KR20190008236A - 소아기 적용을 위한 카르복실산 - Google Patents

Abstract

본 발명은 피부의 장벽 기능 (barrier function)을 개선하는 데 사용하기 위한, 활성 성분으로 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 영아(infant)에게 투여되는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 환자의 피부 질환을 치료 및/또는 예방, 및/또는 이의 증상을 완화시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.

Description

소아기 적용을 위한 카르복실산

본 발명은 피부의 장벽 기능 (barrier function)을 개선하는 데 사용하기 위한, 활성 성분 (active ingredient)으로 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약제학적 조성물은 영아 (infant)에게 투여된다. 본 발명은 또한 환자의 피부 질환을 치료 및/또는 예방, 및/또는 환자의 피부 질환과 연관된 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 영아이다.

장벽 온전성 (integrity)의 영향은 중요하다. 장벽 온전성이 감소하는 경우, 이는 감염과, 직접적인 화학물질 및/또는 알레르겐 (allergen) 노출이 발생 되도록 한다.

게다가, 신체의 장벽 표면, 예컨대, 피부는 출생 후 이들의 "장벽 기능"을 지속적으로 발달시키는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 피부를 가로지르는 유체의 능력은, 피부 장벽이 성숙함에 따라, 출생으로부터 첫 달/첫 해 동안 감소한다. 이는, 출생 후 점진적으로 감소하는, 경피 수분 손실 (Transepidermal Water Loss: TEWL)에 의해 측정될 수 있다.

또한, 어렸을 때 (early in life), 면역 체계의 개발에 결정적이고, 이에 따라 후년 (later life) 동안 대상체의 일반적인 건강 상태에도 결정적인, 이른바 '기회의 창 (window of opportunity)'이라 불리는, 성장 동안 결정적인 기간이 존재한다는 것이 알려져 있다.

따라서, 소아기(early childhood)에 심각한 병을 예방하기 위하여 어렸을 때 피부의 장벽 기능을 개선하는 것이 바람직하다. 또한, 후년에 개선된 장벽 기능의 효과를 장기간 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 장벽 기능은, 편리하게 투여될 수 있으며 이에 따라 뛰어난 대상체 순응도 (subject compliance)를 갖는 제제 (agent)에 의하여 개선되어야 한다.

따라서, 본 발명에 기반한 기술적 문제는 소아기에 장벽 기능을 개선하고 피부의 장벽 기능에 장기간 이로운 효과를 갖는 작용제를 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제는 청구범위에서 정의된 실시형태에 의해 해결된다.

따라서, 본 발명은 피부의 장벽 기능 (barrier function)을 개선하는 데 사용하기 위하여, 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 활성 성분으로 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서, 상기 약제학적 조성물은 영아 (infant)에게 투여된다. 본 발명은 또한 환자의 피부 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이며, 특히 여기서, 상기 환자는 영아, 특히 0세에서 12세의 영아, 바람직하게는 0세 내지 10세, 0세 내지 8세, 0세 내지 6세, 0세 내지 5세, 0세 내지 4세, 더욱 바람직하게는 0세 내지 3세의 영아이다.

다양한 실시형태에서, 본 발명은 환자의 피부 질환을 예방하기 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 특히 여기서, 상기 환자는 영아, 특히 0세에서 12세의 영아, 바람직하게는 0세 내지 10세, 0세 내지 8세, 0세 내지 6세, 0세 내지 5세, 0세 내지 4세, 더욱 바람직하게는 0세 내지 3세의 영아이다. 일 특정 실시형태에서, 영아는 0세 내지 3세이다.

다양한 실시형태에서, 본 발명은 환자의 피부 질환과 연관된 증상을 완화시키는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 특히 여기서, 상기 환자는 영아, 특히 0세에서 12세의 영아, 바람직하게는 0세 내지 10세, 0세 내지 8세, 0세 내지 6세, 0세 내지 5세, 0세 내지 4세, 더욱 바람직하게는 0세 내지 3세의 영아이다. 일 특정 실시형태에서, 영아는 0세 내지 3세이다.

본 발명의 다양한 실시형태에서, 영아에게 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물의 투여는 피부를 통해 전염되는 감염 및 질환으로부터 영아를 보호한다.

본 발명의 다양한 실시형태에서, 상기 카르복실산은 2개 내지 4개의 탄소원자를 포함하며, 특히 상기 카르복실산은 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 다양한 추가적인 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 액체 형태, 특히 스프레이, 겔, 크림, 또는 수용액의 형태로 투여되거나, 고체 형태, 특히 캡슐이나 정제의 형태로 투여된다.

본 발명의 다양한 추가적인 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 국소적 또는 경구로 투여된다.

본 발명의 구체적인 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태 중 어느 하나에 따른 용도의 약제학적 조성물은 카르복실산을 유일한 활성 성분으로 포함한다.

다양한 실시형태에서, 본 발명은 환자의 피부 질환을 예방하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원의 다양한 실시형태에 기재된 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 환자는 영아이다.

구체적인 실시형태에서, 상기 카르복실산은 본원의 다양한 실시형태에서 정의된 카르복실산이고, 상기 약제학적 조성물은 다양한 실시형태에 정의된 조성물이다.

본 발명의 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 실시형태에 정의된 액체 또는 고체의 형태로 적용된다.

본 발명의 또 다른 구체적인 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 특히, 활성 성분으로서 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물은 국소적으로, 비강 내로, 또는 경구로 투여된다.

본 발명자들은 뜻밖에 그리고 예기치 않게 카르복실산이 피부의 장벽 기능에 이로운 효과를 가지며 영아에게 안전하게 적용될 수 있음을 발견했다. 더욱이, 소아기부터 시작되는 카르복실산의 지속적인 투여는 평생동안 장벽 기능을 개선시킴으로서 장기적으로 이로운 효과가 있음을 뜻밖에 그리고 예기치 않게 발견했다.

따라서, 장벽 기능의 개선에 따른 카르복실산의 즉각적인 효과와 더불어, 카르복실산이 어렸을 때 피부와 같은 장벽 조직에 투여되면, 장벽 기능을 개선시키고, 결과적으로 평생 동안 지속적으로 감염과 질환으로부터 개인을 보호할 수 있다.

이러한 과학적 발견은, 장벽 기능을 개선하는 수단으로서 어렸을 때부터 본원의 다양한 실시형태에 기재된 발명의 카르복실산에 대한 노출 및 결과적으로 감염, 화학물질-유발 병리 및 알레르기로부터의 보호를 포함한다.

이와 관련하여, 실험적 증거는 어렸을 때(1일 내지 3년)의 치료가 평생 동안의 질환 발달에 이로운 영향을 줄 수 있음을 보여준다. 또한, 본원의 다양한 실시형태에 기재된 본 발명의 카르복실산은 상피 세포 기능 및 관련된 간질 및 면역 세포에 영향을 끼쳐 감염, 화학물질 및 알레르겐 노출에 대한 조직 장벽 기능 및 보호에 영향을 줄 수 있다.

상기의 관점에서, 본 발명자들은 뜻밖에 그리고 예기치 않게 카르복실산이 특히 국소적 적용에 의하여, 특히 프로피오네이트를 함유하는 용액의 사용에 의하여, 피부 치료에 사용될 수 있음을 발견했다. 이와 관련하여, 인간 지원자들에게 니켈과 같은 알려진 알레르겐에 노출시킨 후에 프로피오네이트 용액을 국소적으로 투여할 수 있다; 실시예 2 참조. 피부염 및/또는 습진의 증상, 즉, 알레르기 반응이 관찰될 수 있다. 하지만, 카르복실산, 특히 프로피오네이트의 투여 후 증상들은 유의하게 감소될 수 있고, 즉, 임상적 스코어가 유의하게 감소될 수 있다. 이에 따라, 본원의 다양한 실시형태 또는 양태에 기재된 본 발명의 조성물 및 방법은, 특히, 니켈에 대한 접촉 과민증(contact hypersensitivity) 이후에 효과적이다. 더욱이, 본 발명의 조성물 및 방법은 찰과상 이후의 피부 회복을 개선시키는 데 효과적이다. 종합적으로, 프로피오네이트를 함유하는 용액을 사용한 피부 치료는 피부의 장벽 기능을 향상시킴으로써 피부염 및/또는 습진과 같은 피부 질환을 둔화시키고, 피부 발적, 피부 병변, 주름, 피부의 불순물 및/또는 불균일성을 감소시키는 데 효과적이다. 이러한 관점에서 본 발명자들은 본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 영아의 조기 치료는 알레르기성 피부염, 피부 염증, 및/또는 피부 장벽의 붕괴로부터의 보호를 제공할 수 있음을 설명하고 있다. 더 나아가, 본 발명자들은 뜻밖에 본 발명의 조성물 및 방법을 사용한 피부 치료는 알레르기성 기도 염증 및 점액 생성으로부터 보호할 수 있음을 발견하였다. 본원의 다양한 실시형태 또는 양태에 기재된 본 발명의 조성물은 특히 국소적으로 적용될 수 있고, 의료 및 화장품 산업과 관련이 있다.

본 발명에 사용되는 카르복실산은, 카르복기(C(O)OH) 그룹을 함유하고 화학식 R-C(O)OH (여기서, R은 C(O)OH 작용기에 부착된 잔기이다)를 갖는 유기 화합물을 갖는 한, 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, R은 추가의 변형을 임의로 갖는 알킬 그룹이다. 보다 특정한 실시형태에서, R은 메틸, 에틸 또는 프로필 측쇄에 해당한다. 본 발명의 특정한 실시형태에서, R은 에틸 측쇄이며, 따라서 카르복실산은 프로피온산이다.

본 발명의 의미 내에서, 용어 "알킬"은 그 자체로 1 내지 10개, 특히 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 지방족 탄화수소를 의미하고, 여기서 알킬 그룹은 치환되지 않거나, 하이드록실, 아미노, 카르복실산, 할로겐, 시아노 또는 니트로로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환체로 치환될 수 있다. C₁-C₆ 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸(아밀), 2-펜틸(2급-펜틸), 3-펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸(= 이소-펜틸 또는 이소-아밀), 3-메틸부트-2-일, 2-메틸부트-2-일, 2,2-디메틸프로필(= 네오펜틸), n-헥실, 이소-헥실, 2급-헥실, 3급-헥실 등이 바람직하다. C₁-C₃ 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필이 보다 바람직하다.

상기에 따라, 여전히 추가의 특정 실시형태에서, 본 발명에 따르고 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 바와 같은 카르복실산은 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 2-하이드록시프로이린산 (2-hydroxyproirinic acid), 디락트산, 2-벤질옥시프로피온산, 2-(p-니트로페닐)-옥시-프로피온산, 3-하이드록시프로피온산, 2,3-디하이드록시프로피온산, 메틸 3-하이드록시프로피오네이트, 에틸 3-하이드록시프로피오네이트, 프로필 3-하이드록시프로피오네이트, 벤질 3-하이드록시프로피오네이트, 파라-니트로페닐 3-하이드록시프로피오네이트, p-니트로벤질 3-하이드록시프로피오네이트, 폴리에틸렌 글리콜 3-하이드록시프로피오네이트, 메틸 프로피오네이트, 에틸 프로피오네이트, 프로필 프로피오네이트, 벤질 프로피오네이트, p-니트로페닐 프로피오네이트, p-니트로벤질 프로피오네이트, 2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 실시형태에서, 본원에 따르고 다양한 실시형태 또는 양태에서 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 화합물은 아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에서 사용된 카르복실산은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 라세미체 (racemate) 및 라세미 혼합물 (racemic mixture), 단일 거울상 이성질체(enantiomer), 개개 부분입체이성체 및 부분입체이성체 혼합물로서 발생한다. 이들 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 결합(예: 탄소-탄소 결합)을 함유할 수 있고, 여기서 결합 회전은 해당 특정 결합, 예를 들면, 환 또는 이중 결합의 존재로부터 기인하는 제한에 대해 제한된다. 따라서, 모든 시스-트랜스 및 E/Z 이성체는 명시적으로 본 발명에 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한 다중 토우토머 형태로 나타낼 수 있고, 이러한 예에서, 단일 토우토머 형태만이 나타날 수 있지만(예: 환 시스템의 알킬화는 다중 부위에서 알킬화를 일으킬 수 있고, 본 발명은 명시적으로 이러한 모든 반응 생성물을 포함한다), 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 모든 토우토머 형태를 명시적으로 포함한다. 이러한 화합물의 이러한 모든 이성체 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다. 본원에 기재된 화합물의 모든 결정 형태는 본 발명에 명시적으로 포함된다.

본 발명에 사용된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명에 따르며 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산을 포함하는 조성물은, 특히 치료학적으로 유효한 양으로, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 피부의 장벽 기능 개선에 사용된다.

따라서, 하나의 실시형태에서, 본 발명은, 특히 영아의 피부의 장벽 기능 개선에 사용하기 위한, 본 발명에 따르며 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산, 특히 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 특히 치료학적 유효량으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.

공지된 다양한 질환이 존재하며, 이들은 저하된 피부의 장벽 기능과 관련되어 있다. 그러나 본 발명에 제공된 수단으로 치료/예방되는 질환은, 저하된 피부의 장벽 기능과 직접적으로 관련된 질환에 제한되는 것이 아니라, 저하된 장벽 기능의 결과로서 미쳐진 질환, 예를 들어, 이의 저하된 장벽 기능으로 인한 피부의 영향을 나타내는, 제제 (예: 알레르겐 또는 독성 물질)에 의해 유발되는 질환도 포함한다. 따라서, 본 발명의 수단에 의하여 영아에서 치료/예방될 수 있는 피부 질환은 ICD-10 chapter XII에서 국제적으로 분류된, 블록 L00 내지 L99를 포함하는 질병을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히, 본 발명의 수단으로 치료 및/또는 예방되는 피부 질환은 블록 L20 내지 L30의 질병, 즉, 피부염 및 습진이다. 따라서, 본 발명의 수단으로 치료 및/또는 예방되는 질환은 하기를 포함한다: 베스니에 가려움발진 (Besnier's prurigo)을 포함하는 아토피성 피부염; 두부 지루 (seborrhoea capitis), 아기머릿기름딱지 (cradle cap)을 포함하는 지루성 피부염; 기저귀 발진을 포함하는 기저귀 (냅킨) 피부염; 금속으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 접착제로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 화장품으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 약물로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 염료로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 다른 화학 제품으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 음식물로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 음식을 제외한 식물로 인한 알레르기성 접촉성 피부염, 다른 제제로 인한 알레르기성 접촉성 피부염을 포함하는, 알레르기성 접촉성 피부염; 세정제로 인한 자극성 접촉성 피부염, 오일 및 유지 (grease)로 인한 자극성 접촉성 피부염, 용매로 인한 자극성 접촉성 피부염, 화장품으로 인한 자극성 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 약물로 인한 자극성 접촉성 피부염, 다른 화학 제품으로 인한 자극성 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 음식물로 인한 자극성 접촉성 피부염, 음식을 제외한 식물로 인한 자극성 접촉성 피부염, 다른 제제로 인한 자극성 접촉성 피부염을 포함하는, 자극성 접촉성 피부염; 화장품으로 인한 비특이성 (unspecified) 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 약물로 인한 비특이성 접촉성 피부염, 염료로 인한 비특이성 접촉성 피부염, 다른 화학 제품으로 인한 비특이성 접촉성 피부염, 피부와 접촉하는 음식으로 인한 비특이성 접촉성 피부염, 음식을 제외한 식물로 인한 비특이성 접촉성 피부염, 다른 제제로 인한 비특이성 접촉성 피부염을 포함하는, 비특이성 접촉성 피부염; 박탈성 (exfoliative) 피부염; 약물 및 약제로 인한 전신성 피부 발진 (generalized skin eruption), 약물 및 약제로 인한 국소화된 (localized) 피부 발진, 섭취한 음식으로 인한 피부염, 내부적으로 취해진 다른 물질로 인한 피부염, 내부적으로 취해진 비특이성 물질로 인한 피부염을 포함하는, 내부적으로 취해진 물질로 인한 피부염; 만성 단순 태선 (Lichen simplex chronicus), 가려움발진 소결정성 (prurigo nodularis), 다른 가려움발진을 포함하는 만성 단순 태선 및 가려움발진; 항문 가려움증 (pruritus ani), 음낭 가려움증 (pruritus scroti), 외음 가려움증 (pruritus vulvae), 항문성기 가려움증 (anogenital pruritus), 다른 가려움증을 포함하는 가려움증; 화폐상피부염 (nummular dermatitis), 땀흘림이상 (Dyshidrosis)(한포 (pompholyx)), 피부 자가감작 (cutaneous autosensitization), 칸디다진 (candidid), 피부사상균피진 (dermatophytid), 습진양 (eczematid), 감염성 피부염, 간찰성 홍반 (erythema intertrigo), 백색잔비늘증 (pityriasis alba), 다른 특이적 피부염 또는 습진을 포함하는, 다른 피부염.

본 발명의 구체적인 실시형태에서, 질환은 아토피성 피부염 또는 접촉성 피부염, 특히 알레르기성 접촉성 피부염, 보다 특히 금속으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염이다.

본원에 사용되는 용어 "알레르기성 접촉성 피부염" (ACD)은, 물질과의 접촉으로 인한 알레르기 반응의 징후인, 접촉성 피부염의 형태를 지칭한다.

ACD는 인간에서 발견되는 가장 만연한 형태의 면역독성으로 여겨진다. ACD는 집단 내 이례적인 과민 반응이다.

알레르기성 접촉성 피부염의 증상은 자극성 접촉성 피부염으로 유발된 것과 매우 유사하다. 알레르기성 접촉성 피부염의 제1 징후는 노출 부위에서의 발진 또는 피부 병변의 존재이다. 이를 유발하는 알레르겐의 유형에 따라, 발진은 흘러나오거나 유출되거나, 또는 딱지가 될 수 있으며, 이는 아물지 않거나, 비늘처럼 되거나 (scaled) 또는 두터워질 수 있다. 피부 병변은 발진의 형태를 취하진 않을 수 있으나, 구진, 수포 (blister), 소포 (vesicle) 또는 심지어 단순 붉어진 부위를 포함할 수 있다. 알레르기성 접촉성 피부염으로 유발된 발진과 자극성 접촉성 피부염으로 유발된 것과의 주요한 차이는, 전자가 유발점 (trigger)이 피부가 닿은 부위로 한정되는 경향이 있는 반면, 후자의 경우, 발진이 피부 전체로 보다 광범위하게 퍼질 수 있다는 것이다. 때때로, 알레르기성 접촉성 피부염 발진은, 단지 알레르겐에 노출 후 1일 또는 2일 후에 발생한다.

다른 증상으로 가려움, 피부의 발적 또는 염증, 국소화된 부기를 포함할 수 있으며, 부위는 더 부드럽거나 또는 따뜻해 질 수 있다. 치료되지 않은 채로 남는 경우, 피부는 어두워 지며, 더욱 가죽 같아지고 손상될 수 있다. 또한, 통증이 있을 수 있다.

알레르기 접촉의 증상은 완전히 해결되기 한 달 전까지는 지속될 수 있다. 개인이 한번 특정 물질에 대해 피부 반응을 보이는 경우, 이들의 여생 (rest of their life) 동안 이를 가지게 될 것이며, 증상은 알레르겐과 접촉한 경우 다시 발생할 가능성이 높다.

알레르기성 접촉성 피부염은 니켈을 포함하나 이에 제한되지 않는 (니켈 설페이트 6수화물) 다양한 제제에 의해 유발될 수 있으며, 전세계적으로 접촉성 알레르겐이 가장 흔하게 확인된다. 니켈은 주로 귀금속 및 의류 표면의 버클 (clasp) 또는 단추에서 접촉된다. 니켈에 대한 알레르기는 전세계적으로 매년 10억 달러 이상의 비용이 든다. 추가의 원인은, 장신구 및 치과 재료에서 또한 종종 발견되는 금 (금 티오 황산나트륨 (gold sodium thiosulfate) 일 수 있다. 크롬 또한 알레르기성 접촉성 피부염의 흔한 원인이다. 크롬은 가죽의 매질 (tanning)에 사용된다. 또한, 미경화된 시멘트/모르타르, 안면 화장품 및 일부 비누 바 (bar soaps)의 성분. 다른 제제로는, 옻나무 속 (Toxicodendron genus)의 식물로부터의 오일 코팅 (oily coating), 맹그로브 (mangrove) 및 아가베 (agave)의 특정 종으로부터의 수액 (sap), 티오메르살 (Thiomersal), 네오마이신 (Neomycin), 향료 (fragrance), 포름알데히드, 염화 코발트, 바시트라신 (bacitracin), 쿼터늄-15 (quaternium-15), 사진 현상액, 특히 메톨 (metol)을 함유하는 사진 현상액, 국소 마취제, 예컨대, 프라목신 (pramoxine) 또는 디펜히드라민, 장기간 사용 후, 이소티아졸린, 머캅토벤조티아졸, 또는 백금의 가용성 염을 포함한다. 본 발명 내에서, 바람직하게는 치료 및/또는 예방되는 ACD는 금속, 특히 니켈과 접촉함으로써 유발되는 것이다. 치료할 ACD는 또한 집먼지 진드기(house dust mite; HDM)에 의해 유발될 수 있다. 진드기의 소화관에는 항문에서 살아남아 천명 (wheezing)과 같은 알레르기 반응을 일으키는 주요 원인인 강력한 소화효소(특히 펩티다아제 1(진드기))가 포함되어있다. 진드기의 외골격도 알레르기 반응에 기여할 수 있다. 가정에서의 먼지 진드기 감염은 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료/예방될 수 있는 아토피성 피부염 및 표피 장벽 손상 둘 모두와 관련이 있다. 집먼지 진드기는 알레르기성 비염 및 천식과 관련이 있으며, 이는 또한 다양한 실시형태에 기재된 본원의 방법 및 조성물을 사용하여 치료/예방될 수 있다.

알레르기성 접촉성 피부염의 진단은 주로 신체적 검사 및 병력에 기반한다. 그러나, 본 발명은 이러한 방법으로 진단된 ACD의 치료 및/또는 예방에 제한되지 않는다. 일부 경우, 의사는 환자가 경험한 증상 및 발진의 외관에 기반하여 정확한 진단을 확립할 수 있다. 알레르기성 접촉성 피부염에 관한 단일 에피소드의 경우, 이것이 필요한 전부이다. 병력 및 신체적 검사로 쉽게 설명되지 않는 만성 및/또는 간헐성 발진은 추가의 시험으로부터 도움을 얻을 것이다.

과민성 알레르기 시험은 보통 알레르기성 접촉성 피부염의 정확한 원인을 결정하기 위한 시험에 사용된다. 미국 알레르기, 천식 및 면역학 아카데미 (American Academy of Allergy, Asthma, and Immunology)에 따르면, "첩포 시험은 접촉성 알레르겐 식별에 있어서 황금 기준" 이다.

첩포 시험 (patch test)은 소량의 잠재적 알레르겐을 작은 패치 (patch)에 덧바르고, 이어서 이를 피부 상에 두는 것으로 구성된다. 2일 후, 이들이 제거되고, 덧바른 물질 중 하나에 대해 피부 반응이 발생된 경우, 패치 밑으로 상승된 융기부 (raised bump)가 도드라질 것 이다. 시험은 도포 후 72 또는 96 시간에 다시 판독된다.

첩포 시험은 만성 재발성 접촉성 피부염을 앓는 환자를 대상으로 사용된다. 접촉성 피부염을 진단하고 증상의 다른 잠재적 원인을 배제하는 데 사용될 수 있는 다른 시험은 피부 생체검사 (skin biopsy) 및 피부 병변의 배양을 포함한다.

따라서, 하나의 구체적인 실시형태에서, 본 발명은, 영아의 피부의 장벽 기능을 개선시키고, 이에 의해 금속으로 인한 알레르기성 접촉성 피부염을 치료 및/또는 예방하는데 사용하기 위한, 특히 치료학적 유효량으로, 임의로, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 본 발명에 따르며 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산, 특히, 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이며, 특히 여기서, 상기 금속은 크롬 또는 니켈, 보다 특히 니켈이고, 여기서, 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 영아에게 투여되며, 바람직하게 본 발명에 따르며 본원에 기재된 약제학적 조성물은 출생시부터 시작하여 영아에게 정기적으로 투여된다.

약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 공지되어 있다. 즉, 당업자는 본 발명의 수단 및 방법을 사용하기 위한 허용가능한 담체를 용이하게 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 하기를 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 물, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름, 벤질 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 탄수화물, 예컨대, 락토오스, 아밀로오스 또는 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규산, 점성 파라핀, 백색 파라핀, 글리세롤, 알기네이트, 히알루론산, 콜라겐, 오일 향수 (perfume oil), 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 히드록시 메틸셀룰로오스, 및 폴리비닐 피롤리돈. 담체는 또한 다음의 문헌에 기재된 물질 중 임의의 것을 포함할 수 있다 [문헌: Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro and Gennaro, Eds, 20th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2000); Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman et al, eds., 3^rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, 1986); Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Swarbrick and Boylan, eds., 2nd edition, Marcel Dekker, 2002)]. 충전제 (filler)는 분말화된 셀룰로오스, 소르비톨, 만니톨, 및 다양한 종류의 락토오스 및 포스페이트 등 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

폴리머는 다음을 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다: 친수성 또는 소수성 폴리머, 예컨대, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스 (hypromellose), 에틸셀룰로오스); 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 포비돈, 크로스포비돈, 코포비돈); 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, Eudragit RS, RL); 친유성 성분 (예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트); 및 다양한 다른 물질, 예컨대, 히드록시프로필 전분, 폴리에틸렌 옥사이드 및 카라기난 등. 가장 흔하게는, 5% 초과의 및 보다 바람직하게는 8% 초과의 적절한 점도의 친수성 팽윤성 폴리머 (swelling polymer), 예컨대, 하이프로멜로스가 사용된다. 활강제 (glidant)는 콜로이드성 이산화 규소, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 팔미트산, 스테아르산, 스테아롤 (stearol), 세탄올 및 폴리에틸렌 글리콜 등 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 윤활제는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 탈크, 수소화된 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜 등 중에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 활성 성분은 중화된 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은, 무기산, 예컨대, 염산, 황산 또는 인산, 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 및 시트르산 등과 함께 형성되는, 산 부가 염을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 유리 카르복실기로부터 형성된 염은 또한 무기 염기, 예컨대, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화제2철 (ferric hydroxide), 및 유기 염기, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘 및 프로카인 등으로부터 파생될 수 있다.

본 발명의 구체적인 실시형태에서, 본 발명에 따르며 본원에 기재된 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 것이며, 즉, 국소 조성물이다. 본 발명에 유용한 국소 조성물은 피부에의 국소 적용에 적합한 제형을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 조성물은 카르복실산 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용가능한 국소 담체를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 약제학적으로-허용가능한 국소 담체는 조성물의 중량으로 약 50% 내지 약 99.99% (예를 들어, 조성물의 중량으로 약 80% 내지 약 95%)이다.

상기 조성물은, 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 제품으로 제조될 수 있다: 로션, 크림, 젤, 스틱 (stick), 스프레이, 면도용 크림, 연고, 세안액 (cleansing liquid washe) 및 고체 바 (solid bar), 샴푸, 페이스트 (paste), 분말 (powder), 무스 (mousses), 면도용 크림, 물티슈 (wipes), 패치 (patches), 네일 래커 (nail lacquer), 상처 드레싱재료 (wound dressing), 접착 밴드, 히드로겔, 필름 및 화장품, 예컨대, 컨실러, 파운데이션, 마스카라, 및 립스틱. 이러한 제품은, 에멀젼 (예: 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼), 젤, 고체, 미셀 (Micelle), 및 리포솜을 포함하나 이에 제한되지 않는, 다양한 유형의 약제학적으로 허용가능한 국소 담체를 포함할 수 있다. 하기는 이러한 국소 담체의 비-제한적인 예시이다. 다른 국소 담체가 당업자에 의해 제형화 될 수 있다.

본 발명에 유용한 국소 조성물은 용액으로 제형화될 수 있다. 용액은 전형적으로 수용매 (예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 수용매의 중량으로 약 50% 내지 약 99.99%, 예컨대, 약 90% 내지 약 99%)를 포함한다. 대상 발명에 유용한 국소 조성물은 피부연화제 (emollient)를 포함하는 용액으로 제형화 될 수 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 피부연화제의 약 2% 내지 약 50%를 함유한다. 본원에 사용되는 "피부연화제"는 건조함 (dryness)의 예방 또는 완화뿐만 아니라, 피부의 보호를 위하여 사용되는 물질이다. 다양한 종류의 적절한 피부연화제가 공지되며 본원에 사용될 수 있다. 문헌 [참조: the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds . Wenninger and McEwen, pp. 1656-61, 1626, and 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc, Washington, D.C., 7^th Edition, 1997) (이하, "ICI Handbook")]은 적절한 물질의 다양한 예시를 담고 있다. 하나의 실시형태에서, 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산은 살린 용액의 형태 또는 로케 링게르 용액의 형태로 적용된다. 활성 성분 (즉, 카르복실산)의 농도는 적용되는 양에 따라 당업자에 의해 조절될 수 있다. 하지만, 1 내지 250mg/ml, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 23, 240, 또는 250 mg/ml의 농도 범위로 사용되는 것이 바람직하다.

로션은 이러한 용액으로부터 제조될 수 있다. 로션은 전형적으로 약 1% 내지 약 20% (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%)의 피부연화제 및 약 50% 내지 약 90% (예를 들어, 약 60% 내지 약 80%)의 물을 포함한다.

용액으로부터 제형화 될 수 있는 또 다른 유형의 제품은 크림이다. 크림은 전형적으로 약 5% 내지 약 50% (예를 들어, 약 10% 내지 약 20%)의 피부연화제 및 약 45% 내지 약 85% (예를 들어, 약 50% 내지 약 75%)의 물을 포함한다.

용액으로 제형화 될 수 있는 더욱 또 다른 유형의 제품은 연고이다. 연고는 동물 또는 식물성 기름 또는 반-고체 탄화수소의 단순 베이스 (simple base)를 포함할 수 있다. 연고는 약 2% 내지 약 10%의 피부연화제에 더하여, 약 0.1% 내지 약 2%의 증점제 (thickening agent)를 포함할 수 있다. 본원에 유용한 증점제 또는 점도 증가제 (viscosity increasing agent)의 보다 완전한 개시가 문헌 [ICI Handbook pp. 1693-1697]에서 밝혀질 수 있다. 본 발명에 유용한 국소 조성물은 또한 에멀젼으로 제형화 될 수 있다. 만일 담체가 에멀젼인 경우, 약 1% 내지 약 10% (예를 들어, 약 2% 내지 약 5%)의 담체는 유화제를 포함한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성 일 수 있다. 적절한 유화제가 문헌 [ICI Handbook, pp .1673-1686]에 개시된다.

로션 및 크림은 에멀젼으로 제형화 될 수 있다. 전형적으로, 이러한 로션은 약 0.5% 내지 약 5%의 유화제를 포함한다. 이러한 크림은 전형적으로 약 1% 내지 약 20% (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%)의 피부연화제; 약 20% 내지 약 80% (예를 들어, 약 30% 내지 약 70%)의 물; 및 약 1% 내지 약 10% (예를 들어, 약 2% 내지 약 5%)의 유화제를 포함할 수 있다. 수중유적형 및 유중수적형의 단일 에멀젼 피부관리 제제, 예컨대, 로션 및 크림이 화장품 분야에 잘 공지되며, 이는 대상 발명에 유용하다.예를 들어, 수중유중수 (water-in-oil-in-water) 유형의 다상의 (multiphase) 에멀젼 조성물이 대상 발명에 유용하다. 일반적으로, 이러한 단일 또는 다상의 에멀젼은 물, 피부연화제 및 유화제를 필수 성분으로 함유한다.

본 발명의 국소 조성물은 또한 적절한 겔화제를 사용하여 젤 (예: 적절한 겔링제 (예: 목욕 또는 세안에 사용되는 젤)를 사용하는 수성 젤)로서 제형화될 수 있다. 수성 젤에 적절한 겔화제는, 천연 검 (natural gum), 아크릴산 및 아크릴레이트 폴리머 (acrylate polymer) 및 코폴리머 (copolymer), 및 셀룰로오스 유도체 (예: 히드록시메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 오일 (예: 미네랄 오일)에 적합한 겔화제는, 수소화된 부틸렌/에틸렌/스티렌 코폴리머 및 수소화된 에틸렌/프로필렌/스티렌 코폴리머를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 젤은 전형적으로, 이러한 젤화제 중량의 약 0.1% 내지 5%를 포함한다.

본 발명의 국소 조성물은 또한 고형제 (예: 왁스-계 스틱, 비누 바 조성물 (soap bar composition), 분말 또는 분말 함유 물티슈 (wipe containing powder) 또는 목욕 또는 세안 파우더로 제형화될 수 있다.

리포솜 제형은 또한 대상 발명의 유용한 조성물이다. 리포좀의 예로는, 단층 (unilamellar), 다층 (multilamellar) 및 소수층 (paucilamellar) 리포좀이며, 이는 인지질을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 리포좀은 전형적으로 약 50nm 내지 약 10 ㎛, 예컨대, 약 0.1 내지 약 1 ㎛의 크기를 갖는다. 이러한 조성물은 먼저 인지질을 갖는 카르복실산, 예컨대, 디팔미토일포스파티딜 콜린, 콜레스테롤 및 물을 배합함으로써 제조될 수 있다. 리포좀을 형성하는데 적절한 조성물의 표피 지질 (epidermal lipid)은 인지질로 대체될 수 있다. 이러한 표피 지질의 예로는 글리세롤 모노에스테르 및 디에스테르, 폴리에틸렌 지방 에테르 및 스테롤을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 리포좀 제제는, 이어서, 리포좀 제형을 생산하기 위하여 상기의 담체 (예: 용액, 젤 또는 수중유 에멀젼 중에 현탁됨) 중 하나에 도입될 수 있다.

미셀 제형 (micelle formulation) 또한 대상 발명의 유용한 조성물이다. 이러한 조성물은 단쇄 계면활성제 및 지질을 사용하여 제조될 수 있다.

미셀은 전형적으로 약 1 nm 내지 약 100 nm, 예컨대, 약 10 nm 내지 약 50 nm의 크기를 갖는다. 이어서, 미셀 제제는, 미셀 제형을 생산하기 위하여 상기 담체 (예: 젤 또는 용액) 중 하나에 도입될 수 있다.

대상 발명에 유용한 국소 조성물은, 전술한 성분 외에도, 피부, 모발 및 손발톱에 사용하기 위하여 통상적으로 사용되는 매우 다양한 유-용성 (oil-soluble) 물질 및/또는 수-용성 물질을 당업계-확립된 수준으로 함유할 수 있다.

본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 제형과는 상관없이, 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산 또는 이의 허용가능한 염이 상기 약제학적 조성물에 포함되는 유일한 활성 성분인 것이 바람직하다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "활성 성분"은 약제학적 활성 물질, 특히, 카르복실산이고, 즉, 이는 유기체의 신체에 의해 충분한 양으로 흡수되는 경우에 생리학적 효과를 나타내는 물질이다. 본 발명의 의미 내에서, 생리학적 효과는, 피부 질환, 특히, 아토피성 피부염 또는 습진의 감소를 말하며, 이는 특히 첨부된 실시예에 나타난 방법을 사용하거나 또는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 결정된다.

추가의 양태에서, 본 발명은 환자의 피부 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명에 따르며 본원에 기재된 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 유효량은 소정의 병증 및 투여 레지멘 (regimen)에 대한 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다. 특히, "치료학적 유효량"은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키는데 효과적이며, 특히, 인간 또는 비-인간 동물에서 피부 질환의 임상적 스코어를 감소시키는데 효과적이다. 치료학적 유효량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 이러한 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 관련 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우에서 개인의 요구에 따라 조정되어야 할 것이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 대상체, 특히 영아의 피부의 장벽 기능을 개선시키기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 발명에 따르며 본원의 다양한 실시형태에 기재된 카르복실산, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 유효량은 소정의 병증 및 투여 레지멘에 대한 치료 효과를 제공하는 양을 지칭한다. 특히, "치료학적 유효량"은 질환의 증상을 예방, 완화 또는 개선시키는데 효과적이거나 또는, 특히, 인간 또는 비-인간 동물에서 피부 질환의 임상적 스코어를 감소시키는데 효과적이다. 치료학적 유효량의 결정은 당업자의 기술 범위 내에 있다. 이러한 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 관련 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 다양할 수 있으며, 물론, 각각의 특정한 경우에서 개인의 요구에 따라 조정되어야 할 것이다.

이와 관련하여, 용어 "치료", "치료하는" 등은 일반적으로 목적하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 의미하는 것으로 본원에서 사용된다. 이 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 관점에서 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 부작용을 부분적으로 또는 완전히 치유한다는 관점에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 대상체에서 질환의 임의의 치료를 포함하고, (a) 바람직하지 않은 면역 반응과 관련된 질환이 질환에 걸리기 쉬운 대상체에서 발생하는 것을 예방하거나; (b) 질환을 억제, 즉 이의 발병을 저지하거나; (c) 질환을 경감, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

본 발명의 목적을 위해 "환자" 또는 "대상체"는 호환적으로 사용되고, 인간 및 기타 동물, 특히 포유동물 및 기타 유기체를 모두 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 방법은 인간 치료 및 수의학 적용 둘 다에 적용가능하다. 바람직한 실시형태에서, 환자 또는 대상체는 포유동물이고, 가장 바람직한 실시형태에서 환자 또는 대상체는 인간이다.

용어 "프로피오네이트"는 프로피온산의 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 프로피온산의 나트륨 염을 지칭한다.

용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 그룹의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이트, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 본 발명의 특정 화합물은 다양한 아미노산과 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민 염을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.

표현 "약제학적 조성물" 및 "치료학적 조성물"은 본원에서 가장 광범위한 의미에서 호환적으로 사용된다. 이들은, 본 발명의 목적을 위해, 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 치료학적 유효량의 활성 성분, 즉 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭하는 것을 의미한다.

이는, 인간 또는 비-인간 동물에서 상태의 치유적 치료, 조절, 개량, 개선 또는 질환 또는 장애의 예방에 적합한 조성물을 포함한다. 따라서, 이는 인간 또는 수의학 분야에서 사용하기 위한 약제학적 조성물을 포함한다. 이러한 "치료학적 조성물"은 이것이 카르복실산 또는 이의 생리학적으로 허용되는 염, 및 임의로 담체 또는 부형제를 포함하고, 이에 의해 염 및 담체 및 부형제가 이에 의해 치료되는 표적 유기체에 의해 허용된다는 점에서 특성화된다.

본원의 다양한 실시형태에 기재된 본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 신체의 표면으로 국소적으로 투여될 수 있으며, 따라서 상기 기재된 바와 같이 국소 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있다. 본원의 및 본원의 다양한 실시형태에 기재된 약제학적 조성물은 또한 비강 내 및 경구 투여에 적합하게 제형화 될 수 있다.

본원의 다양한 실시형태에서 제공된 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 조절-방출 조성물, 즉 투여 후 소정 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 조성물로서 투여될 수 있다. 조절- 또는 지속-방출 조성물은 친유성 데포(예: 지방산, 왁스, 오일) 중의 제형을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 조성물은 즉시-방출 조성물, 즉 모든 활성 성분이 투여 후 즉시 방출되는 조성물이다.

본원의 다양한 실시형태에 기재된 약제학적 조성물은 유인원, 비-인간 영장류, 개, 고양이, 돼지, 염소, 양, 소, 말, 마우스, 랫트 및 래빗을 포함하는 인간 및 동물을 치료하는 인간 및 수의학에서 사용될 수 있다. 인간을 치료하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르며 본원의 다양한 실시형태에서 본원에 기재된 약제학적 조성물의 적합한 용량은 달라질 수 있다. 이러한 용량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료/예방되는 상태, 및 치료되는 대상을 포함하는 각각의 특정 경우에서 개개 요건으로 조정된다. 그러나, 화합물은 또한 매주, 매달 또는 심지어 보다 긴 간격으로 데포 제제(임플란트, 서방출 제형 등)로서 투여될 수 있다. 특정 제제는 석고 (plaster) 또는 패치 등이다. 이러한 경우, 용량은 1일 용량보다 월등히 높을 것이며, 투여 형태, 체중 및 구체적인 지시에 대해 적응되어야 한다. 적절한 용량은 통상의 모델 시험, 바람직하게는 동물 모델 시험을 수행함으로써 결정될 수 있다. 1일 투여량 (daily dose)은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있다.

활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료되는 병증의 속성, 독성, 예방적으로 사용되는 화합물의 여부 (더 적은 용량) 또는 활성 조건, 전달 방법 및 약제학적 제형에 대해 의존적이며, 이는 통상적인 용량 증가 연구 (dose escalation study)를 사용하여 임상의에 의해 결정될 것이다.

특정 실시형태에서, 본원의 다양한 실시형태 또는 양태에 기재된 본 발명의 약제학적 조성물은 연장된 기간 동안 매일 영아에게 투여된다. 정기적 적용, 특히 매일의 적용은 개선된 피부의 장벽으로 인해 질환 발달을 예방하는 장기간의 이로운 효과를 갖는다. 따라서, 정기적인, 특히 매일의 적용은, 본 발명의 약제학적 조성물의 적용으로써 유발되는 개선된 피부의 장벽 기능으로 인해, 제제 (agent)가 피부를 통해 대상체의 신체를 통과할 가능성을 예방할 수 있다. 이러한 장기간의 이로운 효과는 영아의 전체 수명 동안에 관찰된다. 이러한 효과를 극대화하기 위하여, 어렸을 때, 즉, 바람직하게는, 출생 직후, 출생 후 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 주, 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 개월에, 본원의 다양한 실시형태 또는 양태에 기재된 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량의 투여를 시작하는 것이 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "상처"는 조직 구조의 정상적 상태 (normal integrity)의 불연속성을 갖는 신체 병변에 관한 것이다. 즉, 본 발명의 화장품 조성물은 상처의 외관을 경감시키는데 사용될 수 있다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가의 방법 및 재료를 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 재료를 이하에 기재한다. 모순되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 조절한다. 또한, 재료, 방법 및 실시예는 예시적인 것에 불과하고, 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.

본원에 기재된 일반적 방법 및 기술은, 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술분야에 익히 공지되고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 각종의 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989) and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)].

본 발명의 양태는 도면 및 상기 설명에서 상세히 설명되고 기재되었지만, 이러한 설명 및 기재는 설명적 또는 예시적인 것이며 한정적인 것은 아닌 것으로 간주되어야 한다. 변화 및 변형은 하기 청구범위의 범위 및 취지 내에서 당업자에 의해 이루어질 수 있음이 이해된다. 특히, 본 발명은 상기 및 하기 기재된 상이한 실시형태로부터 특징의 임의의 조합을 갖는 추가의 실시형태를 포함한다. 본 발명은 또한, 이전 또는 하기 설명에 기재되어 있지 않을 수 있지만, 도면에 개별적으로 도시된 모든 추가의 특징을 포함한다. 또한, 도면 및 설명에 기재된 실시형태의 단일 대안 및 이의 특징의 단일 대안은 본 발명의 다른 양태의 주제로부터 제외될 수 있다.

추가로, 청구범위에서 어구 "포함하는"은 다른 요소 또는 단계를 배제하는 것은 아니고, 부정 관사 "하나 ("a" 또는 "an")는 복수를 제외하지 않는다. 단일 유닛은 청구범위에 인용된 몇몇 특징의 기능을 이행할 수 있다. 속성 또는 수치와 관련하여 용어 "본질적으로", "약", "대략" 등은 특히 또한 각각 속성을 정확하게 정의하거나 수치를 정확하게 정의한다. 청구범위에서 임의의 참조 부호는 범위를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

본 발명의 양태는, 본 발명의 실시형태 및 이의 다수의 이점의 보다 양호한 이해를 제공하는 하기 예시적인 비제한적 실시예에 의해 추가로 기재된다. 하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시형태를 입증하기 위해 포함된다. 하기 실시예에 개시된 기술은 본 발명에 사용되어 본 발명의 실시에서 충분히 기능하는 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 방식을 구성하는 것으로 간주될 수 있음을 당업자는 이해해야 한다. 그러나, 당업자는, 본 개시에 비추어, 다수의 변화가 개시되어 있는 특정 실시형태에서 이루어질 수 있고 본 발명의 취지 및 범위로부터 일탈하지 않고서, 동일하거나 유사한 결과를 수득할 수 있음을 이해해야 한다. 특허 출원, 제조업자의 매뉴얼 및 과학적 간행물을 포함하는 다수의 문헌이 본원에 인용되어 있다. 이들 문헌의 개시는, 본 발명의 특허성에 관련되는 것으로 간주되는 것은 아니지만, 이의 전체가 참조로서 본원에 도입된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문헌은, 각각의 개별 문헌이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 도입되는 것을 나타내는 바와 동일한 정도로 참조로서 도입된다.

도면의 간단한 설명

도 1 - 프로피오네이트를 이용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 피부염, 피부 염증 및 피부 장벽의 파괴로부터 보호한다

A) 헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 파라핀에 포매 (embedded)된 피부 조직 절편(4μM)의 8 내지 10개의 대표 이미지에서의 피부 염증 스코어 (0- 정상, 1- 경미한 염증, 2- 보통 염증, 3- 현저한 염증, 4- 심한 염증, 5- 매우 심한 염증)이다 (실험 조건 비공개).

B) 경피 수분 손실량(TEWL) 측정은 세 번째 에피큐테니우스 HDM 민감화 종료 후 24시간에 측정되었다. 각각의 마우스는 3번 측정되었다. n = 그룹당 5 마리의 마우스.

도 2 - 프로피오네이트를 이용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 피부염, 피부 염증, 및 표피 비후로부터 보호한다

민감화 부위의 피부 조직을 포르말린에 고정시키고 파라핀에 포매한 뒤 4μM 조직 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 비히클 처리 대조군 (왼쪽) 또는 프로피온산 나트륨 처리 마우스 (오른쪽)의 대표 이미지를 10배율로 나타내었다. 내부삽입도는 20배율로 나타낸다.

도 3 - 프로피오네이트를 이용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 기도 염증 및 점액 생성으로부터 보호한다

A) 기도 호산구 수 및 B) 기도 호중구 수는 마지막 비강 내로 투여한 지 72 시간 후에 수집된 기관지 폐포 세척액으로부터의 사이토스핀(cytospins)에서 측정되었다.

C) 폐의 점액 생성은 과요오드산 시프 (periodic acid-Schiff; PAS) 염색된 파라핀에 포매된 폐조직 절편(4 μM)으로부터 작은 기도 및 중간 기도의 대표 이미지에서 완전하게 PAS로 염색된 세포의 빈도로 정량화되었다. n = 그룹당 5 마리의 마우스.

도 4 - 실험 흐름도

실시예 1 - 영아의 피부에 대한 카르복실산의 장기간 효과

연구는, 평생 동안 영아의 피부에 대한 카르복실산의 장기간의 이로운 효과를 측정하는 것을 목표로 한다. 따라서, 영아는 바람직하게는 출생 직후, 카르복실산이 국소적으로 또는 경구로 투여된다. 투여량은 신생아의 체중에 따라 다를 수 있다. 음성 대조군으로, 카르복실산이 투여되지 않는 영아를 연구기간 내내 관찰한다. 영아의 생애 첫 해 동안, 피부를 통해 전달된 질환의 양상을 기록하고, 대조군 영아와 비교한다. 예를 들어, 피부를 통해 전달된 바이러스 질환 또는 알레르겐 노출 이후 접촉성 피부염 증상을 기록한다. 따라서, 습진, 피부의 발적, 피부 불균일성 등의 모든 양상을 기록하고 모니터링한다. 관련 시간, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4년 이상이 지난 후, 이벤트의 수를 비교한다. 카르복실산이 정기적으로, 특히 매일 투여된 영아의 투여량은, 카르복실산이 정기적으로, 특히 매일 투여되지 않은 영아에 비해, 감소된 이벤트 수를 보인다.

실시예 2 - 피부의 치료에 있어서 카르복실산

연구는, 특히 피부가 알레르기 물질에 노출된 경우 (특히 알레르기 접촉성 피부염), 프로피오네이트를 사용한 치료가 영아에서 피부의 장벽 기능을 촉진시키는지의 여부를 결정하는 것을 목표로 한다.

12시간 이상 동안의 니켈 알레르겐으로의 접촉 민감화를 통해 알레르기 과민증을 유도하였다. 알레르겐과 마지막 접촉 후 60시간째에, 영아의 염증성 피부의 치료는 로케 링게르 액 중 4 x 140 ㎕의 50 mM 프로피오네이트 또는, 4 x 140　㎕의 로케 링게르 대조군 용액으로 8시간 동안 발생한다. 피부 병변의 임상적 스코어는 당업계에 공지된 프로토콜을 사용하여 측정될 수 있다.

실시예 3 - 손상된 피부에 대한 카르복실산의 효과

연구는, 프로피오네이트를 사용한 치료가 손상 후의 피부의 장벽 기능을 촉진시키는지의 여부를 결정하는 것을 목표로 한다.

따라서, 감염된 상처는, 상처 유도 후, 로케 링게르 액 중 140 ㎕의 50 mM 프로피오네이트 또는, 140 ㎕의 물 대조군으로 12시간 치료할 수 있다.

실시예 4 - 프로피오네이트를 사용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 피부염 피부 염증 및 피부 장벽의 파괴에 대해 보호한다

1세대 BALB C/J (Charles River) 신생아는 5mg 프로피온산 나트륨 (100mg/ml 프로피온산 나트륨 용액 50㎕; 프로피온산 나트륨(Sigma Aldrich; 카탈로그 번호 P5436)를 0.9% NaCl에 용해시키고 멸균여과함) 또는 비히클 대조군(vehicle control; 0.9% NaCl, Laboratorium G. Bichsel AG, 카탈로그 번호 1000096)을 사용하여 출생 후 4일 및 6일에 등쪽 피부에서 국소 치료하였다. 생후 10일에 집먼지 진드기 (HDM) (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84) 15㎍을 사용하여 에피큐테니우스 민감화(epicutaneous sensitization)를 시작했다. 에피큐테니우스 민감화는 거즈의 제거 및 결과적으로 HDM 섭취를 방지하기 위해 바이오클루시브 (bioclusive) 드레싱 (Systagenix, 카탈로그 번호 2463)으로 보호하고 접착 테이프 (Mœlnlycke Health Care, 카탈로그 번호 310500)로 덮은 신생아의 등쪽 피부에서 15㎍ HDM에 담근 거즈 (Dermaplast, 카탈로그 번호 214 010)를 적용하여 수행했다. 민감화는 3주 연속으로 실시되었으며, 매주 5일 연속 민감화하였으며, 3일째에 거즈를 교체하고 5일째에 거즈를 제거한 후 2일간 회복시켰다. 마우스는 민감화 요법 동안 HDM에 담근 거즈를 적용하기 1시간 전에 5mg 프로피온산 나트륨 용액 또는 비히클 대조군 용액으로 국소적으로 치료하였다. 세 번째 에피큐테니우스 민감화 실시의 종료 후 72시간째에 마우스를 15㎍ HDM (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84)으로 총 부피 30㎕에서 연속 3일 동안 비강 내 주사했고 마지막 비강 내 투여 72시간 후에 희생시켰다.

실시예 5 - 프로피오네이트를 사용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 피부염, 피부 염증, 및 표피 비후로부터 보호한다

1세대 BALB C/J (Charles River) 신생아는 5mg 프로피온산 나트륨 (100mg/ml 프로피온산 나트륨 용액 50㎕; 프로피온산 나트륨(Sigma Aldrich; 카탈로그 번호 P5436)를 0.9% NaCl에 용해시키고 멸균여과함) 또는 비히클 대조군(vehicle control; 0.9% NaCl, Laboratorium G. Bichsel AG, 카탈로그 번호 1000096)을 사용하여 출생 후 4일 및 6일에 등쪽 피부에서 국소 치료하였다. 생후 10일에 집먼지 진드기 (HDM) (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84) 15㎍을 사용하여 에피큐테니우스 민감화(epicutaneous sensitization)를 시작했다. 에피큐테니우스 민감화는 거즈의 제거 및 결과적으로 HDM 섭취를 방지하기 위해 바이오클루시브 드레싱 (Systagenix, 카탈로그 번호 2463)으로 보호하고 접착 테이프 (Mœlnlycke Health Care, 카탈로그 번호 310500)로 덮은 신생아의 등쪽 피부에서 15㎍ HDM에 담근 거즈 (Dermaplast, 카탈로그 번호 214 010)를 적용하여 수행했다. 민감화는 3주 연속으로 실시되었으며, 매주 5일 연속 민감화하였으며, 3일째에 거즈를 교체하고 5일째에 거즈를 제거한 후 2일간 회복시켰다. 마우스는 민감화 요법 동안 HDM에 담근 거즈를 적용하기 1시간 전에 5mg 프로피온산 나트륨 용액 또는 비히클 대조군 용액으로 국소적으로 치료하였다. 세 번째 에피큐테니우스 민감화 실시의 종료 후 72시간째에 마우스를 15㎍ HDM (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84)으로 총 부피 30㎕에서 연속 3일 동안 비강 내 주사했고 마지막 비강 내 투여 72시간 후에 희생시켰다. 민감화 부위로부터 피부 조직을 포르말린에 고정하고 파라핀에 포매하고 4μM의 조직 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색했다.

실시예 6 - 프로피오네이트를 사용한 신생아 피부의 치료는 알레르기성 기도 염증 및 점액 생성에 대해 보호한다

1세대 BALB C/J (Charles River) 신생아는 5mg 프로피온산 나트륨 (100mg/ml 프로피온산 나트륨 용액 50㎕; 프로피온산 나트륨(Sigma Aldrich; 카탈로그 번호 P5436)를 0.9% NaCl에 용해시키고 멸균여과함) 또는 비히클 대조군(vehicle control; 0.9% NaCl, Laboratorium G. Bichsel AG, 카탈로그 번호 1000096)을 사용하여 출생 후 4일 및 6일에 등쪽 피부에서 국소 치료하였다. 생후 10일에 집먼지 진드기 (HDM) (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84) 15㎍을 사용하여 에피큐테니우스 민감화(epicutaneous sensitization)를 시작했다. 에피큐테니우스 민감화는 거즈의 제거 및 결과적으로 HDM 섭취를 방지하기 위해 바이오클루시브 드레싱 (Systagenix, 카탈로그 번호 2463)으로 보호하고 접착 테이프 (Mœlnlycke Health Care, 카탈로그 번호 310500)로 덮은 신생아의 등쪽 피부에서 15㎍ HDM에 담근 거즈 (Dermaplast, 카탈로그 번호 214 010)를 적용하여 수행했다. 민감화는 3주 연속으로 실시되었으며, 매주 5일 연속 민감화하였으며, 3일째에 거즈를 교체하고 5일째에 거즈를 제거한 후 2일간 회복시켰다. 마우스는 민감화 요법 동안 HDM에 젖은 거즈를 적용하기 1시간 전에 5mg 프로피온산 나트륨 용액 또는 비히클 대조군 용액으로 국소적으로 치료하였다. 세 번째 에피큐테니우스 민감화 실시의 종료 후 72시간째에 마우스를 15㎍ HDM (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84)으로 총 부피 30㎕에서 연속 3일 동안 비강 내 주사했고 마지막 비강 내 투여 72시간 후에 희생시켰다.

실시예 4 내지 6에 대한 실험 설정

국소 치료 및 아토피 피부염 모델

1세대 BALB C/J (Charles River) 신생아(생후 4일)는 5mg 프로피온산 나트륨 (100mg/ml 프로피온산 나트륨 용액 50㎕; 프로피온산 나트륨(Sigma Aldrich; 카탈로그 번호 P5436)를 0.9% NaCl에 용해시키고 멸균여과함) 또는 비히클 대조군(vehicle control; 0.9% NaCl, Laboratorium G. Bichsel AG, 카탈로그 번호 1000096)을 사용하여 실험 0일 및 2일째에 등쪽 피부에서 국소 치료하였다. 실험 6일째에 집먼지 진드기 (HDM) (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84) 15㎍을 사용하여 에피큐테니우스 민감화(epicutaneous sensitization)를 시작했다. 에피큐테니우스 민감화는 거즈의 제거 및 결과적으로 HDM 섭취를 방지하기 위해 바이오클루시브 드레싱 (Systagenix, 카탈로그 번호 2463)으로 보호하고 접착 테이프 (Mœlnlycke Health Care, 카탈로그 번호 310500)로 덮은 신생아의 등쪽 피부에서 15㎍ HDM에 담근 거즈 (Dermaplast, 카탈로그 번호 214 010)를 적용하여 수행했다. 민감화는 3주 연속으로 실시되었으며, 매주 5일 연속 민감화하였으며, 3일째에 거즈를 교체하고 5일째에 거즈를 제거한 후 2일간 회복시켰다. 마우스는 민감화 요법 동안 HDM에 젖은 거즈를 적용하기 1시간 전에 5mg 프로피온산 나트륨 용액 또는 비히클 대조군 용액으로 국소적으로 치료하였다. 세 번째 에피큐테니우스 민감화 실시의 종료 후 72시간 째에 마우스를 15㎍ HDM (Greer Laboratories Inc., 카탈로그 번호 B84)으로 총 부피 30㎕에서 연속 3일 동안 비강 내 주사했고 마지막 비강 내 투여 72시간 후에 희생시켰다.

TEWL 측정

경피수분손실량(Trans epidermal water loss; TEWL)은 세 번째 에피큐테니우스 HDM 민감화 실시의 종료 후 24시간째에 민감화된 등쪽 피부에서 TEWAmeter TM 300 (C.K Electronic GmbH, Koln,Germany)를 사용하여 측정하였다. 각각의 마우스는 3번 측정 되었다.

피부 면역 조직 화학 및 염증 스코어

민감화된 부위의 등쪽 피부 조직을 절제하고 포르말린 용액에 고정시키고 파라핀에 포매시켰다. 4μM 조직 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다.

피부 염증 스코어 (0- 정상, 1- 경미한 염증, 2- 보통 염증, 3- 현저한 염증, 4- 심한 염증, 5- 매우 심한 염증)는 상기 조직 절편의 8 내지 10개의 대표 이미지(10배 확대)에서 수행되었다.

폐 분석

마우스의 이관에 캐뉼라를 삽입하고 500㎕의 PBS 0.2% BSA 용액으로 기관지 폐포 세척(BAL)을 수행하였다. 총 BAL 세포 수 (cell count)를 쿨터계수기(Coulter Counter)를 사용하여 측정하고, 차등 세포 수는 BAL 유체의 사이토스핀(cytospin) 제제에서 백혈구 백분율을 측정하였다.

왼쪽 폐엽을 포르말린에 고정시키고 파라핀에 포매하고 4μM 조직 절편을 과요오드산 시프(PAS)로 염색하였다. 폐의 점액 생성은 작은 기도 및 중간 기도의 대표 이미지에서 완전하게 과요오드산 시프(PAS)로 염색된 세포의 빈도로 정량화되었다.

Claims (15)

1. 피부의 장벽 기능 (barrier function)을 개선하는 데 사용하기 위한, 카복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로 함유하는 약제학적 조성물로서,
   상기 약제학적 조성물은 영아 (infant)에게 투여되는, 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서,
   상기 영아는 0세에서 3세인, 약제학적 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   상기 카르복실산은 피부를 통해 전염되는 감염 및 질병으로부터 영아를 예방하는 것인, 약제학적 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 카르복실산은 2개 및 4개의 탄소원자를 가지는, 약제학적 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 카르복실산은 아세트산, 프로피온산 또는 부티르산, 바람직하게는 프로피온산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 약제학적 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 형태인, 약제학적 조성물.
7. 제6항에 있어서,
   상기 약제학적 조성물은 스프레이, 젤, 크림 또는 수용액의 형태인, 약제학적 조성물.
8. 제6항에 있어서,
   상기 고체 약제학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태인, 약제학적 조성물.
9. 제7항에 있어서,
   상기 약제학적 조성물은 국소적으로 또는 비강내로 투여되는, 약제학적 조성물.
10. 제8항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 경구로 적용되는, 약제학적 조성물.
11. 제1항 내지 제10항에 있어서,
    상기 카르복실산은 상기 약제학적 조성물에 포함되는 유일한 활성성분인, 약제학적 조성물.
12. 환자의 피부 질환을 예방하기 위한 방법으로서,
    상기 방법은 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 유효량의 카르복실산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을, 환자에게 투여하는 단계를 포함하며,
    상기 환자는 영아인, 방법.
13. 제12항에 있어서,
    상기 카르복실산은 제4항 또는 제5항에서 정의된 카르복실산이며, 상기 약제학적 조성물은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 조성물인, 방법.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 제6항 내지 제8항 중 어느 항에서 정의된 액체 또는 고체 형태로 적용되는, 방법.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 국소적으로, 비강 내로, 또는 경구로 적용되는, 방법.

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