KR20190041897A - 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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KR20190041897A
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Abstract

본 발명은 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 제공한다.

Description

벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 {Benzoxazole derivatives, method for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 신경세포로의 분화를 유도하는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
포유동물의 뇌는 신경줄기세포(neuronal stem cell)의 분열과 분화 및 생존과 사멸, 시냅스 형성 등 일련의 과정을 거쳐 체계적인 신경회로망(neural network)을 발생함으로써 복잡한 기능을 수행할 수 있게 된다. 성체시기에도 동물의 뇌신경 세포에서는 신경성장에 필요한 많은 물질을 생산하여 축색돌기(axon)와 수상돌기(dendrite)가 성장하게 되고 새로운 학습과 기억을 할 때마다 시냅스 연결과 신경회로망을 끊임없이 재구성(synaptic remodeling)하므로 분화가 계속된다고 할 수 있다. 신경세포는 세포분화하고 시냅스를 형성하는 과정에서 신경성장인자와 같은 표적유래 생존인자(target-derived survival factor)를 받지 못하면 세포사멸하며 스트레스와 세포독성물질(cytotoxic agent)에 의한 세포사멸은 퇴행성 뇌질환의 주요원인이 된다. 동물의 말초신경계는 손상되었을 때 중추신경계와 달리 축색이 오랜 시간에 걸쳐 재생한다. 신경 상해 부위의 뒤쪽 축색은 월러변성(Wallerian degeneration)으로 알려진 과정에 의해 퇴화되고 신경의 세포체는 축색의 성장(axonal regrowth)을 다시 시작하며 슈반세포는 분열한 후 생존과 사멸에 의해 표적신경을 결정하고 다시 분화하는 등, 발생과정을 다시 거쳐 재생하게 된다. 신경세포의 분화 또는 재생, 신경손상 또는 신경질환의 치료 신경재생물질로 가장 가능성이 큰 후보물질은 신경성장인자(neurotrophic factor)이다. 1940년대에 Hamburger와 Levi-Montalcini들이 Chick embryo limb의 분화과정에서 운동신경세포 생존에 결정적인 물질로 NGF(nerve growth factor)를 발견하였고, 그 후에 뇌에 존재하는 BDNF(brain-derived neurotrophic factor), NT-3(neurotrophic factor-3) 등의 뉴로트로핀(neurotrophin)들이 발견되었다. 아울러 일부 형질전환 동물실험으로 분화된 신경세포 집단의 생존에 필수적인 신경성장인자들의 종류도 밝혀져 있다. 최근에는 이외에도 싸이토카인을 비롯한 여러 종류의 물질이 신경세포의 생존에 관여하는 것으로 밝혀졌다. 신경성장인자들은 중추신경계와 말초신경계에서 신경간세포의 분열개시, 분열한 세포의 수를 사멸과정으로 조절하는 동시에 분화를 시작하도록 하며, 표적유래성장인자로서 정향 이동된 세포의 생존과 잘못된 방향으로 이동된 세포의 사멸을 유도하여 전시냅스 신경세포의 생존을 조절하는 한편 새로운 시냅스 형성과 재구성을 조절한다. 또한 성체의 신경 생존과 시냅스 가소성 및 신경손상 시 재생하는 과정에서도 유사한 기능을 가질 것으로 추측된다.
한편, 지금까지 알려진 신경성장인자를 신경질환 치료에 이용하는 방법으로는 줄기세포에 직접 처리하여 이식하거나 유전자 전달 벡터로 바이러스를 이용하여 치료 유전자를 전달하는 유전자 치료 방법이 공지되었다. 예를 들어, 한국특허공개공보 제2007-0060721호에는 재조합 아데노바이러스(recombinant adenovirus)는 E1B 부위가 삭제된 복제결손 바이러스 매개체(replication defective viral vector)로써 최근 신경계 질환에 치료 유전자의 주입으로서 질환부위에 대한 치료 효과를 거두기 위해 연구된바 있으며, 이를 이용하여 퇴행성 신경질환 또는 신경손상 질환의 치료에 효과가 있어, 치매, 파킨스병, 알츠하이머병, 간질, 중풍, 말초신경 손상 등의 예방 및 치료에 유용하다는 것이 개시되어 있다.
그러나, 유전자 치료방법은 그 물질의 반복 생산 공정이 어려우며 고가의 비용이 필요하다는 단점이 있다.
따라서, 본 발명에서는 신경세포의 분화 또는 재생, 신경손상 또는 신경질환의 치료용 합성 화합물을 제공하고자 한다.
한국특허공개공보 제2007-0060721호(2007. 6. 13) 한국특허공개공보 제2005-0007056호(2005. 1. 17) 한국특허공개공보 제2008-0027191호(2008. 3. 26)
본 발명의 목적은 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 포함하는 신경세포로의 분화 또는 재생용 조성물, 또는 신경손상 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화학식 1에 있어서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
L은 C1-C4 알킬렌기이며,
R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
본 발명의 화합물은 줄기세포를 신경세포(neuron)로 선택적으로 분화시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 약학적 조성물을 줄기 세포에 처리 할 시 신경세포(early neuron 또는 immature neuron) 에 대한 특이적인 마커인 Tuj1이 선택적으로 많이 발현됨을 확인하였으며, 이로부터 상기 본 발명의 화합물은 신경세포로의 분화 또는 신경세포의 재생에 탁월한 효과가 있으며, 그 결과, 신경손상 또는 신경질환 예방 또는 치료 효과를 나타낸다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화합물은 성체 중간세포를 신경세포로 선택적으로 분화시킬 수 있으며, 구체적으로는 성체 중간엽 줄기세포를 신경세포로 선택적으로 분화시킬 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 입체 이성질체(stereoisomer)는 분자내의 원자 또는 원자단의 배치가 공간적으로 달라서 생기는 이성질체로, 광학 이성질체(enantiomer)와 기하이성질체(geometric isomer)를 모두 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 수화물은 벤즈옥사졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 등과 물이 비공유적 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 ‘용매화물’은 벤즈옥사졸 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 입체 이성질체 등과 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로, 용매를 화학양론적 또는 비화학양론적 양으로 포함할 수 있다. 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 용매분자를 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등으로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물이다.
[화학식 2]
Figure pat00002
화학식 2에 있어서,
L 및 R1 내지 R5의 정의는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명의 실시예들에 있어서, R1 내지 R3 중 둘은 수소이고, 나머지 하나는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, L은 메틸렌기 또는 에틸렌기일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, R4는 메톡시기; -C(=O)OCH3; -C(=O)OCH2CH3; -OC(=O)CH3; 또는 -OC(=O)CH2CH3일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다.
구체적으로 상기 화학식 1 또는 2에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 에틸일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
2-((5-클로로벤조[d]옥사졸l-2-일)(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-에틸페닐)-2-메톡시아세트아미드;
메틸 4-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(4-에틸페닐)아미노)-4-옥소부타노에이트;
2-((4-부틸페닐)(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸아세테이트;
N-(4-에틸페닐)-2-메톡시-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아세트아미드;
메틸 4-((4-에틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트;
2-((4-에틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-(벤조[d]옥사졸-2-일(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((5-(터트-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
2-((4-부틸페닐)(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트; 및
2-((5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트.
구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-7로 표시되는 화합물 중 어느 하나 일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00003
[화학식 1-2]
Figure pat00004
[화학식 1-3]
Figure pat00005
[화학식 1-4]
Figure pat00006
[화학식 1-5]
Figure pat00007
[화학식 1-6]
Figure pat00008
[화학식 1-7]
Figure pat00009
구체적으로 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 상기 1-1 내지 1-3으로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00010
[화학식 1-2]
Figure pat00011
[화학식 1-3]
Figure pat00012
본 발명은 또한, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법을 제공한다.
[화학식 3]
Figure pat00013
[화학식 4]
Figure pat00014
[화학식 1]
Figure pat00015
상기 화학식들에 있어서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
L은 C1-C4 알킬렌기이며,
R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00016
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에서
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1 또는 2의 화합물에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 에틸일 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 출발물질로 사용되는 화학식 3으로 표시되는 화합물은 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있으며, 예를 들어, 한국특허공개공보 제2008-0027191호 및 제2005-0007056호, Heterocycles 70, 571-580 (2006) 및 Bioorg . Med . Chem. 18: 7580 -7585 (2010) 등에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 화학식 4로 표시되는 화합물은 상업적으로 시판되는 물질로서 용이하게 구입하여 사용할 수 있거나, 공지된 방법으로 직접 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 반응온도는 0 내지 50℃에서 수행할 수 있으며, 15 내지 30℃(실온)이 바람직하다.
본 발명의 제조방법으로 제조된 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 전술한 벤즈옥사졸 유도체의 설명과 동일하다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응은 AlCl3, BF3, SbF5, ZnCl2, SnCl4, TiCl4, HCl, H2SO4 및 PPA(Polyphosphoric acid)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 촉매 존재 하에서 수행될 수 있으며, 구체적으로는 AlCl3 및 SnCl4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 촉매 존재 하에서 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 촉매의 사용량은 화학식 4로 표시되는 화합물의 1 몰(mole) 기준으로 0.1 내지 0.5 몰(mole)을 사용할 수 있다. 바람직하게는 상기 촉매의 사용량은 화학식 4로 표시되는 화합물의 1 몰(mole) 기준으로 0.1 내지 0.3 몰(mole)을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응은 디클로로메탄, 톨루엔(toluene), 벤젠(benzene), 1,2-디클로로에탄(Cl-CH2CH2-Cl), 니트로메탄(CH3NO2), 니트로벤젠(PhNO2) 및 이황화탄소(CS2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매 하에서 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 신경세포의 분화 또는 재생용 약학적 조성물, 또는 신경손상 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00017
화학식 1에 있어서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
L은 C1-C4 알킬렌기이며,
R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
본 발명의 약학 조성물은 줄기세포를 신경세포(neuron)으로 선택적으로 분화시킬 수 있다.
따라서 본 발명의 약학적 조성물을 줄기 세포에 처리 할 시 신경세포(early neuron 또는 immature neuron) 에 대한 특이적인 마커인 Tuj1이 선택적으로 많이 발현됨을 확인하였으며, 이로부터 상기 본 발명의 약학 조성물이 신경세포로의 분화 또는 신경세포의 재생에 탁월한 효과가 있으며, 그 결과, 신경손상 또는 신경질환 예방 또는 치료 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00018
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 2의 화합물에서,
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 에틸 또는 n-부틸일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 화합물은 성체 중간세포를 신경세포로 선택적으로 분화시킬 수 있으며, 구체적으로는 성체 중간엽 줄기세포를 신경세포로 분화시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물에서
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소 또는 메틸이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 에틸 일 수 있다.
구체적으로 상기 약학적 조성물에 포함되는 화학식 1 또는 2의 화합물에서
R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
R5는 에틸일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 상기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-7 으로 표시되는 화합물 중 어느 하나일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00019
[화학식 1-2]
Figure pat00020
[화학식 1-3]
Figure pat00021
[화학식 1-4]
Figure pat00022
[화학식 1-5]
Figure pat00023
[화학식 1-6]
Figure pat00024
[화학식 1-7]
Figure pat00025
구체적으로 상기 약학적 조성물에 포함되는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3으로 표시되는 화합물 중 어느 하나 일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 신경 손상 또는 신경질환은 퇴행성 신경손상 또는 퇴행성 신경질환일 수 있다. 구체적으로 상기 신경 손상 또는 신경질환은 뇌손상, 뇌질환, 척수손상, 말초신경손상, 말초신경질환, 또는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 뇌손상 또는 뇌질환은 치매(dementia), 파킨슨병(Parkinson's disease), 알츠하이머병(alzheimer's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 뇌전증(epilepsy), 뇌졸중(stroke), 중풍, 허혈성 뇌질환 또는 퇴행성 뇌질환 중 어느 하나일 수 있으며, 구체적으로는 척수손상, 파킨스병, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 뇌졸증 또는 치매일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 추가하여 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 투여를 위해서 상기한 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않고 이 분야의 통상의 지식을 가진 자가 의약 제제 제조 시 통상적으로 사용하는 것을 의미할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 담체, 부형제, 희석제, 증량제, 항산화제, 안정화제, 용해보조제, 완충액, 충진제, 항응집제, 윤활제, 붕해제, 습윤제, 향료, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 방부제 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 포함하도록 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물의 일일 투여량은 약 10 내지 1,000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 50 내지 500 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 약학 조성물은 신경세포의 분화 또는 재생, 신경손상 또는 신경질환의 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 상기 [화학식 1]의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 신경세포의 분화 또는 재생이 필요하거나 또는 신경손상 또는 신경질환의 치료를 요하는 인간을 포함하는 포유류에게 투여함으로써 신경세포의 분화 또는 재생시키거나, 또는 신경손상 또는 신경질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 신경세포의 분화 또는 재생, 또는 신경손상 또는 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 제제를 제조하는데 상기 [화학식 1]의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 용도를 제공한다.
본 발명은 의약 원료로서 유용한 신규 벤즈옥사졸 화합물을 제공한다.
도 1은 상기 제조된 실시예 4a의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
도 2은 상기 제조된 실시예 4b의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
도 3은 상기 제조된 실시예 4c의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
도 4은 중간엽줄기세포에서 5일동안 본 발명의 화합물 4a, 4b 또는 4c를 처리한 뒤 GFAP의 발현을 확인한 ICC 결과이다.
도 5은 중간엽줄기세포에서 5일동안 본 발명의 화합물 4a, 4b 또는 4c를 처리한 뒤 Nestin의 발현을 확인한 ICC 결과이다.
도 6은 중간엽줄기세포에서 5일동안 본 발명의 화합물 4a, 4b 또는 4c를 처리한 뒤 Tuj1의 발현을 확인한 ICC 결과이다.
도 7은 중간엽줄기세포에서 5일동안 본 발명의 화합물 4a, 4b 또는 4c를 처리한 뒤 NeuN의 발현을 확인한 ICC 결과이다.
도 8은 중간엽줄기세포에서 5일동안 본 발명의 화합물 4a, 4b 또는 4c를 처리한 뒤 Real time PCR을 수행하여 Tuj1, Nestin 그리고 GFAP의 발현정도를 확인한 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예를 제시한다. 하기의 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 및 실험예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich 사로부터 구입한 것이며, 1H-NMR 데이터는 400 MHz Varian FT-NMR spectrometer 기계로 측정한 값이며, Mass 데이터는 JMS-700 (Jeol, Japan) 기계로 측정한 값이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체의 제조 방법은 다음 반응식 1에 따른다. 구체적으로, 2-아미노페놀(2-amino phenol)류와 페닐이소티오시아네이트(phenyl isothiocyanate)류를 상온에서 반응시켜 페닐티오우레아(phenylthiourea) 중간체인 물질 2a 내지 2l을 얻었다. 이후 5 당량의 KO2와 반응시켜 벤즈옥사졸 고리 물질 3a 내지 3l을 제조한 후, 4a 내지 4p를 제조하였다.
[반응식 1]
Figure pat00026
상기 제조 방법으로 제조된 화학식 1의 벤즈옥사졸 유도체의 구조는 하기 표 1과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00027
[표 1]
Figure pat00028
제조예 1. 화학식 3a 화합물의 제조
단계 1: 1 -(5- 클로로 -2- 히드록실페닐 )-3- (4-에틸페닐)티오우레아 (1-(5- Chloro -2- hydroxyphenyl )-3-(4-ethylphenyl)thiourea)(2a)의 제조
메탄올 10 mL에 녹인 2-아미노-4-클로로페놀 (3.48 mmol, 1 eq)에 4-에틸페닐이소시아네이트(4-ethylphenyl isothiocyanate, 3.48 mmol, 1eq)를 넣고 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발 제거한 후 침전을 n-헥산으로 세척하며 감압 여과하여 표제의 물질 2a를 얻었다.
단계 2: 5 - 클로로 - N - (4-에틸페닐)벤조[ d ]옥사졸 -2- 아민(5-Chloro- N -(4-ethylphenyl)benzo[ d ] oxazol-2-amine)(3a)의 제조
질소가스 치환 하의 빙수조에서 KO2 (12.05 mmol, 5eq)에 아세토니트릴 15 mL를 천천히 가하며 교반하였다. 이후 아세토니트릴 20 mL에 녹인 제조예 1에서 제조된 물질 1-(5-클로로-2-히드록시페닐)-3-(4-에틸페닐)티오우레아 (2.41 mmol, 1 eq)를 천천히 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 반응시킨 후 얼음물 35 mL에 부어 희석시켰다. 디클로로메탄 30 mL으로 추출하고 포화 염화나트륨 수용액 30 mL으로 2 회 씻었다. MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 제거시켜 얻은 침전물을 아세트산에틸 : n-헥산 = 1 : 10 (v/v)으로 감압 여과하여 물질 3a를 얻었다.
제조예 2: 화학식 3b 화합물의 제조
단계 1: 1 -(4- 부틸페닐 )-3-(2-히드록시-5- 메틸페닐 ) 티오우레아 1-(4- butylphenyl )-3-(2- hydroxy -5-methylphenyl)thiourea (2b)의 제조
메탄올 20 mL를 4-메틸-2-니트로페놀 (1.31 mmol, 1eq)과 5% Pd/C (0.4 g)에 천천히 적가한 후 수소를 충전시켜 5시간 동안 실온(15 내지 30℃)에서 교반하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 여액의 용매를 감압 하에서 제거하여 2-아미노-4-메틸페놀을 얻었다.
메탄올 3 mL에 녹인 2-아미노-4-메틸페놀 (1.25 mmol, 1 eq)에 4-부틸페닐이소시아네이트(4-ethylphenyl isothiocyanate, 1.25 mmol, 1eq)를 넣고 24시간 동안 실온(15 내지 30℃)에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에서 증발 제거 한 후 침전을 n-헥산(n-hexane)으로 감압 여과하여 물질 2b를 0.3 g 얻었다.
단계 2. N -(4- 부틸페닐 )-5- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2- 아민 N -(4- butylphenyl )-5- methylbenzo[ d ]oxazol -2-amine (3b)의 제조
질소가스 치환 하의 빙수조(ice bath)에서 KO2 (12.05 mmol, 5eq)에 아세토니트릴 15 mL를 천천히 가하며 교반하였다. 이후 아세토니트릴 20 mL에 녹인 물질 1-(4-부틸페닐)-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)티오우레아(2.41 mmol, 1eq)를 천천히 가하였다. 실온(15 내지 30℃)에서 16시간 동안 반응시킨 후 얼음물(35 ml)에 부어 희석시켰다. 디클로로메탄(30 ml) 으로 추출하고 포화 NaCl 수용액(30 ml) 으로 2회 씻었다. MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 제거시켜 얻은 침전물을 EtOAc: n-hexane = 1: 10(v/v)으로 감압 여과하여 표제의 물질 3b를 수득하였다.
제조예 3. 화학식 3c 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3c가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3c의 화합물을 제조하였다.
제조예 4. 화학식 3d 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3d가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3d의 화합물을 제조하였다.
제조예 5. 화학식 3e 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3e가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3e의 화합물을 제조하였다.
제조예 6. 화학식 3f 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3f가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3f의 화합물을 제조하였다.
제조예 7. 화학식 3g 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3g가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3g의 화합물을 제조하였다.
제조예 8. 화학식 3h 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3h가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3h의 화합물을 제조하였다.
제조예 9. 화학식 3i 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3i가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3i의 화합물을 제조하였다.
제조예 10. 화학식 3j 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3j가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3j의 화합물을 제조하였다.
제조예 11. 화학식 3k 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3k가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3k의 화합물을 제조하였다.
제조예 12. 화학식 3l 화합물의 제조
치환기 R1 내지 R3 및 R5가 표 2의 3l가 되도록 반응물을 변경시킨 점을 제외하고 상기 제조예 1 또는 제조예 2와 동일한 방법으로 화학식 3l의 화합물을 제조하였다.
[화학식 3]
Figure pat00029
[표 2]
Figure pat00030
실시예 1. 2-((5-클로로벤조[ d ]옥사졸-2-일)(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸아세테이트 (2-((5-Chlorobenzo[ d ]oxazol-2-yl)(4-ethylphenyl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4a)의 제조
질소가스 치환 하에서 디클로로메탄 10 mL에 녹인 제조예 1에서 제조된 5-클로로-N-(4-에틸페닐)벤조[d]옥사졸-2-아민(0.37 mmol, 1eq)에 AlCl3 (0.073 mmol, 0.2eq)를 가한 후 실온에서 10 분간 교반하였다. 이후 빙수조에서 아세톡시아세틸클로라이드(acetoxyacetyl chloride, 0.73 mmol, 2 eq)를 가하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 증류수 10 mL를 가하고 아세트산에틸 10 mL로 3 회 추출하였다. 유기층을 모아 10% HCl 수용액 10 mL로 2 회, 포화 염화나트륨 수용액 10 mL으로 2 회 씻었다. MgSO4로 건조시킨 후 용매를 감압 농축시켰다. 이후 침전물을 n-헥산 : 아세트산에틸 : 에테르 = 5 : 2 : 1(v/v/v)로 감압 여과하여 흰색의 고체인 물질 4a(수율: 83%)를 얻었다.
m.p. 174-175 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6 ,, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 2.68 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR (DMSO-d 6,100MHz)δ 169.90, 167.45, 157.46, 147.21, 144.83, 141.66, 134.41, 129.08, 128.96, 128.20, 124.30, 118.57, 111.84, 63.33, 27.75, 20.25, 15.27
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz, DEPT-135)δ C 169.90, 167.45, 157.46, 147.21, 144.83, 141.66, 134.41, 129.08, CH 128.96, 128.20, 124.30, 118.57, 111.84, CH2 63.33, 27.75, CH3 20.25, 15.27
HR-FABMS Calcd for C18H18ClN2O3(M+H)+: 373.0590, Found: 373.0953.
도 1은 상기 제조된 실시예 4a의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
구체적으로 화학식 4a로 표시되는 화합물을 CH3OH/H2O (4:1) 용매에 녹여 여과(filter)한 후, 서서히 증발(evaporation)시켜 판상 결정을 얻었다. X-선 회절 데이터(X-ray diffraction data)는 단색화 장치(monochromator) 와 Mo Ka (l = 0.71073 Å) 입사 빔(incident beam)을 장착한 Bruker APEX-II 회절계(diffractometer)를 사용하여 수집하였다. CCD 데이터는 Bruker-SAINT software package를 사용하여 풀었으며, 결정구조확인에는 SHELXTL V6.12를 사용하였다. 상기의 결정 구조로 보아 화학식 4a로 표시되는 화합물이 수득됨을 확인할 수 있었다. 결정 구조에 대한 정보는 아래 표 3과 같다.
[표 3]
Figure pat00031
실시예 2. N -(5- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -2-일)- N -(4- 에틸페닐 )-2- 메톡시아세트아미드 ( N -(5-Chlorobenzo[ d ]oxazol-2-yl)- N -(4-ethylphenyl)-2-methoxyacetamide) (4b)의 제조.
상기 실시예 1에서 아세톡시아세틸클로라이드 대신에 2-메톡시아세틸 클로라이드(2-methoxyacetyl chloride)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4b(수율: 28%)를 얻었다.
m.p. 122-123 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.34 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 170.11, 157.78, 147.24, 144.55, 141.73, 134.86, 129.00, 128.89, 128.17, 124.27, 118.56, 111.81, 71.89, 58.54, 27.75, 15.29,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 170.11, 157.78, 147.24, 144.55, 141.73, 134.86, 129.00, CH 128.65, 127.93, 124.01, 118.31, 111.56, CH2 71.64, 27.49, CH3 58.29, 15.04,
HR-FABMS Calcd for C18H18ClN2O3(M+H)+:345.1006, Found:345.1004.
도 2은 상기 제조된 실시예 4b의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
구체적으로 화학식 4b로 표시되는 화합물을 CH3OH/H2O (4:1) 용매에 녹여 여과(filter)한 후, 서서히 증발(evaporation)시켜 판상 결정을 얻었다. X-선 회절 데이터(X-ray diffraction data)는 단색화 장치(monochromator) 와 Mo Ka (l = 0.71073 Å) 입사 빔(incident beam)을 장착한 Bruker APEX-II 회절계(diffractometer)를 사용하여 수집하였다. CCD 데이터는 Bruker-SAINT software package를 사용하여 풀었으며, 결정구조확인에는 SHELXTL V6.12를 사용하였다. 상기의 결정 구조로 보아 화학식 4b로 표시되는 화합물이 수득됨을 확인할 수 있었다. 결정구조에 대한 정보는 아래 표 4와 같다.
[표 4]
Figure pat00032
실시예 3. 메틸 4-((5- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -2-일)(4- 에틸페닐 )아미노)-4- 옥 소부타노에이트 (Methyl 4-((5- chlorobenzo[ d ]oxazol -2- yl )(4- ethylphenyl )amino)-4-oxobutanoate) (4c)의 제조.
상기 실시예 1에서 아세톡시아세틸클로라이드 대신에 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (methyl 4-chloro-4-oxobutanoate)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4c(수율: 16%)를 얻었다.
m.p. 143-145 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 5H), 3.59 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 173.54, 172.50, 171.91, 158.08, 147.28, 144.57, 141.62, 135.74, 128.97, 128.21, 124.45, 118.70, 111.86, 51.43, 30.95, 28.47, 27.73, 15.29,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 173.54, 172.50, 171.91, 158.08, 147.28, 144.57, 141.62, 135.74, CH 128.73, 127.97, 124.20, 118.45, 111.62, CH2 51.18, 15.05, CH3 30.70, 28.23, 27.48,
HR-FABMS Calcd for C20H20ClN2O4(M+H)+:387.1112, Found:387.1108.
도 3은 상기 제조된 실시예 4c의 x-ray 결정 구조를 측정한 도이다.
구체적으로 화학식 4c로 표시되는 화합물을 CH3OH/H2O (4:1) 용매에 녹여 여과(filter)한 후, 서서히 증발(evaporation)시켜 판상 결정을 얻었다. X-선 회절 데이터(X-ray diffraction data)는 단색화 장치(monochromator) 와 Mo Ka (l = 0.71073 Å) 입사 빔(incident beam)을 장착한 Bruker APEX-II 회절계(diffractometer)를 사용하여 수집하였다. CCD 데이터는 Bruker-SAINT software package를 사용하여 풀었으며, 결정구조확인에는 SHELXTL V6.12를 사용하였다. 상기의 결정 구조로 보아 화학식 4c로 표시되는 화합물이 수득됨을 확인할 수 있었다. 결정구조에 대한 정보는 다음 표 5와 같다.
[표 5]
Figure pat00033
실시예 4. 2-((4- 부틸페닐 )(5- 클로로벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(5-chlorobenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4d)의 제조.
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3b 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 상아색의 고체인 물질 4d(수율: 41%)를 얻었다.
m.p. 85-88 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz,, 2H), 1.34 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 170.68, 168.43, 159.02, 148.74, 144.96, 143.24, 135.87, 130.68, 130.45, 129.26, 125.28, 119.69, 112.38, 64.48, 35.91, 34.41, 23.12, 20.42, 14.25,
13CNMR(DMSO-d6, 100 MHz, DEPT-135) δ C 170.68, 168.43, 159.02, 148.74, 144.96, 143.24, 135.87, 130.68, CH 130.20, 129.00, 125.03, 119.44, 112.13, CH2 64.23, 35.66, 34.16, 22.87, CH3 20.18, 14.01,
HR-FABMS Calcd for C21H22N2O4(M+H)+:401.1263, Found:401.1266.
실시예 5. 2-((4- 부틸페닐 )(5- 플루오로벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(5-fluorobenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4e)의 제조.
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3c 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4e(수율: 7%)를 얻었다.
m.p. 67-69 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.65 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.17 (ddd, J = 9.8, 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.60 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.35 (sx, J = 7.5 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.89, 167.45, 160.73, 157.72, 144.91, 143.46, 141.33, 134.44, 129.44, 128.12, 111.42, 111.37, 105.44, 63.31, 34.39, 32.90, 21.80, 20.25, 13.75,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.89, 167.45, 160.73, 157.72, 144.91, 143.46, 141.33, 134.44, CH 129.19, 127.87, 111.16, 111.13, 105.20, CH2 63.06, 34.15, 32.65, 21.55, CH3 19.99, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C21H22FN2O4(M+H)+: 385.1558, Found: 385.1550.
실시예 6. N -(4- 에틸페닐 )-2- 메톡시 - N -(5- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아세트아미드 ( N -(4-ethylphenyl)-2-methoxy- N -(5-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)acetamide) (4f)의 제조.
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3d 화합물을 사용하고, 아세톡시아세틸클로라이드 대신에 2-메톡시아세틸 클로라이드(2-methoxyacetyl chloride)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4f(수율: 12%)를 얻었다.
m.p. 108-109 ℃,
(DMSO-d 6 400 MHz) δ 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.13 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 170.08, 156.39, 146.80, 144.34, 140.46, 135.14, 134.24, 128.86, 127.94, 125.37, 118.86, 109.91, 71.71, 58.51, 27.73, 20.97, 15.31,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 170.08, 156.39, 146.80, 144.34, 140.46, 135.14, 134.24, CH 128.87, 127.95, 125.37, 118.86, 109.92, CH2 71.71, 27.73, CH3 58.51, 20.97, 15.32,
HR-FABMS Calcd for C19H21N2O3(M+H)+: 325.1552, Found: 325.1548.
실시예 7. 메틸 4-((4- 에틸페닐 )(5- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-4- 옥소부타노에이트 (Methyl 4-((4-ethylphenyl)(5-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-4-oxobutanoate) (4g)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3d 화합물을 사용하고, 아세톡시아세틸클로라이드 대신에 메틸 4-클로로-4-옥소부타노에이트 (methyl 4-chloro-4-oxobutanoate)를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4g(수율: 28%)를 얻었다.
m.p. 66-68 ℃,
(DMSO-d 6, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.15 (dq, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.66 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 173.43, 172.81, 158.25, 148.55, 145.67, 142.11, 137.55, 135.47, 129.81, 129.07, 126.57, 120.23, 110.69, 51.88, 31.76, 29.51, 29.11, 21.49, 15.93,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 173.43, 172.81, 158.25, 148.55, 145.67, 142.11, 137.55, 135.47, CH 129.56, 128.82, 126.31, 119.98, 110.44, CH2 31.51, 29.25, 28.87, CH3 51.62, 21.24, 15.69,
HR-FABMS Calcd for C21H23N2O4(M+H)+: 367.1652, Found: 367.1658.
실시예 8. 2-((4- 에틸페닐 )(5- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Ethylphenyl)(5-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4h)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3d 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4 h(수율: 28%)를 얻었다.
m.p. 113-114 ℃;
1HNMR(Acetone-d 6,400MHz)δ 7.44 (sx, J = 0.6 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 5H), 7.15 (dp, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.72 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.93, 169.12, 167.44, 146.77, 144.67, 140.38, 134.69, 134.39, 128.96, 128.03, 125.40, 118.87, 109.95, 60.51, 27.76, 20.97, 20.30, 15.30,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.93, 169.12, 167.44, 146.77, 144.67, 140.38, 134.69, 134.39, CH 128.70, 127.77, 125.15, 118.62, 109.69, CH2 60.27, 27.51, CH3 20.72, 20.05, 15.05,
HR-FABMS Calcd for C20H21N2O4(M+H)+: 353.1501, Found: 353.1502.
실시예 9. 2-((4- 부틸페닐 )(5- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(5-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4i)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3e 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4i(수율: 52%)를 얻었다.
m.p. 94-95 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.13 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.34 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.90, 167.42, 156.06, 146.75, 143.30, 140.35, 134.65, 134.37, 129.42, 127.93, 125.40, 118.86, 109.94, 63.15, 34.39, 32.90, 21.79, 20.97, 20.24, 13.75,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.90, 167.42, 156.06, 146.75, 143.30, 140.35, 134.65, 134.37, CH 129.17, 127.68, 125.14, 118.61, 109.69, CH2 62.90, 34.13, 32.65, 21.54, CH3 20.71, 19.99, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C22H25N2O4(M+H)+:381.1809, Found: 381.1813.
실시예 10. 2-((4- 부틸페닐 )(4- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(4-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4j)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3f 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4j(수율: 27%)를 얻었다.
m.p. 82-83 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.41 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.34 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.91, 167.51, 155.22, 148.30, 143.28, 139.32, 134.61, 129.44, 128.98, 127.87, 125.37, 124.37, 107.83, 63.09, 34.39, 32.90, 21.79, 20.23, 15.97, 13.74,
13C NMR (DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.91, 167.51, 155.22, 148.30, 143.28, 139.32, 134.61, 128.98, CH 129.18, 127.63, 125.11, 124.11, 107.57, CH2 62.84, 34.13, 32.65, 21.54, CH3 19.98, 15.72, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C22H25N2O4(M+H)+: 381.1809, Found: 381.1811.
실시예 11. 2-((4- 부틸페닐 )(6- 메틸벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(6-methylbenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4k)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3g 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4k(수율: 10%)를 얻었다.
m.p. 82-83℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.34 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.89, 167.37, 155.48, 148.81, 143.27, 137.89, 134.69, 134.65, 129.42, 127.86, 125.88, 118.41, 110.59, 63.05, 34.37, 32.90, 21.77, 21.14, 20.23, 13.74,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.89, 167.37, 155.48, 148.81, 143.27, 137.89, 134.69, 134.65, CH 129.17, 127.61, 125.64, 118.17, 110.34, CH2 62.80, 34.12, 32.65, 21.52, CH3 20.90, 19.98, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C22H25N2O4(M+H)+: 381.1809, Found: 381.1815.
실시예 12. 2-( 벤조[ d ]옥사졸 -2- 일(4-부틸페닐)아미노 )-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-(Benzo[ d ]oxazol-2-yl(4-butylphenyl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4l)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3h 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4l(수율: 12%)를 얻었다.
m.p. 66-68 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ7.69-7.66(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.39-7.31(m,6H),5.23(s,2H),2.65(t,J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (sx, J = 7.6 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.89, 167.45, 156.07, 148.51, 143.34, 140.23, 134.62, 129.43, 128.00, 124.94, 124.54, 118.91, 110.52, 63.20, 34.39, 32.91, 21.79, 20.25, 13.75,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.89, 167.45, 156.07, 148.51, 143.34, 140.23, 134.62, CH 129.17, 127.74, 124.68, 124.29, 118.65, 110.27, CH2 62.95, 34.13, 32.65, 21.54, CH3 19.98, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C21H23N2O4(M+H)+: 367.1652, Found: 367.1658.
실시예 13. 2-((5- (터트-부틸)벤조[ d ]옥사졸 -2-일)(4- 부틸페닐 )아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((5-( tert -Butyl)benzo[ d ]oxazol-2-yl)(4-butylphenyl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4m)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3i 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 흰색의 고체인 물질 4m(수율: 8%)를 얻었다.
m.p. 82-83 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 7.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.34 (sx, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 170.68, 168.39, 157.63, 149.28, 148.19, 144.67, 141.77, 136.28, 130.40, 129.03, 123.04, 116.70, 110.39, 64.31, 35.91, 35.60, 34.44, 32.08, 23.12, 20.43, 14.25,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 170.68, 168.39, 157.63, 149.28, 148.19, 144.67, 141.77, 136.28, 35.60, CH 130.13, 128.79, 122.79, 116.47, 110.15, CH2 64.06, 35.66, 34.20, 22.87, CH3 31.83, 20.18, 14.01,
HR-FABMS Calcd for C25H31N2O4(M+H)+: 423.2278, Found: 423.2283.
실시예 14. 2-((4- 부틸페닐 )(5- 메톡시벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(5-methoxybenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4n)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3j 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 갈색의 고체인 물질 4n(수율: 10%)를 얻었다.
m.p. 150-152 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ7.51(d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.59 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (sx, J = 7.3 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ 169.91, 167.39, 157.12, 156.62, 143.31, 142.97, 141.15, 134.63, 129.41, 127.97, 112.13, 110.74, 102.77, 63.19, 55.79, 34.39, 32.91, 21.79, 20.25, 13.75,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.91, 167.39, 157.12, 156.62, 143.31, 142.97, 141.15, 134.63, CH 129.16, 127.71, 111.87, 110.49, 102.52, CH2 62.94, 34.13, 32.66, 21.54, CH3 55.54, 20.00, 13.49,
HR-FABMS Calcd for C22H25N2O5(M+H)+:397.1758, Found: 397.1764.
실시예 15. 2-((4- 부틸페닐 )(5- 니트로벤조[ d ]옥사졸 -2-일)아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((4-Butylphenyl)(5-nitrobenzo[ d ]oxazol-2-yl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4o)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3k 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 옅은 노랑색의 고체인 물질 4o(수율: 18%)를 얻었다.
m.p. 89-90 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 4H), 5.28 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.35 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H),
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz)δ169.89, 167.51, 160.19, 144.58, 143.55, 140.96, 137.01, 135.56, 129.49, 128.24, 118.19, 111.35, 109.20, 63.43, 34.17, 33.21, 21.68, 20.25, 13.75,
13CNMR(DMSO-d 6,100MHz,DEPT-135)δ C 169.89, 167.51, 160.19, 144.58, 143.55, 140.96, 137.01, 135.56, CH 129.25, 128.00, 117.95, 111.10, 108.96, CH2 63.43, 33.93, 32.98, 21.44, CH3 20.01, 13.51,
HR-FABMS Calcd for C21H22N3O6(M+H)+: 413.1534, Found: 413.1543.
실시예 16. 2-((5- 아미노벤조[ d ]옥사졸 -2-일)(4- 부틸페닐 )아미노)-2- 옥소에틸 아세테이트 (2-((5-Aminobenzo[ d ]oxazol-2-yl)(4-butylphenyl)amino)-2-oxoethyl acetate) (4p)의 제조
상기 실시예 1에서 3a 대신에 3l 화합물을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 짙은 갈색의 고체인 물질 4p(수율: 41%)를 얻었다.
m.p. 170-172 ℃,
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)δ10.49(s,1H),10.06(s,1H)7.69(d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.54 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (sx, J = 7.4 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H),
13CNMR (DMSO-d 6,100MHz)δ 170.03, 165.22, 158.77, 143.29, 142.74, 136.27, 136.16, 134.88, 128.70, 117.71, 113.17, 108.53, 107.92, 62.55, 34.16, 33.27, 21.68, 20.50, 13.78,
13CNMR(DMSO-d 6, 100MHz, DEPT-135)δ C 170.03, 165.22, 158.77, 143.29, 142.74, 136.27, 136.16, 134.88, CH 128.45, 117.46, 112.91, 108.28, 107.66, CH2 62.29, 33.91, 33.02, 21.43, CH3 20.25, 13.52,
HR-FABMS Calcd for C21H24N3O4(M+H)+: 382.1761, Found: 382.1768.
분화유도 실험
실험예1. 세포배양
강스템에서 분양받은 Passage 3의 중간엽줄기세포(MSC)는 10% FBS (Gibco)와 supplements가 포함된 KSB3 basal medium에서 유지하였다. 한번의 계대배양 후 Passage 4의 중간엽줄기세포는 stock을 만들어 액체 질소에 보관하였다.
실험예2. MSC의 differentiation
Passage 5의 중간엽줄기세포를 1.1X104/ml로 희석한 12well에 well당 1 ml씩 접종(seeding)하였다. 4시간후에 10 uM, 20 uM 및 40 uM의 4a과 4c 그리고 10 uM, 20 uM, 30 uM의 4b를 처리하였다. 대조군은 상기 4a 및 4b의 화합물과 동량의 DMSO가 첨가된 분화배지에서 같은 조건으로 배양을 하였다. 3일후에 새로운 배지로 바꿔주고 4a, 4b, 4c 또는 DMSO를 위와 동일하게 처리한 후 2일간 더 배양하였다.
실험예3. Immunofluorescence를 통한 신경세포 분화 유도 확인
5일간 4a, 4b, 4c를 처리한 중간엽줄기세포의 배지를 제거하고 인산완충식염수 (Phosphate Buffered Saline)에 녹인 1% 파라포름알데히드(paraformaldehyde)로 고정하고 0.1% Triton X-100/PBS를 실온에서 10분간 처리하여 침투(permeabilization)시켰다. 0.05% Triton X-100/PBS으로 세척후 1% BSA/PBS로 blocking하였다. 하기 표6과 같이 1:400으로 희석한 1차 항체를 4℃에서 밤새 처리하고 다음날 0.05% Triton X-100/PBS으로 세척후 1:350으로 희석한 2차 항체를 실온에서 1시간 동안 처리하였다. 0.05% Triton X-100/PBS으로 세척후 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4,6-diamidino-2-phenylindole) (DAPI, Vector Laboratories INC.)이 들어있는 마운팅 용액(mounting solution, H-1200, Vectashield)을 처리하고 실링한 후 공초점현미경(confocal microscopy)로 관찰하고 그 결과를 도4 내지 도7에 나타내었다.
[표 6]
Figure pat00034
도 4 내지 도 7의 상기 실험 결과로부터, 신경계전구세포(Neural Progenitor)의 마커(Marker)인 Tuj 1가 선택적으로 높게 발현되었으며, 특히 4b 화합물을 처리한 경우 Tuj 1가 선택적으로 높게 발현되는 것을 확인 할 수 있었다. 이는 본 발명의 화합물 4a, 4b 그리고 4c가 신경계전구세포로의 선택적 분화를 촉진한다는 것을 알 수 있었다.
실험예4. RNA 추출 및 Real time PCR
5일간 4a, 4b, 4c를 처리한 중간엽줄기세포에 TRIZOL agent (FATRR 001, Favorgen)를 넣고 파쇄한 후 클로로포름(chloroform)을 넣고 4℃, 13000 rpm으로 15분간 원심분리 하였다. 상층액을 새 튜브에 옮겨 같은 부피의 아이소프로판올(isopropanol)을 첨가한 후 다시 원심분리하여 RNA를 침전시켰다. RNase free DNase I (2270A, Takara)을 처리하여 genomic DNA를 제거하고 PrimeScriptTM RT reagent Kit (RR037A, Takara)를 이용하여 RNA로부터 cDNA를 합성하였다. 유전자에 특이적인 프라이머(primer, 표 7)를 합성하여 cDNA를 이용하여 Real time PCR을 수행함으로서 유전자들의 발현 정도를 측정하고 그 결과를 도8에 나타내었다.
[표 7]
Figure pat00035
상기 도 8의 실험결과로부터 신경계전구세포(Neural Progenitor)의 마커(Marker)인 신경세포(Tuj 1)가 선택적으로 높게 발현되었으며, 특히 4b 화합물을 처리한 경우 Tuj 1가 선택적으로 높게 발현되는 것을 확인 할 수 있었다. 이는 본 발명의 화합물 4a, 4b 그리고 4c가 신경계전구세포의 선택적 분화를 촉진한다는 것을 알 수 있었다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 1]
    Figure pat00036

    화학식 1에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
    L은 C1-C4 알킬렌기이며,
    R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
    R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 2]
    Figure pat00037

    화학식 2에 있어서,
    L 및 R1 내지 R5의 정의는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 동일하다.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R3 중 둘은 수소이고, 나머지 하나는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  4. 제1항에 있어서,
    L은 메틸렌기 또는 에틸렌기인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R4는 메톡시기; -C(=O)OCH3; -C(=O)OCH2CH3; -OC(=O)CH3; 또는 -OC(=O)CH2CH3인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  6. 제1항에 있어서,
    R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  8. 제1항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 에틸인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화합물 중 어느 하나인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물:
    2-((5-클로로벤조[d]옥사졸l-2-일)(4-에틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    N-(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)-N-(4-에틸페닐)-2-메톡시아세트아미드;
    메틸 4-((5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)(4-에틸페닐)아미노)-4-옥소부타노에이트;
    2-((4-부틸페닐)(5-클로로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(5-플루오로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸아세테이트;
    N-(4-에틸페닐)-2-메톡시-N-(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아세트아미드;
    메틸 4-((4-에틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트;
    2-((4-에틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(5-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(4-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(6-메틸벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-(벤조[d]옥사졸-2-일(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((5-(터트-부틸)벤조[d]옥사졸-2-일)(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(5-메톡시벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트;
    2-((4-부틸페닐)(5-니트로벤조[d]옥사졸-2-일)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트; 및
    2-((5-아미노벤조[d]옥사졸-2-일)(4-부틸페닐)아미노)-2-옥소에틸 아세테이트.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-7 중 어느 하나인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물 또는 수화물:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00038

    [화학식 1-2]
    Figure pat00039

    [화학식 1-3]
    Figure pat00040

    [화학식 1-4]
    Figure pat00041

    [화학식 1-5]
    Figure pat00042

    [화학식 1-6]
    Figure pat00043

    [화학식 1-7]
    Figure pat00044
  11. 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법:

    [화학식 3]
    Figure pat00045

    [화학식 4]
    Figure pat00046

    [화학식 1]
    Figure pat00047

    상기 화학식들에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
    L은 C1-C4 알킬렌기이며,
    R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
    R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 에틸인 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  14. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응은 AlCl3, BF3, SbF5, ZnCl2, SnCl4, TiCl4, HCl, H2SO4 및 PPA(Polyphosphoric acid)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 촉매 존재 하에서 수행되는 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응은 AlCl3 및 SnCl4로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 촉매 존재 하에서 수행되는 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 촉매의 사용량은 화학식 4로 표시되는 화합물의 몰(mole) 기준으로 0.1 내지 0.5 몰(mole)을 사용하는 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  17. 제11항에 있어서,
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 반응은 디클로로메탄, 톨루엔(toluene), 벤젠(benzene), 1,2-디클로로에탄(Cl-CH2CH2-Cl), 니트로메탄(CH3NO2), 니트로벤젠(PhNO2) 및 이황화탄소(CS2)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 용매 하에서 수행되는 것인 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 또는 수화물의 제조 방법.
  18. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸 유도체, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 신경세포로의 분화 또는 재생용, 또는 신경손상 또는 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00048

    화학식 1에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; 니트로기(-NO2); 또는 아미노기(-NH2)이고,
    L은 C1-C4 알킬렌기이며,
    R4는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기; -C(=O)OR6; 또는 -OC(=O)R7이고,
    R5는 수소; 할로겐기; C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기; 또는 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 C1-C4의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기이다.
  19. 제18항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소, 염소, 플루오르 또는 메틸이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것인 약학적 조성물.
  20. 제18항에 있어서,
    R1 내지 R3는 각각 독립적으로 수소 또는 염소이고,
    L은 메틸렌 또는 에틸렌이며,
    R4는 메톡시, -C(=O)OCH3 또는 -OC(=O)CH3이고,
    R5는 에틸인 것인 약학적 조성물.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 벤즈옥사졸 유도체는 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-7 중 어느 하나인 것인 약학적 조성물:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00049

    [화학식 1-2]
    Figure pat00050

    [화학식 1-3]
    Figure pat00051

    [화학식 1-4]
    Figure pat00052

    [화학식 1-5]
    Figure pat00053

    [화학식 1-6]
    Figure pat00054

    [화학식 1-7]
    Figure pat00055

KR1020180056220A 2017-10-13 2018-05-16 벤즈옥사졸 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 KR102064611B1 (ko)

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