KR20190049815A - D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 DAAO 저해제로서 및 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체를 제공한다.

Description

D-아미노산 옥시다제 (DAAO) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2016년 9월 14일에 출원된 미국 가출원 제62/394,479호의 혜택을 청구하며, 이는 그의 전문이 참조로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 D-아미노산 옥시다제 (D-amino acid oxidase: DAAO) 저해제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 DAAO 저해제로서 및 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체를 제공한다.
N-메틸-D-아스파르트산 (N-methyl-D-aspartic acid: NMDA) 수용체에서 글루타메이트 전달의 이상 조절 기전은 정신분열병에서 신경병리 중 하나로서 보고되어 있다. 상기 수용체는 NMDA 수용체 1 (NR1) 및 NR2의 2개의 구조 서브유닛으로 이루어진 헤테로테트라머이다. NMDA 수용체의 글리신 결합 부위의 조절은 정신분열병에서 인지 기능 및 네가티브 증상들을 개선시킬 수 있다. D-아미노산 옥시다제 (DAAO)는 NMDA 수용체의 활성화 과정에 관여하는 것이 밝혀졌다. DAAO의 기질, 구체적으로 D-세린은 NMDA 수용체의 글리신 부위에 공동-효능제로서 결합할 수 있다. 이는 결국 그의 칼슘 채널을 열 때 NMDA 수용체를 조절할 수 있다. D-세린은 래트 (rat)의 해마 뉴런에서 α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산 (AMPA) 수용체-매개된 전류를 저해하는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 다양한 신경계 및 신체 장애를 치료하기 위해 DAAO 저해 효과를 갖는 후보 약물을 개발할 필요가 있다.
본 발명은 DAAO 저해제로서 및 신경계 장애의 치료 및/또는 예방을 위해 사용되는 치환된 벤즈이미다졸 유도체들의 목록에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물을 제공하고, 각 치환기는 본원에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 세포를 접촉시키는 것을 포함하는 DAAO를 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 피험체에서 DAAO 조절곤란과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 유효한 양을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 상기 질환은 정신분열병 (schizophrenia) 및 분열정동 장애 (schizoaffective disorder)의 증상 영역, 우울증 (depression), 투렛 증후군 (Tourette Syndrome), 외상후 스트레스 장애 (Post-traumatic stress disorder: PTSD), 강박 장애 (Obsessive-compulsive disorder: OCD), 무통증 (analgesics), 신경변성 질환과 관련된 기억 및/또는 인지의 손상 또는 신경변성 질환의 신경세포성 기능 특성의 손상이 있다. 특정 구체예는 경증 인지 장애 (mild cognitive impairment: MCI), 알츠하이머병, 파킨슨병 및 정신분열병을 포함한다.
도 1은 MK-801 그룹과 비교하여, 다양한 투여량의 RS-D7, 약물 12083 및 프로드러그 28095가 MK-801-유도된 과행동 (hyperlocomotion)을 구조 (rescue)할 수 있다는 것을 보여주었다.
도 2는 다양한 투여량의 RS-D7, 약물 12083 및 프로드러그 28095가 급성 MK-801 주사 후에 무쾌감증 (anhedonia)을 구조하는 것을 보여주었다.
도 3은 급성 MK-801 주사 후에 PPI의 유의한 감소를 보여주었다.
따라서, DAAO는 정신분열병의 발병기전에 관여하는 것으로 가정하였다. 상기 NMDA 수용체가 또한 정동 장애에 관여하기 때문에, 상기 DAAO를 저해하는 것은 NMDA의 기능을 향상시킬 수 있고 또한 정신분열병 및 우울증 정동 장애의 증상들 모두를 개선시킬 수 있다.
알려져 있는 DAAO 저해제는 벤조산, 피롤-2-카르복실산, 및 인돌-2-카르복실산을 포함한다. 인돌 유도체 및 구체적으로 특정 인돌-2-카르복실레이트는 신경변성 질환 및 신경독성 손상의 치료에 대해 문헌에 개시되어 있다. EP 396124는 CNS 장애 또는 외상 사례로부터 기인하는 신경독성 손상의 치료 또는 관리를 위해 또는 신경변성 질환의 치료 또는 관리에서 인돌-2-카르복실레이트 및 유도체를 개시하였다. 미국특허 제5,373,018호; 제5,374,649호; 제5,686,461호; 제5,962,496호 및 제6,100,289호는 인돌 유도체를 사용한 신경독성 손상 및 신경변성 질환의 치료를 개시하였다. WO 03/039540은 인돌-2-카르복실산을 포함하는, DAAO 저해제, 및 학습, 기억 및 인지를 향상시키는 방법뿐만 아니라 신경변성 장애를 치료하는 방법을 개시하였다. 특허 출원 제WO/2005/089753호는 벤즈이속사졸 유사체 및 정신 장애, 예컨대 정신분열병을 치료하는 방법을 개시하였다. WO/2015/168346은 DAAO 저해제로서 알려져 있는 화합물들의 목록을 개시하였다.
본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조물을 포함한다. 본원에서 물리적 특성, 예컨대 분자량, 또는 화학적 특성, 예컨대 화학식에 대해 범위가 사용될 때, 범위들의 모든 조합 및 하위조합 및 그안에 특정 구체예가 포함되는 것으로 의도된다. 용어 "또는"은 명시적으로 대체예 단독을 언급하는 것으로 지시하지 않는 한 또는 대체예들이 상호 배타적이지 않는 한 "및/또는"을 나타낸다. 수치 또는 수치 범위를 나타낼 때 용어 "약 (about)"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험적 가변성내의 (또는 통계적 실험 오차내에) 근사치인 것을 의미한다. 용어 "포함하는 (comprising)" (및 관련된 용어 예컨대 "포함하다 (comprise)" 또는 "포함한다 (comprises)" 또는 "갖는 (having)" 또는 "포괄하는 (including)")은 다른 특정 구체예에서, 예를 들어, 본원에 개시되는 임의의 물질의 조성, 조성물, 방법, 또는 과정 등의 구체예가 개시된 특성으로 "구성 (consist of)"될 수 있거나 또는 이는 "필수적으로 구성 (consist essentially of)"될 수 있다는 것을 배제하는 것으로 의도하지 않는다.
정의
"알킬"은 탄소 및 수소 원자 만으로 구성되고, 불포화도 (unsaturation)는 포함하지 않으며, 1 내지 15개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C15 알킬)를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 나타낸다. 특정 구체예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C10 알킬)를 포함한다. 특정 구체예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C8 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C6 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C4 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C3 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자 (예컨대, C1-C2 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 1개의 탄소 원자 (예컨대, C1 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자 (예컨대, C5-C15 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자 (예컨대, C5-C8 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C2-C5 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자 (예컨대, C3-C5 알킬)를 포함한다. 다른 구체예에서, 상기 알킬 기는 메틸, 에틸, 1-프로필 (n-프로필), 1-메틸에틸 (이소-프로필), 1-부틸 (n-부틸), 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소-부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 1-펜틸 (n-펜틸)로부터 선택된다. 상기 알킬은 단일 결합에 의해 상기 분자의 나머지 부분에 부착된다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시하지 않는 한, 알킬 기는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬 중 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 나타내고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같은 알킬 사슬이다.
"알켄일"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 또한 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 알켄일은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 알켄일은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 상기 알켄일은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-엔일 (즉, 알릴), 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-디엔일 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시하지 않는 한, 알켄일 기는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환된다.
"알킨일"은 탄소 및 수소 원자로만 구성되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하며, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼 기를 나타낸다. 특정 구체예에서, 알킨일은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 알킨일은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 상기 알킨일은 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되고, 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일 등이다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시하지 않는 한, 알킨일 기는 선택적으로 하나 이상의 치환기로 치환된다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계로부터 유래되는 라디칼을 나타낸다. 상기 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 탄화수소 고리계는 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자의 탄소만을 포함하고, 여기서 상기 고리계에서 고리들 중 적어도 하나는 완전 불포화되어 있고, 즉 이는 Huckel 이론에 따라 시클릭, 비국재화된 (delocalized) (4n+2) pi-전자 시스템을 포함한다. 아릴기가 유래되는 고리계는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 기 예컨대 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시하지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르 (ar-)" (예컨대 "아랄킬"에서 "아르")는, 독립적으로 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄켄일, 선택적으로 치환된 아랄킨일, 선택적으로 치환된 카르보시클일, 선택적으로 치환된 카르보시클일알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클일, 선택적으로 치환된 헤테로시클일알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb--ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb--N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-R-C(O)N(Ra)2, -Rb--N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra) C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb--S(O).subtRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (선택적으로 하나 이상의 할로 기로 치환됨), 아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R.sup.b는 독립적으로 직접 결합 (direct bond) 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬이고, 및 R.sup.c는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬이고, 및 여기서 상기 치환기들 각각은 달리 지시하지 않는 한 비치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유래되는 라디칼을 나타낸다. 본원에서 사용되는, 상기 헤테로아릴 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있고, 상기 고리계에서 고리들 중 적어도 하나는 완전 불포화되어 있고, 즉 이는 Huckel 이론에 따라 시클릭, 비국재화된 (4n+2) pi-전자 시스템을 포함한다. 헤테로아릴은 융합된 (fused) 또는 브릿지된 (bridged) 고리계를 포함한다. 상기 헤테로아릴 라디칼에서 헤테로원자(들)는 선택적으로 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재한다면, 선택적으로 4차화된다 (quaternized). 상기 헤테로아릴은 상기 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 헤테로아릴의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸일, 벤즈인돌일, 1,3-벤조디옥솔일, 벤조푸란일, 벤조옥사졸일, 벤조[d]티아졸일, 벤조티아디아졸일, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸일, 벤조디옥솔일, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸란일, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸일, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸일, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디히드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디히드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디히드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸란일, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸일, 이미다졸일, 인다졸일, 인돌일, 인다졸일, 이소인돌일, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀일, 인돌리지닐, 이속사졸일, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸일, 2-옥소아제피닐, 옥사졸일, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타히드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤일, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐 (pteridinyl), 푸리닐, 피롤일, 피라졸일, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤일, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라히드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라히드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸일, 티아디아졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 및 티오페닐 (즉 티에닐)을 포함한다. 명세서에서 구체적으로 달리 명시하지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은, 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 아랄켄일, 선택적으로 치환된 아랄킨일, 선택적으로 치환된 카르보시클일, 선택적으로 치환된 카르보시클일알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클일, 선택적으로 치환된 헤테로시클일알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb--ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb--N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-R-C(O)N(Ra)2, -Rb--N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra) C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서 t는 1 또는 2임), -Rb--S(O).subtRa (여기서 t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서 t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는, 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미하고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로시클일, 헤테로시클일알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각 R.sup.b는 독립적으로 직접 결합 또는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬이고, 및 R.sup.c는 직쇄 또는 분지된 알킬렌 또는 알켄일렌 사슬이고, 및 여기서 상기 치환기들 각각은 달리 지시하지 않는 한 비치환된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 나타낸다. 상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 안에 포함되는 염기성 (basic) 화합물의 염은, 일반적으로 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기 산과 반응하여 제조되는, 본 발명의 화합물의 비-독성 염을 나타낸다. 본 발명의 염기성 화합물의 대표적인 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기를 포함한다: 아세테이트, 아스코르베이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스피레이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로미드, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 캄실레이트 (camsylate), 카르보네이트, 클로리드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 시클로펜탄 프로피오네이트, 디에틸아세트산, 디글루코네이트, 디히드로클로리드, 도데실술파네이트, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포름산, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 글리콜릴아르사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시네이트 (hexylresorcinate), 히드라브아민 (hydrabamine), 히드로브로미드, 히드로클로리드, 2-히드록시에탄술포네이트, 히드록시나프토에이트, 요오디드, 이소니코틴산, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로미드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 메탄술포네이트, 무세이트 (mucate), 2-나프탈렌술포네이트, 나프실레이트 (napsylate), 니코티네이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 옥살레이트, 파모에이트 (pamoate) (엠보네이트 (embonate)), 팔미테이트, 판토테네이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 포스페이트/디포스페이트, 피멜산 (pimelic), 페닐프로피온산, 폴리갈락투로네이트 (polygalacturonate), 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 서브아세테이트 (subacetate), 숙시네이트, 탄네이트 (tannate), 타르트레이트, 테오클레이트 (teoclate), 티오시아네이트, 토실레이트, 트리에티오디드 (triethiodide), 트리플루오로아세테이트, 운데코네이트, 발레레이트 등. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 모이어티를 포함하는 경우, 그의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2 철 (ferric), 제1 철 (ferrous), 리튬, 마그네슘, 망간 (manganic), 망가머스 (mangamous), 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함하는 무기 염기로부터 유래되는 염을 포함한다. 또한 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 및 나트륨 염을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차, 및 3차 아민, 시클릭 아민, 디시클로헥실 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민 (hydrabamine), 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 레진, 프로카인 (procaine), 퓨린, 테오브로민 (theobromine), 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등의 염을 포함한다. 또한, 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로리드, 브로미드 및 요오디드; 디알킬 술페이트 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로리드, 브로미드 및 요오디드, 아랄킬 할라이드 예컨대 벤질 및 페네틸 브로미드 및 기타와 같은 제제로 4차화 (quaternized) 될 수 있는 염기성 질소-함유기가 포함된다.
용어 "피험체 (subject)"는 살아있는 생물체 예컨대 인간, 원숭이, 암소 (cows), 양, 말, 돼지, 소 (cattle), 염소 개, 고양이, 마우스, 래트, 배양된 세포, 및 그의 유전자이식 종 (transgenic species)을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 피험체는 인간이다.
용어 "투여하는 (administering)"은 본 발명의 활성 성분이 그의 의도된 기능을 수행하도록 하는 투여 경로를 포함한다.
용어 "치료하다 (treat)" 또는 "치료 (treatment)"는 질환 또는 병태의 효과를 감소시키는 방법을 나타낸다. 치료는 또한 증상 보다는 질환 또는 병태 그 자체의 기저 원인을 감소시키는 방법을 나타낸다. 상기 치료는 네이티브 수준으로부터의 임의의 감소일 수 있고 또한 이에 한정되는 것은 아니지만, 질환, 병태, 또는 상기 질환 또는 병태의 증상의 완전한 제거 (ablation)일 수 있다.
용어 "예방하다 (prevent)", "예방 (prevention)" 또는 "예방하는 (preventing)"은 표적 질환과 관련된 증상의 저해 또는 방지하는 것을 의미한다.
문구 "치료적으로 유효한 양"은 본 발명의 화합물, 물질, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물이 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 편익/위험 비율로, 원하는 치료 효과를 발휘하는데 유효한 본 발명의 화합물, 물질, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 양을 나타낸다.
용어 "신경계 장애"는 포유동물의 중추 또는 말초 신경계의 임의의 원하지 않는 병태를 나타낸다. 용어 "신경계 장애"는 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 근위축 측삭 경화증 (amyotrophic lateral sclerosis)), 신경정신병 질환 (예컨대 정신분열병 및 분노, 예컨대 일반 분노 장애)을 포함한다. 예시되는 신경계 장애는 MLS (소뇌실조 (cerebellar ataxia)), 헌팅턴병, 다운 증후군, 다발-경색 치매 (multi-infarct dementia), 간질 지속상태 (status epilecticus), 타박상 (contusive injuries) (예컨대 척수 손상 및 두부 손상), 바이러스 감염 유도된 신경변성, (예컨대 AIDS, 뇌병증), 간질, 양성 건망증 (benign forgetfulness), 머리 폐쇄 부상 (closed head injury), 수면 장애, 우울증 (예컨대, 양극성 장애), 치매, 운동 장애, 정신병, 알콜중독, 외상후 스트레스 장애 등을 포함한다. "신경계 장애"는 또한 상기 장애와 관련된 임의의 원하지 않는 병태를 포함한다. 예를 들면, 신경변성 장애를 치료하는 방법은 신경변성 장애와 관련된 기억 손상 및/또는 인지 손상을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 방법은 또한 신경변성 장애의 신경세포성 기능 특성의 손상을 치료 또는 예방하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물로서:
Figure pct00001
(I)
상기에서 n은 0 또는 1이고,
X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고; 상기에서
Rn은 H 또는
Figure pct00002
이고;
A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고; 상기에서
Ra1은 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1-15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6-10헤테로아릴이고 여기서 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
기호 *는 결합 위치를 나타내고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
-T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
-T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
상기 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 또는 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
Rb가 H일 때, 토토머 (tautomers)가 포함되고,
단서로서,
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-15알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3-10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴인; 것인 화합물
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-a)의 화합물로서:
Figure pct00003
(I-a)
상기에서 n은 0 또는 1이고,
X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고; 상기에서
Rn은 H 또는
Figure pct00004
이고;
A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고; 상기에서
Ra1은 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬 또는 -T-아다만틸이고;
Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1-15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6-10헤테로아릴이고 상기 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
기호 *는 결합 위치를 나타내고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
-T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
-T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
상기 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고 및
Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
단서로서
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-15알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3-10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴인; 것인 화합물
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 (I-b)의 화합물로서,
Figure pct00005
(I-b)
상기에서 n은 0 또는 1이고,
X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고;
Rn은 H 또는
Figure pct00006
이고;
A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2 또는 -O-C(=O)Ra3이고; 상기에서
Ra1는 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
Ra3은 -T-NHRa3p, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, C1- 3알콕시-C1- 10알킬-, -T'-C3-10 시클로알킬, -T'-C3-10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10 헤테로아릴이고;
Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1-15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6-10헤테로아릴이고 상기 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
기호 *는 결합 위치를 나타내고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
-T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
-T'-는 C1- 3알킬렌이고; 및
상기 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
단서로서
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-15알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3-10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴인; 것인 화합물
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서,
n은 0 또는 1이고;
X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고; 상기에서
Rn은 H 또는
Figure pct00007
이고;
A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
Ra는 -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고; 상기에서
Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6- 10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1-15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6-10헤테로아릴이고 상기 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
기호 *는 결합 위치를 나타내고;
m은 0 내지 4의 정수이고;
-T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
-T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
상기 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
상기 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
상기 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 또는 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
단서로서
X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc인; 것인 화합물
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
부가의 일 구체예에서, 본 발명은 상기 화학식 (I)의 화합물로서, 상기에서
n은 0이고;
X는 -S(=O)-이고;
A는 N이고;
Ra는 -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고, 상기에서 Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고; Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
Rb는 H이고;
m은 3이고; 및
Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1- 15알콕실인; 것인 화합물
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구체예에서, 상기 n은 0이다.
일 구체예에서, 상기 m은 0 내지 3의 정수이다.
일부 구체예에서, 상기 Ra는 -C(=O)OH, -C(=O)OC1 - 4알킬, H, -ORa2로서, 상기 Ra2가 H, 선형 또는 분지된 C1- 10알킬 또는 O-보호기인 것인 -ORa2; -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3이 독립적으로 tert-부틸 보호기; 비치환되거나 또는 할로겐, tert-부틸 보호기 또는 보호된 아미노 기로 치환된 선형 또는 분지된 C1- 10알킬; 선형 또는 분지된 C2- 10알켄일; C1- 4알콕시; C3- 10시클로알킬; -C1- 3알킬렌-C3- 10시클로알킬; -C3- 10시클로알켄일; 비치환되거나 또는 C1-10 알킬, 니트로, C1- 15알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -C6-10아릴; 비치환되거나 또는 C1- 10알콕시로 치환된 -C5- 10헤테로아릴; C6- 10아릴이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-C6- 10아릴; -C1- 3알킬렌-NH--C(=O)-O-C1-10알킬; 또는 아다만틀리 (adamantly)인 것인 -O-C(=O)Ra3; 또는 -O-C(=O)-O-C1-10알킬이다.
일부 구체예에서, 상기 Ra는 -O-C1- 10알킬; -O-보호기 또는 -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3이 tert-부틸 보호기; 아다만틀리; 비치환되거나 또는 할로겐 또는 tert-부틸 보호기로 치환된 선형 또는 분지된 C1- 10알킬; C1- 4알콕시; 비치환되거나 또는 C1-10 알킬, 니트로, C1- 15알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -C6- 10아릴; C3- 10시클로알킬; -C3- 10시클로알켄일; 선형 또는 분지된 C2- 10알켄일; -C5- 10헤테로아릴; -C1- 3알킬렌-C3-10시클로알킬; C6- 10아릴이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-C6-10아릴인 것인 -O-C(=O)Ra3; -O-C(=O)-O-C1- 10알킬이다. 일부 구체예에서, 상기 Ra는 -O-C1- 4알킬, -O-tert-부틸옥시카르보닐 보호기 또는 -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3이 tert-부틸 보호기; 아다만틀리; 비치환되거나 또는 할로겐 또는 tert-부틸 보호기로 치환된 선형 또는 분지된 C1- 8알킬; C1- 4알콕시; 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, 니트로, C1- 4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -페닐; C3- 6시클로알킬; -C3- 6시클로알켄일; 선형 또는 분지된 C2- 6알켄일; -C5- 6헤테로아릴; -C1- 3알킬렌-C3- 6시클로알킬; 페닐이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-페닐인 것인 -O-C(=O)Ra3; -O-C(=O)-O-C1-4알킬이다. 일부 부가의 구체예에서, C3- 6시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다. 일부 부가의 구체예에서, -C3- 10시클로알켄일은 시클로헥센일이다.
일부 부가의 구체예에서, 헤테로아릴은 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸일, 이미다졸일, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로티오페닐, 티오페닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 이소티아졸일, 티아졸일, 옥사티올라닐, 피페리디닐, 피리디닐, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라히드로피라닐, 피라닐, 디옥사닐, 티아닐, 티오피라닐, 모르폴리닐, 옥사지닐 또는 티아지닐이다. 부가의 구체예에서, 헤테로아릴은 푸라닐, 이속사졸일 또는 티오페닐이다.
일부 구체예에서, Ra는 -OH, -COOH, -O-포스페이트, -O-C1- 6알킬 또는 -O-C(=O)-C1-6알킬, -O-C(=O)-C1- 4알킬렌-NH (Fmoc 또는 Boc보호기), 또는 -O-C(=O)-NH-C(=O)-O-C1-10알킬이다.
일부 구체예에서, Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1-6알킬 또는 선형 또는 분지된 C1- 6알콕실이다. 일부 구체예에서, Rc 각각은 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지된 C1- 6알킬, 선형 또는 분지된 C1-6알콕실, 또는 -C1- 10알켄일렌-Y-C6- 10헤테로아릴이고; 상기 Y는 S이고 및 C6-10헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1- 15알킬 (바람직하게는 C1-4알킬), C1- 15알켄일 (바람직하게는 C2- 4알킬), C1- 15알콕시 (바람직하게는 C1- 4알콕시), -OH, -NH2, -NO2 또는 할로겐으로 치환된다. 부가의 일 구체예에서, -C1-10알켄일렌-Y-C6-10헤테로아릴은
Figure pct00008
이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기로 구성되는 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
본 발명은 화학식 I, 화학식 I-a 및 화학식 I-b의 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다. 화학식 I, 화학식 I-a 및 화학식 I-b의 화합물 중에 존재하는 비대칭 중심은 모두 서로 독립적으로 (R) 배열 또는 (S) 배열을 가질 수 있다. 상기 키랄 탄소로의 결합을 본 발명의 구조식에서 직선으로 나타낼 때, 이는 상기 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 둘 다, 및 그러므로 그의 거울상이성질체 및 혼합물 둘 다 상기 화학식내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 특정 배열을 나타낼 때, 상기 거울상이성질체 (상기 중심에서, (R) 또는 (S))가 의도된다. 유사하게, 화합물 명이 키랄 탄소에 대한 키랄 표시 없이 인용될 때, 이는 상기 키랄 탄소의 (R) 및 (S) 배열 모두, 및 그러므로 그의 개별 거울상이성질체 및 혼합물이 상기 화합물 명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 모든 가능한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 2 이상의 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의, 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 그러므로, 좌회전성 (levorotatory) 및 우회전성 (dextrorotatory) 거울상체 (antipodes) 둘 다로서의 거울상이성질체로 순수한 형태, 라세미체의 형태 및 2개의 거울상이성질체들의 모든 비율의 혼합물의 형태의 거울상이성질체는 본 발명의 대상이다. 시스/트란스 이성질체의 경우에 본 발명은 시스 형태 및 트란스 형태뿐만 아니라 상기 형태들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다. 개별 입체이성질체의 제조는 원한다면, 혼합물의 관습적인 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의한 분리, 합성을 위한 입체화학적으로 단일한 개시 물질의 사용 또는 입체선택적 합성에 의해 수행될 수 있다. 선택적으로 유도체화 (derivatization)는 입체이성질체들의 분리 전에 수행될 수 있다. 입체이성질체들의 혼합물의 분리는 화학식 I, 화학식 I-a 및 화학식 I-b의 화합물의 합성 중에 중간 단계에서 수행될 수 있거나 또는 이는 최종 라세미 산물에서 수행될 수 있다. 절대 입체화학 (Absolute stereochemistry)은, 필요하다면 알려져 있는 형태의 입체 중심을 포함하는 시약으로 유도체화된 결정 산물 또는 결정 중간체의 X-선 결정학 (crystallography)에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물이 토토머화 (tautomerization)할 수 있는 경우, 모든 개별의 토토머뿐만 아니라 그의 혼합물이 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명은 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이러한 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 토토머의 염, 용매화물 (수화물 포함) 및 용매화된 염 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 일반 제조 절차
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 일반 화학 합성 절차에 따라 제조된다. 본 발명의 화합물의 구체예의 제조는 하기에 예시된다.
RS -D7로부터 본 발명의 화합물의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00032
R은 -Ra3 또는 -T-ORa4이다.
NCTU -SUN-26065 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00033
NCTU -SUN-26070 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00034
NCTU -SUN-26079 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00035
NCTU -SUN-26089 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00036
NCTU -SUN-12082 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00037
NCTU -SUN-12083 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00038
NCTU -SUN-12084의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00039
NCTU -SUN-12092 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00040
NCTU -SUN-22138 시리즈의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00041
NCTU -SUN-22139의 제조를 위한 합성 반응식 및 절차
Figure pct00042
유용성
본 발명의 화합물은 임의의 질환 및/또는 병태를 치료 또는 예방하는데 유용하고, D-세린 수준, 및/또는 그의 산화적 산물의 조절은, 증상을 개선하는데 효과적이다. 상기 효소의 저해로 D-세린 수준의 증가 및 독성 D-세린 산화 산물의 형성에서의 감소를 유도할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 신경계 장애를 치료 또는 예방하는 방법 및 학습, 기억 및/또는 인지를 향상시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 DAAO 저해에 의해 매개된 질환; 바람직하게는, 정신분열병 및 분열정동 장애의 증상 영역, 우울증, 투렛 증후군, 외상후 스트레스 장애 (PTSD), 강박 장애 (OCD), 무통증, 신경변성 질환과 관련된 기억 및/또는 인지의 손상 또는 신경변성 질환의 신경세포성 기능 특성의 손상을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 정신분열병 및 분열정동 장애의 증상 영역은 부정적, 인지, 우울, 긍정적 및 일반 정신병리학 증상 영역을 포함한다. 다른 구체예에서, DAAO 저해와 관련된 질환은 경증 인지 장애 (MCI), 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열병이다. 일부 구체예에서, DAAO 저해와 관련된 질환은 통증, 실조 (ataxia) 또는 경련이다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신경변성 질환 (예컨대, 알츠하이머병 및 정신분열병)과 관련된 기억 및/또는 인지의 손상을 치료 또는 예방 및 신경변성 질환의 신경세포성 기능 특성의 손상을 예방하는데 사용될 수 있다. 또한, 통증, 실조 및 경련의 치료 또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 유효한 양은 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 1 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 4 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 6 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 8 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 10 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 12 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 14 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 16 mg/kg 체중 내지 약 20 g/kg, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 15 g/kg, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 12 g/kg, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 10 g/kg, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 8 g/kg, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 6 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 15 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 12 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 10 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 7 g/kg, 약 2 mg/kg 체중 내지 약 5 g/kg, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 15 g/kg 또는 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 g/kg 체중의 범위이다.
약학적 조성물
본 발명의 다른 양상은 화학식 I의 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 약학적 조성물에서, 용어 "조성물"은, 활성 성분(들), 및 담체를 이루는 비활성 성분(들) (약학적으로 허용가능한 부형제)을 포함하는 산물, 뿐만 아니라 임의의 2 이상의 성분들의 조합, 복합체화 또는 집합 (aggregation)으로부터, 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 다른 타입의 반응 또는 상호작용으로부터, 직접 또는 간접적으로 기인하는 임의의 산물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 부가의 활성 성분(들), 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하여 만들어진 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 I로 표시되는 화합물 (또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물), 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료 성분 또는 아쥬반트 (adjuvants)를 포함한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 국소, 및 비경구 (피하, 근육내, 및 정맥내를 포함) 투여에 적합한 조성물을 포함하고, 임의의 주어진 사례에서 대부분의 적합한 경로는 특정 숙주, 및 상기 활성 성분이 투여되는 병태의 특성 및 중증도에 의존할 것이다. 상기 약학적 조성물은 편리하게 유닛 투여 형태 (unit dosage form)로 제시될 수 있고 또한 약학 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
상기 활성 성분은 고체 투여 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 트로키 (troches), 드라제 (dragees), 과립 및 분말, 또는 액체 투여 형태, 예컨대 엘릭시르 (elixirs), 시럽, 에멀젼, 분산액, 및 현탁액으로 경구로 투여될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 멸균 액체 투여 형태, 예컨대 분산액, 현탁액 또는 용액으로, 비경구로 투여될 수 있다. 상기 활성 성분은 국소 투여를 위한 연고, 크림, 점적약제 (drops), 경피 패치 또는 분말로서, 안구 투여를 위한 안과 용액 또는 현탁액 형성, 즉 안약 (eye drops)으로서, 흡입 또는 비강내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물로서, 또는 직장 또는 질내 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌약으로서 투여하기 위한 다른 투여 형태가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 상기 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해시킨 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 미네랄 오일, 액체 바셀린 (liquid petrolatum), 화이트 바셀린 (white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 (emulsifying wax), 당 (sugars) 예컨대 락토스 및 물을 포함한다. 대안으로서, 상기 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해시킨 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체로서는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
치료되는 특정 병태, 장애 또는 질환에 따라, 부가의 치료제가 상기 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물과 함께 투여될 수 있다. 상기 부가의 치료제는 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물로부터, 다중 투여 용법 (multiple dosage regimen)의 일부로서, 임의의 순서로 순차로 투여될 수 있다 (연속적 또는 간헐적 투여). 대안으로서, 상기 치료제는 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물과 함께 혼합된, 단일 투여 형태의 일부일 수 있다 (동시 또는 병용 투여).
경구 투여를 위해, 본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환제 (pills), 캡슐, 분말, 과립, 반고형, 지속 방출 제형, 엘릭시르, 에어로졸, 등의 형태를 채택할 수 있다. 다양한 부형제 예컨대 소듐 시트레이트, 칼슘 카르보네이트 및 칼슘 포스페이트를 포함하는 정제를 다양한 붕해제 예컨대 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분, 및 특정 복합 실리케이트와 함께, 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용된다. 또한, 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크가 종종 타정 목적 (tabletting purposes)을 위해 매우 유용하다. 유사한 타입의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용되고; 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 락토스 또는 밀크 슈거 (milk sugar)뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여를 위해 요구될 때, 본 발명의 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물은 다양한 감미제, 풍미제, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제, 뿐만 아니라 희석제로서 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 조합과 조합될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하, 골수내 및 관절내 주사 및 인퓨젼을 포함하는 투여 방식을 나타낸다. 비경구 주사를 위한 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성을 위한 멸균 분말을 포함할 수 있다. 수성 용액은 특히 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 당업자에게 잘 알려져 있는 표준 기술에 의해 용이하게 수득가능하다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 등), 카르복시메틸셀룰로스 및 그의 적절한 혼합물, 식물성 오일 (예컨대 올리브 오일), 및 주사가능한 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 코팅 물질 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해, 적절한 유동성 (fluidity)이 유지될 수 있다.
본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 또한 아쥬반트 예컨대, 이에 한정되지 않고, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다. 미생물의 작용 방지는 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 가령 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 등을 포함시킴으로써 보장될 수 있다. 또한 등장제 예컨대 당, 소듐 클로리드, 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 작용제의 포함으로 야기될 수 있다.
지연 인퓨젼에 의한 투여는 특히 경막내 또는 경막외 경로가 사용될 때 유용하다. 조절된 속도로 화합물을 전달하는데 유용한 다수의 이식가능한 또는 신체-장착가능한 (body-mountable) 펌프가 당 분야에 알려져 있다.
활성 화합물뿐만 아니라 현탁액은 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 (agar-agar), 및 트라가칸트 (tragacanth), 및 그의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
경피 (예컨대, 국소) 투여의 목적을 위해, 희석 멸균, 수성 또는 부분 수성 용액 (통상 약 0.1% 내지 5% 농도)이 상기 비경구 용액과 유사하게 제조된다.
본 발명에서 유용한 약학적 조성물은 또한 비강내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제제화 분야에 잘-알려져 있는 기술에 따라 제조되고 및 벤질 알콜 또는 다른 적절한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 기존의 가용화제 또는 분산제를 사용하여, 식염수 중 용액으로 제조될 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌약으로 이는 활성 성분 또는 그의 약학적 조성물을 적절한 비-자극 부형제 또는 담체 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체여서 직장 또는 질강에서 용융되어 약물을 방출시킬 수 있다.
다른 약학적으로 허용가능한 담체는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 버퍼 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해물질, 예컨대 프로타민 술페이트, 디소듐 히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 소듐 클로리드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 지방 (wool fat)을 포함하는, 임의 타입의 비-독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제제화 보조제를 포함하고, 이에 한정되지 않는다.
고체 약학적 부형제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 전분, 셀룰로스, 탈크, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 쵸크 (chalk), 실리카겔, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 소듐 클로리드, 건조 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형제는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에탄올 및 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것을 포함하는 다양한 오일, 예컨대, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참깨유, 등으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용 용액에 대한 바람직한 액체 담체는 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 글리콜을 포함한다.
특정 양의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법은 당업자에게 알려져 있거나, 또는 본 개시내용을 고려하여 명백해질 것이다. 다른 적절한 약학적 부형제 및 그의 제형은 E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th ed. 1995에 의해 편집된 Remington's Pharmaceutical Sciences에 개시되어 있다.
추가적 노력 없이, 당업자는 상기 설명을 기반으로 하여 본 발명을 그의 충분한 정도로 활용할 수 있다고 사료된다. 그러므로, 하기 실시예는 단지 설명하는 것으로 해석되고 어느 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
실시예 1-1 NCTU -SUN-21122: ( 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 아세테이트 )
Figure pct00043
DCM (10 mL) 중 RS-D7 (0.1 g, 0.30 mmol)의 용액에 NaOH (0.90 mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 5-10분 동안 질소에서 교반하였다. 그 다음에 아세틸 클로리드 (0.60 mmol)를 0℃에서 (얼음조에서) 첨가하였다. 5-10분 동안 교반한 후에, 반응을 실온으로 가온시켰고 및 1시간 동안 더 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 및 순수한 물 (pure water)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하였고, 여과하였고 및 농축하여 반응 혼합물을 제공하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 374.1 (M+H)+.
실시예 1-2 NCTU -SUN-21124: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 벤조에이트)
Figure pct00044
아세틸 클로리드를 벤질 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.4 H z, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.65 - 7.59 (m, 3H), 7.27 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 436.2 (M+H)+.
실시예 1-3 NCTU -SUN-26096: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 부티레이트)
Figure pct00045
아세틸 클로리드를 부티릴 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.77 (h, J = 7.3 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 402.1 (M+H)+.
실시예 1-4 NCTU -SUN-26097: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 시클로헥산 카르복실레이트 )
Figure pct00046
아세틸 클로리드를 헥사히드로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.64 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 7H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 3H), 1.42 (q, J = 11.8 Hz, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 442.2 (M+H)+.
실시예 1-5 NCTU -SUN-26098: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-부틸벤조에이트)
Figure pct00047
아세틸 클로리드를 4-부틸벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 1.66 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H).
LRMS (ESI+) m/z : 492.1 (M+H)+.
실시예 1-6 NCTU -SUN-21127: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3-메틸벤조에이트)
Figure pct00048
아세틸 클로리드를 m-톨루오일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 450.1 (M+H)+.
실시예 1-7 NCTU -SUN- 27076: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 헥사노에이트
Figure pct00049
아세틸 클로리드를 헥사노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.75 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (h, J = 7.9, 7.5 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 430.2 (M+H)+.
실시예 1-8 NCTU -SUN- 27077: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 이소부티레이트
Figure pct00050
아세틸 클로리드를 이소부티릴 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.24 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 402.2 (M+H)+.
실시예 1-9 NCTU -SUN-27078: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트)
Figure pct00051
아세틸 클로리드를 시클로헥스-3-엔카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.78 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.96 - 2.80 (m, 2H), 2.54 - 2.30 (m, 3H), 2.22 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.95 - 1.72 (m, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 440.1 (M+H)+.
실시예 1- 10 NCTU -SUN- 27079: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로헥스-3-엔 카르복실레이트
Figure pct00052
아세틸 클로리드를 2-메틸벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.20 - 8.17 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.4, 3.4 Hz, 2H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.26 (s, 4H), 2.25 (s, 4H).
LRMS (ESI+) m/z : 450.1 (M+H)+.
실시예 1- 11 NCTU -SUN-28087: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-메틸벤조에이트)
Figure pct00053
아세틸 클로리드를 4-메틸벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 450.1 (M+H)+.
실시예 1- 12 NCTU -SUN-28091: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-니트로벤조에이트)
Figure pct00054
아세틸 클로리드를 2-니트로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 5.9Hz, 2H), 8.10 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.20 (s, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 481.2 (M+H)+.
실시예 1- 13 NCTU -SUN-28092: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 시클로프로판 카르복실레이트 )
Figure pct00055
아세틸 클로리드를 시클로프로판카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 13.7, 2.5 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.92 (dt, J = 12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 2H), 1.06 (s, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 400.2 (M+H)+.
실시예 1- 14 NCTU -SUN-28093: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-에틸부타노에이트)
Figure pct00056
아세틸 클로리드를 2-에틸부타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 28.8, 13.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H),2.51 (tt, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.04 (t, 7.5Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 430.2 (M+H)+.
실시예 1-15 NCTU -SUN-28094: (2-(((4- 메톡시 -3,5-디메틸피리딘-2-일) 메틸 )술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2- 페닐아세테이트 )
Figure pct00057
아세틸 클로리드를 2-페닐아세틸 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 5H), 7.30 (m, 1H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 13.7, 19.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.21 (s, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 450.2 (M+H)+.
실시예 1- 16 NCTU -SUN-28095: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3,5,5-트리 메틸헥사노에이트
Figure pct00058
아세틸 클로리드를 3,5,5-트리메틸헥사노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s,1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 29.0, 13.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.61 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.0, 7.9 Hz, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.43 (dd, J = 14.1, 4.0 Hz, 1H), 1.23 (dd, J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H).
LRMS (ESI+) m/z : 472.1 (M+H)+.
실시예 1- 17 NCTU -SUN-28096: (2-(((5-메톡시-4,6- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2- 에톡시벤조에이트 )
Figure pct00059
아세틸 클로리드를 2-에톡시벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.5, 1H), 4.80 (dd, J = 23.0, 13.7 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
LRMS (ESI+) m/z : 480.1 (M+H)+.
실시예 1-18 NCTU -SUN-21123: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 프로피오네이트 )
Figure pct00060
아세틸 클로리드를 프로피오닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 388.2 (M+H)+.
실시예 1-19 NCTU -SUN-21125: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4- 클로로벤조에이트 )
Figure pct00061
아세틸 클로리드를 4-클로로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.33 - 8.12 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 0H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 0H), 4.74 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 2.25 (d, J = 6.00Hz, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 470.2 (M+H)+.
실시예 1- 20 NCTU -SUN-21126: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3-니트로벤조에이트)
Figure pct00062
아세틸 클로리드를 3-니트로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 481.2 (M+H)+.
실시예 1- 21 NCTU -SUN- 21128: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 헵타노에이트
Figure pct00063
아세틸 클로리드를 헵타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.81 - 1.68 (m, 3H), 1.53 - 1.25 (m, 8H).
LRMS (ESI+) m/z : 444.3 (M+H)+.
실시예 1-22 NCTU -SUN-21129: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-플루오로벤조에이트)
Figure pct00064
아세틸 클로리드를 4-플루오로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.30 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 454.1 (M+H)+.
실시예 1-23 NCTU -SUN-21130: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 (Z)-2-메틸부트-2-에노에이트)
Figure pct00065
아세틸 클로리드를 (Z)-2-메틸부트-2-에노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.95 (s, 3H), 1.91 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 414.2 (M+H)+.
실시예 1-24 NCTU -SUN-21131: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2- 클로로프로파노에이트 )
Figure pct00066
아세틸 클로리드를 2-클로로프로파노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 2.22 (s, 6H), 1.83 (d, J = 6.8 Hz, 4H).
LRMS (ESI+) m/z : 422.1 (M+H)+.
실시예 1-25 NCTU -SUN-21132: tert -부틸 (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) 카르보네이트
Figure pct00067
아세틸 클로리드를 tert-부틸 카르보노클로리데이트로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.9, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 6H), 1.54 (s, 9H).
LRMS (ESI+) m/z : 432.2 (M+H)+.
실시예 1- 26 NCTU -SUN-12124: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 (Z)-부트-2-에노에이트)
Figure pct00068
아세틸 클로리드를 (Z)-부트-2-에노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.2, 0.4 Hz, 1H), 7.19 (dq, J = 15.5, 6.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.13 (dq, J = 15.5, 1.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.67 (q, J = 13.6, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.99 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 400.2 (M+H)+.
실시예 1- 27 NCTU -SUN-12125: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3-메틸부트-2-에노에이트)
Figure pct00069
아세틸 클로리드를 3-메틸부트-2-에노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.98 (dt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 13.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.02 (d, J = 1.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 414.2 (M+H)+.
실시예 1- 28 NCTU -SUN-12122: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 푸란-2-카르복실레이트)
Figure pct00070
아세틸 클로리드를 푸란-2-카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.18 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.74 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 426.1 (M+H)+.
실시예 1- 29 NCTU -SUN-12123: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 아크릴레이트)
Figure pct00071
아세틸 클로리드를 아크릴로일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 17.3, 10.4 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.73 (q, J = 13.6, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 386.1 (M+H)+.
실시예 1- 30 NCTU -SUN-12127: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-메틸부타노에이트)
Figure pct00072
아세틸 클로리드를 2-메틸부타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 4.80 - 4.68 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 416.1 (M+H)+.
실시예 1- 31 NCTU -SUN-12128: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3-시클로 펜틸프로파노에이트 )
Figure pct00073
아세틸 클로리드를 시클로펜탄카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.66 (q, J = 13.6, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.94 - 1.81 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.69 - 1.51 (m, 5H), 1.23 - 1.13 (m, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 456.1 (M+H)+.
실시예 1- 32 NCTU -SUN-12129: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 (E)-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트)
Figure pct00074
아세틸 클로리드를 2-클로로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.26 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.70 (q, J = 13.6, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 496.0 (M+H)+.
실시예 1- 33 NCTU -SUN-12130: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 6-브로모헥사노에이트)
Figure pct00075
아세틸 클로리드를 6-브로모헥사노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 0H), 4.77 - 4.68 (q, J = 13.6, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H) 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 508.1 (M+H)+.
실시예 1- 34 NCTU -SUN-11021: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-플루오로벤조에이트)
Figure pct00076
아세틸 클로리드를 2-플루오로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.78 (dddd, J = 8.4, 7.4, 4.9, 1.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 454.1 (M+H)+.
실시예 1- 35 NCTU -SUN-11020: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-메톡시 벤조에이트 )
Figure pct00077
아세틸 클로리드를 4-메톡시벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.76-7.84 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.2, 0.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 466.2 (M+H)+.
실시예 1- 36 NCTU -SUN-11022: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 ( 3r,5r,7r )-아다만탄-1-카르복실레이트)
Figure pct00078
아세틸 클로리드를 아다만탄-1-카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.71 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 15H)
LRMS (ESI+) m/z : 494.2 (M+H)+.
실시예 1- 37 NCTU -SUN-11023: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 이속사졸-5-카르복실레이트)
Figure pct00079
아세틸 클로리드를 이속사졸-5-카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 427.0 (M+H)+.
실시예 1- 38 NCTU -SUN-11030: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-( tert -부틸)벤조에이트)
Figure pct00080
아세틸 클로리드를 4-(tert-부틸)벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H) 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
LRMS (ESI+) m/z : 492.1 (M+H)+.
실시예 1- 39 NCTU -SUN-11031: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3- 클로로 -4-플루오로벤조에이트)
Figure pct00081
아세틸 클로리드를 4-클로로-3-플루오로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6 ) δ 8.34 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 488.0 (M+H)+.
실시예 1- 40 NCTU -SUN-25015: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 피발레이트)
Figure pct00082
아세틸 클로리드를 피발로일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.24 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 1.37 (s, 9H).
LRMS (ESI+) m/z : 416.1 (M+H)+.
실시예 1- 41 NCTU -SUN-25016: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 펜타노에이트)
Figure pct00083
아세틸 클로리드를 펜타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.96 - 4.55 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 416.1 (M+H)+.
실시예 1- 42 NCTU -SUN-25017: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 4-니트로벤조에이트)
Figure pct00084
아세틸 클로리드를 4-니트로벤조일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 4H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.25 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 481.2 (M+H)+.
실시예 1- 43 NCTU -SUN-25027: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 시클로부탄 카르복실레이트 )
Figure pct00085
아세틸 클로리드를 시클로부탄카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 2.39 (dt, J = 29.5, 9.1 Hz, 4H), 2.24 (d, J = 2.9 Hz, 5H), 2.05 (m, J = 2.4 Hz, 2H).
LRMS (ESI+) m/z : 414.2 (M+H)+.
실시예 1- 44 NCTU -SUN-25028: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 티오펜-2-카르복실레이트)
Figure pct00086
아세틸 클로리드를 티오펜-2-카르보닐 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.18 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 3.8, 1.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.0, 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 5.1, 3.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 2.24 (d, J = 5.4 Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 442.2 (M+H)+.
실시예 1- 45 NCTU -SUN-25029: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-메틸부타노에이트)
Figure pct00087
아세틸 클로리드를 2-메틸부타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.7, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.52 (m, 2H), 3.74 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.69 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 6H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.65 (dddd, J = 13.7, 7.4, 6.3, 1.1 Hz, 1H), 1.29 (dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 3H), 1.04 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI+) m/z : 416.1 (M+H)+.
실시예 1- 46 NCTU -SUN-25030: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 3,3- 디메틸부타노에이트 )
Figure pct00088
아세틸 클로리드를 3,3-디메틸부타노일 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.50 (s, 2H), 2.24 (d, J = 1.3 Hz, 6H), 1.15 (s, 9H).
LRMS (ESI+) m/z : 430.1 (M+H)+.
실시예 1- 47 NCTU -SUN-25031: (2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸 피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일 2-메톡시 아세테이트 )
Figure pct00089
아세틸 클로리드를 2-메톡시아세틸 클로리드로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.49 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 2.5 Hz, 6H).
LRMS (ESI+) m/z : 404.0 (M+H)+.
실시예 1- 48 NCTU -SUN-25032 (에틸 (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1 H -벤조[ d ]이미다졸-5-일) 카르보네이트)
Figure pct00090
아세틸 클로리드를 에틸 카르보노클로리데이트로 대체하는 것을 제외하고 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.23 (s, 7H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
LRMS (ESI+) m/z : 404.0 (M+H)+.
실시예 2-1 26065: 메틸 1-(푸란-2- 일메틸 )-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00091
건조 MeOH (30 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 1 (5.0 g, 27.0 mmol)의 용액에, H2SO4 (5 mL, 0.3 M)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰고, 포화된 NaHCO3 (20 mL Х 2), 물 (10 mL Х 2) 및 브라인 (brine) (10 mL)으로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하였고 및 증발시켜서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (95%)를 백색 고형물로 수득하였다.
건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 2 (2.0 g, 10.2 mmol) 및 2-아미노메틸푸란 (3 equiv.)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 니트로 벤조에이트 3 (90%)을 제공하였다.
건조 MeOH (100 mL) 중 화합물 3 (2.0 g, 4.8 mmol)의 용액에, 아연 더스트 (zinc dust) (15 equiv., 71.4 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (7.5 equiv., 35.7 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료시에, Zn 더스트를 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 여과물을 증발시켰고 및 산물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과 제거하였고 (filtered off) 및 용매를 증발시켜서 화합물 4 (92 %)를 제공하였다.
DCM을 사용하여 화합물 4 (1.0 g, 4.0 mmol)를 용해시켰고 그 다음에 1.2 equiv.의 CNBr을 첨가하여 실온에서 반응시켰다. 8시간 후에 혼합물을 DCM 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (60%)를 제공하였다.
아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 2-아미노-1-(푸란-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 5 (0.05 g, 0.18 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.0497 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.0089 g, 0.054 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6 (0.041 g, 0.22 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 6시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 10 mL)로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 8 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물 NCTU -SUN-26065를 백색 고형물 0.053 g (71 %)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.2, 1.9 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 166.75 , 153.88 , 142.73 , 133.38 , 128.36 , 124.86 , 124.00 , 110.60 , 109.61 , 109.04 , 108.26 , 77.22 , 61.46 , 52.24 , 38.50 , 31.90 , 29.67 , 29.33 , 22.66 , 14.64 , 14.09 , 11.39; LRMS (ESI+) : m/z 422.3 (M+H)+.
실시예 2- 2 21098 : 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)- 1- 프로필 -1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실레이트
Figure pct00092
아민을 프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.09 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 13.8 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.85 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 164.54 , 148.32 , 134.44 , 126.25 , 124.69 , 124.43 , 109.95 , 108.43 , 59.29 , 51.27 , 45.10 , 43.91 , 29.31 , 20.86 , 11.90 , 9.78 , 9.16 ; LRMS (ESI+) : m/z 383.3 (M+H)+.
실시예 2-3 21103: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1- (3-메톡시 프로필 )-1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실레이트
Figure pct00093
아민을 3-메톡시프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.10 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.82 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.73 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 3.19 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.19 (dd, J = 10.1, 2.1 Hz, 6H), 1.96 (p, J = 6.2 Hz, 2H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 167.93 , 164.20 , 155.50 , 153.88 , 147.84 , 141.23 , 138.15 , 125.49 , 124.19 , 122.68 , 121.59 , 116.14 , 106.85 , 68.04 , 59.16 , 57.48 , 50.95 , 45.26 , 38.49 , 28.17 , 11.97 , 9.08 ; LRMS (ESI+) : m/z 413.3 (M+H)+.
실시예 2-4 26070: 1 -(푸란-2- 일메틸 )-2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00094
건조 MeOH (30 mL) 중 4-플루오로-3-니트로벤조산 1 (5.0 g, 27.0 mmol)의 용액에, H2SO4 (5 mL, 0.3 M)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 12시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc (150 mL)에 용해시켰고, 포화된 NaHCO3 (20 mL Х 2), 물 (10 mL Х 2) 및 브라인 (10 mL)으로 세척하였다. EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하였고 및 증발시켜서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2 (95%)를 백색 고체로 수득하였다.
건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 2 (2.0 g, 10.2 mmol) 및 푸란-2-일메탄아민 (3 equiv.)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 니트로 벤조에이트 3 (90%)을 제공하였다.
건조 MeOH (100 mL) 중 화합물 3 (2.0 g, 4.8 mmol)의 용액에, 아연 더스트 (15 equiv., 71.4 mmol) 및 암모늄 포르메이트 (7.5 equiv., 35.7 mmol)를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 완료시에, Zn 더스트를 셀라이트 베드를 통해 여과하였고, 여과물을 증발시켰고 및 산물을 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과 제거하였고 및 용매를 증발시켜서 화합물 4 (92 %)를 제공하였다.
DCM을 사용하여 화합물 4 (1.0 g, 4.0 mmol)를 용해시켰고 그 다음에 1.2 equiv.의 CNBr을 첨가하여 실온에서 반응시켰다. 8시간 후에 혼합물을 DCM 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (60%)를 제공하였다.
아세토니트릴 (10 mL) 중 메틸 2-아미노-1-(푸란-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 5 (0.05 g, 0.18 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.0497 g, 0.36 mmol) 및 KI (0.0089 g, 0.054 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6 (0.041 g, 0.22 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 6시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 8 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 1-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7을 수득하였다.
또한 NaOH (0.0251 g, 0.63 mmol)를 환류 상태에서 EtOH/H2O (1/1, 3mL) 중 메틸 1-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7 (0.053g, 0.126 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 HCl (10 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 브라인 (10 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 20 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물을 백색 고체 0.030 g (65%)을 수득하였다.
LRMS (ESI+) : m/z 407.2 (M+H)+.
실시예 2-5 26066: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00095
아민을 펜탄-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.49 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI+) : m/z 411.2 (M+H)+.
실시예 2-6 21102: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸)아미노)-1-프로필- 1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00096
아민을 프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.92 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.07 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 150.03 , 148.40 , 130.63 , 126.40 , 125.74 , 111.55 , 109.87 , 59.38 , 45.34 , 44.56 , 20.95 , 11.93 , 9.68 , 9.17 ; LRMS (ESI+) : m/z 369.2 (M+H)+.
실시예 2-7 26071: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00097
아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.02 (s, 1H), 7.83 (dd, J =8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); LRMS (ESI+) : m/z 461.2 (M+H)+.
실시예 2-8 21105: 2 -(비스((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸)아미노)-1- (2-(시클로헥스-1-엔-1- 일 )에틸)-1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00098
아민을 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.17 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.77 (s, 4H), 4.11 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.80 - 3.69 (m, 6H), 2.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 21.8 Hz, 12H), 1.76 (s, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 156.95 , 145.93 , 139.17 , 131.88 , 130.28 , 125.53 , 118.06 , 117.75 , 117.05 , 115.18 , 114.79 , 110.01 , 100.70 , 51.25 , 46.58 , 35.22 , 28.52 , 19.80 , 16.65 , 14.33 , 13.64 , 3.99 , 1.48 ; LRMS (ESI+) : m/z 584.3 (M+H)+.
실시예 2- 9 21104: 2 -(비스((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1- (3- 메톡시프로필 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르복실산
Figure pct00099
아민을 3-메톡시프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 4H), 4.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 2.05 (s, 6H), 1.94 - 1.88 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.52 , 163.68 , 158.90 , 155.26 , 148.49 , 141.33 , 125.19 , 125.04 , 124.05 , 122.18 , 118.11 , 109.15 , 69.30 , 60.07 , 58.30 , 54.87 , 41.74 , 29.10 , 13.24 , 10.68 ; LRMS (ESI+) : m/z 548.3 (M+H)+.
실시예 2- 10 26076: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00100
아민을 펜탄-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.83 (s, 2H), 1.30 (dq, J = 6.7, 3.3 Hz, 4H), 0.90 - 0.73 (m, 3H) ; LRMS (ESI+) : m/z 397.2 (M+H)+.
실시예 2- 11 26077: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00101
아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
LRMS (ESI+) : m/z 447.2 (M+H)+.
실시예 2- 12 21115: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1- (3-메톡시 프로필 )-1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00102
아민을 3-메톡시프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.20 (s, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 169.05 , 152.95 , 147.73, 136.45 , 132.73 , 127.94 , 127.04 , 126.46 , 125.88 , 114.80 , 110.19 , 69.41 , 60.81 , 58.69 , 46.10 , 41.07 , 28.74 , 13.36 , 10.48 ; LRMS (ESI+) : m/z 399.2 (M+H)+.
실시예 2- 13 21116 : 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1- 일 )에틸)-2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘-2-일) 메틸 )아미노)-1H- 벤조[d]이미다졸 -5- 카르복실레이트
Figure pct00103
아민을 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 아세톤-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.33 (dt, J = 4.8, 2.3 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.17 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.79 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 (h, J = 1.8 Hz, 2H), 2.02 - 1.97 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 2H), 1.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.37 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, 아세톤-d 6) δ 167.29 , 163.89 , 155.45 , 154.37 , 148.06 , 142.70 , 138.71 , 133.89 , 125.06 , 124.16 , 123.65 , 122.50 , 120.86 , 116.95 , 107.03 , 59.48 , 50.95 , 45.16 , 41.27 , 36.41 , 29.18 , 8.99 , 28.79 , 28.11 , 24.91 , 22.61 , 21.81 , 12.36 , 9.35 .
실시예 2- 14 21117: 1 -(2-(시클로헥스-1-엔-1- 일 )에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00104
아민을 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.61 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 8H), 1.90 (s, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.38 (dq, J = 31.9, 5.4 Hz, 4H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.24 , 155.18 , 155.12 , 147.74 , 141.57 , 137.88 , 133.55 , 124.39 , 123.56 , 123.09 , 123.01 , 120.32 , 115.84 , 106.77 , 59.43 , 45.42 , 40.30 , 35.64 , 27.52 , 24.33 , 21.97 , 21.29 , 12.55 , 9.85 .
실시예 2- 15 21118 : 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1- 페네틸-1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실레이트
Figure pct00105
아민을 2-페닐에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 16.2, 7.1 Hz, 5H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 3H), 4.30 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 25.8 Hz, 6H), 3.05 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 169.48 , 165.74 , 156.92 , 155.57 , 149.24 , 142.52 , 139.50 , 139.30 , 130.05 , 129.59 , 127.73 , 127.01 , 125.84 , 123.98 , 122.90 , 117.45 , 108.52 , 60.62 , 52.38 , 49.85 , 46.69 , 44.97 , 40.00 , 39.79 , 39.58 , 39.37 , 39.16 , 35.62 , 13.36 , 10.56 ; LRMS (ESI+) : m/z 445.4 (M+H)+.
실시예 2- 16 21119: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-페네틸- 1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00106
아민을 2-페닐에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 6H), 4.73 (s, 2H), 4.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 14.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 169.15 , 167.25 , 153.40 , 153.06 , 148.02 , 138.56 , 136.34 , 130.16 , 129.70 , 128.21 , 128.04 , 127.16 , 126.66 , 126.02 , 114.72 , 110.61 , 61.03 , 46.15 , 45.80 , 34.84 , 13.58 , 10.68 .
실시예 2- 17 21120: 2 -(비스((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-프로필- 1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00107
아민을 프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (s, 2H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.63 (s, 4H), 4.11 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.62 (s, 6H), 2.08 (d, J = 17.4 Hz, 12H), 1.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.73 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 2- 18 21121: 2 -(비스((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-1-페네틸- 1H-벤조 [d]이미다졸 -5-카르복실산
Figure pct00108
아민을 2-페닐에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 2-4에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 3H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 4.64 (s, 4H), 4.39 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 6H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.07 (d, J = 11.5 Hz, 12H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 168.15 , 163.34 , 154.81 , 148.03 , 140.97 , 138.79 , 138.04 , 128.79 , 128.39 , 126.52 , 124.88 , 124.76 , 123.79 , 122.04 , 117.97 , 109.35 , 59.74 , 55.15 , 45.31 , 34.51 , 12.91 , 10.42 .
실시예 3- 1 NCTU -SUN-26079: 메틸 3-(푸란-2- 일메틸 )-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct00109
건조 MeOH/CH2Cl2 (3 mL: 30 mL) 중 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 1 (5.0 g, 27.0 mmol)의 용액에, DCC (1.2 equiv) 및 DMAP (0.005 equiv)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 부산물 DCU를 여과 제거하였고 및 조질물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트 2 (76%)를 황백색 고체로 수득하였다.
건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 2 (4.0 g, 14.5 mmol) 및 2-아미노메틸푸란 (3 equiv)을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 니트로 벤조에이트 3 (82%)을 제공하였다.
건조 MeOH (100 mL) 중 화합물 3 (3.65 g, 11.9 mmol)의 용액에, SnCl2.2H2O (3.5 equiv)를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 반응 완료시에, 부산물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고 및 여과물을 증발시켰다. 조질의 산물을 1 N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였고 및 조합된 층들을 MgSO4 상에서 건조하였고 및 감압하에 농축하여 화합물 4 (87%)를 제공하였다.
DCM을 사용하여 화합물 4 (1.0 g, 3.8 mmol)를 용해시켰고 그 다음에 1.2 equiv.의 CNBr을 첨가하여 실온에서 반응시켰다. 8시간 후에 혼합물을 DCM 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (60%)를 제공하였다.
아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 2-아미노-3-(푸란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 5 (0.3 g, 1.05mmol)의 용액에 K2CO3 (0.29g, 2.1 mmol) 및 KI (0.005 g, 0.03 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6 (0.722 g, 3.89 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 30 mL)로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 8 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물 NCTU -SUN-26079를 백색 고체 0.43 g (70 %)으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.28 (s, 3H) ; LRMS (ESI+) : m/z 435.3 (M+H)+.
실시예 3-2 21106: 메틸 3-(2-(시클로헥스-1-엔-1- 일 )에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct00110
아민을 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 3-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.17 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.16 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.63 - 1.55 (m, 4H), 1.43 - 1.36 (m, 2H); LRMS (ESI+) : m/z 314.2 (M+H)+.
실시예 3- 3 26072 : 메틸 2-(비스((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-3-(푸란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct00111
실시예 3-1에 개시된 바와 같이 동일하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) ; LRMS (ESI+) : m/z 584.31 (M+H)+.
실시예 3- 4 26091 : 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-3-펜틸-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct00112
아민을 펜탄-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 3-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.14 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.76 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 1.37 (dp, J = 11.3, 7.1, 6.2 Hz, 4H), 0.96 - 0.83 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 165.84 , 165.03 , 155.04 , 152.00 , 148.85 , 137.27 , 130.52 , 128.00 , 126.46 , 125.87 , 125.64 , 124.60 , 116.16 , 59.47 , 51.56 , 50.90 , 50.56 , 47.94 , 28.23 , 26.36 , 22.07 , 12.93 , 12.02 , 9.51; LRMS (ESI+) : m/z 425.3 (M+H)+.
실시예 3- 5 26092 : 메틸 2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
Figure pct00113
아민을 (4-메톡시페닐)메탄아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 3-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); LRMS (ESI+) : m/z 475.3 (M+H)+.
실시예 3-6 21110: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸)아미노)-3- (3-메톡시프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
Figure pct00114
아민을 3-메톡시프로판-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 3-7에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.84 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (d, J = 4.9 Hz, 6H), 1.29 (d, J = 3.5 Hz, 2H); LRMS (ESI+) : m/z 413.3 (M+H)+.
실시예 3-7 26089: 3 -(푸란-2- 일메틸 )-2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
Figure pct00115
건조 MeOH/CH2Cl2 (3 mL: 30 mL) 중 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조산 1 (5.0 g, 27.0 mmol)의 용액에, DCC (1.2 equiv) 및 DMAP (0.005 equiv)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 부산물 DCU를 여과 제거하였고 및 조질물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 4-(브로모메틸)-3-니트로벤조에이트 2 (76%)를 황백색 고체로 수득하였다.
건조 CH2Cl2 (50 mL) 중 화합물 2 (4.0 g, 14.5 mmol) 및 2-아미노메틸푸란 (3 equiv)을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 니트로 벤조에이트 3 (82%)을 제공하였다.
건조 MeOH (100 mL) 중 화합물 3 (3.65 g, 11.9 mmol)의 용액에, SnCl2.2H2O (3.5 equiv)를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 10분 동안 환류시켰다. 반응 완료시에, 부산물을 셀라이트 베드를 통해 여과하였고 및 여과물을 증발시켰다. 조질의 산물을 1 N NaOH와 에틸 아세테이트 사이에서 분배시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였고 및 조합된 층들을 MgSO4 상에서 건조하였고 및 감압하에 농축하여 화합물 4 (87%)를 제공하였다.
DCM을 사용하여 화합물 4 (1.0 g, 3.8 mmol)를 용해시켰고 그 다음에 1.2 equiv.의 CNBr을 첨가하여 실온에서 반응시켰다. 8시간 후에 혼합물을 DCM 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5 (60%)를 제공하였다.
아세토니트릴 (20 mL) 중 메틸 2-아미노-3-(푸란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 5 (0.3 g, 1.05mmol)의 용액에 K2CO3 (0.29g, 2.1 mmol) 및 KI (0.005 g, 0.03 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6 (0.722 g, 3.89 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 24시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 30 mL)로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 8 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 3-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 7 0.43 g (70 %)을 수득하였다.
또한 NaOH (0.198 g, 4.95 mmol)를 환류 상태에서 EtOH/H2O (1/1, 10mL) 중 메틸 3-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트 7 (0.43g, 0.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 HCl (30 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 20 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물을 백색 고체 0.27 g (65%)으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 메탄올-d 4) δ 171.74 , 164.87 , 155.39 , 151.73 , 148.52 , 147.49 , 143.54 , 138.56 , 136.13 , 126.27 , 125.93 , 124.64 , 124.63 , 116.56 , 110.30 , 109.86 , 59.40 , 50.46 , 47.46 , 46.94 , 46.47 , 11.97 , 9.33; LRMS (ESI+) : m/z 421.2 (M+H)+.
실시예 3-8 26090: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸)아미노)-3-펜틸-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
Figure pct00116
아민을 펜탄-1-아민으로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 3-7에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.03 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.43 (tt, J = 5.7, 2.8 Hz, 4H), 1.29 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 0.97 - 0.92 (m, 3H); ; LRMS (ESI+) : m/z 411.3 (M+H)+.
실시예 4-1 N CTU -SUN-12082: 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00117
4-플루오로-3-니트로벤조산 1의 용액에, H2SO4 (5 mL, 0.3 M)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하였고 및 증발시켜서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 니트로 벤조에이트 3을 제공하였다.
화합물 3의 용액에, 아연 더스트 및 암모늄 포르메이트를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료시에, Zn 더스트를 여과하였고 및 여과물을 증발시켰고 및 산물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과 제거하였고 및 용매를 증발시켜서 화합물 4를 제공하였다.
화합물 4의 교반된 용액에 카본 디술피드 및 KOH를 50 ℃에서 에탄올 중에서 8시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 아세트산에 의해 중화시켰고 및 EtOAc 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 5를 제공하였다.
메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 5의 용액에 K2CO3 및 KI를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 환류시켰다. 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였다. 조질의 산물을 정제하여 순수한 산물 NCTU -SUN-12082를 백색 고체 0.053 g (71 %)로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.47 - 2.35 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 - 1.38 (m, 4H).
실시예 4-2 12083: 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
Figure pct00118
4-플루오로-3-니트로벤조산 1의 용액에, H2SO4 (5 mL, 0.3 M)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하였고 및 증발시켜서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2를 백색 고체로서 수득하였다.
화합물 2 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 니트로 벤조에이트 3을 제공하였다.
화합물 3의 용액에, 아연 더스트 및 암모늄 포르메이트를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료시에, Zn 더스트를 여과하였고 및 여과물을 증발시켰고 및 산물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과 제거하였고 및 용매를 증발시켜서 화합물 4를 제공하였다.
화합물 4의 교반된 용액에 카본 디술피드 및 KOH를 50 ℃에서 에탄올 중에서 8시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시켰고 및 EtOAc 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 5를 제공하였다.
메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 5의 용액에 K2CO3 및 KI를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 환류시켰다. 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였다. 조질의 산물을 정제하여 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7 0.053 g (71 %)을 수득하였다.
또한 NaOH (0.0251 g, 0.63 mmol)를 환류 조건하에 EtOH/H2O (1/1, 3mL) 중 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7 (0.053g, 0.126 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1시간 후에, 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 포화된 수성 HCl (10 mL)로 희석시켰고 및 EtOAc (3* 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화된 브라인 (30 mL)으로 세척하였다. 조질의 산물을 20 % 메탄올/ EtOAc를 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물 NCTU -SUN-12083을 백색 고체 0.030 g (65%)으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.44 - 2.31 (m, 5H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.39 (m, 4H).
실시예 4-3 12084: 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1- 일 )에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
Figure pct00119
4-플루오로-3-니트로벤조산 1의 용액에, H2SO4 (5 mL, 0.3 M)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였고, 조질의 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 층을 무수 MgSO4 상에서 건조하였고 및 증발시켜서 메틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 2를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2 및 2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에탄아민을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료시에 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 니트로 벤조에이트 3을 제공하였다.
화합물 3의 용액에, 아연 더스트 및 암모늄 포르메이트를 첨가하였고 및 결과의 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료시에, Zn 더스트를 여과시켰고 및 여과물을 증발시켰고 및 산물을 CH2Cl2에 용해시켰다. 침전된 암모늄 포르메이트를 여과 제거하였고 및 용매를 증발시켜서 화합물 4를 제공하였다.
화합물 4의 교반된 용액에 카본 디술피드 및 KOH를 50 ℃에서 에탄올 중에서 8시간 동안 첨가하였다. 혼합물을 아세트산으로 중화시켰고 및 EtOAc 및 물로 추출하였다. 용매를 제거하였고 및 조질의 산물을 정제하여 5를 제공하였다.
메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 5의 용액에 K2CO3 및 KI를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 6을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 환류시켰다. 용매를 증발시켰고 및 반응 혼합물을 희석시켰고 및 EtOAc로 추출하였다.
조합된 유기상을 포화된 브라인으로 세척하였다. 조질의 산물을 정제하여 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7 0.053 g (71 %)을 수득하였다.
또한 mCPBA (0.0058 g, 0.034 mmol)를 얼음조에서 DCM/ MeOH (9/1, 4.5 mL) 중 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트 7 (0.053g, 0.0126 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 NaHCO3 (0.0007 g, 0.0088 mmol)을 첨가하였고 및 얼음 조를 제거하였다. 조질물을 실온에서 1시간내로 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (5 mL)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜서 순수한 산물 NCTU -SUN-12084를 백색 고형물 0.030 g (65%)으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 12.9 Hz, 3H), 4.59 - 4.35 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 4.58 - 4.36 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 2.49 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.03 - 1.78 (m, 4H), 1.51 (m, 4H).
실시예 5-1 12092: 2 -(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 )카르보닐) 글리시네이트
Figure pct00120
에탄올 (9 mL) 중 2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)아세테이트 1 (0.08 g, 0.18 mmol)의 용액에 NaOH (0.079 g, 0.198 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5-디메틸피리딘 2 (0.367 g, 0.198 mmol)를 첨가하였고 및 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료될 때, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 2 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 산물 NCTU -SUN-12092를 백색 고체로 수득하였다. 0.31 g, 54.5 %.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.14 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.36 - 4.21 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 5-2 12093: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸) 티오 )-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 ( tert - 부톡시카르보닐 )글리시네이트
Figure pct00121
이미다졸을 2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 5-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤) δ 8.27 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).
실시예 5-3 12094: 2 -(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 -2- 일 )메틸) 티오 )-1H 벤조[d]-이미다졸-5-일 (S)-2-((((9H-플루오렌-9- 일 )메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐아세테이트
Figure pct00122
이미다졸을 (S)-2-티옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐아세테이트로 대체하는 것을 제외하고, 다른 반응물 및 제조 단계는 실시예 5-1에 개시된 것과 유사하게 하여 표제의 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 아세톤-d6) δ 8.24 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.52 - 7.39 (m, 6H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.48 - 4.25 (m, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
실시예 6-1 NCTU -SUN- 22138: 5 -메톡시-2-((2-메톡시-3,6- 디메틸 벤질) 티오 )-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00123
클로로포름 (30 mL) 중 2-메톡시-1,3,4-트리메틸벤젠 1 (0.3 g, 2.00 mmol)의 용액에 NBS (0.177 g, 1.00 mmol)를 첨가하였고 및 광-유도된 반응 (light-induced reactions)에서, 2개의 Philips "IR 250 W 램프를 환류가 유지되는 반응 플라스크로부터 거리를 두고 배치하였다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 헥산을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브롬화된 산물 2 0.092 g, 20 %를 수득하였다.
에탄올 (2 mL) 중 브롬화된 산물 2 (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaOH (0.017 g, 0.43 mmol)를 첨가하였고 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 3 (0.071 g, 0.39 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 2 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 NCTU -SUN-22138 0.077 g, 60 %를 수득하였다.
LRMS (ESI+) : m/z 329.2 (M+H)+
실시예 6- 2 22141: 2 -((2-메톡시-3,6- 디메틸벤질 ) 티오 )-1H-벤조[d]이미다졸-5-올
Figure pct00124
클로로포름 (30 mL) 중 2-메톡시-1,3,4-트리메틸벤젠 1 (0.3 g, 2.00 mmol)의 용액에 NBS (0.177 g, 1.00 mmol)를 첨가하였고 및 광-유도된 반응에서, 2개의 Philips "IR 250 W 램프를 환류가 유지되는 반응 플라스크로부터 거리를 두고 배치하였다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 헥산을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브롬화된 산물 2 0.092 g, 20 %를 수득하였다.
에탄올 (2 mL) 중 브롬화된 산물 2 (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaOH (0.017 g, 0.43 mmol)를 첨가하였고 2-(클로로메틸)-4-히드록시-3,5- 디메틸피리딘 3 (0.071 g, 0.39 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 2 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 NCTU-SUN-22138 0.077 g, 60 %를 수득하였다.
LRMS (ESI+) : m/z 315.1 (M+H)+
실시예 6-3 21133: 2 -((3-(브로모 메틸 )-2-(( tert -부틸 디메틸실일 )옥시)-6-메틸벤질)티오)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00125
클로로포름 (50 mL) 중 tert-부틸디메틸(2,3,6-트리메틸페녹시)실란 1 (1.2 g, 4.7 mmol)의 용액에 NBS (1.7 g, 9.5 mmol)를 첨가하였고 및 광-유도된 반응에서, 2개의 Philips "IR 250 W 램프를 환류가 유지되는 반응 플라스크로부터 거리를 두고 배치하였다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 헥산을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디브롬화된 산물 2 0.31 g, 20 %를 수득하였다.
에탄올 (9 mL) 중 디브롬화된 산물 2 (0.3 g, 0.90 mmol)의 용액에 NaOH (0.036 g, 0.90 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4- 메톡시-3,5- 디메틸피리딘 3 (0.148 g, 0.82 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 2 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 NCTU-SUN-21133 0.23 g, 60 %를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.13 (s, 4H), 0.98 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
LRMS (ESI+) : m/z 507.1 (M+H)+
실시예 6-4 22139: 5-메톡시-2-((2-메톡시-3,6- 디메틸벤질 )술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00126
클로로포름 (30 mL) 중 2-메톡시-1,3,4-트리메틸벤젠 1 (0.3 g, 2.00 mmol)의 용액에 NBS (0.177 g, 1.00 mmol)를 첨가하였고 및 광-유도된 반응에서, 2개의 Philips "IR 250 W 램프를 환류가 유지되는 반응 플라스크로부터 거리를 두고 배치하였다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 헥산을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 브롬화된 산물 2 0.092 g, 20 %를 수득하였다.
에탄올 (2 mL) 중 브롬화된 산물 2 (0.1 g, 0.43 mmol)의 용액에 NaOH (0.017 g, 0.43 mmol)를 첨가하였고 그 다음에 2-(클로로메틸)-4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘 3 (0.071 g, 0.39 mmol)을 첨가하였고 및 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 일단 반응이 완료되면, 용매를 증발시켰고 및 조질의 산물을 2 % MeOH/DCM을 사용하는 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-메톡시-2-((2-메톡시-3,6-디메틸벤질)티오)-1H-벤조[d]이미다졸 3 0.077 g, 60 %를 수득하였다.
또한 mCPBA (0.069g, 0.40 mmol)를 얼음조에서 DCM/ MeOH (9/1, 10 mL) 중 5-메톡시-2-((2-메톡시-3,6-디메틸벤질)티오)-1H-벤조[d]이미다졸 3 (0.077g, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 다음에 NaHCO3 (0.013g, 0.16 mmol)을 첨가하였고 및 얼음조를 제거하였다. 조질물을 실온에서 1시간내로 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 세척하였다. 용매를 증발시켜서 순수한 산물을 백색 고체 0.047 g (65%)으로 수득하였다.
LRMS (ESI+) : m/z 345.1 (M+H)+
실시예 7 DAAO 효소 분석
DAAO 효소 활성 분석은 Oguri 등 (Oguri , S., Screening of d-amino acid oxidase inhibitor by a new multi-assay method. Food chemistry 2007, 100 (2), 616)의 보고에 따라 변형되었다. 상기 DAAO 활성은 3-(4-히드록시페닐) 프로피온산 (HPPA)과 더 반응시키기 위해 히드로겐 퍼옥시드 (H2O2)를 생산하는 기질 D-알라닌 반응을 사용하여 측정되었다. 상기 HPPA는 H2O2 및 퍼옥시다제에 의해 산화되어 형광 이량체가 되었고, 이는 측정되어 DAAO의 활성을 나타내었다.
돼지 (porcine)의 신장 DAO IC50 분석을 위해, 상기 DAO 기질은 50 mM D-알라닌 (0.2 M 트리스-HCl 버퍼, pH 8.3에 용해됨)에서 제조되었다. 100 μl의 D-알라닌 용액을 하기 표에 개시되는 48.83 μM, 97.66 μM, 195.31 μM, 390.63 μM, 781.25 μM, 1.56 mM, 3.13 mM, 6.25 mM, 12.50 mM, 25.00 mM, 및 50.00 mM 범위의 다양한 농도의 후보 화합물들 4 μl (100% 디메틸 술폭시드, DMSO 중에)와 혼합하였고, 최종 DMSO 농도는 각 반응 농도에서 0.167%이다. 10 μl의 D-알라닌 및 후보 화합물 혼합물을 220 μl의 반응 마스터 믹스 (Reaction Master Mix)와 블랙 96 웰 플레이트에서 37℃에서 5분 동안 인큐베이트하였다. 상기 반응 마스터 믹스는 110회의 반응 분석을 위해 110 μl의 5 U/mL 돼지의 신장 DAO (Sigma-Aldrich, USA) 용액 (0.2 M 트리스-HCl 버퍼, pH 8.3으로 용해됨), 1.1 mL의 15 U/mL 퍼옥시다제 용액 (0.2 M 트리스-HCl 버퍼, pH 8.3으로 용해됨), 1.1 mL의 20 mM HPPA 용액 (0.2 M 트리스-HCl 버퍼, pH 8.3으로 용해됨), 및 22 ml의 2 M 트리스-HCl 버퍼 (pH 8.3)를 포함하였다.
형광 세기 (Fluorescence intensity: Fs)는 320 nm에서 방사선조사 여기 (irradiation excitation)에 의해 405 nm에서 측정되었다. 상기 DAO 효소 활성이 더 높아지면, 형광 세기도 더 높아진다. 형광 저해 지시계 (fluorometric inhibition indicator) (Fi)는 하기 식으로부터 얻어졌다: Fi = (Fs- F약물)/ (FDMSO), 여기서 형광 약물 검정 (F약물)은 약물 혼합 용액 (0.2 M 트리스 HCl 버퍼, pH 8.3을 사용함, D-알라닌 없음)에서 측정되었다. DMSO 검정 (FDMSO)은 100% DMSO 용액하에 측정되었다.
FAD가 일반적으로 D-아미노산 옥시다제 분석에서 상기 반응 혼합물 중에 포함되더라도 이는 완전효소 (holoenzyme)로부터 쉽게 해리되기 때문에, 본 방법은 FAD 없이 수행되었다. DAO 저해제의 저해 효과는 DAAO 활성의 50% 저해 (IC50)를 유도하는 저해 농도를 사용하여 비교되었다. 상기 IC50 값은 GraphPad Prism, 버전 5 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA)를 사용하는 비선형 회귀 모델에 의해 산출되었다. 본 발명의 후보 화합물의 DAO IC50 분석의 결과는 하기 표에 개시되어 있다.
Figure pct00127
실시예 8 세포-기반 DAO 분석
신경 세포 배양
SK-N-SH 신경모세포종 (neuroblastoma) 세포주를 American Type Culture Collection (ATCC)에서 구입하였다. 이를 10% 우태아 혈청, 1X NEAA (Invitrogen/GIBCO)가 보충된 MEM 배지 (Invitrogen/GIBCO, Rockville, MD) 중에서 37 ℃에서 5% CO2로 습윤 대기 (humidified atmosphere)에서 배양하였다. 세포를 트립신처리하였고 (trypsinized) 및 세포-기반 DAO 분석 전에 50 μl 중에 125,000 세포/웰의 밀도로 블랙 96-웰 플레이트 (NUNC No. 237108)로 플레이팅하였다 (plated).
세포-기반 DAO 분석
세포 DAO 활성 분석은 Brandish 등의 보고 (Brandish, P.E ., et al., A cell-based ultra-high-throughput screening assay for identifying inhibitors of D-amino acid oxidase . J Biomol Screen, 2006 . 11(5): p. 481-7.)에 따라 변형된 방법을 사용하였다. SK-N-SH 세포는 20 mM HEPES를 갖는 HANKS 버퍼 용액 (Invitrogen/GIBCO No. 14025-092)의 분석 버퍼 중에 현탁되었다. D-세린 (최종 농도 50 mM)을 각 웰에 DAO 효소에 대한 기질로서 첨가하였다. Amplex Red 히드로겐 퍼옥시드/퍼옥시다제 분석 키트 (Amplex Red Hydrogen Peroxide/Proxidase Assay Kit) (Molecular Probes/Invitrogen, cat. A22188)는 DAO 반응 후에 세포막을 통해 분석 매질로 확산되는 H2O2 생산을 측정하기 위해 사용되었다. 세포를 블랙 96-웰 플레이트 (Nunc No. 237108, Denmark)로 시딩한 (seeding) 후에, 50 μl의 SK-N-SH 세포 (125,000 세포/웰)를 50 μl의 약물 용액 (관심있는 최종 농도의 2.5배)과 혼합하였고 및 37 ℃에서 5% CO2로 습윤된 대기 중에서 30분 동안 인큐베이트하였다. 30분 후에, D-세린, 호스래디쉬 퍼옥시다제 (horseradish peroxidase: HRP), 및 Amplex Red를 포함하는 5배 혼합물 25 μl를 100 μl의 세포-약물 혼합물을 포함하는 웰로 첨가하였고 및 37 ℃에서 5% CO2로 습윤된 대기에서 3시간 동안 인큐베이트하였다. DMSO의 최종 농도는 1% 이하이다. 그 다음에 SpectraMax M2e 마이크로플레이트 판독기 (microplate reader) (Molecular Devices, USA)에서 형광 신호는 544 nm에서 여기 및 590 nm에서 방출로 검출되었다. 최적화된 분석 버퍼는 125 μl의 분석 부피 중에 50 mM D-세린, 0.625 유닛 HRP, 및 50 μM Amplex Red의 최종 농도를 포함하였다. 본 발명의 후보 화합물의 세포-기반 DAO 분석 결과를 하기 표에 개시하였다.
Figure pct00128
실시예 9 정신분열병 증상의 치료에서 효능에 대한 동물 연구
약물 효능 스크리닝
C57BL/6 마우스에서 NMDA-수용체 길항제 MK-801-유도된 네가티브 또는 인지 결핍은 잘-수립된 약물-유도된 정신분열병 마우스 모델에 있고 또한 RS-D7, 그의 유사체 및 그의 프로드러그가 상기 NMDA 수용체를 통해 증상을 개선시키는지를 확인하는데 유용한 약리학적 동물 모델이다.
동물
본 연구에서 사용된 모든 야생형 (wild-type: WT) 마우스는 the Laboratory Animal Center of National Taiwan University Hospital로부터의 C57BL/6J 배경에 역교배시켰고 (backcrossed), 및 모든 행동 검사 (behavioral examinations)는 WT 마우스에서 수행되었다. 실험실 조건으로 순응시키기 위해, 상기 마우스는 먹이와 물에 자유롭게 접근하도록 하였고 또한 Psychology Department, National Taiwan University의 온도 및 습도가 제어되는 방에서 12시간의 명-암 주기로 그룹으로 수용하였다. 연령이 3개월 이내인 모든 동물들은 실험 테스트 1주일 전에 개별적으로 수용되었고 먹이와 물은 자유롭게 이용가능하게 하였다. 실험 초기에, 상기 마우스는 행동 실험 적어도 1주일 전에 매일 다루고 (handled) 체중을 재었다. 전체 동물 절차는 National Taiwan University에 의해 수립된 the Animal Care and Use Committee에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행되었다.
동물을 치료하기 위한 약물 제조
MK-801을 식염수에 용해시켰고 및 체중 1g 당 0.01 ml의 부피로 투여하였다. RS-D7, 약물 12083 (RS-D7의 유사체)을 사용 전에 1% CMC 중에 2 mg/ml의 농도로 새롭게 용해시켰다. 프로드러그 28095는 사용 전에 NMP:HP-베타-CD:H2O (5:25:70) 중에 2 mg/ml의 농도로 새롭게 용해시켰다. 모든 동물들에게는 행동 실험 25분 전에 비히클 (식염수) 또는 MK-801 (0.2 mg/kg, i.p.)을 제공하였다. 비히클 그룹 (1% CMC 또는 NMP:HP-베타-CD:H2O) 및 실험 그룹 (RS-D7, 약물 12083 또는 프로드러그 28095) 둘 다는 MK-801을 P.O . 주사를 통해 적절한 투여량 (체중 1 g 당 0.01 ml의 부피)으로 투여하고 5분 후에 치료되었다.
행동 실험 절차
네가티브 및 인지 증상에 대한 RS-D7의 치료 효과를 조사하기 위해서, 오픈 필드 (open field), 수크로스 선호도 테스트 (sucrose preference test) 및 프리펄스 저해 (prepulse inhibition)를 포함하는, 일련의 3가지 행동 테스트 (제1 내지 제3 주 실행)가 테스트들 사이에 1주 간격으로 순차적으로 수행되었다.
오픈 필드
자발적인 운동 (locomotor) 활성을 평가하기 위해서, 각 피험체를 희미한 조명 조건 (60 lx)하에 오픈-필드 장치 (25.40*25.40*40.64 cm3, Coulbourn Instruments, Whitehall, PA, USA)의 중심에 두었다. 운동 활성 파라미터 (전체 이동 거리 및 10분 당 이동 거리 포함)를 Smart 비디오 트래킹 소프트웨어 (Panlab, Harvard apparatus, US)를 사용하여 60분에 걸쳐 모니터하고 기록하였다. 상이한 치료 그룹들의 치료 효과를 비교하기 위해서, MK-801-유도된 과행동에 있어서 구조 효과 (rescue effect)의 변화 퍼센트를 하기 식을 사용하여 산출하였다: % = (약물의 구조 효과 - MK-801 효과) X 100 % / MK-801 효과.
식염수 대조군과 비교하여, 급성 MK-801 주사 후에 마우스는 오픈 필드에서 과행동을 나타내었다. 200 및 400 mg/kg의 RS-D7의 주사는 마우스에서 MK-801 유도된 과행동을 구조하였다. 그러나 100 mg/kg의 RS-D7은 치료 효과를 나타내지 않았다. 이러한 결과는 급성 RS-D7 주사는 오픈 필드 테스트에서 정신분열병의 포지티브 증상으로서 MK-801-유도된 과행동을 정상화하는 것을 시사하였다. 약물 12083은 20 및 40 mg/kg 용량으로 MK-801 유도된 과행동 결핍을 완화시켰다. 100 mg/kg의 프로드러그 28095는 MK-801 유도된 과행동을 완화시켰다. 결론적으로, MK-801 그룹과 비교하여, 다양한 투여량의 RS-D7, 약물 12083 및 프로드러그 28095는 MK-801-유도된 과행동을 구조할 수 있다. MK-801 유도된 과행동에 있어서 상기 약물들의 구조 효과는 도 1에 개시되어 있다.
수크로스 선호도 테스트
정신분열병의 네가티브 증상들 중 하나인 무쾌감증을 평가하기 위해서, 모든 마우스는 4-일 테스트를 받았다. 수크로스 선호도 시작에서, 모든 마우스에게 모든 실험에서 제1 일의 하루 전날부터 23시간 동안 물을 주지 않았다. 제1 일째에, 각 마우스는 물이 들어 있는 2개의 동일한 병에 1시간 동안 자유롭게 접근하도록 하였다. 그 다음에, 제2 일째에 상기 2개의 동일한 병은, 하나에는 1 % (wt/vol) 수크로스 용액을 채우고 및 다른 것에는 물을 채워서, 대체하였다. 제3 및 제4 일째에, 각 마우스에게 실험 전에 MK-801 및 RS-D7 치료를 주었고, 및 또한 1시간 동안 병들에 자유롭게 접근하도록 하였다. 실험 후에, 상기 2개의 병들을 칭량하여 수크로스 용액 및 물의 1시간의 소비를 측정하였다. 상기 수크로스 선호도 퍼센트 (sucrose preference percentage: SPP)는 하기 식을 사용하여 산출하였다: %SPP = 수크로스 용액 소비 (g) X 100 % / [물 소비 (g) + 수크로스 용액 소비 (g)].
식염수 대조군과 비교하여, 급성 MK-801 주사 후에 테스트 마우스에서는 수크로스 선호도 테스트에서 수크로스 섭취의 상당한 감소가 관찰되었다. 100, 200 및 400 mg/kg의 RS-D7의 주사로 마우스에서 MK-801 유도된 무쾌감증 결핍을 구조하였다. 20 mg/kg의 약물 12083 및 200 mg/kg의 프로드러그 28095는 MK-801 유도된 무쾌감증을 정상화하였다. 결과적으로, 다양한 투여량의 RS-D7, 약물 12083 및 프로드러그 28095는 급성 MK-801 주사 후에 무쾌감증을 구조하였다. MK-801 유도된 무쾌감증에 있어서 상기 약물의 구조 효과는 도 2에 개시되어 있다.
프리펄스 저해
감각운동 동기 기능 (sensorimotor gating function)을 평가하기 위해서, 각 마우스를 SR-LAB 놀람 장치 (startle apparatus) (San Diego Instruments, San Diego, CA, USA)로 테스트하였다. 테스트하는 동안 배경 노이즈 (background noise)은 72 dB이었다. 각 세션은 5분의 순응 기간으로 시작하여 그 다음에 펄스-단독 (P-단독) 시험, 프리펄스 펄스 (pp + P) 시험, 및 자극 없음 (nostim) 시험으로 구성되는, 64회의 시험을 수행하였다. P-단독 시험은 40 msec의 120 dB 화이트 노이즈 버스트 (white noise burst)였다. pp + P 시험에서, 상기 120 dB의 펄스를 주고 (100 msec) 그 다음에 78 dB (PP6), 82 dB (PP10), 또는 90 dB (PP18)의 화이트 노이즈 프리펄스 버스트를 20 msec를 주었다. 상기 nostim 시험은 배경 노이즈 만으로 구성된다. 상기 세션은 P-단독 시험의 6회 제시의 블록으로 시작 및 종료하였다. 상기 2개의 블록들 사이에, 나머지 52회의 시험을 의사무작위로 (pseudorandomly) 수행하였고 또한 평균 15초 (10초 내지 20초 사이에서 가변)의 시행간 간격으로 분리하였다. PPI는 하기 식을 사용하여 놀람 반응 (startle response)의 퍼센트로 산출되었다: %PPI = 100 x [(P-단독 점수)―(pp + P 점수)]/(펄스-단독 점수), 여기서 상기 펄스-단독 점수는 52회 시험의 블록 사이로부터의 펄스-단독 값의 평균이었다.
급성 MK-801 주사된 마우스는 음향 PPI의 상당한 감소를 나타내었다. 그러나, 100, 200, 및 400 mg/kg의 RS-D7, 20 및 40 mg/kg의 약물 12083, 및 100 및 200 mg/kg의 프로드러그 28095의 주사로 상기 마우스에서 MK-801 유도된 PPI 결핍을 유의하게 완화시켰다. 즉, 마우스는 급성 MK-801 주사 후에 PPI의 유의한 감소를 나타내었고 및 이들은 모든 투여량의 RS-D7, 약물 12083 및 프로드러그 28095에 의해 정상화될 수 있다. MK-801 유도된 PPI 결핍의 회복율은 도 3에 개시되어 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물로서,
    Figure pct00129
    (I)
    상기에서 n은 0 또는 1이고,
    X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고; 상기에서
    Rn은 H 또는
    Figure pct00130
    이고;
    A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
    Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고; 상기에서
    Ra1은 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
    Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
    Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
    Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
    Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
    Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1-15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6-10헤테로아릴이고 상기에서 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    기호 *는 결합 위치를 나타내고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    -T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
    -T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
    상기에서 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
    상기에서 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    상기에서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 또는 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
    Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
    단서로서
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-15알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5- 10헤테로아릴인; 것인 화합물
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (I-a)의 화합물이고:
    Figure pct00131
    (I-a)
    상기에서 n은 0 또는 1이고,
    X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고; 상기에서
    Rn은 H 또는
    Figure pct00132
    이고;
    A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
    Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고; 상기에서
    Ra1은 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
    Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
    Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬 또는 -T-아다만틸이고;
    Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
    Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
    Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1- 15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6- 10헤테로아릴이고 상기에서 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    기호 *는 결합 위치를 나타내고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    -T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
    -T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
    상기에서 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
    상기에서 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    상기에서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고 및
    Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
    단서로서
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-15알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5- 10헤테로아릴인; 것인 화합물
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 청구항 1에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물이고:
    Figure pct00133
    (I-b)
    상기에서 n은 0 또는 1이고,
    X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고;
    Rn은 H 또는
    Figure pct00134
    이고;
    A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
    Ra는 -C(=O)ORa1, -ORa2 또는 -O-C(=O)Ra3이고; 상기에서
    Ra1은 H 또는 선형 또는 분지된 C1- 15알킬이고;
    Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
    Ra3은 -T-NHRa3p, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬 또는 -C1- 3알킬렌-C6- 10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
    Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
    Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3-10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10 헤테로아릴이고;
    Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1- 15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6- 10헤테로아릴이고 상기에서 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    기호 *는 결합 위치를 나타내고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    -T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
    -T'-는 C1- 3알킬렌이고; 및
    상기에서 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
    상기에서 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    상기에서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
    Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
    단서로서
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc이고;
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고 및 Ra가 -C(=O)ORa1일 때, Rb는 선형 또는 분지된 C6-10알킬, 선형 또는 분지된 C6- 15알켄일, C1- 3알콕시-C1- 15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5- 10헤테로아릴인; 것인 화합물
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 청구항 1에 있어서
    n은 0 또는 1이고;
    X는 -S-, -S(=O)- 또는 -NRn-이고;
    Rn은 H 또는
    Figure pct00135
    이고;
    A는 -CH, -CRc 또는 N이고;
    Ra는 -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고;
    Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
    Ra3 및 Ra4는 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6-10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6-10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고;
    Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
    Rb는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, C1-3알콕시-C1-15알킬-, -T'-C3- 10시클로알킬, -T'-C3- 10시클로알켄일, -T'-C6-10 아릴 또는 -T'-C5-10헤테로아릴이고;
    Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1- 15알콕실, 비보호된 또는 보호된 히드록실 기, 또는 -C1- 10알킬렌-Y-C6- 10헤테로아릴이고 상기에서 -Y-는 -CH2-, -NH-, -O- 또는 -S-이고;
    기호 *는 결합 위치를 나타내고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    -T-는 부재하거나, C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고;
    -T'-는 C1- 3알킬렌 또는 C2- 3알켄일렌이고; 및
    상기에서 헤테로아릴은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하고, 각 헤테로원자는 독립적으로 S, N 또는 O이고;
    상기에서 알킬, 알켄일, 알콕시, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬렌 및 알켄일렌은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 적어도 하나의 치환기로 치환되고;
    상기에서 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 보호기, 보호된 또는 비보호된 아미노 기, 니트로, 니트로소, 선형 또는 분지된 C1-15 알킬, 또는 선형 또는 분지된 C1-15 알콕시 또는 C3- 10시클로알킬이고; 및
    Rb가 H일 때, 토토머가 포함되고,
    단서로서
    X가 -S- 또는 -S(=O)-이고, Ra가 -ORa2이고 및 Ra2가 H 또는 선형 또는 분지된 C1-15알킬일 때, A는 -CH 또는 -CRc인; 것인 화합물
    또는 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 청구항 1에 있어서,
    n은 0이고;
    X는 -S(=O)-이고;
    A는 N이고;
    Ra는 -ORa2, -O-C(=O)Ra3 또는 -O-C(=O)-T-ORa4이고, 상기에서 Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 포스포네이트, 디아릴포스포네이트 또는 O-보호기이고;
    Ra3 및 Ra4는 각각 독립적으로 보호기, 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C2- 15알켄일, -T-C3- 10시클로알킬, -T-NHRa3p, -T-C3- 10시클로알켄일, -T-C6- 10아릴, -T-C5- 10헤테로아릴, -T-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬, -T-아다만틸 또는 -C1- 3알킬렌-C6-10아릴이고 여기서 상기 알킬렌은 -T-NHRa3p로 치환되고; Ra3p는 H 또는 N-보호기이고;
    Rb는 H이고;
    m은 3이고; 및
    Rc 각각은 독립적으로 선형 또는 분지된 C1- 15알킬, 선형 또는 분지된 C1- 15알콕실인; 것인 화합물
    또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n은 0인 것인 화합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 상기 m은 0 내지 3의 정수인 것인 화합물.
  8. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 -C(=O)OH, -C(=O)OC1 - 4알킬, H, -ORa2로서, 상기 Ra2는 H, 선형 또는 분지된 C1- 10알킬 또는 O-보호기인 것인 -ORa2; -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3은 독립적으로 tert-부틸 보호기; 비치환되거나 또는 할로겐, tert-부틸 보호기 또는 보호된 아미노 기로 치환된 선형 또는 분지된 C1-10알킬; 선형 또는 분지된 C2- 10알켄일; C1- 4알콕시; C3- 10시클로알킬; -C1- 3알킬렌-C3-10시클로알킬; -C3- 10시클로알켄일; 비치환되거나 또는 C1-10 알킬, 니트로, C1- 15알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -C6- 10아릴; 비치환되거나 또는 C1- 10알콕시로 치환된 -C5- 10헤테로아릴; C6- 10아릴이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-C6- 10아릴; -C1-3알킬렌-NH--C(=O)-O-C1-10알킬; 또는 아다만틀리 (adamantly)인 것인 -O-C(=O)Ra3; 또는 -O-C(=O)-O-C1-10알킬인 것인 화합물.
  9. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 -O-C1- 10알킬; -O-보호기 또는 -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3은 tert-부틸 보호기; 아다만틀리; 비치환되거나 또는 할로겐 또는 tert-부틸 보호기로 치환된 선형 또는 분지된 C1- 10알킬; C1- 4알콕시; 비치환되거나 또는 C1-10 알킬, 니트로, C1- 15알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -C6- 10아릴; C3- 10시클로알킬; -C3- 10시클로알켄일; 선형 또는 분지된 C2- 10알켄일; -C5- 10헤테로아릴; -C1- 3알킬렌-C3- 10시클로알킬; C6- 10아릴이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-C6- 10아릴인 것인 -O-C(=O)Ra3; -O-C(=O)-O-C1- 10알킬인 것인 화합물.
  10. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 -O-C1- 4알킬, -O-tert-부틸옥시카르보닐 보호기 또는 -O-C(=O)Ra3으로서, 상기 Ra3은 tert-부틸 보호기; 아다만틀리; 비치환되거나 또는 할로겐 또는 tert-부틸 보호기로 치환된 선형 또는 분지된 C1-8알킬; C1- 4알콕시; 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, 니트로, C1- 4알콕시 또는 할로겐으로 치환된 -페닐; C3- 6시클로알킬; -C3- 6시클로알켄일; 선형 또는 분지된 C2- 6알켄일; -C5- 6헤테로아릴; -C1- 3알킬렌-C3- 6시클로알킬; 페닐이 비치환되거나 또는 할로겐으로 치환된 C2- 3알켄일렌-페닐인 것인 -O-C(=O)Ra3; -O-C(=O)-O-C1- 4알킬이고, 일부 부가의 구체예에서, C3- 6시클로알킬은 시클로프로필 또는 시클로헥실이고, 일부 부가의 구체예에서, -C3- 10시클로알켄일은 시클로헥센일인 것인 화합물.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra는 -OH, -COOH, -O-포스페이트, -O-C1- 6알킬 또는 -O-C(=O)-C1- 6알킬, -O-C(=O)-C1- 4알킬렌-NH(Fmoc 또는 Boc보호기), 또는 -O-C(=O)-NH-C(=O)-O-C1- 10알킬인 것인 화합물.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Rc 각각은 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지된 C1- 6알킬, 선형 또는 분지된 C1- 6알콕실, 또는 -C1- 10알켄일렌-Y-C6-10헤테로아릴이고; 상기 Y는 S이고 및 C6-10헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1- 15알킬 (바람직하게는 C1-4알킬), C1- 15알켄일 (바람직하게는 C2- 4알킬), C1- 15알콕시 (바람직하게는 C1- 4알콕시), -OH, -NH2, -NO2 또는 할로겐으로 치환되는 것인 화합물.
  13. 청구항 1 또는 2에 있어서,
    21122: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 아세테이트)
    21124: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 벤조에이트)
    26096: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 부티레이트)
    26097: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로헥산카르복실레이트)
    26098: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-부틸벤조에이트)
    21127: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3-메틸벤조에이트)
    27076: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 헥사노에이트
    27077: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 이소부티레이트
    27078: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로헥스-3-엔-1-카르복실레이트)
    27079: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로헥스-3-엔카르복실레이트
    28087: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-메틸벤조에이트)
    28091: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-니트로벤조에이트)
    28092: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로프로판카르복실레이트)
    28093: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-에틸부타노에이트)
    28094: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-페닐아세테이트)
    28095: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3,5,5-트리메틸헥사노에이트
    28096: (2-(((5-메톡시-4,6-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-에톡시벤조에이트)
    21123: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 프로피오네이트)
    21125: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-클로로벤조에이트)
    21126: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3-니트로벤조에이트)
    21128: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 헵타노에이트
    21129: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-플루오로벤조에이트)
    21130: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (Z)-2-메틸부트-2-에노에이트)
    21131: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-클로로프로파노에이트)
    21132: tert-부틸 (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) 카르보네이트
    12124: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (Z)-부트-2-에노에이트)
    12125: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3-메틸부트-2-에노에이트)
    12122: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 푸란-2-카르복실레이트)
    12123: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 아크릴레이트)
    12127: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-메틸부타노에이트)
    12128: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3-시클로펜틸프로파노에이트)
    12129: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (E)-3-(2-클로로페닐)아크릴레이트)
    12130: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 6-브로모헥사노에이트)
    11021: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-플루오로벤조에이트)
    11020: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-메톡시벤조에이트)
    11022: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (3r,5r,7r)-아다만탄-1-카르복실레이트)
    11023: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 이속사졸-5-카르복실레이트)
    11030: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-(tert-부틸)벤조에이트)
    11031: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3-클로로-4-플루오로벤조에이트)
    25015: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 피발레이트)
    25016: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 펜타노에이트)
    25017: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 4-니트로벤조에이트)
    25027: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 시클로부탄카르복실레이트)
    25028: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 티오펜-2-카르복실레이트)
    25029: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-메틸부타노에이트)
    25030: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 3,3-디메틸부타노에이트)
    25031: (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 2-메톡시아세테이트) 및
    25032: (에틸 (2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일) 카르보네이트)
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 청구항 1 또는 3에 있어서,
    12082: 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    12083: 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    12084: 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    12088: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1-옥틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21098: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)- 1-프로필-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    26065: 메틸 1-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21102: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-프로필- 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    21103: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1- (3-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21104: 2-(비스((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1- (3-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    26066: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21105: 2-(비스((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1- (2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    26070: 1-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    26071: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    26072: 메틸 2-(비스((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3-(푸란-2-일메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
    21106: 메틸 3-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
    12092: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)글리시네이트
    12093: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 (tert-부톡시카르보닐)글리시네이트
    21110: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3- (3-메톡시프로필)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
    26076: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-펜틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    26077: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-(4-메톡시벤질)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    12094: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)티오)-1H 벤조[d]-이미다졸-5-일 (S)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)-2-페닐아세테이트
    13001: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세테이트
    13084: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일 디페닐 포스페이트
    26079: 메틸 3-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
    26089: 3-(푸란-2-일메틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
    26090: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3-펜틸-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실산
    26091: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3-펜틸-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
    26092: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-3-(4-메톡시벤질)-3,4-디히드로퀴나졸린-7-카르복실레이트
    21115: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1- (3-메톡시프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    21116: 메틸 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5- 디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21117: 1-(2-(시클로헥스-1-엔-1-일)에틸)-2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    21118: 메틸 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1- 페네틸-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실레이트
    21119: 2-(((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-페네틸- 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    21120: 2-(비스((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-프로필- 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    21121: 2-(비스((4-메톡시-3,5-디메틸피리딘-2-일)메틸)아미노)-1-페네틸- 1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복실산
    22138: 5-메톡시-2-((2-메톡시-3,6-디메틸벤질)티오)-1H-벤조[d]이미다졸
    22139: 5-메톡시-2-((2-메톡시-3,6-디메틸벤질)술피닐)-1H-벤조[d]이미다졸
    22140: 2,2'-(((2-메톡시-4-메틸-1,3-페닐렌)비스(메틸렌))비스(술판디일))비스(5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸)
    21133: 2-((3-(브로모메틸)-2-((tert-부틸디메틸실일)옥시)-6-메틸벤질)티오)-5-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸 및
    22141: 2-((2-메톡시-3,6-디메틸벤질)티오)-1H-벤조[d]이미다졸-5-올
    또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학적 조성물.
  16. DAAO를 저해하는 방법으로서, 세포를 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  17. 피험체에서 DAAO 저해와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항의 화합물의 유효한 양을 상기 피험체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 질환은 정신분열병 (schizophrenia) 및 분열정동 장애 (schizoaffective disorder)의 증상 영역, 우울증 (depression), 투렛 증후군 (Tourette Syndrome), 외상후 스트레스 장애 (Post-traumatic stress disorder: PTSD), 강박 장애 (Obsessive-compulsive disorder: OCD), 무통증 (analgesics), 신경변성 질환과 관련된 기억 및/또는 인지의 손상 또는 신경변성 질환의 신경세포성 기능 특성의 손상인 것인 방법.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 정신분열병 및 분열정동 장애의 증상 영역은 부정적, 인지, 우울, 긍정적 및 일반 정신병리학 증상 영역을 포함하는 것인 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 질환은 경증 인지 장애 (mild cognitive impairment: MCI), 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 정신분열병인 것인 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 DAAO 저해와 관련된 질환은 통증, 실조 또는 경련인 것인 방법.
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