KR20190052372A - 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 단백질 개질물 형성 저해제(DPHC)는 AGEs 형성을 우수하게 억제하고, 글라이옥살레이즈의 활성을 증대시켜 AGEs 전구물질인, MGO(메틸글라이옥살)의 분해를 촉진하며, Nrf2 경로에서 유의미한 활성 증대를 나타내는 바, 이를 유효성분으로 함유하여, 신장질환, 당뇨병성 신증, 신부전증, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 또는 신장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당화된 단백질의 구조적 변화는 세포에 존재하는 다양한 수용체를 변화시킴으로서 생리활성 기능을 상실하고 독성을 가지게 됨으로써 세포의 손상을 야기한다. 이러한 당화된 단백질은 알부민, 피부 콜라겐, 면역글로불린, 눈, 신장, 혈관조직에서 형성된다.
한편, 당화 반응(glycation)이란, 펩티드나 단백질 등의 아미노기와 환원당 등의 카르보닐기의 비효소적 반응으로부터 시작되는 일련의 반응을 말하고, 크게 초기 단계와 후기 단계로 나눌 수 있다.
초기 단계는 당의 농도와 반응 시간에 의존하는 가역 반응으로, 상기 아미노기와 상기 카르보닐기가 비효소적으로 반응하여 시프 염기(Schiff base)를 생성하고, 또한 아마도리 전위(Amadori rearrangement)에 의해 아마도리 화합물을 형성한다.
후기 단계에서는 초기 단계에서 생성된 아마도리 화합물이 비가역적으로 탈수, 축합, 환상화, 산화, 단편화, 중합, 전위 등이 이루어져, 최종적으로 AGEs 라고 불리는 단백질 개질물을 형성한다. 당의 자동 산화 등에 의해 3-데옥시글루코손 (이하, 「3-DG」라고 한다), 글리옥살(이하, 「GO」라고 한다) 및 메틸글리옥살(이하, 「MGO」라고 한다) 등의 반응성이 높은 디카르보닐 화합물이 생성되는데, 이들 카르보닐 화합물도 단백질과 반응하여, 많은 경우 단백질의 리신 잔기나 알기닌 잔기 등이 개질된 AGEs 를 생성한다.
또한, 산화 스트레스하에서는 생체 내에 풍부하게 존재하는 당, 지질, 아미노산 등이 산화 반응 등에 의해 반응성이 높은 카르보닐 화합물로 변화한다. 그 결과 생기는, GO, MGO, 아라비노오스, 글리콜알데히드 등의 화합물은 AGEs 의 전구 물질이 된다. 또한, 아스코르브산의 산화에 의해 생성되는 데히드로아스코르브산도 AGEs 의 전구 물질이 된다. 이들 전구물질은 모두 카르보닐기를 갖고 있고, 단백질의 아미노기와 비효소적으로 반응하여 시프 염기를 생성하고 AGEs 를 형성한다.
이상과 같이, 당, 지질, 아미노산 및 아스코르브산으로부터 산화적, 비산화적 경로에 의해 생성된 카르보닐 화합물은, 단백질을 비효소적으로 개질하여 최종적으로 AGEs와 같은 단백질 개질물을 형성하기에 이른다.
특히, 복수의 반응 경로를 거쳐서 생성된 카르보닐 화합물에 의해 단백질 개질 반응이 항진되어 있는 상태를 카르보닐 과잉에 의한 단백질 개질, 즉, "카르보닐 스트레스"라고 부르고 있다.
한편, 단백질 개질물 중 하나인 AGEs가 관여하는 질환으로서, i) 당뇨병 합병증인 신장병증, 망막증 및 백내장, ii) 동맥 경화, iii) 투석 합병증인 투석 아밀로이드증 및 복막 투석 환자에 있어서의 복막 경화증, v) 류머티즘성 관절염, vi) 일광 탄성 섬유증, vii) 노화, viii) 신부전 등이 알려져 있다. 기타, 당뇨병의 경우, 혈관 내피 유래의 혈관 확장이 AGEs 에 의해서 장애를 받는 것, AGEs 가 신장 경화를 촉진시키는 것 등이 보고되어 있다(특허문헌 1).
한편 AGEs 수용체로서, RAGE, 마크로파지 스캐빈져 수용체 클래스 A, 갈렉틴 3, OST-48 및 80K-H 등이 있다. 혈관 조직에 있어서 AGEs 가 RAGE(면역 글로불린 슈퍼 패밀리에 속하는 세포막 관통형 단백질)에 결합하면, VCAM-1 등의 혈관 장애 관련 인자의 발현이 유도되는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또한, AGEs 는 RAGE 를 통해, 미소 혈관의 내피 세포의 증식을 제어하고, 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있는 주피 세포의 증식을 억제함과 함께, 독성 효과를 발휘하는 것이 보고되어 있다.
이상에서 확인되듯이, AGEs 를 비롯한 단백질 개질물은, 직접적으로 또는 수용체(예: RAGE)를 통해서 생체에 악영향을 주는 것으로 밝혀져 있다.
한편, 신장 기능이 저하됨에 따라서 혈중의 AGEs 의 농도가 상승되는 것으로 알려져 있다. 신장 기능의 저하에 의해, 분자량 5kDa 이하로 생각되는 카르보닐 화합물이 체내에 축적된다.
이렇게, AGEs는 그 대부분이 신장에 있어서 처리되어 건강시에는 혈중 농도가 낮게 유지되고 있지만, 신장 기능이 저하되면 요독증 독소로서 만성의 생물 활성을 가져온다.
투석 요법에 의해 유리형인 것은 제거되지만, 단백질 결합형인 것이나 분자내 가교를 형성하는 것은 제거하기가 어렵다. 따라서, 신부전 기간의 경과와 함께 단백질 개질물의 생체내 축적량이 증가한다. 또한, 생체내에서 당이 반응하는 기본적인 과정 이외에 식품중에서 공급되는 유리형 AGEs나, 생체내에서 이미 형성된 아마도리 화합물 등으로부터 형성되는 활성이 강한 3-DG, GO, MGO 등의 중간체가 잇달아 단백질과 반응하여, AGEs 의 생성을 촉진하는 것이 확인되어 있다.
또한, 혈액은 투석막과 접촉함으로써, 보체계(complement)나 백혈구의 활성화 등 다양한 영향을 받아서 프리라디칼의 생성 항진으로 이어지는 등, 투석 요법 그 자체에 의한 산화의 항진도 존재하여 AGEs 생성의 한가지 원인으로 되어 있다.
이 때문에, 투석 요법에서의 대책으로는 투석 도입의 초기에서 이들 유리형 물질의 제거를 꾀하고, 결합형의 AGEs 형성을 최대한 억제하는 것이 중요하며, 상기한 바와 같이 결합형 AGEs 를 투석 요법에 의해서 제거하기가 어렵기 때문에, 투석 요법에서는 단백질 개질물의 형성을 억제하는 약품의 개발이 요망되고 있다.
또한, 일반적으로 만성 신부전 환자에서는, 고혈당 유무에 상관없이 혈중이나 조직중에 반응성이 높은 카르보닐 화합물이나 AGEs 가 현저하게 축적되어 있음이 보고되어 있다. 신부전에 있어서는, 비효소적 화학 반응에 의해 카르보닐 화합물이 과부하 상태(카르보닐 스트레스)가 되어, 단백질 개질이 항진되는 병태가 존재하고 있어, 당ㆍ지질로부터 카르보닐 화합물이 생성되어 단백질을 개질하기 때문인 것으로 생각된다.
따라서, 다양한 요인에 의해서 생기는 단백질 개질물의 형성을 억제하는 것이 조직 장애의 경감으로 이어지고, AGEs 등의 단백질 개질 물질이 관여하는 병태를 예방 및 치료할 수 있다.
한편, 만성 신부전 환자에게 실시되는 투석에는 혈액 투석과 복막 투석이 있다. 복막 투석의 경우, 혈중의 노폐물은 복막을 통해서 복막 투석액 중에 배설된다. 고침투압의 복막 투석액(글루코오스, 이코덱스트린 또는 아미노산 등을 함유한다)은, 신부전 환자의 혈중에 축적된 반응성이 높은 카르보닐 화합물(예를 들어 신부전 환자의 혈중에 산화 스트레스에 수반하여 축적되는, 탄수화물에 유래하는 카르보닐 화합물 (아라비노오스, GO, MGO, 3-DG), 아스코르브산에 유래하는 카르보닐 화합물 (데히드로아스코르브산), 지질에 유래하는 카르보닐 화합물(히드록시노네날, 말론디알데히드, 아크롤레인))을, 복막을 통해서 복강내의 복막 투석액 중으로 모으는 작용이 있다.
또한, 복막 투석액의 멸균이나 보존 중에, 반응성이 높은 카르보닐 화합물(3-DG, 5-히드록시메틸푸르푸랄, 포름알데히드, 아세트알데히드, GO, MGO, 레불린산, 푸르푸랄, 아라비노오스 등의 카르보닐 화합물)이 복막 투석액중에 생성되는 것이 알려져 있다. 그 때문에 복막 투석액 중의 상기 카르보닐 화합물 농도가 상승하여, 단백질 개질 물질의 생성이 항진된다. 그 결과, 복막의 기능이 저하되어, 물 제거 기능의 저하나 복막 경화증으로의 진전에 관여하는 것으로 보고된 바 있다.
실제로 복막 투석 환자에 있어서는, 도입된 글루코스에 의해 복강내가 카르보닐 스트레스 상태로 되어 있는 것이 내피 및 중피의 면역 조직학적 검토로부터 증명되어 있다.
이와 같이, 투석 환자에 있어서도 카르보닐 화합물에 의한 단백질 개질물의 형성이 복막의 형태학적 변화 및 이것에 수반되는 기능(물 제저 기능)의 저하 원인으로 되어 있는 것으로 추측되고 있어, 그 개선 방법의 제공이 요구되고 있다.
이상의 사실과 신부전을 비롯한 각종 병태를 합하여 생각하면, 카르보닐 화합물 축적이 AGEs 생성 항진의 원인의 하나로 생각되어, AGEs 의 생성을 억제하는 것이 AGEs 가 관련된 병태에 대하여 중요할 것으로 생각된다.
한편, 대표적인 AGEs 생성 저해약으로서 아미노구아니딘이 있다. 아미노구아니딘은 글루코오스, 시프 염기나 아마도리 생성물로부터 생성되는 3-DG 등의 디카르보닐 화합물과 반응하여 티아졸린을 형성함으로써 AGEs 생성을 저해하는 것으로 생각되고 있다. 당뇨병 모델 동물을 사용한 해석에서는, 당뇨병성 신장병증, 망막증 및 백내장의 진전을 지연시키는 효과가 확인되어 있다.
한편, 카르보닐 화합물을 소거함으로써, AGEs의 생성을 저해하는 가능성도 검토되어 있다. 카르보닐 화합물의 소거에는 몇가지 효소나 효소적 경로가 존재하여, 예를 들어 알도오스 환원 효소, 알데히드 데히드로게나아제 및 글리옥살라아제 경로를 들 수 있다.
이러한 소거계의 저하는 동시에 다수의 카르보닐 화합물의 상승으로 이어진다. MGO, GO 등의 카르보닐 화합물은 GSH의 티올기와 반응하여, 결과적으로 효소 글리옥살라제에 의해 대사된다.
다른 한편, Nrf2 경로를 표적으로 하는 약물(바르독솔론 메틸)은 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환(CKD)을 갖는 당뇨병 환자에서 효능을 제시한 바 있다(비특허문헌 2). 또한, 이러한 요법이 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상(AKI)(비특허문헌 3), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전에서 효과적일 것으로 추측되는 증거가 존재한다.
상술된 바와 같이, 당화반응(glycation), 단백질 개질물(AGEs, ALEs), 이의 효소적 소거 경로, Nrf2 경로, 등으로부터 당뇨 합병증, 신부전, 신장 손상, 신장 질환, 등 다양한 질환과의 역학관계가 규명되었고, 이에 대한 저해 약물 또한 일부 제시되고 있으나, 아직까지 이렇다할 신규 약물로서 그 유효함을 충분히 입증한 예가 없었던 바, 지속적인 저해제, 약물 개발이 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 당화반응(glycation), 단백질 개질물(AGEs, ALEs), 이의 효소적 소거 경로, Nrf2 경로의 조절에 관여하여 질환 치료제로 유용한 약물을 개발하기 위하여 노력하던 중, 본 발명에 따른 신규 단백질 개질물 형성 저해제가 AGEs 형성을 우수하게 억제하고, 이의 소거계를 활성화 시키며, 동시에 Nrf2 경로에 관여하는 바, 유의미한 효과를 확인하였고, 나아가 신장세포에 대한 보호효과를 확인한 바, 당뇨 합병증, 신부전, 신장 손상, 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 규명하여, 본 발명을 완성하였다.
Chappey, O. 외 저, "Eur. J. Chin. Invest.", (영국), 1997년, 제 27 권, p97-108
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Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. 84(6), 1090-1095
본 발명의 목적은 신규 단백질 개질물 생성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 저해제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 AGEs(advanced glycation end products) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 단백질 개질물 형성 저해제를 유효 성분으로 포함하는, 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 단백질 개질물 형성 저해제를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 해결하기 위해,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 개질물 형성 저해제를 제공한다:
[화학식 1]
또한, 본 발명은,
패과(Ishigeaceae) 식물을 용매에 침지시키는 단계;
상기 침지 후, 이로부터 여액을 얻는 단계;
상기 단계에서 얻어진 여액으로부터 DPHC(Diphlorethohydroxycarmalol)를 분획하는 단계;를 포함하는 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 단백질 개질물 형성 저해제를 유효 성분으로 포함하는, AGEs(advanced glycation end products) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 단백질 개질물 형성 저해제(DPHC)는 AGEs 형성을 우수하게 억제하고, 글라이옥살레이즈의 활성을 증대시켜 AGEs 전구물질인, MGO(메틸글라이옥살)의 분해를 촉진하며, Nrf2 경로에서 유의미한 활성 증대를 나타내는 바, 이를 유효성분으로 함유하여, 신장질환, 당뇨병성 신증, 신부전증, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 또는 신장염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 인간신장세포(HEK293T)에 본 발명 실시예 1(DPHC)을 농도별로 처리한 후, 측정된 세포 생존률(cell viability)을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 2는 인간신장세포(HEK293T)에 메틸글라이옥살(MGO)을 농도별로 처리한 후, 측정된 세포 생존률(cell viability)을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 3은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 세포 생존률(cell viability)을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 4는 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(0.5 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(0.5 mM)에서의 DCFH-DA로부터 ROS 양을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 5는 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 DCFH-DA로부터 형광을 공초점 현미경으로 관측한 이미지이다.
도 6은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 원심분리한 상층액으로부터 계측된 AGEs의 양을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 RAGE mRNA 양을 상대적으로 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 pEGFP-Nrf2 형질감염된 인간신장세포(HEK293T)에서, MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서 공초첨 현미경(Zeiss, Germany)으로 Nrf2 발현 양상을 관측하여 나타낸 이미지이다.
도 9는 pEGFP-Nrf2 형질감염된 인간신장세포(HEK293T)에서, MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서 공초첨 현미경(Zeiss, Germany)으로 2차 염색한 형광으로부터 외인성 Nrf2 발현 양상을 관측하여 나타낸 이미지이다.
도 10은 인간신장세포(HEK293T)에 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 후 1 mM 메틸글라이옥살을 처리한 뒤, 웨스턴 블롯하여 나타낸 이미지이다.
도 2는 인간신장세포(HEK293T)에 메틸글라이옥살(MGO)을 농도별로 처리한 후, 측정된 세포 생존률(cell viability)을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 3은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 세포 생존률(cell viability)을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 4는 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(0.5 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(0.5 mM)에서의 DCFH-DA로부터 ROS 양을 무처리군(control) 대비 백분율(%)로 도시한 그래프이다.
도 5는 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 DCFH-DA로부터 형광을 공초점 현미경으로 관측한 이미지이다.
도 6은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 원심분리한 상층액으로부터 계측된 AGEs의 양을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 인간신장세포(HEK293T)에서, 각각 무처리군(control), MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서의 RAGE mRNA 양을 상대적으로 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 pEGFP-Nrf2 형질감염된 인간신장세포(HEK293T)에서, MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서 공초첨 현미경(Zeiss, Germany)으로 Nrf2 발현 양상을 관측하여 나타낸 이미지이다.
도 9는 pEGFP-Nrf2 형질감염된 인간신장세포(HEK293T)에서, MGO 단독처리군(1 mM), 또는 본 발명 실시예 1(DPHC) 전처리 후(40 μM), MGO 처리군(1 mM)에서 공초첨 현미경(Zeiss, Germany)으로 2차 염색한 형광으로부터 외인성 Nrf2 발현 양상을 관측하여 나타낸 이미지이다.
도 10은 인간신장세포(HEK293T)에 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 후 1 mM 메틸글라이옥살을 처리한 뒤, 웨스턴 블롯하여 나타낸 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이하의 설명은 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시로서 이해되어야 하며, 본 발명의 사상 또는 범주가 하기의 설명으로부터 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 개질물 형성 저해제를 제공한다:
[화학식 1]
여기서, 상기 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC)은 화학명, 7-(3,5-디히드록시페녹시)-3-(2,4,6-트리히드록시페녹시)디벤조-p-디옥신-1,2,6,8-테트롤(IUPAC)을 말한다.
본 발명의 일 측면에서는, 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC로부터 유의미한 약리활성을 확인할 수 있었다. 일 구체예로, 본 발명에서는 DPHC의 신장세포 보호활성을 확인하였고, 다른 한편, 단백질 개질물 형성이 유의미하게 억제됨을 확인하였으며, 또 다른 한편, 단백질 개질물뿐 아니라, 이의 전구물질의 분해가 촉진될 수 있도록, 소거계 효소의 활성을 증대시키는 효과를 확인하였고, 그 외의 산화 스트레스로부터 세포 손상이 억제될 수 있음을 Nrf2 경로에서 ROS 생성 억제 효과로부터 확인하였고, 또 다른 측면에서, 독성물질로부터 신장 손상을 유의미하게 억제하는 것으로 확인하여, 본 발명 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC가 신장질환, 단백질 개질물 관련 질환, 예를 들어, 당뇨병성 신증, 신부전, 노화 등의 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 유용할 수 있음을 규명하였다.
본 발명의 다른 일 측면에서, 상기 DPHC는 식물 유래의 것일 수 있다. 일예로, 상기 식물은 패과(Ishigeaceae)식물이고, 다시 여기서, 패과식물은 갈조식물문(phacophyta), 민가지말목(Chordariales)에 속하는 갈조 식물로서, 대표적인 종으로는 패(Ishige okamurae Yendo)와 넓패(Ishige sinicola(Setchell et Gardner) Chihara)가 있다.
넓패(Ishige sinicola(Setchell et Gardner))는 남부 해안 각지, 제주도, 일본, 중국에 분포하며, 형태학적 특징으로는 엽상이고, 흑갈색이며, 기포처럼 팽배한 부분은 황갈색이고 건조하면 흑색으로 되고, 파도가 조용한 곳의 조간대 중부바위 위에 군락을 이루면서 서식하며, 식용으로 이용되고 있다.
또한, 패과 식물 중 패(Ishige okamurae)는 남부 해안 각지, 제주도, 일본에까지 분포하며, 형태학적 특징으로는 딱딱한 나뭇가지처럼 좁은 잎과 두꺼운 외피층, 뾰족한 정점 및 거친 표면 배열을 가지며, 색은 암갈색이고 건조되면 흑색이 된다.
본 발명의 일 구체예에서는, 패(Ishige okamurae)로부터 DPHC를 얻어 사용하였고, DPHC는 패로부터 추출물, 또는 이의 분획물로부터 얻어지는것일 수 있다.
여기서, 상기 추출물 또는 분획물의 제조방법은, 일예로, 추출용 용매를 사용하여 추출할 수 있고, 적절한 용매로는 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 일 측면에서 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylenechloride), n-헥산(hexane), 염산, 초산, 포름산, 구연산 및 시클로헥산(cyclohexane), 디에틸 에테르 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 패과식물 추출물은 통상의 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있으며, 일 구체예로서, 냉침추출법, 온침추출법 또는 열수 추출법 등일 수 있고, 통상의 추출기기, 초음파분쇄 추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 또한, 상기 용매로 추출한 추출물은 이후, 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다.
구체적으로 상기 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 상기 농축은 감압 농축기, 일예로 회전 증발기를 이용하여 감압 농축할 수 있으며, 상기 건조는 일예로 동결건조법으로 수행할 수 있다. 또한, 상기 수득한 패과 식물 추출물은 사용 시까지 급속 냉동 냉장고(deep freezer)에 보관할 수 있고, 농축 및 동결건조를 통하여 수분을 완전히 제거시킬 수 있으며, 상기 수분을 완전히 제거시킨 패과 식물 추출물은 분말형태로 사용하거나 상기 분말을 증류수 또는 통상의 용매에 녹여 사용할 수 있다.
또한, 상기 방법으로부터 수득한 추출물은 이후 당업계에 공지된 분리 및 정제 방법을 사용하여 상기 추출물로부터 분획물, 또는 활성 성분을 수득할 수 있는데, 본 발명의 일실시예로서 상기 수득한 패과 식물의 추출물을 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina) 등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그라피(column chromatography), 고속액체크로마토그라피high preformance liquid chromatography, HPLC) 또는 중압액체크로마토그라피(MPLC, Midium Pressure Liquid Chromatography) 등을 단독으로 혹은 병행하여 수행함으로써 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC) 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 DPHC 화합물을 분리 및 정제하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 화합물의 분리 및 정제 방법이라면 모두 사용할 수 있으며, 반드시 상기 방법에 한정되는 것은 아니다.
따라서 본 발명의 디플로르에토하이드록시카르마롤 화합물은 순수하게 분리 및 정제된 화합물의 형태로 사용될 수 있으며, 또한 이를 함유하는 추출물의 형태로도 사용될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이 상기 추출물은 패과 식물로부터 유래된 것을 특징으로 할 수 있으며, 패과 식물을 물 또는 유기용매로 추출하여 수득한 가용추출물일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명 화학식 1의 DPHC 화합물은 통상적인 유기합성 방법으로 제조하는 것으로 수득될 수 있고, 또는 상업적으로 구매하여 사용할 수도 있을 것이다. 본 발명에서는 이를 배제하지 않고 모두 포함한다.
한편, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물(DPHC)은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
또한, 본 발명은,
패과(Ishigeaceae) 식물을 용매에 침지시키는 단계;
상기 침지 후, 이로부터 여액을 얻는 단계;
상기 단계에서 얻어진 여액으로부터 DPHC(Diphlorethohydroxycarmalol)를 분획하는 단계;를 포함하는 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법을 제공한다.
이하, 상기 본 발명의 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법을 단계별로 설명한다.
먼저, 상기 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법은, 패과 식물로부터 추출물을 수득하는 방법, 또는 이로부터 DPHC 분획물, 또는 DPHC를 수득하는 방법이로 이해될 수 있다.
특히, 상기 단백질 개질물 형성 저해제가 DPHC를 유효성분으로 하는 바, 패과 식물로부터 유래될 수 있고, DPHC를 포함하는 조성물이 수득될 수 있다면, 제한 없이 본 발명의 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법에 포함된다.
다만, 상기 단백질 개질물 형성 저해제의 유효성분인 DPHC를 보다 우수하게 얻기 위한 방법의 일환으로,
즉, 본 발명의 일 측면에서, 상기 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법은 패과식물로부터 DPHC 분획물을 제조하는 방법인 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법의 단계 1은 패과 식물을 용매에 침지시키는 단계이다.
여기서, 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법은 패과 식물을 용매에 침지시킨 후, 추출하는 용매 추출법을 포함하고, 또 다르게는 패과 식물을 분쇄하거나 다루기 쉽게 가공하여, 이로부터, 가압, 가열 등의 방법으로 추출하는 것 또한 생각될 수 있다. 다만, 바람직하게 상기 용매에 침지시키는데,
여기서, 상기 용매는 특별히 제한되지 않으나, DPHC가 추출될 수 있는 것이라면 제한 없이 사용될 수 있고, 바람직하게 물 또는 유기용매, 유기용매와 물의 혼합물을 사용하여 추출할 수 있다.
비 제한적인 예로, 상기 용매는 정제수, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol), 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylenechloride), n-헥산(hexane), 염산, 초산, 포름산, 구연산 및 시클로헥산(cyclohexane), 디에틸 에테르 등의 각종 용매를 단독으로 혹은 혼합하여 사용할 수 있다.
나아가, 상기 단백질 개질물 형성 저해제의 제조방법의 단계 2는 상기 침지 단계 후, 이를 여과시켜 여액을 수득하는 단계이다.
특히, 여과 후의 수득되는 여액에는, 유효성분인 DPHC가 함유되고, 이 자체를 본 발명의 단백질 개질물 형성 저해제로 사용할 수 도 있고, 더욱 나아가, 이로부터 상기 단계 3의 DPHC 분획물을 제조하여 사용할 수 있다.
이때, 여액으로 얻어지는 패과식물 추출물은 통상의 추출물의 제조방법에 따라 제조된 것일 수 있으며, 일 구체예로서, 냉침추출법, 온침추출법 또는 열수 추출법 등일 수 있고, 통상의 추출기기, 초음파분쇄 추출기 또는 분획기를 이용할 수 있다. 또한, 상기 용매로 추출한 추출물은 이후, 여과하거나 농축 또는 건조과정을 수행하여 용매를 제거할 수 있으며, 여과, 농축 및 건조를 모두 수행할 수 있다.
구체적으로 상기 여과는 여과지를 이용하거나 감압여과기를 이용할 수 있으며, 상기 농축은 감압 농축기, 일예로 회전 증발기를 이용하여 감압 농축할 수 있으며, 상기 건조는 일예로 동결건조법으로 수행할 수 있다. 또한, 상기 수득한 패과 식물 추출물은 사용 시까지 급속 냉동 냉장고(deep freezer)에 보관할 수 있고, 농축 및 동결건조를 통하여 수분을 완전히 제거시킬 수 있으며, 상기 수분을 완전히 제거시킨 패과 식물 추출물은 분말형태로 사용하거나 상기 분말을 증류수 또는 통상의 용매에 녹여 사용할 수 있다.
또한, 상기 방법으로부터 수득한 추출물은 이후 당업계에 공지된 분리 및 정제 방법을 사용하여 상기 추출물로부터 분획물, 또는 활성 성분을 수득할 수 있는데, 본 발명의 일실시예로서 상기 수득한 패과 식물의 추출물을 실리카겔(silica gel)이나 활성 알루미나(alumina) 등의 각종 합성수지를 충진한 컬럼 크로마토그라피(column chromatography), 고속액체크로마토그라피high preformance liquid chromatography, HPLC) 또는 중압액체크로마토그라피(MPLC, Midium Pressure Liquid Chromatography) 등을 단독으로 혹은 병행하여 수행함으로써 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC) 화합물을 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 DPHC 화합물을 분리 및 정제하는 방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 알려진 화합물의 분리 및 정제 방법이라면 모두 사용할 수 있으며, 반드시 상기 방법에 한정되는 것은 아니다.
따라서 본 발명의 디플로르에토하이드록시카르마롤 화합물은 순수하게 분리 및 정제된 화합물의 형태로 사용될 수 있으며, 또한 이를 함유하는 추출물의 형태로도 사용될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이 상기 추출물은 패과 식물로부터 유래된 것을 특징으로 할 수 있으며, 패과 식물을 물 또는 유기용매로 추출하여 수득한 가용추출물일 수 있다.
또 다른 한편, 본 발명 화학식 1의 DPHC 화합물은 통상적인 유기합성 방법으로 제조하는 것으로 수득될 수 있고, 또는 상업적으로 구매하여 사용할 수도 있을 것이다. 본 발명에서는 이를 배제하지 않고 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 상기 단백질 개질물 형성 저해제를 유효 성분으로 포함하는, AGEs(advanced glycation end products) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 AGEs 관련 질환은 AGEs의 형성, 경로(작용), 축적, 또는 이의 전구물질의 작용(독성), 경로와 관련하여 현재까지 규명된 모든 질환을 포함하며, 일 구체예로, AGEs의 형성을 억제, 경로 또는 작용을 억제, 축적의 억제, 또는 이의 전구물질의 작용 또는 독성의 억제, 경로의차 차단으로부터 예방, 개선(호전), 또는 치료될 수 있는 모든 질환을 말하며, 보다 구체적으로, 현재까지 공개된 통상의 기술적 사실로부터 AGEs와 관련된 모든 질환을 말하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 AGEs 관련 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병성 합병증, 미세혈관 합병증(microvasculopathy), 거대혈관합병증(macrovasculopahty), 망막증, 백내장, 동맥 경화, 투석 아미로이드시스, 복막 경화증, 류마티즘성 관절염, 일광 탄성 섬유증 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
특히, 상술되 약학적 조성물의 유효성분으로부터 AGEs 관련 질환의 예방, 개선, 또는 치료의 효과가 달성되는 것으로 이해될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 상기 단백질 개질물 형성 저해제에 있어서, 상기 단백질 개질물은, 세포에 존재하는 다양한 수용체를 변화시킴으로서 생리활성 기능을 상실하고 독성을 가지게 됨으로써 세포의 손상을 야기한다. 이러한 단백질 개질물은 알부민, 피부 콜라겐, 면역글로불린, 눈, 신장, 혈관조직 등에서 형성된 것일 수 있다.
일 측면에서, 상기 단백질 개질물은 AGEs(advanced glycation end products), 또는 ALEs(Advanced Lipoxidation End Products)일 수 있다.
상기 단백질 개질물은 당화 반응으로 형성될 수 있는데, 당화 반응(glycation)이란, 펩티드나 단백질 등의 아미노기와 환원당 등의 카르보닐기의 비효소적 반응으로부터 시작되는 일련의 반응으로 이해될 수 있고, 아미노기와 상기 카르보닐기가 비효소적으로 반응하여 시프 염기(Schiff base)를 생성하고, 또한 아마도리 전위(Amadori rearrangement)에 의해 아마도리 화합물을 형성한 후, 상기 아마도리 화합물이 비가역적으로 탈수, 축합, 환상화, 산화, 단편화, 중합, 전위 등이 이루어져, 최종적으로 단백질 개질물로 형성되는 것으로 이해될 수 있다.
한편, 상기 단백질 개질물의 전구물질의 예로, 3-데옥시글루코손(3-DG), 글리옥살(GO) 및 메틸글리옥살(MGO) 등의 반응성이 높은 디카르보닐 화합물을 말하며, 이들 카르보닐 화합물은 단백질과 반응하여 단백질 개질물을 형성하는 것인데, 예를 들어 단백질의 리신 잔기나 알기닌 잔기 등이 개질된 AGEs가 생성된다.
또한, 산화 스트레스하에서는 생체 내에 풍부하게 존재하는 당, 지질, 아미노산 등이 산화 반응 등에 의해 반응성이 높은 카르보닐 화합물로 변화하는 바, 그 결과 생기는, GO, MGO, 아라비노오스, 글리콜알데히드 등의 화합물은 AGEs로 형성된다. 또한, 아스코르브산의 산화에 의해 생성되는 데히드로아스코르브산도 AGEs 의 전구 물질이 된다.
이들 전구물질은 모두 카르보닐기를 갖고 있고, 단백질의 아미노기와 비효소적으로 반응하여 시프 염기를 생성하고 단백질 개질물을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 측며에서, 상기 단백질 개질물 형성 저해제는, 단백질 개질물의 신장세포 손상을 차단하거나, 단백질 개질물의 형성 경로의 차단, 또는 전구물질의 생성을 차단하거나, 또는 전구물질의 분해를 촉진하여, 결과적으로 단백질 개질물과 관련된 질환에서, 질환의 발생, 진행, 심화의 단계를 예방, 개선, 또는 치료하는 것이다.
즉, 본 발명의 일 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC는 단백질 개질물 중 하나인 AGEs가 관여하는 질환으로서, i) 당뇨병 합병증인 신장병증, 망막증 및 백내장, ii) 동맥 경화, iii) 투석 합병증인 투석 아밀로이드증 및 복막 투석 환자에 있어서의 복막 경화증, v) 류머티즘성 관절염, vi) 일광 탄성 섬유증, vii) 노화, viii) 신부전 등이 알려져 있다. 기타, 당뇨병의 경우, 혈관 내피 유래의 혈관 확장이 AGEs 에 의해서 장애를 받는 것, AGEs 가 신장 경화를 촉진시키는 것에 관련한 질환을 예방, 개선, 또는 치료할 수 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC는 단백질 개질물의 수용체, 예를 들어 AGEs 수용체로서, RAGE, 마크로파지 스캐빈져 수용체 클래스 A, 갈렉틴 3, OST-48 및 80K-H 등의 활성을 억제하거나, 또는 단백질 개질물과의 결합을 억제하는 것으로부터 약리 효과를 나타낼 수 있다.
예를 들어, AGEs 가 RAGE에 결합하는 것을 억제하여, VCAM-1 등의 혈관 장애 관련 인자의 발현을 거제할 수 있고, 또한, 미소 혈관의 내피 세포의 증식을 억제하고, 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있는 주피 세포의 증식을 촉진시키는 것으로부터, 약리 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC는 한편, 신장 기능이 저하된 환자에서, 상승된 혈중 AGEs의 농도를 저하시킬 수 있고, 카르보닐 화합물의 체내 축적을 방지할 수 있는 효과를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC는 투석 요법에서, 신부전 기간 중, 단백질 개질물의 생체내 축적을 방지하고, 투석 요법에서의 대책으로는 투석 도입의 초기에서 이들 유리형 물질을 제거하고, 결합형의 AGEs 형성을 억제한다.
특히, 결합형 AGEs를 투석 요법에 의해서 제거하기가 어렵기 때문에, 본 발명 DPHC는 투석 요법 중의 환자에서 단백질 개질물의 형성을 억제하는 것으로 우수한 약리 효과를 달성할 수 있다. 또한, 만성 신부전 에서도, 단백질을 개질물을 억제한는 것으로부터 우수한 약리효과를 나타낼 수 있다. 이 외에도, 다양한 요인에 의해서 생기는 단백질 개질물의 형성을 억제하는 것이 조직 장애의 경감으로 이어지고, AGEs 등의 단백질 개질 물질이 관여하는 병태를 예방 및 치료할 수 있다.
한편, 복막 투석의 경우, 혈중의 노폐물은 복막을 통해서 복막 투석액 중에 배설된다. 고침투압의 복막 투석액(글루코오스, 이코덱스트린 또는 아미노산 등을 함유한다)은, 신부전 환자의 혈중에 축적된 반응성이 높은 카르보닐 화합물(예를 들어 신부전 환자의 혈중에 산화 스트레스에 수반하여 축적되는, 탄수화물에 유래하는 카르보닐 화합물 (아라비노오스, GO, MGO, 3-DG), 아스코르브산에 유래하는 카르보닐 화합물 (데히드로아스코르브산), 지질에 유래하는 카르보닐 화합물(히드록시노네날, 말론디알데히드, 아크롤레인))을, 복막을 통해서 복강내의 복막 투석액 중으로 모으는 작용이 있는데, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 DPHC는 이를 억제하여 유의미한 약리활성을 나타낼 수 있다.
이상의 사실과 신부전을 비롯한 각종 병태를 합하여 생각하면, 카르보닐 화합물 축적이 AGEs 생성 항진의 원인의 하나로 생각되어, AGEs 의 생성을 억제할 수 있는 본 발명의 화학식 1로 표시되는 DPHC는 다양한 질환의 예방, 개선, 또는 치료에 유효성분으로 제공될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 신장 질환은, 본 발명의 DPHC로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환을 말하며, 특히 본 발명에서 규명한 DPHC의 신장세포 보호활성으로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환인 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 신장 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy), 만성 신부전증(Chronic Renal Failure), 급성 신부전증(Acute Reanl Failure), 아급성 신부전증(Subacute Renal Failure), 사구체신염, 악성신장화증, 혈관성 미세혈관병증, 이식 거부, 사구체병증, 신장 비대, 신장 증식증, 단백뇨, 조영제 유발성 신장병, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 및 신장염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서는, DPHC를 전처리하는 것으로부터, MGO(메틸글라이옥살)의 독성 또는 이로부터 야기되는 신장세포의 손상 또는 사멸이 우수하게 억제됨을 확인하였고, 신장세포 생존률이 현저히 상승됨을 확인하였다. 또한, 본 발명의 DPHC로부터 MGO의 소거계 효소인, 글라이옥살레이즈 1 발현이 증대됨을 확인하였으며, 나아가, Nrf2 경로에서도 ROS의 생성을 우수하게 억제하는 바, 산화 스트레스로부터 신장세포의 손상 또는 사멸이 우수하게 억제됨을 확인한 바, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 DPHC를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공될 수 있음을 규명하였다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 신장 질환은, 본 발명의 DPHC로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환을 말하며, 특히 본 발명에서 규명한 DPHC의 신장세포 보호활성으로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환인 것으로 이해될 수 있고, 상술된 신장 질환을 모두 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
상술된 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(DPHC), 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물(DPHC)을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의하였다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
상기 제제화의 예시는 통상적인 제제예에 관한 것일 뿐, 본 발명의 제제화가 이에 제한되지는 않음을 통상의 기술지식을 가진 자라면 용이하게 이해할 수 있다.
나아가, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물(DPHC) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 인체에 대한 투여량은 대상의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70Kg인 성인 대상를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 치료학적으로 유효한 양으로, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, AGEs 관련 질환, 또는 신장 질환의 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 AGEs 관련 질환은 AGEs의 형성, 경로(작용), 축적, 또는 이의 전구물질의 작용(독성), 경로와 관련하여 현재까지 규명된 모든 질환을 포함하며, 일 구체예로, AGEs의 형성을 억제, 경로 또는 작용을 억제, 축적의 억제, 또는 이의 전구물질의 작용 또는 독성의 억제, 경로의차 차단으로부터 예방, 개선(호전), 또는 치료될 수 있는 모든 질환을 말하며, 보다 구체적으로, 현재까지 공개된 통상의 기술적 사실로부터 AGEs와 관련된 모든 질환을 말하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 AGEs 관련 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병성 합병증, 미세혈관 합병증(microvasculopathy), 거대혈관합병증(macrovasculopahty), 망막증, 백내장, 동맥 경화, 투석 아미로이드시스, 복막 경화증, 류마티즘성 관절염, 일광 탄성 섬유증 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다.
또한, 상기 신장 질환은 본 명세서에서 상술된 바와 같이, 본 발명의 DPHC로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환을 말하며, 특히 본 발명에서 규명한 DPHC의 신장세포 보호활성으로부터 예방, 개선(호전), 치료될 수 있는 모든 신장 질환인 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 신장 질환은, 이에 제한되는 것은 아니나, 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy), 만성 신부전증(Chronic Renal Failure), 급성 신부전증(Acute Reanl Failure), 아급성 신부전증(Subacute Renal Failure), 사구체신염, 악성신장화증, 혈관성 미세혈관병증, 이식 거부, 사구체병증, 신장 비대, 신장 증식증, 단백뇨, 조영제 유발성 신장병, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 및 신장염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 측면에서 상기 치료학적 유효량은, 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 치료, 예방 또는 개선시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다.
상기 "유효한 양"은 상술된 AGEs 관련 질환, 또는 신장 질환에 유의미한 질환의 예방, 개선, 또는 치료 효과가 나타날 수 있는 최소의 양 이상을 말하며, 특히, 본 발명에 따른 단백질 개질물 형성 저해제(DPHC)가 AGEs 형성을 억제하고, 글라이옥살레이즈의 활성을 증대하거나, AGEs 전구물질인, MGO(메틸글라이옥살)의 분해 촉진, Nrf2 경로에서 유의미한 활성 증대될 수 있도록 약리작용하는 최소의 양 이상을 말한다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은 질환을 치료하는데 유효한 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상(subject)의 종, 연령, 및 일반적인 병태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 그것의 투여 방식, 등에 따라 대상별로 변할 것이다. 본 발명의 화합물은 복용량의 투여 용이성 및 균일성에 대해 투약량 단위 형태로 빈번하게 제형화된다. 표현 "투약량 단위 형태"는, 본 명세서에서 사용된 바와 같이 치료될 대상에 적절한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용량이 건전한 의료 판단의 범위 내에 주치의에 의해 결정될 것으로 이해될 것이다. 임의의 특정한 대상 또는 유기체에 대한 특정 유효한 투여 수준은 하기를 포함하는 다양한 인자에 의존된다: 치료될 질환 및 질환의 중증도; 이용된 특정 화합물의 활성; 특정 조성물 이용된; 연령, 체중, 일반적인 건강, 대상의 성별 및 다이어트; 투여 시간, 투여 경로, 및 이용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 지속시간; 이용된 특정 화합물 단독 또는 공동투여된 약물, 및 의료 기술에서 잘 알려진 이 외의 요인.
용어 "대상(subject)"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동물, 예를 들면 포유동물, 비 포유동물일 수 있고, 보다 구체적으로, 인간을 제외한 가축류, 맹금류 등을 포함하며, 바람직하게 인간일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 패(Ishige okamurae) 추출물의 제조 및 DPHC의 분리 정제
<1-1> 식물재료의 준비
갈조류인 패(I. okamurae)를 2015년 5월, 제주도 성산리 해안에서 수집하고, 염분, 기착식물(epiphytes), 및 표면에 부착된 모래를 제거하기 위해 상기 샘플을 물로 세 번 세척한 후 조심스럽게 신선한 물로 씻었다. 추출에 앞서 상기 샘플을 -80℃에서 동결하여 동결건조시킨 후 그라인더(grinder)로 갈았다.
<1-2> 패(I. okamurae) 분획 제조
기본적으로 본 발명자들의 이전 논문에 기재된 방법에 따라 패 분획을 준비하였다(Heo et al., 2008; J. Microbiol. Biotechnol.2008 ; 18(4): 676~681 ).
간략히 설명하자면, 동결건조(freezed-dried) 시킨 패(I. okamurae)(2900g)를 90% 메탄올을 이용하여 상온에서 하루간 교반추출 하였다. 얻어진 여액(filtrate)을 감압 농축시켰고, 이 농축액을 증류수와 EtOAc에 현탁 시켰다. 상기 EtOAc현탁액을 실리카겔(Silica gel)과 세파덱스(sephadex)-LH 20 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다. 상기 분리한 DPHC는 HPLC를 이용하여 순수분리정제 하고, NMR을 통하여 구조분석을 하였고, 그 결과를 도 11에 나타내었다.
이후, 패(I. okamurae)의 DPHC 90% 이상 함유한 분리물질을 실험에 사용하였다.
<실험예 1> 신장세포 보호활성 평가
본 발명 상기 실시예 1의 신장세포 보호활성을 평가하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다.
<1-1> 신장세포에 대한 독성 평가
먼저, 본 발명 상기 실시예 1에서 수득한 DPHC 자체의 신장세포에 대한 독성, 및 단백질 개질물 AGEs의 생성 유도 물질인, 메틸글리옥살(MGO)의 신장세포에 대한 독성을 평가하였다.
구체적으로, 인간신장세포(HEK293T)(5 × 104 cell/well)를 96 웰 플레이트에 심고, 16시간 후, 20, 40, 80 uM의 DPHC, 또는 0.25, 0.5, 1, 2 mM 메틸글라이옥살(Methylglyoxal, MGO)을 24시간 동안 처리하였다. 새로운 세포 배양액 100 uL로 교환 후, CCK-8 10 uL를 넣어 2시간 동안 반응 후, 450 nm에서 흡광도를 측정하여 아무것도 처리하지 않은 세포의 생존률을 100%로 하여, 각각의 화합물에 대한 신장세포 생존률을 계산하였고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.
도 1을 살펴보면, DPHC 자체는 인간신장세포(HEK293T)에 독성을 나타내지 않는 것으로 확인되었고, 반면, 도 2의 MGO는 농도가 증가할수록 세포독성을 점진적으로 높게 나타내는 것으로 확인되었다.
<1-2> 신장세포 보호활성 평가 1
상기 <1-1>에서 확인된 바와 같이, 신장세포에 독성을 나타내는 MGO에 대한 본 발명 실시예 1의 DPHC의 신장세포 보호활성을 평가하였다.
구체적으로, DPHC의 신장세포 보호효과 확인을 위해 인간신장세포(HEK293T)(5 × 104 cell/well)를 96 웰 플레이트에 심고, 16시간 후 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 뒤, 1 mM 메틸글라이옥살을 처리하였다. 24시간 후, 새로운 세포 배양액 100 uL로 교환하고, CCK-8 10 uL을 넣어 2시간 반응한 후, 450 nm에서 흡광도를 측정하여 아무것도 처리하지 않은 세포의 생존률을 100%로 하여, 신장세포 생존률을 계산하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 살펴보면, DPHC를 전처리 한 세포가, 도 2의 MGO만을 처리한 세포보다 유의적으로 신장세포 생존률이 현저히 상승되었음을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명 DPHC가 MGO와 같은, 독성 물질로부터 인간신장세포(HEK293T) 보호효과가 있음을 알 수 있다.
<1-3> 신장세포 보호활성 평가 2
메틸글라이옥살 독성에 의한 DPHC의 라티컬 소거 효과를 확인하기 위해, 다음과 같이 수행하였다. 인간신장세포(HEK293T)(5 × 104 cell/well)를 96 웰 플레이트에 심고, 16시간 후 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 후 0.5 mM 메틸글라이옥살을 처리하였다. 24시간 후, DCFH-DA로부터 ROS 양을 측정하였고, 그 결과를 도 4에 그래프로 나타내었다.
도 4를 살펴보면, MGO 단독 처리군에서는 ROS 생성이 눈에 띄게 관찰되고 있으나, 본 발명 실시예 1 DPHC 전처리군에서 이러한 ROS 생성이 현저하게 억제되고 있음이 확인된다.
이는, 본 발명 DPHC가 MGO에 의해 발생되는 ROS 생성을 억제하는 것으로부터 신장세포 손상이 억제될 수 있음을 나타내는 것인 바, 본 발명 DPHC는 이를 유효성분으로 함유하는 신장 손상 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
한편, 도 5를 살펴보면, MGO 단독 처리군 대비, 본 발명 DPHC 전처리군에서 관측되는 형광이 약해진 것을 확인할 수 있다.
상술된 본 발명 DPHC의 신장세포 보호활성으로부터, 본 발명 DPHC는 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 신장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<실험예 2> 단백질 당화물의 생성 억제 활성 평가
<2-1> AGEs 생성 억제 활성 평가
단백질 당화물, 또는 이의 발생으로부터 기인한 질환에 있어서, 본 발명 DPHC의 단백질 당화물 억제 활성을 평가하기 위하여, 단백질 당화물 중 하나인, AGEs 생성 억제 활성 실험을 수행하였다.
구체적으로, 인간신장세포(HEK293T)에서 MGO(메틸글라이옥살)로부터 유도되는 AGEs의 생성에 대하여, 본 발명 실시예 1 DPHC의 억제 활성을 확인하기 위해, 인간신장세포(HEK293T)(4 × 106 cell/well)를 6 웰 플레이트에 심고, 16시간 후, DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 후 1 mM 메틸글라이옥살 처리하였고(실험군), 이를 각각 MGO 및 DPHC 무처리군(Control), 및 MGO 단독 처리군(1 mM MGO)과 비교하였다. 24시간 후, 각각 실험군, 무처리군, MGO 단독 처리군으로부터 세포를 수확하여 클로로폼:메탄올(2:1,v/v) 혼합용액에서 12시간 반응시킨 후 0.1N NaOH로 균질화 하였다. 이후, 균질화한 용액을 16,000rpm에서 15분간 원심분리하여 상층액으로부터 AGEs양을 측정하였고, 이를 도 6에 그래프로 도시하였다.
도 6을 살펴보면, MGO 단독 처리군에서 AGEs의 양이, 무처리군 대비 크게 증가되는 것으로 확인되었고, 실험군인 본 발명 실시예 1 DPHC 전처리군에서 현저하게 AGEs의 양이 감소되는 것이 확인된다.
이는 본 발명 DPHC로부터 AGEs의 생성이 유의미하게 억제되어, 거의 AGEs가 생성되지 않고 있음을 나타내는 것이고,
특히, AGEs의 생성 또는 이의 축적이 심각한 당뇨합병증, 예를 들어, 당뇨병성 합병증, 미세혈관 합병증(microvasculopathy), 거대혈관합병증(macrovasculopahty), 망막증, 백내장, 동맥 경화, 투석 아미로이드시스, 복막 경화증, 류마티즘성 관절염, 일광 탄성 섬유증, 노화를 유발하는 인자임을 고려할 때, 본 발명 DPHC의 AGEs 생성 억제 효과는, 이를 유효성분으로 함유하는 상술된 AGEs 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
또한, 상기 실험예 1의 신장세포 보호활성, 신장손상의 억제활성과 함께 AGEs의 생성 억제 효과를 근거로, 신장 질환, 예를 들어, 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy), 만성 신부전증(Chronic Renal Failure), 급성 신부전증(Acute Reanl Failure), 아급성 신부전증(Subacute Renal Failure), 사구체신염, 악성신장화증, 혈관성 미세혈관병증, 이식 거부, 사구체병증, 신장 비대, 신장 증식증, 단백뇨, 조영제 유발성 신장병, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 또는 신장염 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
<2-2> RAGE 발현 억제 활성 평가
한편, AGEs는 직접적으로 또는 AGEs 대한 수용체(RAGE)와의 상호 작용을 통해, 상술된 바와 같은 질환을 유도하여, 유해한 영향을 미친다. 따라서, 이 실험에서는 RAGE mRNA 양을 측정하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7을 살펴보면, MGO처리에 의해 RAGE mRNA 양은 크게 증가하였지만, 흥미롭게도 DPHC전처리한 신장세포에서는 RAGE mRNA 양은 소폭 증가하는데 그쳤다.
이러한 결과 역시, 본 발명 DPHC를 AGEs 관련 질환, 또는 RAGE 관련 질환에 예방 또는 약학적 조성물, 또는 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수있음을 시사한다.
<실험예 3> 글라이옥살레이즈 1에 대한 DPHC의 활성 평가
신장세포에 독성 물질인, MGO에 대한 억제방법의 일환으로, MGO의 알파옥소알데히드를 해독해주는 옥살레이즈 시스템에 대한, 본 발명 DPHC의 활성을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, 글라이옥살레이즈 1의 발현에 대하여 본 발명 DPHC의 활성을 평가하였고, 각각 무처리군, MGO 1 mM 단독 처리군, 또는 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 후 1 mM 메틸글라이옥살 처리군을 사용하여 상대적인 글라이옥살레이즈 1(GL 01)의 mRNA 발현 수준을 측정하여 비교하였고, 그 결과를 도 7에 도시하였다.
도 7을 살펴보면, 무처리 대조군 대비, 1 mM MGO 단독 처리군에서 GL 01의 mRNA 발현 수준이 크게 저하되었음을 확인할 수 있고, 반면, 본 발명 DPHC 전처리군에서 무처리군 및 MGO 단독 처리군 대비 현저하게 GL 01의 mRNA 발현 수준이 증가 되었음을 확인할 수 있다.
이에, 본 발명 DPHC는 글라이옥살레이즈 1 발현을 증가시켜, 옥살레이즈 시스템을 활성화 시킴을 알 수 있고, 이로부터 메틸글라이옥살에 의한 독성은 DPHC에 의한 옥살레이즈 시스템의 활성화로부터 억제되고 있음이 확인된다.
<실험예 4> Nrf2에 대한 DPHC 활성 평가
Nrf2 경로는 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환(CKD)을 갖는 당뇨병 환자에서 효능을 제시한 바 있고, 이러한 요법이 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상(AKI), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전에서 효과적임이 보고된 바 있다.
이에, 본 발명 DPHC의 Nrf2 경로에 대한 활성을 평가하기 위하여, 다음과 같이 실험하였다.
<4-1> Nrf2-GFP 형질감염
Nrf2-GFP는 Addgene에서 구입하였고, 인간신장세포(HEK293T) (5 × 104 cell/well)를 커버슬립에 심고, 리포펙타민 2000(Invitrogen, Carlsbad, CA)으로 제조사의 매뉴얼대로 형질감염 시켰다.
<4-2> 공초점 현미경
Nrf2-GFP 형질감염된 인간신장세포(HEK293T)는 36시간 후, 비히클 혹은 40 uM DPHC를 1시간 처리 한 다음, 1 mM 메틸글라이옥살(Methylglyoxal, MG)을 처리하였다. 24시간 후, 커버슬립을 PBS로 2회 세척한 후 4% 파라포름알데하이드로 상온에서 15분동안 고정시켰다. 고정한 세포는 1% BSA와 0,1% Triton X-100이 함유되어 있는 PBS로 상온에서 30분동안 블락을 해 준 후, 마운팅 용액(mounting solution, Vector Laboratories, Burlingame, CA)으로 마운팅한 후, 공초첨 현미경(Zeiss, Germany)으로 이미지를 분석하였고, 그 결과를 도 8에 도시하였다.
도 8을를 살펴보면, 플라스미드 pEGFP-Nrf2 형질감염 후, Nrf2 발현 양상이 확인된다. 이로부터, 본 발명 DPHC가 Nrf의 발현양을 증가시키고 있음이 확인된다.
<4-2> 공초점 현미경 2
Nrf2-GFP 형질감염된 인간 신장세포 (5 × 104 cell/well)를 커버슬립에 심고, 비히클 혹은 40 uM DPHC를 1시간 처리 한 다음 1 mM 메틸글라이옥살(Methylglyoxal, MGO)을 처리하였다. 24시간 후, 커버슬립을 PBS로 2회 세척한 후 4% 파라포름알데하이드로 상온에서 15분동안 공정시켰다. 고정한 세포는 1차 항체를 저온에서 12시간 반응을 해 준 후 형광이 있는 2차항체로 2시간 반응을 시켜주었다. 그 후 준비된 슬라이드 세포를 마운팅 용액(Vector Laboratories, Burlingame, CA)으로 마운팅한 후 공초점 현미경(Zeiss, Germany)으로 이미지를 분석하였고, 그 결과를 도 9에 도시하였다.
도 9를 살펴보면, 본 발명 DPHC가 Nrf의 발현양을 증가시키고 있음이 확인된다.
상기 도 8 및 도 9에서 확인되드싱, 본 발명 DPHC가 Nrf의 외인성 및 내인성 발현양을 모두 증가시키고 있음이 확인된다.
이는, DPHC가 신장세포에서 강력한 항산화 효과를 제공하고 있음을 의미하고, 또한, 현재까지 Nrf2 경로와 관련하여 보고된 바와 같이, 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환(CKD), 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상(AKI), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전과 같은 질환에 있어서, 본 발명 DPHC가 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
<4-4> 웨스턴 블롯
Nrf2의 발현 양과 본 발명 DPHC의 상관 관계를 평가하기 위하여, DPHC 농도 구배하여 웨스턴 블롯을 수행하였다.
구체적으로, 인간신장세포(HEK293T)(4 × 106 cell/well)를 6 웰 플레이트에 심고, 16시간 후 DPHC(40 uM)를 1시간 전처리 한 후 1 mM 메틸글라이옥살을 처리하였다. 24시간 후, 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.25% 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 1% Triton X-100, and 프로테아제 저해제 칵테일(GenDEPOT, Barker, TX)를 함유한 라이시스버퍼로, 신장세포를 20분간 얼음에서 파괴하였다. 이후, 이 세포를 원심분리(16,000 rpm, 15분, 4℃) 하여 상층액을 5 × 샘플 버퍼와 혼합 한 후, SDS-PAGE 젤에서 전기영동한 뒤, PVDF 막에 옮긴 후, 면역 블롯팅을 위해 항체와 반응 시킨다.
여기서, 웨스턴 블롯 밴드 정량은 ImageJ(https://imagej.nih.gov/ij/)를 이용하였고, 이 결과를 도 10에 도시하였다.
도 10을 살펴보면, DPHC의 농도가 증가 할수록 Nrf2 단백질 발현량이 증가하는 것을 확인 할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 DPHC는 현재까지 Nrf2 경로와 관련하여 보고된 바와 같이, 당뇨병성 신병증/만성 신장 질환(CKD), 패혈증-유발 급성 신장 손상, 다른 급성 신장 손상(AKI), 및 신장 이식 동안 보이는 신장 질환 또는 기능부전과 같은 질환에 있어서, 약학적 조성물 또는 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 단백질 개질물 형성 저해제:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC)는 패과(Ishigeaceae)식물로부터 유래된 것을 특징으로 하는 단백질 개질물 형성 저해제.
- 제1항에 있어서,
상기 단백질 개질물은 AGEs(advanced glycation end products), 또는 ALEs(Advanced Lipoxidation End Products)인 것을 특징으로 하는 단백질 개질물 형성 저해제.
- 제2항에 있어서,
상기 AGEs는 메틸글라이옥살에 의해 생성되는 것을 특징으로 하는 단백질 개질물 형성 저해제.
- 제1항의 단백질 개질물 형성 저해제를 유효 성분으로 포함하는, AGEs(advanced glycation end products) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서,
상기 AGEs 관련 질환은 당뇨병성 합병증, 미세혈관 합병증(microvasculopathy), 거대혈관합병증(macrovasculopahty), 망막증, 백내장, 동맥 경화, 투석 아미로이드시스, 복막 경화증, 류마티즘성 관절염, 일광 탄성 섬유증 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제7항에 있어서,
상기 신장 질환은 당뇨병성 신증(Diabetic nephropathy), 만성 신부전증(Chronic Renal Failure), 급성 신부전증(Acute Reanl Failure), 아급성 신부전증(Subacute Renal Failure), 사구체신염, 악성신장화증, 혈관성 미세혈관병증, 이식 거부, 사구체병증, 신장 비대, 신장 증식증, 단백뇨, 조영제 유발성 신장병, 독소로 유발된 신장 손상, 산소 유리-라디칼 매개된 신장병 및 신장염으로 이루어진 군 중에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC)는 신장 세포 보호활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는, 디플로르에토하이드록시카르마롤(DPHC; Diphlorethohydroxycarmalol), 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물:
[화학식 1]
.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170148010A KR20190052372A (ko) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170148010A KR20190052372A (ko) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
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ID=66672156
Family Applications (1)
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| KR1020170148010A KR20190052372A (ko) | 2017-11-08 | 2017-11-08 | 단백질 개질물 형성 저해제, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 함유하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| KR (1) | KR20190052372A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070029640A (ko) | 2003-12-05 | 2007-03-14 | 토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템 | 단백질 개질물 형성 저해제 |
-
2017
- 2017-11-08 KR KR1020170148010A patent/KR20190052372A/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070029640A (ko) | 2003-12-05 | 2007-03-14 | 토카이 유니버시티 에듀케이셔널시스템 | 단백질 개질물 형성 저해제 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Aleksunes,L.M., et al. 2010. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335:2-12 |
| Chappey, O. 외 저, "Eur. J. Chin. Invest.", (영국), 1997년, 제 27 권, p97-108 |
| Shelton, L.M., et al. 2013. Kidney International. 84(6), 1090-1095 |
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