KR20190023557A - 퀴놀린 유도체 및 alk와 변이된 alk의 저해제로서의 용도 - Google Patents

퀴놀린 유도체 및 alk와 변이된 alk의 저해제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 퀴놀린 유도체 및 ALK와 변이된 ALK의 저해제로서의 용도에 관한 것으로서, 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 각각의 염을 포함하는 약학 조성물은 ALK 및 ALK L1196M 과 연관된 질환, 즉 비정상적 세포 성장 및 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 효과가 있다.

Description

퀴놀린 유도체 및 ALK와 변이된 ALK의 저해제로서의 용도{Quinoline Derivatives and Their Use as ALK and ALK L1196M Inhibitors}
본 발명은 퀴놀린 유도체 및 ALK와 변이된 ALK의 저해제로서의 용도에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 역형성 림프종 키나아제(Anaplastic lymphoma kinase)(이하 'ALK'라 약칭함) 및 변이된 ALK와 관련된 질환을 치료할 수 있는 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 각각의 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
ALK는 수용체 티로신인산화 효소(receptor tyrosine kinase, RTK)에 포함되는 키나아제로, 발생 초기 중추신경계와 말초신경계의 발달에 관여하며, 출생 후 자연적으로 활성이 감소하는 것으로 알려져 있다. ALK는 세포 밖의 성장인자인 미드카인(midkine, MT)과 플레이오트로핀(pleiotrophin, PTN)이 도메인에 결합하여 활성화되는데, 이로 인해 세포막 안쪽 ALK 의 여러 티로신 자리에 자기 인산화가 유발된다. 이로부터 후속적으로 신호전달 경로가 이어짐에 따라 세포 생장과 증식에 영향을 미친다.
RTK의 과발현 혹은 기능 장애의 원인이 되는 주요 인자로서 염색체 재배열(chromosomal rearrangements), 변이(mutations), 그리고 다중 복제(amplifications)를 통해 ALK 발현이 일어나게 된다. 이와 같은 과발현은 역형성큰세포림프종(anaplastic large-cell lymphoma), 비소세포성폐암(non-small cell lung carcinoma), 광범위큰B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma), 염증성 근섬유아세포종(inflammatory myofibroblastic tumor), 편평상피암(squamous cell carcinoma) 등에서 관찰되었고, 이외에 유방암, 신경아세포종(neuroblastoma) 등의 경우에 관찰된다는 보고가 있다.
Hiroshi et al.은 CH5424802 물질의 개발 및 효과를 보고하였다(Hiroshi Sakamoto et al., Cancer Cell 19, 679-690, 2011). 상기 문헌은 ALK와 변이 ALK에 효소 수준에서 타 키나아제에 대해 선택적으로 억제 효과를 보이는 물질을 보고하고 있다. 표 1의 IC50 측정치를 통하여 선택성과 ALK, 변이 ALK의 억제 효과를 확인하였다. 또한 이렇게 개발된 물질을 EML4-ALK 융합 형태로 암이 발생한 NCI-H2228 세포를 가지고 있는 마우스에 무게 당 처리한 약물의 양을 늘리면서 처리하여 18-28일 간의 종양 크기를 비교해 보았을 때(도 2(A)), 처리 농도 대비 종양의 크기 감소 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다. 이와 같은 효과는 역형성큰세포림프종을 발생시키는 NPM-ALK 융합 세포인 KARPAS-299 세포를 가진 마우스 실험에서도 동일 양상을 확인할 수 있다(도 2(D)). 상기 효과가 ALK 연관된 효과 외에 다른 요인에 의해 작용할 수 있는 가능성을 배제하기 위해 실행한 ALK 융합이 없는 세포인 A549를 가진 마우스에 처리하였을 때, 종양이 자라는 양상을 억제하지 못하고 계속해서 종양 크기가 증가하는 결과를 보여주어(도 2(A)) 비소세포성폐암과 역형성큰세포림프종에서 ALK 융합에 의해 발행한 암의 경우 ALK 및 변이 ALK 억제제를 처리하여 치료 효과를 볼 수 있다는 결론을 도출할 수 있다.
또한, 비소세포성폐암이 ALK 융합으로 인해 유발된다는 상관관계는 2007년 Nature에도 게재되었다(Manabu Soda et al., Nature 05945 Vol. 448, 2 August 2007). 비소세포성폐암 환자로부터 얻은 유전자를 분석하여 시퀀스를 밝혀낸 결과 EML4 부분의 시퀀스와 ALK 시퀀스가 융합된 형태로 이어지는 것을 확인하였다(도 1). 상기 문헌에 언급된 참고문헌에서는 ALK의 융합이 NPM-ALK의 형태로서 가장 첫 번째로 알려지게 되었다는 것을 확인하였다(Morris, S. W. et al. Science 263, 1281-1284 (1994); Shiota, M. et al. Oncogene 9, 1567-1574 (1994)).
2008년에 보고된 문헌에서는 인종, 연령, 성별, 흡연습관 등의 요인들을 기준으로 비소세포성폐암환자들의 EML4-ALK 융합 빈도를 통계적인 수치로서 나타내었고(표 1), 비소세포성폐암 세포의 유전자 내 EML4-ALK 융합을 검출하여 다양한 융합사례에서 ALK 전체 키나아제 유전자(gene)를 확인하여 이 융합 형태에서의 ALK 억제가 가능함을 확인하였다. 이와 같은 생물학적 분석을 바탕으로 ALK 억제제인 TAE684를 처리하였을 때 EML4-ALK 융합 인자가 없는 A549 세포를 제외한 나머지 암세포에서 억제 효과를 확인함과 동시에(도 3 (A)), ALK 억제시 하위신호체계에 포함된 AKT, ERK 등의 인산화 또한 관찰이 되지 않는다는 결과로서 웨스턴 블롯 실험 결과를 제시하였다(도 3(D) 및 도 5(D))(Jussi P. Koivunen et al., Clin Cancer Res 2008;14)13) July 1, 2008)
위와 같은 연구 결과를 토대로 ALK의 신호체계와 질병의 연관성을 정리한 문헌인 Ruth H, Palmer et al.는 인간 ALK 뿐만 아니라 다른 종의 ALK 형태 및 신호체계를 보여주며, 인간 신호체계에서 ALK 자체가 JAK/STAT3, PI3K/AKT 및 RAS 신호체계를 통해 세포 분화, 증식을 유도함을 보고하여 암세포 내에서 ALK 과발현시에 이의 억제를 통해 암의 증식을 억제시킬 수 있다는 결론을 도출하였다(Ruth H. Palmer et al., biochem. J. (2009) 420, 345-351). ALK 융합으로 인한 질병에서 대표적으로 역형성큰세포림프종과 비소세포성폐암 포함한 암 관련 질병을 실례로 들었으며, 각 질병에서 발견되는 융합 형태와 이의 참고문헌 및 하위신호체계 등을 보고하였다. 이 외에도 융합 형태가 아닌 ALK의 변이를 통한 신경아세포종과의 연관성 또한 각 환자의 변이된 아미노산과 위치를 들어 설명하였다.
이에 따라 ALK를 타겟으로 하는 저분자 ATP 경쟁 저해제를 항암제로서 개발하는 연구가 진행되었다. C-Met, ALK 의 이중 억제제로 개발되어 FDA에 승인을 받은 크리조티닙(상품명 잘코리, Xalkori)이 첫 번째 ALK 저해제로 ALK 양성 폐암 환자의 치료제로 사용되었다. 크리조티닙의 투약은 높은 치료반응도를 보였으나, 지속적인 투약시에 많은 환자들에게서 크리조티닙의 내성이 생기는 현상이 관찰되었다. 또한, 비소세포성폐암을 유발하는 다양한 염색체 재배열 중 ALK과 echinoderm microtubule-associated protein-like 4(EML4)사이에 일어난 EML4-ALK 융합변이의 경우에, 크리조티닙 내성을 유발하는 요인의 특이점으로서 키나아제의 다양한 점 돌연변이 발생이 내성의 원인으로서 가장 주목을 받게 되었다. 비소세포성폐암의 약 3.5% 를 차지하는 EML4-ALK 융합변이는 미국의 경우 매해 11,300 명의 환자가 발생하고 있으며, 기존의 탁월한 효과를 보였던 약물의 내성 발생을 극복하여야 한다는 점과 더불어 구조적인 분석을 통하여 결합이 가능한 형태의 저분자 저해제를 개발할 수 있다는 점에 근거하여 변이형의 연구와 저해제 개발이 집중적으로 진행되었다. 변이된 형태의 ALK로는 리간드의 결합 자리에 근접하여 결합에 직접적인 영향을 주는 L1196M, G1269A, 그리고 G1202R이 있고, 이외에 L1152R, C1156Y 그리고 삽입 형태의 1151Tins 가 결합자리와 먼 형태의 변이형으로 보고가 되어있다. 이러한 타겟을 바탕으로 2-아미노피리딘, 2,4-디아미노피리미딘, 벤조[b]카바졸 그룹을 포함하는 화합물들이 2세대 다중 변이 ALK 저해제로서 발견되었다.
그 밖에도 위의 2세대 저해제 구조를 기반으로, 다수의 변이 ALK 단일 저해제로의 개발이 진행되고 있으나 새로이 개발된 2세대 약물에 대한 부작용과 점 돌연변이 내성이 발생하는 경우가 보고가 되었고, 이를 극복하는 3세대 저해제로서 FDA 승인을 받은 물질은 아직 존재하지 않는다. 따라서 앞선 세대의 유사 구조체를 사용하는 유사 변형물질이 아닌, 변이된 ALK 의 억제 효과를 가진 새로운 구조체로서의 ALK 저물질 저해제 개발이 요망되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체가 ALK와 ALK L1196M을 억제함으로써 현재 기존 약물인 크리조티닙의 내성이 발발함에 따라 치료에 어려움이 있는 역형성큰세포림프종, 비소세포성폐암과 같이 ALK와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 기존 약물인 크리조티닙의 내성이 발발함에 따라 치료에 어려움이 있는 역형성큰세포림프종, 비소세포성폐암과 같이 ALK와 관련된 질환을 치료할 수 있는 퀴놀린 유도체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ALK 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
화학식 1에서
R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
(a) 화학식 2의 화합물을 R-2-NH2 또는 R-2-OH(이때, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 3의 화합물을 R3B(OH)2, R4B(OH)2 또는 화학식 4의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계.
[화학식 1]
Figure pat00002
화학식 1에서,
R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
[화학식 2]
Figure pat00003
화학식 2에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 브로모(Br)이다.
[화학식 3]
Figure pat00004
화학식 3에서, R1은 -NH- 또는 -O-이고, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 4]
Figure pat00005
화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 다음 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다:
(a) 7-메톡시퀴놀린-4-올의 브롬화 반응을 통해 얻는 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 화학식 4(이때, R은 -CH2-R2이고, R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 6의 화합물을 탈메틸화 하여 하기 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻는 화학식 7의 화합물에 트리플루오로메테인설포네이트(OTf)를 도입하여 하기 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻는 화학식 8의 화합물을 상기 화학식 4(이때, R은 상기 화학식 1에서 정의한 R4이고, R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키고, 필요에 따라 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기의 제거를 통해 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 4]
Figure pat00006
화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 5]
Figure pat00007
화학식 5에서, R2 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 6]
Figure pat00008
화학식 6에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 7]
Figure pat00009
화학식 7에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 8]
Figure pat00010
화학식 8에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ALK 키나아제에 대한 저해 활성을 나타내므로, ALK와 ALK 돌연변이에 관련한 질환, 예컨대 비정상적 세포 성장 및 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술 분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명에서는 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 유도체가 ALK와 ALK L1196M을 억제함으로써 현재 기존 약물인 크리조티닙의 내성이 발발함에 따라 치료에 어려움이 있는 역형성큰세포림프종, 비소세포성폐암과 같이 ALK와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00011
화학식 1에서
R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 화합물을 정의하는데 사용된 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"의 구체적인 예로는 플루오르(F), 클로린(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 들 수 있고, 특히 플루오르(F) 및 클로린(Cl)일 수 있다.
용어 "시아노"는 -CN으로 나타낼 수 있고, 탄소와 질소가 1원자씩 결합한 원자단으로 삼중결합을 가지며, 다른 원자나 작용기가 탄소 원자에 결합하여 사이안화수소, 금속 사이안화물 또는 나이트릴일 수 있다.
용어 "니트로"는 -NO2로 나타내는 작용기를 의미한다.
용어 “C1-6 알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, n-헥실 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. "분지형 알킬"의 예는 아이소프로필, 아이소부틸, 3급-부틸 등이 있다.
용어 "C1-6 알콕시"는 화학식 -O-C1-6 알킬을 의미하며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시, 3급-부톡시 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
용어 "아릴(aryl)"은 공유 파이 전자계를 가지는 적어도 하나의 환을 포함하며, 예를 들어 모노사이클릭 또는 융합환 폴리사이클릭(즉, 탄소 원자들의 인접한 쌍들을 나눠가지는 링들)그룹을 포함한다. 즉, 본 명세서에서 아릴은 달리 정의하지 않는 한 페닐, 나프틸 등과 바이아릴을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 달리 정의하지 않는 한 N, O 및 S로 이루어진 그룹에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리이거나, 또는 상기 헤테로아릴 고리가 벤젠 고리 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 2환식 고리를 지칭한다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 비사이클릭 헤테로아릴의 예로는 인돌릴, 아자인돌릴, 인돌리닐, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 퓨로피리디닐 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클릴"은 탄소 원자 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 내지 9의 포화되거나 부분적으로 불포화된 카보사이클릭 고리를 나타낸다. 예를 들어, 헤테로사이클릴은 아제티디닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로-티에닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 아이소옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴린-4-일, 아제파닐, 다이아제파닐, 호모피페라지닐, 옥사제파닐, 디하이드로인돌릴, 디하이드로푸릴, 디하이드로이미다졸리닐, 디하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피리디닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 벤조디옥솔릴, 또는 벤조디옥사닐이다.
용어 "치료"라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
용어 "약학적 조성물"은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
용어 "약학적으로 허용가능한"이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
용어 "담체(carrier)"라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다.
용어 "희석제(diluent)"라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
보다 구체적인 본 발명의 실시예에 의하면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1, 1-2 또는 1-3으로 표시되는 퀴놀린 유도체일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure pat00012
[화학식 1-2]
Figure pat00013
[화학식 1-3]
Figure pat00014
상기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3에서, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 R2는 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 아릴은 할로겐, 하이드록시, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -CO-C1-6 알킬, -CO-NH-C1-6 알킬, -SO2-C1-6 알킬, -NH-CO-C1-6 알킬 및 아릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2가 아릴기인 경우 페닐일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R2은 하기 구조식 1로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 1]
Figure pat00015
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R3는 수소, 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 의하면, R3는 하기 구조식 2로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 2]
Figure pat00016
본 발명의 일 실시예에 의하면 R4는 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 아릴, 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있다. 구체적으로, 상기 아릴, 헤테로아릴은 아미노, C1-6 알킬, C1-6 알코올 및 헤테로사이클릴로 구성된 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R4가 아릴일 경우, 상기 아릴기는 페닐일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R4가 헤테로아릴일 경우, 상기 헤테로아릴기는 피리디닐, 티오페닐, 퓨라닐, 피라졸릴, 및 피라졸릴 중에서 선택된 1종 이상의 치환기일 수 있다.
본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R4가 헤테로사이클릴로 치환되어 있을 경우, 상기 헤테로사이클릴기는 피페리디닐, 테트라히드로피라닐에서 선택된 1종 이상의 치환기일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 일 실시예에 의하면, 상기 R4는 하기 구조식 3으로 표시되는 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
[구조식 3]
Figure pat00017
본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 화합물은 보다 구제적으로 하기 화학식 9 내지 화학식 64로 표시되는 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure pat00018
Figure pat00019
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 퀴놀린 화합물은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 본 발명에서 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산 부가염을 형성하는 산, 예를 들어, 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산과, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염일 수 있고, 유리 카르복시 치환체를 포함하는 본 발명에 따르는 [화학식 1]로 표시되는 퀴놀린 유도체 화합물은 상기의 산 부가염 및 나트륨, 칼슘 및 암모늄의 염일 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염이기 부가염, 예를 들어, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염과, 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염과, 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸 아민 등과 같은 유기염일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 퀴놀린 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 1의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있을 것이다.
이하에서 별도의 설명이 없는 한, 화학식 1의 퀴놀린 화합물에는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 설명의 편의를 위하여, 본 명세서에서는 이들을 화학식 1의 화합물로 간단히 표현한다.
본 발명은 다른 관점에서 (a) 화학식 2의 화합물을 R-2-NH2 또는 R-2-OH(이때, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 3의 화합물을 R3B(OH)2, R4B(OH)2 또는 화학식 4의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00027
화학식 1에서,
R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
[화학식 2]
[화학식 2]
Figure pat00028
화학식 2에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 브로모(Br)이다.
[화학식 3]
Figure pat00029
화학식 3에서, R1은 -NH- 또는 -O-이고, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 4]
Figure pat00030
화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 3은 하기 화학식 3-1 혹은 화학식 3-2이다.
[화학식 3-1]
Figure pat00031
[화학식 3-2]
Figure pat00032
상기 식에서,
X 및 Y는 상기 화학식 2에서 정의한 바와 같고,
R-2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 제조 방법을 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
[반응식 A]
Figure pat00033
상기 반응식 A의 출발물질인 화학식 2의 화합물은 예컨대 4-클로로퀴놀린, 6-브로모-4-클로로퀴놀린, 7-브로모-4-클로로퀴놀린 및 4-클로로-7-메틸퀴놀린 중에 어느 하나를 선택할 수 있다.
상기 출발물질의 C4 자리에 산성 조건하에서 친핵성 치환반응을 통해 아민을 도입하여 화학식 3-1의 화합물을 얻는다. 이어서, 화학식 3-1의 C6 혹은 C7 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통해서 화학식 1-1의 퀴놀린 유도체를 합성할 수 있다.
보다 구체적으로, 반응식 A에 따른 화학식 1-1의 퀴놀린 유도체의 합성은 이소프로필알콜 용액상에서, R2-NH2로 표기되는 아닐린과 촉매 당량의 염산을 사용하는 친핵성 치환반응을 첫 단계로 이용한다. 이어서 얻어진 화학식 3-1 화합물, 보론화합물(예컨대, 보론산 혹은 보로닉에스터), 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨을 1,4-디옥산과 물(비율 1:1) 용매 하에서 사용하는 스즈키 커플링을 통해서 R3 또는 R4를 도입할 수 있다. 필요에 따라 트리플루로로아세틱액시드(TFA)를 이용하여 Boc 보호기를 제거하여 최종 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 화학식 1-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[반응식 B]
Figure pat00034
상기 반응식 B의 출발물질인 화학식 2의 화합물은 예컨대 6-브로모-4-클로로퀴놀린 및 7-브로모-4-클로로퀴놀린 중에 어느 하나를 선택할 수 있다.
상기 출발물질의 C4 자리에 약염기를 사용한 친핵성 치환반응을 통해 페놀을 도입하여 화학식 3-2의 화합물을 얻는다. 이어서, 화학식 3-2의 C6 혹은 C7 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 통해서 화학식 1-2의 퀴놀린 유도체를 합성할 수 있다.
보다 구체적으로, 반응식 B에 따른 화학식 1-2의 퀴놀린 유도체의 합성은 N,N-디메틸포름아마이드 용액상에서, R2-OH로 표기되는 다양한 페놀과 탄산칼륨을 사용하는 친핵성 치환반응을 첫 단계로 이용한다. 이어서 얻어진 화학식 3-2 화합물, 보론화합물(예컨대, 보론산 혹은 보로닉에스터), 팔라듐 촉매 및 탄산세슘을 톨루엔과 물(비율 2:1) 용매 하에서 사용하는 스즈키 커플링을 통해서 R3 또는 R4를 도입할 수 있다. 필요에 따라 트리플루로로아세틱액시드(TFA)를 이용하여 Boc 보호기를 제거하여 최종 퀴놀린 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명은 또 다른 관점에서 (a) 7-메톡시퀴놀린-4-올의 브롬화 반응을 통해 얻는 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 화학식 4(이때, R은 -CH2-R2이고, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 6의 화합물을 탈메틸화하여 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계;
(c) 상기 (b) 단계에서 얻는 화학식 7의 화합물에 트리플루오로메테인설포네이트(OTf)를 도입하여 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 (c) 단계에서 얻는 화학식 8의 화합물을 상기 화학식 4(이때, R은 상기 화학식 1에서 정의한 R4이고, R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 4]
Figure pat00035
화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 5]
Figure pat00036
화학식 5에서, R2 및 R4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 6]
Figure pat00037
화학식 6에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 7]
Figure pat00038
화학식 7에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 8]
Figure pat00039
화학식 8에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 5에서 R2는 페닐이다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 화학식 5에서 R4는 하기 구조식 3-1로 표기된다.
[구조식 3-1]
Figure pat00040
상기 제조 방법을 반응식으로 정리하면 다음과 같다.
[반응식 C]
Figure pat00041
상기 반응식 C의 출발물질인 4-브로모-7-메톡시퀴놀린은 7-메톡시퀴놀린-4-올을 110 ℃ 에서 포스포릴브로마이드(POBr3)를 사용하여 브롬화 반응으로 얻을 수 있다.
상기 출발물질의 C4 자리에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링을 통해서 화학식 6을 얻는다. 이어서, 화학식 6의 화합물의 C8 위치의 메톡시에 추가적으로 보론트리브로마이드(BBr3)를 이용한 탈메틸 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물을 합성한다. 화학식 7에 N-페닐-비스(트리플루오로메테인설폰이미드)(PhNTf2)를 처리하여 얻은 화학식 8의 화합물에 팔라듐을 촉매로 하는 스즈키 커플링을 통해서 화학식 4의 퀴놀린 유도체를 합성한다. 이어서 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기의 제거를 통해 화학식 5의 화합물을 제조한다.
보다 구체적으로, 반응식 C에 따른 화학식 1-3의 퀴놀린 유도체의 합성은 출발물질인 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 벤질보로닉에스터(Bn-Bpin)와 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨 염기를 사용하는 스즈키 타입의 커플링 반응을 1,4-디옥산과 물 (비율 4:1) 용매 조건하에 120 ℃로 가열하고 교반하여 브로모 자리에 아릴 그룹을 치환하는 반응으로 시작한다. 합성된 화학식 6의 화합물은 무수 조건하에서 디클로로메테인(DCM) 용액상태로 BBr3를 처리하여 상온에서 탈메틸 반응을 진행하여 화학식 7의 화합물로 얻어낸다. 이어서 스즈키 커플링을 위한 치환체인 OTf 를 도입하기 위해 PhNTf2와 탄산칼륨을 처리하고 테트라하이드로퓨란(THF)을 용매로 하여 120 ℃로 마이크로웨이브 반응기를 이용해 가열 및 교반한다. 얻어낸 화학식 8의 화합물은 보론화합물, 팔라듐 촉매 및 탄산칼륨을 1,4-디옥산과 물 (비율 1:1) 용매 하에서 사용하는 스즈키 커플링을 통해서 R4를 도입한다. 최종적으로 트리플루로로아세틱액시드(TFA)를 이용하여 Boc 보호기를 제거하여 화학식 5의 퀴놀린 유도체를 얻는다.
그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1 화합물의 제조방법이 상기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또 다른 관점에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또 다른 관점에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ALK 키나아제 억제제로서의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 또 다른 관점에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물을 투여함으로써 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 비정상적 세포 성장 및 기능 또는 거동으로부터 야기되는 증식성 질환을 치료 또는 예방할 수 있는 약학 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ALK와 ALK의 돌연변이로부터 야기되는 증식성 질환 치료제로서 사용될 수 있다.
상기 증식성 질환은 예컨대 암이고, 상기 암은 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암, 피부암, 유방암, 폐암, 결장암, 간암, 대장암 등을 포함하며, 이에 한정되지 않는다.
한 구현예에서 상기 ALK 활성과 관련된 질환은 이상 세포 성장 질환 중 비소세포성폐암일 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 ALK와 변이된 ALK(L1196M) 또는 이외의 변이 ALK를 억제하는 활성을 가진다.
다수의 문헌에서 비소세포성폐암과 역형성큰세포림프종에서 ALK 융합에 의해 발행한 암의 경우 ALK 및 변이 ALK 억제제를 처리하여 치료 효과를 볼 수 있다는 것이 확인되었다. 띠라서 본 발명의 퀴놀린 유도체가 비소세포성폐암을 억제하는 데에 효과가 있다는 것을 증명하기 위하여 세포 수준의 실험 결과로서. 비소세포성폐암의 세포 종류인 H2228 세포를 억제하는 효과를 보여줄 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 ALK의 저해 활성은 스토로스포린 (Staurosporine)이라는 공지된 키나아제 저해제의 활성을 함께 측정하여 그 기준으로 삼았다. 또한 ATP에 대해서 경쟁적인 저해작용을 확인하고자, ATP 1 μM 처리하여, 배지에서 반응 완충액과 본 발명에 따른 화합물을 함께 배양하여 물질의 효소활성 정도인 IC50값을 구하였다. IC50값은 효소의 활성을 50% 저해할 수 있는 화합물의 농도로서 그 값이 작을수록 더욱 효과가 크다. 이에 대해서는 이하의 실험예에서 후술하기로 한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 버퍼 용액에 용해되어 있는 염을 희석제로 사용하고, 통상 사용되는 버퍼 용액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 버퍼 식염수일 수 있다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키지 않는다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 또한 함유하는 약학적 또는 수의학적 조성물로 사용하기 위해 제형화할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 통상적인 방법에 따라 일반적으로 제조하여, 약학적으로 또는 수의학적으로 적절한 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 정제, 캡슐, 당-코팅, 필름-코팅정제, 액체 용액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로 투여하거나, 또는 피하나 근육내로 또는 정맥내로 주사 또는 주입의 방법을 통하여 비경구적으로 투여할 수 있다.
환자의 연령, 체중 및 상태와 투여경로를 비롯한 각종 요인에 따라 투여량은 결정될 수 있다. 1일 투여용량은 광범위한 한도치 내에서 변할 수 있으며, 각각의 개별 경우에서 개인적 요건에 맞게 조정될 수 있다. 그러나 일반적으로, 본 화합물을 성인에게 단독 투여하는경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg 체중이며, 0.001 내지 10 mg/kg 체중의 범위에서 예를들면 0.01 내지 1 mg/kg 체중으로 할 수 있다.
이러한 투여 용량은 예를 들면 1 일 1 내지 5회 제공할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1 일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg 체중이다. 1일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시예와 ALK 및 ALK(L1196M) 저해 활성 효과를 들어 발명을 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
<제조예>
본 발명에 따라 화학식 1-1a로 표시되는 4-아닐리노퀴놀린 유도체, 화학식 1-2a로 표시되는 4-페녹시퀴놀린 유도체 또는 화학식 1-3a으로 표시되는 4-벤질퀴놀린 유도체는 하기의 일반적 제조절차에 따라 제조하였다.
<일반적 제조절차 1>
하기 반응식 A-1에 따라, 출발물질(1 당량)과 아닐린(1.1 당량)을 이소프로필알콜에 녹이고 35% 염산(1 방울)를 추가하여 80 ℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 식힌 뒤 반응용액에 생성된 침전물을 용매로 필터하고 진공으로 수분을 제거하여 중간체 혹은 최종 화합물을 얻었다. 침전물이 생성되지 않거나 용매에 다량 녹을 경우, 용액을 감압하여 용매를 제거하고 디에틸에테르(Et2O)를 첨가하였다. 이 때 관찰되는 침전물을 Et2O로 필터하고 물로 씻어 준 뒤 진공으로 수분을 제거하여 중간체 혹은 최종 화합물을 얻었다.
<일반적 제조절차 2>
반응식 A-1에 따라, 상기 일반적 제조절차 1로부터 얻은 물질(1 당량), 아릴보론산 혹은 아릴보로닉에스터(2~3 당량), 탄산칼륨(3 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.1 당량)을 마이크로웨이브 리액터 바이알에 넣고 1,4-디옥산과 물의 비율이 1:1인 용액 하에 혼합물을 120 에서 1시간동안 가열 및 교반하였다. 반응 종료 후 실온으로 식힌 뒤 에틸아세테이트로 3번 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 이어서 컬럼크로마토그래피를 통하여 퀴놀린 화합물을 얻었다. 필요한 경우, Boc 보호기 제거 반응은 화합물의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 TFA(3 mL)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하여 진행하고, 감압하여 건조한 뒤 디에틸에테르로 씻어 고체상태로 퀴놀린 화합물 1-1을 얻었다.
[반응식 A-1]
Figure pat00042
<일반적 제조절차 3>
하기 반응식 A-2에 따라 tert-부틸-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(1 당량) 혹은 테트라하이드로-2H-파이란-4-올(1 당량), 메테인설포닐 클로라이드(MsCl, 1 당량), 트리에틸아민(Et3N, 1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(DMAP, 0.4 당량)을 0 oC에서 디클로로메탄에 녹이고 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 0 oC의 반응용액에 물을 넣고 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합친 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 이것을 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 메테인설포네이트로 치환된 화합물을 얻었다. 이어서 4-아이오도-1H-파이라졸(1 당량)을 DMF에 녹여 0 oC로 냉각하고 이 용액에 60% 소듐하이드라이드(NaH, 1.2 당량)를 넣고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응 용액에 이전에 얻은 화합물(1.1 당량)을 넣고 100 oC로 가열 및 교반하였다. 0 oC의 반응용액에 물을 넣고 에틸아세테이트로 3번 추출 후 합친 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조하였다. 얻어진 유기용매층을 농축하고, 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체를 얻었다.
<일반적 제조절차 4>
반응식 A-2에 따라 상기 일반식 제조절차 3에서 얻어진 중간체(1 당량)를 무수 및 질소 치환 하에서 THF에 녹이고 0 oC에서 이소프로필마그네슘 클로라이드(iPrMgCl, 1.5 당량)를 추가하여 10분간 교반하였다. 실온에서 추가로 1시간 교반한 뒤 2-메톡시보로닉에스터(1.55 당량)를 0 oC에서 추가하여 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 종료 후 얼음 냉각한 상태에서 포화염화나트륨 수용액을 추가하고, 이 용액에서 유기물을 에틸아세테이트로 3번 추출하였다. 합친 유기용매 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하였다. 이것을 실리카 필터를 통과시켜 원하는 치환된 헤테로아릴이 도입된 보로닉 에스터 화합물을 얻고, 농축하여 추가적인 정제 없이 다음 반응에 바로 사용하였다.
[반응식 A-2]
Figure pat00043
<일반적 제조절차 5>
하기 반응식 B-1에 따라 출발물질(1 당량), 페놀(1 당량)과 탄산칼륨(2.5 당량)을 무수조건 및 질소치환하에서 DMF에 녹이고 12시간동안 140 oC에서 가열 및 교반하였다. 반응용액을 실온으로 식힌 뒤, 물을 넣고, 디클로로메탄으로 3번 추출하였다. 합친 유기용매 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 이것을 컬럼크로마토그래피를 통해 정제하여 중간물질을 얻었다.
<일반적 제조절차 6>
하기 반응식 B-1에 따라 상기 일반식 제조절차 5로부터 얻은 중간체(1.0 당량), 아릴보론산 혹은 아릴보로닉에스터(1.2 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐() (0.05 당량)과 탄산세슘(3.3 당량)을 1,4-디옥산과 물의 비율이 2:1인 용액을 90 에서 12시간동안 가열 및 교반하였다. 반응 종료 후 반응용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출하여 황산마그네슘으로 건조킨 뒤 농축하였다. 컬럼크로마토그래피를 통해 원하는 4-페녹시퀴놀린 유도체를 얻었다. 필요한 경우, Boc 보호기 제거 반응은 화합물의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 TFA(3 mL)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하여 진행하고, 감압하여 건조한 뒤 디에틸에테르로 씻어 고체상태로 퀴놀린 화합물 1-2를 얻었다.
[반응식 B-1]
Figure pat00044
<일반적 제조절차 7>
하기 반응식 B-2에 따라, 출발물질(1 당량), 비스(피나콜라토)디보론(1.1 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐()(0.05 당량), 비스(디페닐포스핀)페로센 (0.05 당량), 아세트산칼륨(3 당량)을 반응용기에 넣고 감압하여 수분을 제거한 후, 질소로 치환했다. 이를 무수 1,4-디옥산에 녹여 100 에서 하룻밤 동안 가열 및 교반하였다. 반응 종결 후 상온으로 식혀 실리카-셀라이트 필터하고, 디클로로메탄과 메탄올 10:1 용액으로 씻어내었다. 얻어진 유기층을 농축하여 그대로 다음 반응에 이용하였다.
[반응식 B-2]
Figure pat00045
<일반적 제조절차 8>
하기 반응식 C에 따라, 7-메톡시퀴놀린-4-올(1 당량)과 POBr3(10.4 당량)를 둥근바닥플라스크에 넣고 110 에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 얼음물에 반응용액을 서서히 넣고 암모니아수로 pH 8 이상으로 염기화하였다. 이 물과 용액 혼합물에서 유기층을 에틸아세테이트로 3회 추출하여 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압하여 농축하였다. 얻어진 혼합물에서 컬럼크로마토그래피를 통하여 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 었다. 얻은 퀴놀린화합물(1 당량), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인(1.2 당량), 탄산칼륨(3 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.05 당량)을 1,4-디옥산과 물의 비율이 4:1인 용액 하에 혼합물을 100 에서 6시간동안 교반하였다. 실온으로 식힌 뒤 에틸아세테이트로 3번 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조 및 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 이어서 컬럼크로마토그래피를 통하여 4-벤질퀴놀린 화합물을 얻었다.
<일반적 제조절차 9>
상기 일반적 제조절차 8에서 얻은 퀴놀린 화합물(1 당량)을 질소치환된 무수조건하에서 무수 디클로로메탄에 녹인 후 0 에서 BBr3(10 당량)를 첨가하였다. 이어서 상온에서 22 시간 교반하여 반응 종료를 확인하였다. 혼합물에 얼음을 추가하여 교반하고, 디클로로메탄으로 3회 유기물 추출 후 탄산수소포화용액으로 씻어내 유기층을 얻었다. 이 유기층을 황산나트륨으로 건조 후 감압하여 농축하고, 완전 건조 후 디클로로메탄으로 씻어 고체의 탈메틸화 된 퀴놀린 화합물을 얻어 바로 다음 반응에 사용하였다. 퀴놀린 중간체(1 당량), 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아마이드(PhNTf2)(1 당량)과 탄산칼륨(3 당량)을 마이크로웨이브 리액터 바이알에 넣고 무수 THF로 녹인 후 120 에서 20분 동안 교반하였다. 실온으로 식힌 뒤 셀라이트 필터를 통해 디클로로메탄과 메탄올 10:1 용액을 이용해 여과한 후, 감압하여 농축하였다. 이어서 컬럼크로마토그래피를 통하여 중간체를 얻었다.
<일반적 제조절차 10>
하기 반응식 D에 따라, 4-벤질퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(1 당량), tert-뷰틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-릴)피페리딘-1-카복실레이트(3 당량), 탄산칼륨(3 당량), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0) (0.1 당량)을 1,4-디옥산과 물의 비율이 1:1인 용매에 녹여 120 에서 1시간동안 교반하였다. 반응 종료 후 반응용액에 물을 첨가하고 에틸아세테이트로 3번 추출하여 얻은 유기층을 황산마그네슘으로 건조킨 뒤 농축하였다. 컬럼크로마토그래피를 통해 원하는 4-벤질퀴놀린 유도체를 얻었다. Boc 보호기 제거 반응은 화합물의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 TFA(3 mL)를 첨가한 후 상온에서 1시간 교반하여 진행하고, 감압하여 건조한 뒤 디에틸에테르로 씻어 고체상태로 퀴놀린 화합물 1-3을 얻었다.
[반응식 D]
Figure pat00046
<실시예 1> 7-브로모-N-페닐퀴놀린-4-아민
하기 반응식 1에 따라, 7-브로모-4-클로로퀴놀린(15 mg, 0.0619 mmol), 아닐린(6.2 μL, 0.0680 mmol)과 황산(1 방울)을 상기 일반적 제조절차 1에 따라 반응을 수행하였다. 얻어진 고체를 여과하고 이소프로필알콜로 씻어 준 뒤 진공으로 수분을 제거하여 7-브로모-N-페닐퀴놀린-4-아민을 얻었다. (18.5 mg, 수율 99%)
[반응식 1]
Figure pat00047
상기 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 [화합물 10], 퀴놀린 화합물의 중간체에 해당한다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 8.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 6.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
<실시예 2> N-페닐-7-(1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민
하기 반응식 2에 따라, 테트라하이드로-2H-파이란-4-올(93 μL, 0.9791 mmol), MsCl(75.8 μL, 0.9791 mmol), Et3N(136.5 μL, 0.9791 mmol), DMAP(48.1 mg, 0.3916 mmol)를 상기 일반적 제조절차 3에 따라 반응을 수행하였다. 증류수와 디클로로메탄으로 추출하여 농축하고 컬럼크로마토그래피를 통해 테트라히드로-2H-파이란-4-일 메탄설포네이트를 얻었다. (169.9 mg, 수율 96%)
4-아이오도-1H-파이라졸(166.2 mg, 0.8570 mmol), 60% NaH(41.1 mg, 1.0284 mmol)을 상온에서 반응시킨 후 테트라히드로-2H-파이란-4-일 메탄설포네이트(169.9 mg, 0.9427 mmol)를 추가하여 가열 및 교반하여 반응을 진행시켰다. 에틸아세테이트 추출 및 컬럼크로마토그래피를 통하여 4-아이오도-1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸을 얻었다. (196.4 mg, 수율 82%)
4-아이오도-1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸(95.5 mg, 0.3434 mmol), 2M 이소프로필마그네슘 클로라이드 THF 용액(0.26 mL, 0.5151 mmol), 2-메톡시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥시보롤레인(87.2 μL, 0.5323 mmol)을 상기 일반적 제조절차 4에 따라 반응을 수행하여 얻은 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥시보롤란-2-일)-1H-피라졸 혼합물을 바로 다음 반응에 사용하였다.
하기 반응식 3에 따라, 7-브로모-N-페닐퀴놀린-4-아민(19.4 mg, 0.0649 mmol), 1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥시보롤란-2-일)-1H-피라졸(36.1 mg, 0.1298 mmol), 탄산칼륨(27.0 mg, 0.1947 mmol), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0) (7.5 mg, 0.0065 mmol)를 상기 일반적 제조절차 2에 따라 반응을 수행하였다. 증류수로 묽힌 뒤 에틸아세테이트로 추출하여 농축한 후, 얻어진 혼합물에서 컬럼크로마토그래피를 통하여 N-페닐-7-(1-(테트라히드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린-4-아민을 얻었다. (7.8 mg, 수율 33%)
[반응식 2]
Figure pat00048
[반응식 3]
Figure pat00049
상기 반응식 3에서 수득한 화합물은 본 발명에 다른 상기 구체적인 화학식1-1, [화학식 23]에 해당한다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.45 (tt, J = 10.4, 4.7 Hz, 1H), 4.05 - 3.91 (m, 2H), 3.50 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 2H), 2.11 - 1.91 (m, 4H).
<실시예 3> 7-브로모-4-(p-톨릴옥시)퀴놀린
하기 반응식 4에 따라, 무수 DMF로 무수 및 질소 치환 하의 7-브로모-4-클로로퀴놀린(30 mg, 0.1237 mmol), p-크레졸(13.4 mg, 0.1237 mmmol)과 탄산칼륨(42.7 mg, 0.3093 mmol)을 녹여 상기 일반적 제조절차 5에 따라 반응 진행하였다. 디클로로메탄 추출 및 컬럼크로마토그래피로 7-브로모-4-(p-톨릴옥시)퀴놀린을 얻었다(23.9 mg, 수율 61%).
[반응식 4]
Figure pat00050
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 4-페녹시퀴놀린 화합물의 중간체에 해당한다.
<실시예 4> 2-(4-메틸-5-(4-(p-톨릴옥시)퀴놀린-7-일)시아졸-2-일)프로판-2-올
하기 반응식 5에 따라 2-(5-브로모-4-메틸시아졸-2-일)프로판-2-올(46 mg, 0.1948 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(54.4 mg, 0.2143 mmol), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐()(8.0 mg, 0.0097 mmol), 아세트산칼륨(57.4 mg, 0.5844 mmol)을 상기 일반적 제조절차 7에 따라 반응을 수행하여 보론화한 화합물 혼합용액을 얻었다. 실리카-셀라이트 필터 후 감압 및 농축하여 다음 반응에 바로 이용하였다.
하기 반응식 6에 따라 7-브로모-4-(p-톨릴옥시)퀴놀린(12.8 mg, 0.0406 mmol), 2-(4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)프로판-2-올(13.8 mg, 0.0487 mmol), 비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐()(1.7 mg, 0.0020 mmol)과 탄산세슘(43.7 mg, 0.1340 mmol)으로 상기 일반적 제조절차 6에 따라 반응을 수행하였다. 에틸아세테이트 추출 및 컬럼크로마토그래피를 통하여 2-(4-메틸-5-(4-(p-톨릴옥시)퀴놀린-7-일)시아졸-2-일)프로판-2-올을 얻었다. (5 mg, 수율 31%)
[반응식 5]
Figure pat00051
[반응식 6]
Figure pat00052
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 화학식1-2, [화학식 62]에 해당한다.
1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.63 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).
<실시예 5> 4-벤질-7-메톡시퀴놀린
하기 반응식 7에 따라, 7-메톡시퀴놀린-4-올(100 mg, 0.5708 mmol)과 POBr3(1.7 g, 5.9297 mmol)을 상기 일반적 제조절차 8에 따라 반응을 수행하여 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 얻었다. (97.3 mg, 수율 72%)
4-브로모-7-메톡시퀴놀린(20 mg, 0.0840 mmol), 2-벤질-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤레인(22.4 μL, 0.1008 mmol), 탄산칼륨(34.8 mg, 0.2520 mmol), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(4.9 mg, 0.0042 mmol)을 상기 일반적 제조절차 8에 따라 반응을 수행하여 4-벤질-7-메톡시퀴놀린을 얻었다.
[반응식 7]
Figure pat00053
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물1-3 및 [화합물 64]의 중간체에 해당한다.
1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.02 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
<실시예 6> 4-벤질퀴놀린-7-올
하기 반응식 8에 따라. 4-벤질-7-메톡시퀴놀린(97.4 mg, 0.3907 mmol), 1M BBr3 -디클로로메탄 용액(3.9 mL)을 무수 디클로로메탄 용매 하에서 상기 일반적 제조절차 9에 따라 반응을 수행하였다. 이 후 디클로로메탄으로 씻어 4-벤질퀴놀린-7-올을 얻었다. (74.9 mg, 수율 81%)
[반응식 8]
Figure pat00054
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물1-3 및 [화합물 64]의 중간체에 해당한다.
1H NMR (300 MHz, Methanol-d 4) δ 8.82 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.72 (s, 2H).
<실시예 7> 4-벤질퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트
하기 반응식 9에 따라, 4-벤질퀴놀린-7-올(10 mg, 0.0425 mmol), PhNTf2(15.2 mg, 0.0425 mmol)과 탄산칼륨(17.6 mg, 0.1275 mmol)을 마이크로웨이브 리액터를 이용하여 상기 일반적 제조절차 9에 따라 반응을 수행하였다. 이후 여과를 통해 4-벤질퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트를 얻었다. (7.8 mg, 수율 50%)
[반응식 9]
Figure pat00055
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물1-3 및 [화합물 64]의 중간체에 해당한다.
1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 8.86 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 4.54 (s, 2H).
<실시예 8> 4-벤질-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린
하기 반응식 10에 따라, 4-벤질퀴놀린-7-일 트리플루오로메탄설포네이트(5 mg, 0.0136 mmol), tert-부틸 4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(15.4 mg, 0.0408 mmol), 탄산칼륨(5.6 mg, 0.0408 mmol), 테트라키스(트라이페닐 포스핀)팔라듐(0)(1.6 mg, 0.0014 mmol)를 일반적 제조절차 10에 따라 반응을 수행하였다. 반응 종료 후, 에틸아세테이트 추출과 컬럼크로마토그래피를 통해 tert-부틸 4-(4-(4-벤질퀴놀린-7-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 얻었다. 이어서 얻은 화합물의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액에 TFA(0.3 mL)를 0 ℃ 에서 서서히 주입하여 상온 5분 교반을 통해 Boc 보호기를 제거하여 4-벤질-7-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)퀴놀린을 얻었다. (2.3 mg, 수율 57%)
[반응식 10]
Figure pat00056
상기 수득한 화합물은 본 발명에 따른 상기 구체적인 퀴놀린 화합물1-3 및 [화합물 64]에 해당한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 5H), 4.72 (s, 2H), 4.66 (tt, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.45 - 2.24 (m, 4H).
치환기의 종류에 따라서 치환기의 구조 및 물성의 차이가 있기는 하나, 그럼에도 불구하고, 상기의 실시예에 기재되어 있지 않은 치환기를 포함하는 화합물에 대해서도 상기의 본 발명에 따른 실시예의 반응 원리 및 조건이 적용될 수 있으며, 따라서 통상의 기술자라면 실시예의 개시내용 및 당업계의 상식에 기초하여 이들 치환기 포함하는 화합물을 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 구체적인 아닐리노퀴놀린 유도체, 페녹시퀴놀린 유도체, 벤질퀴놀린 유도체 화합물의 합성에 대해서 상기 실시예에 의해서 각각의 최종 화합물 또는 각각의 중간체에 대해서 상세히 설명하고 있어 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자라면 상기 구체적인 인돌 화합물 전체에 대해서 용이하게 실시할 수 있다는 점은 자명할 것이다.
본 발명에서 화학식 9 내지 화학식 64로 표시하여 구체적으로 개시하고 있는 아닐리노퀴놀린, 페녹시퀴놀린과 벤질퀴놀린 유도체 화합물을 아래 [표 1]에 나타내었다.
[표 1]
Figure pat00057
Figure pat00058
Figure pat00059
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
Figure pat00063
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
Figure pat00067
Figure pat00068
Figure pat00069
Figure pat00070
Figure pat00071
Figure pat00072
Figure pat00073
Figure pat00074
Figure pat00075
Figure pat00076
<실험예 1> ALK 및 ALK L1196M 저해 활성 측정.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 구체적인 화합물에 대한 ALK 및 ALK L1196M 저해 활성에 대한 측정은 아래와 같이 실시하였다.
본 발명에 따른 ALK 및 변이된 ALK 저해제의 생물학적, 생화학적 저해효과의 척도를 측정하기 위하여 Reaction Biology Corp.(Malvern, PA, USA)에 의뢰하여 농도에 따른 활성측정을 하였는데 측정된 결과는 아래 표 2에 IC50 값으로 나타내었다.
IC50값은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
[표 2]
Figure pat00077
Figure pat00078
상기 <실험예 1> 및 표 2에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 상기 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물은 ALK 및 ALK L1196M의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
<실험예 2> ALK 저해 활성 측정
H2228 CR 셀(cell)을 96 웰플레이트(well plate)에 5000 cells/well 농도로 플레이팅 후 24시간 동안 배양하였다. 보존액 제거 후 각 농도로 물질을 72시간 처리하였다. 이후 MTT 에세이(assay)를 통하여 진행 후 흡광도를 540nm 에서 마이크로플레이트 리더(microplate reader)를 사용하여 측정하였다. 측정된 결과는 표 3에 IC50 값으로 나타내었다. IC50값은 효소 혹은 세포의 활성이 50%로 억제될 때 사용한 화합물의 몰농도이다.
[표 3]
Figure pat00079
상기 <실험예 2> 및 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따라 화학식 1로 표시되는 퀴놀린 화합물은 ALK의 활성을 효과적으로 억제할 수 있음을 확인할 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1]
    Figure pat00080

    화학식 1에서
    R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
    R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
    이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1이 화학식 1-1, 화학식 1-2 또는 화학식 1-3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    [화학식 1-1]
    Figure pat00081

    [화학식 1-2]
    Figure pat00082

    [화학식 1-3]
    Figure pat00083

    상기 화학식 1-1 내지 화학식 1-3에서, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 하기 화학식 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00084
  4. 제1항에 있어서, 상기 R3는 하기 화학식 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00085

  5. 제1항에 있어서, 상기 R4는 하기 화학식 중에서 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00086

  6. 제1항에 있어서, 화학식 9 내지 화학식 64 중 선택된 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pat00087

    Figure pat00088


    Figure pat00089

    Figure pat00090

    Figure pat00091

    Figure pat00092

    Figure pat00093

    Figure pat00094

    Figure pat00095

  7. 다음 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    (a) 화학식 2의 화합물을 R-2-NH2 또는 R-2-OH(이때, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 3의 화합물을 R3B(OH)2, R4B(OH)2 또는 화학식 4의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계.
    [화학식 1]
    (a) 화학식 2의 화합물을 R-2-NH2 또는 R-2-OH(이때, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 3의 화합물을 R3B(OH)2, R4B(OH)2 또는 화학식 4의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 1의 화합물을 생성하는 단계.
    [화학식 1]
    Figure pat00096

    화학식 1에서,
    R1은 -NH-, -O- 또는 -CH2- 이고;
    R2은 아릴이며, 이때 상기 아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R3는 수소 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고;
    R4는 수소, C1-6 알킬, 할로겐, 아릴 또는 헤테로아릴이며, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴은 치환되지 않거나 또는 치환될 수 있고,
    이때, 상기 아릴은 탄소수 6 내지 10의 방향족 고리를 지칭하며;
    상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 고리를 지칭한다.
    [화학식 2]
    Figure pat00097

    화학식 2에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 브로모(Br)이다.
    [화학식 3]
    Figure pat00098

    화학식 3에서, R1은 -NH- 또는 -O-이고, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 4]
    Figure pat00099

    화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 다음 단계를 포함하는 화학식 5의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    (a) 7-메톡시퀴놀린-4-올의 브롬화 반응을 통해 얻는 4-브로모-7-메톡시퀴놀린을 화학식 4(이때, R은 -CH2-R2이고, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 얻는 화학식 6의 화합물을 탈메틸화하여 화학식 7의 화합물을 생성하는 단계;
    (c) 상기 (b) 단계에서 얻는 화학식 7의 화합물에 트리플루오로메테인설포네이트(OTf)를 도입하여 화학식 8의 화합물을 생성하는 단계; 및
    (d) 상기 (c) 단계에서 얻는 화학식 8의 화합물을 상기 화학식 4(이때, R은 상기 화학식 1에서 정의한 R4이고, R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)시키거나, 스즈키 커플링시키고 난 다음 피페리딘의 tert-부틸옥시카보닐(Boc) 보호기를 제거시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계.
    [화학식 4]
    Figure pat00100

    화학식 4에서, R은 화학식 1에서 정의한 R3 또는 R4이고, 이 때 R-3와 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 5]
    Figure pat00101

    화학식 5에서, R-2 및 R-4는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 6]
    Figure pat00102

    화학식 6에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 7]
    Figure pat00103

    화학식 7에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 8]
    Figure pat00104

    화학식 8에서, R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제6항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환은 역형성큰세포림프종, 비소세포성폐암 또는 이상세포 성장질환인 것을 특징으로 하는 ALK 또는 ALK L1196M 활성억제 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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