KR20190006012A - 소베티롬의 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소베티롬에 비해 개선된 약리학적 특징을 갖는 소베티롬의 할로 치환된 유도체 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 상기 약학 조성물을 사용하여 신경변성 장애와 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

소베티롬의 유도체
관련 출원의 상호 참조
본원은 2016년 5월 18일자 출원된 미국 가출원 제62/338,178호(이의 전문이 본원에 참조로 혼입됨)를 우선권 주장한다.
하기 정부 지원하에 만들어진 발명의 권리에 대한 진술연방 정부 지원 연구 및 개발
본 발명은 국립보건원에 의해 부여된 승인 번호 DK-52798 하에 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 특정 권리를 갖는다.
갑상선 호르몬(TH)은 개발 동안에 희소돌기교세포 분화 및 미엘린 형성 동안 주요 시그날이고 또한 다발성 경화증(MS)의 성인 모델에서 재수초화를 자극한다(문헌참조:
Figure pct00001
L 등 Brain Res Revs 48, 339-346 (2005); 본원에서 참조로서 인용됨). 그러나, TH는 허용되는 장기 치료요법이 아닌데, 이는 실제로 만성 갑상선기능항진증과 관련된 심장독성 및 골 탈미네랄화를 회피하면서 재수초화가 성취될 수 있는 어떠한 치료학적 윈도우가 없기 때문이다. 일부 갑상선 호르몬 유사체는 갑상선 호르몬 수용체의 분자 및 생리학적 특성을 활용함에 의해 TH와 관련된 불리한 면을 회피하면서 갑상선 호르몬-반응성 유전자를 활성화시킬 수 있다(문헌참조: Malm J 등 Mini Rev Med Chem 7, 79-86 (2007); 본원에 참조로서 인용됨). 이들 수용체는 이종성 조직 분포를 갖고 중복되지만 독특한 세트의 표적 유전자를 갖는 2개의 주요 형태로 발현된다(문헌참조: Yen PM, Physiol Rev 81, 1097-1142 (2001); 본원에 참조로 인용됨). TRα는 심장, 뇌 및 골에서 풍부하고 TRβ는 간에서 풍부하다(문헌참조: O'Shea PJ 등 Nucl Recept Signal 4, e011 (2006); 본원에 참조로서 인용됨). 선택적 갑상선모사체의 개발은 갑상선 호르몬 수용체 서브타입의 높은 서열 상동성으로 인해 리간드 결합 도메인 공동의 내부 표면 상에 단지 하나의 아미노산 잔기가 α1과 β1 형태 사이에서 다양하기 때문에 도전 과제이다. GC-1은 시험관내(Chiellini G 등 Chem Biol 5, 299-306 (1998) and Yoshihara HAI 등 J Med Chem 46, 3152-3161 (2003); 이 둘 다는 본원에 참조로 인용된다) 및 생체내(Trost SU 등 Endocrinology 141, 3057-3064 (2000); Grover GJ 등 Endocrinology 145, 1656-1661 (2004); 및 Baxter JD 등 Trends Endocrinol Metab 15, 154-157 (2004); 이 모두는 본원에 참조로 인용됨) 상당한 TRβ-선택성을 입증한 첫번째 강력한 유사체 중 하나이다.
본원에 기재된 것은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염이다:
Figure pct00002
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -OH 및 -NR3aR3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3b는 C1-6 알킬이다.
또한, 유효량의 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 기재된다. 일부 예에서, 약학 조성물은 X-연계된 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증과 같은 탈수초화 질환으로서 분류되는 신경변성 장애를 포함하는 신경변성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 것이다.
또한, 대상체에서 신경변성 장애를 치료하는 방법이 기재되어 있고, 상기 방법은 대상체에 상기 약학 조성물을 투여함으로써 신경변성 장애를 치료함을 포함한다. 일부 양상에서, 신경변성 장애는 X-연계된 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증과 같은 탈수초화 질환으로서 분류될 수 있다.
도 1a는 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 hTRα1에 대한 계산된 S자형 용량-반응 곡선과 함께 TRE-유래된 이원 루시퍼라제 트랜스활성화 검정으로부터의 데이터 플롯이다. 플롯은 T3 반응으로 정상화된 오차 막대와 함께 3회 평균을 보여준다.
도 1b는 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 hTRβ1에 대한 계산된 S자형 용량-반응 곡선과 함께 TRE-유래된 이원 루시퍼라제 트랜스활성화 검정으로부터의 데이터 플롯이다. 플롯은 T3 반응으로 정상화된 오차 막대와 함께 3회 평균을 보여준다.
도 2는 뇌 및 혈청에서 LC-MS/MS에 의한 측정시 GC-1, JD-20, 및 JD-21 9.14 μmol/kg 용량의 전신 투여(ip) 1시간 후에 C57/B 마우스 조직에서 GC-1, JD-20, 및 JD-21의 생체내 농도를 보여주는 3개 막대 그래프 세트이다.
도 3은 포화 용량의 T3(0.305 μmol/kg) 또는 GC-1(9.14 μmol/kg) + 상승 용량의 JD-20 및 JD-21(0.914 및 9.14 μmol/kg)의 전신 투여(ip) 2시간 후 C57/B 마우스 뇌(3 마우스/용량)에서 qPCR에 의한 측정시 글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) mRNA로 정상화된 TR 조절된 유전자 헤어리스 (Hairless)(Hr) mRNA의 발현을 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 GC-1, JD-20 및 JD-21의 전신 투여(ip) 2시간 후 C57/B 마우스 뇌(3마리 마우스/용량)에서 qPCR에 의한 측정시 글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) mRNA로 정상화된 TR 조절된 유전자 헤어리스 (Hr) mRNA의 발현의 플롯이다.
도 5a는 전신 투여 후 C57Bl/6 마우스의 뇌에서 약물 농도 플롯이다.
도 5b는 전신 투여 후 C57Bl/6 마우스의 혈청에서 약물 농도 플롯이다.
도 5c는 전신 투여 후 C57Bl/6 마우스에서 약물의 혈청 농도에 대한 뇌 농도의 비율을 보여준다.
도 6a는 경구 투여 후 C57Bl/6 마우스의 뇌에서 약물 농도의 플롯이다.
도 6b는 경구 투여 후 C57Bl/6 마우스의 혈청에서 약물 농도의 플롯이다.
도 6c는 경구 투여 후 C57Bl/6 마우스에서 약물의 혈청 농도에 대한 뇌 농도의 비율을 보여준다.
도 7a는 화합물의 마우스로의 경구 투여 후 24시간의 시간-경과 연구 동안 뇌에서 JD-20 농도의 플롯을 보여준다.
도 7b는 화합물의 마우스로의 경구 투여 후 24시간의 시간 경과-경과 연구 동안 혈청에서 JD-20 농도의 플롯을 보여준다.
도 8은 화합물의 마우스로의 경구 투여 후 JD-20, MA-JD20, JD-21, 및 MA-JD21에 의한 Hr 유전자 발현의 유도를 보여준다.
도 9는 MA-JD20 및 MA-JD21이 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH)에 대한 기질임을 보여준다.
I. 정의
달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 기술적 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 이들의 정상적 의미를 갖는다. 용어 및 방법에 대한 하기의 설명은 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법을 보다 잘 기재하고 본원의 개시내용의 수행에서 당업자를 가이드하기 위해 제공된다. 또한, 본원의 기재에 사용된 용어는 특정 구현예 및 단지 예를 기재할 목적인 것이고 이를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
본원에서 사용된 바와 같은 단수형 용어는 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는다면, 복수형 지시대상을 포함한다. 유사하게, 용어 "또는"은 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는다면, "및"을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 용어 "포함하는(comprise)"은 "포함하는(include)"을 의미한다. 따라서, "A 또는 B를 포함하는"은 A, B, 또는 A 및 B를 포함함을 의미한다.
본원 전반에 걸쳐 사용되는 모든 이의 서브변수(예를 들어, R1, R2 등)를 포함하는 R과 같은 변수는 달리 기재되지 않는 경우 이전에 정의된 바와 동일한 변수이다.
본원에 사용된 용어 "알킬" 자체 또는 또 다른 치환체의 일부로서 지정된 탄소 원자 수를 갖는 직쇄 또는 측쇄, 포화, 지방족 라디칼을 언급한다. 알킬은 임의의 수의 탄소를 포함할 수 있고, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6이다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬은 또한 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 언급할 수 있고, 예를 들어, 이에 제한되지 않는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "급성 파종성 뇌척수염" 및 "ADEM"은 중추신경계의 면역-매개된 탈수초화 질환을 언급한다. ADEM은 일반적으로 바이러스 감염 후 나타나지만 또한 백신 접종 후 또는 세균 또는 기생충 감염 후에도 나타날 수 있다. 일부 경우에, ADEM은 자발적으로 발생한다. 상기 질환은 자가면역 다발성 경화증과 유사한 자가면역 탈수초화를 포함하고, 따라서 다발성 경화증 경계선 질환으로 고려된다. ADEM은 뇌 및 척수, 특히 백질에서 다발성 염증 병변을 생성한다. 상기 병변은 전형적으로 피질하 및 대뇌반구 둘 다의 피질 회백색 접합부, 소뇌, 뇌줄기 및 척수에서 발견되지만 피질의 뇌실주위 백질 및 회백질, 시상 및 기저핵이 또한 포함될 수 있다. 환자가 하나 초과의 탈수초화 에피소드를 앓고 있는 경우, 상기 질환은 재발성 파종성 뇌척수염 또는 다상 파종성 뇌척수염으로서 언급된다.
본원에 사용된 용어 "급성 출혈 백질뇌염", "AHL" 및 "AHLE"는 초급성 및 흔히 치명적 형태의 ADEM을 언급한다. 상기 질환은 또한 급성 괴사 뇌병증(ANE), 급성 출혈 뇌척수염(AHEM), 급성 괴사 출혈 백질뇌염(ANHLE), 웨스톤-허스트 증후군 또는 허스트 질환으로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "투여"는 화합물, 화합물의 전구약물, 또는 본원에 기재된 바와 같은 화합물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 제공함을 언급한다. 화합물 또는 조성물은 다른 사람에 의해 대상체에게 투여될 수 있거나 이것은 대상체에 의해 자가 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "성인 레프섬(Refsum) 질환"은 세포 및 조직에 피탄산의 과-축적과 관련되는 상염색체 퇴행성 신경학적 질환을 언급한다. 성인 레프섬 질환은 성인 레프섬 질환 1 및 성인 레프섬 질환 2 서브타입으로 나누어진다. 레프섬 질환을 갖는 개체에는 신경 손상, 소뇌 변성, 및 말초 신경병증이 존재한다. 발병은 대부분 통상적으로 진행성 과정과 함께 유년기/청년기에 일어나지만 정체 또는 차도 기간이 발생한다. 증상은 또한 운동실조, 비늘 모양의 피부(어린선), 난청, 및 백내장과 야맹증을 포함한 눈 문제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알렉산더 질환"은 매우 희귀한 선천적 탈수초화 질환을 언급한다. 상기 질환은 주로 영아 및 어린이에게 영향을 미쳐 발육 지연 및 신체적 특징에서의 변화를 유발한다. 알렌산더 질환은 일종의 백질이영양증이다.
본원에 사용된 용어 "알츠하이머 질환"은 가장 통상적인 형태의 치매이다. 알츠하이머 질환의 증상은 기억 상실, 혼동, 과민성, 공격성, 언어상의 문제를 포함한다. 상기 질환은 대뇌 피질 및 특정 피질하 영역에서의 신경 세포 및 시냅스의 상실을 특징으로 한다. 상기 상실은 환부 영역의 심한 위축을 유도하고, 이는 측두엽 및 전두엽 피질 및 대상회에서의 변성을 포함한다. 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 매듭이 상기 질환에 걸린 자들의 뇌에서 현미경에 의해 확인될 수 있다. 알츠하이머 질환의 원인은 공지되어 있지 않지만 여러 가설이 존재하고 이는 상기 질환이 뇌에서 노화 관련 미엘린 분해에 의해 유발됨을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "발로 동심성 경화증"은 표준 다발성 경화증과 유사한 탈수초화 질환을 언급하지만 특히 탈수초화된 조직이 동심성 층을 형성한다. 상기 질환을 갖는 환자들은 생존할 수 있고/있거나 자발적 차도를 가질 수 있다. 전형적으로, 임상 과정은 주요 진행성이지만 재발 과정이 보고되었다.
본원에 사용된 용어 "카나반 질환"은 뇌에서 신경 세포에 대한 진행성 손상을 유발하는 상염색체 열성 변성 장애를 언급한다. 카나반 질환은 백질이영양증이고 유아의 가장 통상적인 변성 대뇌 질환 중 하나이다. 상기 질환은 또한 카나반-반 보가어트-버트랜드 질환, 아스파르토아실라제 결핍 및 아미노사이클라제 2 결핍으로 불리운다.
본원에 사용된 용어 "중추 뇌교수초용해" 및 "CPM"은 뇌간에서, 보다 정확하게 뇌교로 호칭되는 영역에서 신경 세포의 미엘린 초의 심한 손상에 의해 유발되는 신경 질환을 언급한다. 가장 통상적인 원인은 저혈 나트륨 수준(저나트륨혈증)의 신속한 보정이다. 상기 장애에서 흔하게 관찰되는 증상은 갑작스런 파라(para) 또는 사지불완전마비, 연하곤란, 구음장애, 복시 및 의식 상실이다. 환자는 인지 기능이 온전하지만 모든 근육은 눈 깜박임을 제외하고는 마비된 락트-인 증후군을 경험할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "뇌성 마비"는 신체 불구를 유발하는 영구 비-진행성 운동 장애 군을 언급한다. 뇌성 마비는 발육 뇌의 운동 제어 센터에 대한 손상에 의해 유발되고 임신 동안에, 출산 동안에 또는 출산 후 약 3세까지 일어날 수 있다. 뇌성 마비를 갖는 환자는 미엘린 초에 대한 손상을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "뇌척수막색소침착증"은 뇌 및 다른 조직에서 콜레스테롤(콜레스타놀) 형태의 침적 및 혈장 중 상승된 수준의 콜레스테롤, 및 정상 총 콜레스테롤 수준과 관련된 유전 장애를 언급한다. 이것은 사춘기 후 진행성 소뇌 운동실조 개시 및 연소성 백내장, 연소성 또는 유아성 발병 만성 설사, 어린이 신경학적 결손 및 건 또는 결절 황색종을 특징으로 한다. 상기 장애는 상염색체 열성 형태의 황색종증이다. 이것은 백질이영양증으로 불리우는 유전학적 장애 군 내에 속한다.
본원에 사용된 용어 "만성 염증 탈수초화 다발신경병증" 및 "CIDP"는 말초 신경계의 후천성 면역-매개된 염증 장애를 언급한다. 상기 장애는 때로는 만성 재발 다발신경병증(CRP) 또는 만성 염증 탈수초화 다발신경근병증(이것은 신경근을 포함하기 때문에)으로 불리운다. CIDP는 길레인-바레 증후군(
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syndrome)과 밀접하게 관련되어 있고 급성 질환의 만성 대응물로서 간주된다. 이의 증상은 또한 진행성 염증 신경병증과 유사하다. CIDP의 비대칭 변이체는 루이스-섬너(Lewis-Sumner) 증후군으로서 공지되어 있다. 질환의 병리학적 특징은 미엘린초의 상실이다.
본원에 사용된 용어 "탈수초화 질환"은 미엘린이 손상되거나 상실되거나 미엘린초의 성장 또는 발육이 손상된 신경계의 임의의 질환을 언급한다. 탈수초화는 환부 신경에서 시그날의 전달을 억제하여 감각, 운동, 인식 또는 신경이 관여하는 다른 기능에서의 손상을 유발한다. 탈수초화 질환은 다수의 상이한 원인을 갖고 유전적이거나 후천성일 수 있다. 일부 경우에, 탈수초화 질환은 감염성 제제, 자가면역 반응, 독성제 또는 외상성 손상에 의해 유발된다. 다른 경우에, 탈수초화 질환의 원인은 공지되어 있지 않거나("특발성") 인자의 조합으로부터 생성된다.
본원에 사용된 용어 "유도체"는 이로부터 유래되거나 이론적으로 모 화합물로부터 유래될 수 있는 화합물, 또는 화합물 일부를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "데빅 증후군(Devic's syndrome)"은 자가면역 염증 장애를 언급하고, 여기서, 개인의 면역계가 시신경 및 척수를 공격하고, 이는 시신경의 염증(시신경염) 및 척수의 염증(골수염)을 유도한다. 척수 병변은 다리 또는 팔에서 다양한 정도의 미약함 또는 마비, 감각 상실 및/또는 방광 및 장 기능부전을 유도한다. 염증이 또한 뇌에 영향을 줄 수 있지만, 상기 병변은 MS에서 관찰되는 것과는 상이하다. 데빅 증후군(Devic's syndrome)은 신체 면역계가 신경 세포 주변의 미엘린을 공격하는 MS와 유사하다. 표준 MS와 같지 않게, 상기 공격은 면역계의 T 세포에 의해 매개되는 것으로 사료되지 않지 않고 차라리 NMO-IgG로 불리우는 항체에 의해 매개되는 것으로 사료된다. 이들 항체는 세포막에 걸친 물의 수송을 위한 채널로서 작용하는 성상교세포의 세포막 내 아쿠아포린 4로 불리우는 단백질을 표적화한다. 데빅 증후군은 또한 데빅 증후군 또는 시신경척수염(NMO)으로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "확산성 수초탈락성 경화증"은 임상적으로 가종양 탈수초화 병변으로서 제공하는 비통상의 신경변성 질환을 언급한다. 이것은 일반적으로 아동기에 개시하고, 5세 내지 14세의 어린이에 영향을 주지만 성인에서의 경우도 가능하다. 상기 질환은 MS의 경계선 형태의 하나로 간주되고 때때로 쉴더 질환으로서 언급된다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 상기 제제로 치료받는 대상체에서 목적하는 효과를 성취하기에 충분한 특정 제제의 양을 언급한다. 이상적으로, 제제의 유효량은 대상체에서 실질적 독성을 유발하는 것 없이 질환을 억제하거나 치료하기에 충분한 양이다. 제제의 유효량은 치료받는 대상체, 고통의 중증도, 및 약학 조성물의 투여 방식에 의존한다. 대상체에서 목적하는 효과를 성취하기 위해 충분한 기재된 화합물의 유효량을 결정하는 방법은 본원의 개시내용으로부터 당업자에 의해 이해된다.
본원에 사용된 용어 "뇌척수염"은 뇌 및 척수의 염증을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "실험 자가면역 뇌척수염" 및 "EAE"는 MS의 동물 모델을 언급한다(예를 들어, 문헌참조: Gold 등 Brain 129, 1953-1971 (2006)). EAE 동물은 중추신경계를 전반에 걸쳐 파종된 조직 손상의 특징적 플라크를 나타낸다. 플라크는 림프구, 혈장 세포, 및 대식세포에 의한 신경 조직의 침윤을 보여주고 이는 뇌 및 척수에서 신경 세포 축삭 돌기를 둘러싸는 미엘린초의 파괴를 유발한다. 일부 경우에, EAE는 미엘린 또는 미엘린의 다양한 성분을 사용한 민감성 동물, 예를 들어, 마우스, 래트, 기니아 피그, 또는 비-인간 영장류의 면역화에 의해 유도된다. 예를 들어, EAE는 미엘린 염기성 단백질, 단백지질 단백질 또는 미엘린 희소돌기아교세포 당단백질(MOG)과 같은 미엘린초의 성분을 사용한 면역화에 의해 유도될 수 있다. EAE는 자가면역 CNS 조직 손상의 기전을 연구하기 위해 그리고 MS에 대한 잠재적 치료요법을 치료하기 위해 유용하고 광범위하게 수용되는 모델이다. EAE는 또한 공여체 동물에서 동일한 방식으로 유도된 "수동성 EAE"를 포함하지만, 공여자 동물의 림프절로부터 수거된 활성화된 T-세포의 순수 수용자 동물로의 전달을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "길레인-바레 증후군"은 말초 신경계에 영향을 주는 장애인 급성 다발성신경병증을 언급한다. 나약해짐이 발 및 손에서 개시하여 트렁크를 향해 이동하는 상행 마비는 가장 전형적인 증상이고 일부 서브타입은 자율신경계의 기능부전뿐만 아니라 감각 또는 통증에서의 변화를 유발한다. 이것은 특히 호흡 근육이 영향을 받거나 자율신경계가 포함되는 경우 생명에 위협적인 합병증을 유발할 수 있다. 상기 질환은 일반적으로 감염에 의해 유발된다. 급성 염증 탈수초화 다발신경병증(AIDP)은 상기 질환의 가장 통상적인 서브타입이다. 길레인-바레 증후군의 다른 서브타입은 밀러 피셔 증후군, 급성 운동기관 축삭 신경병증(차이니즈 마비 증후군), 급성 운동기관 감각 축삭 신경병증, 급성 범자율 신경병증 및 빅커스태프의 뇌간 뇌척수염을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "출혈"은 혈관으로부터 출혈 또는 혈액의 누출을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "저산소증"은 정상 수준 미만의 신체 조직으로의 산소 공급 부재를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "특발성 염증 탈수초화 질환" 및 "IIDD"는 임상적, 이미지화, 연구 및 병리학적 발견을 기준으로 구분될 수 있는, 광범위한 중추 신경계 장애를 언급한다. 특발성 염증 탈수초화 질환은 때로는 다발성 경화증의 경계선 형태로서 공지되어 있다. IIDD는 일반적으로 시신경-척수 MS, 데빅 질환, ADEM, 급성 출혈 백질뇌염, 발로 동심성 경화증, 쉴더 질환, 마르부르크 다발성 경화증, 종괴형성 다발성 경화증 및 솔리터리(solitary) 경화증을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 총체적 다발성 경화증 변이체 질환을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "유아 레프섬 질환"은 매우 장쇄 지방산 및 측쇄 지방산(예를 들어, 피탄산)의 이화작용 및 플라스말로겐 생합성에서의 결핍과 관련된 퍼옥시좀 생물발생 장애를 언급한다. 유아 레프섬 질환은 희귀의 상염색체 열성 선천적 장애, 및 퍼독시좀 생물발생 장애의 젤웨거 스펙트럼에 속하는 3개의 퍼옥시좀 생물발생 장애 중 하나이다.
본원에 사용된 용어 "손상"은 세포, 조직 또는 신체에 대한 임의의 유형의 물리적 손상을 언급한다. 일부 경우에, 신경계(예를 들어, CNS 또는 PNS) 손상은 탈수초화 및/또는 탈수초화 질환을 유발한다.
본원에 사용된 용어 "허혈"은 신체 기관, 조직 또는 일부로의 혈액 공급에서의 감소가 예를 들어, 하나 이상의 혈관의 수축 또는 차단에 의해 유발된 혈관 현상을 언급한다. 허혈은 때로는 혈관수축, 혈전증 또는 색전증으로부터 비롯된다. 허혈은 직접적인 허혈 손상, 감소된 산소 공급에 의해 유발되는 세포사로 인한 조직 손상을 유도할 수 있다. 일부 경우에, 허혈은 탈수초화를 유도할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "크라베 질환"은 신경계의 미엘린초에 영향을 주는 희귀하고 흔히 치명적인 변성 장애를 언급한다. 이것은 이것이 스핑고지질의 기능부전 대사를 포함하기 때문에 스핑고지질증의 형태이다. 상기 병태는 상염색체 열성 패턴으로 유전된다. 크라베 질환은 또한 글로보이드 세포 백질이영양증 또는 갈락토실세라미드 지질증으로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "레버 유전성 시신경 신경병증"은 망막 결절종 세포(RGC), 및 중추 시야의 급성 또는 아급성 상실을 유도하는 이들의 축삭돌기의 미토콘드리아적으로 유전된(모계로부터 자손으로 이전된) 변성을 언급하고; 이것은 주로 젊은 성인 남성에 영향을 준다.
본원에 사용된 용어 "백질이영양증"은 미엘린초의 성장 또는 발육에 영향을 주는 일군의 질환을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "백질뇌염"은 뇌의 백색 물질에 영향을 주는 임의의 질환 군을 언급하고; 구체적으로 예를 들어, "백질이 소실되면서 백질뇌염" 및 "독성 백질뇌염을 포함하는 여러 질환"을 언급한다. 백질뇌염은 백질이영양증형 질환이다.
본원에 사용된 용어 "마르부르크 다발성 경화증"은 중추 신경계가 표준 다발성 경화증의 것들에 대한 비전형적 특징을 갖는 다발성 탈수초화 병변을 갖는 병태를 언급한다. 상기 질환은 다발성 경화증의 경계선 형태이고 또한 종괴형성 다발성 경화증 또는 전격성 다발성 경화증으로서 공지되어 있다. 이것은 병변이 "종양-유사"이고 이들이 임상적으로, 방사선학적으로 및 때로는 병리학적으로 종양을 모방하기 때문에 종괴형성으로 불리운다.
본원에 사용된 용어 "마르키아파비-비냐미 질환(Marchiafava-Bignami disease)"은 뇌량 수초화 및 괴사 및 이어서 위축증을 특징으로 하는 진행성 신경질환을 언급한다. 이것은 전형적으로 만성 알콜 중독과 연관된다.
본원에 사용된 용어 "이염성 백질이영양증" 및 "MLD"는 이것이 스핑고지질의 대사에 영향을 주기 때문에 스핑고지질증에서 뿐만 아니라 백질이영양증 계열에 통상적으로 속하는 리소좀 저장 질환을 언급한다. MLD는 직접적으로 효소 아릴설파타제 A의 결핍에 의해 유발된다.
본원에 사용된 용어 "다초점 운동기관 신경병증" 및 "MMN"은 극한 상황에서 근육이 점진적으로 약해지는 점진적 악화 병태를 언급한다. 상기 장애인, 운동기관 신경병증 증후군은 때로는 특히 근육 경련이 존재하는 경우 임상적 징후에서의 유사성 때문에 근위축성측색경화증(ALS)으로 오인된다. MMN은 일반적으로 비대칭성이고 자가면역인 것으로 사료된다.
본원에 사용된 용어 "다발성 경화증" 및 "MS"는 뇌 및 척수에서 탈수초화의 파종성 패치를 특징으로 하여 일반적으로 차도 및 악화와 함께 다발성 및 다양한 신경학적 증상 및 징후를 유도하는 서서히 진행하는 CNS 질환을 언급한다. MS의 원인은 공지되어 있지 않지만 면역학적 비정상이 의심된다. 증가된 계열의 발병률은 유전학적 민감성을 시사하고 여성은 남성보다 흔하게 영향받는다. MS의 증상은 약해짐, 조직화 부재, 지각이상, 언어장애, 및 가시적 교란, 가장 통상적으로 이중 시야를 포함한다. 보다 구체적인 징후 및 증상은 병변의 위치, 및 염증 및 경화성 과정의 중증도 및 해로움에 의존한다. 재발-다발성 경화증(RRMS)은 MS의 임상적 과정이고 이는 완전하거나 부분적인 회복 및 공격 간에 어떠한 질환 진행이 없는 명백히 한정된 급성 공격을 특징으로 한다. 2차-진행성 다발성 경화증(SPMS)은 초기에 재발에 이어서 능히 일시적 재발 및 최소 차도와 함께 가변 속도로 진행성이 되는 MS의 임상적 과정이다. 1차-진행성 다발성 경화증(PPMS)은 초기에 진행성 형태로 나타난다. 임상적으로 분리된 증후군은 제1 신경학적 에피소드이고, 이는 CNS에서 하나 이상의 부위에서 염증/탈수초화에 의해 유발된다. 진행성 재발 다발성 경화증(PRMS)은 희귀 형태의 MS(약 5%)이고 이는 급성 재발이고 차도가 없는 발병부터 일정하게 악화하는 질환 상태를 특징으로 한다.
본원에 사용된 용어 "미엘린"은 특정 신경 섬유의 축삭돌기 주변에 초(미엘린초로서 공지된)를 형성하는 지질 물질을 언급한다. 미엘린은 신경 섬유에서 신경 충격의 전도를 가속화시키는 작용을 하는 전기 절연체이다. "수초화(Myelination)"(또한 "수초화(myelinization)")는 신경 섬유 주변의 미엘린초의 발병 또는 형성을 언급한다. 유사하게, "재수초화(remyelination)"(또한, "재수초화(remyelinization)")는 예를 들어, 손상 후, 독성제에 노출 후 또는 염증 반응 후, 또는 탈수초화 질환의 과정 동안에 미엘린초의 복구 또는 재형성을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "신경변성 질환"은 신경계의 진행성 악화를 특징으로 하는 임의의 유형의 질환을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "신경병증"은 말초 신경계에서 기능적 장애 또는 병리학적 변화를 언급한다. 축삭돌기 신경병증은 축삭돌기의 정상 기능을 파괴하는 장애를 언급한다.
본원에 사용된 용어 "파라단백혈증 탈수초화 다발신경병증"은 미엘린 연합된 당단백질(MAG)에 대해 지시된 자가 항체를 특징으로 하는 일종의 말초 신경병증을 언급한다. 항-MAG 항체는 미엘린의 생성을 억제함으로써 신경병증을 유도한다.
본원에 사용된 용어 "펠리체우스-메르츠바허 질환" 및 "PMD"는 희귀 중추 신경계 장애를 언급하고, 여기서, 조직화, 운동기관 능력 및 지적 기능은 다양한 정도로 지연된다. 질환은 총체적으로 백질이영양증으로서 공지된 유전학적 장애의 군 중 하나이다.
본원에 사용된 용어 "비골동 근위축증" 및 "PMA"는 신체의 다양한 부분에 걸쳐 진행성 근육 조직 및 촉감의 진행성 상실을 특징으로 하는 말초 신경계의 유전적 장애의 유전학적 및 임상적 이종성 군을 언급한다. 상기 질환은 또한 샤르코-마리-투스 질환(CMT), 샤르코-마리-투스 신경병증 및 유전적 운동기관 및 감각 신경병증(HMSN)으로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "약학 조성물"은 또한 다른 첨가제를 포함할 수 있고, 포유동물 중 질환의 치료를 위한 치료학적 용법의 일부로서 정부 규제 기관의 승인하에 제조되거나 시판되는 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 조성물을 언급한다. 약학 조성물은 예를 들어, 단위 투여 형태(예를 들어, 정제, 캡슐, 카플렛, 겔캡 또는 시럽)의 경구 투여용; 국소 투여용(예를 들어, 크림, 겔, 로션 또는 연고로서); 정맥내 투여용(예를 들어, 정맥내 사용을 위해 적합한 미립자 엠볼리가 없는 멸균 용액으로서; 또는 본원에 기재된 임의의 다른 제형 중에 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과는 다르고(예를 들어, 활성 화합물을 현탁시키거나 용해시킬 수 있는 담체) 환자에서 비독성 및 비-염증의 성질을 갖는 임의의 성분을 언급한다. 부형제는 예를 들어, 다음을 포함할 수 있다: 항접착제, 항산화제, 결합제, 코팅제, 압축 보조제, 붕해제, 안료(색제), 연화제, 유화제, 충전제(희석제), 필름 형성제 또는 코팅제, 향제, 방향제, 활주제(유속 증진제), 윤활제, 방부제, 프린팅 잉크, 흡착제, 현탁제 또는 분산제, 감미제, 또는 수화된 물. 예시적 부형제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 탄산칼슘, 인산칼슘(이염기성), 칼슘 스테아레이트, 크로스카멜로스, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 시트르산, 크로스포비돈, 시스테인, 에틸셀룰로스, 겔라틴, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 말티톨, 만니톨, 메티오닌, 메틸셀룰로스, 메틸 파라벤, 미세결정 셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 포비돈, 예비 겔라틴화된 전분, 프로필 파라벤, 레티닐 팔미테이트, 쉘락, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 나트륨 시트레이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 소르비톨, 전분(옥수수), 스테아르산, 슈크로스, 탈크, 이산화티탄, 비타민 A, 비타민 E, 비타민 C, 및 크실리톨.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 통상의 방법에 의해 제조되는 염을 언급한다. 이들은 무기 및 유기산, 예를 들어, 제한 없이 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 말산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 말레산, 살리실산, 벤조산, 페닐아세트산, 및 만델산의 염기성 염을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 양이온, 예를 들어, 제한 없이, 나트륨. 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 아연으로부터 형성된 것들, 및 염기, 예를 들어, 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루타민, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질펜에틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 및 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 형성된 것들을 포함한다. 이들 염은 표준 과정, 예를 들어, 유리산과 적합한 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 본 명세서에 인용된 임의의 화학적 화합물은 대안적으로 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 본원에 기재된 화합물의 유리산, 염기 및 양쪽성이온 형태를 포괄한다. 예시적 약학적으로 허용되는 염의 기재는 문헌[참조: Stahl and Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2008)]에서 찾을 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 카복시 기와 같은 산성 기를 포함하는 경우, 카복시 기에 대한 적합한 약학적으로 허용되는 양이온 쌍은 당업자에게 널리 공지되어 있고 제한 없이 알칼리, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 4급 암모늄 양이온을 포함한다. 상기 염은 당업자에게 공지되어 있다. 유사하게 본원에 기재된 화합물이 염기성 기, 예를 들어, 아미노 기를 포함하는 경우, 염기성 기에 대해 적합한 약학적으로 허용되는 음이온 쌍은 유사하게 널리 공지되어 있고 할라이드, 하이드록사이드, 퍼할레이트, 할라이트, 하이포할라이트, 설페이트, 설피트, 포스페이트, 포스피트, 니트레이트, 니트리트, 및 당업자에게 공지된 기타 다른 것들을 포함한다. 약리학적으로 허용되는 염의 추가의 예를 위해, 문헌(Berge 등 J. Pharm.Sci. 66, 1 (1977))을 참조한다.
본원에 사용된 용어 "진행성 다초점 백질뇌염" 및 "PML"은 다수의 위치에서 뇌의 백질의 진행성 손상 또는 염증을 특징으로 하는 희귀하고 일반적으로 치명적인 바이러스 질환을 언급한다. PML은 중증 면역 결핍을 갖는 사람들에서 거의 배타적으로 존재한다. PML의 원인은 JC 바이러스로 불리우는 일종의 폴리오마바이러스이다. 상기 바이러스는 항체가 일반 인구의 86%에 존재함과 함께 광범위하게 퍼져 있지만 일반적으로 잠복된 상태로 남아있고, 면역계가 심하게 약해진 경우에만 질환을 유발한다. PML은 신경 세포의 축삭돌기를 커버하는 미엘린초가 점진적으로 파괴되어 신경 충격의 전달이 손상된 탈수초화 질환이다. 상기 질환은 중증의 면역 결핍을 갖는 대상체(예를 들어, 인간), 예를 들어, 면역억압 의약치료 중에 있는 이식 환자 또는 특정 종류의 의약치료를 받고 있는 환자들에 존재할 수 있다. 예를 들어, PML은 리툭시맙의 투여와 연관되어 있다(다발성 경화증의 치료에서 오프-표지 사용). 이것은 대부분 뇌의 최외곽 부분(피질)로부터의 축삭돌기로 구성된 백질에 영향을 미친다. 증상은 약해짐 또는 마비, 시력 상실, 손상된 언어 능력 및 인식 악화를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "소베티롬"은 고콜레스테롤혈증으로서 임상적으로 연구된 합성 디아릴메탄 유도체를 언급한다(문헌참조: 미국특허 제5,883,294호, 이는 본원에 참조로서 인용된다). 문헌 및 규제 파일링에서 발견되는 소베티롬에 대한 다른 명칭은 QRX-431 및 GC-1을 포함한다. 소베티롬은 또한 본원에서 화합물 1로서 언급된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물(예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 인간)을 언급한다. 본원에 기재된 방법에 따라 치료될 대상체는 탈수초화, 불충분한 수초화 또는 미엘린초의 저발육을 포함하는 신경변성 질환으로 진단된 대상체, 예를 들어, 다발성 경화증 또는 뇌성마비로 진단된 대상체, 또는 병태를 발병할 위험에 처한 대상체일 수 있다. 진단은 당업계에 공지된 임의의 방법 또는 기술에 의해 수행될 수 있다. 당업자는 본원의 개시내용에 따라 치료될 대상체가 표준 시험에 적용될 수 있거나, 조사 없이 질환 또는 병태와 연합된 하나 이상의 위험 인자의 존재로 인한 위험에 처한 대상체로서 동정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "횡단성 척수염"은 척수의 회백질 및 백질의 염증 과정에 의해 유발되어 축삭돌기 탈수초화를 유도하는 신경학적 장애를 언급한다. 탈수초화는 감염 또는 백신접종 후, 또는 다발성 경화증으로 인해 특발성으로 일어난다. 증상은 운동기관, 감각 및 조임근 결손뿐만 아니라 팔다리의 약해짐 및 무감각을 포함한다. 중증의 등 통증은 질환의 발병 개시에서 일부 환자에 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 질환 또는 병리학적 병태의 징후 또는 증상을 개선시키는 중재를 언급한다. 질환, 병리학적 병태 또는 증상과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료", "치료한다" 및 "치료하는"은 또한 치료의 임의의 관찰 가능한 이로운 효과를 언급한다. 이로운 효과는 예를 들어, 민감성 대상체에서 질환의 임상적 증상의 지연 발병, 질환의 일부 또는 모든 임상적 증상에서의 감소, 질환의 보다 느린 진행, 질환의 재발 수의 감소, 대상체의 전반적인 건강 또는 웰-빙에서의 개선에 의해, 또는 특정 질환에 특이적인 당업계에 널리 공지된 임의의 다른 파라미터에 의해 입증될 수 있다. 예방적 치료는 질환의 징후를 나타내지 않거나 임의의 조기 징후를 나타내는 대상체에게 병을 발병할 위험을 감소시킬 목적으로 적용되는 치료이다. 치료학적 치료는 질환의 징후 및 증상이 발병된 후 대상체에게 적용되는 치료이다.
본원에 사용된 용어 "열대 경련성 부전 마비" 및 "TSP"는 다리의 부전 마비, 약해짐을 유도하는 인간 T-림프구 바이러스에 의한 척수의 감염을 언급한다. TSP는 또한 HTLV 관련 척수병증 또는 만성 진행성 척수병증으로서 공지되어 있다. 명칭이 시사하는 바와 같이, 상기 질환은 카리브해 및 아프리카를 포함하는 열대 지역에서 가장 흔하다.
본원에 사용된 용어 "반 더 크냅 질환"은 선천적 CNS 탈수초화 질환 형태를 언급한다. 상기 질환은 일종의 백질이영양증이고 또한 거대뇌성 백질뇌염(MLC)으로서 공지되어 있다.
본원에 사용된 용어 "X-연계된 부신백질이영양증", "X-ALD," "ALD" 및 "X-연계된 ALD"는 진행성 뇌 손상, 정신 악화, 부신 부전증, 근육 경련, 실명 및 궁극적으로 사망을 유도하는 희귀한 유전되는 대사 장애를 언급한다. ALD는 백질이영양증으로 불리우는 유전 장애 군 중 하나의 질환이다. 부신백질이영양증은 점진적으로 미엘린을 손상시킨다. X-연계된 ALD 남성 환자들은 7개의 표현형으로 나누어질 수 있다: 어린시절 대뇌(식물인간 상태를 유도하는 진행성신경변성 감퇴), 청소년(어린시절 대뇌 형태와 유사한 그러나 보다 느린 진행), 부신척수신경병증(진행성 신경병증, 부전마는 대뇌 개입으로 진행할 수 있다), 성인 대뇌(치매, 어린시절 대뇌 형태로의 진행), 올리보-폰토-소뇌(olivo-ponto-cerebellar)(대뇌 및 뇌간 개입), 애디슨 질환(부신 기능부전), 비대칭(어떠한 임상적 제공 없음, 설하 부신 부전증, 또는 AMN 표현형). X-연계된 ALD 여성 환자는 5개의 표현형으로 나누어질 수 있다: 무증상(어떠한 신경학적 또는 부신 개입 없음), 약한 척수병증, 중간 내지 중증 척수병증(남성 AMN 표현형과 유사한), 대뇌(진행성 치매 및 감퇴), 및 부신(1차 부신 부전증). X-연계된 ALD 환자는 이들의 일생 과정에서 하나의 표현형에서 다른 표현형으로 진행할 수 있다. ALD는 또한 애디슨-쉴더 질환 또는 시머링-크루츠펠트 질환으로서 공지된다.
본원에 사용된 용어 "젤베거(Zellweger) 증후군"은 희귀 선천성 장애를 언급하고, 이는 개별 세포에서 기능성 퍼독시좀의 감소 또는 부재를 특징으로 한다. 상기 질환은 백질이영양증으로서 분류되고 퍼옥시좀 생물발생 장애의 젤베거 스펙트럼에 속하는 3개의 퍼옥시좀 생물발생 장애 중 하나이다.
II. 소베티롬 유도체
제1 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 임의의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 -OH 및 -NR3aR3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3a는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3b는 C1-6 알킬이다.
일부 구현예에서, R1은 플루오로이고 R2는 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1은 클로로이고 R2은 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1은 브로모이고 R2는 플루오로, 클로로 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R1은 요오도이고 R2는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R2는 플루오로이고 R1은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R2는 클로로이고 R1은 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R2는 브로모이고 R1은 플루오로, 클로로 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R2는 요오도이고 R1은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 -OH이고 R1은 플루오로이고; R2는 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 -OH이고; R1는 클로로이고 R2는 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -OH이고 R1은 브로모이고, R2는 플루오로, 클로로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 -OH이고, R1은 요오도이고, R2는 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 -OH이고 R2는 플루오로이고; R1은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 -OH이고; R2는 클로로이고 R1은 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -OH이고 R2는 브로모이고, R1은 플루오로, 클로로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R3은 -OH이고, R2는 요오도이고, R1은 플루오로, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R3은 -NHR3b이고, R1은 플루오로이고, R2는 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R1은 클로로이고, R2는 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R1은 브로모이고, R2는 플루오로, 클로로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R1은 요오도이고, R2는 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 구현예에서, R3b는 C1-6 알킬이다. R3b는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 측쇄 펜틸, n-헥실, 또는 측쇄 헥실일 수 있다. 일부 구현예에서, R3b은 메틸이다.
일부 구현예에서, R3은 -NHR3b이고, R2는 플루오로이고, R1은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R2는 클로로이고, R1는 플루오로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R2는 브로모이고, R1은 플루오로, 클로로, 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되거나; R3은 -NHR3b이고, R2는 요오도이고, R1은 플루오로, 클로로, 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 상기 구현예에서, R3b는 C1-6 알킬이다. R3b는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 측쇄 펜틸, n-헥실, 또는 측쇄 헥실일 수 있다. 일부 구현예에서, R3b은 메틸이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 브로모이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 브로모이고, R3는 -OH이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 브로모이고, R3는 -NHR3b이고, R3b는 C1-6 알킬이다. R3b는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 측쇄 펜틸, n-헥실, 또는 측쇄 헥실일 수 있다. 일부 구현예에서, R3b은 메틸이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이고 R3는 -OH이다.
일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이고, R3는 -NHR3b이고, R3b는 C1-6 알킬이다. R3b는 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 측쇄 펜틸, n-헥실, 또는 측쇄 헥실일 수 있다. 일부 구현예에서, R3b은 메틸이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물 또는 임의의 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00005
이때, R1 및 R2는 둘 다 할로(플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도를 포함하는)이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 브로모이다. 일부 구현예에서, R1 및 R2는 둘 다 클로로이다. 일부 구현예에서, R1 은 브로모이고 R2는 클로로이다. 일부 구현예에서, R1은 클로로이고 R2는 브로모이다.
GC-1은 간에서 TRβ를 활성화시킴에 의한 고콜레스테롤혈증에 대한 심장-스파링 치료로서 디자인하였고, 최근 연구는 다발성 경화증(문헌참조: Baxi EG 등 Glia 62, 1513-1529 (2014); 본원에서 참조로서 인용됨)에서 X-연계된 부신백질이영양(문헌참조: Hartley, M.D. 등 Endocrinology 158, 1328-1338 (2017); Genin EC 등 J Steroid Biochem Mol Biol 116, 37-43 (2009); 둘 다는 본원에서 참조로 인용됨) 범위에 이르는 탈수초화 질환에서 이의 잠재력을 입증하였다. 이들 전망있는 결과에도 불구하고, 탈수초화를 치료하는데 있어서 GC-1의 효과는 갑상선 호르몬 T3(즉, 트리요오도티로닌; (2S)-2-아미노-3-[4-(4-하이드록시-3-요오도-페녹시)- 3,5-디요오도-페닐]프로판산)과 비교하여 낮은 뇌 흡수(문헌참조: Trost 등 200 supra) 및 감소된 수용체 활성화에 의해 잠재적으로 제한된다. GC-1의 많은 구조적 특성은 이의 결합 친화성 및 수용체 선택성을 위해 중요하지만(문헌참조: Yoshihara 등 2003 supra) 3,5-디메틸 구성성분은 최적이 아니다. 내부 환 메틸 치환을 갖는 갑상선유사체가 내부 환 할로겐 치환을 갖는 구조적으로 유사한 유사체와 비교하여 상당히 감소된 활성을 갖는 것임을 입증하는 구조-활성 관계 및 정량적 구조-활성 관계의 대형 바디가 있다.
요오드 부재 유사체 3'-이소프로필-3,5-디브로모-L-티로닌(DIBIT)은 래트 심박수 상승 및 항-갑상선종 검정에서 L-T4보다 2 내지 7배 더 강력하였고(문헌참조: Taylor RE 등 Endocrinology 80, 1143-1147 (1967); 본원에 참조로 인용됨) 할로겐 부재 유사체 3'-이소프로필-3,5-디메틸-DL-티로닌(DIMIT)은 동일 검정에서 거의 측정가능한 활성을 갖지 않았다(문헌참조: Jorgensen EC and Wright J, J Med Chem 13, 745-747 (1970); 본원에 참조로 인용됨). TRα-선택적 화합물 CO22 및 CO24에 대해, 내부 환 메틸 기의 브롬으로의 대체는 결합 친화성을 15배 개선시켰다[문헌참조: Ocasio CA and Scanlan TS, ACS Chem Biol 1, 585-593 (2006) and Ocasio CA and Scanlan TS, Bioorg Med Chem 16, 762-770 (2008); 이 둘 다는 본원에 참조로서 인용됨)].
반응식 1. TR 효능제의 화학 구조
Figure pct00006
갑상선 호르몬 유사체의 QSSR 연구는 이들 발견에 대한 기작을 제안하였다(내부 환 할로겐은 TR 리간드 결합 도메인에 골격 카보닐과의 쌍극자-쌍극자 상호작용을 형성할 수 있고, 이것은 결합 친화성 및 선택성에 영향을 미친다(문헌참조: Valadares NF 등 J Chem Inf Model 49, 2606-2616 (2009); 본원에 참조로 인용됨)). 이들 데이터는 GC-1이 내부 환 메틸 기가 할로겐으로 대체된 신규 유사체를 합성함에 의해 개선될 수 있음을 시사한다.
GC-1의 내부 환 메틸 기의 할로겐으로의 대체는 새로운 합성 방법을 요구하였다. 연구는 문헌(Dabrowski M 등 Tetrahedron Letters 46, 4175-4178 (2005), 본원에 참조로 인용됨)에 기재되고, 이것은 리튬 아미드 시약을 사용한 실릴 보호된 3,5-디할로페놀의 4-위치의 선택적 탈양성자화에 의해 필요한 4-하이드록시-2,6-디할로벤즈알데하이드 중간체를 생성하기 위한 주형을 제공하였다. 상기 방법은 다브로브스키에 의해 사용된 메틸 에테르 및 트리메틸실릴 에테르 보호기를 보다 입체적으로 벌크한 트리에틸실릴 에테르 보호기로 대체함에 의해 개선되었고, 이것은 탈양성자화의 선택성을 상당히 개선시켰다. 이들 중간체는 약간 변형된 버젼의 하기 문헌에 보고된 GC-1 합성에 사용하였다(Placzek AT and Scanlan TS, Tetrahedron 71, 5946-5951 (2015); 이는 본원에 참조로 인용된다). 4-하이드록시-2,6-디할로벤즈알데하이드 중간체는 페놀의 친핵성을 감소시키는 할로겐 치환으로 인해 표준 세슘 카보네이트/DMF 조건을 사용한 3급-부틸 클로로아세테이트로 알킬화될 수 없다. 그러나, 반응은 알킬 클로라이드를 동일계 핑클레슈타인 반응을 통해 요오드화 알킬로 전환시킨 후 우수한 수율로 완료되었다.
반응식 2. JD-20(9a) 및 JD-21(9b)의 합성
Figure pct00007
시약 및 조건: (a) 트리에틸실릴 클로라이드, 이미다졸, DCM, 0 ℃, 95%; (b) (i) nBuLi, DIA/TMP, THF, -78 ℃, (ii) DMF, 56-67%; (c) 3급 클로로아세테이트, NaI, Cs2CO3, 아세톤, 60-65 ℃, 84-88%; (d) NaI, NaOH, NaOCl, MeOH, H2O, 87%; (e) MOMCl, TBAI, NaOH, DCM, H2O, 81%; (f) (i) iPMgCl, THF, 0 ℃ 내지 RT, (ii) 4, -78 ℃, 54-79%; (g) TFA, 트리에틸실란, DCM, 0 ℃ 내지 RT, 58-69%.
3급-부틸 옥시아세테이트 중간체를 형성한 후, 탄소-탄소 결합 형성은 벤즈알데하이드를 공격하여 카비놀 중간체를 형성하는 7과 아릴마그네슘을 형성함에 의해 GC-1과 동일한 양상으로 진행하였다. 아릴마그네슘 친핵체는 극저온 온도에서 아릴 클로라이드 또는 브로마이드와 교환할 가능성이 없고 3급-부틸 에스테르 보호기와 상용성이다. 카비놀의 환원 및 3급-부틸 에스테르 및 메톡시메틸 에테르 보호기의 탈보호는 디클로로메탄 중에서 TFA 및 트리에틸실란과 동시에 진행하였다. 디브로모 유사체 JD-20은 27% 전체 수율로 합성하였고 디클로로 유사체 JD-21은 17% 수율로 합성하였고 둘 다 5단계로 있다.
III. 약학 조성물
본원에 기재된 화합물은 약학 조성물(치료학적 및 예방학적 제형을 포함하는)에 포함될 수 있고, 전형적으로 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체(균등하게 비히클로서 공지됨), 임의로, 다른 치료학적 성분과 조합하였다.
상기 약학 조성물은 경구, 직장, 비강내, 폐내, 유리체내 또는 경피 전달에 의한 것 또는 눈을 포함하는 다른 표면으로 국소적 전달에 의한 것을 포함하는 다양한 점막 방식에 의한 대상체로의 투여를 위해 제형화될 수 있다. 임의로, 조성물은 근육내, 피하, 유리체내, 동맥내, 관절내, 복막내, 척추강내, 뇌심실내, 또는 비경구 경로에 의한 것을 포함하는 비-점막 경로에 의해 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 화합물은 대상체로부터 기원하는 세포, 조직 또는 기관으로의 직접적인 노출에 의해 생체외 투여될 수 있다.
약학 조성물을 제형화하기 위해, 화합물은 다양한 약학적으로 허용되는 부가제와 조합될 수 있다. 목적하는 부가제는 pH 조절제, 예를 들어, 아르기닌, 수산화나트륨, 글라이신, 염산, 시트르산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가로, 국소 마취제(예를 들어, 벤질 알콜), 등장성 제제(예를 들어, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨), 흡착 억제제(예를 들어, Tween®-80), 용해도 증진제(예를 들어, 사이클로덱스트린 및 이의 유도체), 안정화제(예를 들어, 나트륨 알부민), 및 환원제(예를 들어, 글루타티온)는 유도될 수 있다.
조성물이 액체인 경우, 단위로서 취해진 0.9%(w/v) 생리학적 식염수 용액의 긴장성과 관련하여 측정시, 제형의 긴장성은 전형적으로 어떠한 실질적, 비가역적 조직 손상이 투여 부위에서 유도될 수 없는 값으로 조정된다. 일반적으로, 상기 용액의 긴장성은 약 0.3 내지 약 3.0, 예를 들어, 약 0.5 내지 약 2.0, 또는 약 0.8 내지 약 1.7의 값으로 조정된다. 상기 화합물은 화합물, 및 임의의 목적하는 부가제를 분산시키는 능력을 갖는 친수성 화합물을 포함할 수 있는, 임의의 약학적으로 허용되는 담체 중에 분산될 수 있다. 담체는 광범위한 적합한 화합물로부터 선택될 수 있고, 이는 폴리카복실산 또는 이의 염의 공중합체, 카복실산 무수물(예를 들어, 말레산 무수물)과 다른 단량체(예를 들어, 메틸 (메트)아크릴레이트, 아크릴산 등), 친수성 비닐 중합체, 예를 들어, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 유도체, 예를 들어 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등, 및 천연 중합체, 예를 들어, 키토산, 콜라겐, 나트륨 알기네이트, 겔라틴, 하이알루론산, 및 이의 비독성 금속염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 흔히, 생분해가능한 중합체가 담체로서 선택되고, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리(락트산-글리콜산) 공중합체, 폴리하이드록시부티르산, 폴리(하이드록시부티르산글리콜산) 공중합체 및 이들의 혼합물이 있다.
대안적으로 또는 추가로, 합성 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리글리세린 지방산 에스테르, 슈크로스 지방산 에스테르 등은 담체로서 사용될 수 있다. 친수성 중합체 및 다른 비히클은 단독으로 또는 조합적으로 사용될 수 있고, 증진된 구조적 통합성은 부분적 폐환, 이온 결합, 가교-결합 등에 의해 비히클에 부여될 수 있다. 담체는 유체 또는 점성 용액, 겔, 페이스트, 산제, 미소구 및 점막 표면으로 직접 투여를 위한 필름을 포함하는 다양한 형태로 제공될 수 있다.
상기 화합물은 다양한 방법에 따라 담체와 조합될 수 있고, 상기 화합물의 방출은 확산, 비히클의 붕해 또는 물 채널의 연합 형성에 의한 것일 수 있다. 일부 상황에서, 화합물은 적합한 중합체, 예를 들어, 5-이소부틸 2-시아노아크릴레이트로부터 제조된 미세캡슐(미소구) 또는 나노입자 중에 분산되어 있고(문헌참조: 예를 들어, Michael 등 J. Pharmacy Pharmacol. 43, 1-5, (1991)), 연장된 시간 동안 지연 전달 및 생물학적 활성을 생성하는 생물적합성 분산 매질에 분산되어 있다.
화합물을 투여하기 위한 약학 조성물은 또한 고농도의 활성 성분을 위해 적합한 용제, 미세유제 또는 다른 정돈된 구조로서 제형화될 수 있다. 비히클은 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 용액에 대해 적당한 유동성은 예를 들어, 렉틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산성 제형의 경우에 목적하는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 많은 경우에, 조성물 중에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 폴리알콜, 예를 들어, 만니톨 및 소르비톨, 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 화합물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 모노스테아레이트 염 및 겔라틴을 조성물 중에 포함시킴에 의해 유발될 수 있다.
특정 구현예에서, 화합물은 시간 방출 제형, 예를 들어, 서방출 중합체를 포함하는 조성물로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 신속한 방출, 예를 들어, 조절 방출 비히클, 예를 들어, 중합체, 미세캡슐화된 전달 시스템 또는 생접착성 겔에 대해 보호하는 비히클과 함께 제조될 수 있다. 개시내용의 다양한 조성물에 지연된 전달은 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 하이드로겔 및 겔라틴을 조성물 중에 포함시킴에 의해 유발될 수 있다. 조절 방출 제형이 요구되는 경우, 개시내용에 따라 사용하기 위해 적합한 조절 방출 결합제는 활성제에 불활성이고 화합물 및/또는 생물학적 활성제에 혼입시킬 수 있는 임의의 생물적합성 조절 방출 물질을 포함한다. 수많은 상기 물질들이 당업계에 공지되어 있다. 유용한 조절-방출 결합제는 이들의 전달 후(예를 들어, 점막 표면에서 또는 체액의 존재하에) 생리학적 조건하에서 느리게 대사되는 물질이다. 적당한 결합제는 지속적 방출 제형에 사용하기 위해 널리 공지된 생물적합성 중합체 및 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 생물적합성 화합물은 주변의 조직에 비-독성이고 불활성이고 비강 자극, 면역 반응, 염증 등과 같은 상당한 부작용을 유발하지 않는다. 이들은 또한 생물적합성이고 신체로부터 용이하게 제거되는 대사 생성물로 대사된다.
본원의 개시내용에 사용하기 위한 예시적 중합체 물질은 가수분해될 수 있는 에스테르 연결체를 갖는 공중합체 및 단독중합체 폴리에스테르로부터 유래된 중합체 매트릭스를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 이들은 생분해성이고 거의 독성을 갖지 않는 분해 생성물을 유도하는 것으로 당업계에 공지되어 있다. 예시적 중합체는 폴리글리콜산 및 폴리탁트산, 폴리(DL-락트산-코글리콜산), 폴리(D-락트산코글리콜산), 및 폴리(L-락트산코글리콜산)을 포함한다. 다른 유용한 생분해성 또는 생부식성 중합체는 폴리(엡실론카프롤락톤), 폴리(엡실론아프롤락톤코락트산, 폴리(엡실론아프롤락톤-CO-글리콜산), 폴리(베타하이드록시 부티르산), 폴리(알킬-2-시아노아크릴레이트), 하이드로겔과 같은 중합체, 예를 들어 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리아미드, 폴리(아미노산)(예를 들어, L-류신, 글루탐산, L-아스파르트산 등), 폴리(에스테르 우레아), 폴리(2-하이드록시에틸 DL-아스파르트아미드), 폴리아세탈 중합체, 폴리오르토에스테르, 폴리카보네이트, 폴리말레아미드, 폴리사카라이드, 및 이들의 공중합체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 상기 제형을 제조하기 위한 많은 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978). 다른 유용한 제형은 조절 방출 마이크로캡슐을 포함하고(미국특허 제4,652,441호 및 제4,917,893호), 마이크로캡슐 다른 제형을 제조하는데 유용한 락트산글리콜산(미국특허 제4,677,191호 및 제4,728,721호) 및 수용성 펩타이드에 대한 지속적 방출 조성물(미국특허 제4,675,189호)을 포함한다.
본원의 개시내용의 약학 조성물은 전형적으로 멸균성이고 제조, 저장 및 사용 조건하에서 안정하다. 멸균 용액은 요구되는 바와 같이 상기 계수된 성분들 중 하나 또는 이의 조합으로 적당한 용매 중에서 요구되는 양으로 화합물을 혼입시킴에 이어서 여과 멸균시켜 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 화합물 및/또는 다른 생물학적 활성제를 기본 분산 배지, 및 본원에 열거된 것들로부터 요구되는 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클로 혼입시킴에 의해 제조된다. 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 화합물 + 이전에 멸균 여과된 이의 용액으로부터의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조를 포함한다. 미생물의 작용 예방은 다양한 항세균 및 상진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티머로살 등에 의해 성취될 수 있다.
IV. 신경변성 장애를 치료하기 위한 방법
본원에 기재된 것은 기재된 하나 이상의 화합물의 투여를 통해 신경변성 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법이다. 상기 화합물은 경구, 비경구 또는 국소적으로를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 투여될 수 있다. 특정 예에서, 소베티롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다. 특정 예에서, 소베티롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비경구로 투여된다. 일부 구현예에서, 소베티롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 협측으로, 설하로, 입술 밑으로 또는 흡입에 의해 투여된다. 다른 구현예에서, 소베티롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 설하로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 소베티롬 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비경구로 투여된다. 특정 구현예에서, 소베티롬, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 동맥내로, 정맥내로, 심실내로, 근육내로, 피하로, 척수내로, 안와내로, 두개내로 또는 척추강내로 투여된다.
기재된 화합물을 포함하는 약학 조성물의 투여는 예방학적 또는 치료학적 목적을 위한 것일 수 있다. 예방학적 및 치료학적 목적을 위해, 치료는 연장된 투여 기간 동안 또는 반복적인 투여 프로토콜(예를 들어, 시간 마다, 매일 또는 주마다, 반복되는 투여 프로코콜)에서 단일 협측 전달로, 연속 전달을 통해(예를 들어, 연속 경피, 점막 또는 정맥내 전달) 대상체에 투여될 수 있다. 바이러스 감염에 대한 치료학적 유효량의 치료는 신경변성 장애와 관련된 하나 이상의 증상 또는 검출가능한 병태를 완화시키기 위해 임상적으로 상당한 결과를 산출하는 지속적 예방 또는 치료 용법 내 반복적인 용량으로서 제공될 수 있다.
기재된 화합물의 유효량 또는 농도는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 함께 대상체에서 목적하는 효과를 성취하기 위해 충분한 조성물의 임의의 양일 수 있다. 제제의 유효량은 치료받는 대상체 및 치료학적 조성물의 투여 방식을 포함하지만 이에 제한되지 않는 여러 인자에 의존한다. 하나의 예에서, 치료학적 유효량 또는 농도는 발전을 예방하거나, 진행을 지연시키기에 충분하거나, 질환의 퇴행을 유발하기에 충분하거나 신경변성 장애를 포함하는 임의의 질환에 의해 유발된 증상을 감소시킬 수 있는 양이다.
하나의 예에서, 목적하는 효과는 신경변성 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키거나 억제하는 것이다. 하나 이상의 증상은 조성물이 효과적이기 위해 완전히 제거될 필요는 없다. 예를 들어, 조성물은 징후 또는 증상을, 목적하는 양으로, 조성물의 부재하에 징후 또는 증상이 어떻게 진행되는 지와 비교하거나 현재 가용한 치료와 비교하여 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 심지어 적어도 100%까지 감소시킬 수 있다.
실제 유효량은 이로부터 보호되고/치료학적으로 치료될 신경 장애의 유형 및 대상체의 특정 상태(예를 들어, 대상체의 나이, 크기, 피트니스, 증상의 정도, 민감성 인자 등), 투여 시간 및 경로, 동시에 투여되는 약물 또는 치료제, 및 대상체에서 목적하는 활성 또는 생물학적 반응을 유발하기 위한 바이러스 감염에 대한 치료의 특정 약리학과 같은 인자들에 따라 다양하다. 투여 용법은 최적의 예방학적 또는 치료학적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다.
유효량은 또한 화합물 및/또는 다른 생물학적 활성제의 임의의 독성 또는 해로운 부작용이 치료학적으로 이로운 효과보다 적은 양이다. 본원의 개시내용의 방법 및 제형 내 바이러스 감염에 대한 치료학적 유효량의 치료를 위한 비제한적 범위는 용량 당 약 0.0001 μg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어, 용량 당 약 0.0001 μg/kg 체중 내지 약 0.001 μg/kg 체중, 용량 당 약 0.001 μg/kg 체중 내지 약 0.01 μg/kg 체중, 약 0.01 μg/kg 체중 내지 약 0.1 μg/kg 체중, 약 0.1 μg/kg 체중 내지 약 10 μg/kg 체중, 용량 당 약 1 μg/kg 체중 내지 약 100 μg/kg 체중, 용량 당 약 100 μg/kg 체중 내지 약 500 μg/kg 체중, 용량 당 약 500 μg/kg 체중 내지 용량 당 약 1000 μg/kg 체중, 또는 용량 당 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이다.
유효량의 결정은 전형적으로 동물 모델 연구에 이어서 인간 임상 시험을 기반으로 하고 대상체에서 표적화된 증상 또는 병태의 발생 또는 중증도를 상당히 감소시키는 투여 프로토콜에 의해 가이드된다. 이와 관련하여 적합한 모델은 예를 들어, 쥐, 래트, 돼지, 고양이, 비인간 영장류, 및 다발성 경화증의 EAE 모델을 포함하는 당업계에 공지된 다른 허용되는 동물 모델 대상체를 포함한다. 상기 모델을 사용하여, 단지 통상의 계산 및 조정은 바이러스 감염에 대한 치료학적 유효량의 치료를 투여하기 위해 적당한 농도 및 용량(예를 들어, 신경변성 장애의 하나 이상의 증상을 완화시키기 위해 효과적인 양)을 결정하기 위해 요구된다.
V. 실시예
하기의 실시예는 단지 설명을 위한 것이다. 본원의 개시 내용 측면에서, 당업자는 이들 실시예 및 기재된 발병의 다른 실시예의 변화가 과도한 실험 없이 가능함을 인지할 것이다.
실시예 1. 재료 및 방법
트랜스활성화 검정. 인간 상피 신장 세포(HEK 293)는 10% 태아 소 혈청, 50 유닛/mL 페니실린 및 50 μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 듈베코 변형 이글스 4.5 g/L 글루코스 배지(높은 글루코스 DMEM)에서 80% 컨플루언시까지 성장시켰다. 세포는 0.25% 트립신으로 트립신처리하고, 이어서 높은 글루코스 DMEM을 사용하여 5x105 세포/mL로 희석하였다. 세포는 Costar 3917 96-웰 플레이트에 5x104 세포/웰에 첨가하고 이어서 24시간 동안 37 ℃에서 항온처리하였다. 1.5 μg의 TR 발현 벡터(전장 TRα-CMV 또는 TRβ-CMV), 반딧불이 루시퍼라제 암호화 서열에 연결된 최소 티미딘 키나제 프로모터의 업스트림에 클로닝된 4개의 뉴클레오타이드(AGGTCAcaggAGGTCA)에 의해 이격된 DR4 갑상선 호르몬 반응 요소(TRE) 직접적인 반복체를 함유하는 1.5 μg의 리포터 플라스미드, 및 0.75 μg의 pRL-SV40 항상성 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 리포터 플라스미드를 540 μL의 OptiMEM으로 희석시켰다. 27 μL의 리포펙타민 시약은 540 μL의 OptiMEM으로 희석시켰다. 플라스미드 및 리포펙타민 희석액을 조합함에 이어서 10분 동안 RT에서 항온처리하였다. 상기 혼합물은 이어서 4.29 mL의 OptiMEM에 희석시켰다. 플레이트는 웰 당 염화마그네슘 또는 염화칼슘 없이 pH 7.2에서 100 μL의 인산 완충 식염수(PBS)로 세척하였다. 형질감염 혼합물은 웰 당 50 μL로 첨가하고 이어서 37 ℃에서 4시간 동안 항온처리하였다. 페놀 레드 없이 15 mM HEPES 및 바이카보네이트, 5 mM L-글루타민, 챠콜-제거된 FBS, 50 유닛/mL 페니실린 및 50 μg/mL 스트렙토마이신을 함유하는 변형된 DME/F-12 햄스(Ham's) 배지를 웰 당 50 μL로 첨가함에 이어서 플레이트는 20시간 동안 37 ℃에서 항온처리하였다. 약물 스톡은 DMSO 중에서 10 mM로 제조하였고, 이어서 DME/F-12 햄스 중에 1X 농도로 연속 희석하였다. 플레이트는 웰 당 100 μL의 PBS(pH 7.2)로 세척하였다. 100 μL의 각각의 약물 스톡을 3중으로 웰에 첨가하고 이어서 상기 플레이트는 24시간 동안 37 ℃에서 항온처리하였다.
세포는 Promega DualGlo 키트를 사용하여 루시퍼라제 활성에 대해 검정하였다. 50 μL의 루시퍼라제 시약을 웰 당 첨가하고 플레이트는 15분 동안 RT에서 진탕시킴에 이어서 플레이트는 반딧불이 루시퍼라제 활성에 대해 판독하였다. 50 μL 용적의 Stop & Glo 시약을 웰 당 첨가하고 이어서 상기 플레이트는 레닐라 루시퍼라제 활성에 대해 판독하였다. 레닐라 내부 대조군으로 표준화된 데이터는 EC50 값 ±SEM을 생성하기 위해 S자형 용량 반응 모델을 사용한 그래프패드 프리즘 v.4a로 분석하였다.
동물 연구. 실험 프로토콜은 하기의 기관에 따른다: National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals and approved by the Oregon Health & Science University Institutional Animal Care & Use Committee. 8 내지 10주령의 야생형 수컷 C57BL/6J 마우스를 기후 조절 방에서 12시간 명암 사이클과 함께 거주시키고 음식물과 물에는 자유롭게 접근하게 하였다.
분포 연구. 마우스에 1회 복막내(ip)로 9.14 μmol/kg의 GC-1, 및 0.914, 9.14, 및 30.5 μmol/kg의 유사체를 주사하였다. 1시간에 용량 당 3마리의 마우스에 대해 안락사를 수행하고 조직 및 혈액을 수거하였다. 조직은 즉식 동결시키고 혈액은 최소 30분 동안 빙상에 유지시킴에 이어서 15분 동안 7,500 x G에서 회전 하강시켰다. 혈청(100 μL)을 수거하고 샘플이 프로세싱될 때까지 -80 ℃에서 조직과 함께 저장하였다.
혈청 프로세싱. 혈청 샘플은 RT로 가온시키고 10 μL의 2.99 μM 내부 표준물(D6-GC-1)을 이들에 첨가하였다. 아세토니트릴(500 μL)을 첨가하고 샘플을 20초 동안 볼텍싱하였다. 샘플은 이어서 15분 동안 4 ℃에서 10,000 x G에서 원심분리하였다. 이어서, 상부 상등액의 90%를 유리 시험 튜브로 이전시키고 45 ℃에서 1.5시간 동안 스피드백을 사용하여 농축시켰다. 상기 건조된 샘플은 이어서 400 μL의 50:50 ACN:H2O 중에서 용해시키고 20초 동안 볼텍싱하였다. 수득한 혼합물은 에펜도르프 튜브에 이전시키고 15분 동안 10,000 x G에서 원심분리하였다. 상등액을 0.22 μM 원심분리 여과기로 여과하고 LCMS/MS 분석하였다. 표준 곡선은 T3, GC-1, 또는 유사체가 주사되지 않은 8 내지 10주령 마우스 기원의 100 μL의 혈청으로 작성하였다. 상기 프로세싱은 샘플 여과액이 6개 바이엘 중에 나누는 것을 제외하고는 정확하게 동일하게 수행하였다. GC-1, JD-20, 및 JD-21은 6개 바이엘 중 5개에 첨가하여 매트릭스 중 각각의 화합물의 최종 농도(0.1 pg/μL, 1 pg/μL, 10 pg/μL, 100 pg/μL, 및 1000 pg/μL)를 만들었다.
뇌 프로세싱. 뇌 샘플은 RT로 가온시키고 5 GoldSpec 1/8 크롬 스틸 볼(Applied Industrial Technologies)을 갖는 균질화기 튜브로 이전시켰다. 수득한 튜브는 칭량하고 이어서 1 mL의 H2O를 첨가함에 이어서 10 μL의 2.99 μM 내부 표준물(D6-소베티롬)을 첨가하였다. 튜브는 30초 동안 비드 버그로 균질화시키고 이어서 3 mL의 ACN을 함유하는 Falcon® 튜브에 이전시켰다. 1 mL 용적의 ACN을 사용하여 균질화기 튜브를 세척하였다. 이어서 용액은 다시 Falcon® 튜브로 이전시켰다. 샘플은 이어서 샘플이 4시간 동안 45 ℃에서 스피드 백을 사용하여 유리 튜브에서 농축되는 것을 제외하고는 상기된 혈청 프로세싱을 위한 동일한 방법을 사용하여 프로세싱하였다.
유전자 활성화. 마우스에 1회 복막내(ip)로 비히클(1:1 식염수/DMSO), 0.305 μmol/kg의 T3, 9.14 μmol/kg의 GC-1, 및 0.914, 9.14, 및 30.5 μmol/kg의 유사체를 주사하였다. 2시간에 용량 당 3마리의 마우스에 대해 안락사를 수행하고 조직을 수거하였다. qPCR 분석을 위해 수거된 뇌 조직은 트리졸 시약 및 PureLink RNA 소형 키트를 사용하고 임의의 Dnase 처리 단계 동안에 Rnase-유리된 Dnase 키트를 사용한 RNA 추출을 위한 프로토콜에 따라 프로세싱하였다. 1 μg의 추출된 RNA를 사용하여 Qiagen QuantiTect 역전사 키트를 사용한 역전사(RT) 반응을 통해 cDNA를 합성하였다. DNA 오염은 RT 효소의 첨가 없이 하나 샘플을 중복시킴에 의해 조절하였다. 헤어리스(Hr) 유전자의 발현은 제조원(Qiagen)으로부터의 QuantiTect SYBR 그린 PCR 키트를 사용한 QPCR에 의해 측정하였다. 헤어리스에 대한 프라이머 서열(정배향:CCAAGTCTGGGCCAAGTTTG; 역배향:TGTCCTTGGTCCGATTGGAA)은 이전에 Barca-Mayo19에 의해 기재되었다. 주형 cDNA는 2배 희석하여 qPCR 반응에서 RT 시약의 간섭을 최소화하였다. 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH)는 샘플 간의 정상화를 위해 사용되는 하우스키핑 유전자이다. 단일 용량 실험을 위한 데이터 분석은 Hr 유전자 발현에서 상대적 차이를 알아보기 위해 비교 CT 방법을 사용하여 수행하였다. 용량-반응 실험을 위한 데이터 분석은 EC 50값 ± SEM을 생성하기 위한 S자형 용량 반응 모델과 함께 GraphPad 프리즘 v.4a를 사용하여 수행하였다.
화학 일반. 1H NMR은 Bruker 400상에 취하였다. 모든 1H NMR은 NMR 용매 표준 피크(D6-아세톤, CDCl3)로 보정하였다. 무수 테트라하이드로푸란(THF) 및 디메틸포름아미드(DMF)는 Seca 용매 시스템으로부터 수득하였다. 사용되는 모든 다른 용매는 제조원(Sigma-Aldrich 또는 Fisher)으로부터 구입하였다. 최종 화합물의 순도 분석은 HPLC에 의해 >95%인 것으로 결정하였다. HPLC 분석은 15분 동안 10% 내지 95% 아세토니트릴(0.1% TFA)의 농도 구배와 함께 Agilent Eclipse Plus C18 5 μM 칼럼(4.6 x 250 mm)을 사용하여 Varian ProStar HPLC 상에서 수행하였다.
실시예 2. (3,5-디브로모페녹시)트리에틸실란( 2a )의 제조
1a(5.04 g, 20 mmol) 및 이미다졸(4.09 g, 60 mmol)을 80 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸실릴 클로라이드(5.03 mL, 30 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응을 160 mL의 Et2O로 희석시키고, 50 mL의 H2O로 2회 세척하고 50 mL의 염수로 2회 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 정량적 수율로 2a를 수득하였고 이는 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (t, 1H), 7.10 (d, 2H), 1.02 (t, 9H), 0.82 (q, 6H).
실시예 3. 4-하이드록시-2,6-디브로모벤즈알데하이드( 3a )의 제조
플라스크에 분자체를 로딩함에 이어서 진공하에 화염 건조시켰다. 아르곤 하에 냉각시킨 후, 2a(5.49 g, 15 mmol)를 로딩하고 이어서 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 30 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시킴에 이어서 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 제2 플라스크에 분자체를 로딩하고 이어서 진공하에 화염 건조시켰다. 아르곤 하에 냉각시킨 후, 디이소프로필아민(4.6 mL, 33 mmol)을 첨가함에 이어서 60 mL의 무수 THF를 첨가하고 이어서 용액을 탈기시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중에 2.5 M n-부틸리튬 용액(12 mL, 30 mmol)을 첨가함에 이어서 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 상기 리튬 디이소프로필아미드 용액을 캐뉼라를 통해 2a 용액으로 적가하여 이전시키고, 이어서 탈양성자화는 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 5.8 mL의 무수 DMF(75 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 상기 반응은 50 mL의 1 N 수성 HCl에 부었다. 수성 층은 90 mL의 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 조합하고, 50 mL의 염수로 2회 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 -78 ℃에서 헥산으로부터 침전시켜 2.8 g의 3a(67% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ 10.16 (s, 1H), 7.27 (s, 2H).
실시예 4. 3급 -부틸 2-(3,5-디브로모-4-포밀페녹시)아세테이트( 4a )의 제조
3a(2.8 g, 10 mmol), 요오드화나트륨(3 g, 20 mmol), 및 탄산세슘(3.24 g, 10 mmol)은 40 mL의 아세톤 중에 용해시켰다. 2.86 mL의 3급-부틸 클로로아세테이트(20 mmol)을 첨가하고 이어서 반응을 65 ℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 80 mL의 Et2O로 희석하고, 30 mL의 물로 2회 및 30 mL의 염수로 2회 세척함에 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 헥산으로부터 침전시키고 여과에 의해 수거함에 이어서 진공하에 건조시켜 3.49 g의 4a(88% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.23 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
실시예 5. (3,5-디클로로페녹시)트리에틸실란( 2b )의 제조
1b(6.54g, 40 mmol) 및 이미다졸(8.18 g, 120 mmol)을 160 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 트리에틸실릴 클로라이드(10 mL, 60 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 30분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 반응을 320 mL의 Et2O로 희석시키고, 100 mL의 H2O로 2회 세척하고 75 mL의 염수로 2회 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2b를 수득하였고 이는 정제 없이 사용하였고 건조 후 10.58 g(95% 수율)을 칭량하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, 1H), 6.76 (d, 2H), 1.02 (t, 9H), 0.77 (q, 6H).
실시예 6. 4-하이드록시-2,6-디클로로벤즈알데하이드( 3b )의 제조
플라스크에 분자체를 로딩함에 이어서 진공하에 화염 건조시켰다. 아르곤 하에 냉각시킨 후, 2b(3.6 g, 13 mmol)를 로딩하고 이어서 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 13 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시킴에 이어서 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 제2 플라스크에 분자체를 로딩하고 이어서 진공하에 화염 건조시켰다. 아르곤 하에 냉각시킨 후, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.84g, 13 mmol)을 첨가함에 이어서 13 mL의 무수 THF를 첨가하고 이어서 용액을 탈기시키고 -78 ℃로 냉각시켰다. 헥산 중에 2.5 M n-부틸리튬 용액(5.2 mL, 13 mmol)을 첨가함에 이어서 용액을 20분 동안 0 ℃에서 교반하였다. 상기 리튬 TMP 용액을 캐뉼라를 통해 2b 용액으로 적가하여 이전시키고, 이어서 탈양성자화는 30분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 5 mL의 무수 DMF(65 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 30분 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 상기 반응은 15 mL의 1 N 수성 HCl에 부었다. 수성 층은 15 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 조합하고, 15 mL의 염수로 2회 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 -20 ℃에서 헥산으로부터 재결정화하여 1.39 g의 3b(56% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, d6-아세톤) δ 10.37 (s, 1H), 7.01 (s, 2H).
실시예 7. 3급 -부틸 2-(3,5-디클로로-4-포밀페녹시)아세테이트( 4b )의 제조
3b(1.15 g, 6 mmol), 요오드화나트륨(1.8 g, 12 mmol), 및 탄산세슘(1.94 g, 6 mmol)은 24 mL의 아세톤 중에 용해시켰다. 1.72 mL의 3급-부틸 클로로아세테이트(12 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 60 ℃에서 24시간 동안 환류시켰다. 반응을 30 mL의 Et2O로 희석하고, 10 mL의 물로 2회 및 10 mL의 염수로 2회 세척함에 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 오일을 최소량의 Et2O 중에 재용해시킴에 이어서 100 mL의 왕성하게 교반된 헥산으로 -78 ℃에서 적가하여 첨가하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공하에 건조시켜 1.545 g의 4b(84% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.43 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 1.52 (s, 9H).
실시예 8. 4- 요오도 -2- 이소프로필페놀( 6 )의 제조
5(6.8g, 50 mmol) 및 NaI(7.5 g, 50 mmol)를 70 mL의 MeOH 중에 용해시켰다. 10 M의 수성 NaOH(5 mL, 50 mmol)를 첨가하고 이어서 상기 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 6.25%의 w/v 수성 NaOCl(62.5 mL, 50 mmol)을 0 ℃에서 24시간 동안 적가하여 첨가하였다. 반응을 12 N 수성 HCl로 pH 7로 산성화시키고 이어서 10 mL의 포화 수성 Na2S2O3으로 켄칭하였다. 수성층을 Et2O로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 조합하고, 염수로 2회 세척하고 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1 내지 20%)로 정제하여 11.35 g의 6(87% 수율)을 적색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.54 (d, 1H), 3.16 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
실시예 9. 4-요오도-2-이소프로필-1-(메톡시메톡시)벤젠( 7 )의 제조
6(2.62 g, 10 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오드화물(369 mg, 1 mmol)을 100 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 10 mL의 10 M 수성 NaOH를 첨가함에 이어서 MeOAc 중에서 5 mL의 6 M 클로로메틸 메틸 에테르를 첨가하였다. 반응을 30분 동안 RT에서 교반함에 이어서 200 mL의 Et2O로 희석하였다. 유기층을 100 mL의 H2O으로 2회 및 100 mL의 염수로 2회 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 1-20%)로 정제하여 2.48 g의 7(81% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.83 (d, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.27 (m, 1H), 1.20 (d, 6H).
실시예 10. 3급 -부틸 2-(3,5- 디브로모 -4-( 하이드록시(3-이소프로필-4-(메톡 시메톡시)페닐)메틸)페녹시)아세테이트( 8a )의 제조
플라스크에 4 Å 분자체를 로딩하고 진공하에 화염 건조시켰다. 7(1.47 g, 4.8 mmol)을 로딩하고 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 24 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시킴에 이어서 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(2 M THF, 5.5 mL, 7.2 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 제2 플라스크에 4 Å 분자체를 로딩하고 진공하에 화염 건조시켰다. 4a(946 mg, 2.4 mmol)를 로딩하고 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 12 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시켰다. 아릴마그네슘 용액을 -78 ℃로 냉각시킴에 이어서 4a 용액을 캐뉼라를 통해 적가하여 첨가하고 반응을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 반응을 10 mL의 1 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 수성 층은 10 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 조합하고 10 mL의 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이는 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 4-40%)로 정제하여 1.089 g의 8a(79% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H), 7.17 (s, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.51 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.34 (m, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.21 (t, 6H).
실시예 11. 2-(3,5-시브로모-4-((3-이소프로필-4-하이드록시페닐)메틸)-페녹시)아세트산( 9a )의 제조
8a(1.089 g, 1.9 mmol)를 1.21 mL의 트리에틸실란(7.58 mmol)과 함께 19 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 4.35 mL의 트리플루오로아세트산(56.9 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 30분 동안에 이어서 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고 이어서 생성물은 헥산 첨가에 의해 침전시키고 여과에 의해 수거하였다. 고체는 진공하에 건조시켜 505 mg의 JD -20(9a)(58% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.82 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.18 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
실시예 12. 3급 -부틸 2-(3,5-디브로모-4-(하이드록시(3-이소프로필-4-(메톡시메톡시)페닐) 메틸)페녹시)아세테이트( 8b )의 제조
플라스크에 4 Å 분자체를 로딩하고 진공하에 화염 건조시켰다. 7(459 mg, 1.5 mmol)을 로딩하고 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 6 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시킴에 이어서 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드(2 M THF, 1.125 mL, 2.25 mmol)를 첨가하고 이어서 반응을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 제2 플라스크에 4 Å 분자체를 로딩하고 진공하에 화염 건조시켰다. 4b(305 mg, 1 mmol)를 로딩하고 플라스크를 밀봉하고 제거하고 아르곤으로 플러싱하였다. 4 mL의 무수 THF를 첨가하고 탈기시켰다. 아릴마그네슘 용액을 -78 ℃로 냉각시킴에 이어서 4b 용액을 캐뉼라를 통해 적가하여 첨가하고 반응을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 반응을 5 mL의 1 N 수성 HCl로 켄칭하였다. 수성 층은 5 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기 분획물을 조합하고 5 mL의 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이것은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/EtOAc 2-20%)에 의해 정제하여 260 mg의 8b(54% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHZ, CDCl3) δ 7.26 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 3.23 (d, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.21 (t, 6H).
실시예 13. 2-(3,5- 디클로로 -4-((3-이소프로필-4- 하이드록시페닐 ) 메틸 )- 페녹시 )아세트산( 9b )의 제조
8b(260 mg, 0.54 mmol)를 0.345 mL의 트리에틸실란(2.16 mmol)과 함께 5.4 mL의 DCM 중에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 1.24 mL의 트리플루오로아세트산(16.2 mmol)을 첨가하고 반응을 0 ℃에서 30분 동안에 이어서 RT에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 진공하에 제거하고 이어서 생성물은 헥산 첨가에 의해 침전시키고 여과에 의해 수거하였다. 고체는 진공하에 건조시켜 137 mg의 JD -21(9b)(69% 수율)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.86 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.17 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
실시예 14. 할로겐화된 화합물의 생물학적 활성.
세포-기반 시험관내 트랜스활성화 검정은 JD-20 및 JD-21이 이들의 모 GC-1과 비교하여 개선된 효능을 가짐을 보여준다(도 1). Trα에서 효능의 증가는 온건하지만, 보다 큰 개선은 TRβ에서 나타났고, T3의 EC50과 거의 일치하였다(표 1).
Figure pct00008
분포 연구는 C57BL/6J 마우스에서 수행하여 전신(ip) 투여 후 뇌 및 혈청에서 농도를 결정하였다. 마우스에 GC-1, JD-20, 또는 JD-21의 단일 9.14 μmol/kg 용량을 주사하였다. 조직 및 혈액은 주사 1시간 후 수거하고 약물의 농도는 LC-MS/MS 분석에 의해 결정하였다(도 2). JD-21은 GC-1과 비교하여 대략적으로 비교가능한 뇌 흡수를 보여주었고 JD-20은 어느정도 낮았다. JD-20 및 JD-21의 혈청 수준은 둘 다 GC-1보다 상당히 낮았고, 이를 조합하여 GC-1보다 뇌:혈청 비율이 보다 높은 JD-21을 수득하였고 JD-20은 GC-1에 상당하는 뇌:혈청 비율을 가졌다.
뇌에서 헤어리스(Hr), TR 표적 유전자, mRNA 발현의 유도는 qPCR로 결정하였고 글리세르알데하이드 3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH) mRNA로 정상화하였다(도 3). 비히클(1:1 식염수/DMSO)은 음성 대조군으로서 사용하였고 포화 용량의 T3(0.305 μmol/kg) 및 GC-1(9.14 μmol/kg)은 양성 대조군으로서 사용하였다. 9.14 μmol/kg(2.4-배)에서 JD-21은 9.14 μmol/kg(1.6-배)에서 GC-1과 비교하여 Hr 발현의 상당히(p < 0.05) 큰 유도를 가졌다. 0.914 μmol/kg에서 JD-20 및 JD-21은 동일한 용량에서 GC-1과 비교가능한 Hr 유도를 가졌고, 이것은 GC-1보다 대략적으로 10-배 큰 효능을 시사한다.
GC-1, JD-20, 및 JD-21에 의해 GAPDH mRNA 발현으로 정상화된 뇌에서 Hr mRNA 유도의 EC50 값(도 4)는 동일한 실험 프로토콜을 사용하여 결정하였다. GC-1에 대한 EC50은 8.20 ±12.65 μmol/kg이었고, JD-20에 대한 EC50은 1.49 ±1.08 μmol/kg이었고, JD-21에 대한 EC50은 1.21 ±1.75 μmol/kg이었고, 이는 할로겐화된 유사체가 뇌에서 Hr mRNA 발현을 유도하는데 있어서 GC-1보다 대략적으로 6배 더 강력하게 하였다.
GC-1은 당해 분야에서 표준 TRβ-선택적 갑상선모사체 중 하나가 되었고, 상기 연구는 내부 환 메틸 기의 할로겐으로의 대체가 모 화합물의 중요한 성질을 유지하는 상당히 개선된 화합물을 생성시킴을 명백히 하였다. GC-1의 TRβ-선택성 및 CNS 침투는 JD-20 및 JD-21에서 보존되었고 이는 이들이 CNS 징후에서 효과적이어야만 함을 시사한다.
JD-20 및 JD-21의 개선된 효능은 3,5-위치에서 메틸 기를 갖는 유사한 유사체와 비교하여, 상기 위치에 할로겐을 갖는 유사체에 대해 보다 우수한 활성을 밝힌 많은 갑상선모사체 SAR 연구와 일치한다. 상기 경우에 놀라운 것은 대부분의 측정시 JD-20 및 JD-21이 매우 유사한 성질을 갖는 것으로 나타난다는 것이다. 이전의 갑상선모사체 SAR 연구에서, 할로겐의 변화는 흔히 효능과 선택성 둘 다에 급격한 변화를 생성하였다. 상기 스캐폴드 상에서, 단지 주요 차이는 골흡수에서 발견되고, 여기서, JD-20은 GC-1 및 JD-21과 비교하여 감소된 흡수를 갖는다.
실시예 15. 2-(3,5- 디브로모 -4-(4- 하이드록시 -3- 이소프로필벤질 ) 페녹시 )- N -메탈아세트아미드(MA-JD20; 10a )의 제조.
Figure pct00009
2-(3,5-디브로모-4-(4-하이드록시-3-이소프로필벤질)페녹시) 아세트산(100 mg, 0.22 mmol)은 밀봉된 튜브 내 메탄올(4 mL) 중에 용해시키고 농축 황산의 하나의 소적을 여기에 첨가하였다. 밀봉된 반응 혼합물은 1시간 동안 교반과 함께 65oC로 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고 TLC(에틸 아세테이트: 헥산 1:1)는 상응하는 메틸 에스테르로의 완전한 전환을 보여주었다. 이어서 상기 용액에 물 중에 40% 메틸 아민(285 μL, 3.3 mmol, 15 당량)을 첨가하고 이것은 다시 밀봉된 조건에서 1시간 동안 65oC로 다시 가열하였다. 냉각시키고 생성물로의 완전한 전환은 TLC로 관찰하였다. 수산화나트륨(0.5 N, 10 mL)을 여기에 첨가하였고 생성물을 디클로로메탄(3X50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물은 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트 중 50% 헥산)에 의해 정제하였다. 헥산 및 디클로로메탄의 혼합물로부터 재결정화시, 최종 화합물을 수득하였다(70 mg, 0.15 mmol, 68%). 1HNMR (400MHz, MeOH-d 4):δ=7.35 (s, 2H), 6.98 (d, 1H, J=2.3Hz), 6.74 (dd, 1H, J=8.3 Hz, 2.3Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.2Hz), 4.55 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.24 (septet, 1H, J=6.9 Hz), 2.84 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J=6.98Hz). C19H21Br2NO3 [M + H] +에 대한 정확한 질량 계산치: m/z 471.99416, 실측치 m/z 471.99446.
실시예 16. 2-(3,5- 디클로로 -4-(4- 하이드록시 -3- 이소프로필벤질 ) 페녹시 )-N-메탈아세트아미드(MA-JD21; 10b )의 제조
Figure pct00010
2-(3,5-디클로로-4-(4-하이드록시-3-이소프로필벤질)페녹시)아세트산(100 mg, 0.27 mmol, 1 당량)은 밀봉된 튜브에서 메탄올(5mL) 중에 용해시켰다. 황산(1개 소적)을 여기에 첨가하고 반응을 밀봉하고 교반시키면서 1시간 동안 65oC로 가열하였다. 이어서 실온으로 냉각시키고 TLC 분석(에틸 아세테이트: 헥산 1:1)은 중간체 메틸 에스테르로의 완전한 전환을 보여준다. 이어서 여기에 물 중에 40% 메틸 아민(320 μL, 4 mmol, 15 당량)을 첨가하였다. 상기 반응을 재밀봉하고 1시간 동안 65oC로 가열하였다. 반응 플라스크는 실온으로 냉각시키고 수산화나트륨(0.5 N, 10 mL)을 여기에 첨가하였다. 반응 생성물은 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 조합하고 무수 Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(에틸아세테이트 중 50% 헥산)에 의한 정제는 생성물에 백색 고체(65 mg, 0.17 mmol, 63%)를 부여하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4):δ=7.12 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J=1.98Hz), 6.77 (dd, 1H, J=8.21Hz, 2.26Hz), 6.62 (d, 1H, J=8.21Hz), 4.56 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.23 (septet, 1H, J=7.14Hz), 2.85 (s, 3H), 1.17 (d, 6H, J= 6.93Hz). C19H21Cl2NO3 [M + H] +에 대한 HRMS 정확한 질량 계산치: m/z 384.09455, 실측치 m/z 384.09473.
실시예 17. 할로겐화된 아미드의 생물학적 활성.
동물 연구. 8 내지 10주령의 야생형 수컷 C57Bl/6 마우스를 기후 조절 방에서 12시간 명암 사이클과 함께 거주시키고 음식물과 물에는 자유롭게 접근하게 하였다. JD-20과 아미드 MA-JD20으로부터 생성된 JD-20, 및 JD-21과 MA-JD-21로부터 생성된 JD-21의 단일 시점 약물 분포를 비교하기 위해, 모 약물의 농도를, 뇌 및 JD-20, JD-21, MA-JD20 및 MA-JD21 둘 다를 복막내 및 경구로 3.05 μmol/kg의 용량(용량 당 3마리의 마우스)을 투여함에 의해 마우스의 뇌 및 혈청에서 분석하였다. 화합물을 50:50 DMSO 및 0.9% 염화나트륨 세균억제 용액의 혼합물 중에 용해시켰다. 경구위관영양법은 500 μL 인슐린 시린지(Covidien LLC MA, USA)에 연결된 플라스틱 공급 튜브(20 ga X 38 mm, Instech Laboratories Inc., PA, USA)의 사용과 함께 수행하였다. 2개의 실험에서, 마우스는 약물 투여 1시간 후 안락사시켰다.
단일 시점 연구에 이어서, 경구위관영양법을 통한 24 h 시간 과정 연구는 아미드, MA-JD20 및 MA-JD21에 대해 수행하였고, 상응하는 JD-20 또는 JD-21 농도는 마우스의 뇌 및 혈액에서 측정하였다. 약동학 시간-과정 곡선은 이들 분석으로부터 작성하였고 뇌 및 혈액에 대한 곡선이하면적(AUC) 값을 수득하였다.
조직은 다음과 같이 프로세싱하였다: 뇌는 3 골드 Spec 1/8 크롬 스틸 볼을 갖는 이전에 칭량된 균질화기 튜브(Applied Industrial Technologies)에 수거하고 -80 ℃에서 즉시 동결하였다. 혈액 샘플은 30분 동안 빙상에 유지시키고 15분 동안 4 ℃에서 5400XG에서 회전 하강시켰다. 혈청(100 μL)을 상부로부터 수거하고 샘플이 프로세싱될 때까지 -80 ℃에서 저장하였다.
혈청 프로세싱. 혈청 샘플은 실온으로 가온시켰다. 아세토니트릴(500 μL) 및 내부 표준 d6-소베티롬(2.99 μM, 10 μL)은 각각의 샘플에 첨가하고 20초 동안 볼텍싱하였다. 이들은 이어서 4 ℃에서 15분 동안 10,000 X G에서 원심분리하였다. 상등액은 한 세트의 표지된 13X100 mm 보로실리케이트 유리 튜브로 이전하였고 2시간 동안 45oC에서 스피드백 농축기에서 농축시켰다. 건조된 샘플은 이어서 아세토니트릴 및 물의 50:50 혼합물 400 μL 중 용해시키고 20초 동안 볼텍싱하였다. 수득한 혼합물은 에펜도르프 튜브로 이전시키고 4 ℃에서 15분 동안 10,000 X G에서 원심분리하였다. 이와 같이 제조된 혈청 샘플은 LC-MS/MS 분석에 적용하여 유리된 JD-20 또는 JD-21의 양을 정량하였다.
표준 곡선은 비히클(50:50 DMSO 및 0.9% 염화나트륨 세균억제 용액의 혼합물)만을 주사 받은 8 내지 10주령의 C57BLl/6 마우스로부터 수거된 혈청 100 μL와 함께 작성하였다. 혈청 샘플은 최종 원심분리 후 샘플을 6개 바이엘에 나누는 것을 제외하고는 정확하게 동일하게 프로세싱하였다. 이들 6개 바이엘 중 5개에 JD-20 및 JD-21의 혼합물을 첨가하여 매트릭스 내(0.1 ρg/μL, 1.0 ρg/μL, 10 ρg/μL/100 ρg/μL 및 1000 ρg/μL)의 각각의 화합물의 농도가 되게 하였다.
뇌 프로세싱. 뇌 샘플은 실온으로 가온시키고 칭량하였다. 물(1 mL) 및 내부 표준 d6-소베티롬(2.99 μM, 10 μL)은 각각의 샘플에 첨가하고 20초 동안 볼텍싱하였다. 이들은 1분 동안 Omni 비드 파쇄기 24에서 균질화시킴에 이어서 각각 3 mL의 아세토니트릴을 함유하는 표지된 15 mL Falcon 튜브로 이전시켰다. 1 mL의 아세토니트릴의 용적을 사용하여 균질화기를 세척하고 세척액을 falcon 튜브에 첨가하였다. 튜브는 20초 동안 볼텍싱하고 4 ℃에서 10,000 X G의 속도로 원심분리하였다. 이들 튜브로부터의 상등액은 한 세트의 표지된 13X100 mm 보로실리케이트 유리 튜브에 주의깊게 붓고 4시간 동안 45 ℃에서 스피드백에서 농축시켰다. 샘플은 이어서 LC-MS/MS 분석을 위해 혈청 프로세싱 방법을 사용하여 프로세싱하였다.
결과. 아미드 MA-JD20 및 MA-JD21 둘 다는 도 5a에 나타낸 바와 같이 3.05 μmol/kg의 동몰의 전신 용량으로부터의 비변형된 JD-20 또는 JD-21과 비교하여, 보다 많은 모 약물을 CNS로 전달한다.
또한, 아미드 둘 다가 도 5b에 나타낸 바와 같이 상응하는 모 약물의 주변 노출을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 이러한 감소된 혈청 농도는 또한 이들 아미드가 상응하는 모 약물의 CNS 분포를 상당히 개선시킨다는 사실을 지지한다. 아미드와 비변형된 화합물의 뇌 대 혈청 비율을 비교함에 의해, 아미드가 혈청에 모 약물의 주변 노출을 4배 초과로 감소시키는 것으로 관찰되었다(도 5c). 유사한 결과는 동일한 용량, 즉, 3.05 μmol/kg을 사용하는 경구 투여와 함께 관찰되었다(도 6)
단일 시점 약물 분포 평가 후, 아미드의 약동학 성질을 추가로 이해하기 위해, 24 h 시간-경과 연구는 9.14 μmol/kg의 MA-JD20의 경구 용량을 마우스에 투여함에 의해 수행하였다. 뇌 및 혈액에서 생성된 JD-20 농도를 분석하였고 뇌 및 혈청에 대한 곡선이하면적(AUC) 값을 수득하였다(도 7). 아미드 MA-JD-20에 대한 AUC뇌/AUC혈청 비율은 0.89인 것으로 관찰된다. Cmax 및 Tmax는 뇌 조직에서 약 2시간인 것으로 보인 반면 혈액에서는 Cmax 및 Tmax가 초기 30 내지 45분 시점 사이에서 나타났다. 이러한 사실은 아미드의 가수분해율이 이것이 CNS에 도달하면 낮음을 시사한다. 단일점 약물 분포로부터 수득된 결과는 AUC 분석에 의해 확인하였다.
아미드 MA-JD20 및 MA-JD21이 전신 및 경구 투여 둘 다에 의해 보다 많은 모 약물을 CNS로 전달함을 보여주었기 때문에, 본 발명자들은 이어서 아미드가 상응하는 비변형된 화합물보다 더 큰 정도로 갑상선 반응 헤어리스 (Hr) 유전자를 상향조절하는 지를 평가하였다. 마우스에 3.05 μmol/kg 용량(용량 당 3마리의 마우스)의 JD-20, JD-21, MA-JD20 및 MA-JD21 및 비히클(1:1 식염수/DMSO)을 경구 투여하였다. 수거된 뇌 조직을 Trizol 시약 및 PureLink RNA 소형 키트를 사용한 RNA 추출을 위한 프로토콜에 따라 프로세싱하였고; cDNA는 Qiagen QuantiTect 역전사 키트를 사용하여 제조하였고 헤어리스(Hr) 유전자의 발현은 앞에서 기재된 바와 같이 Qiagen으로부터의 QuantiTect SYBR 그린 PCR을 사용하여 qPCR에 의해 측정하였다. 글리세르알데하이드-3-포스페이트 데하이드로게나제(GAPDH)는 샘플 간의 정상화를 위해 사용되는 하우스키핑 유전자이다. 데이터 분석은 비교 CT 방법을 사용함에 의해 수행하여 Hr 유전자 발현에서 상대적 차이를 모니터링하였다. 상기 결과는 도 8에 나타낸다. 상기 데이터는 약물 분포 연구로부터 수득된 결과와 일치한다.
실시예 18. 할로겐화된 아미드는 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH)에 대한 기질이다,
재료. 소베티롬 및 d 6-소베티롬은 이전에 기재된 바와 같이 합성하였다. (Placzek and Scanlan.Tetrahedron 2015, 71 (35), 5946-5951). 아난드아미드는 제조원(Cayman(90050))으로부터 구입하였다. 아라키돈산은 제조원(Signma(23401))으로부터 구입하였다. D11-아라키돈산은 제조원(Avanti(861810E))으로부터 구입하였다. 용매는 Fisher로부터 HPLC 등급이다. pcDNA4 골격에서 인간 FAAH cDNA는 마틴 카크조카(Stony Brook)에 의한 선행으로 제공받았다. C-말단 FLAG 서열은 하기의 프라이머를 사용한 PCR에 의해 삽입하였다:5'-CGCAAATGGGCGGTAGGCGTG(CMV_정배향) 및 5'-AGACTCGAGTCACTTGTCGTCATCGTCTTTGTAGTCGGATGACTGCTTTTCAGGGGTCAT.Kpn1/Xho1 분해 단편은 pcDNA4로 다시 삽입하였다. 수득한 pcDNA4-FAAH-FLAG 작제물은 서열 분석에 의해 확인하였다.
LC/MS-MS. 화합물 정량은 변형과 함께 이전에 기재된 바와 같은 LC-MS/MS에 의해 수행하였다(문헌참조: Ferrara, and Scanlan, 등 Biorg.Med. Chem.2017, 25(10) 2743-2753). 크로마토그래피는 베타기본 프레칼럼(Thermo)가 장착된 Hamilton PRP-C18 칼럼(5 μm, 2.1 x 50 mm, 100 Å) 상에서 수행하였다. 농도 구배 이동상은 0.5 mL/min의 유속으로 전달하였고, 2개의 용매로 이루어져 있다: A:물 중에 10 mM 암모늄 포르메이트 및 B:90% 아세토니트릴, 10% 물 중 10 mM 암모늄 포르메이트. 농도 구배는 다음과 같았다: 0-0.5 min, 10% B 유지; 0.5-5.1 분, 10-98% B; 5.1-7 min, 98% B 유지; 7-7.1 min, 98-10% B; 7.1-8 min, 10% 유지. 분석물은 주로 모 이온 m/z 및 이행을 위해 최적화된 에너지와 함께 가장 강하게 수득한 제2 이행을 사용한 다중-반응-모니터링(MRM)을 사용한 음성 모드로 동정하였다.
세포 균질화물에서 FAAH 활성. COS-7 세포(ATCC CRL-1651)는 10% FBS, 페니실린(100 유닛/L), 및 스트렙토마이신(100 μg/L)이 보충된 듈베코 변형 이글스 배지에서 배양하였다. 세포(800,000/웰)는 6-웰 플레이트(Falcon 353046)내로 씨딩하고 밤새 접착하도록 방치하였다. 세포는 제조업자의 프로토콜에 따라 리포펙타민 2000(Invitrogen)과 함께 pcDNA4-FAAH-FLAG로 형질감염시켰다. 모의 형질감염 대조군은 형질감염 대조군은 형질감염 시약 및 DNA 부재으로 수행하였다. 세포는 형질감염 후 4일째에 냉 PBS로 세척하였고 TE 완충액(125 mM Tris, 1 mM EDTA, pH 9)으로 긁어내고 음파처리하였다(10 sec, 60 Sonic Dismembrator, Fisher). 세포 균질화물은 -80 ℃에 저장하였고 단백질 농도는 BCA(Pierce)에 의해 측정하였다. 세포 균질화물은 0.1% 지방산 부재 BSA(Alfa Aesar)를 함유하는 TE 완충액 중에서 희석시켰다. 기질은 DMSO 중 50x 스톡으로서 50 μL 분액의 균질화물에 100 μM의 최종 농도까지 첨가하였다. 반응은 37˚C에서 15분 동안 31.25 μg/mL에서 균질화물 단백질과 함께 수행하였다. 반응은 100 μL 아세토니트릴로 켄칭하고 20 s 동안 볼텍싱하였다. 샘플은 원심분리에 의해 세정하였다(10,000 rpm, 15 min, 4˚C). 상등액은 300 nM d11-아라키돈산 및 30 nM d6-소베티롬을 함유하는 2:1 MeCN:H2O으로 50배 희석한다. 샘플은 다시 원심분리(13,200 rpm, 15 min, 4 ℃)하였다. 생성물은 모사체 샘플로부터 생성된 표준 곡선과 함께 LC/MS-MS에 의해 정량하였다. 관찰된 비율은 분 당 mg 단백질 균질화물 당 nmol 생성물로서 표현하였다.
도 9는 MA-JD20 및 MA-JD21이 지방산 아미드 하이드롤라제(FAAH)에 대한 기질임을 보여준다. FAAH는 상기된 바와 같이 COS-7 세포에서 과발현시키고 세포 균질화물을 사용하여 내인성 FAAH 기질 아난드아미드(AEA)와 비교된 기질 절단의 관찰된 비율을 측정하였다. 기질 모두는 100 μM에서 시험하였다. AEA와 비교하여, 갑상선모사체 아미드 MA-GC1(9-배), MA-JD20(31-배), 및 MA-JD21(20-배)는 감소된 비율을 보여준다. 그러나, 이들 감소된 관찰된 비율은 FAAH의 다른 공지된 내인성 기질에 상응하였다(문헌참조: Boger, 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10 (23), 2613-2616; Cravatt, 등 Proc . Natl . Acad . Sci . U.S.A . 2001, 98 (16), 9371-6) 할로겐화된 유도체는 소베티롬 아미드의 활성에 근접하였다. 관찰된 비율은 분 당 mg 균질화물 단백질 당 nmol 생성물로서 표현하였다.
이전의 내용은 명백히 하고 이해할 목적으로 설명과 예시로서 일부 상세하게 기재되었지만, 당업자는 특정 변화 및 변형이 첨부된 청구항의 범위내에서 수행될 수 있는 것으로 인지한다. 추가로, 본원에 제공된 참조문헌은 각각의 참조문헌이 개별적으로 참조로 인용되는 것과 동일한 정도로 이의 전문이 참조로 인용된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00011

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 -OH 및 -NR3aR3b로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3a는 독립적으로 수소 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3b는 C1-6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘 다 브로모인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R3이 -OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제3항에 있어서,
    R3이 -NHR3b이고, R3b가 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R3b가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 둘 다 클로로인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서,
    R3이 -OH인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제7항에 있어서,
    R3이 -NHR3b이고, R3b가 C1-6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서,
    R3b가 메틸인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경변성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제11항에 있어서,
    신경변성 장애가 탈수초화 질환인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제11항에 있어서,
    신경변성 장애가 X-연계된 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    신경변성 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    신경변성 장애가 탈수초화 질환인, 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서,
    신경변성 장애가 X-연계된 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증인, 약학 조성물.
  18. 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 신경변성 장애를 치료함을 포함하는, 신경변성 장애의 치료 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    신경변성 장애가 탈수초화 질환인, 치료 방법.
  20. 제18항에 있어서,
    신경변성 장애가 X-연계된 부신백질이영양증 또는 다발성 경화증인, 치료 방법.
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