KR20190022460A - 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 액체 보툴리눔 독소 조성물을 함유하는 유리 주사기 배럴, 플런저 스토퍼 및 폐쇄 장치, 예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드를 포함하는, 바람직한 주사 힘 특성, 특히 낮은 글라이딩 힘 및 낮은 브레이크 루스 힘을 갖는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템, 및 임의로 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트, 및 치료적 및 미용적 응용에서의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 용도에 관한 것이다.

Description

보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템
본 발명은 액체 보툴리눔 독소 조성물을 함유하는 유리 주사기 배럴, 플런저 스토퍼 및 폐쇄 장치, 예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드(needle shield)를 포함하는, 바람직한 주사 힘 특성, 특히 낮은 글라이딩 힘(gliding force) 및 낮은 브레이크 루스 힘(break loose force)을 갖는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템, 및 임의로 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트, 및 치료적 및 미용적 응용에서의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 용도에 관한 것이다.
사전충전된 주사기(prefilled syringe: PFS)는 바이알 및 앰플과 같은 전통적인 전달 시스템에 비하여 강력한 이득의 범위, 예를 들면, 환자 안전성, 편의성, 투여 정확성, 신뢰도, 및 감소된 양의 약물 폐기물로 인하여 약물 전달 장치로 점점 더 사용되고 있다. 요즘에는, 사전충전된 주사기는 광범위한 응용에 걸쳐 많은 주사 가능한 약물을 위한 선택의 제시인 것으로 간주된다.
사전충전된 주사기 형식의 단백질 기반의 약물과 같은 매우 민감한 생물학적 약물의 제시는, 그러나, 종종 제약 회사에 있어서 주요 과제이다. 한 가지 이유는 단백질 기반의 약물의 안정성이 pH, 온도, 이온 강도, 특정한 화학적 성분(예를 들면, 자유 실리콘 입자) 및 기타 인자에 대한 이들의 높은 민감성으로 인하여 자주 제한된다는 것이다. 단백질 기반의 약물은 또한 일반적으로 주사기 표면 위에 흡착되는 높은 경향성을 갖고, 응집 및 변성의 성향이 있다. 추가로, 저장 동안 액체 단백질 제제와 주사기 물질의 상호작용은 일반적으로 성분의 방출을 야기하고(소위 "추출 가능물" 및 "침출 가능물"), 이는 단백질 안전성 및 활성에 부정적인 영향을 미칠 가능성을 갖는다.
매우 민감한 단백질 기반의 약물을 위한 사전충전된 주사기에 있어서 개발자들의 또 다른 주요 관심사는 시간에 따른 주사기 기능성이다. 예를 들면, 슬라이딩 힘(sliding force)은 주사의 목적하는 편의성, 정밀성 및 정확성을 보장하기에는 너무 높을 수 있다. 추가로, 브레이크 루스 힘은, 특히 사전충전된 주사기의 장기간 저장 후, 과다 투여의 위험성을 허용되지 않을 만큼 크게 야기할 수 있다. 그러므로, 플런저는 움직여야 할 때 자유롭게 움직이고, 심지어 장기간 저장 후에도 배럴에 막히게 되지 않는다는 것이 필수적이다. 그러나, 목적하는 주사기 기능성을 제공할 수 있는 주사기 물질은 추출 가능물/침출 가능물 및 단백질 기반 약물을 비안정화시킬 수 있는 기타 성분의 방출로 인하여 민감한 단백질 기반 약물과 자주 비혼화성이다. 그러므로, 이는 많은 경우에 목적하는 주사기 기능성을 수득하기 위한 주요 과제이다.
보툴리눔 독소는 상기 언급된 민감한 단백질 기반의 약물의 예이다. 이는 매우 강력한 신경독소이고, 클로스트리디움 보툴리눔(Clostridium botulinum) 및 관련 클로스트리디움 종에 의해 생성된다. 오늘날, 이는 광범위한 쇠약 신경근 질환(에를 들면, 경부 근긴장이상, 안검경련, 경직, 및 다한증)의 치료뿐만 아니라 미용 의학(예를 들면, 안면 주름살의 치료)에서 사용된다. 다른 비독성 클로스트리디움성 단백질과 착물로서 자연적으로 존재하는 보툴리눔 독소의 유효 성분은 신경독성 폴리펩타이드(또한 "신경독성 성분"으로도 지칭됨)이다. 신경독성 성분은 상이한 혈청형(혈청형 A 내지 G)으로 존재하고, 약 100 kDa의 중쇄 및 약 50 kDa의 경쇄로 구성된다.
이의 내재적인 불안정성으로 인하여, 보툴리눔 독소는 사용 전 생리 식염수에 의해 재구성되는 동결 건조된 제제, 예를 들면, 보톡스(Botox)®(알러간 인크(Allergan Inc.), 미국 캘리포니아주 어바인 소재), 디스포트(Dysport)®(입센(Ipsen), 프랑스 소재), 및 제오민(Xeomin)®(메르츠 파마 게엠베하 운트 코 카가아(Merz Pharma GmbH & Co. KGaA), 독일 소재)으로 흔히 시판된다. 이러한 동결건조된 제품의 사용은, 그러나, 사용의 불편, 살균성 문제, 정확하지 않은 투여, 가용화/희석 문제점, 비싼 재구성된 독소의 소모, 및 재구성 후 독소 제제의 제한된 저장 시간과 같은 다수의 단점을 겪는다.
그러므로, 당해 분야에는 충분한 독소 안정성을 제공할 뿐만 아니라 적합한 주사 힘 특성에 관하여 목적하는 기능성을 갖는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기에 대한 강한 요구가 존재한다. 특히, 심지어 낮은 양의 독소가 주사되고/거나 독소가 다중 주사에 의해 투여되는 경우에도, 정해진 용량의 정확한 투여를 가능하게 하는 낮은 글라이딩 힘을 갖는 보툴리눔 독소 주사기에 대한 많은 관심이 있다. 추가로, 반복된 정밀한 독소 주사를 가능하게 하고 독소 과다 투여의 위험성을 경감시키는 낮은 브레이크 루스 힘을 갖는 보툴리눔 독소 주사기에 대한 많은 관심이 있다.
발명의 목적
상기를 고려하여, 본 발명의 목적은 주사 힘 특성에 관하여 우수한 기능성을 갖는 안정한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기를 제공하는 것이다.
상기 목적은 각각 주사기 내부에서 보툴리눔 독소의 충분한 안정성을 나타낼 뿐만 아니라 유리하게 낮은 글라이딩 힘 및 브레이크 루스 힘을 나타내는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 제공에 의해 해결된다. 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 유리한 화학적 및 기계적 성질은 또한 장기간 저장, 및 따라서 이의 전체 저장 수명에 걸쳐 달성될 수 있다는 것이 확인되었다. 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템은 그러므로 편리하고 신뢰성 있으며 안정한 방식의 보툴리눔 독소 투여를 나타낸다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은,
유리 주사기 배럴로서, 액체 보툴리눔 독소 제제를 함유하는 챔버를 획정하는 내부 표면을 포함하고 근위 단부 및 원위 단부를 갖고 임의로 이의 외부 표면에 부착된 표지를 갖는 주사기 배럴;
주사기 배럴의 내부에 슬라이딩 가능하게 위치하고 주사기 배럴의 근위 단부의 유체 밀봉을 제공하는 플런저 스토퍼;
주사기 배럴의 원위 단부에 부착된 폐쇄 장치로서, 주사기 시스템의 원위 개방된 출구 단부를 밀봉 가능하게 체결하고 폐쇄하여 액체 보툴리눔 독소 제제의 누수를 방지하는 출구 체결부를 갖는 폐쇄 장치를 포함하는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 제공하고;
보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 20 N 이하의 정규화된 최대 글라이딩 힘을 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 정규화된 최대 글라이딩 힘은 하기와 같이 정의된다:
GF최대 = GF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
상기 식에서,
GF최대는 N 단위의 정규화된 최대 글라이딩 힘이고,
GF측정은 N 단위의 플런저 스토퍼가 주사기 배럴의 원위 단부에서 이의 과정을 종료하기 전에 측정된 가장 높은 글라이딩 힘이고,
d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
D배럴은 ㎜ 단위의 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
추가로, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 바람직하게는 브레이크 루스 힘 피크를 나타내지 않거나 단지 작은 브레이크 루스 힘 피크를 나타낸다(브레이크 루스 힘은 플런저의 이동을 개시하는데 필요한 힘이다). 즉, 플런저 스토퍼와 주사기 배럴의 내부 표면 사이의 저항성을 극복하기 위하여 힘 피크가 존재하지 않거나 필수적이지 않고, 브레이크 루스로부터 글라이딩 힘으로의 이동에서 급격한 하락이 존재하지 않는다. 그보다, 기록된 힘 대 변위 플롯에서, 브레이크 루스 힘은 글라이딩 힘의 증가로 직접적으로 합병될 수 있다. 게다가, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 추가로 바람직하게는 낮은 역학적 글라이딩 힘(주사기의 내용물을 배출하기 위하여 플런저의 이동을 지속시키는데 필요한 힘)을 갖는다.
제2 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템 및 임의로 상기 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 치료법에서 사용을 위한 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 제공한다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 근긴장이상, 경직, 근육긴장병증, 이상운동증, 국소 경련, 사시, 진전, 틱, 편두통, 타액과다증 및 다한증을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, 환자에서 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태의 치료에 사용된다.
제4 양상에 있어서, 본 발명은 미용적 응용에서 특히 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 미용적 치료, 예를 들면, 미간 찌푸림 주름, 눈가 잔주름, 상부 안면 추피 및 광경근 띠의 치료를 위한 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 용도에 관한 것이다.
제5 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 보툴리눔 독소의 유효량을 환자의 근육 또는 외분비선에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
제6 양상에 있어서, 본 발명은 피부의 미용적 치료, 특히 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 치료 방법으로서, 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 보툴리눔 독소의 유효량을 환자에게 주사, 바람직하게는 진피내, 진피하 또는 피하 주사에 의하여 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 실시형태가 첨부된 종속항에 기술되어 있고, 본 발명의 이들 및 다른 실시형태는 하기 본 발명의 상세한 설명, 실시예, 및 첨부 도면을 참조하여 더욱 완전하게 이해될 것이다.
하기 본 발명의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 가장 잘 이해될 것이다:
도 1은 본 발명의 예시적인 사전충전된 주사기 시스템의 횡단면 측면 입면도이고;
도 2는 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템의 예시적인 플런저 스토퍼의 횡단면 측면 입면도이고;
도 3은 32Gx1/2" 니들을 통해 20℃에서 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 측정된 바, 1 ml 충전 부피(구성 B)를 갖는 예시적인 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기에 대한 글라이딩 힘 대 플런저 변위 플롯이고, 여기서 나타낸 곡선은 측정된 수 개의 개별 주사기에 상응한다.
도 4는 시간의 함수로서 2 내지 8℃에서 사전충전된 주사기 구성 A, B, G, 및 H 내의 액체 보툴리눔 독소 제제의 안정성을 보여주는 그래프이고(구성 A: (●), 구성 B: (■), 구성 H: (□), 및 구성 G: (○));
도 5는 시간의 함수로서 25℃에서 사전충전된 주사기 구성 A, B, G, 및 H 내의 액체 보툴리눔 독소 제제의 안정성을 보여주는 그래프이다(구성 A: (●), 구성 B: (■), 구성 H: (□), 및 구성 G: (○)).
본 발명은 목적하는 단백질 안정성을 제공하고 주사 특성에 관하여 우수한 기능성을 갖는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 제공한다. 더 구체적으로, 보툴리눔 독소의 복잡하고 불안정한 성질 및 이의 고도로 희석된 사용에도 불구하고, 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템은 단백질 안정성 및 주사기 기능성(브레이크 루스, 글라이딩 힘 등)의 기술적 문제에 대한 오랫동안 찾은 해결책을 제공한다.
유리하게는, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 전체 플런저 변위 거리에 대하여 주사기 배럴의 내부에서 플런저 스토퍼의 부드러운 슬라이딩을 가능하게 하는 글라이딩 힘을 갖는다. 이는 작동자가 주사기의 모든 내용물을 편리하고 정확한 방식으로 완전히 배출하고 비싼 독소 물질의 소모를 피할 수 있게 한다. 글라이딩 힘은, 그러나, 예를 들면, 주사의 중단 후 또는 주사 부위의 변화 동안 환자의 피부 위에 고도로 신경독성인 액체 보툴리눔 독소 제제의 목적하지 않는 떨어뜨림을 야기할 정도로 너무 낮지는 않다.
추가로, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 브레이크 루스 힘, 즉, 플런저 스토퍼의 이동을 개시하는데 필요한 힘은 바람직하게는 낮다. 너무 높은 브레이크 루스 힘은, 특히 브레이크 루스로부터 글라이딩 힘으로의 이동에서 급격한 하락과의 조합으로, 투여되는 약물의 과다 투여와 같이 주사기 사용자에게 문제점을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 이는 사전충전된 주사기 내의 약물 제제의 내용물이 다중 천공 기술에 의해 적용되는 경우에 특히 중요하고, 이는 전형적으로 보툴리눔 독소에 있어서 전형적인 경우이다.
놀랍게도, 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템의 상기 언급된 유리한 성질은 사전충전된 주사기의 전체 저장 수명 동안, 예를 들면, 12개월 동안 저장 후 획득될 수 있다. 즉, 다른 사전충전된 주사기 형식에서 만나는 바와 같은 저장 수개월 후 전형적으로 발생하는 잠재적인 바람직하지 않은 변화, 예를 들면, 저장 수개월 후 증가된 글라이딩 힘 및/또는 증가된 브레이크 루스 힘(예를 들면, 플런저 스토퍼가 갇히기 때문에)은 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템에서 필수적으로 관찰되지 않는다. 사실, 심지어 18 내지 24개월 이상의 본 발명의 보툴리눔 독소 주사기의 장기간 저장은 놀랍게도 이의 유리한 성질의 유의미한 하락을 야기하지 않는다는 것이 확인되었다.
따라서, 최소화된 투여 오류, 향상된 안전성, 높은 편의성 및 사용의 용이함뿐만 아니라 독소의 최소화된 손실 또는 소모로 인한 감소된 비용을 포함하는 약물의 사전충전된 주사기 유형 제시와 관련된 많은 이점으로 인하여, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기는 최종 사용자뿐만 아니라 제조자 모두에게 유리한 해결책을 나타내고 많은 잠재력을 갖는 것으로 예상된다.
하기에서, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 몇몇 양상 및 특징은 첨부 도면을 참조하여 설명될 것이지만, 이는 본 발명의 원리의 예시화로 간주되는 것이고, 본 발명의 임의의 광범위한 양상 또는 일반적 특징을 설명된 특정한 실시형태로 한정하는 것으로 의도하지 않는다.
제1 양상에 있어서, 본 발명은 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "사전충전된 주사기"는 최종 사용자에게 분배되기 전에 약물 조성물로 충전된 주사기를 지칭한다. 사전충전된 주사기는 일반적으로 주사기 본체의 약물 밀폐 용기 형성부(즉, 주사기 배럴), 주사기의 하나의 개방된 단부를 밀봉하고 약물을 배출하기 위한 플런저 스토퍼(및 일반적으로 플런저 로드), 및 원위 출구 개방부를 밀봉하기 위한 주사기의 출구 단부(예를 들면, 주사기 팁 또는 미리 삽입된 니들 또는 캐뉼라의 개방된 단부) 위의 폐쇄 장치(예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드)를 포함한다. 용어 "사전충전된 유리 주사기"는, 본 명세서에서 사용되는 경우, 적어도 배럴이 유리로 만들어진 사전충전된 주사기를 지칭한다.
본 발명에서, 사전충전된 주사기 시스템은 바람직하게는 루어(Luer)형 주사기 또는 주사기 시스템, 예를 들면, 팁 캡(니들이 미리 삽입되지 않은 경우) 또는 니들 실드(니들이 미리 삽입된 경우)가 장착될 수 있는 루어 슬립(Luer Slip) 또는 루어 락(Luer Lock) 주사기이다. 이는 일반적으로 살균되고, 따라서, 사용할 준비가 된 것이다. 추가로, 본 명세서에 기재된 사전충전된 주사기 시스템은 일반적으로 단일 사용을 의도하고 일회용을 의도한다. (빈) 사전충전된 주사기 시스템 또는 이의 성분의 적합한 살균 방법은 감마선 방사, 에틸렌 산화물(ethylene oxide: ETO) 처리 및 습열(예를 들면, 오토클레이브 처리)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
사전충전된 주사기의 구성은 특정하게 한정되지 않으며 일반적으로 주사기의 원위 단부를 밀봉 가능하게 폐쇄하는 폐쇄 장치에 의해 제거 가능하게 캡핑되고, 충전 후, 배럴의 내벽과 유체 밀봉 체결하는 이의 플런저 또는 임의의 다른 수단에 의해 근위 단부에서 폐쇄되는 유체 수용 배럴을 포함한다. "폐쇄 장치"는, 예를 들면, 사용 전 제거되고 니들에 의해 교체되는 "캡" 또는 "팁 캡", 또는 제거 가능하거나 영구한 니들이 있는 주사기의 경우 니들 실드와 같은 밀봉 수단일 수 있다. 사전충전된 주사기를 사용하기 위하여, 팁 캡, 니들 실드 또는 다른 유형의 폐쇄 장치를 제거하고, 임의로 니들을 부착하고(이미 존재하지 않는 경우), 플런저 팁 또는 피스톤을 배럴에서 진전시켜 배럴의 내용물을 주사한다.
이제 도 1에 관하여, 사전충전된 주사기 시스템(10)은 주사기 배럴(12), 일반적으로 플런저 로드(16)에 부착된 플런저 스토퍼(14), 및 폐쇄 장치(18)(예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드를 포함함)를 포함한다. 주사기 배럴(12)은 유리로 만들어지고, 챔버(22)를 획정하는 내부 표면(20)을 포함하고, 원위 단부(24) 및 개방된 근위 단부(26)를 갖는다. 주사기 배럴(12)의 원위 단부(24)와 근위 단부(26) 사이에 확장된 벽은 일반적으로 원통형 형태를 가질 수 있다. 주사기는 일반적으로 주사기 배럴(12)의 원위 단부(24)로부터 원위로 돌출된 주사기 팁(28)을 갖는다. 팁(28)은 배럴 루멘을 통해 확장되고 이와 소통하는 유체 통로(38)를 갖는다. 대안적으로, 주사기 배럴(12)의 원위 단부(24)는 니들 어셈블리 등을 수용하도록 개조될 수 있다.
플런저 스토퍼(14)는 주사기 배럴(12)의 내부에 슬라이딩 가능하게 위치하고, 주사기 배럴(12)의 근위 단부(26)의 유체 밀봉을 제공한다. 플런저 스토퍼(14)는 주사기 배럴(12)의 내부 표면과의 다중 접촉 면적을 제공하는 복수의 환형 립(42)을 갖는다. 폐쇄 장치(18)(예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드를 포함함)는 주사기 배럴(12)의 원위 단부(24)에, 일반적으로 팁(28)에 부착되고, 액체 보툴리눔 독소 제제의 누수를 방지하기 위한 밀봉을 제공한다. 대안적으로, 적어도 니들 및 니들 실드를 포함하는 니들 어셈블리는 니들 어셈블리 등을 수용하도록 개조된 주사기 배럴(12)의 원위 단부(24)에 부착된다. 바람직한 실시형태에서, 폐쇄 장치(18)는 루어 락 어댑터(30), 개봉 확인 엘라스토머부(32), 및 사전충전된 주사기 시스템(10)의 원위 개방된 단부(36)를 밀봉 가능하게 체결하고 이를 폐쇄하는 엘라스토머 고무 인서트(34)를 포함하는 개봉 확인 루어 락 클로저(tamper evident Luer Lock Closure: TELC)이다.
추가로, 주사기 배럴(12)은 이의 외부 표면(40)에 부착된 표지(도시되지 않음)를 가질 수 있다. 표지는 접착제 또는 임의의 다른 적합한 수단에 의해 외부 표면(40)에 고정될 수 있고, 주사기 배럴(12)의 외부 표면 위의 이의 위치는 특정하게 한정되지 않는다. 예를 들면, 표지는 주사기 배럴(12)의 둘레 주변에, 특히 주사기 배럴(12)의 근위 상반부에 위치할 수 있다. 또한, 표지는 투명한 표지, 또는 투명한 부분에 인쇄되거나 달리 적용된 눈금 표시를 갖는 투명한 표지, 또는 투명한 부분을 가진 표지일 수 있다. 이러한 유형의 표지는 주사기 배럴(12)의 축 방향으로 주사기 배럴(12)의 외부 표면(40)에 부착될 수 있다.
본 발명에 따라, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 20 N 이하의 정규화된 최대 글라이딩 힘(GF최대)을 갖는 것을 특징으로 하고, 여기서 정규화된 최대 글라이딩 힘은 하기와 같이 정의된다:
GF최대 = GF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
상기 식에서,
GF최대는 N 단위의 정규화된 최대 글라이딩 힘이고,
GF측정은 N 단위의 플런저 스토퍼가 주사기 배럴의 원위 단부에서 이의 과정을 종료하기 전에 측정된 가장 높은 글라이딩 힘이고,
d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
D배럴은 ㎜ 단위의 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
본 발명의 의미 내에서 "플런저 스토퍼가 주사기 배럴의 원위 단부에서 이의 과정을 종료하기 전에 가장 높은 글라이딩 힘"은 주사기 본체의 단부에 대한 주사기 플런저의 압축으로 인하여 힘이 빠르게 증가하는 플롯의 부분을 제외하고 글라이딩 힘 대 플런저 변위 플롯에서 나타난 최대 힘을 의미하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 최대 글라이딩 힘은 빠른 주사기 본체의 단부에 대한 플런저의 압축으로 인한 빠른 최종 증가 전에 이용 가능한 플런저 변위 거리의 종점 근처에서 관찰된다.
바람직하게는, 정규화된 최대 글라이딩 힘 GF최대는 18 또는 15 N 이하, 더욱 바람직하게는 12 또는 10 N 이하, 가장 바람직하게는 8 또는 7 N 이하이다. 그러나, 지나치게 낮은, 예를 들면, 2 N 미만 또는 1 N 미만인 정규화된 최대 글라이딩 힘은 주사기 사용자가 주사를 중단하기로 결정한 후에도 플런저의 원치 않는 사후-슬라이딩을 야기하는 것이 예상되기 때문에 바람직하지 않다. 추가로, 너무 낮은 글라이딩 힘은 또한 고도로 신경독성인 액체 보툴리눔 독소 제제의 원치 않는 떨어뜨림의 위험성을 야기할 수 있기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 또 다른 바람직한 특성은 브레이크 루스 힘 피크를 나타내지 않거나 단지 작은 브레이크 루스 힘 피크를 나타내고, 이는 다른 사전충전된 주사기 시스템에서 자주 관찰된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "브레이크 루스 힘"은 플런저 또는 플런저 스토퍼의 이동을 개시하는데 필요한 힘을 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 정규화된 브레이크 루스 힘은 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 바람직하게는 15 N 이하이고, 바람직하게는 최대 글라이딩 힘보다 낮고, 여기서 정규화된 브레이크 루스 힘은 하기와 같이 정의된다:
BLF정규화 = BLF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
상기 식에서,
BLF정규화는 N 단위의 정규화된 브레이크 루스 힘이고,
BLF측정은 N 단위의 측정된 브레이크 루스 힘이고, 0 내지 2 ㎜의 플런저 변위 거리에서 가장 높은 글라이딩 힘으로 정의되고,
d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
D배럴은 ㎜ 단위의 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
바람직하게는, 정규화된 브레이크 루스 힘은 10, 8 또는 6 N 이하, 더욱 바람직하게는 5, 4 또는 3 N 이하이다. 추가로, 또는 이와 별개로, 정규화된 브레이크 루스 힘은 바람직하게는 정규화된 최대 글라이딩 힘(GF최대) 미만이고, 더욱 바람직하게는 GF최대의 70%, 60% 또는 50% 이하이고, 가장 바람직하게는 GF최대의 40%, 30% 또는 20% 이하이다.
게다가, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 또한 일반적으로 유리하게 낮은 역학적 글라이딩 힘을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "역학적 글라이딩 힘"은 주사기의 내용물을 배출하기 위하여 플런저의 이동을 지속하는데 필요한 힘을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 발명의 틀 내에서, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 역학적 글라이딩 힘은 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 바람직하게는 15 N 이하이고, 여기서 정규화된 역학적 글라이딩 힘은 하기와 같이 정의된다:
DGF정규화 = DGF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
상기 식에서,
DGF정규화는 N 단위의 정규화된 역학적 글라이딩 힘이고,
DGF측정은 N 단위의 총 플런저 변위 거리의 1/3 및 2/3에서 측정된 글라이딩 힘으로부터 계산된 평균 글라이딩 힘이고,
d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
D배럴은 ㎜ 단위의 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
바람직하게는, 정규화된 역학적 글라이딩 힘(DGF정규화)는 13, 12, 11 또는 10 N 이하, 더욱 바람직하게는 8, 6 또는 5 N 이하이다.
본 발명에 따라, 정규화된 최대 글라이딩 힘(GF최대), 정규화된 브레이크 루스 힘(BLF정규화), 및 정규화된 역학적 글라이딩 힘(DGF정규화)에 있어서 상기 지시된 최대 값은 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템의 전체 저장 수명에 걸쳐 획득된다. 즉, 본 발명에서, 정규화된 최대 글라이딩 힘(GF최대)은 저장 없이(즉, 시험 주사기의 제조 직후 또는 조금 후, 예를 들면, 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 저장 1주 또는 1-2일 내에), 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 저장 후, 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 24개월 저장 후, 측정될 수 있다.
이와 같이, 본 발명에 따라, 정규화된 최대 브레이크 루스 힘(BLF정규화)은 저장 없이(즉, 시험 주사기의 제조 직후 또는 조금 후, 예를 들면, 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 저장 1주 또는 1-2일 내에), 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 저장 후, 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 24개월 저장 후, 측정될 수 있다. 또한, 정규화된 역학적 글라이딩 힘(DGF정규화)은 저장 없이(즉, 시험 주사기의 제조 직후 또는 조금 후, 예를 들면, 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 저장 1주 또는 1-2일 내에), 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 저장 후, 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 24개월 저장 후, 측정될 수 있다.
추가로, 완벽을 기하기 위하여, 최대 글라이딩 힘, 브레이크 루스 힘, 역학적 글라이딩 힘 등을 포함하는 글라이딩 힘을 측정하는 본 명세서에 기재된 측정법은 액체 보툴리눔 독소 제제를 함유하는 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 수행된다는 것을 주의하여야 한다. 다시 말해서, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 비우지 않은 다음, 측정된다("빈 주사기 측정법").
본 발명의 내에서, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 플런저 스토퍼는 바람직하게는 복수의 환형 립, 특히 2 내지 6개, 더욱 특히 2 내지 5개 또는 3 내지 4개, 가장 특히 3개의 환형 립을 갖는다.
이제 도 2에 관하여, 플런저 스토퍼(14)의 환형 립(42a, 42b, 42c 및 42d)은 주사기 배럴(12)의 내부 표면(20)과 체결하는 플런저 스토퍼(14)의 다중 개별 접촉 면적을 제공한다. 환형 립은 또한 "환형 로브" 또는 "라멜라"로 지칭될 수 있고, 일반적으로 플런저 스토퍼의 축으로부터 외부로 방사상으로 확장되될 수 있다. 주사기 배럴(12)의 플런저 스토퍼(14)와 내부 표면(20) 사이의 각각의 개별 접촉 면적은 사전충전된 주사기의 챔버 내부에서 살균 보툴리눔 독소 제제 제품의 살균성 및 제품 품질을 유지하는데 필요한 용기 밀폐 무결성(container closure integrity: CCI)을 만족시키는 독립적인 밀봉을 제공한다.
본 발명의 틀 내에서, 용어 "환형 립"은 특정한 형상 또는 기하학으로 한정되지 않는다. 예를 들면, 환형 립(42b, 42c 및 42d)은 대략 횡단면 측면 입면도로 볼 때 측면 돌출된, 임의로 납작한, 마이크로스피어의 형상을 갖는다. 대조적으로, 환형 립(42a)은, 예를 들면, 근위-원위 축 방향으로 큰 폭을 갖는 원주상 돌출부이다.
플런저 스토퍼(14)는 플런저 스토퍼(14)의 원위 단부(44)에 인접하게 위치한 환형 립(42a)을 가질 수 있고, 이는 플런저 스토퍼(14)의 근위 단부(46)에 인접하게 위치한 환형 립(42b, 42c, 42d)의 반치전폭(full width at half maximum: FWHM)보다 큰 플런저 스토퍼(14)의 축 방향으로 FWHM을 갖고, 여기서 FWHM은 본 명세서에서 플런저 스토퍼의 축에 대하여 직각 방향으로 환형 립(예를 들면, 환형 립(40c) 참조)의 최대 높이의 절반(도 2에서 환형 립(42b, 42c 및 42d)에 있어서 "x"로 표시되고, 환형 립(42a)에 있어서 "y"로 표시됨)인 환형 립(예를 들면, 환형 립(40c) 참조)의 표면 위의 이들 두 지점 사이에서 플런저 스토퍼(14)의 축 방향으로의 폭으로서 정의된다. 대안적으로, 본 발명의 플런저 스토퍼(14)의 모든 환형 립은 동일한 FWHM을 가질 수 있거나, 플런저 스토퍼(14)의 근위 단부(46)에 인접하게 위치한 환형 립(예를 들면, 환형 립(42d) 참조)은 플런저 스토퍼(14)의 원위 단부(44)에 인접하게 위치한 환형 립(예를 들면, 42a, 42b, 42c 참조)의 FWHM보다 큰 FWHM를 가질 수 있다.
일반적으로, 플런저 스토퍼의 축 방향으로 임의의 2개의 근위로 인접한 환형 립(즉, 가장 원위의 환형 립을 제외한 모든 환형 립) 사이의 거리는 2개의 인접한 환형 립 사이의 반치전폭(FWHM)의 합의 적어도 2배이고, 여기서 반치전폭은 상기 정의된 바와 같다. 도 2에 관하여, 상기 임의의 2개의 인접한 환형 립 사이의 거리는 z1 및 z2로 나타낸다.
본 발명에 따라, 플런저 스토퍼는 70 ㎟ 이하의 주사기 배럴의 내부 표면을 갖는 정규화된 총 접촉 면적을 갖고, 여기서 정규화된 총 접촉 면적은 하기와 같이 계산된다:
TCA정규화 = TCA계산×(d배럴)2/(D배럴)2
상기 식에서,
TCA정규화는 ㎟ 단위의 정규화된 총 접촉 면적이고,
TCA계산은 ㎟ 단위의 계산된 총 접촉 면적이고, ㎟ 단위의 각각의 환형 립의 접촉 표면(CT립)의 합으로서 정의되되, 여기서 CT립 = 2πrh이고, r은 ㎜ 단위의 환형 립의 표면 위의 한 지점과 플런저 스토퍼의 축 사이의 플런저 스토퍼의 축에 수직인 가장 큰 거리이고, h는 ㎜ 단위의 환형 립의 반치전폭(FWHM)이며, FWHM은 플런저 스토퍼의 축에 대하여 수직 방향으로 환형 립의 최대 높이의 절반인 환형 립의 표면 위의 이들 두 지점 사이의 플런저 스토퍼의 축 방향으로의 폭으로서 정의되고,
d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이며,
D배럴은 ㎜ 단위의 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
도 2에 관하여, 거리 "r"은 예시적으로 환형 립(42b)에 있어서 이중 화살표로 나타낸다. 추가로, FWHM은 "FWHM"로 표시된 이중 화살표로 나타낸다.
바람직하게는, 정규화된 총 접촉 면적(TCA정규화)은 60, 50 또는 40 ㎟ 이하, 더욱 바람직하게는, 35 ㎟ 이하이다.
추가로, 플런저 스토퍼의 총 측면 면적(total side face area: TSFA)에 대한 주사기 배럴의 내부 표면을 갖는 플런저 스토퍼의 계산된 총 접촉 면적의 퍼센트는 바람직하게는 50% 이하, 더욱 바람직하게는 40% 이하, 가장 바람직하게는 35% 이하이다. 계산된 총 접촉 면적(TCA계산)은 상기 기술된 바와 같이 정의된다. 플런저 스토퍼의 총 측면 면적(TSFA)은 하기와 같이 정의된다:
TSFA = 2πr최대H
상기 식에서,
TSFA는 ㎟ 단위의 플런저 스토퍼의 총 측면 면적이고,
r최대는 ㎜ 단위의 환형 립의 표면 위의 한 지점과 플런저 스토퍼의 축 사이의 플런저 스토퍼의 축에 수직인 가장 큰 거리이며,
H는 ㎜ 단위의 축 방향의 플런저 스토퍼의 총 길이이다.
도 2에 관하여, 변수 "r최대"는 환형 립(42a)과 플런저 스토퍼(14)의 축 사이의 이중 화살표로 나타낸다. 플런저 스토퍼의 총 길이(H)는 근위 방향에 대하여 원위의 플런저 스토퍼의 중심 축 위의 제1 지점과 제2 지점 사이의 최대 거리일 수 있다. 또한, 플런저 스토퍼의 총 길이(H)는 플런저 스토퍼의 근위 단부의 표면 위의 제1 지점과 가장 원위의 환형 립의 표면 위의 제2 지점 사이의 플런저 스토퍼의 축 방향의 최대 길이로서 정의될 수 있고, 제2 지점은 가능한 한 원위 및 플런저 스토퍼의 축에 대하여 수직 방향으로 환형 립의 최대 높이의 절반에 위치한다.
유리 배럴의 내부 표면은 일반적으로 윤활제 층으로 코팅된다. 윤활제 층은 플런저가 배럴을 통해 용이하게 글라이딩할 수 있게 하는 높은 윤활성을 제공할 뿐만 아니라 수성 보툴리눔 독소 제제와 혼화성이고 이의 저장 수명을 보호하여야 한다. 본 발명의 맥락에서, 윤활제 층은 실리콘-무함유 윤활제 층 또는 실리콘 윤활제 층일 수 있다.
적합한 실리콘-무함유 윤활층은, 예를 들면, 플루오로중합체 층(예를 들면, 플루오로중합체(플루오로카본) 층, 예를 들면, 에틸렌-테트라플루오로에틸렌(ETFE) 층 및 퍼플루오로폴리에터계(PFPE계) 층(예를 들면, 트리보글라이드(TriboGlide)®)), 뿐만 아니라 산화규소계 유리 PECVD(플라즈마 강화 화학적 기상 증착) 코팅이다.
실리콘-무함유 윤활 층은 당해 분야에 공지된 바와 같이, 예를 들면, 유리 주사기 배럴에 퍼플루오로폴리에터 오일을 분무하여 주사기의 내부 표면 위의 윤활제의 얇은 층을 달성한 다음, 내부 공동을 하류 불활성 기체(예를 들면, 아르곤 또는 헬륨) 플라즈마에 노출시켜 제조할 수 있다. 플라즈마 처리는 퍼플루오로폴리에터의 가교결합을 야기하고, 따라서 코팅을 고정화하고 표적 표면을 이동시키는 이의 경향을 감소시켜, 보툴리눔 독소 약물의 안정성/효능을 잠재적으로 손상시키는 입자를 더 적게 야기한다. 예시적인 제조 공정은 제WO 2014/014641 A1호에 기재되어 있고, 이의 내용은 본 명세서에 참조로서 인용된다. 추가로, 본 명세서에서 사용하는데 특히 적합한 실리콘-무함유 장벽 코팅은 플라즈마 처리에 의해 가교결합된 퍼플루오로폴리에터 코팅인 크리보글라이드® 코팅으로 당해 분야에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용하는데 적합한 실리콘 윤활제 층은 실리콘 오일 기반의 방법(예를 들면, 스프레이-온(spray-on) 실리콘 처리 또는 베이크드-온(baked-on) 실리콘 처리) 및 기상 증착 방법(예를 들면, 플라즈마 강화 화학적 기상 증착(PECVD))으로부터 선택되지만 이들로 한정되지 않는 실리콘 처리 방법에 의해 제조될 수 있다.
스프레이-온 실리콘 처리 방법에서, 실리콘 오일(예를 들면, 1000 cSt의 점도를 갖는 다우 코닝(DOW CORNING)® 360)을 주사기(즉, 배럴)에, 예를 들면, 다이빙 또는 고정 노즐을 사용하여 분무하여 얇은 실리콘 오일 층을 제조한다. 실리콘 오일은 우수한 윤활제지만, 과량의 실리콘 오일은 육안으로 보이는 실리콘 오일 입자 및 육안으로 보이지 않는(subvisible) 실리콘 오일 입자의 형성을 야기할 수 있다. 단백질 기반 약물에 있어서, 특히, 이들 실리콘 오일 입자는 단백질 약물과 바람직하지 않은 상호작용을 야기할 수 있다. 예를 들면, 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자는 단백질 응집을 촉진하는 것으로 생각된다. 그러므로, 이는 더 적은 육안으로 보이지 않는 실리콘 오일 입자 및 육안으로 보이는 실리콘 오일 입자를 야기하기 때문에, 베이크드-온 실리콘 처리 공정이 본 발명에서 사용하는데 특히 바람직하다. 이는 에멀션(예를 들면, 다우 코닝® 365 실리콘 처리 에멀션)으로서 실리콘 오일의 적용을 포함하고, 이는 특정한 온도에서 특정한 시간 동안 유리 표면 위에서 베이킹된다.
본 발명에 따라, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 주사기 배럴의 내부 표면은 바람직하게는 실리콘 처리, 특히 스프레이-실리콘 처리 또는 베이크드-온 실리콘 처리된다.
주사기 배럴의 디자인은 특정하게 한정되지 않으며 전형적으로, 예를 들면, 0.5 cm3, 1.0 cm3, 1.5 cm3 또는 2.0 cm3의 목적하는 충전 부피를 수용하도록 조절된 내부 직경을 갖는다. 일반적으로, 주사기 배럴은 주사기의 유체의 부피를 지시하는 눈금 표시를 갖는다. 추가로, 주사기 배럴은 플랜지 스타일의 인터페이스를 포함할 수 있다. 플랜지의 디자인은, 예를 들면, ISO11040와 호환될 수 있다. 플랜지 스타일의 인터페이스는 추가로 임의로 현재 핸들과 호환될 수 있다. 추가로, 루어-락 주사기의 경우, 주사기는, 예를 들면, 폴리카보네이트의 루어-락 어댑터가 장착될 수 있다.
플런저 스토퍼는 바람직하게는 엘라스토머성 물질의 것이고, 임의로 액체 보툴리눔 독소 제제가 저장 및/또는 주사 동안 상기 코팅에만 접촉하도록 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 위에 코팅을 갖는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "코팅"은 특정하게 한정되지 않고, 또한 동일하거나 상이한 코팅 조성물의 다수(예를 들면, 1-3개 또는 1-2개)의 층을 포함할 수 있다.
플런저 스토퍼의 엘라스토머성 물질은 바람직하게는 아이소프렌 고무, 네오프렌 고무, 부타다이엔 고무, 부틸 고무, 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 아크릴로나이트릴-부타다이엔 공중합체, 폴리설파이드 엘라스토머, 우레탄 고무, 및 에틸렌-프로필렌 엘라스토머로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 고무이다. 부틸 고무, 예를 들면, 할로겐화 부틸 고무, 특히 클로로 또는 브로모 부틸 고무가 본 명세서에서 사용하는데 특히 적합하다. 엘라스토머성 물질은 또한 불활성 미네랄에 의해 보강될 수 있다. 추가로, 이는 (예를 들면, 유기 과산화물, 페놀성 수지 등에 의해) 경화될 수 있다.
플런저 스토퍼의 적합한 코팅은 일반적으로 수성 보툴리눔 독소 제제를 바람직하지 않게 방해하지 않고 낮은 수준의 추출 가능물/침출 가능물을 나타내는 물질로 만들어진다. 이러한 코팅은 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌(예를 들면, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 가교결합된 실리콘, 바람직하게는, 플루오로중합체 코팅을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 적합한 가교결합된 실리콘 코팅의 예는 B2-코팅(다이쿄 세이코(Daikyo Seiko)) 또는 XSi™(벡톤 딕킨슨(Becton Dickinson))를 포함한다.
플루오로중합체 코팅은 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체(예를 들면, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체(FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체(예를 들면, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체(ETFE), 예를 들면, 플루로텍(FluroTec)®), PVA(테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에터(PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리비닐 플루오라이드(PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 코팅은 ETFE로 만들어지고, 특히 플루로텍® 코팅이다.
특히, 플런저 스토퍼의 코팅은 바람직하게는 플루오로중합체 코팅, 가교결합된 실리콘 코팅, 또는 플루오로중합체 코팅 위의 외부 가교결합된 실리콘 코팅층으로 이루어진 코팅이다.
본 발명의 의미 내에서 "폐쇄 장치"는 누수를 방지하기 위하여 주사기의 개방된 출구 단부를 폐쇄하고 밀봉하기 위한 임의의 수단을 광범위하게 지칭한다. 본 발명에서, 용어 "개방된 출구 단부"는 일반적으로 배럴 루멘과 유체 소통하는 주사기의 임의의 원위의 개방된 단부를 지칭한다. 미리 삽입된 니들이 없는 사전충전된 주사기의 경우, 폐쇄 장치는 "팁 캡"으로 흔히 공지된 폐쇄 수단이다. 사용 전에, 팁을 제거할 수 있고, 그 다음, 니들 캐뉼라(또는 니들/니들 어셈블리)를 주사기 팁에 단단하게 결합시킬 수 있다.
사전충전된 주사기가 상기 주사기로부터 액체 보툴리눔 독소 제제를 전달하기 위한 주사기 팁으로부터 확장되는 제거 가능한 또는 제거 가능하지 않은(영구적인) 캐뉼라(또한 "니들" 또는 "니들 어셈블리"로도 지칭됨)를 포함하는 경우, 폐쇄 장치는 "니들 실드"로 지칭될 수 있다. 상기 니들 실드는 일반적으로 주사기의 팁에 삽입된 캐뉼라(니들)를 수용하고 이와 결합하기 위한 치수를 갖는 폐쇄된 단부 및 개방된 단부를 갖는 채널을 갖는다. 전형적으로, 캐뉼라의 (날카로운) 단부는 캐뉼라의 개방된 단부를 밀봉하는 니들 실드의 채널의 폐쇄된 단부를 관통한다.
폐쇄 장치(예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드)는 단일한 부재일 수 있고, 일반적으로 가요성 및/또는 탄력성 중합체성 물질(예를 들면, 엘라스토머)로 만들어지고, 이의 적어도 일부분은 주사기의 원위 개방부("출구 체결부"로 지칭됨)와 접촉하고 이를 밀봉한다. 대안적으로, 폐쇄 장치는 가요성 및 탄력성 중합체성 물질(예를 들면, 엘라스토머)로 만들어진 가요성 및/또는 탄력성 내부 캡과 결합되는 단단한 플라스틱 물질로 만들어진 외부 캡을 가질 수 있고, 여기서 내부 캡의 적어도 일부분은 주사기의 주사기의 원위 개방부("출구 체결부"로 지칭됨)와 접촉하고 이를 밀봉한다.
본 발명의 맥락에서, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 폐쇄 장치, 예를 들면, 팁 캡 또는 니들 실드의 출구 체결부는 일반적으로 액체 보툴리눔 독소 제제가 저장 및/또는 주사 동안 상기 코팅에만 접촉하도록 이의 외부 표면 위의 코팅을 임의로 갖는 엘라스토머성 물질의 것이다.
바람직하게는, 엘라스토머성 물질은 아이소프렌 고무, 네오프렌 고무, 부타다이엔 고무, 부틸 고무, 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 아크릴로나이트릴-부타다이엔 공중합체, 폴리설파이드 엘라스토머, 우레탄 고무, 및 에틸렌-프로필렌 엘라스토머로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 고무이고, 여기서 엘라스토머성 물질은 바람직하게는 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 부틸 고무 또는 부틸 고무-아이소프렌 고무 블렌드이고, 상기 부틸 고무는 바람직하게는 할로겐화된 부틸 고무이다. 엘라스토머성 물질은 또한 불활성 미네랄에 의해 보강될 수 있다. 추가로, 이는 (예를 들면, 유기 과산화물, 페놀성 수지 등에 의해) 경화될 수 있다.
엘라스토머성 물질 위에 임의로 존재할 수 있는 적합한 코팅은 일반적으로 수성 보툴리눔 독소 제제를 바람직하지 않게 방해하지 않고 낮은 수준의 추출 가능물/침출 가능물을 나타내는 물질로 만들어진다. 이러한 코팅의 바람직한 예는 플루오로중합체로 만들어진 코팅, 즉, 플루오로카본 코팅이다. 본 명세서에서 사용하는데 다른 적합한 코팅은, 예를 들면, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 파릴렌(예를 들면, 파릴렌 N, 파릴렌 C 및 파릴렌 HT), 및 가교결합된 실리콘(예를 들면, B2-코팅(다이쿄 세이코) 또는 XSi™(벡톤 딕킨슨))을 포함한다.
플루오로중합체 코팅은 플루오르화된 에틸렌-프로필렌 공중합체(예를 들면, 테트라플루오로에틸렌-헥사플루오로프로필렌 공중합체(FEP)), 플루오르화된 에틸렌-에틸렌 공중합체(예를 들면, 에틸렌 테트라플루오로에틸렌 공중합체(ETFE), 예를 들면, 플루로텍®), PVA(테트라플루오로에틸렌(TFE)과 퍼플루오로프로필비닐에터(PPVE)의 공중합체), 테트라플루오로에틸렌-퍼플루오로에틸렌 공중합체, 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리비닐 플루오라이드(PVF), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 바람직하게는, 코팅은은 ETFE로 만들어지고, 특히 플루로텍® 코팅이다.
특히, 폐쇄 장치의 3개의 출구 체결부의 코팅은 바람직하게는 플루오로중합체 코팅, 가교결합된 실리콘 코팅, 또는 플루오로중합체 코팅 위에 외부 가교결합된 실리콘 코팅층으로 이루어진 코팅이다.
본 발명에 따라, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 플런저 로드를 더 포함할 수 있다. 플런저 로드는 임의의 적합한 수단에 의해 플런저 스토퍼에 고정될 수 있거나 통합적으로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 플런저 로드는 플런저 로드를 플런저 스토퍼에 제거 가능하게 연결하는 플런저 스토퍼의 제2 정합 부재를 체결하는 제1 정합 부재를 갖는다. 플런저 스토퍼와 같은 로드는 일반적으로 살균을 견디도록 설계되지만 임의의 특정한 방식으로 한정되지 않는다. 전형적으로, 로드는 플라스틱 물질, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA) 공중합체 또는 폴리프로필렌으로 만들어진다.
사전충전된 주사기 내의 액체 보툴리눔 독소 제제는 보툴리눔 독소를 10 U/ml 내지 1000 U/ml, 예를 들면, 1 U/ml 내지 3000 U/ml, 10 U/ml 내지 1000 U/ml의 농도 범위로 함유한다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소는 약 10 U/ml 내지 400 U/ml, 더욱 바람직하게는 약 25 U/ml 내지 200 U/ml, 가장 바람직하게는 약 40 U/ml 내지 150 U/ml(예를 들면, 50 U/ml, 75 U/ml 또는 100 U/ml)의 농도로 존재한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "보툴리눔 독소"는 임의의 형태 및 유형의 보툴리눔 독소이다. 특히 보툴리눔 독소는 보툴리눔 독소 유형 A, B, C1, D, E, F, G, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 보툴리눔 독소는 바람직하게는 혈청형 A, B 또는 C1, 특히 혈청형 A이다.
추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보툴리눔 독소"는 보툴리눔 독소 복합체("독소 복합체") 및 보툴리눔 독소 복합체의 "신경독성 성분" 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보툴리눔 독소 복합체" 또는 "독소 복합체"는 약 150 kDa의 신경독성 성분 및, 추가로, 헤마글루티닌 및 비-헤마글루티닌 단백질을 포함하는 클로스트리디움 보툴리눔의 비독성 단백질을 포함하는 고분자량 복합체를 지칭한다. 보툴리눔 독소 혈청형 A 복합체는 보톡스®(알러간 인크), 디스포트®(입센 엘티디(Ipsen, Ltd.))와 같이 상업적으로 이용 가능하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신경독성 성분"은 임의의 관련 비독성 단백질이 없는 독소 복합체의 신경독성 폴리펩타이드("150 kDa" 폴리펩타이드)에 관한 것이다. 순수한 신경독성 성분은, 예를 들면, 상표명 제오민® 및 보코추어(Bocouture)®(메르츠 파마슈티칼스 게엠베하(Merz Pharmaceuticals GmbH))하에 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명에서, 보툴리눔 독소는 바람직하게는, 예를 들면, 혈청형 A, B, C1의 보툴리눔 독소 복합체, 특히 혈청형 A의 보툴리눔 독소 복합체의 신경독성 성분이다. 다시 말해서, 사전충전된 유리 주사기 내에 함유된 액체(또는 수성) 보툴리눔 독소 제제는 바람직하게는 (오직) 상기 신경독성 성분을 함유하고 클로스트리디움 보툴리눔 독소 복합체의 임의의 다른 단백질이 없다.
본 발명은 또한 야생형 보툴리눔 독소, 예를 들면, 젠뱅크(GenBank) 데이터베이스에 수탁 번호 AAA23262로 기탁된 야생형 보툴리눔 독소 A 또는 혈청형 A1의 보툴리눔 독소의 신경독성 성분의 아미노산 서열에 대해 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 및 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하, 또는 100% 이하의 서열 동일성을 나타내는 보툴리눔 독소의 아이소형(isoform), 호모로그, 오쏘로그 및 파라로그를 포함하는 것으로 또한 고려된다. 서열 동일성은 신뢰할 수 있는 결과를 산출하기에 적합한 임의의 알고리즘에 의해, 예를 들면, FASTA 알고리즘(WR Pearson & DJ Lipman, PNAS 85:2444-2448, 1988)을 사용하여 계산될 수 있다. 서열 동일성은 2개의 폴리펩타이드, 또는 이의 2개의 LC 도메인 또는 단편과 같은, 2개의 도메인을 비교함으로써 계산될 수 있다.
변형 및 재조합 보툴리눔 독소가 또한 본 발명의 범주 내에 속한다. 적합한 돌연변이와 관련하여, 제WO 2006/027207호, 제WO 2009/015840호, 제WO 2006/114308호, 제WO 2007/104567호, 제WO 2010/022979호, 제WO 2011/000929호 및 제WO 2013/068476호를 참조하며, 이들은 모두 본 명세서에 참고로 포함된다. 게다가, 본 발명은 또한, 특히 하나 이상의 표면 또는 용매 노출된 아미노산(들)의, 예를 들면, 페길화, 글리코실화, 황산화, 인산화 또는 임의의 다른 변형에 의해, 화학적으로 변형된 보툴리눔 독소에 관한 것이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 변형, 재조합, 아이소형, 호모로그, 오쏘로그, 파라로그 및 돌연변이는 생물학적으로 활성이며, 즉, 뉴런 내로 전위되고 SNARE 복합체(예를 들면, VAMP/신택신, 시냅토브레빈, 및 SNAP-25)의 단백질을 절단하여 이의 아세틸콜린 저해 효과, 예를 들면, 이의 근육 마비 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 맥락에서, 액체, 바람직하게는 수성, 보툴리눔 독소 제제는 다양한 다른 약제학적으로 허용 가능한 성분, 예를 들면, 염(예를 들면, 염화나트륨), 안정화 단백질(예를 들면, 알부민, 젤라틴), 당(예를 들면, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스), 탄수화물 중합체(예를 들면, 히알루론산 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)), 폴리올(예를 들면, 글리세롤 및, 만니톨, 이노시톨, 락티톨, 아이소말트, 자일리톨, 에리트리톨, 소르비톨과 같은 당 알코올), 아미노산, 비타민(예를 들면, 비타민 C), 아연, 마그네슘, 마취제(예를 들면, 리도카인과 같은 국소 마취제), 계면활성제, 장성 조절제 등을 포함할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은, 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합한 이들 화합물 또는 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다"는 개방형 용어 "포함하다" 및 폐쇄형 용어 "(로) 구성된다" 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "로 만들어진"은 광범위하게 "로/로부터 제조된", 특히 주로 '로부터 제조된'에 관한 것으로 의도되며, 일반적으로 (다른 성분 또는 물질이 일부 양으로 포함될 수 있음을 나타내는) "포함하는"을 의미한다. 이는 또한 "로 구성된"을 의미할 수 있다.
바람직하게는, 사전충전된 주사기 내의 액체 보툴리눔 독소 제제의 pH는 저장 동안 5.5 내지 7.8, 6.0 내지 7.5, 6.5 내지 7.5, 6.1 내지 7.3, 6.2 내지 7.2, 6.3 내지 7.1, 및 6.5 내지 7.0이다. 6.1 내지 7.3 범위의 pH는 이러한 중성 또는 오직 약간 산성인 용액의 주사가 주사시 산성 용액보다 훨씬 덜 고통스럽다는 점에서 유리하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "액체 제제" 또는 "액체 보툴리눔 독소 제제"는 바람직하게는 "수성 제제" 또는 "수성 보툴리눔 독소 제제"이고, 이는 특정하게 한정되지 않고 수성 현탁액, 수성 분산액, 수성 에멀션을 지칭할 수 있고, 바람직하게는 수용액이다.
바람직하게는, 액체 또는 수성 보툴리눔 독소 제제는 인산염 완충제, 인산염-시트르산염 완충제, 락테이트 완충제, 아세테이트 완충제 등과 같은 완충제 성분을 함유하지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완충제"는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 나타내고, 이는 약제학적 제조물의 pH를 안정화시킨다. 추가로, 액체 또는 수성 보툴리눔 독소 제제는 아미노산(예를 들면, 메티오닌) 및/또는 계면활성제(예를 들면, 폴리솔베이트, 예를 들면, 폴리솔베이트 80) 및/또는 동물 유래 단백질(예를 들면, 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 소 혈청 알부민(BSA))을 함유하지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용을 위하여 바람직한 수성 보툴리눔 독소 제제는 물, 예를 들면, 10 내지 150 U/ml의 농도의 보툴리눔 독소(예를 들면, 보툴리눔 독소, 바람직하게는 유형 A의 신경독성 성분), 예를 들면, 0.5% 내지 1.5% w/v의 농도의 염(예를 들면, 염화나트륨), 예를 들면, 0.1% 내지 2% w/v의 농도의 당(예를 들면, 단당류 또는 이당류, 예를 들면, 글루코스, 프럭토스, 갈락토스, 트레할로스, 수크로스 및 말토스), 및 예를 들면, 0.001% 내지 4% w/v, 0.01% 내지 3% w/v, 0.1% 내지 1% w/v 또는, 특히, 0.01% 내지 0.5% 또는 0.01 내지 0.5%의 농도의 안정화 단백질(예를 들면, 알부민)을 포함한다.
본 명세서에서 사용을 위한 또 다른 바람직한 수성 보툴리눔 제제는 특히 물, 보툴리눔 독소(예를 들면, 보툴리눔 독소 유형 A의 신경독성 성분), 염화나트륨, 수크로스, 및 알부민(예를 들면, 인간 혈청 알부민; HSA)으로 본질적으로 구성된다. 언급된 성분의 농도는 하기 범위일 수 있다: 10 내지 200 U/ml 또는 30 내지 125 U/ml(보툴리눔 독소), 0.5% 내지 1.5% w/v 또는 0.7% 내지 1.1% w/v(염화나트륨), 0.1% 내지 2% w/v 또는 0.2% 내지 1% w/v(수크로스), 0.01% 내지 1% w/v, 0.05% 내지 0.5% w/v, 0.1% 내지 3% w/v 또는 0.5% 내지 1.5% w/v(HSA). 본 명세서에서 사용을 위한 추가의 바람직한 보툴리눔 독소 제제는 보툴리눔 독소 유형 A의 신경독성 성분 20 내지 150 U/ml를 포함하는, 예를 들면, 생리 식염수(0.9% 염화나트륨)로 재구성된 제오민® 용액이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "본질적으로 구성된"은 지시된 것들 이외의 성분, 예를 들면, 액체(수성) 보툴리눔 독소 제제를 제제화하는 사용되는 성분 내에 함유된 불가피한 불순물, 또는 정제 절차의 결과로서 단리된 보툴리눔 독소(예를 들면, 보툴리눔 독소 유형 A의 신경독성 성분)에 매우 소량으로 포함된 불순물(예를 들면, 매우 낮은 잔류량의 완충제, 킬레이팅제 등)이 단지 미량으로만 함유됨을 의미하는 것으로 의도된다.
바람직하게는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템 내의 액체 보툴리눔 독소 제제는 완충제를 함유하지 않는다.
본 발명은 추가로 유리 주사기 내의 액체 보툴리눔 독소 제제는 감소된 온도(예를 들면, 2 내지 8℃) 및 심지어 주위 온도(예를 들면, 25℃)에서 장기간의 시간 동안 저장 후에 안정하다는 놀라운 발견을 기반으로 한다. 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 그러므로 연장된 저장 수명을 유리하게 나타낸다. 게다가, 높은 장기간 안정성은 냉각 체인의 방해에 대하여 내성을 제공하며, 고온 기후의 나라를 포함하여 모든 기후 영역에서 승인된 절차 및/또는 상업화를 가능하게 할 수 있다.
바람직하게는, 독소 활성은 (a) 표준 냉장고 온도(즉, 2 내지 8℃, 예를 들면, 5℃)에서 12개월 및 (b) 25℃에서 12개월 동안 사전충전된 용기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 25%를 초과하여 감소되지 않는다. 더욱 바람직하게는, 독소 활성은 (a) 2 내지 8℃(예를 들면, 5℃)에서 6개월 및 (b) 25℃에서 6개월 동안 사전충전된 용기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 20% 또는 15%를 초과하여 감소되지 않는다. 특히 바람직하게는, 독소 활성은 (a) 2 내지 8℃(예를 들면, 5℃)에서 3 내지 6개월 및 (b) 25℃에서 3 내지 6개월 동안 사전충전된 용기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 10%를 초과하여 감소되지 않는다. 특히 바람직하게는, 독소 활성은 (a) 2 내지 8℃(예를 들면, 5℃)에서 3 내지 6개월 및 (b) 25℃에서 3 내지 6개월 동안 사전충전된 용기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 5%를 초과하여 감소되지 않는다.
놀랍게도, 사전충전된 주사기 내의 액체 보툴리눔 독소 제제는 또한 24개월 이하의 훨씬 긴 저장 시간 동안 또는 훨씬 더 오랫동안 안정하다. 예를 들면, 2 내지 8℃(예를 들면, 5℃) 또는 25℃에서 24개월 이하(예를 들면, 15, 18 또는 24개월) 동안 저장 시에, 독소 활성은 초기 독소 활성에 비하여 바람직하게는 30% 또는 25%를 초과하여, 더욱 바람직하게는 20% 이하로, 특히 15% 이하로, 특히 바람직하게는 10% 이하로, 가장 바람직하게는 5% 이하로 감소되지 않는다.
특히, 독소 활성은 바람직하게는 2-8°에서 24개월 동안 사전충전된 주사기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%를 초과하여 감소되지 않는다. 18개월 동안 2 내지 8℃에서 사전충전된 주사기의 저장 시에, 독소 활성은 바람직하게는 초기 독소 활성에 비하여 25%, 20%, 15%, 10% 또는 5%를 초과하여 감소되지 않는다. 추가로, 독소 활성은 바람직하게는 25℃에서 24개월 동안 사전충전된 주사기의 저장 시에, 초기 독소 활성에 비하여 35%, 30%, 25%, 20% 또는 15%를 초과하여 감소되지 않는다. 18개월 동안 25℃에서 사전충전된 주사기의 저장 시에, 독소 활성은 바람직하게는 초기 독소 활성에 비하여 30%, 25%, 20%, 15% 또는 10%를 초과하여 감소되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "독소 활성"은 보툴리눔 독소의 생물학적 활성을 지칭하는 것으로 의도된다. "생물학적 활성"은 (a) 수용체 결합, (b) 내재화, (c) 엔도솜 막을 가로지르는 시토졸 내로의 전위, 및/또는 (d) 시냅스 소포 막 융합에 관여하는 단백질의 내단백질분해성 절단을 지칭할 수 있다. 예를 들면, SNAP-25 검정에서 상응하는 야생형 경쇄(LC) 도메인의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 초과 및 100% 이하의 단백분해성 활성을 나타내는 임의의 LC 도메인이 본 발명의 범주 내에서 "생물학적으로 활성"이거나 또는 "단백분해성 활성을 나타내는" 것으로 간주될 수 있다. 추가로, 세포 중쇄(HC) 도메인 수용체에, 특히 이의 천연(native) HC 도메인 수용체에 결합할 수 있고 이에 부착된 LC 도메인을 전위시킬 수 있는 임의의 HC 도메인이 "생물학적으로 활성"인 것으로 간주된다.
생물학적 활성은 마우스 유닛(Mouse Unit: MU)으로 표시된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 1 MU는 샨츠(Schantz) 및 카우터(Kauter)의 방법(Schantz and Kauter, J. Assoc. Off. Anal. Chem. 1978, 61:96-99)에 따라 측정되는 바와 같은, 복강내 주사 후에, 명시된 마우스 집단의 50%를 죽이는 신경독성 성분의 양, 즉 마우스 i.p. LD50이다. 용어 "MU" 및 "유닛" 또는 "U"는 본 명세서에서 상호교환 가능하게 사용된다.
생물학적 활성의 평가를 위하여 적합한 검정은 문헌[Pearce et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 128:69-77, 1994]에 기재된 마우스 편측 횡격막 검정(mouse hemidiaphragm assay: MHA), 문헌[Goschel et al., Experimental Neurology 147:96-102, 1997]에 따른 편측 횡격막 검정(hemidiaphragm assay: HDA), 문헌[Dressler et al., Mov. Disord. 20:1617-1619, 2005]에 따른 마우스 횡격막 검정(mouse diaphragm assay: MDA), SNAP-25 프로테아제 검정(예를 들면, 제WO 2006/020748호에 기재된 "GFP-SNAP25 형광 방출 검정" 또는 문헌[Jones et al., 2008, J. Immunol. Methods 329:92-101]에 기재된 "개선된 SNAP25 엔도펩티다제 면역-검정"), 제WO 2009/114748호에 기재된 전기화학발광(electrochemoluminescence: ECL) 샌드위치 ELISA, 및 제WO 2009/114748호, 제WO 2004/029576호, 제WO 2013/049508호 및, 특히 제WO 2014/207109호에 기재된 것들과 같은 세포-기반 검정을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "초기 독소 활성" 또는 "초기 효능"은 일반적으로 측정 시작 시(t = 0) 보툴리눔 독소의 활성을 지칭한다. 전형적으로, t = 0은 독소 제조 직후이다. 추가로, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "저장 시에"는 특정한 시간 기간 동안 저장 후를 의미하는 것으로 의도된다. 추가로, 용어 "저장 동안"은 일반적으로 전체 저장 기간 동안을 의미한다.
추가로, 10 ㎛ 이상의 육안으로 보이지 않는 입자의 수는 2℃ 내지 30℃에서 6 내지 24개월의 저장 동안 1000/ml 미만이다. 추가로, pH 값은 전형적으로 5℃ 또는 25℃에서 6 내지 12개월 동안 사전충전된 주사기의 저장 시에 초기 pH 값에 비하여 10%를 초과하여 증가 또는 감소되지 않는다.
추가로, 액체 보툴리눔 독소 제제는 육안으로 보이지 않는 입자 수와 관련하여 매우 안정하다. 본 발명의 의미에서 "육안으로 보이지 않는 입자"는 전형적으로 100 ㎛ 미만의 직경을 갖는 입자이다. 특히, 액체 보툴리눔 독소 제제 중의 10 ㎛ 이상의 입자의 계수(수)는 전형적으로 2-30℃(예를 들면, 5℃, 25℃ 또는 30℃)에서 6 내지 24개월(예를 들면, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월)의 저장 동안 1000/ml 미만, 바람직하게는 600/ml 미만, 더욱 바람직하게는 200/ml 미만이다.
입자 측정은 마이크로-플로우 이미징(Micro-Flow Imaging; MFI), 공명 질량 측정(Resonant Mass Measurement; RMM), 및 나노입자 추적 분석(Nanoparticle Tracking Analysis; NTA)과 같은 상이한 방법들에 의해 수행될 수 있다. 입자 측정은 통상 USP <788>을 따른다. 본 발명의 맥락에서, 마이크로-플로우 이미징 방법이 바람직하게 사용된다. 이러한 측정 방법은, 예를 들면, 실란 코팅된 고해상도 100 ㎛ 유동 셀이 장착된 DPA-5200 입자 분석기 시스템(프로틴심플(ProteinSimple), 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, 샘플은 희석되지 않은 상태로 분석된다. 대안적으로, 공명 질량 측정(RMM)은, 예를 들면, 아르키메데스 파티클 메트롤로지 시스템(ARCHIMEDES Particle Metrology System)(어피니티 바이오센서스(Affinity Biosensors), 미국 캘리포니아주 산타 바바라 소재)을 사용하여 입자의 수를 측정하는데 이용될 수 있다.
게다가, 액체 보툴리눔 독소 제제는 pH 값이 사전충전된 주사기의 저장 동안 본질적으로 안정하다는 점에서 높은 pH 안정성을 나타낸다. 바람직하게는, pH 값은 2-30℃(예를 들면, 5℃, 25℃ 또는 30℃)에서 6 내지 24개월(예를 들면, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월) 동안, 예를 들면, 25℃에서 18개월 또는 25℃의 24개월 동안 사전충전된 주사기의 저장 시에 초기 pH 값에 비하여 15%, 10%, 8% 또는 6%를 초과하여 증가 또는 감소되지 않는다. pH는 다수의 약제학적 제품에 대한 pH 측정을 약술하는 미국 약전 표준화 시험 방법 USP <791>에 따라 측정될 수 있다. 임의의 적합한 pH 미터, 예를 들면, 스코트 인스트루먼츠(Schott Instruments)의 랩(Lab) 870 pH 미터가 사용될 수 있다.
또한, 특정한 양상에 있어서, 본 발명은 (a) 국제 특허 출원 제PCT/EP2015/002602호의 표 1 또는, 대안적으로, 실시예 섹션에서 하기 본 명세서에서 표 1에 개시된 물질로 만들어진 주사기 배럴, 팁 캡 및 플런저 스토퍼, 및 임의로 (b) 국제 특허 출원 제PCT/EP2015/002602호의 표 1 또는, 대안적으로, 실시예 섹션에서 하기 본 명세서에서 표 1에 개시된 주사기 크기 및/또는 유형을 갖는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템이 아니라는 조건하에 본 명세서에 기재된 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템에 관한 것이라는 것이 고려된다. 추가로, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 국제 특허 출원 제PCT/EP2015/002602호의 표 1 또는, 대안적으로, 하기 본 명세서에서 표 1에 개시된 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 구성 A, B, G 및 H 중 하나가 아닐 수 있다.
상기를 고려하여, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 다중 주사(예를 들면, 2 내지 8, 3 내지 6 또는 4 내지 5의 주사)로 독소의 투여 및, 임의로, 낮은 양의 독소의 투여가 필요한 미용적 및 치료적 응용을 포함하는 응용에 특히 적합하고, 이 경우, 정밀하고 정확한 주사가 특히 중요하다. 즉, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 다중 주사(즉, 2 내지 8, 또는 3 내지 6, 또는 4 내지 5의 주사)에 사용될 수 있다.
예를 들면, 미용적 응용 또는 치료(예를 들면, 미간 찌푸림 주름, 수평 이마 주름, 눈가 잔주름 등의 치료)에서, 다중 주사 부위(예를 들면, 2 내지 8 또는 3 내지 6)는 본 발명의 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 주사될 수 있다. 전형적으로, 주사 부위당 투여되는 독소의 양은 작다(예를 들면, 1 내지 10 U 또는 2 내지 5 U). 치료적 응용(예를 들면, 경련, 경련성 사경, 안검경련 등)의 경우, 주사의 수는, 예를 들면, 2 내지 5일 수 있다. 주사 부위당 적용되는 용량은 일반적으로 미용적 응용보다 훨씬 높다(예를 들면, 30 내지 200 U 또는 50 내지 100 U).
제2 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템 및 임의로 상기 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다.
제3 양상에 있어서, 본 발명은 치료법에서 사용을 위한 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 제공한다. 바람직하게는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 환자에서 근긴장이상, 경직, 근육긴장병증, 이상운동증, 국소 경련, 사시, 진전, 틱, 편두통, 타액과다증 및 다한증을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위하여 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "과민성 콜린성 신경지배"는 시냅스 간극 내로의 이례적으로 많은 양의 아세틸콜린 방출을 특징으로 하는 시냅스에 관한 것이다. "이례적으로 많은"은, 예를 들면, 방출을 동일한 유형이지만 과민성 상태가 아닌 시냅스에서의 방출과 비교하여 수득될 수 있는, 예를 들면, 참조 활성 대비 25% 이하, 50% 이하 또는 그 이상의 증가와 관련되는데, 근육의 근긴장이상은 과민성 상태를 나타낼 수 있다. "25% 이하"는, 예를 들면, 약 1% 내지 약 25%를 의미한다. 필요한 측정을 수행하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다.
본 발명에서, 근육의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태는 근긴장이상(예를 들면, 안검경련, 경련성 사경, 사지 근긴장이상, 및 작업-특이적 근긴장이상, 예를 들면, 서경), 경직(예를 들면, 뇌졸중후 경직, 뇌성마비에 의해 유발된 경직), 근육긴장병증, 이상운동증(예를 들면, 지연 이상운동증), 국소 경련(예를 들면, 반측 안면 경련), (소아) 뇌성 마비(예를 들면, 경직성, 운동장애성 또는 운동실조성 뇌성 마비), 사시, 통증(예를 들면, 신경병증성 통증), 상처 치유, 진전, 틱, 및 편두통을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기는 근육의 근긴장이상의 치료에 특히 유용하다. 예시적인 근긴장이상은 (1) 안검경련, 및 턱 개방 또는 턱 폐쇄 유형의 경구 하악 근긴장이상을 포함하는 두개 근긴장이상, (2) 전굴(antecollis), 후굴(retrocollis), 측경(laterocollis) 및 사경을 포함하는, 경부 근긴장이상, (3) 인두 근긴장이상, (4) 경련성 발성장애를 포함하는 후두 근긴장이상, (5) 팔 근긴장이상, 예를 들면, 작업 특이적 근긴장이상(예를 들면, 서경), 다리 근긴장이상, 축성 근긴장이상, 체절성 근긴장이상을 포함하는 사지 근긴장이상, 및 (6) 기타 근긴장이상으로 이루어진 군으로부터 선택되는 근긴장이상을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 내용에서 치료되는 "과민성 외분비선"은 특정하게 한정되지 않으며 과민성을 갖는 임의의 외분비선을 포괄한다. 그러므로 본 발명은 본 명세서에 참고로 포함된 문헌[Sobotta, Johannes, Atlas der Anatomie des Menschen 22 Auflage Band 1 und 2, Urban & Fischer, 2005]에 언급된 임의의 분비선과 관련된 치료에 적용될 수 있는 것으로 예상된다. 바람직하게는, 과민성 분비선은 자율 외분비선이다. 보툴리눔 독소 조성물은 바람직하게는 과민성 외분비선 내에 또는 그 부근에 주사된다.
본 발명에서, 과민성 외분비선은 한선, 누선, 타액선 및 점막선을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 대안적으로, 과민성 분비선은 프레이 증후군, 악어 눈물 증후군, 겨드랑이 다한증, 손바닥 다한증, 발바닥 다한증, 머리 및 목의 다한증, 몸통의 다한증, 비루, 또는 뇌졸중, 파킨슨병 또는 근위축성 측색 경화증을 갖는 환자에서의 상대적 타액분비과다로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 또는 병태와 또한 관련될 수 있다. 특히, 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태는 침흘림(타액분비과다, 타액과다증) 및 과도한 발한(다한증)이 포함할 수 있다.
투여는 임의의 특정 투여 계획, 방식, 형태, 용량, 및 간격으로 한정되지 않는다. 당해 분야의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 보툴리눔 독소의 투여되는 양 또는 용량은 적용 방식, 질환의 유형, 환자의 체중, 연령, 성별 및 건강 상태, 및 주사를 위해 선택되는 목표 조직에 따라 좌우된다. 보툴리눔 독소 제제는 통상, 예를 들면, 목표 조직(예를 들어, 근육, 피부, 외분비선) 내에 또는 그 부근에 피하 또는 근육내 주사에 의해, 국소적으로 투여된다.
추가로, 상이한 근육은, 이들의 크기에 따라, 일반적으로 상이한 투여량을 필요로 한다. 적합한 용량은 10 내지 2000 U, 바람직하게는 50 내지 500 U, 및 더욱 바람직하게는 100 내지 350 U의 보툴리눔 독소의 범위일 수 있다. 외분비선의 치료를 위해, 용량은 일반적으로 10 내지 500 U, 바람직하게는 20 내지 200 U, 및 더욱 바람직하게는 30 내지 100 U의 범위이다. 이러한 총량은 같은 날에 또는 치료 다음날에 투여될 수 있다. 예를 들면, 제1 치료 세션 동안 용량의 제1 분량이 투여될 수 있다. 하나 이상의 치료 세션 동안, 총 용량의 나머지 분량이 투여될 수 있다. 추가로, 적용 빈도는 특정하게 한정되지 않으며, 적합한 투여 간격은 3개월 이하(예를 들어, 4 또는 8주) 또는 3개월 초과일 수 있다.
제4의 양상에서, 본 발명은 안면 비대칭, 및 상부 안면 추피, 광경근 띠, 미간 찌푸림 주름, 비구순 주름, 턱 주름, 마리오네트 주름, 구강 교련, 입주위 주름살, 눈가 잔주름, 및 아래턱선을 포함하는 피부의 주름살 및 주름(예를 들면, 안면 주름 및 안면 주름살)을 치료하기 위한 것과 같은, 미용적 응용에서 본 발명에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기의 용도에 관한 것이다.
미용적 응용을 위해 투여되는 보툴리눔 독소의 양은 일반적으로 1 내지 100 U, 5 내지 10 U, 10 내지 20 U 또는 20 내지 50 U의 범위이다. 이러한 총량은 같은 날에 또는 치료 다음날에 투여될 수 있다. 예를 들면, 제1 치료 세션 동안 용량의 제1 분량이 투여될 수 있다. 이러한 제1 분량은 바람직하게는 차선의 분량, 즉 주름살 또는 피부 주름을 완전히 제거하지는 않는 분량이다. 하나 이상의 치료 세션 동안, 총 용량의 나머지 분량이 투여될 수 있다.
제5 양상에 있어서, 본 발명은 환자에서 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 보툴리눔 독소의 유효량을 환자의 근육 또는 외분비선에 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유효량"은 유익하거나 원하는 치료적, 미용적, 또는 마취적 결과를 달성하기에 충분한 보툴리눔 독소의 양을 지칭한다. 본 발명의 내용에서, 본 발명의 의미에서 용어 "국소 투여"는 바람직하게는 목표 조직(예를 들면, 근육, 피부, 외분비선) 내에 또는 그 부근에의 피하 또는 근육내 주사를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 일반적으로 근육 또는 외분비선의 과민성 콜린성 신경지배에 의해 유발되거나 이와 관련된 질환 또는 병태를 앓고 있는 인간, 또는 미용적 또는 마취적 치료를 필요로 하는 인간에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "환자"는 "대상체" 또는 "개체"와 상호교환 가능하게 사용될 수 있다.
투여는 임의의 특정 투여 계획, 방식, 형태, 용량, 및 간격으로 한정되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "근육 또는 외분비선에"는 보툴리눔 독소가 하나 이상의 근육 또는 외분비선 내에 또는 그 근처에 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 일반적으로, 보툴리눔 독소는 국소 근육내 주사에 의해 투여된다. 투여(예를 들면, 계획, 방식, 형태, 용량, 및 간격) 및 치료되는 질환 또는 병태에 관한 추가의 설명에 대해서는, 미용적 및 치료적 응용을 위한 사전충전된 유리 용기(예를 들면, 사전충전된 보툴리눔 독소 주사기)의 용도와 관련하여 상기에 기술된 것과 동일한 언급이 적용된다.
제6 양상에 있어서, 본 발명은 피부의 미용적 치료, 특히 피부의 주름살 및 안면 비대칭의 치료 방법으로서, 본 발명의 제1 양상에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템을 사용하여 보툴리눔 독소의 유효량을 환자에게 주사, 바람직하게는 진피내, 진피하 또는 피하 주사에 의하여 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 이러한 양상은 상기 기재된 본 발명의 다른 양상과 밀접하게 관련이 있기 때문에, 이들 다른 양상과 관련하여 상기 제공된 모든 언급, 정의 및 설명은, 달리 기재되지 않는 한, 제6 양상에 동일하게 적용된다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시화될 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 몇몇 실시형태(하기에서 "구성 A, B, G, 및 H로 지칭됨")에 의해 설명되고, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 심지어 장기간 저장 후 상승된 온도에서도 안정하고 주사 특성 면에서 개선된 기능성을 갖는다는 것을 보여준다.
물질 및 방법
물질
본 발명에 따른 상이한 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 성능을 평가하기 위하여, 하기 수성 보툴리눔 독소 용액을 사용하였다: 인코보툴리눔독소A(50 U/ml), 1.0 mg/ml 인간 알부민, 4.7 mg/ml 수크로스, 0.9% 식염수(재구성된 제오민®). 각각 보툴리눔 독소 용액 1 ml로 충전되고 주사기 배럴의 근위 단부 내로 플런저를 삽입함으로써 폐쇄된, 4종의 상이한 구성(A, B, G 및 H; 표 1 참조)의 루어-락 유리 주사기. 그 다음, 수득된 사전충전된 주사기를 표준 냉장고 온도(2 내지 8℃) 또는 25℃에서 예정된 기간의 시간 동안 저장하였다.
Figure pct00001
글라이딩 힘 측정
글라이딩 및 브레이크 루스 힘은 멕메신(Mecmesin) ILC 100N 로드 셀 및 엠퍼러(Emperor) 힘 소프트웨어와 조합된 멕메신 멀티테스트(Multitest) 2.5-xt 힘 시험 시스템(멕메신 게엠베하(Mecmesin GmbH), 독일 소재)을 사용하여 측정하였다. 32Gx1/2" 시험 니들(스테리젝트(Steriject) PRE-32013, TSK 라보라토리(TSK Laboratory), 일본 소재)을 힘 측정을 위하여 주사기 팁에 장착하였다. 시험은 실온(약 20℃)에서 공기로의 100 ㎜/분의 변위 속도에서 수행하였다. 모든 측정은 충전된 주사기를 사용하여 수행하였고, 즉, "빈 주사기 측정"을 수행하지 않았다.
플런저 스토퍼 및 플런저를 글라이딩하는데 필요한 힘을 기록하고, 힘 대 변위 플롯으로 표시하였다. 각각의 힘 측정은 단일 측정의 가변성을 고려하여 다수의 동일하게 제조되고 저장된 사전충전된 주사기를 사용하여 여러 차례 수행하였다.
힘 대 변위 플롯으로부터 하기 파라미터를 측정하였다:
- 최대 글라이딩 힘(GF최대): 뉴턴(N) 단위의 플런저 스토퍼가 주사기 배럴의 원위 단부에서 이의 과정을 종료하기 전에 측정된 가장 높은 글라이딩 힘,
- 브레이크 루스 힘(BLF): 0 내지 2 ㎜의 플런저 변위 거리에서 가장 높은 힘, 및
- 역학적 글라이딩 힘(DGF): N 단위의 총 플런저 변위 거리의 1/3 및 2/3에서 측정된 글라이딩 힘으로부터 계산된 평균 글라이딩 힘.
독서 안정성 측정
보툴리눔 독소 용액의 안정성은 잔류 독소 효능을 측정함으로써 저장 없이("신선함"; 저장 시간 = 0개월) 및 예정된 온도에서 1, 3, 6, 9, 12, 및 18개월 동안 저장 후 측정하였다.
독소 효능은 편측 횡격막 검정에 의해 측정하였다. 검정은 마우스 신경 근육 제조물을 사용하여 수행하고, 이는 매질 4 ml를 함유하는 기관조에서 유지된다. 근육은 힘 변환기에 부착되고, 횡격 신경을 통해 전기적으로 자극되어 등장성 수축 힘을 야기하고, 이는 독소가 첨가되지 않는 경우, 180분 초과 동안 일정하게 유지된다.
기관조에 독소의 도입 시에, 신경 자극된 근육의 수축 진폭은 서서히 감소한다. 횡격막의 수축 진폭을 시간에 따라 모니터링한다. 판독하여, 초기 수축 힘의 절반이 도달되는 시간을 측정하고, 마비 시간으로 지칭한다. 마비 시간은 존재하는 활성 독소의 양에 비례한다.
입자 및 pH 측정
입자 측정은 마이크로-플로우 이미징을 사용하여 수행하였다. 실란 코팅된 고해상도 100 ㎛ 유동 셀이 장착된 DPA-5200 입자 분석기 시스템(프로틴심플, 미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재)을 사용하여 마이크로-플로우 이미징 측정을 수행하였다. 샘플을 희석되지 않은 상태로 분석하였다. MFI 뷰 시스템 소프트웨어(MFI View System Software: MVSS) 버젼 2-R2-6.1.20.1915를 사용하여 측정을 수행하였고, MFI 뷰 애널리시스 수이트(MFI View Analysis Suite: MVAS) 소프트웨어 버젼 1.3.0.1007를 사용하여 샘플을 분석하였다.
pH 측정은 다수의 약제학적 제품에 대한 pH 측정을 약술하는 미국 약전 표준화 시험 방법 USP <791>에 따라, pH 미터(랩 870, 스코트 인스트루먼츠)를 사용하여 수행하였다.
결과
시험된 사전충전된 주사기에 대하여 수득된 전형적인 힘 대 변위 플롯은 도 3에 도시된다. 도 3에 도시된 각각의 단일 곡선은 25℃에서 4주 동안 저장 후 구성 B의 사전충전된 주사기의 단일 측정을 나타낸다. 볼 수 있듯이, 힘 대 변위 플롯에서 세 가지 상이한 부분이 존재한다: 첫째, 플런저 이동을 개시하는데 필요한 초기 글라이딩 힘으로 인한 힘의 증가, 둘째, 고원 유사 부분, 및 셋째, 주사기 배럴의 단부에 대한 플런저의 압축으로 인한 힘의 빠른 증가.
힘 대 변위 플롯으로부터 측정된 바, 2 내지 8℃ 및 25℃에서 0, 12 및 24개월 동안 저장 후, 주사기 구성 B에 대한 주사 가능성의 파라미터는 표 2에 도시된다.
Figure pct00002
표준 냉장고 온도(2 내지 8℃) 및 25℃에서 24개월 동안 저장 시에, 연구된 모든 주사기 구성(즉, A, B, G, 및 H)의 최대 글라이딩 힘(GF최대) 및 최대 브레이크 루스 힘(BLF)은 표 3에 요약한다.
Figure pct00003
구성 A, B, G, 및 H에 대한 안정성 측정의 결과는 하기 표 4에 나타낸다.
Figure pct00004
상기 안정성 데이터는 도 4(2 내지 8℃에서의 안정성) 및 도 5(25℃에서의 안정성)에 그래프로 도시된다. 24개월에서의 효능 값은 저장 24개월에 대한 외삽으로부터 추정될 수 있다.
표 4 및 도 4 및 5에서 볼 수 있듯이, 생물학적 활성의 최대 측정된 손실은 온도 조건 2 내지 8℃(18개월 이하) 및 25℃(12개월 이하)에 있어서 각각 단지 12% 및 20%이다. 2 내지 8℃에서 24개월 동안 저장 후 생물학적 활성의 손실은 모든 구성 A, B, G, 및 H에 있어서 5% 미만인 것으로 추정되고, 주사기 구성 B에 있어서, 25℃의 상승된 온도에서 24개월 동안 저장 후, 안정성 손실은 여전히 우수하며 10% 미만으로 추정된다.
18개월 이하의 pH 측정은 pH가 18개월 이하의 기간 동안 유난히 안정하게 남아 있다는 것을 드러냈다. 더 높거나 낮은 값에 대한 경향이 관찰되지 않았고, 모든 측정된 pH 값은 초기 pH의 ±0.5 내에 남아 있다(결과는 도시되지 않음). 게다가, 마이크로-플로우 이미징에 의한 입자 크기 측정은 2 내지 8℃ 및 25℃에서 18개월 이하 동안 저장 시에 입자 계수에서 유의미한 증가를 보이지 않았고, 1000/ml 미만으로 잘 남아 있었다(결과는 제시 생략).
결론적으로, 결과는 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템이 24개월 이하의 전체 저장 수명 동안 낮은 글라이딩 및 브레이크 루스 힘에 의해 반영된 바와 같이 우수한 기능성을 나타낸다는 것을 증명한다. 또한, 사전충전된 주사기 시스템 내의 액체 보툴리눔 독소 제제는 2 내지 8℃에서 24개월 이하 동안 안정하고, 심지어 약 9개월 이상 내지 12개월 동안 25℃의 상승된 온도에서 안정한 것으로 나타났다. 그러므로, 본 발명의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템은 많은 잠재력을 갖고 광범위하게 다양한 보툴리눔 독소-치료된 치료적 및 미용적 징후의 안정하고 편리하며 신뢰할 수 있는 관리에 상당한 기여를 나타낸다.

Claims (15)

  1. 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템으로서,
    유리의 주사기 배럴로서, 액체 보툴리눔 독소 제제를 함유하는 챔버를 획정하는 내부 표면을 포함하고 근위 단부 및 원위 단부를 갖고 이의 외부 표면에 부착된 표지를 갖는 주사기 배럴;
    상기 주사기 배럴 내부에 슬라이딩 가능하게 위치하고 상기 주사기 배럴의 근위 단부의 유체 밀봉을 제공하는 플런저 스토퍼;
    상기 주사기 배럴의 원위 단부에 부착된 폐쇄 장치로서, 상기 주사기 시스템의 원위 개방된 출구 단부를 밀봉 가능하게 체결하고 폐쇄하여 상기 액체 보툴리눔 독소 제제의 누수를 방지하는 출구 체결부를 갖는 폐쇄 장치를 포함하되,
    상기 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템이 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 20 N 이하의 정규화된 최대 글라이딩 힘(normalized maximum gliding force)을 갖고, 상기 정규화된 최대 글라이딩 힘은 하기와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템:
    GF최대 = GF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
    상기 식에서,
    GF최대는 N 단위의 정규화된 최대 글라이딩 힘이고,
    GF측정은 N 단위의 상기 플런저 스토퍼가 상기 주사기 배럴의 원위 단부에서 이의 과정을 종료하기 전에 측정된 가장 높은 글라이딩 힘이며,
    d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
    D배럴은 ㎜ 단위의 상기 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
  2. 제1항에 있어서, 정규화된 브레이크 루스 힘(break loose force)이 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 15 N 이하이고, 바람직하게는 최대 글라이딩 힘보다 낮고, 상기 정규화된 브레이크 루스 힘은 하기와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템:
    BLF정규화 = BLF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
    상기 식에서,
    BLF정규화는 N 단위의 정규화된 브레이크 루스 힘이고,
    BLF측정은 N 단위의 측정된 브레이크 루스 힘이고, 0 내지 2 ㎜의 플런저 변위 거리에서 가장 높은 글라이딩 힘으로 정의되며,
    d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
    D배럴은 ㎜ 단위의 상기 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 정규화된 역학적 글라이딩 힘이 32Gx1/2" 니들 및 100 ㎜/분의 변위 속도를 사용하여 20℃의 온도에서 측정된 바, 15 N 이하이고, 상기 정규화된 역학적 글라이딩 힘은 하기와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템:
    DGF정규화 = DGF측정×(d배럴)2/(D배럴)2
    상기 식에서,
    DGF정규화는 N 단위의 정규화된 역학적 글라이딩 힘이고,
    DGF측정은 N 단위의 총 플런저 변위 거리의 1/3 및 2/3에서 측정된 글라이딩 힘으로부터 계산된 평균 글라이딩 힘이며,
    d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이고,
    D배럴은 ㎜ 단위의 상기 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경이다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 상기 정규화된 최대 글라이딩 힘(GF최대)이 저장 없이 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 동안 저장 후 측정되거나, (ii) 상기 정규화된 브레이크 루스 힘(BLF정규화)이 저장 없이 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 동안 저장 후 측정되거나, (iii) 상기 정규화된 역학적 글라이딩 힘(DGF정규화)이 저장 없이 또는 2 내지 8℃ 또는 25℃에서 12개월 동안 저장 후 측정되거나, 또는 (iv) GF최대 및 BLF정규화, 또는 GF최대 및 DGF정규화, 또는 BLF정규화 및 DGF정규화, 또는 GF최대, BLF정규화 및 DGF정규화가 (i) 내지 (iii)에 따라 측정되는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플런저 스토퍼가 상기 주사기 배럴의 내부 표면과의 다중 접촉 면적을 제공하는 복수의 환형 립을 갖고, 상기 플런저 스토퍼의 환형 립의 수가 특히 2 내지 6개, 더욱 특히 2 내지 5개 또는 3 내지 4개인 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 (i) 및/또는 (ii)를 특징으로 하는 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템:
    (i) 상기 플런저 스토퍼가 70 ㎟ 이하의 상기 주사기 배럴의 내부 표면과의 정규화된 총 접촉 면적을 갖고, 상기 정규화된 총 접촉 면적이 하기와 같이 계산되는 것:
    TCA정규화 = TCA계산×(d배럴)2/(D배럴)2
    상기 식에서,
    TCA정규화는 ㎟ 단위의 정규화된 총 접촉 면적이고,
    TCA계산은 ㎟ 단위의 계산된 총 접촉 면적이며, ㎟ 단위의 각각의 환형 립의 접촉 표면(CT립)의 합으로서 정의되되, CT립 = 2πrh이고, r은 ㎜ 단위의 상기 환형 립의 표면 위의 한 지점과 상기 플런저 스토퍼의 축 사이의 상기 플런저 스토퍼의 축에 수직인 가장 큰 거리이고, h는 ㎜ 단위의 상기 환형 립의 반치전폭(FWHM)이며, FWHM은 상기 플런저 스토퍼의 축에 대하여 수직 방향으로 상기 환형 립의 최대 높이의 절반인 상기 환형 립의 표면 위의 이들 두 지점 사이의 상기 플런저 스토퍼의 축 방향으로의 폭으로서 정의되고,
    d배럴은 참조 주사기의 배럴 내부 직경이고, 6.35 ㎜이며,
    D배럴은 ㎜ 단위의 상기 사전충전된 주사기 시스템의 내부 배럴 직경임; 및/또는
    (ii) 상기 플런저 스토퍼의 총 측면 면적에 대한 상기 주사기 배럴의 내부 표면과의 상기 플런저 스토퍼의 게산된 총 접촉 면적의 퍼센트가 50% 이하이고, 상기 계산된 총 접촉 면적(TCA계산)이 (i)에서와 같이 정의되고, 상기 플런저 스토퍼의 총 측면 면적이 하기와 같이 정의되는 것:
    TSFA = 2πr최대H
    상기 식에서,
    TSFA는 ㎟ 단위의 상기 플런저 스토퍼의 총 측면 면적이고,
    r최대는 ㎜ 단위의 상기 환형 립의 표면 위의 한 지점과 상기 플런저 스토퍼의 축 사이의 상기 플런저 스토퍼의 축에 수직인 가장 큰 거리이며,
    H는 ㎜ 단위의 축 방향의 상기 플런저 스토퍼의 총 길이이다.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사기 배럴의 내부 표면이 실리콘 처리되고, 특히 스프레이-실리콘 처리되거나 베이크드-온 실리콘 처리되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 플런저 스토퍼가 엘라스토머성 물질의 것이고, 임의로 상기 액체 보툴리눔 독소 제제가 저장 및/또는 주사 동안 오직 상기 코팅에만 접촉하도록 상기 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 위의 코팅을 갖는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    (i) 상기 엘라스토머성 물질이 아이소프렌 고무, 네오프렌 고무, 부타다이엔 고무, 부틸 고무, 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 아크릴로나이트릴-부타다이엔 공중합체, 폴리설파이드 엘라스토머, 우레탄 고무, 및 에틸렌-프로필렌 엘라스토머로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 고무이고, 상기 엘라스토머성 물질이 바람직하게는 부틸 고무, 예를 들면, 할로겐화 부틸 고무인 것,
    (ii) 상기 플런저 스토퍼의 적어도 일부분 위의 코팅이 플루오로중합체 코팅, 가교결합된 실리콘 코팅, 또는 플루오로중합체 코팅 위의 외부 가교결합된 실리콘 코팅층으로 이루어진 코팅인 것, 또는
    (iii) 상기 엘라스토머성 물질이 (i)에서와 같이 정의되고, 상기 코팅이 (ii)에서와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폐쇄 장치의 출구 체결부가 엘라스토머성 물질의 것이고, 임의로 상기 액체 보툴리눔 독소 제제가 저장 및/또는 주사 동안 상기 코팅에만 접촉하도록 이의 외부 표면 위에 코팅을 갖는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  11. 제10항에 있어서,
    (i) 상기 엘라스토머성 물질이 아이소프렌 고무, 네오프렌 고무, 부타다이엔 고무, 부틸 고무, 스타이렌-부타다이엔 공중합체, 아크릴로나이트릴-부타다이엔 공중합체, 폴리설파이드 엘라스토머, 우레탄 고무, 및 에틸렌-프로필렌 엘라스토머로 이루어진 군으로부터 선택된 합성 고무이고, 상기 엘라스토머성 물질이 바람직하게는 부틸 고무, 예를 들면, 할로겐화 부틸 고무인 것,
    (ii) 상기 코팅이 플루오로중합체 코팅, 가교결합된 실리콘 코팅, 또는 플루오로중합체 코팅 위의 외부 가교결합된 실리콘 코팅층으로 이루어진 코팅인 것, 또는
    (iii) 상기 엘라스토머성 물질이 (i)에서와 같이 정의되고, 상기 코팅이 (ii)에서와 같이 정의되는 것을 특징으로 하는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독소 활성이 5℃ 또는 25℃에서 12개월 동안 상기 사전충전된 용기의 저장 시에 초기 독소 활성에 비하여 25%를 초과하여 감소되지 않는, 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템 및 임의로 상기 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 사용을 위한 설명서를 포함하는 키트.
  14. 치료법에서 사용을 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템.
  15. 미용적 응용에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 보툴리눔 독소 사전충전된 주사기 시스템의 용도.
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