 기준을 충족하는 정렬 위치를 찾기 위해, 서열 리드를 둘 이상의 하위-세그먼트로 분할해야 한다. 이 경우 리드를 "스플라이싱된 리드"라고 하며 각 하위-세그먼트를 "스플라이스"라고 한다. 이러한 경우가 도 16에 예시되어 있다.
SAM의 현재 사양은 11개의 필수 필드를 사용하여 다중 정렬 및 스플라이스의 표현을 지원하지 않지만, 서열 리드 정렬에 사용되는 여러 도구 구현에 의해 상이하고 이에 따라 비효율적인 방식으로 사용되는 선택 필드를 필요로 한다. 이 문서에 기술된 발명은 다중 정렬 및 스플라이싱된 리드를 나타내며 압축 및 접근성 효율을 보존하는 두 가지 문제 모두에 대한 해결책을 제공한다.
덜 사용되지만 압축 측면에서 BAM보다 더 효율적인 게놈 데이터 압축에 대한 보다 정교한 접근법은 CRAM이다. CRAM은 참조에 대해 차등 인코딩을 채택하는데 보다 효율적인 압축을 제공하지만(이것은 데이터 소스 중복을 부분적으로 활용함), 증분 업데이트, 스트리밍 지원 및 압축 데이터의 특정 클래스에의 선택적 액세스와 다중 정렬 및 스플라이싱 리드의 적절한 표현과 같은 특성이 여전히 부족하다.
이러한 접근법은 불량한 압축비 및 일단 압축된 후에 탐색하고 조작하기 어려운 데이터 구조를 생성한다. 간단한 조작을 수행하거나 게놈 데이터세트의 선택된 영역에 액세스하기 위해서라도 크고 단단한 데이터 구조를 처리할 필요가 있기 때문에 다운스트림 분석이 매우 느릴 수 있다. CRAM은 CRAM 레코드의 개념에 의존한다. 각 CRAM 레코드는 이것을 재구성하는데 필요한 모든 요소를 코딩함으로써 단일 매핑된 또는 비매핑된 리드를 나타낸다.
CRAM은 이 문서에 기술된 발명에 의해 해결되고 제거되는 다음의 단점 및 한계를 나타낸다:
1. CRAM은 데이터 인덱싱 및 특정 특성을 공유하는 데이터 하위세트에의 랜덤 액세스를 지원하지 않는다. 데이터 인덱싱은 규격의 범위를 벗어나며 (CRAM 규격 v 3.0의 섹션 12 참조) 이것은 별도의 파일로 구현된다. 반대로, 이 문서에 기술된 발명의 접근법은 인코딩 프로세스와 통합된 데이터 인덱싱 방법을 사용하고 인덱스는 인코딩된 (즉, 압축된) 비트 스트림에 매봉된다.
2. CRAM은 모든 유형의 매핑된 리드(완전히 매칭하는 리드, 치환만을 갖는 리드, 삽입 또는 결실을 갖는 리드("인델"이라고도 함))를 함유할 수 있는 핵심 데이터 블록에 의해 작성된다. 참조 서열에 대한 매핑의 결과에 따른 데이터 분류 및 클래스별 리드의 그룹화에 대한 개념은 없다. 이것은 특정 특성을 갖는 리드만을 검색하는 경우에도 모든 데이터를 검사해야 한다는 것을 의미한다. 이러한 한계는 코딩 전에 클래스별로 데이터를 분류 및 분할함으로써 본 발명에 의해 해결된다.
3. CRAM은 각 리드를 "CRAM 레코드"로 캡슐화하는 개념에 기초한다. 이것은 특정 생물학적 특성을 특징으로 하는 리드(예를 들어 치환을 갖지만 "인델"은 없는 리드, 또는 완벽하게 매핑된 리드)를 검색할 때 각각의 완전한 "레코드"를 조사해야 할 필요성을 의미한다.
반대로, 본 발명에서는 분리된 정보 층들에서 별도로 코딩된 데이터 클래스들의 개념이 존재하며, 각 리드를 캡슐화하는 레코드의 개념은 없다. 이것은 이의 특성을 조사하기 위해 각 리드(들)(의 블록)을 디코딩할 필요 없이 특정 생물학적 특성을 갖는 리드(예를 들어 치환을 갖지만 "인델"은 없는 리드, 또는 완벽하게 매핑된 리드)의 세트에의 보다 효율적인 액세스를 가능하게 한다.
4. CRAM 레코드에서 각 레코드 필드는 특정 플래그에 연결되며, 각 CRAM 레코드는 임의의 다른 유형의 데이터를 함유할 수 있기 때문에 각 플래그는 항상 컨텍스트의 개념이 없는 것과 동일한 의미를 가져야 한다. 이러한 코딩 메커니즘은 중복 정보를 도입하며 효율적인 컨텍스트 기반 엔트로피 코딩의 사용을 방지한다.
대신에 본 발명에서는, 이것이 데이터가 속하는 정보 "층"에 의해 본질적으로 정의되기 때문에 데이터를 나타내는 플래그의 개념이 없다. 이것은 사용되는 기호 수가 크게 줄어들고 결과적으로 정보 소스 엔트로피가 감소하여 보다 효율적인 압축이 이루어짐을 의미한다. 이러한 개선은 다른 "층들"을 사용함으로써 인코더가 컨텍스트에 따라 다른 의미를 갖는 각 층을 가로질러 동일한 기호를 재사용할 수 있기 때문에 가능하다. CRAM에서 각 플래그는 항상 컨텍스트의 개념이 없는 것과 동일한 의미를 가져야 하며 각 CRAM 레코드는 모든 유형의 데이터를 함유할 수 있다.
5. CRAM에서 치환, 삽입 및 결실은 다른 구문 요소, 정보 소스 알파벳의 크기를 늘리고 더 높은 소스 엔트로피를 산출하는 옵션을 사용하여 표현된다. 반대로, 개시된 발명의 접근법은 치환, 삽입 및 결실을 위해 단일 알팝세 및 인코딩을 사용한다. 이것은 인코딩 및 디코딩 프로세스를 보다 간단하게 만들고 코딩이 높은 압축 성능을 특징으로 하는 비트 스트림을 생성하는 보다 낮은 엔트로피 소스 모델을 생성한다.
6. CRAM은 단일 리드 및 쌍을 이루는 말단 리드(paired-end read) 둘 다에 대해 다중 정렬 및 스플라이싱된 리드의 적절한 표현의 지원이 부족하다.
일단 참조 서열 상의 하나 이상의 위치에 매핑되면, 게놈 서열 리드는 그것이 매핑되는 참조 서열 세그먼트와 완벽하게 일치하거나 일부 미스매치를 나타낼 수 있다. 미스매치는 다음의 유형일 수 있다:
· 치환: 매핑된 리드의 단일 뉴클레오티드는 참조 서열의 상응하는 뉴클레오티드와 상이하다
· 삽입: 매핑된 리드는 참조 서열에 존재하지 않는 뉴클레오티드를 함유한다. 정렬 과정 후 이들은 매핑된 뉴클레오티드들 사이에 "삽입"된다
· 결실: 참조 서열에 존재하는 하나 이상의 뉴클레오티드는 매핑된 서열 리드의 상응하는 위치에 존재하지 않는다
· 소프트 클립: 서열 리드 또는 리드 쌍의 가장자리에 있는 하나 이상의 뉴클레오티드는 참조 서열 상에 매핑되지 않지만 정렬 도구에 의해 보존된다
· 하드 클립: 서열 리드 또는 리드 쌍의 가장자리에 있는 하나 이상의 뉴클레오티드는 참조 서열 상에 매핑되지 않고, 매핑된 리드의 일부로서 정렬 도구에 의해 보존되지 않는다. 이 경우 매핑된 리드는 비매핑된 것보다 짧다.
본 발명은 서열 리드(read) 정렬 프로세스의 결과에 따라 데이터를 분류하고, 코딩하고자 하는 중복 정보가 최소화되고 증분 업데이트에 대한 선택적 액세스 및 지원과 같은 특징이 압축 도메인에서 직접적으로 가능하도록 서열 데이터를 분할함으로써 게놈 서열을 압축시키는 것을 목적으로 한다.
게놈 데이터가 정렬 프로세스의 결과에 따라 분류되는 경우, 본 발명에 개시된 신택스 요소의 측면에서의 표현은 보다 효율적인 엔트로피 코딩, 데이터에 대한 선택적인 액세스 및 증분 업데이트를 가능하게 한다. 향상된 압축은 데이터가 균질한 통계적 특성을 갖는 독립적인 데이터 블록으로 분할된다는 사실에 기인한다. 데이터가 독립적으로 압축해제될 수 있는 이러한 블록으로 구성되는 경우, 선택적 액세스는 계산력과 대역폭을 덜 필요로 하며 전체 데이터세트를 재-인코딩(encoding)할 필요 없이 새로 인코딩된 데이터 블록을 추가하여 증분 업데이트가 가능하다.
제시된 접근법의 측면들 중의 하나는 다른 층에서 구조화되고 별도로 인코딩 된 데이터 및 메타데이터 클래스의 정의이다. 기존 방법과 관련하여 이러한 접근법의 보다 적절한 개선은 다음에 있다:
1. 데이터 또는 메타데이터의 각 클래스에 대한 효율적인 소스 모델을 제공함으로써 구성되는 정보 소스 엔트로피의 감소로 인한 압축 성능의 증가;
2. 압축된 도메인에서 직접적으로 임의의 추가 처리 목적을 위한 압축 데이터 및 메타데이터의 일부에의 선택적 액세스를 수행할 수 있는 가능성;
3. 증분적으로 (즉, 디코딩 및 재-인코딩할 필요 없이), 새로운 서열분석 데이터 및/또는 메타데이터 및/또는 서열분석 리드의 특정 세트와 관련된 새로운 분석 결과로 압축 데이터 및 메타데이터를 업데이트할 수 있는 가능성.
본 발명에 개시된 게놈 서열 데이터의 표현은 "디스크립터(descriptor)"의 개념에 의존한다. 디스크립터는 엔트로피 코더를 사용하여 압축시키고자 하는 게놈 서열 데이터를 나타내는데 사용되는 신택스의 요소로서 정의된다. 다른 디스크립터에 의해 원래의 게놈 서열 데이터를 표현하면 보다 효율적인 압축이 가능하고 데이터에 대한 선택적 액세스가 향상된다. 보다 효율적인 압축은 각 유형의 디스크립터 또는 동일한 통계적 특성을 공유하는 디스크립터의 서브-세트마다 상이한 엔트로피 코더를 사용함으로써 달성된다. 보다 효율적인 선택 액세스는 상이한 생물학적 의미에 따라 데이터의 서브-세트에서 게놈 정보를 분할할 수 있게 하는 디스크립터의 정의에 의해 가능해진다. 데이터의 각각의 서브-세트는 다른 데이터와는 독립적으로 디코딩될 수 있기 때문에, 요구되는 프로세싱 전력이 감소되고 디코딩 시간은 더 짧아진다.
본 발명의 개시내용에 정의된 디스크립터는 동일한 유형의 압축된 신택스 요소의 블록인 다수의 "디스크립터 스트림(Descriptor Streams)"으로 구성된다.
도 1은 참조 서열 상의 좌표계와 참조 서열 상의 리드 및 리드 쌍의 매핑을 보여준다.
도 2는 어떻게 게놈 레코드 길이(Genomic Record Length)가 리드 또는 리드 쌍의 최우측 매핑된 염기로부터 최좌측 매핑된 염기를 분리하는 참조 서열 상의 게놈 위치의 수로서 정의하는지를 예시한다. 리드 쌍의 경우에 리드 둘 다가 동일한 참조 서열 상에 매핑되는 경우 리드 1의 최좌측 염기를 이의 메이트인 리드 2의 최우측 염기로부터 분리하는 참조 서열 상의 게놈 위치의 수이다.
도 3은 쌍을 이룬 리드의 경우에 게놈 레코드 길이 계산의 예를 보여준다.
도 4는 어떻게 정렬된 리드 또는 리드 쌍이 두 개 이상의 액세스 유닛에 걸쳐 있을 수 있는지를 보여준다. 이것은 각각의 게놈 레코드 길이가 레코드를 함유하는 AU의 말단으로부터 리드 또는 리드 쌍 매핑 위치의 거리보다 클 때 발생한다. 일관된 선택적 액세스 알고리즘은 비록 리드가 지정된 게놈 영역을 포함하지 않는 액세스 유닛에서 인코딩되더라도 지정된 게놈 영역과 겹치는 모든 염기를 검색할 수 있어야 한다.
도 5는 어떻게 매핑된 세 개의 리드 쌍의 첫 번째 리드의 위치가 "pos" 디스크립터에 인코딩되는지를 보여준다.
도 6은 리드 1이 스트랜드 1로부터 기원을 갖고 리드 2가 스트랜드 2로부터 기원을 갖는 경우의 리드 쌍의 예를 보여준다.
도 7은 스트랜드 1이 참조로 사용되면 어떻게 리드 2의 역방향 보체(reverse complement)가 코딩되는지를 보여준다.
도 8은 리드 쌍을 구성하는 리드들과 "rcomp" 디스크립터의 각각의 코딩의 네 가지 가능한 조합을 보여준다.
도 9는 세 개의 리드 쌍에 대한 쌍형성 거리(pairing distance)를 어떻게 계산하는지를 보여준다.
도 10은 참조 서열 상에 완벽하게 매핑되는 한 쌍의 불변 길이 리드를 인코딩하는데 사용되는 디스크립터를 보여준다(클래스 P).
도 11은 참조 서열 상에 완벽하게 매핑되는 가변 길이의 리드를 인코딩하는데 사용되는 디스크립터를 보여준다(클래스 P).
도 12는 참조 서열과 관련하여 알려지지 않은 염기를 가진 한 쌍의 불변 길이 리드를 인코딩하는데 사용되는 디스크립터를 보여준다(클래스 N).
도 13은 적어도 하나의 치환을 갖는 참조 서열 상에 매핑되는 한 쌍의 불변 길이 리드를 인코딩하는데 사용되는 디스크립터를 보여준다(클래스 M).
도 14는 적어도 하나의 삽입, 결실 또는 소프트 클립된 염기를 갖는 참조 서열 상에 매핑되는 한 쌍의 불변 길이 리드를 인코딩하는데 사용되는 디스크립터를 보여준다(클래스 I).
도 15는 최좌측 리드에 대해서는 N 정렬을, 최우측 리드에 대해서는 M 정렬을 갖는 리드 쌍을 보여준다.
도 16은 최좌측 리드(리드 1)를 두 개의 스플라이스로 분할하고 최우측 리드(리드 2)를 네 개의 스플라이스로 분할하는데 필요한 주어진 제약에 따라 리드 쌍을 매핑하는 방법을 예시한다.
도 17은 스플라이싱 없는 다중 정렬을 보여준다. 각 리드 또는 리드 쌍에 대해 N은 mmap 디스크립터의 첫 번째 값이며 첫 번째 리드의 정렬의 수를 신호전달한다. 쌍을 이루는 말단 리드의 경우에, mmap 디스크립터의 다음 N 값을 사용하여 두 번째 리드의 정렬의 수인 P를 계산한다.
도 18은 pos, pair 및 mmap 디스크립터를 사용하여 스플라이스가 없는 다중 정렬을 인코딩하는 방법을 보여준다.
도 19는 스플라이스가 있는 다중 정렬의 예를 보여준다. N은 첫 번째 리드의 스플라이스의 수를 나타내며 mmap 디스크립터의 첫 번째 값으로 인코딩된다. P는 두 번째 리드의 스플라이스의 수를 나타내며 mmap 디스크립터의 다음 N 값을 사용하여 계산된다. N1 및 N2는 첫 번째 및 두 번째 리드의 정렬의 수를 나타내며 splen 디스크립터의 N + P 값을 사용하여 계산된다.
도 20은 pos, pair, mmap 및 splen 디스크립터를 사용하여 다중 정렬을 스플라이스로 나타내는 방법을 보여준다.
도 21은 본 발명의 개시내용에 따라 코딩된 게놈 정보를 저장 매체에 기록하는데 사용될 수 있는 두 가지 코딩 모드를 보여준다. AUC (Access Units Contiguous) 모드가 채택될 경우, 각 액세스 유닛은 저장 매체의 인접 영역에 저장된다. DSC (Descriptor Stream Contiguous) 모드가 채택될 경우, 동일한 유형의 모든 디스크립터는 저장 매체의 인접 영역에 단일 블록으로 저장된다. 결과적으로 각각의 AU는 저장 매체의 상이한 세그먼트들 사이에 "분포"된다.
도 22는 액세스 유닛이 어떻게 인코딩된 디스크립터의 블록들로 구성되는지를 보여준다. 네트워크를 통한 전송을 가능하게 하기 위해, 블록은 패킷으로 더욱 분해된다.
도 23은 액세스 유닛이 헤더 및 상이한 스트림의 데이터 블록의 멀티플렉싱 (디스크립터 당 하나)에 의해 구성됨을 보여준다. 동일한 유형의 여러 패킷이 블록으로 캡슐화되고 다수의 블록이 하나의 액세스 유닛으로 멀티플렉싱된다.
도 24는 리드를 클러스트화하고 각 클러스터에서 가져온 세그먼트를 조립함으로써 어떻게 "내부" 참조가 구성될 수 있는지를 보여준다. 각 클러스터는 작제된 참조의 한 세그먼트에 기여한다.
도 25는 참조를 구성하는 전략이 일단 특정 분류 (예를 들어 사전식 순서)가 리드에 적용되면 가장 최근의 리드를 저장하는 것에 있음을 보여준다.
도 26은 비매핑된 리드의 클래스 (클래스 U)에 속하는 리드가 상응하는 스트림에 저장되거나 운반된 6개의 디스크립터를 사용하여 코딩될 수 있음을 보여준다.
도 27은 서명된 pos 디스크립터가 작제된 참조에 대한 리드의 매핑 위치를 코딩하는데 사용되는 클래스 U의 리드의 대체 코딩을 보여준다.
도 28은 본 발명의 개시내용을 구현하는 게놈 인코더의 구조를 보여준다.
도 29는 본 발명의 개시내용을 구현하는 게놈 디코더의 구조를 보여준다.
도 30은 리드 1에 대해 세 개의 정렬 및 리드 2에 대해 네 개의 정렬을 갖는 리드 쌍을 보여준다. 모든 정렬은 동일한 염색체 (예를 들어 Chr1) 상에 있는 반면 리드 1에 대한 세 번째 정렬은 ChrX 상에 있다. 쌍 디스크립터의 첫 번째 값은 하나의 정렬이 또 다른 정렬과는 다른 참조 서열 상에 존재한다는 것을 신호전달하는데 사용된다.
도 31은 일차 정렬의 매핑 인접성을 보존하지 않고 하나의 이차 정렬을 나타 내기 위해 mmsc 디스크립터를 사용하는 예를 보여준다.
도 32는 절반 매핑된 리드 쌍 (HM 클래스)이 더 긴 서열("콘틱(contigs)"이라고도 함)을 비매핑된 리드와 조립함으로써 참조 서열의 알려지지 않은 영역을 채우는데 어떻게 사용되는지를 보여준다.
하기 청구항의 특징은 다음을 제공함으로써 기존의 선행 기술 해결책의 문제점을 해결한다:
게놈 서열 데이터를 인코딩하는 방법으로서, 상기 게놈 서열 데이터는 뉴클레오티드의 서열의 리드를 포함하고, 상기 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
상기 리드를 하나 이상의 참조 서열에 정렬시킴으로써 정렬된 리드를 생성하는 단계,
상기 정렬된 리드를 지정된 매칭 규칙(matching rule)에 따라 상기 하나 이상의 참조 서열로 분류하여, 정렬된 리드의 클래스를 생성하는 단계,
상기 분류된 정렬된 리드를 다수의 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하는 단계(여기서, 상기 분류된 정렬된 리드를 다수의 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하는 단계는 상기 정렬된 리드의 클래스(class)에 따라 상기 신택스 요소를 선택함을 포함한다),
상기 게놈 데이터 블록을 개별적으로 액세스 가능한 데이터 유닛들로 엔트로피 코딩하기 위해 상기 신택스 요소의 스트림에 헤더 정보를 제공함으로써 연속적인 데이터 블록을 생성하는 단계.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음을 추가로 포함한다:
상기 지정된 매칭 규칙을 만족하지 않는 상기 리드를 비매핑된 리드의 클래스로 분류하는 단계,
상기 분류된 비매핑된 리드를 다수의 신택스 요소(syntax element)의 스트림(stream)으로서 인코딩하는 단계,
상기 신택스 요소의 스트림 및 상기 인코딩된 참조 서열에 헤더 정보(header information)를 제공함으로써 연속적인 액세스 유닛(Access Unit)을 생성하는 단계.
또 다른 측면에서 상기 인코딩 방법은 상기 분류하는 단계가 정렬에 사용된 참조 서열 상에 다수의 정렬 위치를 갖는 게놈 리드를 식별하는 단계를 포함함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 상기 인코딩 방법은 상기 분류하는 단계가 정렬을 위한 매칭 규칙을 만족시키기 위해 스플라이스로 불리는 다수의 세그먼트로 분할될 필요가 있는 게놈 리드를 식별하는 단계를 포함함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 상기 인코딩 방법은 인코딩시키고자 하는 게놈 서열의 리드가 쌍을 이룸을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
리드의 정렬의 수를 식별하고 이 수를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계,
각 정렬마다 상응하는 매핑 위치를 식별하고 각 매핑 위치를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계,
각 정렬에 정렬 점수를 할당하여 일차 및 이차 정렬을 식별하는 단계,
가장 높은 점수를 갖는 정렬을 일차 정렬로서 식별하는 단계,
일차 정렬과는 다른 참조 상에 임의의 정렬이 발견되는지를 식별하고 이 정보를 특정 디스크립터를 사용하여 표시하는 단계,
임의의 정렬이 일차 정렬과는 참조 서열 상의 다른 인접성을 보존하지 않는지를 식별하고 이 정보를 특정 신택스 요소를 사용하여 표시하는 단계.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
상기 하나 이상의 참조 서열과의 매칭을 정의하는 사전-정의된 매칭 규칙에 따라 참조 서열 상에 정렬되도록 하기 위해 두 개 이상의 스플라이스로 분할될 필요가 있는 리드를 식별하는 단계,
전역 구성 매개변수를 사용하여 스플라이싱된 리드의 존재를 신호전달(signaling)하는 단계,
특정 신택스 요소를 사용하여 스플라이스의 수를 표시하는 단계,
특정 신택스 요소를 사용하여 각 스플라이스의 길이를 표시하는 단계.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
쌍에서 각 리드의 정렬의 수를 식별하고 이 수를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계,
쌍에서 최좌측 리드의 각 정렬마다 상응하는 매핑 위치를 식별하고 각 매핑 위치를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계,
최좌측 리드의 각 정렬마다 쌍에서 최우측 리드의 관련 정렬을 식별하고 특정 신택스 요소와의 연관을 표시하는 단계,
정렬의 각 쌍에 정렬 점수를 할당하여 일차 및 이차 정렬을 식별하는 단계,
가장 높은 점수를 갖는 정렬의 쌍을 일차 정렬로서 식별하는 단계,
일차 정렬과는 다른 참조 상에 임의의 정렬이 발견되는지를 식별하고 이 정보를 특정 디스크립터를 사용하여 표시하는 단계,
임의의 정렬이 일차 정렬의 참조 서열 상에 다른 인접성을 나타내는지를 식별하고 이 정보를 특정 신택스 요소를 사용하여 표시하는 단계.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
사전-정의된 매칭 규칙에 따라 참조 서열 상에 정렬되도록 하기 위해 두 개 이상의 스플라이스로 분할될 필요가 있는 리드를 식별하는 단계,
전역 구성 매개변수(global configuration parameter)를 사용하여 스플라이싱된 리드의 존재를 신호전달하는 단계,
특정 신택스 요소를 사용하여 쌍에서 최좌측 리드의 스플라이스의 수를 표시하는 단계,
최좌측 리드의 각 정렬과 연관된 최우측 리드의 스플라이스 수를 특정 신택스 요소의 벡터로 표시하는 단계,
특정 신택스 요소를 사용하여 각 스플라이스의 길이를 표시하는 단계.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음을 추가로 포함한다:
상기 신택스 요소의 스트림은 다음을 포함하는 게놈 데이터세트 헤드를 포함한다,
각 데이터세트 그룹을 고유하게 식별하는데 사용되는 데이터세트 그룹 식별자,
각 데이터세트를 고유하게 식별하는데 사용되는 게놈 데이터세트 식별자,
데이터세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 브랜드(brand) 식별자,
데이터세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 부 버전 번호(minor version number),
불변 길이 리드를 신호전달하는데 사용되는 뉴클레오티드에서의 인코딩된 게놈 리드의 길이,
쌍을 이루는 말단 리드의 존재를 신호전달하는 플래그(flag),
블록 헤더의 존재를 신호전달하는 플래그,
상기 액세스 유닛을 디코딩(decoding)할 때 데이터 액세스를 용이하게 하기 위해 액세스 유닛이 저장 매체에 저장되는 모드를 신호전달하는 플래그,
참조 서열과 관련하여 서열 리드의 미스매치를 인코딩하는데 사용되는 알파벳 유형,
데이터세트를 코딩하는데 사용되는 참조 서열의 수,
각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 숫자 식별자,
각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 문자열(string) 식별자,
각 참조 서열과 연관된 액세스 유닛을 계수하는데 사용되는 참조 서열 당 코딩된 액세스 유닛의 수,
정렬된 리드, 비정렬된 리드, 비매핑된 리드(unmapped read) 및 참조 서열을 구별하는데 사용되는 코딩된 게놈 데이터의 유형,
데이터세트에 코딩된 데이터 클래스의 수,
디코딩 프로세스 동안 사용되는 데이터세트에 코딩된 각 데이터 클래스 당 사용된 디스크립터의 수,
코딩되고 비매핑된 리드를 인덱싱하는데 사용되는 클러스터의 총 수,
인코딩된 클러스터 시그니처를 디코딩하는데 사용되는 클러스터 시그니처를 인코딩하는데 사용되는 정수 값을 표시하는데 사용되는 비트(bit)의 수,
모든 클러스터 시그니처가 뉴클레오티드의 수의 측면에서 동일한 길이를 갖는지를 신호전달하는 플래그,
클러스터 시그니처의 길이.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다음을 추가로 포함한다:
상기 신택스 요소의 스트림은 정렬된 리드의 각각의 클래스 및 서브-클래스에 대한 하나의 섹션을 포함하는 마스터 인덱스 테이블(Master Index Table)을 포함하며, 상기 섹션은 다음을 포함한다,
데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛(Access Unit)의 최좌측 리드의 일차 정렬의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 매핑 위치,
데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 일차 정렬 중 최우측 매핑된 염기의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 위치,
각 액세스 유닛을 구성하는 코딩된 신택스 요소의 각 블록의 바이트(byte) 단위 오프셋.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 마스터 인덱스 테이블이 각 코딩된 디스크립터 스트림의 크기를 추가로 함유함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 마스터 인덱스 테이블이 각 액세스 유닛의 크기를 추가로 함유함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 게놈 리드가 다중 정렬을 갖고 상기 마스터 인덱스 테이블이 다음을 함유함을 추가로 포함한다:
데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 리드 중에서 최좌측 정렬의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 매핑 위치,
데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 정렬 중에서 최우측 매핑된 염기의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 위치,
각 액세스 유닛을 구성하는 코딩된 신택스 요소의 각 블록의 바이트 단위 오프셋.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 액세스 유닛이 코딩된 리드 쌍을 함유함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 마스터 인덱스 테이블이 상기 액세스 유닛 데이터와 공동으로 코딩됨을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 게놈 데이터세트 헤더가 상기 액세스 유닛 데이터와 공동으로 코딩됨을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 신택스 요소의 스트림이 사용된 (기존의 또는 구성된) 참조의 유형 및 상기 참조 서열 상에 매칭하지 않는 리드의 세그먼트들에 관한 정보를 추가로 포함함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 다수의 신택스 요소의 스트림으로서의 상기 분류된 정렬된 리드가 특정 소스 모델 및 특정 엔트로피 코더(coder)를 각각의 디스크립터 스트림에 연관시키는 단계를 포함함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 인코딩 방법은 상기 엔트로피 코더가 컨텍스트 적응형 산술 코더, 가변 길이 코더 또는 골롬 코더(golomb coder) 중 하나임을 추가로 포함한다.
인코딩된 게놈 데이터를 디코딩하는 방법은 다음의 단계들을 포함한다:
상기 인코딩된 게놈 데이터를 함유하는 액세스 유닛을 파싱(parsing)하여, 헤더 정보를 이용하여 다수의 신택스 요소의 스트림을 추출하는 단계,
상기 다수의 신택스 요소의 스트림을 디코딩하여, 하나 이상의 참조 서열에 대한 이들의 분류를 정의하는 특정 매칭 규칙에 따라 정렬된 리드를 추출하는 단계.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 비매핑된 게놈 리드를 디코딩함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 전역 구성 매개변수를 함유하는 게놈 데이터세트 헤더를 디코딩함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 각 리드 클래스에 대한 하나의 섹션 및 연관된 관련 매핑 위치 및 코딩된 블록 오프셋을 함유하는 마스터 인덱스 테이블을 디코딩함을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 사용된 참조의 유형에 관한 정보를 디코딩함을 추가로 포함한다: 기존의, 변환된 또는 구성된.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 상기 게놈 리드가 쌍을 이룸을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 상기 게놈 데이터가 엔트로피 디코딩됨을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 다음의 단계들을 포함하여, 다중 정렬 정보의 디코딩을 추가로 포함한다:
각 리드의 정렬의 수를 디코딩하는 단계,
각 정렬의 위치를 디코딩하는 단계,
각 정렬과 연관된 점수를 디코딩함으로써 일차 정렬을 식별하는 단계,
이차 정렬이 상응하는 신택스 요소를 디코딩함으로써 일차 정렬과는 참조 서열에 대해 상이한 인접성을 갖는지를 식별하는 단계.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
임의의 코딩된 리드가 둘 이상의 스플라이스(splice)로 분할되는지 식별하는 단계,
각 스플라이스의 길이를 디코딩하는 단계,
각 스플라이스의 매핑 길이를 디코딩하는 단계.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 코딩된 게놈 리드가 쌍을 이루는 말단 리드이고 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
최좌측 리드의 각 정렬과 연관된 최우측 리드의 정렬의 수를 디코딩하는 단계,
최좌측 리드의 각 정렬을 최우측 리드의 하나 이상의 정렬과 연관시키는 쌍형성 정보를 디코딩하는 단계.
또 다른 측면에서 디코딩 방법은 코딩된 게놈 리드가 둘 이상의 스플라이스로 분할되고 다음의 단계들을 추가로 포함한다:
각 코딩된 스플라이스의 길이를 디코딩하는 단계,
각 스플라이스의 매핑 위치를 디코딩하는 단계.
본 발명은 게놈 서열 데이터 (289)의 압축을 위한 게놈 인코더 (2810)를 추가로 제공하며, 상기 게놈 서열 데이터 (289)는 뉴클레오티드의 서열의 리드를 포함하고, 상기 게놈 인코더 (2810)는 다음을 포함한다:
상기 리드를 하나 이상의 참조 서열에 정렬시킴으로써 정렬된 리드를 생성하도록 구성된 정렬기 유닛 (281),
작제된 참조 서열을 생성하도록 구성된 작제된-참조 생성기 유닛 (282),
하나 이상의 기존의 참조 서열 또는 작제된 참조 서열로 명시된 매칭 규칙에 따라 상기 정렬된 리드를 분류함으로써 정렬된 리드의 클래스 (288)를 생성하도록 구성된 데이터 분류 유닛 (284),
정렬된 리드의 상기 클래스에 따라 상기 신택스 요소를 선택함으로써 상기 분류된 정렬된 리드를 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하도록 구성된 하나 이상의 디스크립터 스크림 인코딩 유닛 (285-287),
압축된 게놈 데이터 및 메타데이터를 멀티플렉싱하기 위한 멀티플렉서 (2816).
또 다른 측면에서 게놈 인코더는 다음을 추가로 포함한다:
데이터 분류 유닛 (284)은 데이터 클래스 N, M 및 I의 서브-클래스를 생성하는 임계치의 벡터로 구성된 데이터 클래스 N, M 및 I의 인코더를 함유한다.
또 다른 측면에서 게놈 인코더는 상기 언급된 코딩 방법들의 모든 양상들을 실행하기에 적합한 특징들을 추가로 포함한다.
본 발명은 압축된 게놈 스트림 (291)의 압축해제를 위한 게놈 디코더 (298)를 추가로 제공하며, 상기 게놈 디코더 (298)는 다음을 포함한다:
압축된 게놈 데이터 및 메타데이터를 디멀티플렉싱(demultiplexing)하기 위한 디멀티플렉서(demultiplexer) (290),
상기 압축된 게놈 스트림을 신택스 요소의 스트림 (295)으로 파싱하도록 구성된 파싱 수단 (292-294),
디스크립터 스트림을 뉴클레오티드의 서열의 분류된 리드 (2911)로 디코딩하도록 구성된 하나 이상의 신택스 요소 스트림 디코더 (296-297),
뉴클레오티드의 서열의 비압축된 리드를 생성하도록 하나 이상의 참조 서열 상에 뉴클레오티드의 서열의 상기 분류된 리드를 선택적으로 디코딩하도록 구성된 게놈 데이터 클래스 디코더 (299).
또 다른 측면에서 게놈 디코더는 하나 이상의 참조 서열이 압축된 게놈 스트림 (291)에 저장됨을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 게놈 디코더는 하나 이상의 참조 서열이 대역외 메커니즘(out of band mechanism)을 통해 디코더에 제공됨을 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서 게놈 디코더는 하나 이상의 참조 서열이 디코더에서 구축됨을 추가로 포함한다.
본 발명은 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 상기 언급된 코딩 방법들의 모든 양태를 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체를 추가로 제공한다.
본 발명은 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 상기 언급된 디코딩 방법들의 모든 양태를 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체를 추가로 제공한다.
본 발명은 상기 언급된 코딩 방법들의 모든 양태를 수행하여 게놈 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터(support data)를 추가로 제공한다.
상세한 설명
본 발명에서 언급된 게놈 또는 단백체 서열은, 예를 들면, 뉴클레오티드 서열, 데옥시리보핵산 (DNA) 서열, 리보핵산 (RNA) 및 아미노산 서열을 제한 없이 포함한다. 본원의 설명은 뉴클레오티드 서열 형태의 게놈 정보와 관련하여 상당히 상세하게 설명되어 있지만, 압축을 위한 방법 및 시스템은 당업계의 숙련가가 이해할 수 있는 바와 같이 몇 가지 변형이 있긴 하지만 다른 게놈 또는 단백체 서열에 대해서도 구현될 수 있음을 이해할 것이다. 게놈 서열분석 정보는 정의된 어휘의 문자열에 의해 표현되는 뉴클레오티드 ("염기"로도 공지됨)의 서열 형태로 고 처리량 서열분석 (HTS) 기계에 의해 생성된다. 가장 작은 어휘는 DNA에 존재하는 4개 유형의 뉴클레오티드, 즉, 아데닌, 시토신, 구아닌, 및 티민을 나타내는 5개의 기호: {A, C, G, T, N}에 의해 나타내어진다. RNA에서 티민은 우라실 (U)로 대체된다. N은 서열분석기가 어떠한 염기도 호출할 수 없었고, 따라서 그 위치에서 뉴클레오티드의 실제 성질이 불확실하다는 것을 나타낸다. IUPAC 모호성 코드가 서열분석기에 의해 어휘로 채택되는 경우에, 기호에 사용되는 알파벳은 다음 기호로 구성된다: {A, C, G, T, U, W, S, M, K, R, Y, B, D, H, V, N 또는 -}.
본 발명의 맥락에서, "게놈 데이터세트"는, 예를 들면, 살아있는 유기체의 게놈 데이터, 살아있는 유기체의 게놈 서열분석에 의해 생성된 하나 이상의 서열 및 메타데이터를 포함하는 게놈 데이터의 임의의 구조화된 세트로서 또는 원래의 서열분석 데이터에 대해 수행된 게놈 데이터 처리의 임의의 다른 단계에 의해 정의된다.
서열분석기에 의해 생성되는 뉴클레오티드 서열을 "리드"라고 부른다. 서열 리드는 수십 내지 수천에 이르는 다수의 뉴클레오티드로 구성될 수 있다. 일부 서열분석 기술은 하나의 리드는 DNA 가닥으로부터 기원하고 다른 하나는 다른 가닥으로부터 기원하는 "쌍"으로 이루어진 서열 리드를 생성한다. 쌍을 생성하는 서열분석 프로세스에서 다른 리드와 연관된 하나의 리드를 이의 "메이트 (mate)"라고 한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 참조 서열은 각각의 정수 좌표가 단일 뉴클레오티드에 연관되는 단일-차원 정수 좌표계와 연관된 뉴클레오티드의 서열이다. 좌표 값은 단지 0과 같거나 클 수 있다. 본 발명의 맥락에서 이러한 좌표계는 제로-기반 (즉, 제1 뉴클레오티드는 좌표 0을 가지며 위치 0에 있다고 한다)이고 좌측에서 우측으로 선형적으로 증가한다.
서열 리드를 참조 서열 상에 매핑하는 경우, 상기 참조 서열이 단일-차원 좌표계의 축으로서 사용되며 여기서 최좌측 위치가 위치 0으로 표시된다. 참조 서열에 매핑된, 서열 리드에서, 가장 작은 좌표 번호에 의해 식별되는 참조 서열 위치에 매핑된 리드를 구성하는 뉴클레오티드는 통상적으로 "최좌측" 뉴클레오티드라고 하는 반면, 가장 큰 좌표 번호에 의해 식별되는 참조 서열 위치에 매핑된 리드를 구성하는 뉴클레오티드는 통상적으로 "최우측" 뉴클레오티드라고 한다. 이것이 도 1에 예시되어 있다. 이러한 개시내용 전반에 걸쳐, 뉴클레오티드를 "염기"라고도 한다.
서열 리드가 참조 서열에 매핑될 경우, 최좌측 매핑된 염기의 좌표가 참조 서열 상의 리드의 매핑 위치를 나타낸다고 한다.
참조 게놈은 하나 이상의 참조 서열에 의해 구성되며 종의 유전자 세트의 대표적인 예로서 과학자들에 의해 조립된다. 예를 들면 GRCh37, 게놈 레퍼런스 컨소시엄 인간 게놈 (빌드 37)은 뉴욕 버팔로로부터의 13명의 익명의 자원봉사자로부터 유도된다. 그러나, 참조 서열은 또한 구상된 합성 서열로 이루어질 수 있으며 그저 이들의 추가의 처리 측면에서 리드의 압축성을 향상시키도록 구성된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 게놈 레코드는 다음의 코드화된 표현으로서 정의된다:
· 임의로 정렬 정보, 리드 식별자 및 품질 값과 연관된 단일 서열 리드 또는 쌍을 이루는 서열 리드
· 참조 서열 (예: 염색체) 또는 이의 일부.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 게놈 레코드 위치는 게놈 레코드에 코딩된 리드 또는 리드 쌍의 최좌측 매핑된 염기의 참조 서열 상의 위치로서 정의된다.
리드 또는 리드 쌍 레코드에서 매핑된 염기는 다음을 포함한다:
· 참조 서열 상의 상응하는 염기와 매칭하는 정렬된 리드의 염기
· 상응하는 염기와 매칭하지 않는 정렬된 리드의 염기 (단일 뉴클레오티드 다형성으로도 공지됨)
정렬된 리드에는 존재하고 참조 서열에는 존재하지 않는 염기 (삽입으로도 공지됨) 및 정렬 프로세스에 의해 보존되지만, 참조 서열 상에 매핑되지 않은 염기 (소프트 클립으로도 공지됨)는 매핑 위치를 갖지 않는다.
참조 상의 최소 좌표에 대한 염기 매핑을 갖는 리드 쌍을 구성하는 리드를 본 개시내용에서 "리드 1"이라고 하는 반면 이의 메이트를 "리드 2"라고 한다.
오늘날의 기술을 사용하는 서열분석기에 의해 쌍으로 생성된 두 개의 리드를 분리하는, 뉴클레오티드 (또는 염기)의 수로서 표현되는, 거리는 알려져 있지 않으며, 이것은 쌍을 구성하는 리드 둘 다를 참조 서열에 매핑시킴(즉, 적절한 매칭 기능의 최소화)으로써 결정된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 게놈 레코드 길이는 레코드에 코딩된 최좌측 매핑된 염기와 레코드에 코딩된 최우측 매핑된 염기 사이의 좌표 위치의 수로서 정의된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 쌍형성 거리는 레코드에 코딩된 최좌측 매핑된 염기와 레코드에 코딩된 리드 2의 최좌측 매핑된 염기 사이의 좌표 위치의 수로서 정의된다. 쌍형성 거리의 한 예가 도 1에 나타내어져 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 단일 리드의 경우에 게놈 레코드 길이 ( GRL )는 최우측 매핑된 염기의 매핑 위치에서 최좌측 염기의 매핑 위치를 빼고 "1"을 더함으로써 수득되는 정수로서 계산된다.
GRL = (최우측 염기 위치) - (최좌측 염기 위치) + 1
본 개시내용 전반에 걸쳐 리드 쌍의 경우에, 게놈 레코드 길이 ( GRL )는 이의 메이트 (리드 2)의 최우측 염기의 매핑 위치의 좌표로부터 참조 서열 (리드 1) 상의 가장 작은 위치에서 매핑되는 리드의 최좌측 염기의 매핑 위치를 빼고 "1"을 더함으로써 수득되는 정수로서 계산된다. 게놈 레코드 길이의 이러한 정의가 도 3에 예시되어 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 참조 서열 또는 이의 일부를 인코딩하는 게놈 레코드의 경우에, 게놈 레코드 길이는 인코딩된 서열을 구성하는 뉴클레오티드의 수로서 정의된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 게놈 범위는 S ≤ E로 되도록 시작 좌표 S와 끝 좌표 E에 의해 정의된 참조 서열 상의 좌표의 연속 세그먼트(segment)로서 정의된다. 게놈 범위의 시작 및 끝 위치는 항상 범위에 포함된다.
본 발명은 서열 리드가 액세스 유닛으로 불리는 다수의 데이터 블록에 포함 된 디스크립터의 세트에 의해 압축될 때 임의의 게놈 영역에 매핑된 정렬된 게놈 서열 리드에 효율적으로 액세스할 수 있게 하는 신규한 방법을 정의하는 것을 목적으로 한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛 (AU)은 비트 스트림 액세스 및 조작을 용이하게 하기 위해 게놈 정보 또는 관련 메타데이터의 코딩된 표현을 함유하는 논리 데이터 구조로서 정의된다. 이것은 본 개시내용에 기술된 발명을 구현하는 디코딩 장치에 의해 디코딩될 수 있는 가장 작은 데이터 조직이다. 코딩된 정보의 유형에 따라, AU는 임의의 다른 AU와 독립적으로 또는 다른 AU에 함유된 정보를 사용하여 디코딩될 수 있다.
AU는 코딩된 데이터의 특성에 따라 다수의 유형일 수 있다. 액세스 유닛은 참조 서열, 또는 이의 일부, 또는 데이터의 단일 클래스에 속하는 인코딩된 리드 또는 리드 쌍을 함유한다. 예를 들면 액세스 유닛은 GRCh37의 전체 염색체 1, 게놈 참조 컨소시엄 인간 게놈 (빌드 37)을 함유할 수 있다. 또 다른 액세스 유닛은 좌표 50'000과 150'000 사이에 위치한 GRCh37의 염색체 1의 뉴클레오티드의 코드화 된 표현을 함유할 수 있다. 다른 액세스 유닛은 어떠한 미스매치 없이 참조 서열 상에 완벽하게 매핑되는 리드 또는 리드 쌍만을 함유할 수 있다. 또 다른 액세스 유닛은 참조 서열과 관련하여 미스매치로서 "N" 심볼 만을 함유하는 리드 또는 리드 쌍을 함유할 수 있다. 또 다른 액세스 유닛은 임의 유형의 치환을 함유하는 리드 또는 리드 쌍을 함유할 수 있다(예를 들어 리드 또는 리드 쌍에 존재하는 하나의 염기는 참조 서열에서 상응하는 매핑 위치의 염기와는 상이하다). 또 다른 액세스 유닛은 미스매치, 삽입, 결실 및 소프트 클립된 염기를 함유하는 리드 또는 리드 쌍을 함유할 수 있다. 또 다른 액세스 유닛은 참조 서열 상에 비매핑된 리드 또는 리드 쌍만을 함유할 수 있다. 또 다른 액세스 유닛은 하나의 리드는 매핑되고 다른 하나는 참조 서열 상에 비매핑된 리드 쌍만을 함유할 수 있다. 또 다른 유형의 액세스 유닛은 하나 이상의 참조 서열 (예를 들면 염색체)에 의해 작제된 참조 게놈의 인코딩된 세그먼트만을 함유할 수 있다.
액세스 유닛의 본질적인 특성은 게놈 정보 (서열 리드 또는 리드 쌍, 참조 서열), 연관된 정렬 정보 및 이것이 나타내는 리드 또는 리드 쌍의 메타데이터를 재구성하는데 필요한 모든 요소를 압축된 형태로 함유한다는 것이다. 즉, 액세스 유닛에 의해 운반되는 리드, 리드 쌍 또는 참조 서열 및 관련 정보를 완전히 재구성하기 위해, 액세스 유닛 자체 및 필요한 경우, 그것이 참조하는 참조 서열을 함유하는 액세스 유닛을 검색하는 것이 단지 필요하다.
각 액세스 유닛에서 인코딩된 리드 또는 리드 쌍을 나타내는 다음 섹션에 열거된 디스크립터(descriptor)는 엔트로피 코딩이 이들을 압축하기 위해 적용되는 경우 이들의 동질한 통계적 속성을 활용하기 위해 - 유형별로 하나씩 - 별도의 데이터 블록에 집계된다.
각 액세스 유닛은 참조 서열 상의 게놈 영역에 매핑된 동일 클래스에 속하는 서열 리드 또는 리드 쌍을 나타내는 디스크립터의 압축된 서브-세트를 함유한다. 참조 서열 상의 이러한 게놈 영역은 시작 좌표 (또는 시작 위치) 및 끝 좌표 (또는 끝 위치)에 의해 정의된다.
액세스 유닛의 한 예가 도 22에 예시되어 있다. 액세스 유닛은 (다음 섹션에 기술된) 인코딩된 디스크립터의 블록에 의해 구성된다. 네트워크를 통한 전송을 가능하게 하기 위해 블록은 패킷으로 더욱 분해된다.
디스크립터는 코딩된 참조 서열, 서열 리드 및 연관된 매핑 정보 또는 서열 리드의 쌍들 및 연관된 매핑 정보를 재구성(즉, 디코딩)하는데 필요한 정보의 일부를 나타내는 신택스 요소이다. 여러 유형의 디스크립터가 다음을 표현하도록 정의된다:
· 참조 서열 상의 리드의 매핑 위치,
· 리드와 이의 메이트 간의 거리,
· 서열 리드의 길이,
· 참조 서열과 관련하여 정렬된 리드에서의 미스매치의 위치,
· 관련 위치에서 참조 서열과 관련된 미스매치의 유형,
· 매핑 절차에 의해 참조 서열 상에 매핑될 수 없고 "소프트 클립된(soft clipped)" 염기로 분류되는 염기,
· 서열 리드 길이,
· SAM 사양에 의해 지정된 바와 같은 매핑 플래그,
· 매핑 절차에 의해 단일 리드 또는 리드 쌍과 관련된 다중 매핑 위치,
· 스플라이싱된 리드(즉, 덩어리로 분할될 때 참조 서열 상의 단일 위치 상에 매핑되는 단일 접속된 리드로서 매핑될 때 더 높은 매칭 정확도로 매핑 위치를 찾아내는 리드)의 식별,
· 다음과 같이 사용되는 특정 유형의 참조 서열:
° 캘리포니아 산타 크루즈 대학(예를 들어 hg19), 게놈 레퍼런스 컨소시엄(예를 들어 GRCh37)과 같은 컨소시엄에 의해 공개된 것과 같은 참조 게놈,
° 지정된 리드 세트 및 및 지정된 조립 규칙 세트를 사용하여 구축된 참조 서열,
· 이러한 변형된 참조 서열에 매핑된 서열 리드의 미스매치를 나타내는데 사용되는 디스크립터의 엔트로피를 감소시키는 목적으로 참조 서열에 적용되는 변형의 위치 및 유형,
· 지정된 정도의 매칭 정확도로 참조 서열의 임의의 위치에서 매핑될 수 없는 서열 리드의 표시,
· 전체 참조 서열 또는 이의 일부의 표시.
본 명세서에서 언급되고 본 발명에 의해 사용되는 각각의 디스크립터의 전체 목록 및 정확한 정의는 다음 섹션에서 제공된다.
전술한 바와 같이, 다수의 디스크립터는 이들이 관련된 정보로 완전히 재구성될 수 있도록 압축된 형식으로 참조 서열, 서열 리드 또는 리드 쌍을 나타내기 위해 본 발명에 의해 사용된다. 리드 또는 리드 쌍이 또한 참조 서열에 대한 매핑의 결과에 따라 분류되고 상이한 클래스들로 분리되고, 별도의 데이터 블록들로 엔트로피 코딩되는 경우, 디스크립터의 상이한 서브-세트가 각각의 클래스 또는 리드 또는 리드 쌍을 표현하기 위해 사용된다. 따라서, 액세스 유닛은 참조 서열 - 또는 이의 일부 - 또는 동일한 클래스에 속하는 리드 또는 리드 쌍을 나타내기 위해 필요한 엔트로피 코딩된 디스크립터만을 포함한다. 이것은 가변 길이의 리드에 대해서는 도 11에 도시되고 불변 길이의 리드 쌍에 대해서는 도 12, 도 13 및 도 14에 도시된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 동일한 유형의 엔트로피 코딩된 디스크립터가 디스크립터 스트림을 구성한다고 한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛 시작 위치는 액세스 유닛에 포함된 모든 게놈 레코드 중에서 최좌측 게놈 레코드 위치로서 정의된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛 끝 위치는 액세스 유닛에 포함된 모든 게놈 레코드의 모든 매핑된 염기들 중에서 최우측 매핑된 염기 위치로서 정의된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛 범위는 액세스 유닛에 포함된 모든 게놈 레코드 중에서 AU 시작 위치와 최우측 게놈 레코드 위치 사이에 포함된 게놈 범위로서 정의된다. 위치 수의 값은 AU 끝 위치에서 AU 시작 위치를 빼고 "1"을 더함으로써 계산할 수 있다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛 커버된 영역은 AU 시작 위치와 AU 끝 위치 사이에 포함된 게놈 범위로서 정의된다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 액세스 유닛은 또한 이의 시작 위치와 이의 끝 위치 사이의 게놈 영역을 커버한다고 한다.
AU에서 코딩된 일부 게놈 레코드는 게놈 레코드 길이보다 더 작은 AU 끝 위치로부터 거리를 두고 매핑 위치를 가질 수 있다. 이것은 게놈 레코드에 코딩 된 리드 또는 리드 쌍에 속하는 일부 염기가 다음 AU 중 하나에 의해 커버되는 게놈 영역에 매핑됨을 의미한다. 이것은 도 4에 도시되어 있다.
위에 제공된 정의에 따라 액세스 유닛을 구축하는 두 가지 유용한 방법을 확인할 수 있다:
1. 동일한 데이터 클래스의 액세스 유닛의 게놈 범위가 중복되지 않는 소위 "비-중첩 모드",
2. 동일한 데이터 클래스의 액세스 유닛의 게놈 범위가 겹칠 수 있는 소위 "중첩 모드".
"비-중첩 모드"는 게놈 데이터가 압축되고 파일로 메모리에 저장될 때의 시나리오에서 뿐만 아니라 저장 파일이 하나의 저장 장치에서 다른 저장 장치로 스트리밍될 때의 스트리밍 시나리오에서 바람직할 수 있으며, 그 이유는 이것이 효율적인 선택 액세스 절차의 구현을 가능하게 하기 때문이다. "중첩 모드"는 게놈 서열 데이터의 전체가 전송 장치에서 이용 가능하기 전에 게놈 데이터세트의 일부가 액세스 유닛으로의 코딩 및 전송에 이용 가능해질 때 스트리밍 시나리오를 지원한다.
개시된 발명의 주요 혁신적인 측면은 다음과 같다:
1 게놈 레코드로의 각 서열 리드 또는 리드 쌍의 인코딩은 인코딩된 서열 리드 또는 리드 쌍이 어떻게 참조 서열에 매핑되는지 및 그것이 어떻게 그의 압축된 표시로부터 완전히 재구성될 수 있는지를 표현하는 디스크립터의 서브-세트에 의해 구현된다.
2 디스크립터의 특정 서브-세트는 리드 또는 리드 쌍이 참조 서열 상의 매핑의 결과에 따라 분배되는 데이터의 각 클래스에 속하는 서열 리드 또는 리드 쌍을 표시하기 위해 사용된다. 이 표시는 다중 매핑 위치와 스플라이싱된 리드를 지원한다.
3 디스크립터의 특정 서브-세트는 참조 서열 또는 이의 일부를 표시하는데 사용된다.
4 각 리드가 동일한 길이를 갖는 서열 리드 쌍의 경우에, 각각의 쌍은 코딩 성능을 최대화하도록 디스크립터의 단일 서브-세트에 관련된 게놈 레코드에서 단일 엔티티(single entity)로서 엔트로피 인코딩된다.
5 게놈 레코드에서 코딩된 압축된 형식 (즉, 엔트로피 코딩된)의 디스크립터의 서브-세트는 리드의 최좌측 매핑된 염기, 또는 리드 쌍을 위한 리드 1의 최좌측 매핑된 염기를 포함하는 범위를 갖는 액세스 유닛에 포함된다.
6 한 쌍에 속하는 리드가 단일 엔티티 및 쌍을 나타내는 디스크립의 서브-세트로서 인코딩되어야 하는지, 압축된 형태로 단일 액세스 유닛에 포함되어야 하는지 또는 쌍이 두 개의 다른 액세스 유닛에서 두 개의 별개의 리드로서 압축된 형태로 분할되고 표시되어야 하는지를 결정하는 코딩 방법의 정의. 이 방법은 쌍의 두 개의 리드와 액세스 유닛 범위 간의 거리를 입력 매개변수로서 사용하는 분할 규칙을 정의한다.
7 인코더 측에서의 새로운 코딩 방법 및 압축된 비트스트림에서의 인코딩 매개변수의 전송의 적용은 디코더 측에서 모든 서열 리드 및 특정 게놈 영역에 매핑된 (즉, 속하는) 리드 쌍에 액세스할 필요가 있을 때 디코딩될 필요가 있는 액세스 유닛의 최소 개수의 확인을 가능하게 한다.
8 코딩 방법의 정의, 디코더 측에서의 코딩 방법의 매개변수의 전송, 액세스 유닛의 최소 개수의 결정 및 임의의 주어진 게놈 영역 상에서 모든 리드 매핑을 검색하기 위한 이들의 확인은 시퀀스 읽기 및 압축된 형태로 저장되거나 전송된 (즉, 스트리밍된) 서열 리드 및 리드 쌍에 대한 고성능 선택적 액세스의 실행을 가능하게 한다.
9 디스크립터의 사용 및 액세스 유닛 내의 동질적 데이터 블록에서의 이들의 분배 덕분에, 효과적인 엔트로피 코딩을 적용하여 게놈 정보 표현을 압축할 수 있다.
10 다음을 함유하는 마스터 인덱스 테이블(MIT)이라고 불리는 인덱싱 도구의 정의
a. 각 데이터 클래스마다 게놈 데이터세트에 포함된 각 AU의 시작 위치와 끝 위치를 포함하는 인덱스. 각 인덱스에서 AU 시작 위치가 오름차순으로 정렬된다.
b. 각 데이터 클래스마다 각 데이터 클래스에 속하는 코딩된 AU의 저장 매체상의 물리적 위치에 대한 포인터의 벡터. 각 벡터는 AU 시작 위치의 상응하는 인덱스로서 정렬된다.
MIT는 참조 서열 상의 게놈 영역을 상기 리드 또는 리드 쌍의 압축된 표현을 포함하는 액세스 유닛의 저장 장치 상의 상응하는 위치와 연관시킴으로써 특정 게놈 영역에 매핑된 리드 또는 리드 쌍으로의 효율적인 무작위 액세스를 가능하게 한다.
11 가변 길이를 갖는 단일 리드 (즉, 임의의 값을 취할 수 있는 길이를 갖는 리드)의 경우에, 각 액세스 유닛에서 코딩된 리드의 길이 분포와 이들의 매핑 좌표를 평가하는 새로운 코딩 방법이 액세스 유닛에 포함된 리드에 속하는 염기의 매핑 위치의 좌표(AU 끝 위치)의 최대 값을 결정하고, MIT에 이러한 값의 표현을 작성하여 특정 게놈 영역에 대한 효율적인 선택적 액세스 동작을 구현하기 위해 디코더가 이용가능해지게 한다. 디코더는 MIT 만을 검사하여 지정된 선택적 액세스 영역을 커버하는 각 AU의 끝 위치의 값을 검색함으로써 선택적 액세스가 요구되는 게놈 영역을 커버하는 모든 리드가 검색되는 것을 보장하도록 디코딩될 필요가 있는 액세스 유닛의 최소 수를 결정할 수 있다.
하기에는, 위의 혁신적인 측면 각각이 더욱 상세하게 추가로 기술될 것이다.
매칭 규칙에 따른 서열 리드의 분류
서열분석기에 의해 생성된 서열 리드는 개시된 발명에 의해 하나 이상의 "기존의" 참조 서열에 대한 정렬의 매칭 결과에 따라 6개의 상이한 "클래스"로 분류된다.
참조 서열에 대하여 뉴클레오티드의 DNA 서열을 정렬할 때, 다음의 경우가 확인될 수 있다:
1. 참조 서열의 영역은 오류없이 서열 리드와 일치하는 것으로 발견된다 (즉, 완전한 매핑). 이러한 뉴클레오티드의 서열을 "완전하게 일치하는 리드"라고 하거나 "클래스 P"로 나타낸다.
2. 참조 서열의 영역은 리드를 생성하는 서열분석기가 임의의 염기 (또는 뉴클레오티드)를 호출할 수 없었던 위치의 수에 의해서만 결정되는 미스매치의 유형 및 수를 갖는 서열 리드와 매칭하는 것으로 발견된다. 이러한 유형의 미스매치는 "N"으로 표시되며, 이 문자는 정의되지 않은 뉴클레오티드 염기를 나타내는데 사용된다. 당해 문서에서는 이러한 유형의 미스매치를 "n 유형" 미스매치라고 한다. 이러한 서열이 "클래스 N" 리드에 속한다. 일단 리드가 "클래스 N"에 속하는 것으로 분류되면 매칭 부정확성의 정도를 주어진 상한으로 제한하고 유효한 매칭으로 간주되는 것과 그렇지 않은 것 사이의 경계를 설정하는 것이 유용하다. 따라서, 클래스 N에 할당된 리드는 또한 리드가 포함할 수 있는 정의되지 않은 염기(즉, "N"으로 불리는 염기)의 최대 수를 정의하는 역치(MAXN)을 설정함으로써 제한된다. 이러한 분류는 압축된 데이터에 선택적 데이터 검색을 적용하는데 유용한 기준을 구성하는 상응하는 참조 서열을 참조할 때 클래스 N에 속하는 모든 리드가 공유하는 필요한 최소 매칭 정확도 (또는 최대 미스매치 정도)를 암시적으로 정의한다.
3. 참조 서열의 영역은 리드를 생성하는 서열분석기가 임의의 뉴클레오티드 염기, 존재한다면(즉, "n 유형" 미스매치)를 호출할 수 없었던 위치의 수 + 참조 서열에 존재하는 것과는 상이한 염기가 호출되었던 미스매치의 수에 의해 결정되는 미스매치의 유형 및 수를 갖는 서열 리드와 매칭하는 것으로 발견된다. "치환"으로 표시되는 이러한 유형의 미스매치는 단일 뉴클레오티드 변형(SNV) 또는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이라고도 불린다. 당해 문서에서는 이러한 유형의 미스매치를 "s 유형" 미스매치라고도 한다. 이때 서열 리드는 "M 미스매칭 리드"라고 하며 "클래스 M"에 할당된다. "클래스 N"의 경우에서와 같이, 또한 "클래스 M"에 속하는 모든 리드에 대해, 매칭 부정확성의 정도를 주어진 상한으로 제한하고 유효한 매칭으로 간주되는 것과 그렇지 않은 것 사이의 경계를 설정하는 것이 유용하다. 따라서, 클래스 M에 할당된 리드는 하나는, 존재한다면, "n 유형"의 미스매칭의 수 "n"에 대한 역치(MAXN)이고 다른 하나는 치환 "s"의 수에 대한 역치(MAXS)인 역치 세트를 정의함으로써 제한된다. 제3 제약은 숫자 "n" 및 "s" 둘 다의 임의의 함수, f(n,s)에 의해 정의된 역치이다. 이러한 제3 제약은 임의의 의미있는 선택적인 액세스 기준에 따라 매칭 부정확성의 상한을 갖는 클래스를 생성하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 제한 없이, f(n,s)는 (n+s)1/2 또는 (n+s) 또는 "클래스 M"에 속하는 리드에 대해 허용되는 최대 매칭 부정확 수준으로 경계를 설정하는 임의의 선형 또는 비선형 표현일 수 있다. 이러한 경계는, 하나의 유형 또는 다른 유형에 적용된 단순 역치를 넘어서는 "n 유형" 미스매치와 "s 유형" 미스매치(치환)의 수의 임의의 가능한 조합으로 추가의 경계를 설정할 수 있기 때문에, 다양한 목적으로 서열 리드를 분석할 때 원하는 선택적 데이터 검색을 압축된 데이터에 적용하는데 매우 유용한 기준을 구성한다.
4. 제4 클래스는 "삽입", "결실"(인델로도 알려짐) 및 "클리핑" 중 어느 하나의 유형의 적어도 하나의 미스매치, 플러스, 존재한다면, 클래스 N 또는 M에 속하는 임의의 미스매치 유형을 나타내는 서열분석 리드에 의해 구성된다. 이러한 서열을 "I 미스매칭 리드"라고 하며 "클래스 I"에 할당된다. 삽입은 참조 서열에 존재하지 않지만 리드 서열에 존재하는 하나 이상의 뉴클레오티드의 추가의 서열에 의해 구성된다. 당해 문서에서는 이러한 유형의 미스매치를 "i 유형" 미스매치라고 한다. 문헌에서 삽입된 서열이 서열의 에지(edge)에 있을 때 이를 "소프트 클립"되었다고 한다 (즉, 뉴클레오티드는 참조 서열과 매칭하지 않지만 폐기되는 "하드 클립된(hard clipped)" 뉴클레오티드와는 반대로 정렬된 리드에서 유지된다). 당해 문서에서 이러한 유형의 미스매치를 "c 유형" 미스매치라고 한다. 결실은 참조와 관련하여 리드에 있는 "구멍"(누락된 뉴클레오티드)이다. 당해 문서에서 이러한 유형의 미스매치를 "d 유형" 미스매치라고 한다. 클래스 "N" 및 "M"의 경우에서와 같이 매칭 부정확성에 대한 제한을 정의하는 것이 가능하고 적절하다. "클래스 I"에 대한 제약 세트의 정의는 "클래스 M"에 대해 사용된 동일한 원칙을 기반으로 하며 표 1의 마지막 테이블 행에 보고되어 있다. 클래스 I 데이터에 대해 허용 가능한 각 유형의 미스매치에 대한 역치 이외에, 추가의 제약이 미스매치 "n", "s", "d", "i" 및 "c"의 수의 함수, w(n,s,d,i,c)에 의해 결정되는 역치에 의해 정의된다. 이러한 추가적인 제약은 의미있는 사용자 정의된 선택적 액세스 기준에 따라 매칭 부정확성의 상한을 갖는 클래스를 생성할 수 있게 한다. 예를 들어, 제한 없이, w(n,s,d,i,c)는 (n+s+d+i+c)1/5 또는 (n+s+d+i+c) 또는 "클래스 I"에 속하는 리드에 대해 허용되는 최대 매칭 부정확 수준으로 경계를 설정하는 임의의 선형 또는 비선형 표현일 수 있다. 이러한 경계는, 각 유형의 허용가능한 미스매치에 적용된 단순 역치를 넘어서는 "클래스 I"에서 허용가능한 미스매치의 수의 임의의 가능한 조합으로 추가의 경계를 설정할 수 있기 때문에, 다양한 목적으로 서열 리드를 분석할 때 원하는 선택적 데이터 검색을 압축된 데이터에 적용하는데 매우 유용한 기준을 구성한다.
5. 제5 클래스는 참조 서열을 참조할 때 각 데이터 클래스에 대해 유효한 것으로 간주되는 매핑을 찾지 못하는(즉, 표 1에 명시된 바와 같은 최대 매칭 부정확도로 상한을 정의하는 매칭 규칙 세트를 만족시키지 못하는) 모든 리드를 포함한다. 이러한 서열은 참조 서열을 참조할 때 "비매핑된(Unmapped)"이라고 하며 "클래스 U"에 속하는 것으로 분류된다.
매칭 규칙에 따른 리드 쌍의 분류
이전 섹션에 명시된 분류는 단일 서열 리드에 관한 것이다. 두 개의 리드가 가변 길이의 알려지지 않은 서열에 의해 분리되어 있는 것으로 알려진 쌍으로 리드를 생성하는 서열분석 기술(즉, 일루미나 인크 (Illumina Inc.)의 경우에, 전체 쌍의 분류를 단일 데이터 클래스로 간주하는 것이 적절하다. 다른 것과 결합된 리드를 이의 "메이트"라고 한다.
쌍을 이룬 리드 둘 다가 동일한 클래스에 속하면 전체 쌍의 클래스에 대한 할당이 명확하다: 전체 쌍은 임의의 클래스 (즉, P, N, M, I, U)에 대해 동일한 클래스에 할당된다. 두 개의 리드가 다른 클래스에 속하지만 둘 중 어느 것도 "클래스 U"에 속하지 않는 경우, 전체 쌍은 다음 표현식에 따라 정의된 가장 높은 우선순위를 가진 클래스에 할당된다:
P < N < M < I
여기서 "클래스 P"는 가장 낮은 우선순위를 갖고 "클래스 I"는 가장 높은 우선순위를 갖는다.
리드 중 하나만 "클래스 U"에 속하고 이의 메이트는 클래스 P, N, M, I 중 하나에 속하는 경우 제6 클래스는 "절반 매핑(Half Mapped)"을 나타내는 "클래스 HM"으로 정의된다.
리드의 이러한 특정 클래스의 정의는 이것이 참조 게놈에 존재하는 갭 또는 알려지지 않은 영역(거의 알려지지 않은 또는 알려지지 않은 영역으로도 공지됨)을 결정하고자 사용된다는 사실에 의해 동기 부여된다. 이러한 영역은 알려진 영역에 매핑될 수 있는 쌍 리드를 사용하여 에지에서 쌍을 매핑함으로써 재구성된다. 그후, 비매핑된 메이트는 도 32에 도시된 바와 같이 알려지지 않은 영역의 소위 "콘틱"을 구축하는데 사용된다. 따라서 오직 이러한 유형의 리드 쌍에 대한 선택적 액세스를 제공하는 것은 관련 계산 부담을 크게 줄여, 전부 조사하기 위해서는 최첨단 솔루션을 사용하는 것이 필요한 대용량 데이터 세트에서 비롯된 데이터를 훨씬 효율적으로 처리할 수 있게 한다.
아래 표는 각 리드가 속한 데이터의 클래스를 정의하기 위해 리드에 적용되는 매칭 규칙을 요약한다. 규칙은 미스매치 유형의 존재 또는 부재 (n, s, d, i 및 c 유형 미스매치) 측면에서 표의 처음 5개 열에 정의된다. 여섯 번째 열은 각 미스매치 유형에 대한 최대 역치 및 가능한 불일치 유형의 함수 f(n,s) 및 w(n,s,d,i,c)의 측면에서 규칙을 제공한다.
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게놈 서열 리드 및 참조 서열의 압축된 표현
게놈 서열 리드 압축에 대한 효율적인 접근법의 공통 요소는 참조 서열에 대한 서열 데이타의 상관관계의 이용이다. 인간 개체군의 체세포 분포가 극단적으로 다양하더라도, 사람마다 다른 뉴클레오티드 수의 실제 부분은 전체 게놈을 구성하는 뉴클레오티드의 총 수의 약 0.1%에 불과하다. 따라서, 각 개체를 특성화하는 특정 게놈 정보는 전체 게놈에 의해 운반되는 전체 정보와 관련하여 매우 제한적이다. 기존의 참조 게놈이, 이전의 서열분석을 위해 또는 공개된 "평균" 컨센서스 참조로서, 이용 가능한 경우, 실제 정보를 인코딩하는 가장 효율적인 방법은 참조 게놈과 관련하여 차이점만 식별하고 인코딩하는 것이다.
미가공 서열 리드를 FASTQ 데이터의 형태로 그렇게 하기 위해, 이용 가능한 참조 게놈에 매핑하는 예비 전처리 단계가 수행된다. 참조 게놈이 이용 가능하지 않거나 특정 참조의 사용에 의해 도입된 편향성이 바람직하지 않은 경우, 이용 가능한 서열 리드를 보다 긴 서열로 조립함으로써 새로운 참조 서열을 구축하는 것이 가능한 대안이다.
서열 리드가 기존의 또는 작제된 참조 서열과 관련하여 매핑될 때, 각 서열 리드는 본 개시내용에 "리드 디스크립터" 또는 간단히 "디스크립터"로 표시된 다수의 요소에 의해 충분히 나타내어질 수 있다.
예를 들면, 참조 서열의 세그먼트와 완벽하게 일치하는 서열 리드의 경우, 서열 리드를 나타내는데 필요한 디스크립터의 유일한 서브-세트는 참조 상의 매핑 위치의 좌표(통상적으로 서열 리드의 최좌측 염기의 매핑 위치의 좌표), 서열 리드 자체의 길이 및 리드가 참조 서열 가닥에 대해 직접 또는 역 DNA 가닥 상에 매핑되는지를 나타내는 정보로 구성된다.
서열 리드의 모든 염기가 참조 서열의 모든 염기와 일치하는 임의의 매핑 위치를 찾을 수 없는 경우, 최소한의 수의 미스매치를 갖는 매핑(또는 매핑들)은 유지된다. 이러한 경우에, 디스크립터의 다른 서브-세트가 최소한 또는 거의 최소한에 가까운 수의 미스매치를 갖는 매핑 위치에 대응하여 발생할 수 있는 치환, 삽입, 결실 및 클리핑된 염기를 또한 표현하기 위해 요구된다. 이러한 디스크립터의 서브-세트로 서열 리드는 디스크립터에 의해 운반된 정보와 참조 서열에 의해 운반된 정보를 사용하여 재구성될 수 있다.
매핑 프로세스는 다음과 같은 다른 유형의 정보를 또한 생성할 수 있다: 다수의 가능한 매핑 위치 및 관련 점수, 매핑 품질, 스플라이싱된 리드의 사양, 쌍에 속하는 리드의 두 개의 상이한 참조(일반적으로 염색체) 상의 매핑, 서열분석 프로세스의 특징(예를 들어 PCR 또는 광학 복제). 이러한 모든 정보는 각 서브-세트를 확장하는 특정 추가 디스크립터를 필요로 하며, 각 서브-세트는 디스크립터의 각 서브-세트에 적절한 엔트로피 코딩 알고리즘을 적용함으로써 압축된다.
게놈 서열분석 프로세스는 다음으로 인해 리드 복제물(즉, 동일한 게놈 서열의 둘 이상의 정확한 카피)을 생성할 수 있다:
· 게놈 서열분석 프로세스의 화학적 성질(중합 효소 연쇄 반응 복제물),
· 데이터 획득 프로세스(광학 복제물). 리드의 쌍이 둘 다 동일한 타일에 있고 리드들 사이의 거리가 실험에 따라 주어진 구성 매개변수보다 작은 경우 리드를 광학 복제물이라고 부른다.
따라서 각각의 리드 또는 리드 쌍은 매핑 프로세스의 결과에 따라 디스크립터의 특정 서브-세트에 의해 고유하게 나타내어질 수 있다.
SAM 및 CRAM과 같은 일반적으로 사용되는 접근법은 이들의 매핑 정보를 나타내기 위해 필요한 디스크립터의 특정 서브-세트에 따라 리드 또는 리드 쌍을 인코딩하지 않는다. SAM 및 CRAM은 이들이 매핑되는 참조 서열과 관련하여 이들이 함유하는 미스매치의 수 및 유형에 따라 서열 리드를 데이터 클래스로 분류하지 않는다. 게다가, 이러한 포맷은 서열 리드를 단일 데이터 클래스에 속하는 서열 리드만을 압축된 형태로 함유하는 액세스 유닛으로 별도로 코딩하지 않는다. 쌍으로 생성된 서열 리드의 경우, 최첨단 접근법은 참조 서열과 관련하여 이들의 매핑 정확도에 따라 클래스로 분할되는 단일 요소로서 이들을 코딩하지 않는다. 이러한 최첨단 접근법은 다음과 같은 한계 및 단점을 특징으로 한다:
1. 서열 리드를 참조 서열에 비한 매핑 결과에 따라 별도의 데이터 클래스로 분류하지도 디스크립터의 고유한 수퍼-세트를 사용하지도 않고서 리드 또는 리드 쌍을 코딩하는 것은 불량한 압축 성능을 산출하는 비효율적인 접근법이다.
2. 별도의 서열 리드로서의 리드 쌍의 코딩은 동일한 정보를 운반하는 여러 개의 디스크립터의 복제를 필요로 하며, 따라서 비효율적이며 불량한 압축 성능을 산출한다.
3. 리드 쌍을 재구성하는데 필요한 정보의 검색은, 프로세스는 차세대 서열분석(NGS) 기술의 경우에서와 같이 매우 클 수 있는 가능한 모든 데이터세트에서 억지-기법(brute-force) 순차 탐색을 필요하기 때문에, 복잡하고 비효율적이다.
4. 특정 게놈 영역에 매핑된 리드 또는 리드 쌍에 대한 선택적 액세스는 모든 리드 또는 리드 쌍이 검색되도록 보장하기 위해 전체 데이터세트를 검색하는 것을 필요로 한다.
디스크립터의 단일 서브-세트에 의해 리드 쌍을 코딩할 경우, 다음의 기술적 이점이 당업계의 숙련가에게 명백하다:
1. 명확하게 중복된 리드 둘 다에 공통인 정보는 쌍을 단일 요소로서 코딩함으로써 복제되지 않는다(예를 들어 리드 쌍 식별자, 매핑 거리, 매핑 참조 식별자, SAM 파일 포맷으로 특정 플래그에 의해 현재 인코딩된 다양한 매핑 품질 정보)
2. 상호 쌍 정보(즉, 어떠한 리드가 가까이의 임의의 리드의 메이트인지를 제공하는 정보)의 검색은 직접적이고 임의의 추가의 처리를 필요로 하지 않는다. 반대로, 최첨단 접근법에서는 데이터의 전체 볼륨을 파싱할 필요가 있을 수 있다.
서열분석 데이터의 특정 부분에 대한 효율적인 선택적 액세스를 가능하게 하고 디지털 데이터 네트워크에서 이들을 전송할 수 있도록 하기 위해, 참조에 정렬된 서열 리드를 나타내는데 사용되는 디스크립터의 세트는 액세스 유닛(AU)이라고 불리는 논리적으로 분리된 독립적인 데이터 블록으로 구성된다. 각 액세스 유닛은 단일 데이터 클래스의 압축된 표현만을 포함하며, 다른 액세스 유닛과 관계없이 또는 매핑에 사용되는 참조 서열 영역의 코딩된 표현을 운반하는 액세스 유닛만을 사용하여 디코딩될 수 있다. 이것은 선택적 액세스 및 비순차적 전송 기능을 가능하게 한다.
압축 효율을 증가시키기 위해, 본 발명은 동일한 참조 서열 상에 매핑된 쌍 둘 다를 갖는 각각의 리드 쌍에 대해 "매핑 참조 식별자" 디스크립터를 지정할 필요를 없앤다. 각 액세스 유닛은 동일한 참조에 매핑되는 리드 또는 쌍만 포함할 수 있다. 이러한 솔루션을 사용하면 참조 서열 식별자를 나타내는 디스크립터는 각 액세스 유닛 또는 액세스 유닛의 세트당 한 번만 인코딩될 필요가 있다 (SAM/BAM 포맷에서 현재 수행되는 바와 같이 각 리드에 대해 반복되지 않음).
위에 표현된 규칙의 유일한 예외는 다른 참조 서열(예를 들어 염색체)에 매핑된 두 개의 리드를 갖는 리드 쌍의 경우이다. 이 경우 쌍은 분할되고 두 개의 리드는 두 개의 별도의 게놈 레코드로서 코딩되며 각각의 인코딩된 리드는 이의 메이트가 매핑되는 참조 서열의 식별자를 포함한다.
당업계의 숙련가는 동질의 통계적 특성을 갖는 요소들의 그룹들로 정보를 분류하는 것이 데이터의 이질적 세트에 적용되는 범용 압축기(예를 들어 LZ 타입 알고리즘)의 사용에 대해 보다 우수한 압축 성능을 제공한다는 것을 알고 있다. 결과적으로, 디스크립터의 특정 서브-세트에 의해 쌍으로 게놈 서열 리드를 인코딩할 때, 디스크립터의 각각의 별도의 서브-세트를 특징지우는 보다 낮은 엔트로피 및 리드 쌍을 재구성하고 검색할 때의 보다 높은 가공 효율 덕분에 더 높은 압축이 달성된다.
서열 리드 디스크립터
이 섹션은 참조 서열 상에 매핑된 게놈 서열 리드를 나타내기 위해 명시된 디스크립터를 소개한다. 각 리드 또는 리드 쌍을 나타내는데 사용되는 디스크립터의 특정 서브-세트는 참조 서열에 비해 매핑의 결과에 따라 좌우된다(즉, 리드, 또는 리드 쌍과 참조 서열 사이의 미스매치의 존재 또는 부재).
위치
리드 또는 리드 쌍 위치는 리드 또는 리드 쌍에서 최좌측 염기의 참조 서열 상의 매핑 위치로서 정의된다. 각 "리드" 또는 "리드 쌍"마다 "위치" 유형의 디스크립터가 필요하다. "위치" 디스크립터의 값은 다음을 나타낸다:
· 참조 서열 상의 리드 또는 리드 쌍에서의 최좌측 염기의 좌표의 값
· 또는 동일한 액세스 유닛에서 코딩된 이전의 리드 또는 리드 쌍의 좌표에 대한 차이.
"위치" 디스크립터는 각각의 인코딩된 리드 또는 리드 쌍을 나타내기 위해 요구된다.
본 발명의 개시내용에서 이러한 디스크립터를 pos 디스크립터라고 할 것이다.
리드 쌍형성
리드 쌍의 경우에, 각각의 리드가 그 쌍의 메이트와 어떻게 연관되어 있는지를 나타내는 디스크립터는 이것이 표현할 수 있는 몇 가지 신택스 요소에 의해 표현될 수 있다:
· 리드의 염기와 메이트에서의 각각의 염기(예를 들어, 리드의 최좌위 매핑 된 염기와 메이트에서의 최좌측 매핑된 염기) 간의 좌표의 차이. 본 발명의 개시내용에서 이러한 디스크립터를 pair 디스크립터라고 할 것이다.
· 메이트가 매핑하는 참조 서열의 식별자와 참조 서열 상의 메이트의 절대 좌표. 이러한 표현 옵션은 다음의 경우에 사용된다:
° 쌍의 두 개의 리드가 상이한 참조 서열 상에 매핑하는 경우(예를 들어, 염색체) 또는
° 쌍의 두 개의 리드가 동일한 참조 상에 매핑하지만, 최대 허용가능 쌍형성 거리가 되도록 지정된 소정의 값을 초과하는 다수의 염기에 의해 분리되어있을 경우.
본 발명의 개시내용에서 이러한 디스크립터를 abspair 디스크립터라고 할 것이다. 상이한 참조 서열 상에 매핑된 메이트의 경우에 참조 서열을 식별하는 디스크립터를 refid 라고 한다.
· 쌍을 이루는 리드의 경우 이의 메이트로부터 리드를 분리하는 인코딩된 리드의 수. 본 발명의 개시내용에서 이러한 디스크립터를 pcount 디스크립터라도 할 것이다.
리드 길이
가변 길이를 갖는 리드의 경우, 리드마다 하나의 디스크립터가 리드를 구성하는 뉴클레오티드의 수로서 표현된 길이를 나타내기 위해 사용된다. 분명히, 가변 리드 길이의 경우에만 각 리드마다 하나의 리드 길이 디스크립터가 필요하다.
본 개시내용에서 이러한 디스크립터를 rlen 디스크립터라고도 한다.
역 보체
아데닌('A')만이 티민('T')과 결합하고 시토신('C')만이 구아닌('G')과 결합하기 때문에 DNA는 각 가닥이 다른 가닥의 보체인 이중 가닥으로 구성된다. 따라서, 하나의 가닥을 나타내어 다른 쪽의 뉴클레오티드 조성을 알면 된다. 이것이 참조 서열이 항상 단일 서열로 표현되는 이유이며, 매핑 도구가 두 가닥 모두에 속하는 리드에 대한 매핑 위치를 찾을 수 있다. 리드가 DNA 나선의 상보적 가닥 상에 매핑되면, 이는 "역 상보화(reversed complemented)"된다고 한다. 디스크립터는 이러한 정보를 전달하는데 필요하며 원래의 리드가 이것이 매핑되는 참조 서열의 역 보체인지 아닌지를 나타내는 정보를 전달한다.
역 보체 디스크립터가 각 리드마다 필요하다.
본 개시내용에서 이러한 디스크립터를 rcomp 디스크립터라고도 한다.
알려지지 않은 염기 위치
서열분석 프로세스 동안 기기가 하나의 리드 또는 쌍을 구성하는 리드의 주어진 위치에서 어떤 염기도 호출할 수 없는 경우가 발생할 수 있다. 이러한 이벤트는 상응하는 리드 위치에서 특수 기호 'N'으로 식별된다. 따라서 리드에서 'N' 기호의 각각의 발생을 식별하는 디스크립터가 필요하다.
디스크립터는 다음을 나타낼 수 있다:
· 참조 서열의 좌표로 표현된 리드 또는 리드의 쌍에서의 'N' 기호의 절대 위치 또는
· 동일한 리드 또는 리드의 쌍에서의 이전 'N'의 상대 위치.
본 개시내용에서 이러한 디스크립터를 nmis 디스크립터라고도 한다.
미스매치 위치 및 유형
참조 서열 상에 매핑된 서열 리드는 이들이 매핑되는 참조 서열 세그먼트와 관련하여 미스매치를 나타낼 수 있다. 이러한 미스매치는 다음과 같은 경우에 따라 분류되어 치환, 결실 또는 삽입으로 표시될 수 있다:
· 참조 서열과 관련하여 상이한 뉴클레오티드(염기)의 존재 (치환)
· 매핑된 리드에서의 뉴클레오티드의 부재 (결실)
· 참조에 존재하지 않는 리드에서의 뉴클레오티드의 존재 (삽입)
각각의 미스매치 유형의 표현은 3개의 디스크립터의 사용을 의미하며, 하나는 리드 또는 리드 쌍에서의 미스매치 위치를 나타내고( mmpos 라고도 한다), 다른 하나는 치환만이 존재하는 경우의 미스매치의 유형을 나타내며( subtype 이라고도 한다) 다른 하나는 치환, 삽입 및 결실이 존재하는 경우의 미스매치의 유형을 나타낸다( mmtype 이라고도 한다).
소프트 클립
참조 서열 상에 매핑된 게놈 서열 리드는 이의 에지에서, 매핑 위치에서 참조 서열 상에 존재하는 것들 중의 어느 것 또는 아주 조금과 일치하지 않는 뉴클레오티드의 서열의 부분을 나타낼 수 있다. 이러한 서열 부분이 소프트-클립(soft-clip)이라고 불리며, 서열 부분의 염기를 기호 열에 의해 간단히 구성된 디스크립터에 의해 나타내어질 수 있다.
리드는 리드의 시작 및/또는 끝에 단지 하나 또는 두 개의 소프트 클립 만을 허용할 수 있다.
당해 문서에서 이러한 디스크립터를 sclips 디스크립터라고도 한다.
매핑 플래그
매핑 플래그는 다음과 같은 정렬 프로세스와 관련된 특정 정보를 전달하는 데 사용된다:
· 리드 또는 리드 쌍에 대한 다중 매핑 위치의 존재
· 스플라이싱된 리드의 존재
· PCR(폴리머라제 연쇄 반응) 또는 광학 복제물의 존재
· 보충 정렬 (정렬기(aligner)가 동일한 리드 또는 리드 쌍에 대해 가능한 여러 매핑 위치를 생성한 경우 사용됨)
· 리드는 품질 검사에 실패한다 (즉, 서열분석 프로세스의 품질을 측정하는 기술 공급 업체의 특정 절차)
당해 문서에서 이러한 디스크립터를 flags 디스크립터라고도 한다.
비매핑된 리드
리드가 참조 서열의 임의의 위치에서 매핑되지 않은 경우, 리드는 비매핑된 것으로 것으로 분류된다. 이러한 경우 모든 비매핑된 리드는 일부 공유된 특성에 따라 그룹화된다. 이 프로세스를 "클러스터링(clustering)"이라고 한다. 동일한 특성을 공유하는 리드의 그룹은 클러스터라고 불린다. 본 발명의 개시내용 전반에 걸쳐 동일한 클러스터에 속하는 서열 리드 간에 공유되는 특성은 클러스터 시그니 처 또는 시그니처라고 불린다.
시그니처는 2 내지 수 천 개의 뉴클레오티드 중의 임의의 갯수로 구성될 수 있으며 시그니처는 모든 클러스터에 대해 일정한 길이 또는 가변 길이를 가질 수 있다. 시그니처에 속할 수 있는 기호의 알파벳은 처리되는 서열 리드를 생성하기 위해 서열분석된 특정 게놈 샘플에 따라 좌우된다. 예로서, 제한은 아니지만, 다음의 알파벳이 사용될 수 있다:
· DNA의 경우
o {A, G, C, T, N}
o {A, G, C, T, R, Y, S, W, K, M, B, D, H, V, N, ., - } (IUPAC 표기법)
· RNA의 경우
o {A, G, C, U, N}
o {A, G, C, U, R, Y, S, W, K, M, B, D, H, V, N, ., - } (IUPAC 표기법)
· 아미노산의 경우
o {A, C, D, E, F, G, H, I, K, L, M, N, P, Q, R, S, T, V, W, Y}
클러스터 시그니처를 계산하는데 사용되는 알파벳의 타입은 본 개시내용에 기술된 게놈 데이터 세트 헤더(Genomic data set Header)라고 불리는 데이터 구조에 의해 운반되는 매개변수 Alphabet_ID에 의해 식별된다.
동일한 게놈 데이터세트에 속하는 클러스터의 시그니처는 일정하거나 가변적인 길이일 수 있다. 게놈 데이터세트 헤더에 인코딩된 전역 매개변수(global parameter)는 시그니처 길이가 일정한지 가변적인지를 신호전달하는데 사용된다. 시그니처 길이가 일정하면 제2 전역 매개변수는 클러스터 시그니처의 기호의 길이를 나타낸다. 이 값은 가변 시그니처 길이의 경우 0이다.
비매핑된 리드의 각 클러스터는 하나 이상의 액세스 유닛에서 코딩된다.
미스매치 없는 리드 또는 리드 쌍 인코딩
리드 또는 리드 쌍이 참조 서열 상에 완벽하게 매핑되는 경우 (즉, 미스매치가 없는 경우), 리드 및 연관된 매핑 정보를 재구성하기 위해 디스크립터의 다음 서브-세트가 필요하다:
· 리드 또는 리드 쌍 마다 위치 디스크립터 ( pos )
· 리드 마다 하나 또는 리드 쌍 마다 두 개의 역 보체 디스크립터 ( rcomp )
· 리드 마다 길이 디스크립터 (가변 길이 리드 만의 경우) ( rlen )
· 리드 쌍 마다 쌍형성 디스크립터 ( pair )
· 매핑 플래그의 세트 ( flags )
본 발명에서 이러한 리드 또는 리드 쌍은 클래스 P에 속하는 것으로 분류된다.
위치 디스크립터 pos 는 리드 또는 리드 쌍의 최좌측 매핑 염기의 참조 게놈 상의 위치를 나타낸다. 이의 사용이 도 5에 도시되어 있다.
역 보체 디스크립터 rcomp 는 리드가 참조 서열의 직접 또는 역방향 가닥 상에 매핑되는지의 여부를 나타낸다. 이러한 디스크립터의 의미 및 신택스가 도 7 및 도 8에 도시되어 있다.
가변 길이 리드의 경우, 디스크립터 rlen 는 리드 길이를 인코딩한다.
pair 디스크립터는 전체 쌍을 재구성하는데 필요한 정보를 전달한다. 디스크립터의 신택스는 도 9에 제공되어 있다.
클래스 P에 속한 리드 쌍의 인코딩의 예는 도 10에 제공되어 있고, 가변 길이의 단일 리드에 대한 상응하는 예는 도 11에 제공되어 있다.
알려지지 않은 염기에 의해서만 나타나는 미스매치를 갖는 리드 또는 리드 쌍 인코딩
리드 또는 리드 쌍이 참조 서열 상에 매핑하지만 적어도 하나의 알려지지 않은 염기를 포함하는 경우, 리드 및 연관된 매핑 정보를 재구성하기 위해 디스크립터의 다음 서브-세트가 필요하다:
· 리드 또는 리드 쌍 마다 위치 디스크립터 ( pos )
· 리드 마다 하나 또는 리드 쌍 마다 두 개의 역 보체 디스크립터 ( rcomp )
· 각각의 알려지지 않은 염기 당 위치 ( nmis )
· 리드 마다 길이 디스크립터 (가변 길이 리드 만의 경우) ( rlen )
· 리드 쌍 마다 쌍형성 디스크립터 ( pair )
· 매핑 플래그의 세트 ( flags )
클래스 P 서브-세트에 이미 존재하는 디스크립터는 동일한 신택스 및 시맨틱스(semantics)를 갖는다. 추가의 디스크립터 nmis 는 서열분석 프로세스에 의해 "알려지지 않음"으로 불리는 염기의 리드(쌍)의 위치를 제공한다(기호 'N').
본 발명에서 이러한 리드 또는 리드 쌍은 클래스 N에 속하는 것으로 분류된다.
클래스 N의 리드 쌍의 인코딩의 예가 도 12에 제공되어 있다.
알려지지 않은 염기 및 치환을 갖는 리드 또는 리드 쌍 인코딩
리드 또는 리드 쌍이 참조 서열 상에 매핑하고 적어도 하나의 치환을 나타내지만 결실 또는 삽입은 없는 경우, 리드 및 연관된 매핑 정보를 재구성하기 위해 디스크립터의 다음 서브-세트가 필요하다:
· 리드 또는 리드 쌍 마다 위치 디스크립터 ( pos )
· 리드 마다 하나 또는 리드 쌍 마다 두 개의 역 보체 디스크립터 ( rcomp )
· 각 치환 위치 당 디스크립터 ( mmpos )
· 각 치환 유형 당 디스크립터 ( subtype )
· 각각의 알려지지 않은 염기 당 위치 ( nmis )
· 리드 마다 길이 디스크립터 (가변 길이 리드 만의 경우) ( rlen )
· 리드 쌍 마다 쌍형성 디스크립터 ( pair )
· 매핑 플래그의 세트 ( flags )
클래스 P 서브-세트에 이미 존재하는 디스크립터는 동일한 신택스 및 시맨틱스를 갖는다. 이러한 서열 리드 데이터 클래스에 사용되는 추가의 디스크립터는 치환의 위치를 나타내기 위해서는 mmpos 이고 치환의 유형을 나타내기 위해서는 subtype 이다.
이러한 유형의 리드 쌍의 인코딩의 예가 도 13에 제공되어 있다.
본 발명의 개시내용에서 이러한 리드 또는 리드 쌍은 클래스 M에 속한다고 한다.
적어도 하나의 삽입, 결실 또는 소프트 클립을 갖는 리드 또는 리드 쌍 인코딩
리드 또는 리드 쌍이 적어도 하나의 삽입, 삭제 또는 소프트 클립을 갖는 참조 서열 상에 매핑하는 경우, 디스크립터의 다음 서브-세트가 정의된다:
· 리드 또는 리드 쌍 마다 위치 디스크립터 ( pos )
· 리드 마다 하나 또는 리드 쌍 마다 두 개의 역 보체 디스크립터 ( rcomp )
· 미스매치 (삽입, 결실, 치환)의 각 위치 당 디스크립터 ( mmpos )
· 미스매치 (삽입, 결실, 치환)의 각 유형 당 디스크립터 ( mmtype )
· 소프트 클립의 각 서열 당 디스크립터 ( sclips )
· 각각의 알려지지 않은 염기 당 위치 ( nmis )
· 리드 마다 길이 디스크립터 (가변 길이 리드 만의 경우) ( rlen )
· 리드 쌍 마다 쌍형성 디스크립터 ( pair )
· 매핑 플래그의 세트 ( flags )
클래스 M 서브-세트에 이미 존재하는 디스크립터는 동일한 신택스 및 시맨틱스를 갖는다. 이러한 경우에 사용되는 추가의 디스크립터는 치환, 삽입 및 결실의 위치를 나타내기 위해서는 mmpos 이고, 미스매치 (삽입, 결실, 치환)의 유형을 나타내기 위해서는 mmtype 이며, 소프트 클립된 염기를 나타내기 위해서는 sclips 이다.
본 발명의 개시내용에서 이러한 리드 또는 리드 쌍은 클래스 I에 속한다고 한다. 클래스 I에 속하는 리드 쌍의 인코딩의 예는 도 14에 제공되어 있다.
단지 하나의 리드가 참조 서열에 매핑되어 있는 리드 쌍
리드 쌍이 매핑된 리드(클래스 P, N, M 또는 I 중 하나에 속함) 및 비매핑된 리드에 의해 구성된 경우, 그 쌍은 클래스 HM(Half Mapped)라고 불리는 별도의 클래스에 속하는 것으로 분류된다.
참조 서열 상에 매핑된 리드는 위에 설명된 클래스(P, N, M 및 I) 중 하나 일 수 있으며 각 클래스에 대해 이미 설명된 디스크립의 서브-세트를 사용하여 인코딩될 것이다. 비매핑된 리드는 적절한 엔트로피 코더를 사용하여 그것을 나타내는 기호 열을 압축함으로써 인코딩될 것이다.
비매핑된 리드 또는 리드 쌍 인코딩 및 "내부" 참조의 구성
클래스 U에 속하는 리드 또는 클래스 HM에 속하는 리드 쌍의 비매핑된 메이트는 지정된 세트의 매칭 정확도 제약을 만족하는 어떠한 "기존" 참조 서열에도 매핑될 수 없다. 본 발명은 이러한 데이터 클래스에 속하는 리드를 정렬하고 압축하는데 사용되는 하나 이상의 "내부" 참조 서열을 구성하는 방법을 개시한다.
예를 들어 제한이 아닌 적절한 "내부" 참조를 구성하기 위해 여러 접근법이 가능하다:
· 비매핑된 리드를 적어도 최소 크기의 공통 연속 게놈 서열(시그니처)을 공유하는 리드를 포함하는 클러스터로 분할. 각 클러스터는 도 24에 도시된 바와 같이 이의 시그니처에 의해 고유하게 식별될 수 있다.
· 의미있는 순서 (예를 들어, 사전식 순서)로의 리드의 분류 및 N+1의 인코딩을 위한 "내부" 참조로서의 마지막 N 리드의 사용. 이 방법은 도 25에 나타내어져 있다.
· 특정 매칭 정확도 제약 또는 새로운 세트의 제약에 따라 상기 클래스에 속하는 리드의 모든 또는 관련 서브-세트를 정렬 및 인코딩할 수 있도록 클래스 U의 리드의 서브-세트에 대해 소위 "신생조합방법(de-novo assembly)"를 수행함.
코딩되는 리드가 지정된 세트의 매칭 정확도 제약을 충족시키는 "내부" 참조에 매핑될 수 있는 경우, 압축 후 리드를 재구성하는데 필요한 정보는 다음 유형 중 하나가 될 수 있는 신택스 요소를 사용하여 코딩된다:
1. 내부 참조에서의 리드 수의 측면에서 내부 참조 상의 매칭 부분의 시작 위치 (pos 디스크립터). 이 위치는 이전에 인코딩된 리드와 관련하여 절대 값 또는 차등 값으로 인코딩될 수 있다.
2. 내부 참조에서 상응하는 리드의 시작부터 시작 위치의 오프셋 (pair 디스크립터). 예를 들어, 일정한 리드 길이의 경우에 실제 위치는 pos*length + pair이다.
3. 가능하게는 미스매치 위치 (snpp 디스크립터) 및 유형 (snpt 디스크립터)으로 코딩된 미스매치를 나타낸다.
4. 내부 참조와 일치하지 않는 (또는 그렇지만 정의된 역치를 초과하는 다수의 미스매치를 갖는) 읽기의 이러한 부분 (전형적으로 쌍에 의해 식별되는 모서리)은 indc 디스크립터에서 인코딩된다. 패딩 동작은, 도 26에 도시된 바와 같이, indc 디스크립터에서 인코딩된 미스매치의 엔트로피를 감소시키기 위해 사용되는 내부 참조의 일부의 에지에 수행될 수 있다. 가장 적절한 패딩 전략은 처리되는 게놈 데이터의 통계적 특성에 따라 인코더에 의해 선택될 수 있다. 가능한 패딩 전략은 다음을 포함한다:
a. 패딩 없음
b. 현재 인코딩된 데이터에서의 이의 빈도에 따라 선택되는 일정한 패딩 패턴
c. 최근 N 인코딩된 리드의 측면에서 정의된 현재 컨텍스트의 통계적 특성에 따른 가변 패딩 패턴
패딩 전략의 특정 유형은 indc 디스크립터 스트림 헤더의 특수 값에 의해 신호를 받을 것이다.
5. 내부 자체-생성 참조, 외부 참조 또는 참조 없음 (rtype 디스크립터)을 사용하여 리드가 인코딩되었는지 나타내는 플래그.
6. 축어적으로 인코딩된 리드 (ureads 디스크립터).
도 26은 이러한 코딩 과정의 예를 제공한다.
도 27은 pos + pair 신택스 요소가 부호있는 pos로 대체되는 내부 참조에서 비매핑된 리드의 대안적인 인코딩을 보여준다. 이 경우에 pos는 리드 n-1의 최좌측 뉴클레오티드의 위치와 관련하여 리드 n의 최좌측 뉴클레오티드 위치의 - 참조 서열 상의 위치의 측면에서 - 거리를 표현한다.
클래스 U의 리드가 가변 길이를 나타내는 경우, 추가의 디스크립터 rlen가 각 리드 길이를 저장하는데 사용된다.
이러한 코딩 접근법은 리드가 두 개 이상의 참조 위치를 분할할 수 있도록 리드 당 N 개의 시작 위치를 지원하도록 확장될 수 있다. 이것은 서열분석 방법론에서 루프에 의해 생성된 반복 패턴을 통상적으로 나타내는 매우 긴 리드(50K+ 염기)를 생산하는 (예를 들어, Pacific Bioscience로부터의) 서열분석 기술에 의해 생성된 리드를 인코딩하는데 특히 유용할 수 있다. 동일한 접근법을 사용하여 중첩이 거의 없거나 전혀 없는 게놈의 두 개의 별개 부분에 정렬되는 리드로서 정의되는 키메라 서열 리드를 인코딩할 수 있다.
상기한 접근법은 단순한 클래스 U를 넘어 명확하게 적용될 수 있으며 리드 위치 (pos 스트림)와 관련된 신택스 요소를 포함하는 모든 스트림에 적용될 수 있다.
다중 매핑 위치를 갖는 리드 및 리드 쌍
참조 서열의 다중 좌표에 매핑되는 리드 또는 리드 쌍의 경우는 인코딩된 데이터 레코드를 복제하고 선택적 필드의 애드혹 추가(ad-hoc addition)에 의해 SAM 또는 CRAM과 같은 최첨단 접근법으로 지원되며, 결과적으로 데이터 표현의 비산은 도입된 중복으로 인한 압축 효율의 명백한 손실로 이어진다. 게다가, 하나의 리드가 각각의 메이트의 다중 매핑 위치와 쌍을 이루는 쌍을 이루는 말단 리드의 일부 매핑 구성은 사용자-정의 옵션 필드에 의해서만 지원된다. 참조 서열 상의 적절한 매핑을 찾기 위해 두 개 이상의 하위-서열로 분할해야 하는 리드 및 리드 쌍의 표현에 대해서도 마찬가지라고 할 수 있다. 이러한 접근법의 주요 결과는 압축 효율성 측면에서 비효율적인 표현이 확산되고 데이터 재사용 가능성과 부분 표현에서 다른 부분 표현으로 전달될 때 정보 손실에 큰 영향을 미친다는 것이다.
본 개시내용에 기술된 방법은 다중 매핑 위치 및 스플라이싱된 리드 둘 다의 표현을 지원하며 압축 및 압축 데이터 접근성 측면 둘 다에서 기존 솔루션보다 훨씬 더 효율적이다. 보다 양호한 압축은 동질의 통계적 속성과 적절한 컨텍스트를 가진 다른 엔트로피 코더를 사용하여 디스크립터를 그룹화할 수 있는 가능성에 의해 제공된다. 보다 양호한 파일 접근성은 전체 코딩 정보를 압축해제하고 액세스할 필요 없이 특정 유형의 게놈 데이터만의 압축해제 및 검색을 가능하게 하는 인덱싱 메커니즘의 정의에 의해 제공된다. 예를 들면 이러한 개시내용에 기술된 발명은 스플라이싱된 리드를 갖거나 갖지 않는 다중 매핑 위치를 갖는 서열 리드 또는 리드 쌍을 검색할 수 있는 인덱싱 메커니즘을 제공한다. 이것은 현재 SAM 및 CRAM과 같은 최첨단 게놈 정보 표현 포맷으로는 가능하지 않다.
다중 정렬로 리드 쌍을 인코딩할 때, SAM과 CRAM은 다른 리드의 단일 정렬과 연관된 쌍에서의 하나의 리드의 다중 정렬의 표현을 지원할 수 없다. 당업계의 숙련가는 이것이 RNA-seq 및 ChIP-seq와 같은 실험에서 빈번한 사례라는 것을 알고 있으며, 오늘날 SAM 및 CRAM은 쌍에서 리드의 다중 정렬 간의 결합의 모든 가능한 조합을 지원할 방법이 없다. 이러한 개시내용에서 제안된 해결책은 고처리량 서열분석(HTS) 기계에 의해 생성된 게놈 데이터에서 오늘날 발견되는 모든 가능한 구성을 지원할 수 있다.
게놈 서열 리드를 참조 서열에 매핑할 때 다음과 같은 결과가 가능하다:
1. 리드는 설정된 제약에 따라 참조 서열의 단일 영역에 매핑된다. 이 매핑은 "고유"하다고 한다;
2. 리드는 참조 서열의 하나 이상의 게놈 영역에서 완벽하게 일치한다;
3. 다수의 가능한 매핑 위치가 정렬 도구에 의해 보고된다. 각 매핑은 각 영역으로부터 다른 편집 거리를 나타내지만, 정렬기는 이들 모두를 유효한 것으로 간주된다. 정렬기는 통상적으로 완전히 구현-의존적인 방식으로 각 정렬에 점수를 할당한다. 할당된 점수에 따라 "주요" 정렬이 통상적으로 플래그된다. 정렬이 일부 다른 것들과 정확하게 동일한 편집 거리와 동일한 미스매치를 나타내는 것이 가능하다.
사례 1은 단순히 정렬의 고유성(uniqueness)이 인코딩되는 것을 필요로 한다.
사례 2는 모든 매핑이 똑같이 가능하기 때문에 "일차" 또는 "이차" 정렬이 존재하지 않는다는 것을 알 필요가 있다. 인코딩될 유일한 추가 정보는 모든 매핑 위치의 벡터이다.
사례 3은 모든 매핑 위치가 인코딩된 리드의 배열로서 인코딩되는 것을 필요로 한다. 본 발명에서 개시된 모든 필요한 디스크립터는 필요할 때 각각의 매핑 위치마다 복제되어야 한다. 상이한 매핑 위치는 참조와 관련하여 상이한 수준의 오류(치환, 인델, 클리핑된 염기)를 나타낼 수 있다.
스플라이싱된 리드
스플라이싱된 리드는 참조 서열에서 적합한 매핑 영역을 찾기 위해 두 개 이상의 서브-리드로 분할되어야 하는 서열 리드로서 정의된다. 이 경우에, 서브-리드 사이의 거리("접합점")는 통상적으로 결실로 간주하기에는 너무 크다. 스플라이싱된 리드의 매핑은 참조 서열의 직접 또는 역방향 가락을 가리킬 수 있으며, 따라서 "절대 꼬음(absolute strandedness)"이라고 불리는 이 정보는 보존되고 인코딩되어야 한다.
스플라이싱된 리드의 인코딩은 일정 길이 리드만을 포함하는 게놈 데이터세트에 인코딩된, 가변 길이 리드로 간주되어야 하는 각 스플 라이스의 매핑 위치의 보존을 필요로 한다.
다중 정렬 및 스플라이싱된 리드를 위한 디스크립터
다음의 설명에서 용어 주형(template)은 SAM 명세서에서와 같이 사용되며 어떠한 뉴클레오티드 서열 부분이 서열분석 기계 상에서 서열분석되거나 원래의 서열로부터 조립되는지를 확인한다. 사용된 서열분석 기술에 따르면, 주형의 서열분석은 뉴클레오티드의 단일 서열(하나의 리드) 또는 "쌍을 이룬"다고 하는 두 개의 서열을 생산할 수 있다. 이러한 맥락에서, 세그먼트는 인접 서열 또는 서브서열로서 정의된다.
다중 정렬 위치를 갖는 리드 또는 리드 쌍을 인코딩할 때, 인코딩된 데이터에 의해 전달되는 정보는 다음과 같다:
· 주형(예를 들어 리드 1 및 리드 2)의 각 세그먼트에 대한 모든 매핑 위치
· 주형(즉, 리드 1 및 리드 2)에 대한 임의의 일차 매핑의 존재
본 발명의 개시내용에서, 다중 매핑 위치 및 스플라이싱된 리드의 코딩은 다음에 의해 지원된다:
1. 인코딩된 데이터세트의 레벨에서 정의되고 데이터세트를 구성하는 모든 액세스 유닛에 대해 유효한 두 개의 전역 플래그:
· ma: 설정된 경우 이것은 데이터세트에서 다중 정렬의 존재를 나타낸다
· sr: 설정된 경우 이것은 데이터세트에서 스플라이스 리드의 존재를 나타낸다.
2. 다음의 디스크립터:
· mmap 디스크립터는 얼마나 많은 위치에 한 쌍의 리드 또는 최좌측 리드가 정렬되었는지를 신호전달하는데 사용된다; 첫 번째 숫자(N)는 단일 세그먼트로서 (sr 플래그 = 0인 경우) 또는 가능한 많은 정렬을 위해 리드가 스플라이싱된 모든 세그먼트를 대신하여 리드를 가리킨다. N의 값은 얼마나 많은 값의 pos 디스크립터가 이 레코드의 주형에 대해 코딩되는지 나타낸다. N에는 스플라이스가 없는 경우와 스플 라이스가 있는 경우에 대해 아래에 기술된 바와 같은 하나 이상의 숫자 Mi가 뒤따른다.
· splen 디스크립터는 스플라이싱된 정렬의 경우에 사용된다. 이것은 얼마나 많은 염기가 현재 레코드의 각 스플라이스를 구성하는지를 신호전달하는 길이의 목록이다. 각 리드의 길이가 (일정 리드 길이의 경우 전역 리드 길이로부터 또는 가변 길이 리드의 경우 len 디스크립터로부터) 알려져 있기 때문에, 이 디스크립터는 디코더가 얼마나 많은 세그먼트가 각 정렬에 사용되었는지를 계산하는데 사용된다.
· mmscore 디스크립터는 정렬 당 점수 값과 일차 정렬의 표시를 제공한다. 점수는 각 특정 매핑 구성에 대해 정렬 도구에 의해 할당된 신뢰도를 제공한다. 이것은 통상적으로 부동 소수점 값을 가정한다. 예를 들면 일차 정렬(즉, 가장 바람직한 후보로 간주되는 것)은 가장 높은 점수를 갖는 것일 수 있다.
· mmsc 디스크립터는 일차 정렬의 매핑의 동일한 인접성을 보존하지 않는 대체 이차 정렬을 지원한다 (가장 일반적인 예는 CIGAR 문자열이 인델을 포함하고 주요 열은 단지 M 만 포함하는 경우이다). 이 경우에 일차 정렬과 다른 정렬 사이의 인접성의 차이를 인코딩하는 것이 필요하다.
스플라이스가 없는 다중 정렬
데이터세트에 스플라이스가 존재하지 않는다면, 전역 sr 플래그가 설정되지 않으며 splen 디스크립터가 사용되지 않는다. 쌍을 이루는 말단 서열분석에서, mmap 디스크립터는 하나의 값 N에 이어 하나 이상의 숫자(Mi)로 구성되며, i는 1 내지 완전한 첫 번째 (최좌측) 리드 정렬 (N1)에 이른다. 그 리드에 대해 스플라이스가 존재하지 않는다면, N1 = N이다. 스플라이싱되거나 그렇지 않은 각각의 제1 리드 정렬에 대해, 하나의 값 Mi는 얼마나 많은 세그먼트가 제2 리드(이 경우 정렬의 수와 같다)를 정렬하는데 사용되는지, 및 그후 얼마나 많은 값의 pair 디스크립터가 제1 리드의 그 정렬에 대해 코딩되는지를 신호전달하는데 사용된다.
Mi의 값은 제2 리드의 정렬의 수를 나타내는 P =
Figure pct00002
를 계산하는데 사용되어야 한다.
이 방법은 도 17에 예시되어 있다.
Mi = 0의 특수 값은 최좌측 리드의 i번째 정렬이 k < i(이때, 위의 방정식과 일치하는 새로운 정렬이 감지되지 않는다)를 갖는 최좌측 리드의 k번째 정렬과 이미 쌍을 이루는 최우측 리드의 정렬과 쌍을 이룬다는 것을 나타낸다.
예로서, 가장 간단한 사례에서:
1. 최좌측 리드에 대해 단일 정렬이 있고 최우측에 두 개의 대체 정렬이 있는 경우, N은 1의 값을 취하고 M1은 2의 값을 취한다.
2. 최좌측 리드에 대해서는 두 개의 대체 정렬이 감지되지만 최우측에 대해서는 하나만 감지되는 경우, N은 2, M1은 1, M2는 0을 취한다.
Mi가 0일 때, pair 디스크립터의 관련 값은 기존의 제2 리드 정렬을 가리킨다.
도 17은 스플라이스가 없는 다중 정렬의 경우 N, P 및 Mi의 의미를 예시하고, 도 18은 어떻게 pos, pair 및 mmap 디스크립터가 다중 정렬 정보를 인코딩하는데 사용되는지를 보여준다.
스플라이스를 갖는 다중 정렬
스플라이싱된 리드의 경우, splen 디스크립터가 사용된다. 이것은 각 레코드에 대해 N + P 값의 배열로 구성된다. 첫 번째 N 값은 단일 리드 또는 쌍의 첫번째(예를 들어 최좌측) 리드의 각각의 정렬된 세그먼트의 길이를 나타낸다. 다음 P 값은 쌍을 이루는 말단 서열분석의 경우 두 번째 리드의 각각의 정렬된 세그먼트의 길이를 나타낸다. P는 P =
Figure pct00003
로서 계산되며, 여기서 Mi의 각각의 값은 첫 번째 리드의 각 개별 정렬에 적용되어 전체 주형의 정렬을 구성한다.
레코드에 대한 splen 디스크립터의 첫 번째 N 값은 N1의 계산을 가능하게 하며, N1은 첫 번째 리드의 정렬의 수를 나타낸다. N1 = N이라면, 첫 번째 리드에 대해 스플라이스가 존재하지 않는다. 레코드에 대한 splen 디스크립터의 다음 P 값은 N2의 계산을 가능하게 하며, N2는 두 번째 리드의 정렬의 수를 신호전달한다. N2 = P라면, 두 번째 리드에 대해 스플라이스가 존재하지 않는다.
정의된 mmap 및 splen 디스크립터는 얼마나 많은 리드 또는 리드 쌍이 다중 매핑을 나타내는지, 그리고 얼마나 많은 세그먼트가 각 리드 또는 리드 쌍 매핑을 구성하는지의 고유한 식별을 가능하게 한다. 이것은 도 19 및 도 20에 나타내어져 있다.
정렬 점수
mmscore 디스크립터는 정렬의 매핑 점수를 신호전달할 수 있다. 단일-엔드 서열분석에서, 이것은 주형 당 N1 값을 갖는다; 쌍을 이루는 말단 서열분석에서 이것은 전체 주형의 각 정렬에 대한 값을 갖는다. 즉 리드 1의 하나의 정렬과 리드 2의 하나의 정렬로 구성된 모든 쌍은 연관된 점수를 가질 수 있다. 쌍을 이루는 말단 리드의 경우 총 점수의 수는 다음과 같이 계산된다
N. 점수 = MAX(N1, N2) + M0
여기서, N1은 리드 1의 총 정렬의 수이고, N2는 리드 2에 대한 총 정렬의 수 및 0과 같은 Mi 값의 수이다.
단일 리드의 경우에 점수의 수는 N1과 같다.
스플라이스 디스크립터가 없는 다중 정렬
아래 표는 스플라이싱된 리드가 없는 다중 정렬의 경우 본 발명의 개시내용에 정의된 mmap 및 mmscore 디스크립터의 사용에 대한 의미와 효과를 요약한다.
Figure pct00004
스플라이스 디스크립터가 있는 다중 정렬
아래 표는 스플라이싱된 리드를 갖는 다중 정렬의 경우 본 발명의 개시내용에 정의된 mmap 및 mmscore 디스크립터의 사용에 대한 의미와 효과를 요약한다.
Figure pct00005
상이한 염색체에 대한 다중 정렬
정렬 프로세스가 일차 매핑이 위치하는 참조 서열이 아닌 다른 참조 서열에 대한 대체 매핑을 찾는 경우가 발생할 수 있다.
이 경우 주형에 대한 여러 가지 대체 매핑이 코딩되는 두 개 이상의 반드시 서로 다른 액세스 유닛 간에 (랜덤 액세스 복잡성 측면에서) 빠른 링크를 유지하는 것이, 어플리케이션 측면에서, 가장 중요하다.
고유하게 정렬된 리딩 쌍에 대해, 본 발명의 개시내용은 쌍의 두 개의 리드가 상이한 염색체 상에 매핑되는 키메라 정렬을 나타내는데 사용된 pair라고 불리는 디스크립터를 정의한다. 이러한 디스크립터는 동일한 주형에 대한 추가 정렬을 포함하는 다음 레코드의 참조 및 위치를 신호전달하는데 사용될 수 있다. 이것이 도 30에 나타내어져 있다.
쌍의 최좌측 리드에 대한 하나 이상의 정렬이 현재 인코딩된 AU와 관련된 참조 서열과는 상이한 참조 서열에 존재하는 경우, pair 디스크립터의 예약된 값이 사용되어야 한다(고유 정렬의 경우 다른 참조에 있는 정렬에 사용된 것과 같지 않음). 예약된 값에는 다음 AU(즉, 그 레코드에 대한 pos 디스크립터의 첫 번째 디코딩된 값)에 포함된 것들 중에서 최좌측 정렬의 참조 및 위치가 뒤따라야 한다.
삽입, 결실, 비매핑된 부분을 갖는 다중 정렬
일부 경우에 다중 정렬은 일치하는 및 불일치하는 염기, 삽입, 결실 및 소프트 클립의 상이한 구성을 나타낼 수 있다. 예를 들면 일차 정렬은 일치하는 또는 불일치하는 염기만을 갖고 따라서 뉴클레오티드의 인접 서열로서 매핑되는 반면, 이차 정렬은 삽입, 결실, 소프트 클립 또는 스플라이스를 나타낼 수 있는 경우는 드물지 않다. 본 개시내용 전반에 걸쳐, 매핑된 리드가 삽입, 결실 또는 소프트 클립된 염기를 포함하지 않는 경우를 매핑 인접성(mapping contiguity)을 갖는다고 한다. 본 발명의 개시내용은 이차 정렬이 일차 정렬의 동일한 매핑 인접성을 보존하는 데이터 클래스(P, M 또는 N인 경우와 같음)에 속하는지 그렇지 않은지(I, U, 스 플라이싱됨)를 신호전달하는 제3 디스크립터를 정의한다. 이러한 디스크립터, mmsc (다중 매핑 서브-클래스의 경우)는 원칙적으로 정렬 당 단지 하나의 플래그만 있다. mmsc가 설정되면, 비매핑된 뉴클레오티드를 나타내는 추가 기호 "U"로 확장 된 정렬기에 의해 생성된 SAM 시가 문자열의 축어적 표현이 이어지고 비매핑된 뉴클레오티드의 문자열이 뒤따른다. 도 31은 이러한 디스크립터의 사용의 예를 예시한다.
이러한 디스크립터의 신택스는 다음과 같다:
· 모든 정렬이 동일한 매핑 인접성을 공유하면 단일 값이 존재하고 0으로 설정된다(N = 0).
· 적어도 하나의 이차 정렬이 매핑 인접성을 보존하지 않는다면 디스크립터는 다음과 같이 구성된다:
o 첫 번째 값 N > 0은 얼마나 많은 이차 정렬이 매핑 인접성을 보존하지 못하는지를 나타낸다. 그후 다음 요소들은 매핑 인접성을 보존하지 못하는 각각의 이차 정렬 당 N번 반복된다:
o 하나의 값은 매핑 인접성을 보존하지 못하는 이차 정렬과 관련된 쌍형성 값을 나타낸다
o 다음 값은 쌍의 어떠한 리드가 매핑 인접성을 보존하지 못하는지를 나타낸다
o 다음 값은 매핑 인접성을 보존하지 못하는 리드의 매핑 특성을 나타내는 시가 문자열을 포함한다
o 시가 문자열이 기호 "S"를 포함하는 경우에만 나타나는 하나의 선택 필드는 소프트 클립된 뉴클레오티드의 축어적 문자열을 포함한다.
참조 서열 디스크립터
참조 서열은 통상적으로 상응하는 생물학적 샘플에서 발견될 수 있는 뉴클레오티드를 나타내는 기호의 문자열로 표현된다. DNA의 경우에 뉴클레오티드는 4개이며 기호 A, C, G 및 T로 나타내어진다. RNA의 경우 T는 U로 대체된다. 서열분석 장치가 실험에서 요구되는 신뢰도에 따라 뉴클레오티드의 유형을 결정할 수 없었던 서열의 좌표를 나타내기 위해 다섯 번째 기호가 추가된다. 본 발명의 개시내용에서 참조 서열은 하나의 액세스 유닛에서 완전히 인코딩되거나 둘 이상의 서브-서열로 분할될 수 있다.
엔트로피 코딩될 참조 서열 또는 서브-서열을 표현하는데 사용되는 디스크립터는 각각의 알파벳의 허용된 기호의 측면에서 서열 또는 서브-서열의 축어적 표현이다.
소스 모델, 엔트로피 코더 및 코딩 모드
본 발명에 개시된 게놈 데이터 구조의 각각의 데이터 클래스, 서브-클래스 및 연관된 디스크립터 스트림에 대해, 각각의 스트림에 의해 운반되는 데이터 또는 메타데이터의 특정 특징 및 이의 통계적 특성에 따라 상이한 코딩 알고리즘이 채택될 수 있다. "코딩 알고리즘"은 특정 "엔트로피 코더"와의 디스크립터 스트림의 특정 "소스 모델"의 연합으로서 의도되어야 한다. 특정 "소스 모델"은 소스 엔트로피의 최소화의 측면에서 데이터의 가장 효율적인 코딩을 얻도록 지정되고 선택될 수 있다. 엔트로피 코더의 선택은 코딩 효율 고려사항 및/또는 확률 분포 특징 및 관련 구현 문제에 의해 유도될 수 있다. "코딩 모드"라고도 하는 특정 "코딩 알고리즘"의 각 선택은 전체 데이터 세트에 대한 데이터 클래스 또는 서브-클래스와 연관된 전체 "디스크립터 스트림"에 적용될 수 있거나, 다른 "코딩 모드"가 액세스 유닛으로 분할된 디스크립터의 각 부분에 적용될 수 있다.
코딩 모드와 관련된 각각의 "소스 모델"은 다음을 특징으로 한다:
· 각 소스 (즉, 리드 위치, 리드 쌍형성 정보, 표 2에서 정의된 바와 같은 참조 서열과 관련된 미스매치와 같은 데이터의 클래스를 나타내기 위해 사용되는 디스크립터 세트)에 의해 방출되는 신택스 요소의 정의.
· 연관된 확률 모델의 정의.
· 연관된 엔트로피 코더의 정의.
추가의 이점
서열 데이터를 정의된 데이터 클래스 및 서브-클래스로 분류하면 단일의 별도의 정보 소스(예를 들어 거리, 위치 등)에 의해 신택스 요소의 서열을 모델링함으로써 특징지워진 보다 낮은 정보 소스 엔트로피를 활용하여 효율적인 코딩 모드를 구현할 수 있다.
본 발명의 또 다른 이점은 관심있는 데이터의 유형의 서브세트에만 액세스할 수 있다는 것이다. 예를 들면 유전체학에서 가장 중요한 응용 분야 중 하나는 참조 (SNV) 또는 개체군 (SNP)에 대한 게놈 샘플의 차이를 찾는 것에 있다. 오늘날 이러한 유형의 분석은 완전한 서열 리드의 처리를 필요로 하는 반면 본 발명에 의해 개시된 데이터 표현을 채택함으로써 미스매치는 ("n 유형" 및 "i 유형" 미스매체를 또한 고려하는데 대한 관심에 따라) 이미 1 내지 3개의 데이터 클래스로 단리된다. 추가의 이점은 새로운 참조 서열이 공개될 때 또는 재-매핑이 이미 매핑된 데이터 상에서 (예를 들어 상이한 매핑 알고리즘을 사용하여) 수행되어 새로운 정렬을 수득할 때 특정 "외부 "참조 서열을 참조하여 압축된 데이터 및 메타데이터에서 다른 상이한 "외부" 참조 서열로 효율적인 트랜스코딩을 수행할 수 있다는 것이다.
도 28은 본 발명의 원리에 따른 인코딩 장치(287)를 도시한다. 인코딩 장치(287)는, 예를 들면, 게놈 서열분석 장치(280)에 의해 생성된 미가공 서열 데이터(289)를 입력으로서 수신한다. Illumina HiSeq 2500, Thermo-Fisher Ion Torrent 장치 또는 Oxford Nanopore MinION과 같은 게놈 서열분석 장치(280)는 당업계에 공지되어 있다. 미가공 서열 데이터(289)는 정렬 유닛(281)에 공급되고, 이것이 리드를 참조 서열(2820)에 정렬함으로써 인코딩을 위한 서열을 준비한다. 대안적으로, 전용 모듈(282)은 "클래스 U의 비매핑된 리드를 위한 내부 참조의 구성"및 "클래스 HM" 섹션에서 당해 문서에 기술된 바와 같은 상이한 전략을 사용함으로써 이용 가능한 리드로부터 참조 서열을 생성하는데 사용될 수 있다. 참조 발생기(282)에 의해 처리된 후에, 리드는 수득된 더 긴 서열 상에 매핑될 수 있다. 그후 정렬된 서열은 데이터 분류 모듈(284)에 의해 분류된다. 그후 데이터 클래스(288)는 디스크립터 인코더(285-287)에 공급된다. 그후 게놈 디스크립터 스트림(2811)은 산술 인코더(2812-2814)에 공급되고, 이것이 층에 의해 운반된 데이터 또는 메타데이터의 통계적 특성에 따라 층을 인코딩한다. 결과는 하나 이상의 게놈 스트림(2815)이다.
도 29는 본 개시내용의 원리에 따른 디코딩 장치(298)를 도시한다. 디코딩 장치(298)는 네트워크 또는 저장 요소로부터 다중화 게놈 비트스트림(2910)을 수신한다. 다중화 게놈 비트스트림(2910)은 디멀티플렉서(290)에 공급되어, 별도의 게놈 비트스트림(291)을 생성하고, 이것이 그후 엔트로피 디코더(292-294)에 공급되어, 게놈 디스크립터 스트림(295)을 생성한다. 추출된 게놈 디스크립터 스트림은 디스크립터 디코더(296-297)에 공급되어 디스크립터를 서열 리드의 클래스로 더욱 디코딩한다. 클래스 디코더(299)는 추가로 게놈 디스크립터(2911) 및 변환된 참조(2914)를 처리하고, 그 결과를 병합하여 서열의 비압축된 리드를 생성하며, 이것은 그후 텍스트 파일 또는 zip 압축 파일, 또는 FASTQ 또는 SAM/BAM 파일과 같은 당업계에 공지된 포맷으로 추가로 저장될 수 있다.
클래스 디코더(299)는 하나 이상의 게놈 비트스트림에 의해 운반되는 원래의 참조 서열 상의 정보를 레버리지함으로써 원래의 게놈 서열을 재구성할 수 있다. 참조 서열이 게놈 스트림에 의해 전송되지 않는 경우, 이들은 디코딩 측에서 이용 가능해야 하고 클래스 디코더에 의해 액세스 가능해야 한다.
본원에서 개시된 본 발명의 기술들은 하드웨어, 소프트웨어, 펌웨어 또는 이들의 임의의 조합으로 구현될 수 있다. 소프트웨어로 구현되는 경우, 이들은 컴퓨터 매체 상에 저장될 수 있고 하드웨어 처리 유닛에 의해 실행될 수 있다. 하드웨어 처리 유닛은 하나 이상의 프로세서, 디지털 신호 프로세서, 범용 마이크로프로세서, 주문형 집적 회로 또는 다른 이산 논리 회로를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 기술은 이동 전화, 데스크톱 컴퓨터, 서버, 태블릿 및 유사한 장치를 포함하는 다양한 장치 또는 장비에서 구현될 수 있다.
액세스 유닛 타입
본 발명의 개시내용 전반에 걸쳐, 데이터 클래스로 분류되고 압축되거나 압축되지 않은 층으로 구조화된 게놈 데이터는 위에 정의된 바와 같이 상이한 액세스 유닛으로 구성된다.
액세스 유닛은 다음에 의해 구분된다:
· 이들이 보유하는 게놈 데이터 및 데이터 세트의 성격 및 이들이 액세스될 수 있는 방식을 특징지우는 유형,
· 동일한 유형에 속하는 액세스 유닛에 대한 고유한 순서를 제공하는 순서.
임의 유형의 액세스 유닛은 다른 "범주"로 더욱 분류될 수 있다.
이하에는 상이한 유형의 게놈 액세스 유닛의 정의의 비한정적인 목록이 뒤따른다:
1) 유형 0의 액세스 유닛은 액세스하거나 디코딩하여 액세스하고자 하는 다른 액세스 유닛에서 들어오는 정보를 참조할 필요가 없다. 이들이 포함하는 데이터 또는 데이터 세트에 의해 운반되는 전체 정보는 디코딩 장치 또는 프로세싱 어플리케이션에 의해 독립적으로 판독되고 처리될 수 있다. 예로서, 제한은 아니지만, 유형 0의 액세스 유닛은 염색체 또는 전체 참조 게놈 또는 그 일부와 같은 인코딩된 참조 서열을 운반하는데 사용될 수 있다.
2) 유형 1의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 1의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다. 유형 1의 액세스 유닛은 "클래스 P"의 서열 리드와 관련된 게놈 데이터를 인코딩한다.
3) 유형 2의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 2의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다. 유형 2의 액세스 유닛은 "클래스 N"의 서열 리드와 관련된 게놈 데이터를 인코딩한다.
4) 유형 3의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 3의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다. 유형 3의 액세스 유닛은 "클래스 M"의 서열 리드와 관련된 게놈 데이터를 인코딩한다.
5) 유형 4의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 4의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다. 유형 4의 액세스 유닛은 "클래스 I"의 서열 리드와 관련된 게놈 데이터를 인코딩한다.
6) 유형 5의 액세스 유닛은 임의의 이용 가능한 참조 서열("클래스 U")에 매핑될 수 없고 내부적으로 작제된 참조 서열을 사용하여 인코딩된 리드를 포함한다. 유형 5의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 5의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다.
7) 유형 6의 액세스 유닛은 하나의 리드는 4개의 클래스 P, N, M, I 중 하나에 속할 수 있고 다른 하나는 임의의 이용 가능한 참조 서열("클래스 HM") 상에 매팅될 수 없는 리드 쌍을 포함한다. 유형 6의 액세스 유닛은 유형 0의 액세스 유닛에 의해 운반되는 데이터를 참조하는 데이터를 포함한다. 유형 6의 액세스 유닛에 포함된 데이터를 판독하거나 디코딩하고 처리하려면 유형 0의 하나 이상의 액세스 유닛에 액세스해야 한다.
8) 유형 7의 액세스 유닛은 유형 1의 액세스 유닛에 포함된 데이터 또는 데이터 세트와 연관된 메타데이터(예를 들어 품질 점수) 및/또는 주석 데이터를 포함한다. 유형 7의 액세스 유닛은 다른 층으로 분류되고 표지될 수 있다.
9) 유형 8의 액세스 유닛은 주석 데이터로 분류된 데이터 또는 데이터 세트를 포함한다. 유형 8의 액세스 유닛은 층으로 분류되고 표지될 수 있다.
10) 추가 유형의 액세스 유닛은 여기에 기술된 구조와 메커니즘을 확장할 수 있다.
예로서, 제한은 아니지만, 게놈 변형 호출, 구조적 및 기능적 분석의 결과는 새로운 유형의 액세스 단위로 인코딩될 수 있다. 본원에 기술된 액세스 유닛에서의 데이터 구성은 인코딩된 데이터의 특성과 관련하여 완전히 투명한 메커니즘인 액세스 유닛에서 캡슐화되는 임의 유형의 데이터를 차단하지 않는다.
유형 0의 액세스 유닛은 순서가 정해지지만(예를 들어 번호 매김), 순서대로 저장 및/또는 전송될 필요는 없다(기술적 이점 : 병렬 처리/병렬 스트리밍, 다중화).
유형 1, 2, 3, 4, 5 및 6의 액세스 유닛은 순서가 정해질 필요가 없고 순서대로 저장 및/또는 전송될 필요가 없다(기술적 이점 : 병렬 처리/병렬 스트리밍).
도 22는 어떻게 액세스 유닛이 헤더 및 동질 데이터의 하나 이상의 스트림에 의해 구성되는지를 도시한다. 각 스트림은 하나 이상의 블록으로 구성될 수 있다. 각 블록은 몇 개의 패킷을 포함하고 패킷은 예를 들어 리드 위치, 쌍형성 정보, 역 보체 정보, 미스매치 위치 및 유형 등을 나타내기 위해 상기 도입된 디스크립터의 구조화된 서열이다.
각 액세스 유닛은 각 블록에 상이한 수의 패킷을 가질 수 있지만, 액세스 유닛 내에서 모든 블록은 동일한 수의 패킷을 갖는다.
각 데이터 패킷은 3개의 식별자 X Y Z의 조합에 의해 식별될 수 있으며, 여기서:
· X는 자신이 속하는 액세스 유닛을 식별하고
· Y는 자신이 속하는 블록(즉, 자신이 캡슐화하는 데이터 유형)을 식별하고
· Z는 동일한 블록에서 다른 패킷에 대한 패킷 순서를 나타내는 식별자이다.
도 23은 액세스 유닛 및 패킷 라벨링의 예를 도시하며, 여기서 AU_T_N은 액세스 유닛 타입에 따른 순서의 개념을 암시하거나 암시하지 않을 수 있는 식별자 N을 갖는 타입 T의 액세스 유닛이다. 식별자는 한 유형의 액세스 유닛을 운반된 게놈 데이터를 완전히 디코딩하는데 필요한 다른 유형의 액세스 유닛과 고유하게 연관시키는데 사용된다.
임의 유형의 액세스 유닛은 다른 서열분석 프로세스에 따라 다른 "범주"로 더욱 분류되고 라벨링될 수 있다. 예를 들면, 제한은 아니지만, 분류 및 라벨링은 다음의 경우에 일어날 수 있다
1. 상이한 시간에 동일한 유기체를 서열분석할 때(액세스 유닛은 "일시적인" 함축을 갖는 게놈 정보를 포함함),
2. 동일한 유기체의 상이한 성질의 유기 시료(예를 들어 피부, 혈액, 인간 샘플의 모발)를 서열분석할 때. 이들은 "생물학적" 함축을 갖는 액세스 유닛이다.
데이터 저장 모드
저장 매체에 코딩된 디스크립터를 저장할 때, 본 발명의 개시내용에 접근법에는 두 가지가 있다:
1. 액세스 유닛 인접 (AUC) 모드
2. 디스크립터 스트림 인접 (DSC) 모드
AUC가 적용될 때 동일한 액세스 유닛(그러나 상이한 디스크립터 스트림)에 속하는 인코딩된 데이터 블록은 저장 매체의 인접 영역에 저장된다.
AUC 모드는 데이터 저장 측면에서 두 가지 상이한 방식으로 구현될 수 있다:
a) 저장 매체 상에 인접하여 저장된 액세스 유닛들의 순서가 클래스-기반일 수 있는, 즉 동일한 클래스(Class_ID)의 모든 액세스 유닛들이 저장 매체에 연속하여 저장되는 CC(Class Contiguous).
b) 액세스 유닛들의 순서가 참조-기반, 즉 동일한 AU_ID를 갖는(즉, 동일한 게놈 영역에 매핑하는) 모든 액세스 유닛들이 연속하여 저장되는 GRC(Genomic Region Contiguous).
AUC/CC 모드 방법은 단일 클래스의 데이터를 액세스할 때 보다 효율적이다. AUC/GRC 모드는 동일한 게놈 영역에 매핑하는 임의의 클래스의 데이터를 액세스할 때 더욱 효율적이다. 본 개시내용 및 관련된 신택스에서 기술된 발명은 모든 모드 DSC, AUC/CC 및 AUC/GRC 방법을 지원하고, 원하는 선택적 액세스 성능에 따라 임의의 모드를 선택할 자유를 엔코더에 남겨 둔다. AUC/CC 모드 또는 AUC/GRC 모드가 사용되면, 표 2에 열거된 바와 같은 게놈 데이터세트 헤더에 의해 운반된 CC_Mode_Flag로 지칭되는 플래그에 의해 신호된다.
DSC가 적용될 때, 동일한 디스크립터 스트림에 속하는 블록은 저장 매체의 인접 영역에 저장된다. 게놈 데이터는 실제로 엔트로피 인코딩 측면에서 동질 데이터를 나타내는 (하나 이상의 블록으로 구성된) 디스크립터 스트림별로 구성된다.
코딩 방법 중 게놈 데이터세트에 사용된 저장 장치 대안은 표 2에 열거된 바와 같은 게놈 데이터세트 헤더에 저장된 Block_Header_Flag라고 하는 플래그에 의해 신호된다.
AUC와 DSC 모드 간의 차이가 도 21에 예시되어 있으며, 여기서 액세스 유닛은 수직 차원에 데이터 블록 Bn_m에 코딩된 디스크립터의 타입을 식별하는 디스크립터_ID를 갖고 수평 차원에 액세스 유닛 ID를 갖는 좌표계로 구축된다. 데이터 블록 Bn_m은 액세스 유닛 m에 대한 타입(즉, 식별자) n의 코딩된 디스크립터를 포함한다.
효율적인 선택적 액세스를 위한 압축된 게놈 데이터 인덱싱
정렬된 데이터의 특정 영역에 대한 선택적 액세스를 지원하기 위해, 두 개의 데이터 구조가 본 개시내용에 기술되어 있다: 전역 매개변수를 운반하는 게놈 데이터세트 헤더 및 인코딩 및 디코딩 프로세스 동안 사용되는 마스터 인덱스 테이블(MIT)이라고 불리는 인덱싱 도구. 게놈 데이터세트 헤더의 신택스는 표 2에 제공되어 있고 마스터 인덱스 테이블의 신택스는 표 3에 제공되어 있다.
게놈 데이터세트 헤더
게놈 데이터세트 헤더는 인코딩된 게놈 정보를 조작하기 위해 인코더 및 디코더에 의해 사용되는 전역 매개변수를 운반하는 데이터 구조이다.
게놈 데이터세트 헤더에 의해 운반되는 정보는 다음을 포함한다:
· 각 데이터세트 그룹을 고유하게 식별하는데 사용되는 데이터세트 그룹 식별자,
· 각 데이터세트를 고유하게 식별하는데 사용되는 게놈 데이터세트 식별자,
· 데이터 세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 브랜드 식별자,
· 데이터세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 부 버전 번호,
· 일정 길이 리드를 신호전달하는데 사용되는 뉴클레오티드에서의 인코딩된 게놈 리드의 길이,
· 쌍을 이루는 말단 리드의 존재를 신호전달하는 플래그,
· 블록 헤더의 존재를 신호전달하는 플래그,
· 어떠한 AU 코딩 모드가 데이터세트에서 사용되는지를 신호전달하는 플래그: AUC/CC 또는 AUC/GRC,
· 참조 서열과 관련하여 서열 리드의 미스매치를 인코딩하는데 사용되는 알파벳 유형,
· 데이터세트를 코딩하는데 사용되는 참조 서열의 수,
· 각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 숫자로 된 식별자,
· 각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 문자열 식별자,
· 각 참조 서열과 연관된 액세스 유닛을 계수하는데 사용되는 참조 서열 당 코딩된 액세스 유닛의 수,
· 정렬된 리드, 비정렬된 리드, 비매핑된 리드 및 참조 서열을 구별하는데 사용되는 코딩된 게놈 데이터의 유형,
· 데이터세트에서 코딩된 데이터 클래스의 수,
· 디코딩 프로세스 동안 사용된 데이터세트에 코딩된 각 데이터 클래스 당 사용된 디스크립터의 수,
· 인코딩된 비매핑된 리드를 인덱싱하는데 사용되는 클러스터의 총 수,
· 인코딩된 클러스터 시그니처를 디코딩하는데 사용되는 클러스터 시그니처를 인코딩하는데 사용된 정수 값을 나타내는데 사용되는 비트의 수,
· 모든 클러스터 시그니처가 뉴클레오티드의 수의 측면에서 동일한 길이를 갖는지를 신호전달하는 플래그,
· 클러스터 시그니처의 길이.
게놈 데이터세트 헤더의 각 요소의 신택스 및 시맨틱스가 아래 표 2에 나열되어 있다.
Figure pct00006
Figure pct00007
마스터 인덱스 테이블
마스터 인덱스 테이블(MIT)이라고 불리는 인덱싱 도구가 본 발명에 개시된다.
마스터 인덱스 테이블(MIT)은 다음을 포함하는 다차원 배열을 기반으로 하는 데이터 구조이다:
· 참조 서열과 관련하여, 상이한 디스크립터 스트림으로부터의 블록의 세트로서의, 액세스 유닛에 포함된 모든 리드 또는 리드 쌍의 일차 정렬 중 최좌측 매칭 염기의, 뉴클레오티드의 수로서의, 위치. 이것은 표 3에 Start_AU_Ref_Position[Sequence_ID][Class_ID][AU_ID]로 나타내어진다.
· 참조 서열과 관련하여, 상이한 디스크립터 스트림으로부터의 블록의 세트로서의, 액세스 유닛에 포함된 모든 리드 또는 리드 쌍의 일차 정렬 중 최우측 매칭 염기의, 뉴클레오티드의 수로서의, 위치. 이것은 표 3에 End_AU_Ref_Position[Sequence_ID][Class_ID][AU_ID]로 나타내어진다.
· 각 참조 서열에 대해 인코딩된 각 클래스의 각 AU를 구성하는 디스크립터의 각 코딩된 블록의 첫 번째 바이트의 바이트 오프셋. 오프셋은 데이터세트 페이로드(0-기반)의 첫 번째 바이트에 대해 계산된다. 블록이 비어 있고 (1) Block_Header_Flag가 설정되면 이것은 0xFFFFFFFF와 같다. 블록이 비어 있고 (2) Block_Header_Flag가 설정되지 않은 경우, 이것은 디스크립터 스트림의 다음 블록의 Block_Byte_Offset 값 또는, 디스크립터 스트림의 마지막 블록의 경우, 디스크립터_스트림_크기[Class_ID]와 같다. 이것은 표 3에 Block_Byte_Offset[Sequence_ID][Class_ID][AU_ID][Descriptor_ID]로 나타내어진다.
· 전역 구성 매개변수에 의해 신호되는, 사용된 코딩 방법에 따라, 두 개의 다른 정보 블럭:
o 각 액세스 유닛이 데이터의 연속 블록으로서 저장 매체에 저장되는 경우 바이트 단위의 각 액세스 유닛의 크기, 또는
o 동일한 유형의 모든 디스크립터가 인코딩되어 데이터의 연속 블록으로서 저장 매체에 저장된 경우 인코딩된 디스크립터의 각 블록의 크기.
MIT의 마지막 섹션은 디스크립터의 각 코딩된 블록 앞에 추가된 헤더의 존재에 따라 사용되는 두 개의 대체 섹션을 포함한다. 블록 헤더가 존재한다면 (Block_Header_Flag가 설정된 경우) MIT는 각 디스크립터 스트림의 바이트 단위의 크기를 포함한다. 블록 헤더가 존재하지 않으면 (Block_Header_Flag가 설정되지 않은 경우) MIT는 각 액세스 유닛의 바이트 단위의 크기를 포함한다.
두 코딩 방법 간의 대안은 표 2에서 Block_Header_Flag라고 불리는 플래그에 의해 신호전달된다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
마스터 인덱스 테이블 및 다중 정렬
다중 정렬이 있는 경우, 위에 도입된 MIT는 복제되어 액세스 유닛으로 코딩 된 리드 또는 리드 쌍의 다중 정렬을 고려한 인덱싱 도구를 제공한다. 확장된 마스터 인덱스 테이블은 다음을 포함한다
· 참조 서열과 관련하여, 상이한 디스크립터 스트림으로부터의 블록의 세트로서의, 액세스 유닛에 포함된 모든 리드 또는 리드 쌍의 모든 정렬 중 최좌측 매칭 염기의, 뉴클레오티드의 수로서의, 위치. 이것은 표 3에 Start_AU_Ref_Position[Sequence_ID][Class_ID][AU_ID]로 나타내어진다.
· 참조 서열과 관련하여, 상이한 디스크립터 스트림으로부터의 블록의 세트로서의, 액세스 유닛에 포함된 모든 리드 또는 리드 쌍의 모든 정렬 중 최우측 매칭 염기의, 뉴클레오티드의 수로서의, 위치. 이것은 표 3에 End_AU_Ref_Position[Sequence_ID][Class_ID][AU_ID]로 나타내어진다.

Claims (54)

  1. 뉴클레오티드의 서열의 리드(read)를 포함하는 게놈 서열 데이터를 인코딩(encoding)하는 방법으로서,
    · 상기 리드를 하나 이상의 참조 서열에 정렬시킴으로써 정렬된 리드를 생성하는 단계;
    · 상기 정렬된 리드를 지정된 매칭 규칙(matching rule)에 따라 상기 하나 이상의 참조 서열로 분류하여, 정렬된 리드의 클래스(class)를 생성하는 단계;
    · 상기 분류된 정렬된 리드를 다수의 신택스 요소(syntax element)의 스트림(stream)으로서 인코딩하는 단계;
    · 여기서, 상기 분류된 정렬된 리드를 다수의 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하는 단계는 상기 정렬된 리드의 클래스에 따라 상기 신택스 요소를 선택함을 포함하고;
    · 상기 게놈 데이터 블록을 개별적으로 액세스 가능한 데이터 유닛들로 엔트로피 코딩하기 위해 상기 신택스 요소의 스트림에 헤더 정보(header information)를 제공함으로써 연속적인 데이터 블록을 생성하는 단계를 포함하는 인코딩 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    · 상기 지정된 매칭 규칙을 만족하지 않는 상기 리드를 비매핑된 리드(unmapped read)의 클래스로 분류하는 단계;
    · 상기 분류된 비매핑된 리드를 다수의 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하는 단계,
    · 상기 신택스 요소의 스트림 및 상기 인코딩된 참조 서열에 헤더 정보를 제공함으로써 연속적인 액세스 유닛(Access Unit)을 생성하는 단계를 추가로 포함하는 인코딩 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 분류하는 단계가 정렬에 사용된 참조 서열 상에 다수의 정렬 위치를 갖는 게놈 리드를 식별함을 포함하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 분류하는 단계가 정렬을 위한 매칭 규칙을 만족시키기 위해 스플라이스(splice)로 불리는 다수의 세그먼트(segment)로 분할될 필요가 있는 게놈 리드를 식별함을 포함하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 인코딩시키고자 하는 게놈 서열의 리드가 쌍을 이루는 인코딩 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    · 리드의 정렬의 수를 식별하고 이 수를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계;
    · 각 정렬마다 상응하는 매핑 위치를 식별하고 각 매핑 위치를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계;
    · 각 정렬에 정렬 점수를 할당하여 일차 및 이차 정렬을 식별하는 단계;
    · 가장 높은 점수를 갖는 정렬을 일차 정렬로서 식별하는 단계;
    · 일차 정렬과는 다른 참조 상에 임의의 정렬이 발견되는지를 식별하고 이 정보를 특정 디스크립터(descriptor)를 사용하여 표시하는 단계; 및
    · 임의의 정렬이 일차 정렬의 참조 서열 상의 다른 인접성을 보존하지 않는지를 식별하고 이 정보를 특정 신택스 요소를 사용하여 표시하는 단계를 추가로 포함하는 인코딩 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    · 상기 하나 이상의 참조 서열과의 매칭을 정의하는 사전-정의된 매칭 규칙에 따라 참조 서열 상에 정렬되도록 하기 위해 두 개 이상의 스플라이스로 분할될 필요가 있는 리드를 식별하는 단계;
    · 전역 구성 매개변수를 사용하여 스플라이싱된 리드의 존재를 신호전달(signaling)하는 단계;
    · 특정 신택스 요소를 사용하여 스플라이스의 수를 표시하는 단계; 및
    · 특정 신택스 요소를 사용하여 각 스플라이스의 길이를 표시하는 단계를 추가로 포함하는 인코딩 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    · 쌍에서 각 리드의 정렬의 수를 식별하고 이 수를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계;
    · 쌍에서 최좌측 리드의 각 정렬마다 상응하는 매핑 위치를 식별하고 각 매핑 위치를 특정 신택스 요소로 표시하는 단계;
    · 최좌측 리드의 각 정렬마다 쌍에서 최우측 리드의 관련 정렬을 식별하고 특정 신택스 요소와의 연관을 표시하는 단계;
    · 정렬의 각 쌍에 정렬 점수를 할당하여 일차 및 이차 정렬을 식별하는 단계;
    · 가장 높은 점수를 갖는 정렬의 쌍을 일차 정렬로서 식별하는 단계;
    · 일차 정렬과는 다른 참조 상에 임의의 정렬이 발견되는지를 식별하고 이 정보를 특정 디스크립터를 사용하여 표시하는 단계; 및
    · 임의의 정렬이 일차 정렬과는 참조 서열 상의 다른 인접성을 나타내는지를 식별하고 이 정보를 특정 신택스 요소를 사용하여 표시하는 단계를 추가로 포함하는 인코딩 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    · 사전-정의된 매칭 규칙에 따라 참조 서열 상에 정렬되도록 하기 위해 두 개 이상의 스플라이스로 분할될 필요가 있는 리드를 식별하는 단계;
    · 전역 구성 매개변수(global configuration parameter)를 사용하여 스플라이싱된 리드의 존재를 신호전달하는 단계;
    · 특정 신택스 요소를 사용하여 쌍에서 최좌측 리드의 스플라이스의 수를 표시하는 단계;
    · 최좌측 리드의 각 정렬과 연관된 최우측 리드의 스플라이스 수를 특정 신택스 요소의 벡터로 표시하는 단계; 및
    · 특정 신택스 요소를 사용하여 각 스플라이스의 길이를 표시하는 단계를 추가로 포함하는 인코딩 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 신택스 요소의 스트림이
    · 각 데이터세트 그룹을 고유하게 식별하는데 사용되는 데이터세트 그룹 식별자,
    · 각 데이터세트를 고유하게 식별하는데 사용되는 게놈 데이터세트 식별자,
    · 데이터세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 브랜드 식별자,
    · 데이터세트가 준수하는 데이터 형식 사양을 식별하는데 사용되는 부 버전 번호(minor version number),
    · 불변 길이 리드를 신호전달하는데 사용되는 뉴클레오티드에서의 인코딩된 게놈 리드의 길이,
    · 쌍을 이루는 말단 리드의 존재를 신호전달하는 플래그(flag),
    · 블록 헤더의 존재를 신호전달하는 플래그,
    · 상기 액세스 유닛을 디코딩(decoding)할 때 데이터 액세스를 용이하게 하기 위해 액세스 유닛이 저장 매체에 저장되는 모드를 신호전달하는 플래그,
    · 참조 서열과 관련하여 서열 리드의 미스매치를 인코딩하는데 사용되는 알파벳 유형,
    · 데이터세트를 코딩하는데 사용되는 참조 서열의 수,
    · 각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 숫자 식별자,
    · 각 참조 서열을 고유하게 식별하는데 사용되는 각 참조 서열 당 문자열(string) 식별자,
    · 각 참조 서열과 연관된 액세스 유닛을 계수하는데 사용되는 참조 서열 당 코딩된 액세스 유닛의 수,
    · 정렬된 리드, 비정렬된 리드, 비매핑된 리드 및 참조 서열을 구별하는데 사용되는 코딩된 게놈 데이터의 유형,
    · 데이터세트에 코딩된 데이터 클래스의 수,
    · 디코딩 프로세스 동안 사용되는 데이터세트에 코딩된 각 데이터 클래스 당 사용된 디스크립터의 수,
    · 코딩되고 비매핑된 리드를 인덱싱하는데 사용되는 클러스터의 총 수,
    · 인코딩된 클러스터 시그니처를 디코딩하는데 사용되는 클러스터 시그니처를 인코딩하는데 사용되는 정수 값을 표시하는데 사용되는 비트(bit)의 수,
    · 모든 클러스터 시그니처가 뉴클레오티드의 수의 측면에서 동일한 길이를 갖는지를 신호전달하는 플래그, 및
    · 클러스터 시그니처의 길이를 포함하는 게놈 데이터세트 헤드를 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 신택스 요소의 스트림이 정렬된 리드의 각각의 클래스 및 서브-클래스에 대한 하나의 섹션을 포함하는 마스터 인덱스 테이블(Master Index Table)을 포함하며, 상기 섹션이
    · 데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 최좌측 리드의 일차 정렬의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 매핑 위치,
    · 데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 일차 정렬 중 최우측 매핑된 염기의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 위치,
    · 각 액세스 유닛을 구성하는 코딩된 신택스 요소의 각 블록의 바이트(byte) 단위의 오프셋을 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 마스터 인덱스 테이블이 각 코딩된 디스크립터 스트림의 크기 및 각 액세스 유닛의 크기를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 게놈 리드가 다중 정렬을 갖고 상기 마스터 인덱스 테이블이
    · 데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 리드 중에서 최좌측 정렬의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 매핑 위치,
    · 데이터의 각 클래스 또는 서브-클래스의 각 액세스 유닛의 모든 정렬 중에서 최우측 매핑된 염기의 상기 하나 이상의 참조 서열 상의 위치, 및
    · 각 액세스 유닛을 구성하는 코딩된 신택스 요소의 각 블록의 바이트 단위의 오프셋을 포함하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 액세스 유닛이 코딩된 리드 쌍을 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 마스터 인덱스 테이블이 상기 액세스 유닛 데이터와 공동으로 코딩되는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 게놈 데이터세트 헤더가 상기 액세스 유닛 데이터와 공동으로 코딩되는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 신택스 요소의 스트림이 사용된 (기존의 또는 구성된) 참조의 유형 및 참조 서열 상에 매칭하지 않는 리드의 세그먼트들에 관한 정보를 추가로 포함하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 다수의 신택스 요소의 스트림으로서의 상기 분류된 정렬된 리드의 인코딩이 특정 소스 모델 및 특정 엔트로피 코더(coder)를 각각의 디스크립터 스트림에 연관시키는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 엔트로피 코더가 컨텍스트 적응형 산술 코더, 가변 길이 코더 또는 골롬 코더(golomb coder) 중 하나인 방법.
  20. · 상기 인코딩된 게놈 데이터를 함유하는 액세스 유닛을 파싱(parsing)하여, 헤더 정보를 이용하여 다수의 신택스 요소의 스트림을 추출하는 단계; 및
    · 상기 다수의 신택스 요소의 스트림을 디코딩하여, 하나 이상의 참조 서열에 대한 이들의 분류를 정의하는 특정 매칭 규칙에 따라 정렬된 리드를 추출하는 단계를 포함하여, 인코딩된 게놈 데이터를 디코딩하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 제2항에서와 같이 코딩된 비매핑된 게놈 리드의 디코딩을 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  22. 제21항에 있어서, 전역 구성 매개변수를 함유하는 게놈 데이터세트 헤더를 디코딩함을 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  23. 제22항에 있어서, 각 리드 클래스에 대한 하나의 섹션 및 연관된 관련 매핑 위치 및 코딩된 블록 오프셋을 함유하는 마스터 인덱스 테이블을 디코딩함을 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  24. 제23항에 있어서, 사용된 참조의 유형: 기존의, 변환된 또는 구성된 유형에 관한 정보를 디코딩함을 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 게놈 리드가 쌍을 이루는 디코딩 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 게놈 데이터가 엔트로피 디코딩되는 디코딩 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    · 각 리드의 정렬의 수를 디코딩하는 단계,
    · 각 정렬의 위치를 디코딩하는 단계,
    · 각 정렬과 연관된 점수를 디코딩함으로써 일차 정렬을 식별하는 단계, 및
    · 이차 정렬이 상응하는 신택스 요소를 디코딩함으로써 일차 정렬과는 참조 서열에 대해 상이한 인접성을 갖는지를 식별하는 단계를 포함하는, 다중 정렬 정보의 디코딩을 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    · 임의의 코딩된 리드가 둘 이상의 스플라이스로 분할되는지 식별하는 단계,
    · 각 스플라이스의 길이를 디코딩하는 단계, 및
    · 각 스플라이스의 매핑 길이를 디코딩하는 단계를 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  29. 제28항에 있어서, 코딩된 게놈 리드가 쌍을 이루는 말단 리드이고
    · 최좌측 리드의 각 정렬과 연관된 최우측 리드의 정렬의 수를 디코딩하는 단계, 및
    · 최좌측 리드의 각 정렬을 최우측 리드의 하나 이상의 정렬과 연관시키는 쌍형성 정보를 디코딩하는 단계를 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  30. 제29항에 있어서, 코딩된 게놈 리드가 둘 이상의 스플라이스로 분할되고
    · 각 코딩된 스플라이스의 길이를 디코딩하는 단계, 및
    · 각 스플라이스의 매핑 위치를 디코딩하는 단계를 추가로 포함하는 디코딩 방법.
  31. · 뉴클레오티드의 서열의 리드를 하나 이상의 참조 서열에 정렬시킴으로써 정렬된 리드를 생성하도록 구성된 정렬기 유닛 (281);
    · 작제된 참조 서열을 생성하도록 구성된 작제된-참조 생성기 유닛 (282);
    · 하나 이상의 기존의 참조 서열 또는 작제된 참조 서열로 명시된 매칭 규칙에 따라 상기 정렬된 리드를 분류함으로써 정렬된 리드의 클래스 (288)를 생성하도록 구성된 데이터 분류 유닛 (284);
    · 정렬된 리드의 상기 클래스에 따라 상기 신택스 요소를 선택함으로써 상기 분류된 정렬된 리드를 신택스 요소의 스트림으로서 인코딩하도록 구성된 하나 이상의 디스크립터 스크림 인코딩 유닛 (285-287);
    · 게놈 스트림(2815)을 생성하기 위해 상기 신택스 요소의 스트림을 이들의 통계적 특성에 따라 압축하도록 구성된 하나 이상의 엔트로피 인코딩 유닛 (2812-2814); 및
    · 압축된 게놈 데이터 및 메타데이터를 멀티플렉싱하기 위한 멀티플렉서 (2816)를 포함하는, 뉴클레오티드의 서열의 리드를 포함한 게놈 서열 데이터(289)의 압축을 위한 게놈 인코더(2810).
  32. 제31항에 있어서, 제1항의 코딩 방법을 실행하는데 적합한 코딩 수단을 추가로 포함하는 게놈 인코더.
  33. · 압축된 게놈 데이터 및 메타데이터를 디멀티플렉싱(demultiplexing)하기 위한 디멀티플렉서(demultiplexer) (290),
    · 상기 압축된 게놈 스트림을 신택스 요소의 게놈 층 (295)으로 파싱하도록 구성된 파싱 수단 (292-294),
    · 게놈 층을 뉴클레오티드의 서열의 분류된 리드 (2911)로 디코딩하도록 구성된 하나 이상의 층 디코더 (296-297), 및
    · 뉴클레오티드의 서열의 비압축된 리드를 생성하도록 하나 이상의 참조 서열 상에 뉴클레오티드의 서열의 상기 분류된 리드를 선택적으로 디코딩하도록 구성된 게놈 데이터 클래스 디코더 (299)를 포함하는, 압축된 게놈 스트림 (291)의 압축해제를 위한 게놈 디코더 (298).
  34. 제33항에 있어서, 하나 이상의 참조 서열이 압축된 게놈 스트림 (291)에 저장되는 게놈 디코더.
  35. 제34항에 있어서, 하나 이상의 참조 서열이 대역외 메커니즘(out of band mechanism)을 통해 디코더에 제공되는 게놈 디코더.
  36. 제35항에 있어서, 하나 이상의 참조 서열이 디코더에서 구축되는 게놈 디코더.
  37. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제1항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  38. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제2항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  39. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제3항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  40. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제6항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  41. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제7항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  42. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제8항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  43. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제9항의 인코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  44. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제27항의 디코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  45. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제28항의 디코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  46. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제29항의 디코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  47. 실행될 때 적어도 하나의 프로세서가 제30항의 디코딩 방법을 수행하게 하는 명령어를 포함하는 컴퓨터-판독가능 매체.
  48. 제1항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터(support data).
  49. 제2항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
  50. 제3항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
  51. 제6항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
  52. 제7항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
  53. 제8항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
  54. 제9항의 방법에 따라 인코딩된 게놈을 저장하는 지원 데이터.
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