KR20190015470A - 융합된 피리미디노피페리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

융합된 피리미디노피페리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR20190015470A
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)로 표시된 바와 같은 융합된 피리미디노피페리딘 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염 및 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00034

상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, 및 Z는 명세서에 정의되어 있다. FGFR 키나제-매개 질환 예컨대 암을 예방 또는 치료하기 위한 제약 생성물 제조용 융합된 피리미디노피페리딘의 용도가 추가로 제공된다.

Description

융합된 피리미디노피페리딘 유도체, 및 그의 제조 방법 및 용도
본 발명은 융합된 피리미딘 피페리딘 시클릭 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법 및 FGFR 키나제 매개된 질환 예컨대 암을 치료 또는 예방하는데 있어서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
섬유모세포 성장 인자 (FGF)는 발달 및 혈관신생 동안에 많은 생리학적 과정, 예컨대 형태발생의 중요한 매개체로서 인식되어 왔다. 현재, FGF 패밀리 내에 공지된 25개 초과의 구성원이 있다. 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 패밀리는 네 개 구성원 (FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4)으로 이루어지며, 이들은 세포외 면역글로불린 (Ig)-유사 도메인, 소수성 막횡단 영역 및 티로신 키나제 도메인을 함유하는 세포질 부분으로 이루어진 당단백질이다. FGF 결합은 FGFR 이합체화에 뒤이어, 수용체 자기인산화 및 하류 신호전달 경로의 활성화를 야기한다. 수용체 활성화는 세포 성장, 세포 대사 및 세포 생존과 같은 다양한 과정의 조절에 참여하는 특정 하류 신호전달 파트너의 동원 및 활성화에 충분하다. 따라서, FGF/FGFR 신호전달 경로는 종양 세포 증식, 이동, 침습, 및 혈관신생에 결정적인 많은 생물학적 과정에 다면발현성(pleiotropic) 영향을 미친다.
현재 FGF 신호전달을 인간 암에 직접 연결하는 상당한 증거가 있다. 방광, 신장 세포 및 전립선과 같은 다양한 범위의 종양 유형에서 다양한 FGF의 발현이 상승한 것으로 보고되었다. 다양한 FGFR의 활성화 돌연변이는 표피암, 자궁경부암, 방광암 및 다발성 골수종과 연관이 있으며 한편 수용체 발현은 전립선암, 방광암 등에서 또한 문서로 입증되어 있다 ([Grose, R. et al., Cytokine & Growth Factor Reviews 2005, 16, p179-186] 및 [Kwabi-Addo, B. et al., Endocrine-Related Cancer 2004, 11, p709-724]). 이들 이유로, FGF 신호전달 시스템은, 특히 FGFR 및/또는 FGF 신호전달을 목표로 하는 요법이 종양 세포 및 종양 혈관신생 둘 다에 직접 영향을 미칠 수 있기 때문에 매우 잠재적인 치료 목표이다.
WO2006/000420A1은 키나제 억제제로서 하기 화학식을 갖는 피리미딘 우레아 유도체를 개시하며, 대표적인 화합물은 현재 미국에서 방광암 치료를 위한 임상 시험 (제II상) 중에 있는 BGJ398이다,
Figure pct00001
WO2008/075068A2는 FGFR 억제제로서 하기 화학식을 갖는 아미도피라졸-유형 화합물을 개시하며, 이는 현재 미국에서 비-소세포 폐암 치료를 위한 임상 시험 (제II상/제III상) 중에 있는 대표적인 화합물 AZD4547을 포함한다,
Figure pct00002
WO2010/129509A1은 FGFR1 및 FGFR3에 대한 강한 억제제로서 하기 화학식을 갖는 비닐인다졸 화합물 LY2874455를 개시하며, 이는 현재 미국에서 암 치료를 위한 임상 시험 (제II상) 중에 있다,
Figure pct00003
WO2011/135376A1은 FGFR 억제제로서 하기 화학식을 갖는 피라졸릴퀴나졸린 키나제 억제제를 개시하며, 대표적인 화합물은 현재 미국에서 비뇨생식계암 치료를 위한 임상 시험 (제II상) 중에 있는 JNJ42756493이다,
Figure pct00004
현재, FGFR 억제제에 대한 국내 개발은 예비 단계에 있다. 임상적 사용에는 FGF 신호전달을 억제하고 세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있는 신규한 억제제를 제공하여, 안전하고 효과적인 항종양 의약을 개발하는 것이 필요하다. 이것은 의심의 여지없이 암 치료의 과정을 진전시키는 데 도움이 될 수 있다.
본 발명은 FGF 신호전달을 선택적으로 그리고 효과적으로 억제하여 세포 증식을 억제하고, FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환, 예컨대 암을 예방 또는 치료할 수 있는 신규한 억제제를 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다,
Figure pct00005
상기 식에서,
X는 CR6 또는 N이고;
Y는 CR6R7 또는 C(=O)이고;
Z는 CR6 또는 N이고;
R1은 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, -(CH2)n-NR6R7, 또는 임의로 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C3-C6시클로알킬 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시 또는 -C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬티오, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, -C(=O)-NR6R7, -NR6R7, -OC(=O)R6, -COOR6, -NR6C(=O)R7, -NR6COOR7 및 -OSO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬 또는 -C1-C6알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 대안적인 제조 방법을 또한 제공한다.
본 발명은 본 발명에 따른 화학식 (I)로 표시되는 상기 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약으로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 암을 예방 및/또는 치료하기 위한 의약으로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 암을 예방 또는 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 환자에게 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 환자에게 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명에 언급된 바와 같은 암은 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암, 구강 편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 결장암 및 비-소세포 폐암, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 중피종, 백혈병, 림프종, 흑색종, 두경부암, 갑상선암, 고환암을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (II)로 표시되는 화합물이다,
Figure pct00006
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물이다,
Figure pct00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물이다,
Figure pct00008
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 Y는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 (V)로 표시되는 화합물이다,
Figure pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 Y는 상기와 같이 정의된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 구조식에서, 벤젠 고리의 치환기 R6은 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 치환기 R6은 H, -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 치환기 R6은 H이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, Y는 CR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R6 및 R7은 둘 다 H이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, Y는 C(=O)이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R1은 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R1은 H, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R1은 H, 히드록시, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, 및 -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R2는 H, 할로겐, 히드록시 또는 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R2는 H, 할로겐, 히드록시 또는 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 보다 바람직하게는 R2는 H 또는 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬티오, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, 및 -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 보다 바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물에서, R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, 및 -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서, 화학식 (I)로 표시되는 구체적이고 바람직한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 다음을 포함한다:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
2-(4-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄올;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
1-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐-4-에틸피페라진-2-온;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-N,5-디메톡시벤즈아미드;
4-클로로-3-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페라진-1-일)페닐아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
2-(4-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올;
6-(2-플루오로-6-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 반응식 I에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다:
<반응식 I>
Figure pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z는 상기 화학식 (I)에서의 것들과 동일한 의미를 가지며;
화합물 Ia를 출발 물질로서 사용하고 디아조화에 의해 반응시켜 화합물 Ib를 생성시키고; 화합물 Ib 및 출발 물질 A를 염기성 조건에서 커플링에 의해 반응시켜 화합물 Ic를 생성시키고; 화합물 Ic를 가수분해시켜 화합물 Id를 생성시키고; 화합물 Id 및 DMF.DMA를 포르밀화에 의해 반응시켜 화합물 Ie를 생성시키고; 출발 물질 B 및 C를 염기성 조건에서 치환에 의해 반응시켜 화합물 If를 생성시키고; 화합물 If를 촉매적으로 수소화시켜 화합물 Ig를 생성시키고; 화합물 Ig 및 시아노아민을 친핵성 부가에 의해 반응시켜 화합물 Ih를 생성시키고; 화합물 Ih 및 화합물 Ie를 최종적으로 염기성 조건에서 고리 폐쇄에 의해 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 생성시킨다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물을 제조하는 상기 방법에서, 디아조화의 첫 번째 단계는 화합물 Ia와 황산 중 아질산나트륨의 용액, 이소-아밀 니트라이트 또는 tert-부틸 니트라이트 사이의 반응이며; 커플링 반응은 반드시 팔라듐 촉매 / 리간드의 존재하에 수행되며, 여기서 상기 팔라듐 촉매는 PdCl2(dppf), Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 상기 리간드는 Xantphos, BINAP, X-PHOS 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 가수분해 반응은 산성 조건에서 수행되며, 상기 산은 H2SO4, HCl, p-톨루엔-술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 촉매적 수소화 촉매는 Pd/C 또는 Pd(OH)2를 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 친핵성 부가 반응은 산성 조건에서 수행하며, 상기 산은 질산 또는 염산을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 제조 방법에서, 상기 "염기성 조건"에서 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는, 하기 반응식 II에 나타낸 바와 같이, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 대안적인 제조 방법을 추가로 제공한다:
<반응식 II>
Figure pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y, Z는 상기 화학식 (I)에서의 것들과 동일한 의미를 가지며;
출발 화합물 D 및 DMF.DMA를 포르밀화에 의해 반응시켜 화합물 Ij를 생성시키고; 화합물 Ij 및 화합물 Ih를 염기성 조건에서 고리 폐쇄에 의해 반응시켜 화합물 Ik를 생성시키고; 화합물 Ik를 산성 조건에서 탈보호시켜 염을 형성시키고 화합물 Im을 생성시키고; 화합물 Im 및 화합물 Ib를 최종적으로 염기성 조건에서 커플링에 의해 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 생성시킨다.
화학식 (I)로 표시되는 화합물의 상기 대안적인 제조 방법에서, 탈보호 반응에서 사용되는 산은 H2SO4, HCl, 트리플루오로아세트산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 커플링 반응은 반드시 팔라듐 촉매 / 리간드의 존재하에 수행되며, 여기서 상기 팔라듐 촉매는 PdCl2(dppf), Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 상기 리간드는 Xantphos, BINAP, X-PHOS 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며; 제조 방법에서, 상기 "염기성 조건"에서 사용되는 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 인산이수소칼륨, 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 제조 방법에서, 작용제에 대해 사용된 약어는 하기 의미를 갖는다:
Figure pct00012
본 발명에서, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 등, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 보다 바람직하게는 클로로를 의미한다.
본 발명에서, -C1-C6알킬은 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 바람직하게는 C1-C4알킬은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필 또는 부틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, -C1-C6알콕시는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 지칭하며, 예를 들어, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부틸옥시, 이소-부틸옥시, sec-부틸옥시, tert-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 바람직하게는 -C1-C4알콕시는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시를 지칭하며, 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시, 부틸옥시, 이소-부틸옥시, sec-부틸옥시 및 tert-부틸옥시, 보다 바람직하게는 메틸옥시, 에틸옥시, 프로필옥시, 이소-프로필옥시 또는 부틸옥시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, -C1-C6알킬티오는 1-6개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오를 지칭하며, 예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오, 부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등을 포함하나 이에 제한되지는 않으며, 바람직하게는 -C1-C4알킬티오는 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오를 지칭하며, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오, 부틸티오, 이소-부틸티오, sec-부틸티오 및 tert-부틸티오, 보다 바람직하게는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소-프로필티오 또는 부틸티오를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, C3-C6시클로알킬은 모노시클릭 불포화 또는 부분 불포화 지방족 카르보시클릭 화합물로부터 유래된 1가 기를 지칭하며, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, -O-C3-C6시클로알킬 중 C3-C6시클로알킬은 상기와 같이 정의되며, -O-C3-C6시클로알킬은 -O-시클로프로필, -O-시클로부틸, -O-시클로펜틸, -O-시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 할로C1-C6알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1-8개의 할로겐 원자로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬을 지칭하며, 바람직하게는 할로C1-C4알킬은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1-5개의 할로겐 원자로 치환된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C4알킬을 지칭하며, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 디플루오로메틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 등, 보다 바람직하게는 트리플루오로에틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 히드록시C1-C6알킬은 하나 이상의 수소 원자가 히드록시로 치환된, 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6알킬을 지칭하며, 1, 2, 3개 또는 그 초과의 수소 원자가 히드록시로 치환된 모노히드록시C1-C6알킬 및 폴리히드록시C1-C6알킬을 포함하며, 바람직하게는 히드록시C1-C4알킬은, 모노히드록시C1-C4알킬 및 폴리히드록시C1-C4알킬을 포함하며, 이는 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시프로필을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서, 용어 "4-7 원 헤테로시클로알킬"은 불포화 또는 부분 불포화 (그러나 방향족은 아님)이고 4-7개 고리 구성원을 함유하는 1가 모노시클릭 기를 의미하며, 여기서 1-4개 고리 헤테로원자(들)는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 상기 헤테로시클로알킬은 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라히드로피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, [1,3]디옥솔란 (디옥솔란), 디히드로피리디닐, 테트라히드로피리디닐, 헥사히드로피리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이소-옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로티아졸릴, 이소-테트라히드로티아졸릴, 테트라히드로푸릴 등, 바람직하게는 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염을 또한 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 무독성인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다. 상기 산 부가 염은 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 적합한 무기산 또는 유기산 간에 형성된 염이다. 상기 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 공정 동안에 제조될 수 있거나, 그의 유리 염기 형태의 화학식 (I)로 표시되는 정제된 화합물과 적합한 유기산 또는 무기산의 반응을 통해 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가 염은 브로민화수소산 염, 염산염, 술페이트, 비술페이트, 술파이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 인산수소, 카르보네이트, 비카르보네이트, 톨루에이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 메실레이트, p-토실레이트, 글리코네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 등을 포함한다. 상기 염기 부가 염은 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 적합한 무기 염기 또는 유기 염기 간에 형성된 염이며, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 4급 암모늄 양이온으로 형성된 염, 예컨대 나트륨 염, 리튬 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염 등; 암모니아 (NH3), 1급 아민, 2급 아민 또는 3급 아민으로 형성된 염을 포함한 아민 염, 예컨대 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 에틸아민 염 등을 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있고, 경구, 직장, 비경구 (정맥내, 근육내 또는 피하로), 국소적으로 (예컨대 분말, 연고 또는 점적제의 형태로), 또는 종양내로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구 투여용 고체 투여 형태로 제제화될 수 있으며, 이는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이들 고체 투여 형태에서, 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물은 적어도 1종의 통상적인 불활성 부형제 (또는 담체), 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 혼합되거나, 하기 성분과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산 등; (2) 접착제, 예컨대, 히드록시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리딘, 수크로스 및 아카시아 등; (3) 습윤제, 예컨대, 글리세롤 등; (4) 붕해제, 예컨대, 한천, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염 및 탄산나트륨 등; (5) 지체 용매(retarding solvent), 예컨대 파라핀 왁스 등; (6) 흡수 촉진제, 예컨대, 4급 암모늄 화합물 등; (7) 보습제, 예컨대 세타놀 및 글리세릴 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대, 카올린 등; 및 (9) 윤활제, 예컨대, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 도데실 술페이트 등, 또는 그의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환제는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
상기 고체 투여 형태는 예컨대 정제, 당 환제, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅 및 외피(shell) 물질 예컨대 관련 기술분야에 널리 공지된 장용 코팅 및 다른 물질에 의해 또한 코팅되거나 미세캡슐화될 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있으며, 이들 조성물에서 활성 성분의 방출은 소화관의 특정 부분에서 지체된 방식으로 수행될 수 있다. 채택될 수 있는 성분을 포매하기 위한 예는 중합체 및 왁스이다. 필요한 경우, 활성 성분을 상기 부형제 중 1종 이상과 함께 미세캡슐의 형태로 또한 제제화될 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 팅크제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 경구 투여용 액체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 외에, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 및 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에탄올, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올, 디메틸 포름아미드, 및 오일, 특별히 면실유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유 등 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 이들 불활성 희석제 외에, 본 발명의 액체 투여 형태는 통상적인 보조제, 예컨대 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 향료 등을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 외에, 상기 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡실화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메톡시드 및 한천 등 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 생리학상 허용되는 멸균 수성 또는 무수 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액에 재용해시키기 위한 멸균 분말을 포함하나 이에 제한되지는 않는 비경구 주사용 투여 형태로 제제화될 수 있다. 적합한 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 다가 알콜 및 그의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 연고, 분말, 좌제, 점적제, 추진제 및 흡입제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 국소 투여용 투여 형태로 또한 제제화될 수 있다. 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 멸균 조건하에 생리학상 허용되는 담체 및 임의적 보존제, 완충제, 또는 필요한 경우, 추진제와 함께 혼합된다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 함유하는 제약 조성물을 또한 제공한다. 제약 조성물 제조시, 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 일반적으로 혼합된다.
통상적인 제조 방법에 의해, 본 발명의 조성물은 통상적인 제약 제제, 예컨대 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 에멀젼, 현탁액, 분산액, 용액, 시럽, 엘릭시르, 연고, 점적제, 좌제, 흡입제, 추진제 등으로 제제화될 수 있다.
본 발명은 FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환 예컨대 암을 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 상기 암은 FGFR 활성을 억제함으로써 치료 또는 완화된다. 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 0.05-50 mg/kg 체중/일, 바람직하게는 0.1-45 mg/kg 체중/일, 보다 바람직하게는 0.5-35 mg/kg 체중/일의 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 제약상 허용되는 치료제와 함께 투여될 수 있다. 치료제는 다음을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: (i) 의학 종양학에서 사용되는 바와 같은, 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 그의 조합물, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 등); 항대사산물 (예를 들어 겜시타빈 등); 항종양 항생제 (예를 들어 독소루비신 등); 항유사분열제 (예를 들어 빈카 알칼로이드 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 탁소이드 예컨대 탁솔 등); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신 예컨대 에토폽시드 등); (ii) 세포정지제 예컨대 항에스트로겐 (예를 들어 타목시펜 등), 항안드로겐 (예를 들어 비칼루타미드 등), 프로게스토겐 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트) 등; (iii) 항침습제 (예를 들어 c-Src 키나제 패밀리 억제제 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341), 메탈로프로테이나제 억제제 예컨대 마리마스타트 등; (iv) 성장 인자 기능의 억제제, 예를 들어, 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 예컨대 항 erbB2 항체 트라스투주맙 [헤르셉틴(Herceptin)™], 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 패밀리의 억제제 (예를 들어 게피티닙), erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 패밀리의 억제제 예컨대 이마티닙, AKT 키나제 및/또는 MEK를 통한 세포 신호전달의 억제제, 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, c-kit 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제 등; 또는 (v) 항혈관신생제 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, 예를 들어 베박시주맙 (아바스틴(Avastin)TM), 바탈라닙 (PTK787, WO 98/35985), 수니티닙 (SU11248, WO 01/60814) 등. 상기 조합물은 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물과 또 다른 활성 성분의 조합물뿐만 아니라 본 발명의 화합물과 2종 이상의 다른 활성 성분과의 조합물도 포함한다.
검정은 본 발명의 화학식 (I)로 표시되는 화합물이 암 세포의 증식을 억제하는 효과를 가지며, 암을 치료하고 암 치료용 의약을 제조하는데 유용할 수 있음을 입증한다. 암 세포의 증식 억제의 면에서 본 발명의 화합물의 약력학 작용은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다. 하나의 바람직한 평가 방법은 약물이 암 세포에 작용한 후에 발생하는 광학적 흡수 값(optical absorption value)의 변화가 측정되고, 암 세포의 증식에 대한 약물의 억제 비율이 계산되는, MTT (티아졸 블루) 세포 활성 검정이다.
억제 비율 (%) = [(블랭크 대조군 OD - 억제제 OD) / 블랭크 대조군 OD]×100%
블랭크 대조군 OD: 약물의 작용 없이 정상적으로 성장된 세포의 웰의 OD 값.
억제제 OD: 스크리닝될 첨가된 화합물의 작용에 의한 세포의 웰의 OD 값.
중앙 억제 농도 (IC50) 값은 4-파라미터 로지스틱 곡선 적합 계산에 의해 소프트웨어 그라프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0에 의해 수득된다. 각각의 실험을 3회 반복하고, 3회 실험에 대한 평균 IC50 값을 억제 능력에 대한 최종 지표로서 사용한다.
이식 종양의 성장에 대한 본 발명의 화합물의 양호한 억제 효과는 동물 검정을 통해 입증될 수 있다. 동물에서 이식 종양의 성장을 억제한다는 면에서 본 발명의 화합물의 약력학 작용은 통상적인 방법에 의해 검정될 수 있다. 하나의 바람직한 평가 방법은 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스의 피하 이식 종양의 성장에 대한 억제 효과를 수반한다. 실험 방법은 다음과 같다: 5×106개 인간 방광암 RT112/84 세포를 누드 마우스에 그의 등 우측에 피하로 접종하고, 각각의 마우스를 0.1ml로 접종한다. 종양이 평균 100-150 mm3로 성장한 후에, 동물을 종양 크기 및 동물 체중에 따라 무작위로 군으로 나눈다. 시험 화합물은 특정 투여량으로 위장내 투여에 의해 투여되고, 용매 대조군은 위내 투여에 의해 동량의 용매가 투여되며, 여기서 투여는 14일의 연속 기간 동안 1일 1회 또는 2회 수행된다. 전체 실험 과정 동안에, 동물 체중 및 종양 크기를 1주 2회 측정하여, 독성 반응의 발생 여부를 관찰하도록 한다.
종양 부피는 다음과 같이 계산된다:
종양 부피 (mm3) = 0.5 × (종양 주 직경 × 종양 부 직경2)
체중 변화율 (%) = 측정된 체중/투여전 체중 × 100%.
도 1은 본 발명의 화합물 I-5 및 I-13 및 BGJ398에 대한 그의 각각의 투여량에서의 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스의 피하 이식 종양에 대한 종양 부피 곡선이다.
도 2는 본 발명의 화합물 I-5 및 I-13 및 BGJ398에 대한 그의 각각의 투여량에서의 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스에 대한 체중 곡선이다.
본 발명은 구체적인 실시예와 관련하여 이하에 추가로 설명될 것이다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고 예로서 본 발명을 예시하기 위해 단지 사용되는 것으로 이해되어야 한다. 하기 실시예에서, 조건을 명시하지 않은 실험 방법은 통상적인 조건에 따라 또는 제조자가 권장하는 조건을 기반으로 일반적으로 수행된다. 달리 명시하지 않는 한, 부 및 백분율은 각각 중량부 및 중량 백분율이다.
I. 본 발명의 화합물의 제조 실시예
실시예 1:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-1)
Figure pct00013
반응식 I에 따라, 250-mL 플라스크에 화합물 Ia-1, 즉 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린 (10 mmol) 및 AcOH (24 ml)를 첨가하고, 빙-조 하에 황산 (5.8 ml) 중 아질산나트륨 (15 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 25℃에서 교반하였다. 생성된 암황색 용액을 150 ml의 빙-수에 붓고, 우레아 (6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 여과하였다. 아이오딘화칼륨 (15 mmol)의 수용액을 상기 암-황색 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하였다. NaHSO3 (3.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 황색 고체를 여과하고, 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 Ib-1 (8 mmol)을 생성시켰다. 화합물 Ib-1 (4 mmol), 및 화합물 A-1, 즉 4-피페리디논 에틸렌 케탈 (6 mmol)을 50 ml 톨루엔에 용해시키고, 아세트산팔라듐 (0.4 mmol), BINAP (0.48 mmol), 및 탄산세슘 (18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 3일 동안 환류시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 Ic-1을 생성시켰다. 화합물 Ic-1 (2.5 mmol)을 10 ml THF에 용해시키고, 10% 수성 H2SO4 용액 (10 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 Id-1을 생성시켰다. 화합물 Id-1 (1.0 mmol)을 10 ml 디옥산에 용해시키고, DMF.DMA (6.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 2일 동안 환류시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 Ie-1을 생성시켰다. 화합물 B-1, 즉, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (10 mmol)을 20 ml DMF에 용해시키고, C-1, 즉, N-에틸피페라진 (11 mmol), 및 탄산칼륨 (30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 반응시켰다. 냉각 후, 혼합물을 빙-수에 붓고, 여과하여 화합물 If-1을 생성시켰다. 화합물 If-1 (10 mmol)을 20 ml 메탄올 또는 에탄올에 용해시키고, 팔라듐/탄소 (1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 7시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 Ig-1을 생성시켰다. 화합물 Ig-1 (2.6 mmol)을 10 ml 디옥산에 용해시키고, 시아노아민 (2.73 mmol), 및 진한 염산 (3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하여 화합물 Ih-1을 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-1 (1.05 mmol)을 8 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-1 (0.1 mmol)을 10%의 수율로 생성시켰다.
H1-NMR(중수소화 MeOH): δ8.11(s, 1H), δ7.56(d, 2H), δ6.99(d, 2H), δ6.72(s, 1H), δ4.25(s, 2H), δ3.93(s, 6H), δ3.56(t, 2H), δ3.23(m, 4H), δ2.92(t, 2H), δ2.8(m, 4H), δ2.64(m, 3H), δ1.2(t, 3H). ESI(+)m/z: 543
실시예 2:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-2)
Figure pct00014
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, 1-트리플루오로에틸피페라진 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-2를 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-2 (1.05 mmol)를 8 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-2 (0.15 mmol)를 15%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 597
실시예 3:
2-(4-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄올 (I-3)
Figure pct00015
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, 1-피페라진에탄올 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-3을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-3 (1.05 mmol)을 8 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-3 (0.12 mmol)을 12%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 559
실시예 4:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-4)
Figure pct00016
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, 1-(디메틸아미노에틸)피페라진 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-4를 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-4 (1.05 mmol)를 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-4 (0.09 mmol)를 9%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 586
실시예 5:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-5)
Figure pct00017
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, 4-디메틸아미노피페리딘 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-5를 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-5 (1.05 mmol)를 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-5 (0.13 mmol)를 13%의 수율로 생성시켰다. 화합물 I-5는 반응식 II에 따라서도 합성될 수 있었다.
ESI(+)m/z: 557
실시예 6:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-6)
Figure pct00018
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, N-시클로프로필피페라진 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-6을 합성하고 생성시켰다. N-시클로프로필피페라진을 특허 출원 WO2008/2816에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-6 (1.05 mmol)을 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-6 (0.11 mmol)을 11%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 555
실시예 7:
1-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐-4-에틸피페라진-2-온 (I-7)
Figure pct00019
화합물 E-7을 상기 도식에서의 반응식에 따라 합성하였다. 합성 절차는 특허 출원 EP1775298을 참조하였다. 화합물 E-7 (1.0 mmol)을 10 ml 디클로로메탄에 용해시키고, MsCl (1.5 mmol) 및 트리에틸아민 (1.1 mmol)을 빙조에 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 교반하여 화합물 F-7을 생성시켰다. 화합물 F-7 (1.0 mmol)을 건조 3 ml DMF에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 수소화나트륨 (2.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하여 화합물 If-7을 생성시켰다. 화합물 If-7을 출발 물질로서 사용하여, 실시예 1의 절차를 참조로 하여, 화합물 Ih-7을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-7 (1.05 mmol)을 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-7 (0.14 mmol)을 14%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 557
실시예 8:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-8)
Figure pct00020
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, N-에틸피페라진 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-8을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-8 (1.05 mmol)을 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-8 (0.10 mmol)을 10%의 수율로 생성시켰다. 화합물 I-8은 반응식 II에 따라서도 합성될 수 있었다.
H1-NMR(중수소화 DMSO): δ9.23(s, 1H), δ8.46(s, 1H), δ8.19(s, 1H), δ7.85(d, 1H), δ6.81(d, 2H), δ4.17(s, 2H), δ3.91(s, 6H), δ3.48(t, 2H), δ3.37(m, 4H), δ2.82(t, 2H), δ2.46(m, 4H), δ2.35(m, 2H), δ1.05(t, 3H).
ESI(+)m/z: 544
실시예 9:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-9)
Figure pct00021
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, 4-피페리디논 에틸렌 케탈, 4-디메틸아미노피페리딘 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-9를 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ie-1 (1 mmol) 및 화합물 Ih-9 (1.05 mmol)를 10 ml 에탄올에 용해시키고, 아세트산나트륨 (2 mmol) 및 트리에틸아민 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 7시간 동안 교반하고, 에탄올을 농축하고, 물 및 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-9 (0.09 mmol)를 9%의 수율로 생성시켰다. 화합물 I-9는 반응식 II에 따라서도 합성될 수 있었다.
ESI(+)m/z: 558
실시예 10:
6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-10)
Figure pct00022
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린, N-BOC-4-피페리디논, N-에틸피페라진 및 3-히드록시-4-플루오로니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-10을 합성하고 생성시켰다.
반응식 II에 따라, 특허 출원 US2013/237538에 기재된 방법을 참조로 하여, 화합물 Ij-10을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ij-10 (1.0 mmol) 및 화합물 Ih-10 (1.2 mmol)을 10 ml 에탄올에 용해시키고, 탄산칼륨 (1.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2일 동안 교반하여 화합물 Ik-10 (0.67 mmol)을 생성시켰다. 화합물 Ik-10 (0.25 mmol)을 15 ml 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 가스를 30분 동안 도입하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 Im-10 (0.25 mmol)을 생성시켰다. 화합물 Im-10 (0.25 mmol) 및 화합물 Ib-1 (0.26 mmol)을 10 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (1.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.025 mmol) 및 BINAP (0.03 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-10 (0.028 mmol)을 11%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 573
실시예 11:
4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (I-11)
Figure pct00023
화합물 Ia-11을 특허 출원 WO2011/27106에 기재된 방법에 따라 합성하였다. 화합물 Ib-11을 실시예 1을 참조로 하여 합성하였다. 유리 밀봉관에서, 화합물 Ib-11 (9 mmol)을 30 ml 에탄올에 용해시키고, 메틸아민 알콜 용액 (15 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 반응시켜 화합물 Ib-11' (7.2 mmol)를 생성시켰다.
실시예 10의 절차를 참조로 하여, 메틸 바닐레이트, N-BOC-4-피페리디논, N-에틸피페라진 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ik-11을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ik-11 (1.0 mmol)을 15 ml 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 가스를 30분 동안 도입하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 Im-11 (1.0 mmol)을 생성시켰다. 화합물 Im-11 (1.0 mmol) 및 화합물 Ib-11' (1.05 mmol)를 10 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.1 mmol) 및 BINAP (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-11 (0.2 mmol)을 20%의 수율로 생성시켰다.
H1-NMR(중수소화 DMSO): δ9.3(s, 1H), δ8.57(s, 1H), δ8.48(s, 1H), δ8.26(s, 1H), δ7.89(s, 1H), δ7.35(d, 2H), δ6.85(s, 1H), δ4.13(s, 2H), δ3.91(s, 3H), δ3.42(m, 2H), δ3.20(t, 4H), δ2.82(t, 2H), δ2.68(s, 3H), δ2.49(m, 4H)δ2.35(m, 2H), δ1.05(t, 3H).
중간체 Ib-11'에 대한 H1-NMR(중수소화 DMSO): δ8.65(s, 1H), δ7.92(s, 1H), δ7.6(s, 1H), δ3.91(s, 3H), δ2.78(d, 3H).
ESI(+)m/z: 537
실시예 12:
4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-N,5-디메톡시벤즈아미드 (I-12)
Figure pct00024
메틸 바닐레이트, N-BOC-4-피페리디논, N-에틸피페라진 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 11의 방법에 따라 화합물 Im-11을 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ib-11' (3 mmol)를 10N 염산 (15 ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 환류하에 밤새 가열하여 3-아이오도-4-클로로-5-메톡시벤조산 (1.7 mmol)을 생성시켰다. 3-아이오도-4-클로로-5-메톡시벤조산 (1.7 mmol) 및 살릴 클로라이드 (5.1 mmol)를 빙조에서 DCM (30 ml) 중 촉매적 양의 DMF의 존재하에 반응시켜 3-아이오도-4-클로로-5-메톡시벤조일 클로라이드를 생성시켰다. 3-아이오도-4-클로로-5-메톡시벤조일 클로라이드를 DCM (30 ml) 중 메톡시아민 히드로클로라이드 (3.4 mmol) 및 트리에틸아민 (5.1 mmol)과 반응시켜 화합물 Ib-12 (0.56 mmol)를 생성시켰다. 화합물 Im-11 (1.0 mmol) 및 화합물 Ib-12 (1.05 mmol)를 15 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.1 mmol) 및 BINAP (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-12 (0.19 mmol)를 19%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 553
실시예 13:
4-클로로-3-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페라진-1-일)페닐아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (I-13)
Figure pct00025
메틸 바닐레이트, N-BOC-4-피페리디논, 4-디메틸아미노피페리딘 및 1-플루오로-4-니트로벤젠을 출발 물질로서 사용하여 실시예 5에 기재된 방법에 따라 화합물 Ih-5를 합성하고 생성시켰다. 실시예 10의 절차를 참조로 하여, 화합물 Ik-13을 합성하였다. 화합물 Ik-13 (1.0 mmol)을 15 ml 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 가스를 30분 동안 도입하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 Im-13 (1.0 mmol)을 생성시켰다. 화합물 Im-13 (1.0 mmol) 및 화합물 Ib-11' (1.05 mmol)를 15 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.1 mmol) 및 BINAP (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-13 (0.14 mmol)을 14%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 550
실시예 14:
2-(4-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올 (I-14)
Figure pct00026
실시예 1의 절차를 참조로 하여, 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아이오도벤젠 (Ib-1), N-BOC-4-피페리디논, N-히드록시에틸피페라진 및 2-클로로-5-니트로피리딘을 출발 물질로서 사용하여 화합물 Ih-14를 합성하고 생성시켰다. 실시예 10의 절차를 참조로 하여, 화합물 Ik-14를 합성하고 생성시켰다. 화합물 Ik-14 (1.0 mmol)를 15 ml 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 가스를 30분 동안 도입하였다. 혼합물을 농축하여 화합물 Im-14 (1.0 mmol)를 생성시켰다. 화합물 Im-14 (1.0 mmol) 및 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아이오도벤젠 (Ib-1, 1.05 mmol)을 10 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.1 mmol) 및 BINAP (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-14 (0.12 mmol)를 12%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 560
실시예 15:
6-(2-플루오로-6-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (I-15)
Figure pct00027
WO2014/7951A2의 실시예 63을 참조로 하여, 화합물 Ia-15를 합성하고 생성시켰다. 그 다음에 실시예 1의 절차를 참조로 하여, 화합물 Ib-15를 화합물 Ia-15로부터 합성하고 생성시켰다. 화합물 Im-13 (1.0 mmol) 및 화합물 Ib-15 (1.05 mmol)를 15 ml 디옥산에 현탁시키고, 탄산세슘 (4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 균등하게 교반하고, Pd2(dba)3 (0.1 mmol) 및 BINAP (0.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 보호하에 100℃에서 48시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 농축하여 유성 물질을 수득하고, 적절한 양의 메탄올을 첨가하였다. 고체가 분리되어 나왔다. 혼합물을 여과하여 고체 (BINAP)를 제거하고, 여액을 박층 크로마토그래피에 의해 분리하여 화합물 I-15 (0.23 mmol)를 23%의 수율로 생성시켰다.
ESI(+)m/z: 541
II. 본 발명의 화합물의 활성 시험 실시예
시험 실시예 1: 인간 급성 골수구성 백혈병 세포 KG-1α (FGFR1 삽입 돌연변이), 인간 위암 세포 KATO-3 (FGFR2 증폭), 인간 다발성 골수종 세포 KMS-11 (FGFR3 Y373C 돌연변이)에 대한 증식 억제 효과
대수증식기의 세포를 96-웰 배양 플레이트 (세포 밀도: KATO-3의 경우 3000/웰, KG-1α의 경우 9000/웰, KMS-11의 경우 3000/웰, 세포 현탁액: 180 μl/웰)에 접종하고, 37℃에서 5% CO2 하에 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 세포는 웰 벽에 부착되었다. 화합물 각각을 미리 DMSO에 용해시켜 10 mM 스톡 용액을 제제화하였다. 시험 시에, 스톡 용액을 또 다른 96-세포 플레이트에서 목표 농도의 10배까지의 완전한 배지로 희석하였다. 그리고 그 다음에 화합물을 세포가 접종된 96-웰 플레이트에 20 μl/세포로 첨가하였으며, 즉 목표 농도에 도달할 수 있었다. 각각의 농도에 대한 웰을 삼중으로 하고, 블랭크 대조군을 확립하였다. 세포는 37℃에서 5% CO2 하에 72시간 동안 계속 배양되었다. 약물이 72시간 동안 작용한 후에, 20 μl의 티아졸릴 블루, 즉 MTT를 각각의 웰에 첨가하였다. MTT를 Ca 및 Mg 이온이 없는 포스페이트 완충제 용액 (D-PBSA)에 용해시켜 미리 0.5% 스톡 용액을 제제화하였다. 스톡 용액을 여과하고 멸균시켰다. 세포는 37℃에서 5% CO2 하에 4시간 동안 계속 배양되었다. MTT 첨가로부터 4시간 후, 100 μl의 14% 디메틸포름아미드-소듐 도데실 술페이트 (DMF-SDS)를 각각의 웰에 첨가하고 용해시켰다. 세포를 37℃에서 3-4 시간 동안 배양하고, 570 nm의 파장에서 광 밀도 값 (OD)을 검출하였다. 억제율은 수집된 데이터를 기반으로 계산하였다. 결과를 표 1에 나타냈다.
<표 1>
Figure pct00028
주: AZD4547는 WO 2008/75068 A2의 실시예 154를 참조로 하여 제조하였다.
시험 결과는, 본 발명의 화합물이 인간 급성 골수구성 백혈병 세포 KG-1α (FGFR1 삽입 돌연변이), 인간 위암 세포 KATO-3 (FGFR2 증폭), 및 인간 다발성 골수종 세포 KMS-11 (FGFR3 Y373C 돌연변이)에 대해 증식 억제 효과를 가짐을 나타냈다.
시험 실시예 2: 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스의 피하 이식 종양의 성장에 대한 억제 효과
시험 목적: 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스의 피하 이식 종양의 성장에 대한 약물 BGJ398 및 본 발명의 실시예 화합물의 억제 효과 및 약물 BGJ398 및 본 발명의 실시예 화합물의 안전성의 관찰
시험 계획:
세포 배양: RT112/84 세포를 10% 소 태아 혈청 (FBS) 및 1% 비-필수 아미노산 (NEAA)을 함유하는 MEM 배지에 넣고, 37℃에서 5% CO2를 함유하는 항온 인큐베이터에서 배양하였다. 지수성장 단계의 세포를 수집하고 접종을 위해 계수하였다.
동물 모델링 및 군별법(grouping): 상하이 실험실 동물 연구 센터(Shanghai Lab. Animal Research Center)로부터 시판중인 BALB/c 누드 마우스 30마리, 수컷 30마리 및 암컷 0마리, 6주령, 18-20 g. 시험 동물 모두를 SPF 시설에서 유지시켰으며 적어도 7일 동안 환경에 순응시켰다. 세포 (5×106개/각각의 마우스)를 누드 마우스에 그의 등 우측에 피하로 접종하였다. 각각의 마우스를 0.1 ml로 접종하고, 종양 성장을 규칙적으로 관찰하였다. 종양이 평균 100-150 mm3로 성장한 후에, 마우스를 종양 크기 및 마우스 체중에 따라 무작위로 군으로 나누었다. 군별법 및 투여를 표 2에 나타냈다.
<표 2>
Figure pct00029
주: 비히클: 용매 대조군; n: 동물 수; 투여 부피는 10 ul/g이었으며; 동물 체중이 15% 초과 만큼 감소되었을 때, 투여 방법을 상응하여 조정하였으며; p.o.: 위장내 투여; QD x 14: 14일 동안 계속된 1일 1회 투여; BID x 14: 14일 동안 계속된 1일 2회 투여; BGJ398는 WO 2006/000420 A1의 실시예 145를 참조로 하여 제조하였다.
관찰 지수: 전체 실험 과정 동안에, 마우스 체중 및 종양 크기를 1주 2회 측정하여, 독성 반응의 발생 여부를 관찰하도록 하였다.
종양 부피는 다음과 같이 계산하였다::
종양 부피 (mm3) = 0.5 × (종양 주 직경 × 종양 부 직경 × 종양 부 직경)
체중 변화율 (%) = 측정된 체중 / 투여전 체중 × 100%.
통계 처리: 모든 시험 결과를 평균 종양 부피 ± SE (표준 오차)로 표시하였고, 치료 군의 종양 부피 사이의 유의한 차이는 일원분산분석 검정(one-way ANOVA test)에 의해 결정하였으며, 여기서 p <0.05는 유의한 차이를 나타낸다.
5개의 실험 군의 종양 성장 곡선을 도 1에 나타냈고, 마우스의 체중 증가 곡선을 도 2에 나타냈다. 결과는 본 발명의 화합물이 인간 방광암 RT112/84-보유 누드 마우스의 피하 이식 종양의 성장에 대해 양호한 억제 효과를 가지며 (동일한 투여량의 경우, 본 발명의 화합물 I-5가 BGJ398보다 양호한 억제 효과를 가졌다), 한편 누드 마우스의 체중에는 거의 영향을 미치지 않으며, 양호한 안전성을 나타냄을 나타내는 것이다.
여기에 언급된 문헌 모두는 참조로 본원에 포함된다. 또한, 본 출원의 상기-언급된 내용을 읽을 때, 통상의 기술자는 본 발명의 취지를 벗어나지 않고 본 발명을 수정, 변경 또는 보정할 수 있으며, 이들 등가물은 본원에 첨부된 청구항들에 의해 정의된 바와 같은 범위 내에 또한 있다는 점을 주목하여야 한다.

Claims (18)

  1. 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염,
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    X는 CR6 또는 N이고;
    Y는 CR6R7 또는 C(=O)이고;
    Z는 CR6 또는 N이고;
    R1은 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, -(CH2)n-NR6R7, 및 임의로 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, 및 -NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 C3-C6시클로알킬 또는 4-7 원 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시 또는 -C3-C6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬티오, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, -C(=O)-NR6R7, -NR6R7, -OC(=O)R6, -COOR6, -NR6C(=O)R7, -NR6COOR7 및 -OSO2R6으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬 또는 -C1-C6알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 화학식 (V)로 표시되는 화합물이며, 여기서 치환기 가변기 각각이 제1항에서의 가변기와 동일한 의미를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00031
  3. 제2항에 있어서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 및 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 경우, 벤젠 고리의 치환기 R6이 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y가 CR6R7이고, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 -C1-C6알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C1-C6알킬티오, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R1이 H, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, R1이 H, 히드록시, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, -C3-C6시클로알킬, 할로C1-C4알킬, 히드록시C1-C4알킬, -(CH2)n-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며, n은 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 H, 할로겐, 히드록시 또는 -C1-C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C3-C6시클로알킬, -O-C3-C6시클로알킬, -C1-C6알킬티오, 할로C1-C6알킬, 히드록시C1-C6알킬, 및 -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C6알킬, -C1-C6알콕시, -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C6알킬 또는 -C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, R3, R4 및 R5가 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, -C1-C4알킬, -C1-C4알콕시, 및 -C(=O)-NR6R7로 이루어진 군으로부터 선택되며, R3, R4 및 R5는 동시에 H는 아니며, 여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, -C1-C4알킬 또는 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    2-(4-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄올;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    1-(4-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)페닐-4-에틸피페라진-2-온;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(6-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)-3-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민;
    4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    4-클로로-3-(2-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-N,5-디메톡시벤즈아미드;
    4-클로로-3-(2-(4-(4-(디메틸아미노)피페라진-1-일)페닐아미노)-7,8 디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-5-메톡시-N-메틸벤즈아미드;
    2-(4-(5-(6-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-일아미노)피리딘-2-일)피페라진-1-일)에탄올;
    6-(2-플루오로-6-클로로-3,5-디메톡시페닐)-N-(4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 다음의 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00032

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z는 제1항에서의 것들과 같이 정의되며;
    화합물 Ia를 출발 물질로서 사용하고 디아조화에 의해 반응시켜 화합물 Ib를 생성시키고; 화합물 Ib 및 출발 물질 A를 염기성 조건에서 커플링에 의해 반응시켜 화합물 Ic를 생성시키고; 화합물 Ic를 가수분해시켜 화합물 Id를 생성시키고; 화합물 Id 및 DMF.DMA를 포르밀화에 의해 반응시켜 화합물 Ie를 생성시키고;
    출발 물질 B 및 C를 염기성 조건에서 치환에 의해 반응시켜 화합물 If를 생성시키고; 화합물 If를 촉매적으로 수소화시켜 화합물 Ig를 생성시키고; 화합물 Ig 및 시아노아민을 친핵성 부가에 의해 반응시켜 화합물 Ih를 생성시키고; 화합물 Ih 및 화합물 Ie를 최종적으로 염기성 조건에서 고리 폐쇄에 의해 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 생성시킨다.
  14. 다음의 단계를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00033

    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z는 제1항에서의 것들과 같이 정의되며;
    출발 화합물 D 및 DMF.DMA를 포르밀화에 의해 반응시켜 화합물 Ij를 생성시키고; 화합물 Ij 및 화합물 Ih를 염기성 조건에서 고리 폐쇄에 의해 반응시켜 화합물 Ik를 생성시키고; 화합물 Ik를 산성 조건에서 탈보호시켜 염을 형성시키고 화합물 Im을 생성시키고; 화합물 Im 및 화합물 Ib를 최종적으로 염기성 조건에서 커플링에 의해 반응시켜 화학식 (I)로 표시되는 화합물을 생성시킨다.
  15. 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. FGFR 키나제 매개 장애 또는 질환을 예방 또는 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  17. 암을 예방 또는 치료하는데 유용한 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  18. 제17항에 있어서, 상기 암이 다발성 골수종, 골수증식성 질환, 자궁내막암, 전립선암, 방광암, 폐암, 난소암, 유방암, 위암, 결장직장암, 구강 편평 세포 암종, 편평 세포 암종, 간암, 신장암, 결장암 및 비-소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
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