KR20190039889A - Peg화된 돼지 인터페론 및 그의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
pINF-α에서의 선택 위치에 합성 아미노산, 및 신호 펩티드의 제거 후 N-말단에 1개 또는 2개의 아미노산 삽입을 포함하는 돼지 인터페론 알파 변이체 (pINF-α)가 본원에 개시된다. pINF-α 변이체는 추가로 PEG화될 수 있다. 돼지에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 이들 화합물을 제조하고 투여하는 방법, 및 변이체를 포함하는 제제가 또한 제공된다.
Description
본 출원은 EFS-웹 (Web)을 통해 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2017년 6월 15일에 생성된 상기 ASCII 카피는 명칭이 204257_0028_561478_SL_ST25.txt이고, 크기가 45,280 바이트이다.
인터페론 알파 (INF-α)를 투여하는 것은 평가되고 관리될 필요가 있는 의학적 후유증을 갖는다. 예를 들어, 자가면역은 또한 인간에서의 만성 바이러스성 간염에 대한 INF-α 요법에 의해 유도될 수 있다. 따라서, 일반적으로 인간 치료는 요법을 필요로 하는 환자에게 제한되었으며, 이는 요법이 기존의 자가-면역을 악화시키거나, 침묵 자가면역 프로세스를 드러내거나, 심지어 신생 자가면역 질환을 유도할 수 있기 때문이다. 문헌 [F.L. Dumoulin et al., "Autoimmunity induced by interferon-α therapy for chronic viral hepatitis," Biomed. & Pharmacother., 53: 242-54 (1999)]. 인터페론-α는 또한 인간에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 데 실패한 것으로 관찰되었다.
인터페론은 인터페론 알파 (INF-α)의 2가지 PEG화된 형태, 즉, 각각 페가시스 (PEGASYS)® 및 페그인트론 (PEGINTRON)®으로도 공지된 페그인터페론-α-2a 및 페그인터페론-α-2b가 현재 인간에 대한 임상적 사용 중에 있는 정도로, C형 간염 바이러스 (HCV)를 갖는 일부 인간을 치료하는 데 유효한 것으로 나타났다. 그러나, 어떻게 INF-α가 HCV 복제를 억제하는 지는 불명확하게 남아 있다. 보다 흥미롭게는, 페그인터페론-α-2a 및 페그인터페론-α-2b는 그들의 천연 (야생형) 형태에 비해 각각 단지 7％ 및 28％ 활성을 갖는다.
인터페론을 제조하는 공정에서, 다양한 변이체가 생체이용률을 연장하고 단백질 생산을 보조하기 위한 인간 치료에 대해 생성되었다. 한 예는 미국 특허 제8,106,160호에 있으며, 이는 비-천연 디술피드 결합의 형성을 감소시키고, 그에 의해 구조적 이소형의 수준을 저하시키기 위한 성숙한 인간 인터페론 알파-2b의 N-말단 시스테인에의 1개 이상의 아미노산 잔기의 첨가를 논의한다. 이는 N-말단에서의 프롤린 잔기의 첨가를 포함한다.
단백질에서의 부위 내로 삽입된 비-천연 아미노산을 도입하는 방법은 예를 들어 WO2010/011735에 및 WO2005/074650에 기재되어 있다.
야생형 돼지 인터페론 알파-1은 길이가 189개 아미노산이며, 진뱅크 (GenBank) X57191에 위치된다.
동물에 및 축산업에, 특히 바이러스 감염에 감수성인 돼지 집단을 치료하는 데, 및 보다 더 특히 돼지 군집을 바이러스 감염과 연관된 병리상태로부터 보호하기 위한 활성 및 진행중인 바이러스 감염을 갖는 돼지 집단을 치료하는 데 사용하기 위한 인터페론-α의 형태가 필요하다. 장기 작용성이며, 바이러스 복제, 군집 병리상태, 및 바이러스 감염과 관련된 동물 사망을 억제하거나 감소시키는 데 유용한 돼지 동물에 사용하기 위한 IFN-α 변이체를 발견하는 것은 유익할 것이다. 돼지 IFN-α 변이체는 생활성을 유지하고, 보다 긴 생체이용률을 갖고, 보다 용이한 정제를 허용하는 수개의 이소형을 가질 것이다.
도 1은 프롤린-세린 N-말단 삽입을 포함하는 pIFN-α-PS-E107앰버를 갖는 플라스미드 pKG0083을 나타낸다. 이 플라스미드는 AXID2820 세포주에 의한 서열식별번호 (SEQ ID NO): 14의 단백질 변이체의 생산을 지정한다.
도 2는 잔기 Q102, E103, E107, L112, 및 Y136에 대해 치환된 합성 아미노산 pAF를 갖는 pINF-α 변이체에 대한 서열 정렬 및 서열 식별자를 나타낸다. 서열은 모두 pINF-α에 대한 신호 서열이 결여된다. 서열은 N-말단에 추가의 아미노산이 결여되거나 (서열식별번호: 6, 9, 12, 15, 및 18), N-말단에 첨가된 프롤린 (서열식별번호: 7, 10, 13, 16, 및 19) 또는 프롤린-세린 (서열식별번호: 8, 11, 14, 17, 및 20)을 갖는다.
도 3은 서열식별번호: 1의 모티프 서열을 나타낸다. 서열식별번호: 2는 서열식별번호: 1과 동일하지만, N-말단 메티오닌을 포함하며, 이는 통상적으로 성숙한 pIFN-α 변이체의 성숙 시 절단된다. 서열식별번호: 3은 신호 서열을 포함하지만, 프롤린, 프롤린-세린, 및/또는 메티오닌의 삽입이 결여된다. 서열식별번호: 4는 야생형 성숙한 pIFN-α이다. 서열식별번호: 5는 N-말단에 메티오닌을 갖는 야생형 서열이다.
도 4는 위치 Xa 및 Хb에서 지시된 바와 같이, 추가의 잔기를 갖지 않거나, N-말단에 첨가된 프롤린 또는 프롤린-세린을 갖는 Q102, E103, E107, L112, 및 136의 다양한 pIFN-α 변이체를 표에 나타낸다. "abs"는 부재를 의미한다. 서열식별번호: 1은 참조를 위해 나타내어진다.
도 5는 3가지 추가의 pIFN-α 변이체의 서열 정렬을 나타내며, 여기서, pAF는 H7, R34, 및 H40에서 치환된다. 이들 서열은 N-말단에 프롤린 또는 프롤린-세린을 갖지도 않고, 이들은 N-말단 메티오닌을 갖지도 않는다. 돌연변이의 부위는 상기 표의 WT pIFN-알파 서열에서 박스로 표시되며, 표에서 이들은 박스친 "X"로 표시된다. Xa 및 Xb는 차트에 정의된 바와 같다. "abs"는 부재를 의미한다.
도 6은 세린 (서열식별번호: 24), 세린-글리신 (서열식별번호: 25), 및 히스티딘 (서열식별번호: 26)이 E107 (박스친 "X"로 표시됨)에서 치환된 pAF를 갖는 pIFN-α 변이체의 아미노 말단에 첨가된 합성된 추가의 E107 돌연변이를 나타낸다. Xa 및 Хb는 차트에 정의된 바와 같다. "abs"는 부재를 의미한다.
도 2는 잔기 Q102, E103, E107, L112, 및 Y136에 대해 치환된 합성 아미노산 pAF를 갖는 pINF-α 변이체에 대한 서열 정렬 및 서열 식별자를 나타낸다. 서열은 모두 pINF-α에 대한 신호 서열이 결여된다. 서열은 N-말단에 추가의 아미노산이 결여되거나 (서열식별번호: 6, 9, 12, 15, 및 18), N-말단에 첨가된 프롤린 (서열식별번호: 7, 10, 13, 16, 및 19) 또는 프롤린-세린 (서열식별번호: 8, 11, 14, 17, 및 20)을 갖는다.
도 3은 서열식별번호: 1의 모티프 서열을 나타낸다. 서열식별번호: 2는 서열식별번호: 1과 동일하지만, N-말단 메티오닌을 포함하며, 이는 통상적으로 성숙한 pIFN-α 변이체의 성숙 시 절단된다. 서열식별번호: 3은 신호 서열을 포함하지만, 프롤린, 프롤린-세린, 및/또는 메티오닌의 삽입이 결여된다. 서열식별번호: 4는 야생형 성숙한 pIFN-α이다. 서열식별번호: 5는 N-말단에 메티오닌을 갖는 야생형 서열이다.
도 4는 위치 Xa 및 Хb에서 지시된 바와 같이, 추가의 잔기를 갖지 않거나, N-말단에 첨가된 프롤린 또는 프롤린-세린을 갖는 Q102, E103, E107, L112, 및 136의 다양한 pIFN-α 변이체를 표에 나타낸다. "abs"는 부재를 의미한다. 서열식별번호: 1은 참조를 위해 나타내어진다.
도 5는 3가지 추가의 pIFN-α 변이체의 서열 정렬을 나타내며, 여기서, pAF는 H7, R34, 및 H40에서 치환된다. 이들 서열은 N-말단에 프롤린 또는 프롤린-세린을 갖지도 않고, 이들은 N-말단 메티오닌을 갖지도 않는다. 돌연변이의 부위는 상기 표의 WT pIFN-알파 서열에서 박스로 표시되며, 표에서 이들은 박스친 "X"로 표시된다. Xa 및 Xb는 차트에 정의된 바와 같다. "abs"는 부재를 의미한다.
도 6은 세린 (서열식별번호: 24), 세린-글리신 (서열식별번호: 25), 및 히스티딘 (서열식별번호: 26)이 E107 (박스친 "X"로 표시됨)에서 치환된 pAF를 갖는 pIFN-α 변이체의 아미노 말단에 첨가된 합성된 추가의 E107 돌연변이를 나타낸다. Xa 및 Хb는 차트에 정의된 바와 같다. "abs"는 부재를 의미한다.
백신접종되지 않은 동물, 예컨대 비백신접종된 신생아 새끼돼지에서 뿐만 아니라 면역 억제된 동물, 즉, 임신한 돼지 (임신한 경산돈 또는 미경산돈)에서; 백신접종이 불충분한 보호를 제공하는 동물에서; 유효한 백신이 이용가능하지 않은 바이러스에 의한 감염에 감수성인 동물에서; 및 현재-감염된 동물에서 사용될 수 있는 돼지 인터페론-α (pINF-α) 변이체 및 그의 사용 방법이 본원에서 제공된다. 이들 조성물 및 사용 방법은 바이러스 발생의 사실에서 감염을 예방할 것이다. 조성물은 또한 감염된 돼지에서 질환의 중증도를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 단일 투여량 처방이 투여된다. 대안적으로, 및 필요에 따라, 투여량은 대략 1 내지 3주, 또는 2주 떨어져 제공될 수 있으며, 최적으로는 단지 1 내지 2개의 투여량이 투여된다.
23개 잔기 신호 서열을 포함하는 야생형 돼지 인터페론-α (pINF-α)는
이다.
이중 밑줄친 부분은 야생형 pIFN-α의 성숙한 형태에는 존재하지 않는 신호 서열이다.
(pINF-α) 변이체가 본원에서 제공된다. 변이체는 23개 아미노산 신호 서열이 생략된다. 변이체는 단백질의 성숙한 형태에서 절단 제거될 수 있는 아미노 말단에 메티오닌 잔기를 가질 수 있다. 이 메티오닌은 pIFN-α의 야생형 형태에는 존재하지 않는다. pINF-α 변이체는 신호 서열 메티오닌 및 N-말단 시스테인 사이에 1개 또는 2개의 아미노산 삽입을 더 갖는다. 삽입은 프롤린 또는 프롤린-세린 중 어느 하나이다. 서열을 하기에 나타낸다:
pINF-α 변이체는 서열식별번호: 1에서의 5개의 위치: 잔기 E103 (각각 서열식별번호: 9 내지 11), E107 (각각 서열식별번호: 12 내지 14), L112 (각각 서열식별번호: 15 내지 17), Y136 (서열식별번호: 18 내지 20), 또는 Q102 (각각 서열식별번호: 6 내지 8) (넘버링은 N-말단 Met가 없는 서열식별번호: 4에 나타내어진 서열에 대해서임) 중 하나에서 치환된 합성 아미노산, 파라-아세틸-페닐알라닌 (pAF)을 더 갖는다.
pINF-α 변이체는 추가로 pAF 상에서 PEG화될 수 있다. pINF-α 변이체는 약 5 내지 약 40 kDa PEG로, 또는 30 kDa PEG로 PEG화될 수 있다. pINF-α 변이체는 선형 30 kDa 옥시아미노-PEG로 PEG화될 수 있다. 활성화된 옥시아미노 기는 합성 아미노산, 예컨대 파라-아세틸페닐알라닌에 존재하는 아세틸 측쇄와 화학선택적으로 반응한다. pINF-α 변이체는 E107 (서열식별번호: 12 내지 14) (넘버링은 서열식별번호: 4에 나타내어진 성숙한 서열에 대해서임)에서 치환된 pAF에 공유적으로 결합된 선형 30 kDa PEG를 갖는다. E107 pINF-α 변이체는 각각 서열식별번호: 13 및 14에 반영된 바와 같이 N-말단에 프롤린, 또는 프롤린 및 세린을 더 가질 수 있다.
pINF-α 변이체는 제제 내로 혼입될 수 있다. pINF-α 변이체를 포함하는 제제는 2.0 내지 6.0 g/L 역가의 돼지 INF-α를 갖고 pH 5.0의 20 mM 아세트산나트륨, 100 mM 염화나트륨, 5％ 글리세롤을 포함할 수 있다.
제제는
(a) pINF-α를 정제하는 단계;
(b) 상기 정제된 pINF-α 변이체를 pH 8의 50 mM 트리스 (Tris), 6M 구아니딘에 가용화시키는 단계;
(c) 가용화된 pINF-αA 변이체를 실온에서 16 내지 24시간 동안 pH 8.0의 20 mM 트리스, 1M 아르기닌, 10 mM 메티오닌 (met), 1 mM EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산)에서 인큐베이션하여 단백질의 재폴딩을 허용하는 단계;
(d) 잔류의 아세틸화된 변이체를 강한 음이온 교환 수지 상의 크로마토그래피 분해에 의해 제거하는 단계;
(e) pINF-α 변이체를 PEG와 1:1 내지 1:8 또는 1:1 내지 1:2의 PEG 대 단백질의 비로 접합시키는 단계; 및
(f) PEG화된 pINF-α 변이체를 정제하는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
pINF-α 변이체 및 그의 제제는 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 돼지에서의 바이러스 감염을 치료하는 방법은 돼지 인터페론-α (pINF-α) 변이체를 pINF-α 변이체 중 임의의 것의 25 μg/kg 내지 150 μg/kg 동물 중량의 양으로 돼지에게 피하로 투여하는 것을 포함한다. 방법은 약 25 μg/kg 내지 약 150 μg/kg 동물 중량의 pINF-αA 변이체의 제2 투여를 더 포함할 수 있다. 방법이 제2 투여를 포함하는 경우, 제2 투여는 제1 투여 후 약 7, 14, 또는 21일에 일어날 수 있다.
바이러스 감염을 치료하는 방법은 돼지 생식기 호흡기 질환 바이러스, 구제역 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 써코바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스, 및 전파성 위장염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 바이러스 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 방법은 신생아 돼지 또는 임신한 돼지를 치료하는 데 사용될 수 있다.
또한, 바이러스 감염을 치료하기 위한 돼지에서의 요법에 있어서의 pIFN-α 변이체 (또는 변이체를 함유하는 제제) 중 임의의 것의 용도가 고려되며, 여기서, 감염은 본원에서 논의된 바이러스 중 임의의 것에 의해 유발될 수 있다.
또한, 돼지에서의 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 pINF-α 변이체의 용도가 기재된다. 돼지는 신생아 돼지 또는 임신한 돼지일 수 있다.
"투여하는"은 화합물 및 개시된 상기 화합물을 함유하는 조성물의 치료학적 유효량의 주사를 의미한다. 투여는 근육내 (i.m) 또는 피하 (s.c)일 수 있다. 투여되는 pINF-α 변이체의 양은 동물의 중량을 기준으로 주어질 것이며, 예를 들어 임신한 돼지는 신생아 돼지보다 더 많이 받는다.
본원에 개시된 제제는 또한 단일 용량 또는 다중-용량 바이알에 정치될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 의해 치료되는 돼지는 신생아 돼지, 또는 임신한 돼지 (임신한 미경산돈 또는 경산돈)일 것이다.
"치료하다", "치료하는", 또는 "치료"는 본원에 언급된 바이러스 중 1종에 의한 감염과 연관된 1종 이상의 증상의 감소 또는 개선을 의미한다. 조성물은 추가로 돼지에서의 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 조성물 또는 의약은 돼지를 치료하는 데 사용될 수 있다. 돼지는 신생아 돼지 또는 임신한 돼지일 수 있다.
이하, 화합물, 상기 화합물의 제제, 제제를 제조하는 방법, 및 바이러스 감염을 갖는 돼지 (돼지 (porcine) 또는 돼지 (swine))를 치료하기 위해 화합물 및 제제를 사용하는 방법에 대한 언급이 상세하게 이루어질 것이다.
본원에 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같은 단수 형태는 맥락이 명백하게 달리 지시하지 않는다면 복수 언급대상을 포함하며, 복수 용법은 다시 또한 단수로의 용법을 포괄한다.
"합성 아미노산"은 20종의 통상적인 아미노산 또는 피롤리신 또는 셀레노시스테인 중 1종이 아닌 아미노산을 지칭한다. 이러한 합성 아미노산의 예로는 파라-아세틸 페닐알라닌 (pAF), 아세틸글루코스아미닐-L-세린, 및 N-아세틸글루코스아미닐-L-트레오닌을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 합성 아미노산 및 그들의 혼입 및 변형에 대한 추가의 상세사항에 대해서는, WO2010/011735 및 WO2005/074650을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "대상체"는 돼지, 특히 가축 돼지 (수스 스크로파 도메스티쿠스 (Sus scrofa domesticus) 또는 수스 도메스티쿠스 (Sus domesticus))를 지칭하며, 소형 돼지 뿐만 아니라 육류 생산용으로 사육된 품종을 포함할 수 있다. "돼지 (pig)", "돼지 (swine)" 또는 "돼지 (porcine)"는 모든 돼지 품종을 포함하는 것을 의미한다.
사용된 바와 같은 용어 "유효량"은 감염된 동물로부터 비감염된 동물로의 돼지 바이러스의 전파를 예방하거나, 치료하거나, 감소시킬, 또는 돼지 바이러스로의 감염에 의해 유발되는 질환의 증상을 예방하거나, 치료하거나, 감소시킬, 투여되는 pINF-α 변이체의 양을 지칭한다. 돼지 인터페론 알파 (pIFN-α) 변이체 (pIFN-α)가 본원에 개시된다. 이들 변이체는 돼지 IFN-α 서열 상의 다양한 위치에서 치환된 합성 아미노산을 가졌다. 밑줄친 리더 서열 (서열식별번호: 3의 잔기 1 내지 23)이 제거된 수스 스크로파 도메스티카 (Sus scrofa domestica) pIFN-α 유전자 (진뱅크 X57191)는 하기 나타내어진 바와 같다 (아미노에서 카르복시 말단 배향):
성숙한 서열은
pIFN-α 변이체는 수스 스크로파 도메스티카 상의 하기 위치 중 하나 내로 도입된 합성 아미노산을 가졌으며 (서열식별번호: 4에 나타내어진 성숙한 서열에 대한 그의 넘버링을 사용함): Q102 (서열식별번호: 6), E103 (서열식별번호: 9), E107 (서열식별번호: 12), L112 (서열식별번호: 15), 및 Y136 (서열식별번호: 18) (이는 상기에 볼드체 및 밑줄침), 또한 도 2 내지 4에 나타내어진다. 성숙한 pINF-α는 성숙 시 절단 제거되는 N-말단 메티오닌 잔기 (예를 들어, 서열식별번호: 5의 잔기 1)를 가질 수 있다.
합성 아미노산 및 그들의 혼입은 예를 들어 WO2010/011735에 논의된 바와 같다. 합성 아미노산은 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) (이. 콜라이 (E. coli))에서 (예를 들어, 문헌 [L. Wang, et al., (2001), Science 292: 498-500]), 및 진핵생물 사카로미세스 세레비지아에 (Saccharomyces cerevisiae) (에스. 세레비지아에 (S. cerevisiae))에서 (예를 들어, 문헌 [J. Chin et al., Science 301: 964-7 (2003)]), 사용될 수 있으며, 이는 생체내에서의 단백질 내로의 합성 아미노산의 혼입을 가능하게 하였다.
생물학적 활성을 갖는 다섯 (5) 가지 열거된 합성 아미노산 치환 변이체 (하기 서열에서 밑줄친 5개의 E103, E107, L112, Y136, 또는 Q102 잔기 중 하나에서 pAF의 치환) 중에서, 이들 변이체는 분자의 N-말단에 삽입된 아미노산을 가짐으로써 추가로 변형될 수 있다. 예를 들어, 프롤린 (Pro) 또는 프롤린-세린 (Pro-Ser)은 N-말단 Met 및 Cys 사이에 삽입될 수 있다.
변이체의 성숙한 형태는 N-말단 메티오닌이 생략될 것이다.
수용성 중합체에 연결된 pINF-α 폴리펩티드를 제조하는 방법이 본원에 기재된다. "PEG화시키는" 및 "PEG화된"은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 분자에의 특정한 합성 아미노산의 공유 결합을 지칭하는 것을 의미한다. 방법은 합성 아미노산을 포함하는 단리된 pINF-α 폴리펩티드를 합성 아미노산과 반응하는 모이어티를 포함하는 수용성 중합체와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다.
폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 약 0.1 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 0.1 kDa 내지 50 kDa, 20 kDa 내지 40 kDa, 및 25 kDa 및 35 kDa 사이의 임의의 정수 값의 분자량을 가질 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 약 30 kDa의 분자량을 가질 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 0.1 kDa 내지 50 kDa, 20 kDa 내지 40 kDa, 및 25 kDa 및 35 kDa 사이의 임의의 정수 값의 분자량을 갖는 선형 분자일 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 30 kDa의 분자량을 갖는 선형 분자일 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 합성 아미노산 상의 아세틸 기와 반응할 수 있는 아미노옥시 기를 가질 수 있다. 폴리(에틸렌 글리콜) 분자는 파라-아세틸페닐알라닌의 아세틸 측쇄와 옥심 결합을 형성할 수 있는 30 kDa 아미노옥시 활성화된 선형 PEG일 수 있다.
한 pINF-α는 pAF 잔기에 부착된 약 30 kDa인 선형 PEG를 갖는다.
상기 및 하기에 추가로 논의된 변이체는 추가로 다양한 부형제, 안정화제, 완충제, 및 동물에의 투여를 위한 다른 성분을 갖는 제제 내로 혼합될 수 있다. 안정성, 동물 투여, 및 활성을 위한 적합한 제제를 확인하는 것은 간단한 문제가 아니다. 대신, 제제는 각각의 화합물, 그 화합물을 정제하기 위한 요구, 화합물을 유지하는 데 필요한 안정화제, 및 다양한 다른 제제 성분에 맞추어져야 한다.
제제 내로 포함시키기에 적합한 염으로는 염화나트륨, 염화칼륨 또는 염화칼슘을 들 수 있다.
아세트산나트륨은 완충제 및/또는 안정화제로서 사용될 수 있다.
적합한 완충제로는 단독으로 또는 조합으로 포스페이트-시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 시트레이트 완충제, L-히스티딘, L-아르기닌 히드로클로라이드, 비카르보네이트 완충제, 숙시네이트 완충제, 시트레이트 완충제, 및 트리스 완충제를 들 수 있다.
제제는 또한 동결보호제를 포함할 수 있다. 동결보호제로는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD), 수크랄로스, 및 폴리비닐피롤리돈 4000 (PVP 4000)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동결보호제를 들 수 있다.
제제는 임의로 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제로는 단독으로 또는 조합으로 폴리소르베이트 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 도데실 술페이트 (SDS), 레시틴을 들 수 있다.
제제는 수성 조성물 또는 재구성된 액체 조성물의 형태 또는 분말로서일 수 있다. 제제는 추가로 바이알 또는 카트리지에, 또는 대상체에의 용이한 투여를 위한 예비-충전된 멸균 주사기에 저장될 수 있다.
제제의 pH는 제제가 액체 형태인 경우 4.0 내지 7.0 또는 4.5 내지 6.5의 범위일 수 있다.
치료될 수 있는 적합한 바이러스 감염으로는 제한 없이 코로나바이러스, 페스티바이러스 (돼지 열 바이러스 또는 고전적 돼지 열, CSF), 전파성 위장염 코로나바이러스 (TGEV), 돼지 아르테리바이러스 (PoAV), 돼지 생식기 호흡기 증후군 바이러스 (PRRSV), 돼지 써코바이러스 (PCV), 돼지 유행성 설사 바이러스 (PEDV), 구제역 바이러스 (FMDV), 돼지 코로나바이러스, 예컨대 돼지 델타코로나바이러스 (PDCoV), 및 돼지 인플루엔자 바이러스 (SIV)를 들 수 있다.
변이체 또는 변이체를 함유하는 제제의 투여는 단일 용량, 또는 제1 용량 후 7 내지 21일, 예를 들어 제1 용량 후 약 14일에 2차 투여량이 이어지는 단일 용량일 수 있다. 동물은 kg 동물 중량 당 변이체의 약 25 μg/kg 내지 약 150 μg/kg의 변이체의 양으로 변이체가 투여된다. pINF-α 변이체의 또다른 유효 범위 양은 약 50 μg/kg 내지 약 100 μg/kg 동물 중량이다. 변이체는 제제로 또는 그 자체로 투여될 수 있다. 변이체는 예를 들어 발생 전에 1회 투여될 수 있다. 변이체는 또한 바이러스 발생 후에 추가의 군집 소실을 예방하기 위해 군집에게 투여될 수 있다. 변이체 또는 그의 제제는 재차 투여될 수 있다. 제2 투여는 제1 투여 후 약 7일 내지 약 21일, 예를 들어 제1 투여 후 14일에 투여될 수 있다. 추가의 투여는 바이러스 감염과 연관된 질환을 감소시키거나 예방하는 데 필요할 경우 고려될 수 있다.
다양한 변형 및 변경이 본원에 개시된 조성물, 화합물, 및 방법의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않고 이루어질 수 있음은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 이들이 첨부된 청구범위 및 그들의 등가물의 범위 내에 있는 한, 이 발명의 변형 및 변경을 포괄하는 것으로 의도된다.
실시예
실시예 1: pAF 변이체
열 한 (11) 가지 pAF 변이체를 생성하고, 야생형 pINF-α (wt)에 대해 비교한다. 이들 중에서, 3가지 pINF-α 변이체를 pINF-α에서의 다양한 점에서 치환된 합성 아미노산에 대한 불량한 단백질 발현 / 생산 문제 때문에 계속되는 시험으로부터 탈락시킨다.
AXID2820은 pIFN-α-E107앰버 및 프롤린-세린 N-말단 삽입을 갖는 플라스미드 pKG0083을 갖는다 (도 1). 잔기의 넘버링은 야생형 pIFN-α 서열 (서열식별번호: 4)에 상응하도록 표준화되었다. 야생형 돼지 인터페론 α-1의 아미노산 서열은 진뱅크로부터 얻는다 (수탁 번호 X57191). 상응하는 핵산 서열을 합성하고, 발현 벡터 내로 클로닝한다. 앰버 정지 코돈 (TAG)을 성숙한 야생형 코딩 영역의 아미노산 위치 107 (또는 지시된 바와 같은 다른 위치)에 상응하는 글루탐산 코돈에서 삽입한다. Pro-Ser을 코딩하는 핵산을 개시 메티오닌 코돈 (AUG) 뒤의 아미노 말단에서 삽입한다. 클로닝 및 후속의 돌연변이유발이 원하지 않는 돌연변이(들)의 도입 없이 예상된 바와 같이 진행되었는 지를 확인하기 위해, pKG0083의 전체 플라스미드 DNA 서열을 시퀀싱한다.
표 1에서의 여덟 (8) 가지 pINF-α 변이체는 단백질 발현이 가능하였다. 이들 8가지 변이체를 또한 30 kD 아미노옥시 활성화된 선형 PEG로 PEG화시킨다. 변이체의 PEG화는 단백질 용액 (대략 20 mg/mL 이상의 단백질 농도에서)을 10％ 빙초산으로 pH 4.0으로 조정함으로써 달성된다. 아세트산 히드라지드를 100 mM의 최종 농도로 첨가하고, 옥시아미노 PEG를 pINFα 변이체에 대해 1:1 내지 2:1, 또는 약 8:1 이하의 몰 비로 첨가한다. 반응을 암흑에서 28 내지 30℃에서 1 내지 3일 동안 진행하게 한다. 반응물을 30 mM 아세트산나트륨, pH 5.0으로 5배 희석함으로써 반응을 켄칭한다. 이들 8가지 PEG화된 변이체를 표 1에 나타난 바와 같이 크기 배제 크로마토그래피 (SEC)를 사용하여 분석한다. pINF-α 변이체는 지시된 잔기에서의 pAF 치환, 예를 들어, His7이 pAF로 치환되었고, Arg34가 pAF로 치환되었고, 등을 제외하고는 야생형 pINF-α와 동일하다. 단백질 농도는 mg/mL로 나타낸다. "RP"는 역상 (즉, 역상 크로마토그래피, 또는 RP-HPLC)을 나타낸다.
<표 1>
PEG화된 pIFNα 변이체의 생산.
SEC는 다중 파장 검출이 가능한 HPLC 시스템 (애질런트 (Agilent) 1100 또는 1200, 또는 등가물)을 사용하여 달성된다. 이동상은 200 mM 인산칼륨, 250 mM 염화칼륨, pH 6.0, 10％ 이소프로판올 (IPA)이다.
이들 8가지 변이체를 시험관내 생활성 검정에서 시험한다. 페스트카 바이오메디칼 래버러토리즈 인코포레이티드 (Pestka Biomedical Laboratories, Inc.) (미국 뉴저지주 피스카타웨이)에 의한 시판되는 인터페론 검정 키트 아이라이트 (iLite)™huIFNα 키트를 사용하여 pIFN-α의 생물학적 활성을 시험한다. PEG-변이체의 활성의 배수 소실을 Ambrx WT 단백질에 대해 하기와 같이 계산한다:
표 2에 나타난 바와 같이, 시험된 8가지 중 3가지의 pINF-α 변이체는 야생형 비PEG화된 pINF-α보다 실질적으로 더 적은 활성을 가졌다:
<표 2>
야생형 pIFN-α 대조군은 신호 펩티드가 결여되고, 삽입된 N-말단 아미노산 (메티오닌, 프롤린 또는 세린)을 갖지 않고, 임의의 아미노산에 대한 pAF 치환을 갖지 않고, PEG화되지 않는다 (서열식별번호: 4).
이들 실험의 결과로서, H40 (서열식별번호: 23), H7 (서열식별번호: 21), 및 R34 (서열식별번호: 22)에 pAF 치환을 갖는 PEG화된 pIFN-α 변이체는 아이라이트™huIFNα 검정에서 야생형에 비해 그들의 낮은 활성 수준을 고려하면 돼지에서의 바이러스 감염을 치료하는 데 유용한 pIFN-α 변이체로 간주되지 않는다.
표 2에서의 결과에 대한 PEG화된 및 비PEG화된 변이체 둘 다의 RP-HPLC 분석은 이동상 A (0.05％ TFA / 물) 및 이동상 B (0.05％ TFA / ACN)를 사용한다.
실시예 2: 생체내 시험
18마리의 스프라그 돌리 (Sprague Dawley) 래트 (n=3 군)을 6개의 시험 샘플 (20 mM 아세트산나트륨, pH 5.0, 100 mM NaCl, 및 5％ 글리세롤에 재현탁됨)의 각각의 0.2 mg/kg으로 카테터에 대해 원위로 그들의 목의 목덜미에서 피하로 투약한다: (1) pIFNα-E103-PEG30K (PEG화된 서열식별번호: 9) (2) pIFNα-L112-PEG30K (PEG화된 서열식별번호: 15), (3) pIFNα-E107-PEG30K (PEG화된 서열식별번호: 12), (4) pIFNα-Y136-PEG30K (PEG화된 서열식별번호 18), 및 (5) pIFNα-a-Q102-PEG30K (PEG화된 서열식별번호: 6).
pIFN-α 변이체를 pH 5.0의 20 mM 아세트산나트륨, 100 mM NaCl 및 5％ 글리세롤에 가용화하였다. 각각의 동물을 5가지 변이체 중 1종 또는 야생형 pIFN-α (실시예 1에서 사용된 것과 동일함) 중 어느 하나로 피하로 (즉, 목내로) 주사하여, 각각 3마리의 래트의 6개의 시험 군을 형성한다.
샘플링 시점은 용량전, 및 투약 후 1시간, 6시간, 24시간, 48시간, 72시간, 144시간, 192시간, 및 240시간에서의 용량후이다. 혈액의 샘플을 목 정맥 카테터 또는 측부 꼬리 정맥을 통해 또는 실험의 종결 시 심장 천자를 통해 얻고, 혈액을 응고되게 하고, 생성된 혈청을 제거함으로써 프로세싱한다. 각각의 PEG화된 pIFN-α 변이체의 농도를 항-PEG 모노클로날 포획 항체 및 염소 항-돼지 IFN-α 폴리클로날 검출 항체를 사용한 리간드 결합 검정을 사용하여 측정한다.
AUClast, Cmax, Tmax를 WINNONLIN® PK 모델링 소프트웨어 (파르사이트 코포레이션 (Pharsight Corporation), 현재 써타라 USA 인코포레이티드 (Certara USA, Inc.))를 사용하여 원 데이터의 분석에 의해 계산한다. PEG화된 변이체의 노출 (AUClast)을 야생형 pIFN (WT pIFN)의 노출로 나누어 배수 차이를 얻었다. PEG화된 변이체에 대한 결과는 표 3에서 하기와 같다:
<표 3>
PEG화된 IFN-α 변이체의 생체이용률.
"DN"은 "정규화된 용량"을 나타내고; DN AUClast에 대한 단위는 (ng*h/mL)/(mg/kg)이고, DN Cmax에 대해 (ng/mL)/(mg/kg)이다. Cmax는 반감기 계산에 사용된다. 그럼에도 불구하고, E107 PEG화된 pIFN-α 변이체는 다섯 (5) 가지 변이체 중 가장 높은 반감기를 갖는다. "NC"는 농도가 단지 2개의 시점에서 측정가능하였기 때문에 "계산가능하지 않음"을 의미한다.
입증된 바와 같이, 노출 (AUClast의 측면에서)은 PEG30K-Q102 및 PEG30K-E107에 대해 가장 높으며, 노출의 감소하는 순서로 표에 제시된 바와 같다. 5가지 시험된 pIFN-α 변이체 모두는 야생형 pIFN-α 형태 (서열식별번호: 4)보다 pIFN-α에 대한 더 높은 노출을 갖는다. Tmax는 일반적으로 야생형 pIFN-α에 대한 1시간 용량후에 비해 PEG화된 pIFN-α 변이체에 대한 24시간 용량후에서 관찰된다. 이 실험에 대해, Cmax는 말기 상에서의 불충분한 데이터 점으로 인해 반감기 계산에 포함된다. Cmax에서의 시간은 진정한 제거 상을 나타내지 않기 때문에, 반감기 추정은 대략으로 간주되어야 한다.
종 이종성은 이 유형의 연구에 영향을 갖지 않음을 유념해야 한다.
실시예 3: pIFNα-E107pAF에 대한 생성물 관련된 오염물의 특징화
pIFN-αA-E107 (서열식별번호: 12)의 질량 분광법 (MS)에 기초하면, 아세틸화된 형태, 58 Da 형태 및 산화 오염물이 있다. 변이체는 이. 콜라이 생산 균주 내부에서의 생합성 동안 아세틸화된다. 따라서, pIFN-αA-E107 생산을 위한 한 가지 선택안은 아세틸트랜스퍼라제를 적절한 생산 시점에 첨가하는 것 또는 넉아웃 리보솜-단백질-알라닌 아세틸트랜스퍼라제 (RimJ) (N-말단 아세틸트랜스퍼라제)를 사용하는 것이다. 추가적으로, 소규모 및 대규모 크로마토그래피가 정제에 사용될 수 있다. 대안적으로 및 본원에 나타난 바와 같이, N-말단 서열은 아세틸화가 변이체에 모두 함께 일어나는 것을 방지하기 위해 추가로 변형될 수 있다.
크로마토그래피 수단에 대해, 한 가지 방법은 캡토 어드히어 임프레스 (CAPTO Adhere Impres) (GE 헬스케어 라이프사이언시즈 (GE Healthcare Lifesciences))를 사용하는 것이며, 이는 강한 음이온 교환 다중모드 바이오프로세스 (BIOPROCESS) 크로마토그래피 매질 (수지)이다. 이 방법은 25 mM 아세트산암모늄 (pH 6.5의)의 이동상과 함께 사용되며, 이는 비변형된 (즉, PEG화되지 않은) pIFN-α 변이체를 1 내지 5 mg/mL 수지의 농도로 로딩한다. 칼럼을 pH 6.5의 5 칼럼 부피 (CV) 25 mM 아세트산암모늄으로 세척한다. pIFN-αA 변이체의 용리액은 40 CV에 걸쳐 100％ 용리 완충제 (5 mM 아세트산), 및 0 내지 100％B에 대한 선형 구배를 가지며, 그에 의해 산화된 pIFN-α 피크는 제거된다. 피크 1은 시스테인 아세틸화 없이 N-말단 pIFN-α를 갖는 반면, 피크 2는 아세틸화된 형태 (+42 Da), +58 Da 형태, +58+1 Ox 형태 (아마도 아세틸화되고, 개별적으로 산화된 종), 및 +58Da+2 Ox 형태 (아마도 적어도 2개의 산화를 갖는 아세틸화된 형태)를 함유하였다.
이들 결과 때문에, 프롤린을 pIFN-α의 아미노 말단에 삽입하여 아세틸화된 형태를 방지하였다. 따라서, Pro-pIFNα-E107pAF (서열식별번호: 서열식별번호: 13)이 생성되었다. 명확성을 위해, 아미노산 위치의 넘버링은 항상 N-말단 시스테인 (C1)으로 시작한다. 첨가된 프롤린은 잔기 -1이 되고, N-말단 메티오닌 (존재하는 경우)은 잔기 -2가 된다. Pro-Ser 삽입은 또한 이루어질 수 있으며, 여기서, 펩티드는 N-말단 시스테인에 대해 -1 위치에 세린, -2 위치에 프롤린, 및 가능하게는 -3 위치에 메티오닌을 함유한다. 프롤린의 첨가는 질량 분광법을 통해 분석된 경우 종래 변이체에 대해 나타난 다른 피크를 제거하였다.
하기 표 4에서, Pro-pIFNα-E107pAF는 N 말단에 프롤린 및 E107 상에 pAF 치환을 갖는다. Pro-pIFNα-E107pAF 변이체의 활성을 N-말단에서의 프롤린의 첨가가 결여된 변이체, 즉, pIFNα-E107pAF의 활성과 비교한다. 첨가된 프롤린을 갖는 변이체는 보다 적은 아세틸화되고 산화된 변이체를 갖는다. 이들 변이체는 PEG화되지 않으며, 이들은 신호 서열 메티오닌을 포함하지 않음을 유념한다.
<표 4>
실시예 4: 다른 N-말단 변이체
pIFNα-E107pAF의 N-말단에의 프롤린 첨가로의 성공을 고려하여, pIFNα-E107pAF에의 세린 (Ser, S) 첨가, Pro-Ser (PS) 첨가, His (H) 첨가, 및 Ser-Gly (SG) 첨가를 포함하는 다른 N-말단 변이체를 또한 평가하였다. 이들 N-말단 변이체는 PEG화되지 않는다. 그 후, 이들 N-말단 변이체 (모두는 E107-pAF 변이체임)의 활성을 상기 기재된 페스트카 바이오메디칼 래버러토리즈에 의한 아이라이트™huIFNα 키트를 사용하여 시험관내 검정에서 평가하였으며, 결과를 표 5에 제시한다.
<표 5>
Pro-pINFα는 메티오닌 (미성숙한 펩티드에서) 및 시스테인 사이의 아미노 말단에서 첨가된 프롤린을 갖는 변이체이다.
실시예 5: pINF-α 변이체와 PEG의 접합
pINFα-PS-E107 변이체 (서열식별번호: 14)는 캡토 (Capto) 크로마토그래피를 제조자의 지시서에 따라 사용한 후 캡토 크로마토그래피 풀로부터 취하고, 0.2 M 글리신을 정제된 형태에 첨가한다. 혼합물의 pH를 아세트산으로 4.0으로 조정한다. 그 후, pINF-α 변이체를 아미콘 울트라 (Amicon Ultra) 원심분리 필터를 제조자의 지시서에 따라 사용하여 8.2 mg/mL로 농축시킨다. 농축되면, 30K 선형 PEG (PEG는 예를 들어 NOF 아메리카 코포레이션 (NOF America Corporation) 또는 EMD 머크 (EMD Merck)로부터 상업적으로 구입할 수 있음)를 pEG:pINFα 변이체의 8:1 몰 비로 첨가한다. 그 후, PEG / pINF-α 변이체 혼합물을 28℃에서 약 18시간 동안 인큐베이션한다. 이 방법은 18시간의 인큐베이션 후에 95％ 초과의 pINF-α 변이체가 PEG와 접합되는 것을 초래한다.
그 후, PEG화된 변이체 (pINFα-PS-E107-PEG30K)를 하기와 같이 정제할 수 있다. 143 mL SP650S 도소 (Tosoh) 칼럼은
A: 30 mM 아세트산나트륨, pH 5.0
B: 30 mM 아세트산나트륨, 5％ 에틸렌 글리콜, pH 5.0
20 칼럼 부피에 걸쳐 0 내지 100％ B
의 이동상을 사용하여 PEG화된 변이체를 정제하는 데 사용될 수 있다.
실시예 6: 상이한 N-말단 변이체의 비교 시험
활성 검정을 그들의 PEG화된 (30 KDa 선형 PEG) 및 비PEG화된 형태 둘 다에서의 몇몇 변이체에 대해 실행하여, E107에서 치환된 pAF를 갖고, 아미노 말단에서 프롤린-세린을 갖는 변이체 (서열식별번호: 14)에 대한 PEG화의 영향을 평가한다. 결과를 하기 표 6에 제공한다. 단백질 농도, SEC, RP, 및 EC50 값을 상기 논의된 바와 같이 측정한다. pIFNα-P-E107-pAF는 아미노 말단 연장이 없는 단백질에 대한 결과를 반영하기 위한 비교자 샘플로서 사용된다.
<표 6>
변이체의 특징화를 시험하는 동안, 노르류신이 오혼입된 것으로 관찰되었다. 노르류신은 이. 콜라이로의 고밀도 발효에서 아미노산 메티오닌에서 오혼입되는 것으로 공지되어 있다. 이는 수행된 발효 실행에서 관찰되었다. 노르류신 혼입은 하기 단계 중 하나 이상을 사용함으로써 감소되었다: 용액에 메티오닌을 공급하고/거나, 정의된 배지에 비해 복합 배지로 발효시키고/거나 (복합 배지는 글리세롤, 염, 아미노산, 비타민, 효모 추출물, 식물 및 동물 히드로솔레이트, 펩톤, 및 트립톤을 포함하나 이에 제한되지 않는 1종 이상의 비-정의된 성분을 그 안에 가짐), 유도후 반응 혼합물의 온도를 저하시킴. L-메티오닌을 배치 배지에 1.2 mM의 농도로 첨가할 뿐만 아니라, 20 mM L-메티오닌을 함유하는 공급 용액을 통해 연속적으로 공급한다.
pINF-α 변이체는 T7 프로모터의 제어 하에 있다. 발효에의 아라비노스 (유도자)의 첨가는 변이체의 생산을 가능하게 하는 캐스케이드를 초래한다. 따라서, 유도후는 유도자 후를 의미하며, 이 경우, 아리비노스가 첨가된다.
실시예 7: PEG화된 및 비PEG화된 변이체에 대한 동결 해동의 효과
샘플을 0℃에서 1.5 mL 튜브에서 동결시키고, 실온 수조에서 해동함으로써 5 주기에 걸쳐 동결 및 해동하였다. 하기 표 7에서 입증된 바와 같이, 동결-해동의 5 주기에 걸친 고분자량 (HMW) 단백질 프로파일에 대해 유의한 영향이 관찰되지 않았다:
<표 7>
표 7은 N-말단에 프롤린-세린 뿐만 아니라 E107에서 치환된 pAF를 갖는 PEG화된 및 비PEG화된 변이체 사이의 차이를 반영하며, 여기서, 변이체는 아미노 말단에, 즉, 잔기 -2 및 -1에 프롤린-세린 삽입 (pIFNα-PS-E107-30)을 갖는다.
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
Ambrx Inc.
<120> Pegylated Porcine Interferon and Methods of Use Thereof
<130> 204257-0028-00-WO-561478
<150> 62/352,163
<151> 2016-06-20
<160> 26
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 168
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xa is Pro or absent
<220>
<221> misc_feature
<222> (2)..(2)
<223> Xb is Pro, Ser or absent, wherein when Xb is absent, Xa is
absent, when Xb is Pro, Xa is absent, and when Xb is Ser, Xa is
Pro
<220>
<221> misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (109)..(109)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (114)..(114)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (138)..(138)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<400> 1
Xaa Xaa Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg Ala
1 5 10 15
Leu Arg Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu
20 25 30
Asp His Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu Ala Phe Gly Gly Asn
35 40 45
Gln Val Gln Lys Ala Gln Ala Met Ala Leu Val His Glu Met Leu Gln
50 55 60
Gln Thr Phe Gln Leu Phe Ser Thr Glu Gly Ser Ala Ala Ala Trp Asn
65 70 75 80
Glu Ser Leu Leu His Gln Phe Tyr Thr Gly Leu Asp Gln Gln Leu Arg
85 90 95
Asp Leu Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Ala Gly Leu Glu Gly Thr Pro
100 105 110
Leu Leu Glu Glu Asp Ser Ile Arg Ala Val Arg Lys Tyr Phe His Arg
115 120 125
Leu Thr Leu Tyr Leu Gln Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu
130 135 140
Ile Val Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn Leu
145 150 155 160
Gln Asp Arg Leu Arg Lys Lys Glu
165
<210> 2
<211> 169
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> may be removed in mature polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xa is Pro or absent
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (3)..(3)
<223> Xb is Pro, Ser or absent, wherein when Xb is absent, Xa is
absent, when Xb is Pro, Xa is absent, and when Xb is Ser, Xa is
Pro
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (105)..(105)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (106)..(106)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (110)..(110)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (115)..(115)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (139)..(139)
<223> may be substituted with a synthetic amino acid
<400> 2
Met Xaa Xaa Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg
1 5 10 15
Ala Leu Arg Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys
20 25 30
Leu Asp His Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu Ala Phe Gly Gly
35 40 45
Asn Gln Val Gln Lys Ala Gln Ala Met Ala Leu Val His Glu Met Leu
50 55 60
Gln Gln Thr Phe Gln Leu Phe Ser Thr Glu Gly Ser Ala Ala Ala Trp
65 70 75 80
Asn Glu Ser Leu Leu His Gln Phe Tyr Thr Gly Leu Asp Gln Gln Leu
85 90 95
Arg Asp Leu Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Ala Gly Leu Glu Gly Thr
100 105 110
Pro Leu Leu Glu Glu Asp Ser Ile Arg Ala Val Arg Lys Tyr Phe His
115 120 125
Arg Leu Thr Leu Tyr Leu Gln Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Cys Ala Trp
130 135 140
Glu Ile Val Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn
145 150 155 160
Leu Gln Asp Arg Leu Arg Lys Lys Glu
165
<210> 3
<211> 189
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<220>
<221> mat_peptide
<222> (24)..(189)
<400> 3
Met Ala Pro Thr Ser Ala Phe Leu Thr Ala Leu Val Leu Leu Ser Cys
-20 -15 -10
Asn Ala Ile Cys Ser Leu Gly Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu
-5 -1 1 5
Ala His Thr Arg Ala Leu Arg Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser
10 15 20 25
Pro Phe Ser Cys Leu Asp His Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu
30 35 40
Ala Phe Gly Gly Asn Gln Val Gln Lys Ala Gln Ala Met Ala Leu Val
45 50 55
His Glu Met Leu Gln Gln Thr Phe Gln Leu Phe Ser Thr Glu Gly Ser
60 65 70
Ala Ala Ala Trp Asn Glu Ser Leu Leu His Gln Phe Tyr Thr Gly Leu
75 80 85
Asp Gln Gln Leu Arg Asp Leu Glu Ala Cys Val Met Gln Glu Ala Gly
90 95 100 105
Leu Glu Gly Thr Pro Leu Leu Glu Glu Asp Ser Ile Arg Ala Val Arg
110 115 120
Lys Tyr Phe His Arg Leu Thr Leu Tyr Leu Gln Glu Lys Ser Tyr Ser
125 130 135
Pro Cys Ala Trp Glu Ile Val Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser
140 145 150
Ser Ser Arg Asn Leu Gln Asp Arg Leu Arg Lys Lys Glu
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<223> may be substituted with a synthetic amino acid
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<223> may be substituted with a synthetic amino acid
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Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg Ala Leu Arg
1 5 10 15
Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Asp His
20 25 30
Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu Ala Phe Gly Gly Asn Gln Val
35 40 45
Gln Lys Ala Gln Ala Met Ala Leu Val His Glu Met Leu Gln Gln Thr
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65 70 75 80
Leu Leu His Gln Phe Tyr Thr Gly Leu Asp Gln Gln Leu Arg Asp Leu
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Leu Tyr Leu Gln Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Ile Val
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Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn Leu Gln Asp
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Arg Leu Arg Lys Lys Glu
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Met Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg Ala Leu
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Arg Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Asp
20 25 30
His Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu Ala Phe Gly Gly Asn Gln
35 40 45
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115 120 125
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Val Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn Leu Gln
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35 40 45
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65 70 75 80
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Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn Leu Gln Asp
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Arg Leu Arg Lys Lys Glu
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Arg Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Asp
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His Arg Arg Asp Phe Gly Ser Pro His Glu Ala Phe Gly Gly Asn Gln
35 40 45
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50 55 60
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100 105 110
Leu Glu Glu Asp Ser Ile Arg Ala Val Arg Lys Tyr Phe His Arg Leu
115 120 125
Thr Leu Tyr Leu Gln Glu Lys Ser Tyr Ser Pro Cys Ala Trp Glu Ile
130 135 140
Val Arg Ala Glu Val Met Arg Ser Phe Ser Ser Ser Arg Asn Leu Gln
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Asp Arg Leu Arg Lys Lys Glu
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Leu Leu Ala Gln Met Arg Arg Ile Ser Pro Phe Ser Cys Leu Asp His
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35 40 45
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Leu Leu His Gln Phe Tyr Thr Gly Leu Asp Gln Gln Leu Arg Asp Leu
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<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
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Pro Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg Ala Leu
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<222> (113)..(113)
<223> para-acetyl-phenylalanine (pAF)
<400> 16
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<221> MISC_FEATURE
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (136)..(136)
<223> para-acetyl-phenylalanine (pAF)
<400> 18
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<210> 19
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (137)..(137)
<223> para-acetyl-phenylalanine (pAF)
<400> 19
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<210> 20
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (138)..(138)
<223> para-acetyl-phenylalanine (pAF)
<400> 20
Pro Ser Cys Asp Leu Pro Gln Thr His Ser Leu Ala His Thr Arg Ala
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Leu Leu Glu Glu Asp Ser Ile Arg Ala Val Arg Lys Tyr Phe His Arg
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(7)
<223> para-acetyl-phenylalanine (pAF)
<400> 21
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- 제1항에 있어서, 합성 아미노산이 파라-아세틸-페닐알라닌 (pAF)인 pINF-α 변이체.
- 제1항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 7인 pINF-α 변이체.
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- 제1항에 있어서, 변이체가 서열식별번호: 20인 pINF-α 변이체.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 합성 아미노산이 PEG화된 것인 pINF-α 변이체.
- 제13항에 있어서, PEG화된 pINF-α 변이체가 약 5 kDa 내지 40 kDa PEG로 PEG화된 것인 pINF-α 변이체.
- 제14항에 있어서, PEG가 30 kDa PEG인 pINF-α 변이체.
- PSCDLPQTHSLAHTRALRLLAQMRRISPFSCLDHRRDFGSPHEAFGGNQVQKAQAMALVHEMLQQTFQLFSTEGSAAAWNESLLHQFYTGLDQQLRDLEACVMQEAGL-pAF-GTPLLEEDSIRAVRKYFHRLTLYLQEKSYSPCAWEIVRAEVMRSFSSSRNLQDRLRKKE (서열식별번호: 14)로 이루어지며, 여기서 E107 (서열식별번호: 4에 대하여 넘버링함)에 상응하는 잔기가 파라-아세틸-페닐알라닌 (pAF)으로 치환되고, 상기 pAF 잔기가 30 kDa 선형 PEG로 PEG화된 것인, 돼지 인터페론-α (pINF-α) 변이체.
- 약 2.0 내지 약 6.0 g/L 역가의 pINF-α 변이체를 갖고 pH 5.0의 20 mM 아세트산나트륨, 100 mM 염화나트륨, 5％ 글리세롤을 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pINF-α 변이체를 포함하는 제제.
- 제1항의 pINF-α 변이체를 제제화하는 방법이며,
(a) pINF-α를 정제하는 단계;
(b) 상기 정제된 pINF-α 변이체를 pH 8의 50 mM 트리스 (Tris), 6M 구아니딘에 가용화시키는 단계;
(c) 가용화된 pINF-α 변이체를 실온에서 16 내지 24시간 동안 pH 8.0의 20 mM 트리스, 1M 아르기닌, 10 mM 메티오닌 (met), 1 mM EDTA에서 인큐베이션하는 단계;
(d) 잔류의 아세틸화된 변이체를 제거하는 단계;
(e) pINF-α 변이체를 PEG와 1:1 내지 1:2의 PEG 대 단백질의 비로 접합시키는 단계; 및
(f) PEG화된 pINF-α 변이체를 정제하는 단계
를 포함하는 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pINF-α 변이체를 바이러스 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 돼지에게 피하로 투여하는 것을 포함하는, 돼지에서 바이러스 감염을 예방하거나 치료하는 방법.
- 제19항에 있어서, pINF-α 변이체가 25 μg/kg 내지 150 μg/kg 동물 중량의 범위로 투여되는 것인 방법.
- 제20항에 있어서, 25 μg/kg 내지 150 μg/kg 동물 중량의 상기 pINF-α 변이체의 제2 투여를 포함하며, 상기 pINF-α 변이체인 방법.
- 제21항에 있어서, 제2 투여가 제1 투여 후 7 내지 14일인 방법.
- 제19항에 있어서, 바이러스 감염이 돼지 생식기 호흡기 질환 바이러스, 구제역 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 돼지 써코바이러스, 돼지 유행성 설사 바이러스 및 전파성 위장염 바이러스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 돼지가 신생아 돼지이거나, 돼지가 임신한 돼지인 방법.
- 제17항의 pIFN-α 변이체를 함유하는 다중-용량 바이알.
- 바이러스 감염을 치료하기 위한 돼지에서의 요법에 있어서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pIFN-α 변이체의 용도.
- 요법을 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pIFN-α 변이체의 용도.
- 돼지에서의 바이러스 감염을 치료하기 위한 제17항의 제제 또는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pIFN-α 변이체의 용도.
- 돼지에서의 바이러스 감염의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 제17항의 제제 또는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 pIFN-α 변이체의 용도.
- 제28항 또는 제29항에 있어서, 돼지가 신생아 돼지 또는 임신한 돼지인 pIFN-α 변이체.
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