KR20190004305A - 픽셀 내의 복수의 부위의 발광 이미징에서 사용하기 위한 광자 구조체-기반 디바이스 및 조성물, 및 이를 사용하는 방법 - Google Patents
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Abstract
발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. 디바이스는 이미징 픽셀들의 어레이 및 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체를 포함할 수 있다. 디바이스는 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 더 포함할 수 있다. 피처들의 어레이의 제1 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고 제1 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 제1 발광체는 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치될 수 있고, 제2 발광체는 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치될 수 있다. 디바이스는 제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성된 방사선원을 더 포함할 수 있다. 제2 특성은 제1 특성과 상이할 수 있으며 제2 시간은 제1 시간과 상이할 수 있다. 제1 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하여 제1 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있고, 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제2 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제62/326,568호(출원일: 2016년 4월 22일, 발명의 명칭: "PHOTONIC STRUCTURE-BASED DEVICES AND COMPOSITIONS FOR USE IN LUMINESCENT IMAGING OF MULTIPLE SITES WITHIN A PIXEL, AND METHODS OF USING THE SAME")의 이익을 주장하며, 이 기초 출원은 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 원용된다.
기술분야
본 출원은 발광 이미징(luminescent imaging)에 관한 것이다.
산업계 리더에 의해 개발된 특정 최첨단 시퀀싱 툴은 DNA 또는 RNA 시퀀스와 같은 폴리뉴클레오타이드 시퀀스를 결정하기 위한 다양한 "합성에 의한 시퀀싱(sequencing by synthesis: SBS)" 화학 반응에 따른다. 시퀀싱은 그 각각의 형광성 마커의 방출 파장에 의해 뉴클레오타이드 또는 동일한 뉴클레오타이드의 국부화된 클러스터를 식별하기 위해, 형광 현미경 시스템과 같은 발광 이미징을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 개발 중인 일부 SBS 화학 반응은 단일 염료만큼 적은 것을 필요로 할 수 있지만, DNA의 A, G, C 및 T 뉴클레오타이드와 같은 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드를 고유하게 식별하기 위해, (4개까지의) 복수의 형광 염료가 일반적으로 상업 시스템에 사용된다.
본 발명의 실시예는 픽셀 내의 복수의 부위의 발광 이미징에 사용하기 위한 광자 구조체-기반 디바이스 및 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
일 양상에서, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스가 제공된다. 디바이스는 이미징 픽셀들의 어레이 및 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체를 포함할 수 있다. 디바이스는 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 더 포함할 수 있다. 피처들의 어레이의 제1 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고 공간적으로 제1 피처로부터 변위될 수 있다. 제1 발광체는 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치될 수 있고, 제2 발광체는 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치될 수 있다. 디바이스는 제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성된 방사선원을 더 포함할 수 있다. 제2 특성은 제1 특성과 상이할 수 있으며 제2 시간은 제1 시간과 상이할 수 있다. 제1 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하여 제1 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있고, 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제2 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있다.
선택적으로, 제1 특성을 갖는 제1 광자는 제1 시간에서 광자 구조체 내에 제1 공진 패턴을 생성하고, 제1 공진 패턴은 제2 발광체에 대해 제1 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 선택적으로, 제2 특성을 갖는 제2 광자는 제2 시간에 광자 구조체 내에 제2 공진 패턴을 생성하고, 제2 공진 패턴은 제1 발광체에 대해 제2 발광체를 선택적으로 여기시킨다.
추가적으로 또는 대안적으로, 이미징 픽셀들의 어레이, 광자 구조체 및 피처들의 어레이는 선택적으로 서로 모놀리식으로 집적된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 광자 구조체는 선택적으로 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이는 선택적으로 복수의 우물을 포함한다. 제1 피처는, 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함할 수 있고, 제2 피처는, 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 피처들의 어레이는 선택적으로 복수의 기둥을 포함한다. 제1 피처는, 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함할 수 있고, 제2 피처는, 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 특성은 선택적으로 파장, 편광 및 각도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예를 들어, 제1 특성은 선택적으로 제1 선형 편광을 포함하고, 제2 특성은 선택적으로 제1 선형 편광과 다른 제2 선형 편광을 포함한다. 선택적으로, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광과 실질적으로 직교하거나, 선택적으로 제1 선형 편광은 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 특성은 선택적으로 제1 파장을 포함할 수 있고, 제2 특성은 선택적으로 제1 파장과 상이한 제2 파장을 포함할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 방사선원은 선택적으로 광학 구성 요소를 포함한다. 선택적으로, 디바이스는 광학 구성 요소에 커플링되고, 제1 광자에 제1 특성을 부과하고 제2 광자에 제2 특성을 부과하도록 광학 구성 요소를 제어하도록 구성된 제어기를 더 포함한다. 선택적으로, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키도록 구성되고, 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키도록 구성되는 복굴절 재료를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 선택적으로 서로 실질적으로 동일한 각도로 광자 구조체를 조사한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 각각 선택적으로 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로 광자 구조체를 조사한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 선택적으로 각각 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 광자 구조체를 조사한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제2 피처는 선택적으로 제1 피처로부터 횡방향으로 변위된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이의 제3 피처는 선택적으로 제1 픽셀 위에 배치되고 제1 피처 및 제2 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된다. 디바이스는 선택적으로는 제3 피처 내 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 더 포함할 수 있다. 방사선원은 선택적으로 제3 시간에 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하도록 구성될 수 있다. 선택적으로, 제3 특성은 제1 및 제2 특성과 다를 수 있으며, 제3 시간은 제1 및 제2 시간과 다를 수 있다. 선택적으로, 제1 픽셀은 제3 시간에 제3 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이의 제4 피처가 선택적으로 제1 픽셀 위에 배치되고 제1 피처, 제2 피처 및 제3 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된다. 디바이스는 선택적으로 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 더 포함한다. 방사선원은 선택적으로 제4 시간에 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하도록 구성된다. 선택적으로, 제4 특성은 제1, 제2 및 제3 특성과 다를 수 있으며, 제4 시간은 제1, 제2 및 제3 시간과 다를 수 있다. 제1 픽셀은 선택적으로 제4 시간에 제4 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신한다. 선택적으로, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이의 제3 피처는 선택적으로 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 위에 배치되고, 피처들의 어레이의 제4 피처는 선택적으로 제2 픽셀 위에 배치되고, 제3 피처로부터 공간적으로 변위된다. 디바이스는 선택적으로는 제3 피처 내 또는 그 위에 배치된 제3 발광체 및 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 더 포함한다. 선택적으로, 제2 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신한다. 선택적으로, 제2 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신한다. 선택적으로, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 피처는 선택적으로 각각 실질적으로 원형 단면을 갖는다. 추가적으로 또는 대안적으로 광자 구조체는 선택적으로 육각형 격자를 포함하고, 선택적으로 이미징 픽셀은 직사각형이다.
추가적으로 또는 대안적으로, 방사선원은 선택적으로 제1 및 제2 광자로 광자 구조체를 투광 조명하도록 구성된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 방사선원은 선택적으로 레이저를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 선택적으로 갖는다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 발광체는 선택적으로 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 선택적으로 제2 핵산에 커플링된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 디바이스는 피처들의 어레이와 접촉하여 제1 피처 및 제2 피처에 하나 이상의 피분석체의 유동을 제공하도록 구성되는 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 선택적으로 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 발광체는 선택적으로 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링되고, 제2 발광체는 선택적으로 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링된다. 선택적으로, 제1 폴리뉴클레오타이드는 제1 피처에 커플링되고, 선택적으로 제2 폴리뉴클레오타이드는 제2 피처에 커플링된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 디바이스는 선택적으로 제1 핵산을 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 추가하는 제1 폴리머라제를 추가로 포함한다. 제1 핵산은 선택적으로 제1 발광체에 커플링될 수 있다. 디바이스는 선택적으로 제2 핵산을 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 추가하는 제2 폴리머라제를 더 포함한다. 제2 핵산은 선택적으로 제2 발광체에 커플링될 수 있다. 선택적으로, 디바이스는 제1 및 제2 핵산과 제1 및 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 제1 및 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 채널을 더 포함할 수 있다.
다른 양상에서, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법이 제공된다. 본 방법은 이미징 픽셀들의 어레이를 제공하는 단계, 및 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체를 제공하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 피처들의 어레이의 제1 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 제1 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 본 방법은 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체를 제공하는 단계 및 제2 피처 내에 또는 위에 제2 발광체를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 방법은 방사선원에 의해, 제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 생성하고, 방사선원에 의해, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다. 제2 특성은 제1 특성과 다를 수 있으며 제2 시간은 제1 특성과 다를 수 있다. 본 방법은 제1 시간에 제1 광자에 응답하여 제1 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 제1 픽셀에 의해 수신하는 단계; 및 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제2 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다.
선택적으로, 제1 특성을 갖는 제1 광자는 제1 시간에서 광자 구조체 내에 제1 공진 패턴을 생성하고, 제1 공진 패턴은 제2 발광체에 대해 제1 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 선택적으로, 제2 특성을 갖는 제2 광자는 제2 시간에 광자 구조체 내에 제2 공진 패턴을 생성하고, 제2 공진 패턴은 제1 발광체에 대해 제2 발광체를 선택적으로 여기시킨다.
추가적으로 또는 대안적으로, 이미징 픽셀들의 어레이, 광자 구조체 및 피처들의 어레이는 선택적으로 서로 모놀리식으로 집적된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 광자 구조체는 선택적으로 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이는 선택적으로 복수의 우물을 포함한다. 제1 피처는 선택적으로 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함할 수 있고, 제2 피처는 선택적으로 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함할 수 있다. 대안적으로, 피처들의 어레이는 복수의 기둥을 포함할 수 있다. 제1 피처는 선택적으로 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함할 수 있고, 제2 피처는 선택적으로 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함할 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 특성은 선택적으로 파장, 편광 및 각도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 제1 특성은 선택적으로 제1 선형 편광을 포함할 수 있고, 제2 특성은 선택적으로 제1 선형 편광과 다른 제2 선형 편광을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광에 실질적으로 수직일 수 있거나, 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 특성은 선택적으로 제1 파장을 포함하고, 제2 특성은 선택적으로 제1 파장과 다른 제2 파장을 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 방사선원은 선택적으로 광학 구성 요소를 포함한다. 본 방법은 선택적으로 제1 광자에 제1 특성을 부과하고 제2 광자에 제2 특성을 부과하도록 광학 구성 요소 제어하는 단계를 더 포함한다. 선택적으로, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키고, 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키는 복굴절 재료를 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 선택적으로 서로 실질적으로 동일한 각도로 광자 구조체를 각각 조사한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 광자는 각각 선택적으로 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로 광자 구조체를 조사하거나, 제1 및 제2 광자는 각각 선택적으로 광자 구조체를 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 조사한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제2 피처는 선택적으로 제1 피처로부터 횡방향으로 변위된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이의 제3 피처는 선택적으로 제1 픽셀 위에 배치되고 제1 피처 및 제2 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된다. 선택적으로, 본 방법은 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 제공하는 단계 및 제3 시간에서 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하는 단계를 더 포함한다. 제3 특성은 선택적으로 제1 및 제2 특성과 다를 수 있으며, 제3 시간은 선택적으로 제1 및 제2 시간과 다를 수 있다. 본 방법은 선택적으로 제3 시간에서 제3 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다. 선택적으로, 피처들의 어레이의 제4 피처는 제1 픽셀 위에 배치되고, 제1 피처, 제2 피처 및 제3 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된다. 본 방법은 선택적으로 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 제공하는 단계 및 제4 시간에서 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하는 단계를 더 포함한다. 제4 특성은 선택적으로 제1, 제2 및 제3 특성과 다를 수 있고, 제4 시간은 선택적으로 제1, 제2 및 제3 시간과 다를 수 있다. 본 방법은 선택적으로, 제4 시간에 제4 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다. 선택적으로, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 피처들의 어레이의 제3 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 위에 선택적으로 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제4 피처는 제2 픽셀 위에 배치되고, 제3 피처와 공간적으로 변위된다. 본 방법은 선택적으로 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 제공하는 단계 및 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 제공하는 단계를 더 포함한다. 본 방법은 선택적으로, 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 제2 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계; 및 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 제2 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함한다. 선택적으로, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링된다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 및 제2 피처는 선택적으로 각각 실질적으로 원형 단면을 갖는다. 추가적으로 또는 대안적으로, 광자 구조체는 선택적으로 육각형 격자를 포함하고, 이미징 픽셀은 선택적으로 직사각형이다.
추가적으로 또는 대안적으로, 본 방법은 선택적으로 제1 및 제2 광자로 광자 구조체를 투광 조명하는 단계를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 방법은 선택적으로 레이저로 제1 및 제2 광자를 생성하는 단계를 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 선택적으로, 제1 및 제2 광자는 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 갖는다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 발광체는 선택적으로 제1 핵산에 커플링되고, 제2 발광체는 선택적으로 제2 핵산에 커플링된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 방법은 선택적으로 피처들의 어레이와 접촉하는 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 제공하고, 적어도 하나의 마이크로 유체 피처에 의해, 하나 이상의 피분석체를 제1 피처 및 제2 피처로 유동시키는 단계를 더 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 제1 발광체는 선택적으로 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링되고, 제2 발광체는 선택적으로 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링된다. 선택적으로, 제1 폴리뉴클레오타이드는 제1 피처에 커플링되고, 제2 폴리뉴클레오타이드는 선택적으로 제2 피처에 커플링된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 방법은 선택적으로 제1 폴리머라제에 의해, 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 제1 핵산을 부가하는 단계를 포함한다. 제1 핵산은 선택적으로 제1 발광체에 커플링될 수 있다. 본 방법은 선택적으로, 제2 폴리머라제에 의해, 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이고 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 제2 핵산을 부가하는 단계를 더 포함한다. 제2 핵산은 선택적으로 제2 발광체에 커플링될 수 있다. 선택적으로, 본 방법은 채널에 의해, 제1 및 제2 핵산과 제1 및 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 제1 및 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 단계를 더 포함한다.
다른 양상에서, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스가 제공된다. 디바이스는 이미징 픽셀들의 어레이 및 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체를 포함할 수 있다. 디바이스는 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 더 포함할 수 있다. 피처들의 어레이의 제1 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고 제1 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 광자 구조체는 제2 편광의 광에 비해 제1 편광의 광으로 제1 피처를 선택적으로 조사하도록 조정될 수 있다. 광자 구조체는 제1 편광의 광에 비해 제2 편광의 광으로 제2 피처를 선택적으로 조사하도록 조정될 수 있다.
선택적으로, 디바이스는 제1 시간에 제1 편광을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고, 제2 시간에 제2 편광을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성된 방사선원을 더 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 디바이스는 선택적으로 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체 및 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체를 더 포함한다.
추가적으로 또는 대안적으로, 디바이스는 선택적으로 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 타겟 피분석체 및 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 타겟 피분석체 더 포함한다. 제1 타겟 피분석체는 선택적으로 제2 타겟 피분석체와 다를 수 있다. 제1 및 제2 타겟 피분석체는 선택적으로 상이한 시퀀스를 갖는 핵산을 포함한다.
도 1A는 픽셀 내의 부위의 발광 이미징에 사용하기 위한 예시적인 광자 구조체-기반 디바이스의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 1B는 도 1A에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 각 부위는 픽셀에 대응한다.
도 1C는 도 1A에 나타낸 바와 같은 예시적인 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타낸다.
도 2A는 도 1B에 나타낸 부위의 어레이의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 2B는 도 2A에 나타낸 바와 같은 여기에 응답하여 도 1A 및 도 1C에서 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 시뮬레이팅된 예시적인 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 3A는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 복수의 부위는 픽셀에 대응한다.
도 3B는 본 명세서에 제공되는 것과 같은 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타내며, 복수의 부위는 도 3A에 나타낸 바와 같은 픽셀에 대응한다.
도 4A는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 스캐닝 포커싱된 빔 조사(illumination)를 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 4B는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 다중-레이저 간섭 조명을 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 5는 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스에 포함될 수 있는 것과 같은 예시적인 광자 구조체를 개략적으로 나타낸다.
도 6A 내지 도 6D는 상이한 시간에 서로 다른 특성을 갖는 광자를 각각 생성하는 방사선원에 대해, 도 5에 나타낸 바와 같은 광자 구조체 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7A는 픽셀 당 제1 및 제2 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 예시적인 광자 구조체 기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다.
도 7B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7D는 본 명세서에서 제공되고 도 7B 및 도 7C에 각각 나타낸 것와 같이 제1 및 제2 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크(cross-talk) 관계를 개략적으로 나타낸다.
도 8A는 픽셀 당 제1, 제2 및 제3 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 예시적인 광자 구조체 기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다.
도 8B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8D는 제3 시간에 제3 부위를 선택적으로 여기시키는 제3 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8E는 일부 실시예에 따라 본 명세서에서 제공되고 도 8B 내지 도 8D에 각각 나타낸 것와 같이 제1, 제2 및 제3 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크 관계를 개략적으로 나타낸다.
도 9A 내지 도 9D는 상이한 시간에 상이한 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원을 사용하여 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에서 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 제1, 제2, 제3 및 제4 부위의 예시적인 선택적 여기의 사시도를 각각 개략적으로 나타낸다.
도 10은 발광 이미징에 사용하기 위해 본 명세서에서 제공되는 방법의 단계의 예시적인 흐름을 나타낸다.
도 11은 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 예시적인 단계의 시퀀스를 나타낸다.
도 12는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 예시적인 단계의 시퀀스를 나타낸다.
도 13은 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 발광 이미징에 사용하기 위한 예시적인 디바이스를 나타낸다.
도 1B는 도 1A에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 각 부위는 픽셀에 대응한다.
도 1C는 도 1A에 나타낸 바와 같은 예시적인 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타낸다.
도 2A는 도 1B에 나타낸 부위의 어레이의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 2B는 도 2A에 나타낸 바와 같은 여기에 응답하여 도 1A 및 도 1C에서 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 시뮬레이팅된 예시적인 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 3A는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 복수의 부위는 픽셀에 대응한다.
도 3B는 본 명세서에 제공되는 것과 같은 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타내며, 복수의 부위는 도 3A에 나타낸 바와 같은 픽셀에 대응한다.
도 4A는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 스캐닝 포커싱된 빔 조사(illumination)를 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 4B는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 다중-레이저 간섭 조명을 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다.
도 5는 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스에 포함될 수 있는 것과 같은 예시적인 광자 구조체를 개략적으로 나타낸다.
도 6A 내지 도 6D는 상이한 시간에 서로 다른 특성을 갖는 광자를 각각 생성하는 방사선원에 대해, 도 5에 나타낸 바와 같은 광자 구조체 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7A는 픽셀 당 제1 및 제2 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 예시적인 광자 구조체 기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다.
도 7B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 7D는 본 명세서에서 제공되고 도 7B 및 도 7C에 각각 나타낸 것와 같이 제1 및 제2 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크(cross-talk) 관계를 개략적으로 나타낸다.
도 8A는 픽셀 당 제1, 제2 및 제3 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 예시적인 광자 구조체 기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다.
도 8B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8D는 제3 시간에 제3 부위를 선택적으로 여기시키는 제3 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다.
도 8E는 일부 실시예에 따라 본 명세서에서 제공되고 도 8B 내지 도 8D에 각각 나타낸 것와 같이 제1, 제2 및 제3 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크 관계를 개략적으로 나타낸다.
도 9A 내지 도 9D는 상이한 시간에 상이한 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원을 사용하여 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에서 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 제1, 제2, 제3 및 제4 부위의 예시적인 선택적 여기의 사시도를 각각 개략적으로 나타낸다.
도 10은 발광 이미징에 사용하기 위해 본 명세서에서 제공되는 방법의 단계의 예시적인 흐름을 나타낸다.
도 11은 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 예시적인 단계의 시퀀스를 나타낸다.
도 12는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 예시적인 단계의 시퀀스를 나타낸다.
도 13은 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 발광 이미징에 사용하기 위한 예시적인 디바이스를 나타낸다.
본 발명의 실시예는 픽셀 내의 복수의 부위의 발광 이미징에 사용하기 위한 광자 구조체-기반 디바이스 및 조성물, 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.
우선, 일부 예시적인 용어가 정의될 것이며, 그 후에 본 발광 이미징에 사용하기 위한 광자 구조체-기반 디바이스 및 조성물, 및 이를 사용하는 방법의 실시예에 대해 추가로 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 "광자 구조체"라는 용어는, 예를 들어 파장, 각도 및 편광에서 특정 특성을 갖는 방사선의 전파에 선택적으로 영향을 주는 하나 이상의 광학적으로 투명한 재료를 포함하는 주기적 구조체를 의미한다. 예를 들어, 광자 구조체는 이러한 특성을 갖는 방사선을 선택적으로 전파할 수 있다. 예를 들어, 광자 구조체는 구조체를 통해, 예를 들어, 파장, 각도 및 편광에서, 또는 구조체로부터 동일 각도 또는 상이한 각도에서 이러한 특성을 갖는 방사선을 선택적으로 전파할 수 있으며, 이러한 방사선의 필드 강도는 광자 구조체 내에서 선택된 패턴을 가질 수 있다. 추가적으로, 구조체는, 예를 들어, 구조체를 통해 상이한 파장, 각도 및/또는 편광에서, 또는 구조체로부터 상이한 각도에서 상이한 특성을 갖는 방사선의 전파를 선택적으로 억제할 수 있고/있거나 이러한 방사선의 필드 강도는 광자 구조체 내에서 상이한 선택된 패턴을 가질 수 있다. 광자 구조체의 재료(들)는 하나 이상의 차원, 예를 들어, 1차원, 2차원 또는 3차원으로 분포된 피처를 포함할 수 있다. 광자 구조체를 통해 또는 광자 구조체로부터의 각도에서 전파할 수 있는 특정 방사선 특성(들), 예를 들어, 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)을 선택하기 위해, 및/또는 광자 구조체 내의 이러한 방사선의 필드 강도의 패턴을 선택하기 위해, 재료(들)의 굴절률뿐만 아니라, 광자 구조체의 피처의 형태, 크기 및 분포가 조정될 수 있다. 예시적인 광자 구조체는 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이 및 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용되는 "광자 결정", "PhC", "광자 격자", "광자 결정 격자" 및 "PhC 격자"라는 용어는 광의 파장의 순서에 대한 굴절률의 주기적 변화를 포함하는 하나 이상의 재료를 포함하는 광자 구조체를 의미한다. 예를 들어, 광자 결정은 3차원으로 연장되는 재료를 포함할 수 있으며, 예를 들어, 길이, 폭 및 두께를 갖는다. 재료는 길이와 폭에 의해 정의되고 두께에 의해 서로 분리되는 평면 내에 각각 놓이는 2개의 주 표면을 가질 수 있다. 재료는 특정 특성(들), 예를 들어, 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)을 갖는 방사선이 광자 결정을 통해 또는 광자 결정으로부터의 각도에서 전파할 수 있는 광자 밴드 구조를 정의하기 위해, 및/또는 광자 결정 내의 이러한 방사선의 필드 강도의 패턴을 선택하기 위해 2차원 이상으로 패터닝될 수 있다. 패턴은, 예를 들어, 재료의 주 표면의 하나 또는 양쪽을 통해 재료 내에 규정되는, 예를 들어, 우물(well) 또는 기둥(post)과 같은 복수의 피처를 포함할 수 있으며, 재료는 우물 내 또는 기둥 사이와 같이 피처 내 또는 피처 사이에 없다. 피처 내 또는 피처 사이의 공간은 각각 재료의 굴절률 및 서로에 대한 굴절률과 다른 굴절률을 가질 수 있는 하나 이상의 추가 재료로 충전될 수 있다. 광자 결정을 통해, 또는 광자 결정으로부터의 각도에서 전파하거나 전파하지 않는 방사선의 특정 특성(들), 예를 들어, 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)은 피처의 형태, 크기 및 분포와 같은 피처의 특성에 기초할 뿐만 아니라 피처 내 또는 피처들 사이에 배치된 재료 및 임의의 추가 재료의 굴절률에 기초할 수 있다. 피처는 모두 서로 동일한 형태, 크기 및/또는 분포일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "광자 초격자" 및 "PhC 초격자"라는 용어는, 예를 들어, 제3 파장, 각도 또는 편광에서 제3 특성을 갖는 방사선에 비해, 제1 및 제2 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)에서 제1 및 제2 특성을 갖는 방사선의 전파에 선택적으로 영향을 주는 광자 구조체를 의미한다. 예를 들어, 제1 특성을 갖는 방사선의 필드 강도는 제1 패턴을 가질 수 있고, 제2 특성을 갖는 방사선의 필드 강도는 제1 패턴과 상이한 제2 패턴을 가질 수 있다. 제3 파장은 전자기 스펙트럼에서 제1 파장과 제2 파장 사이에서 발생할 수 있다. 예를 들어, 광자 초격자는, 예를 들어, 광자 초격자를 통해 제1 및 제2 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)에서, 또는 광자 초격자로부터 각도에서 제1 및 제2 특성을 갖는 방사선을 선택적으로 전파할 수 있으며, 선택적으로 제1 및 제2 특성을 갖는 방사선에 대한 필드 강도의 패턴은 서로 상이할 수 있다. 예를 들어, 광자 초격자는 예를 들어, 광자 초격자를 통해 제1 및 제2 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)에서, 또는 광자 초격자로부터 각도에서 제1 및 제2 특성을 갖는 방사선의 전파를 선택적으로 억제할 수 있다. 예를 들어, 광자 초격자는 예를 들어, 광자 초격자를 통해 제3 파장, 각도 또는 편광에서, 또는 광자 초격자로부터의 각도에서 제3 특성을 갖는 방사선을 선택적으로 전파할 수 있다. 예를 들어, 광자 초격자는, 예를 들어 구조체를 통해 제3 파장, 각도 또는 편광에서, 또는 구조체로부터의 각도에서 제3 특성을 갖는 방사선의 전파를 선택적으로 억제할 수 있다. 재료(들)는 하나 이상의 차원, 예를 들어, 1차원, 2차원 또는 3차원에서 분포된 피처를 포함할 수 있다. 재료(들)의 굴절률뿐만 아니라 피처의 형태, 크기 및 분포는 이러한 특성의 필드 강도의 패턴뿐만 아니라 광자 초격자를 통해, 또는 광자 초격자로부터의 각도에서 전파할 수 있는 예를 들어, 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)과 같은 방사선의 특정 특성을 선택하기 위하여, 그리고 광자 초격자를 실질적으로 통해, 또는 광자 초격자로부터의 각도에서 실질적으로 전파하지 않는 방사선의 특정 특성을 선택하기 위해 조정될 수 있다.
예시적으로, 광자 초격자는 3차원으로 연장되는, 예를 들어 길이, 폭 및 두께를 갖는 재료를 포함할 수 있다. 재료는 길이와 폭에 의해 규정되고 두께에 의해 서로 분리되는 평면 내에 각각 놓이는 2개의 주 표면을 가질 수 있다. 재료는 길이 및 폭에 의해 규정되는 평면 내 또는 평면으로부터의 각도에서 예를 들어, 파장(들), 각도(들) 또는 편광(들)과 같은 적어도 제1 및 제2 특성을 갖는 방사선의 전파를 허용하고, 재료 내의, 또는 재료로부터의 각도에서 제3 파장, 각도 또는 편광과 같은 제3 특성을 갖는 적어도 방사선의 전파를 억제하는 광자 밴드 구조를 규정하도록 2차원 이상으로 패터닝될 수 있다. 패턴은 예를 들어, 재료의 주 표면들 중 하나 또는 양쪽을 통해 재료 내에 규정되는 예를 들어, 우물과 기둥과 같은 복수의 피처를 포함할 수 있으며, 재료는 우물 내 또는 기둥 사이와 같은, 피처의 내 또는 피처 사이에 없다. 피처 내 또는 피처 사이의 공간은 재료의 굴절률 및 서로의 굴절률과 상이한 굴절률을 각각 가질 수 있는 하나 이상의 추가 재료로 충전될 수 있다. 광자 초격자를 통해 또는 광자 초격자로부터의 각도에서 전파하거나 전파하지 않는 방사선의 특정 특성은 피처의 형태, 크기 및 분포와 같은 피처의 특성에 기초할 뿐만 아니라, 재료 및 피처 내 또는 피처 사이에 배치된 임의의 추가 재료의 굴절률에 기초할 수 있다. 일부의 피처는 피처의 다른 것들과 예를 들어, 형태, 크기 또는 분포와 같은 적어도 하나의 특성에서 선택적으로 상이할 수 있다. 본 디바이스, 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 예시적인 광자 초격자에 대한 추가적인 상세 사항에 대해서는, 미국 가특허 출원 제62/312,704호(출원일: 2016년 3월 24일, 발명의 명칭: "Photonic Superlattice-Based Devices and Compositions for Use in Luminescent Imaging, and Methods of Using the Same")(이 문헌은 그 전체 내용이 참고로 본 명세서에 원용됨)를 참조한다.
본 명세서에서 사용되는 "마이크로 캐비티 어레이"는 여기 소스의 파장, 편광 또는 각도와 같은 여기 소스의 특성을 변화시킴으로써 서로 독립적으로 여기될 수 있는 복수의 (예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개의) 공진을 지원하는 광자 마이크로 공진기의 주기적인 2-차원 배열을 의미한다. 본 디바이스, 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 예시적인 마이크로 캐비티 어레이에 대한 추가적인 상세 사항에 대해서는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 원용되는, 문헌[Altug et al., "Polarization control and sensing with twodimensional coupled photonic crystal microcavity arrays", Opt. Lett. 30: 1422-1428 (2011)]을 참조한다.
본 명세서에 사용되는 "플라즈몬 나노 안테나의 어레이"는 편광 소스의 파장, 편광 또는 각도와 같은 여기 소스의 특성을 변화시킴으로써 서로 독립적으로 여기될 수 있는 복수의 (예를 들어, 적어도 2개, 적어도 3개 또는 적어도 4개의) 공진을 지원하는 플라즈몬 나노 구조의 주기적인 2차원 배열을 의미한다. 본 디바이스, 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 예시적인 플라즈몬 나노 안테나에 대한 추가적인 상세 사항에 대해서는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 원용되는 문헌[Regmi et al., "Nanoscale volume confinement and fluorescence enhancement with double nanohole aperture", Scientific Reports 5: 15852-1-5 (2015)]을 참조한다.
광자 구조체의 하나 이상의 재료는 광학적으로 투명하고 전기 절연체인 유체, 고체 또는 반고체 재료를 의미하는 "유전체 재료"일 수 있거나 이를 포함할 수 있다. 유체 유전체 재료의 예는 물, 수성 용매 및 유기 용매와 같은 액체뿐만 아니라 공기, 질소 및 아르곤과 같은 가스를 포함한다. 고체 유전체 재료의 예는 유리(예를 들어, 실리카와 같은 무기 유리 또는 개질 또는 기능화된 유리) 및 (아크릴, 폴리스티렌, 스티렌 및 기타 재료의 공중합체, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리부텐, 폴리우레탄, TEFLON™, 환형 올레핀, 폴리이미드 또는 나일론과 같은) 중합체를 포함한다. 반고체 유전체 재료의 예는 하이드로겔과 같은 겔을 포함한다. 추가적으로 또는 대안적으로, 광자 구조체의 하나 이상의 재료는 광학적으로 투명한 고체 반도체 재료일 수 있거나 이를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "겔"이라는 용어는 액체 및 가스에 투과성인 반고체 또는 반고형 재료를 의미한다. 통상적으로, 겔 재료는, 액체가 흡수될 때 팽창될 수 있고, 액체가 건조에 의해 제거될 때 수축될 수 있다. 예시적인 겔은 아가로스 또는 하이드로겔과 같은 콜로이드성 구조; 젤라틴과 같은 중합체 메쉬 구조; 또는 폴리아크릴아미드, SFA(예를 들어, 그 전체 내용이 참고로 본 명세서에 원용되는 미국 특허 공개 제2011/0059865호 참조) 또는 PAZAM(예를 들어, 그 전체 내용이 참고로 본 명세서에 원용되는 미국 특허 공개 제2014/0079923호 참조)과 같은 크로스-링크된 중합체 구조를 갖는 것을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. 특히 유용한 겔 재료는 그것이 있는 우물 또는 다른 오목한 피처의 형태를 따를 것이다.
본 명세서에 사용되는 "우물(well)"이라는 용어는 표면의 사이 영역(들)에 의해 완전히 둘러싸인 표면 입구(개구)를 갖는 재료에서의 개별의 오목한 피처를 의미한다. 우물은 크기(예를 들어, 부피, 직경 및 깊이), 단면 형태(예를 들어, 원형, 타원형, 삼각형, 정사각형, 다각형, (임의의 적절한 수의 꼭지점을 갖는) 형태의 별, 불규칙하거나 유전체 재료에 의해 분리된 동심 우물을 가짐) 및 분포(예를 들어, 규칙적으로 이격되거나 주기적인 위치, 또는 불규칙적으로 이격되거나 비주기적인 위치와 같은, 예를 들어, 유전체 재료 내의 우물의 공간적 위치)와 같은 특성을 가질 수 있다. 우물의 단면은 우물의 길이를 따라 균일할 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
본 명세서에 사용되는 "기둥"이라는 용어는 재료의 표면으로부터 돌출하고 표면의 사이 영역(들)에 의해 완전히 둘러싸인 개별의 볼록 피처를 의미한다. 기둥은 크기(예를 들어, 부피, 직경 및 깊이), 형태(예를 들어, 원형, 타원형, 삼각형, 정사각형, 다각형, (임의의 적절한 수의 꼭지점을 갖는) 형태의 별, 불규칙하거나 유전체 재료에 의해 분리된 동심 기둥을 가짐) 및 분포(예를 들어, 규칙적으로 이격되거나 주기적인 위치, 또는 불규칙적으로 이격되거나 비주기적인 위치와 같은, 예를 들어, 유전체 재료의 표면으로부터 돌출되는 기둥의 공간적 위치)와 같은 특성을 가질 수 있다. 기둥의 단면은 기둥의 길이를 따라 균일할 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
본 명세서에서 사용되는 "표면"이라는 용어는 다른 재료와 접촉하는 재료의 부분 또는 층을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 "사이 영역"이라는 용어는 재료 또는 표면의 영역을 분리하는 재료 또는 표면 상의 영역을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 사이 영역은 광자 구조체의 하나의 피처를 광자 구조체의 다른 피처와 분리할 수 있거나, 사이 영역은 어레이의 하나의 부위를 어레이의 다른 부위로부터 분리할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "발광"이라는 용어는 냉체(cold body) 방사선을 방출하는 것을 의미하고, "발광체(luminophore)"는 발광하는 물품을 의미한다. "발광"이라는 용어는 열의 결과로서 재료로부터 방출되는 방사선인 백열광과 구별되는 것으로 의도된다. 일반적으로 발광은, 에너지 소스가 그 최저 에너지 기저 상태에서 더 높은 에너지 여기 상태로의 원자의 전자를 변위시킨 후; 전자가 방사선의 형태로 에너지를 반환하여 그 기저 상태로 다시 떨어질 수 있을 때 발생한다. 특히 유용한 유형의 발광 물품은, 에너지가 여기 방사선에 의해 제공될 때 냉체 방사선을 방출하는 것이다. 이러한 물품이 "광 발광(photoluminescent)"으로 칭해질 수 있다. 광 발광 물품의 예는 여기 방사선 후에 냉체 방사선을 비교적 신속하게(예를 들어, 밀리초 미만) 방출하는 "형광" 물품, 및 여기 방사선 후에 냉체 방사선을 비교적 느리게(예를 들어, 밀리초 이상) 방출하는 "인광" 물품을 포함한다. 광 발광은 물품을 다른 파장으로 조사한 결과인 파장에서의 물품에 의한 방사선의 방출로서 인식될 수 있다. 발광 물품의 또 다른 유용한 유형은, 에너지가 화학적 또는 생물학적 반응에 의해 제공될 때 냉체 방사선을 방출하는 것이다. 이러한 물품이 "화학 발광(chemiluminescent)"으로 칭해질 수 있다.
임의의 다양한 신호가 예를 들어, 방사선의 흡광도, 발광 방출, 발광 수명, 발광 편광 등; 레일리(Raygigh) 및/또는 미(Mie) 산란; 등과 같은 광 신호를 포함하여 본 명세서에 개진되는 방법에서 검출될 수 있다. 본 명세서에서 개진되는 방법으로 검출될 수 있는 예시적인 라벨은 형광체, 발광체, 발색체, 나노 입자(예를 들어, 금, 은, 탄소 나노 튜브) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 "피처"라는 용어는 고체 지지체와 같은 재료의 구조체 또는 조성의 구별되는 변화를 의미한다. 선택적으로, 변화는 재료의 구조 또는 조성에서 또한 반복된다. 피처의 모음은 재료 내 또는 재료 상의 어레이 또는 격자를 형성할 수 있다. 예시적인 피처는 우물, 기둥, 리지(ridge), 채널, 피분석체를 포함하는 부위, 다층 재료의 층, 또는 재료 내 또는 재료 상의 다른 영역의 화학적 조성과 상이한 화학적 조성을 갖는 재료 내 또는 재료 상의 영역 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 피처는 크기(예를 들어, 부피, 직경 및 깊이), 형태(예를 들어, 원형, 타원형, 삼각형, 정사각형, 다각형, (임의의 적절한 수의 꼭지점을 갖는) 형태의 별, 불규칙하거나 유전체 재료에 의해 분리된 동심 피처를 가짐) 및 분포(예를 들어, 규칙적으로 이격되거나 주기적인 위치, 또는 불규칙적으로 이격되거나 비주기적인 위치와 같은, 예를 들어, 유전체 재료 내의 피처의 공간적 위치)와 같은 특성을 가질 수 있다. 피처의 단면은 피처의 길이를 따라 균일할 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
본 명세서에 사용되는 "부위"라는 용어는 분자 또는 세포(또는 다른 피분석체)의 특정 종에 대한 어레이의 위치를 의미한다. 부위는 단 하나의 분자(또는 세포 또는 다른 피분석체)를 포함할 수 있거나, 동일한 종의 몇몇 분자(또는 세포 또는 피분석체)의 집단을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 부위는 특정 피분석체를 부착하기 전에 재료 상에 존재한다. 다른 실시예에서, 부위는 재료에 대한 분자 또는 세포(또는 다른 피분석체)의 부착에 의해 생성된다. 부위의 어레이는 통상적으로 별개이다. 개별 부위는 인접할 수 있거나, 서로 간에 공간을 가질 수 있다. 부위는 피처의 유형이라는 것이 이해될 것이다. 피처는 격자, 어레이 또는 모두의 구성 요소로서 기능할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 "어레이"라는 용어는 상대 위치에 따라 서로 구별될 수 있는 부위의 집단을 의미한다.
격자(예를 들어, 광자 구조체) 또는 어레이의 피처와 관련하여 사용될 때, 본 명세서에서 사용되는 "피치(pitch)"라는 용어는 격자 또는 어레이의 인접한 피처에 대한 중심-대-중심 간격을 칭한다. 피처의 패턴은 평균 피치의 관점에서 특성화될 수 있다. 패턴은, 평균 피치 주위의 변동 계수가 작도록 정렬될 수 있거나, 패턴은 랜덤할 수 있으며, 이 경우 변동 계수는 비교적 크다. 어느 경우에도, 평균 피치는, 예를 들어, 적어도 스펙트럼의 하나 이상의 영역에서의 대략 광의 파장 정도일 수 있다. 예를 들어, 피치는 하나 이상의 가시 스펙트럼(약 380-700 ㎚), UV 스펙트럼(약 380㎚ 내지 약 10㎚ 미만) 및 IR 스펙트럼(약 700㎚ 내지 약 1mm 초과) 중 하나 이상의 파장에 대응할 수 있다. 광자 구조체에서, 피처는 서로 다른 방향에서 상이한 피치를 가질 수 있다. 예를 들어, 광자 초격자에서, 상이한 유형의 피처는 서로 상이한 피치 및 패턴을 가질 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 제1 격자에서) 일 유형의 피처에 대한 피치는 (예를 들어, 제2 격자에서) 다른 유형의 피처에 대한 피치와 다를 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "랜덤(random)"이라는 용어는 표면 상의 위치의 공간 분포, 예를 들어 배열을 칭하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 광자 구조체 또는 광자 초격자의 하나 이상의 피처(예를 들어, 우물 또는 기둥)는 서로 동일한 유형 또는 서로 다른 유형일 수 있는 가장 가까운 이웃 피처가 서로 간에 가변 간격을 갖도록 랜덤하게 이격될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 직선 그리드 또는 육각형 그리드와 같은 규칙적인 패턴을 형성하는 것과 같이, 동일한 유형 또는 서로 다른 유형의 피처 사이의 간격이 정렬될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 당(sugar) 및 적어도 하나의 인산기를 포함하고 선택적으로 또한 핵 염기를 포함하는 분자를 의미하는 것으로 의도된다. 핵 염기가 결여된 뉴클레오타이드는 "무염기(abasic)"로 칭해질 수 있다. 뉴클레오타이드는 데옥시리보뉴클레오타이드, 개질된 데옥시리보뉴클레오타이드, 리보뉴클레오타이드, 개질된 리보뉴클레오타이드, 펩타이드 뉴클레오타이드, 개질된 펩타이드 뉴클레오타이드, 개질된 인산 당 백본 뉴클레오타이드 및 이들의 혼합물을 포함한다. 뉴클레오타이드의 예는 아데노신 1인산(AMP), 아데노신 2인산(ADP), 아데노신 3인산(ATP), 티미딘 1인산(TMP), 티미딘 2인산(TDP), 티미딘 3인산(TTP), 시티딘 1인산(CMP), 시티딘 2인산(CDP), 시티딘 3인산(CTP), 구아노신 1인산(GMP), 구아노신 2인산(GDP), 구아노신 3인산(GTP), 우리딘 1인산(UMP), 우리딘 2인산(UDP), 우리딘 3인산(UTP), 데옥시아데노신 1인산(dAMP), 데옥시아데노신 2인산(dADP), 데옥시아데노신 3인산(dATP), 데옥시티미딘 1인산(dTMP), 데옥시티미딘 2인산(dTDP), 데옥시티미딘 3인산(dTTP), 데옥시시티딘 2인산(dCDP), 데옥시시티딘 3인산(dCTP), 데옥시구아노신 1인산(dGMP), 데옥시구아노신 2인산(dGDP), 데옥시구아노신 3인산(dGTP), 데옥시우리딘 1인산(dUMP), 데옥시우리딘 2인산(dUDP), 데옥시우리딘 3인산(dUTP), 가역 차단 아데노신 3인산(rbATP), 가역 차단 티미딘 3인산(rbTTP), 가역 차단 시티딘 3인산(rbCTP) 및 가역 차단 구아노신 3인산(rbGTP)을 포함한다. 가역 차단 뉴클레오타이드 3인산(rbNTP)에 대한 추가적인 상세 사항에 대해서는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 원용되는 미국 특허 공개 제2013/0079232호를 참조한다.
"뉴클레오타이드" 또는 "핵산"이라는 용어는 또한 개질된 핵 염기, 당 및/또는 인산염 모이어티를 포함하는 뉴클레오타이드의 유형인 임의의 뉴클레오타이드 유사체를 포함하는 것으로 의도된다. 원래 백본 또는 유사 구조를 갖든, 폴리뉴클레오타이드에 포함될 수 있는 예시적인 개질된 핵 염기는 이노신, 크사타닌, 히포크사타닌, 아이소시토신, 아이소구아닌, 2-아미노퓨린, 5-메틸시토신, 5- 하이드록시메틸 시토신, 2-아미노아데닌, 6-메틸 아데닌, 6-메틸 구아닌, 2-프로필 구아닌, 2-프로필 아데닌, 2-티오우라실, 2-티오티민, 2-티오시토신, 15-할로우라실, 15-할로시토신, 5-프로피닐 우라실, 5-프로피닐 시토신, 6-아조 우라실, 6-아조 시토신, 6-아조 티민, 5-우라실, 4-티오우라실, 8할로 아데닌 또는 구아닌, 8-아미노 아데닌 또는 구아닌, 8-티올 아데닌 또는 구아닌, 8-티오알킬 아데닌 또는 구아닌, 8-히드록실 아데닌 또는 구아닌, 5-할로 치환 우라실 또는 시토신, 7-메틸구아닌, 7-메틸아데닌, 8-아자구아닌, 8-아자아데닌, 7-디아자구아닌, 7-디아자아데닌, 3-디아자구아닌, 3-디아자아데닌 등을 포함한다. 본 기술 분야에 알려진 바와 같이, 특정 뉴클레오타이드 유사체는 폴리뉴클레오타이드, 예를 들어, 아데노신 5'-인산황산과 같은 뉴클레오타이드 유사체에 통합될 수 없다.
본 명세서에 사용되는 "폴리뉴클레오타이드"라는 용어는 서로 결합된 뉴클레오타이드의 시퀀스를 포함하는 분자를 칭한다. 폴리뉴클레오타이드의 예는 데옥시리보핵산(DNA), 리보핵산(RNA) 및 그 유사체를 포함한다. 폴리뉴클레오타이드는 RNA 또는 단일 가닥 DNA와 같은 단일 가닥의 뉴클레오타이드 시퀀스, 이중 가닥 DNA와 같은 이중 가닥의 뉴클레오타이드 시퀀스일 수 있거나, 뉴클레오타이드의 단일 가닥 및 이중 가닥 시퀀스의 혼합을 포함할 수 있다. 이중 가닥 DNA(dsDNA)는 게놈 DNA, PCR 및 증폭 산물을 포함한다. 단일 가닥 DNA(ssDNA)는 dsDNA로 변환될 수 있으며 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 폴리뉴클레오타이드의 뉴클레오타이드의 정밀한 시퀀스는 알려지거나 알려지지 않을 수 있다. 이하는 폴리뉴클레오타이드의 예이다: 유전자 또는 유전자 단편(예를 들어, 프로브, 프라이머, 발현된 시퀀스 태그(EST) 또는 일련 분석 유전자 발현(SAGE) 태그), 게놈 DNA, 게놈 DNA 단편, 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 운반 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 합성 폴리뉴클레오타이드, 분기형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 시퀀스의 격리된 DNA, 임의의 시퀀스의 격리된 RNA, 핵산 프로브, 상술한 임의의 것의 프라이머 또는 증폭된 복제.
본 명세서에 사용되는, "화학적으로 커플링되는"은 제1 부재와 제2 부재 사이의 부착을 의미하도록 의도된다. 일부 실시예에서, 이러한 부착은 통상적으로 부착된 부재가 사용되는 조건 하에서는 비가역적이다. 다른 실시예에서, 이러한 부착은 가역적이지만, 본 명세서에 개진된 분석 또는 제조 기술의 하나 이상의 단계(예를 들어, 중합체의 서브 유닛을 검출하는 분석 단계)에 사용되는 적어도 그 기간 동안 지속된다. 이러한 부착은 예를 들어 공유 결합, 수소 결합, 이온 결합, 쌍극자-쌍극자 결합, 런던(London) 분산력 또는 이들의 임의의 적절한 조합을 통한 화학 결합을 통해 형성될 수 있다. 공유 결합은 제1 부재를 제2 부재에 커플링시키는 데 적절하게 사용될 수 있는 부착의 한 예일 뿐이다. 다른 예는 올리고뉴클레오타이드, 펩타이드-펩타이드 상호 작용 및 스트렙타비딘-비오틴, 스트렙타비딘-데스티오비오틴 및 디곡시케닌-안티디곡시게닌과 같은 합텐-항체 상호 작용 사이의 듀플렉스를 포함한다. 일 실시예에서, 제2 폴리뉴클레오타이드로부터의 제1 폴리뉴클레오타이드의 분리를 억제하는 제2 폴리뉴클레오타이드에 제1 폴리뉴클레오타이드를 하이브리드화시킴으로써 부착이 형성될 수 있다. 대안적으로, 부착은 물리적 또는 생물학적 상호 작용, 예를 들어, 제2 단백질로부터 제1 단백질의 분리를 억제하는 제1 단백질과 제2 단백질 사이의 상호 작용을 사용하여 형성될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "폴리머라제"는 뉴클레오타이드를 폴리뉴클레오타이드로 중합시킴으로써 폴리뉴클레오타이드를 조립하는 활성 부위를 갖는 효소를 의미하는 것으로 의도된다. 폴리머라제는 프라이밍된 단일 가닥 폴리뉴클레오타이드 템플릿을 결합할 수 있고, 순차적으로 증식 프라이머에 뉴클레오타이드를 첨가하여 템플릿과 상보적인 시퀀스를 갖는 폴리뉴클레오타이드를 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는, "근사적으로" 또는 "약"의 용어는 언급된 값의 10% 내를 의미한다.
선택적으로 여기의 수직 입사에서, 하나 이상의 여기 및/또는 발광 방출 밴드의 피분석체(예를 들어, DNA 클러스터)로부터의 단일 컬러 또는 다중 컬러 발광 신호 향상을 위한 것과 같은 광자 구조체를 포함하는 조성물 및 디바이스가 본 명세서에 제공된다. 예를 들어, CMOS 이미징 어레이의 톱(top) 상의 광자 및 마이크로 유체 칩의 모놀리식 집적이 DNA 시퀀서의 크기를 감소시키는 데, 예를 들어 소형화시키는 데 사용될 수 있다. CMOS-기반 시퀀싱 디바이스의 스루풋은 이미징 픽셀의 크기에 의해 제한될 수 있다. 예를 들어, 비교적 큰 픽셀 크기는 개별 DNA 분자 또는 동일한 분자의 클러스터로부터 충분한 신호 수집을 제공하는데 유용할 수 있다. 스루풋을 증가시키기 위해 픽셀을 더 작게 만들 수 있지만, 그러한 크기 감소는 전체 우물 용량을 감소시킬 수 있고 픽셀 간의 크로스-토크를 증가시킬 수 있어, 이미징 및 시퀀싱의 신호-대-잡음비(SNR)를 감소시킨다. 이러한 접근법은 또한, 예를 들어, 이미징 어레이의 엔지니어링 양뿐만 아니라 광자 및/또는 마이크로 유체 성분과 이러한 이미징 어레이의 집적을 증가시킴으로써, 이미징 어레이의 제조 비용을 증가시킬 수 있다.
디바이스 당 더 많은 테스트 부위를 제공함으로써 스루풋을 증가시키는 대안적인 방법은 픽셀 당 복수의 발광 부위(예를 들어, DNA 클러스터, 마이크로 어레이 반응 챔버 등)를 도입하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 본 조성물, 디바이스 및 방법은 여기 소스를 사용하여 서로 상이한 시간에 상이한 부위를 선택적으로 여기시키고, 이러한 각 시간에 각 이미지를 획득함으로써 이미징 픽셀을 사용하여, 그 각각이 피분석체를 포함할 수 있는 복수의 부위를 이미징할 수 있다. 예시적으로, 이미징 픽셀들의 어레이가 제공될 수 있고, 복수의 부위가 각각의 이러한 이미징 픽셀 위에 배치될 수 있다. 하나의 부위만이 주어진 각각의 픽셀 위에 배치되는 구성에 비해, 현재의 픽셀 당 복수-부위 구성은 주어진 픽셀들의 어레이를 사용하여 이미징될 수 있는 부위의 수를 상당히 증가시킬 수 있다. 그러나, 주어진 이미징 픽셀 위에 배치된 모든 부위가 서로 동시에 여기되어야 한다면, 픽셀은 각각의 이러한 부위로부터 서로 동시에 발광을 수신할 것이고, 따라서 이러한 발광을 수신하는 것에 응답하여 픽셀이 생성하는 전기 신호에 기초하여 하나의 부위로부터의 발광과 다른 이러한 부위로부터의 발광 간에 구별하는 능력을 방해한다.
본 명세서에서 제공되는 것과 같은 광학 기술은 그 시간에 바로 그 부위로부터의 발광에 응답하여 그 픽셀로부터의 전기 신호를 획득하도록, 주어진 시간에 주어진 이미징 픽셀 위에 배치된 복수의 부위 중 단지 하나의 부위만을 선택적으로 여기하고, 제2 부위로부터의 발광에 응답하여 그 픽셀로부터 제2 전기 신호를 획득하도록 제2 시간에 그 이미징 픽셀 위의 복수의 부위 중 제2 부위를 후속적으로 여기시키도록 사용될 수 있다. 이와 같이, 두 부위로부터의 발광은 두 번에 이미징 픽셀로부터 획득된 전기 신호에 기초하여 서로 구별될 수 있다. 이와 같이, 본 조성물, 디바이스 및 방법은 이미징 어레이에서 픽셀의 수보다 많은 수의 부위, 예를 들어 픽셀 수의 정수배 n의 발광 이미징을 제공할 수 있으며, 여기서 n은 2, 또는 3, 또는 4, 또는 5 이상, 또는 5보다 크다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 이미징 픽셀 위에 배치된 상이한 부위는 서로 상이한 시간에 부위 중 각각의 하나로 여기 광자를 선택적으로 지향시킴으로써 선택적으로 여기될 수 있다. 예를 들어, 포커싱된 레이저 빔은 이러한 시간에 상이한 부위 중 하나를 선택적으로 여기하도록 서로 다른 시간에 상이한 부위 위에 스캐닝될 수 있으며, 이 시간에서 전기 신호를 생성하는 픽셀은 여기되고 있는 특정 부위로부터의 발광에 응답한다. 다른 예로서, 부위는 제1 시간에 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키는 제1 광 강도 패턴을 생성하는 방식으로 서로 간섭하는 임의의 적절한 수의 레이저 빔으로 제1 시간에 조사될 수 있고, 제2 시간에 다른 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키는 제2 광 강도 패턴을 생성하는 방식으로 서로 간섭하는 임의의 적절한 수의 레이저 빔으로 제2 시간에 조사될 수 있다. 픽셀은 각각의 부위로부터의 발광에 응답하여 제1 및 제2 시간에 각각의 전기 신호를 생성할 수 있다. 또 다른 예로서, 부위는 이미징 픽셀 위에 배치되는 광자 구조체 위에 또는 내부에 배치될 수 있다. 광자 구조체는 제 1 시간에 제1 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 픽셀 위의 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키고, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 픽셀 위의 부위 중 다른 하나를 선택적으로 여기시키도록 구성될 수 있다. 픽셀은 각각의 부위로부터의 발광에 응답하여 제1 및 제2 시간에 각각의 전기 신호를 생성할 수 있다.
본 광자 구조체-기반 디바이스, 조성물 및 방법은, 어떤 상황에서는, 다양한 스펙트럼 윈도우에서 수직 입사에서 여기되고 이미징된 복수의 형광 염료를 사용할 수 있는, Illumina, Inc.(샌디에고, 캘리포니아)에 의해 제조된 것과 같은 상업적으로 이용 가능한 시퀀싱 플랫폼에서와 같은) 이전에 알려진 형광 현미경 및 현미경 스캐닝 시스템과 호환 가능하다. 이러한 염료는 DNA와 같은 폴리뉴클레오타이드의 시퀀싱을 용이하게 하기 위해 뉴클레오타이드에 커플링될 수 있다. 그러나, 본 광자 구조체-기반 디바이스, 조성물 및 방법은 임의 유형의 발광 이미징 또는 임의의 다른 적절한 어플리케이션에 적절하게 사용될 수 있고, DNA와 같은 폴리뉴클레오타이드 시퀀싱에 사용하는 것으로 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
유전체 기질의 패터닝은 폴리뉴클레오타이드 클러스터의 크기 및 균일성을 제어하고 시퀀싱의 스루풋을 향상시키기 위해 이러한 클러스터의 밀도를 증가시키는 데 성공적으로 채용되어 왔다. 예를 들어, 참고로 본 명세서에 통합되는 미국 특허 출원 공개 제2014/0243224 A1호를 참조한다. 그러나, 클러스터 크기의 감소는 수집된 다중 컬러 형광 신호의 양의 상당한 감소로 귀결된다. 예를 들어, 큰 샘플링 영역으로부터의 약한 다중 컬러 형광 신호의 검출은, DNA 클러스터의 라벨링된 뉴클레오타이드의 수가 감소함에 따라(예를 들어, 단일-분자 레벨 또는 이미징 시스템의 분해능 한계까지 떨어짐), 점점 더 어려워질 수 있다. 따라서, 상당한 형광 신호 향상이 뉴클레오타이드 식별을 용이하게 하고 차세대 SBS 시스템의 스루풋을 증가시키는 데 도움이 될 수 있다.
예를 들어, 형광 마킹된 생체 분자 부근에서의 고굴절률 유전체와 같은 재료의 주기적인 패터닝은 광의 대략 파장에서 굴절률의 주기적인 변화를 갖는 1차원 또는 2차원 도파관을 생성시킴으로써 형광 신호를 향상시킬 수 있다. 광자 결정(PhC), 광자 격자, 광자 결정 격자 또는 PhC 격자로 칭해질 수 있는 이러한 도파관은 형광체 여기, 형광 수집 또는 둘 모두를 공진적으로 향상시켜 형광 신호를 높일 수 있는 높은-Q 공진 모드를 지원할 수 있다. PhC 격자를 사용하는 단일-컬러 형광 신호 향상의 사용의 예에 대해, 그 각각의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 통합되는 이하의 참조 문헌을 참조한다: Cunningham 등의 미국 특허 제7,768,640 호; Estrada et al., "Small volume excitation and enhancement of dye fluorescence on a 2D photonic crystal surface", Opt. Express 18: 3693-3699 (2010); Zhen et al., "Enabling enhanced emission and low-threshold lasing of organic molecules using special Fano resonances of macroscopic photonic crystals", PNAS 110: 13711-13716 (2013); Kaji et al., "Fabrication of two-dimensional Ta2O5 photonic crystal slabs with ultra-low background emission toward highly sensitive fluorescence spectroscopy", Opt. Express 19: 1422-1428 (2011); 및 Pokhriyal et al., "Photonic crystal enhanced fluorescence using a quartz substrate to reduce limits of detection", Opt. Express 18: 24793-24808 (2010).
PhC 격자는 또한 다중 컬러 형광 신호 향상에 사용될 수 있다. 예를 들어, 이중-여기 형광 신호 증폭은 PhC에 의해 지원되는 공진과 매칭시키기 위해 여기 소스의 입사각의 조정을 필요로 하는 상이한 파장에서 여기의 공진 향상에 의해 PhC로 달성되었다. 보다 상세 사항에 대해서는, 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 원용되는 Lu 등의 미국 특허 제8,344,333호를 참조한다. 그러나, Lu 등에서 설명된 신호 향상 스킴은 조명 각도를 조정함으로써 트랜스-형광 모드에서 동작하므로, 이러한 스킴은 관심 있는 모든 파장에 대한 고정된 입사각에서, 예를 들어, 수직 또는 수직에 가까운 입사각에서 다중 컬러 에피-조명에 의존하는 이미징 또는 시퀀싱 플랫폼에 편리하지 않다.
도 1A는 픽셀 내의 부위의 발광 이미징에 사용하기 위한 예시적인 광자 구조체-기반 디바이스의 사시도를 개략적으로 나타낸다. 도 1A에 나타낸 디바이스는 상보형 금속 산화물 반도체(CMOS) 기반 이미지 센서와 같은 이미징 픽셀; 이미징 픽셀 위에 배치된 PhC 층과 같은 광자 구조체; 및 PhC 층 위에 배치된 제3 재료 내에 규정된 나노 우물을 포함한다. PhC 층은 굴절률 n1을 갖는 제1 재료(흑색으로 도시), 및 제1 재료 내에 한정되고 n2의 굴절률을 갖는 제2 재료(백색으로 도시)로 충전되는 규칙적인 패턴의 균일하게 형상화 및 사이징된 우물을 포함할 수 있으며, 여기서, n1과 n2는 서로 다르다. 하나 이상의 발광체, 예를 들어 발광체에 각각 커플링된 하나 이상의 피분석체, 예를 들어 발광체에 각각 커플링된 하나 이상의 뉴클레오타이드를 포함하는 부위가 나노 우물 내에 배치될 수 있다. 발광체(들)는 PhC 층의 근접 필드에 배치될 수 있고, 여기 파장, 예를 들어, (도 1A에 하향 화살표로 나타낸) 적절한 특성을 갖는 광자에 의해 미세하게 여기될 수 있다. 이미징 픽셀은 검출 회로(구체적으로 나타내지 않음)에 전자적으로 적절하게 커플링될 수 있으며, 검출 회로는 발광체(들)에 의해 생성된 발광에 응답하여 이미징 픽셀에 의해 생성된 전기 신호를 수신하고 분석하도록 구성될 수 있다. 이미징 픽셀이 각각의 측면 상에 1.75㎛의 치수를 갖는 것으로 도 1A에 나타내어져 있지만, 임의의 적절한 치수의 이미징 픽셀이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
선택적으로, 임의의 적절한 개수의 이러한 디바이스들의 어레이가 제공될 수 있다. 예를 들어, 도 1B는 도 1에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 여기서, 각 부위(흑색 원으로 표시됨)는 픽셀(직사각형으로 표시됨)에 대응한다. 즉, 도 1B에 나타낸 예시적인 어레이는 각 픽셀에 대해 하나의 부위를 포함한다. 또한, 각각의 이러한 디바이스는 임의의 적절한 수 및 유형의 재료를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 1C는 도 1A에 나타낸 바와 같은 예시적인 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타낸다. 도 1A 내지 도 1C에 나타낸 디바이스의 예시적인 실시예에서, PhC 층은 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 임의의 적절한 이미징 픽셀 위에 배치될 수 있다. PhC 층은 광자 결정을 한정하도록 패터닝된 질화규소(SiN)와 같은 제1 재료를 포함할 수 있다. 산화탄탈(TaO)과 같은 제2 재료가 PhC 층 위에 배치될 수 있다. 나노 우물은 SiN과 같은 제3 재료에 한정될 수 있고, TaO와 같은 제4 재료는 나노 우물 위에 배치될 수 있다. 도 1A 내지 도 1C에 나타낸 바와 같이, 단일 나노 우물은 각각의 이미징 픽셀 위에 배치될 수 있다. 이와 같이, 각각의 이미징 픽셀은 그 픽셀 위의 나노 우물 내에 배치된 발광체(들)로부터 발광을 수신할 수 있고, 이러한 발광의 수신에 응답하여 적절한 전자 신호를 생성할 수 있다.
예를 들어, 도 2A는 도 1B에 나타낸 부위의 어레이의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다. 예시적으로, 부위의 어레이는 레이저와 같은 단일 광 소스로부터 균일한(평평한-톱) 조명으로 조사될 수 있다. 이러한 조사는 적절하게는 (도 1A 및 도 1C에 나타낸 바와 같은) 이러한 부위 아래의 PhC 내의 하나 이상의 공진 모드를 여기시킬 수 있다. 예를 들어, 도 2B는 도 2A에 나타낸 바와 같은 여기에 응답하여 도 1A 및 도 1B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 시뮬레이팅된 예시적인 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. PhC의 피처는 나노 우물(200) 바로 아래에 배치된 위치에서 비교적 높은 필드 강도를 제공하도록 조정될 수 있어, 나노 우물 내에 배치된 부위에서 발광체(들)를 선택적으로 여기시킨다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같이, 부위의 수는 서로 다른 시간에 이러한 부위 중 다른 것을 선택적으로 여기시킴으로써 이미징 픽셀의 수의 정수배 n>1로서 증가될 수 있다. 예를 들어, 도 3A는 본 명세서에 제공되는 바와 같은 부위의 예시적인 어레이의 사시도를 개략적으로 나타내며, 여기서 복수의 부위는 픽셀에 대응한다. 도 3A에 나타낸 비제한적인 예에서, 픽셀 당 임의의 적절한 수의 부위, 예를 들어, 픽셀 당 2 이상의 부위, 픽셀 당 3 이상의 부위, 픽셀 당 4 이상의 부위, 또는 픽셀 당 5 이상의 부위가 제공될 수 있음이 이해되어야 하지만, 픽셀(직사각형으로 표시됨) 당 4개의 부위(각각 서로 다른 충전을 갖는 원으로 나타냄)가 제공된다. 이러한 부위는 임이의 적절한 피처를 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 도 3B는 본 명세서에 제공되는 바와 같은 디바이스의 단면도를 개략적으로 나타내며, 여기서 복수의 부위는 도 3A에 나타낸 바와 같은 픽셀에 대응한다. 도 3A 및 도 3B에 나타낸 디바이스의 예시적인 실시예에서, 선택적인 광자 구조체가 본 기술 분야에 알려진 바와 같이 임의의 적합한 이미징 픽셀 위에 배치될 수 있다. 선택적인 광자 결정은 이미징 픽셀 위에 배치된 질화규소(SiN)와 같은 제1 재료; 제1 재료 위에 배치된 이산화규소(SiO2)와 같은 제2 재료; 및 SiN과 같은 제3 재료 및 SiO2와 같은 제4 재료의 패턴을 포함하는 광자 결정을 포함할 수 있다. 산화탄탈(TaO)과 같은 제5 재료가 PhC 층 위에 배치될 수 있다. 복수의 나노 우물과 같은 복수의 피처가 SiO2와 같은 제6 재료에 한정될 수 있고, TaO와 같은 제7 재료가 복수의 나노 우물 위에 배치될 수 있다. 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같이, 복수의 피처, 예를 들어, 복수의 나노 우물이 각각의 이미징 픽셀 위에 배치될 수 있다. 이와 같이, 각각의 이미징 픽셀은 예를 들어, 이러한 각각의 나노 우물 내에, 그 픽셀 위에와 같이 이러한 각각의 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 발광체(들)로부터 상이한 시간에 발광을 수신할 수 있고, 이러한 상이한 시간에 이러한 발광의 수신에 응답하여 적절한 전자 신호를 생성할 수 있다. 이미징 픽셀, 선택적 광자 구조체 및 피처는 선택적으로 서로 모놀리식으로 집적될 수 있다.
도 3B에 나타낸 선택적인 광자 구조체는 예시적인 것으로 의도되었으며 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 예를 들어, 광자 구조체는 광자 결정, 또는 광자 초격자, 또는 마이크로 캐비티 어레이, 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함할 수 있다.
예를 들어, 도 3A 및 도 3B를 참조하여 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 부위는, 임의의 적절한 기술을 사용하여 선택적으로 여기될 수 있다. 예를 들어, 선택적으로 광자 구조체가 생략될 수 있고, 주어진 픽셀 위의 부위는 광자를 이러한 부위로 지향시킴으로써 선택적으로 여기될 수 있다. 예시적으로, 포커싱된 레이저 빔은 이러한 시간에 상이한 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키기 위해 서로 다른 시간에 상이한 부위 위에 스캐닝될 수 있으며, 픽셀은 여기 되는 특정 부위로부터의 발광에 응답하여 이러한 시간에 전기 신호를 생성한다. 예를 들어, 도 4A는 본 명세서에 제공되는 것과 같은 포커싱된 빔 조명을 스캐닝하는 것을 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다. 예시적으로, 여기 빔의 정밀한 제어는, 그 전체 내용이 본 명세서에 참고로 통합되는, 문헌[Hahn et al., "Laser scanning lithography for surface micropatterning on hydrogels", Adv. Mater. 17: 2939-2942 (2005)] 또는 문헌[Brakenhoff et al., "Confocal light scanning microscopy with high-aperture immersion lenses", J. Microsc. 117: 219-232 (1997)]에 설명된 것과 유사한 방식으로, 고정밀 자유-공간 빔 조향을 사용하여, 또는 샘플 조작에 의해 달성될 수 있다.
다른 예로서, 부위는 제1 시간에 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키는 제1 광 강도 패턴을 생성하는 방식으로 서로 간섭하는 임의의 적절한 개수의 레이저 빔으로 제1 시간에 조사될 수 있으며, 제2 시간에 부위 중 다른 하나를 선택적으로 여기시키는 제2 광 강도 패턴을 생성하는 방식으로 서로 간섭하는 임의의 적절한 개수의 레이저 빔으로 제2 시간에 조사될 수 있다. 픽셀은 각각의 부위로부터의 발광에 응답하여 제1 및 제2 시간에 각각의 전기 신호를 생성할 수 있다. 예를 들어, 도 4B는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 다중-레이저 간섭 조명을 사용하여 도 3A에 나타낸 부위의 어레이의 선택된 부위의 예시적인 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다. 부위는, 각각의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 통합되는, 문헌[van Wolferen et al., "Laser interference lithography", in Lithography: Principles, Processes and Materials, pages 133-148, Theodore Hennessy, Ed., Nova Science Publishers, Inc. (2011)] 또는 문헌[He et al., "Polarization control in flexible interference lithography for nano-patterning of different photonic structures with optimized contrast", Optics Express 11518-11525 (May 4, 2015)]에 설명된 것과 유사한 다중-레이저 간섭 조명을 사용하여 조사될 수 있다.
또 다른 예로서, 부위는 이미징 픽셀 위에 배치되는 광자 구조체 위에 또는 내에 배치될 수 있다. 광자 구조체는 제1 시간에 제1 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 픽셀 위의 부위 중 하나를 선택적으로 여기시키고, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 픽셀 위의 부위 중 다른 하나를 선택적으로 여기시키도록 구성될 수 있다. 픽셀은 각각의 부위로부터의 발광에 응답하여 제1 및 제2 시간에 각각의 전기 신호를 생성할 수 있다. 예를 들어, 도 5는 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스에 포함될 수 있는 것과 같은 예시적인 광자 구조체를 개략적으로 나타낸다. 도 5에 나타낸 특정 실시예에서, 광자 구조체는 광자 결정(PhC)을 포함할 수 있지만, 광자 구조체는 광자 초격자, 또는 마이크로 캐비티 어레이, 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 도 5에 나타낸 예시적인 PhC는 재료 내에 한정된 피처의 육각형 어레이를 포함하며, 여기서 피처 간의 간격 ΛPhC는 대략 여기 광의 파장 λ여기이다.
서로 다른 특성을 갖는 광자가 PhC 내에서 상이한 공진을 선택적으로 여기시킬 수 있도록, 광자 구조체, 예를 들어, PhC가 조정될 수 있다(예를 들어, PhC의 피처가 선택될 수 있다). 광자 구조체 설계 파라미터는 예를 들어, 유한-차분 시간-도메인(Finite-Difference Time-Domain: FDTD), 엄밀 결합파 분석(Rigorous Coupled-Wave Analysis: RCWA), 및 평면파 확장(Plane-Wave Expansion: PWE) 중 하나 이상을 사용하여 각각의 원하는 위치 및/또는 발광체의 여기 또는 방출 피크에 공진을 조정하도록 계산적으로 조정될 수 있다. 설계 최적화는 원하는 물리적 영역 및/또는 스펙트럼 영역에서 발광 신호, 예를 들어, 형광 신호를 최대화하기 위해 다중-파라미터 스윕 또는 자기 최적화 알고리즘을 채용할 수 있다. 예를 들어, 광자 구조체가 포함해야 하는 재료(들)의 굴절률, 높은 필드 강도가 요구되는 공간적 위치, 및 광자 구조체가 공진을 선택적으로 지원하는 것이 바람직한 파장이 계산적으로 규정될 수 있으며, FDTD, RCWA, PWE, 또는 임의의 다른 적절한 최적화 프로그램(들)의 임의의 적절한 조합이 구조체의 설계 파라미터 공간을 탐구하고 원하는 발광체 위치 및/또는 여기 또는 방출 파장을 갖는 구조체의 스펙트럼 및 공간 피처를 정렬하는 파라미터의 조합을 식별하기 위해, 구조체 내의 피처의 크기, 형태 및 분포와 같은 구조의 다른 파라미터를 조정하도록 사용될 수 있다.
예를 들어, 도 6A 내지 도 6D는 상이한 시간에 서로 다른 특성을 갖는 광자를 각각 생성하는 방사선원에 대해, 도 5에 나타낸 바와 같은 광자 결정 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 시뮬레이팅된 광자 결정은 SiO2 기판의 톱(top) 상에 위치된 Ta2O5 막에 공기 구멍의 육각형 어레이를 포함했다. 보다 구체적으로, 도 6A는 제1 시간에 제1 편광, 예를 들어 X-편광을 갖는 광자에 대해 도 5의 예시적인 광자 결정 내의 시뮬레이팅된 필드 강도를 나타내고; 도 6B는 제2 시간에 제2 편광, 예를 들어, Y-편광을 갖는 광자에 대해 그 광자 결정 내의 시뮬레이팅된 필드 강도를 나타내며; 도 6C는 제3 시간에 제3 편광, 예를 들어, RX-편광을 갖는 광자에 대해 그 광자 결정 내의 시뮬레이팅된 필드 강도를 나타내고; 도 6D는 제4 시간에 제4 편광, 예를 들어, RY-편광을 갖는 광자에 대해 광자 결정 내의 시뮬레이팅된 필드 강도를 나타낸다. 도 6A 내지 도 6D에 기초하여, 광자의 편광을 변화시킴으로써, 광자 결정 내의 상이한 패턴의 필드 강도 여기될 수 있음을 이해할 수 있다. 필드 강도의 상이한 패턴에 의해, 광자 결정 내의 파장 또는 광자의 각도, 필드 강도의 상이한 패턴과 같은 광자의 다양한 다른 특성이 마찬가지로 여기될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이, 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이와 같은 광자 구조체의 임의의 적절한 유형에 대하여 필드 강도의 패턴의 유사한 차이가 마찬가지로 광자 구조체의 피처를 적절히 조정하고, 서로 다른 시간에서 구조를 조사하는 광자의 특성을 적절히 변화시킴으로써 달성될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 디바이스, 조성물 및 방법은 서로 다른 시간에 여기되는 필드 강도의 상이한 패턴과 각각 공간적으로 중첩하는 복수의 발광체-포함 부위를 제공할 수 있다. 예를 들어, 도 7A는 픽셀 당 제1 및 제2 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 것와 같은 예시적인 광자 구조체-기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다. 디바이스는 이미징 픽셀들의 어레이, 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체; 및 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 포함할 수 있다. 광자 구조체는 예를 들어, 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이를 포함할 수 있다. 이미징 픽셀들의 어레이, 광자 구조체 및 피처들의 어레이는 선택적으로 서로 모놀리식으로 집적될 수 있다. 하나의 비제한적인 예에서, 광자 구조체는 육각형 격자를 포함할 수 있고, 이미징 픽셀은 직사각형일 수 있다.
피처들의 어레이의 제1 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치되고 제1 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 예를 들어, 도 7A에 나타낸 비제한적인 예에서, 제1 피처("클러스터 1"이라 칭함) 및 제2 피처("클러스터 2"라 칭함)는 모두 동일한 픽셀 위에 서로 배치된다. 제2 피처는 도 7A에 나타낸 바와 같은 방식으로 제1 피처로부터 횡방향으로 변위될 수 있다. 일례에서, 제1 및 제2 피처 각각은 픽셀 위의 금속 광-차폐 개구의 바닥-우측 및 톱-좌측 코너에 각각 위치된다. 제1 발광체는 제1 피처 내 또는 그 위에 배치될 수 있고, 제2 발광체는 제2 피처 내 또는 그 위에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 피처들의 어레이는 복수의 우물을 포함할 수 있으며; 제1 피처는 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함할 수 있고, 제2 피처는 예를 들어, 도 3B에 나타낸 바와 유사한 방식으로 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 피처들의 어레이는 복수의 기둥을 포함할 수 있으며; 제1 피처는, 그 위체 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함할 수 있고, 제2 피처는 그 위에 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함할 수 있다. 예시적으로, 제1 및 제2 피처(예를 들어, 우물 또는 기둥)는 각각 실질적으로 원형 단면을 가질 수 있다.
디바이스는 또한 제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성되는 방사선원을 포함할 수 있으며, 제2 특성은 제1 특성과 상이하고, 제2 시간은 제1 시간과 상이하다. 도 4A 및 도 4B를 참조하여 본 명세서에 설명된 실시예와는 대조적으로, 방사선원은 방사선을 상이한 시간에 상이한 부위로 선택적으로 지향시키도록 구성될 필요가 없다. 대신에, 일부 실시예에서, 방사선원은 제1 및 제2 시간에서 제1 및 제2 광자로 광자 구조체를 각각 투광 조명하도록 구성될 수 있으며, 광자 구조체의 피처는 선택적으로 방사선을 상이한 부위로 지향시킬 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 방사선원은 레이저를 포함할 수 있다. 선택적으로, 방사선원에 의해 방출된 제1 및 제2 광자는 스펙트럼의 광 범위 내에 있을 수 있으며, 예를 들어, 제1 및 제2 광자는 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 갖는다.
일부 실시예에서, 광자 구조체는 제2 편광의 광에 비해 제1 편광의 광으로 제1 피처를 선택적으로 조사하도록 조정될 수 있고, 제1 편광의 광에 비해 제2 편광의 광으로 제2 피처를 선택적으로 조사하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체 및 제2 피처 내 또는 그 위에 배치된 제2 발광체를 포함할 수 있다. 예시적으로, 디바이스는 제1 피처 내 또는 그 위에 배치된 제1 타겟 피분석체 및 제2 피처 내 또는 그 위에 배치된 제2 타겟 피분석체를 포함할 수 있으며, 여기서 제1 타겟 피분석체는 제2 타겟 피분석체와 상이하다. 선택적으로, 제1 및 제2 타겟 피분석체는 상이한 시퀀스를 갖는 핵산을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 제1 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하여 제1 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있고, 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제2 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신할 수 있다. 예를 들어, 제1 특성을 갖는 제1 광자는 제1 시간에 광자 구조체 내의 제1 공진 패턴을 생성할 수 있으며, 제1 공진 패턴은 제2 발광체에 대해 제1 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 예시적으로, 도 7B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 제1 특성을 갖는 광자가 제2 피처에서보다 제1 피처에서 상당히 더 강한 필드 강도의 공간 패턴을 생성하므로, 제1 시간에 제2 발광체에 비해 제1 발광체를 선택적으로 여기시킬 수 있음을 알 수 있다. 이와 같이, 이미징 픽셀은 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체의 선택적 여기에 실질적으로 대응하는 제1 시간에 전기 신호를 생성할 수 있다.
또한, 제2 특성을 갖는 제2 광자는 제2 시간에 광자 구조체 내에 제2 공진 패턴을 생성할 수 있고, 제2 공진 패턴은 제1 발광체에 대해 제2 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 예시적으로, 도 7C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해, 본 명세서에서 제공되고 도 7A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 제2 특성을 갖는 광자는 제1 피처에서보다 제2 피처에서 상당히 더 강한 필드 강도의 공간 패턴을 생성하여, 제2 시간에 제1 발광체에 대해 제2 발광체를 선택적으로 여기시킬 수 있음을 알 수 있다. 이와 같이, 이미징 픽셀은 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체의 선택적 여기에 실질적으로 대응하는 제2 시간에 전기 신호를 생성할 수 있다. 따라서, 특정 픽셀의 검출 구역 내에 있는 2개 이상의 발광체는 상이한 시간에 발광체에 가해진 여기 광의 공간 패턴을 사용하여 서로 구별될 수 있다. 여기 이벤트의 공간적 및 시간적 분리의 이러한 조합은 픽셀이 그 검출 구역 내의 2개 이상의 발광체를 구별할 수 있게 한다.
도 7B에 나타낸 바와 같이 제1 발광체가 제1 시간에 제2 발광체에 대해 선택적으로 여기될 수 있지만, 제2 발광체는 그럼에도 불구하고 제1 발광체보다 더 작은 정도로 제1 시간에 여기될 수 있다. 유사하게, 제2 발광체가 도 7C에 나타낸 바와 같이 제2 시간에 제1 발광체에 대해 선택적으로 여기될 수 있지만, 그럼에도 불구하고, 제1 발광체는 제2 발광체보다 더 작은 정도로 제2 시간에 여기될 수 있다. 제1 시간에서의 제2 발광체 및 제2 시간에서의 제1 발광체의 이러한 여기를 "크로스-토크"라 칭할 수 있다. 도 7D는 본 명세서에서 제공되고 도 7B 및 도 7C에 각각 나타낸 바와 같은 제1 및 제2 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크 관계를 개략적으로 나타낸다. 제1 및 제2 광자의 광자 구조체 및/또는 각각의 특성은 제1 및 제2 발광체로부터의 각각의 발광이 적절하게 서로 구별될 수 있는 레벨로 크로스-토크를 감소시키도록 조정될 수 있다.
도 7B 및 도 7C에 나타낸 바와 같은 실시예에서, 제1 및 제2 광자의 제1 및 제2 특성은 파장, 편광 및 각도로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 예시적으로, 제1 특성은 제1 선형 편광을 포함할 수 있고, 제2 특성은 제1 선형 편광과 다른 제2 선형 편광을 포함할 수 있다. 일례로서, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광과 실질적으로 직교할 수 있다. 예시적으로, 도 7B에 나타낸 필드 강도의 패턴은, 제1 피처 내 또는 그 위의 제1 발광체를 선택적으로 여기시키며, X-편광과 같은 제1 선형 편광을 갖는 광자를 사용하여 생성되고; 도 7C에 나타낸 필드 강도의 패턴은, 제2 피처 내 또는 그 위의 제2 발광체를 선택적으로 여기시키고, Y-편광과 같은, 제1 선형 편광과 실질적으로 직교하는 제2 선형 편광을 갖는 광자를 사용하여 생성된다. 그러나, 제1 시간 및 제2 시간에서의 광자는 임의의 적합한 편광을 가질 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 제1 선형 편광은, 예를 들어, 도 6A 내지 도 6D를 참조하여 본 명세서에 설명된 바와 같은 필드 강도의 다른 패턴을 생성하기 위해, 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전될 수 있다. 다른 예로서, 편광 축은 시계 방향으로 30도만큼 회전될 수 있고, 회전된 X- 및 Y-편광 빔(RX- 및 RY-편광 빔)이 사용될 수 있다. 또한, 제1 및 제2 시간에서의 광자는 각각 임의의 다른 적절한 특성을 가질 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 제1 시간에서의 광자의 제1 특성은 제1 파장을 포함할 수 있고, 제2 시간에서의 광자의 제2 특성은 제1 파장과 다른 제2 파장을 포함할 수 있다.
제1 및 제2 시간에 생성된 제1 및 제2 광자의 특성은 임의의 적절한 방식으로 제어될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 디바이스의 방사선원은 광학 구성 요소 및 광학 구성 요소에 커플링된 제어기를 포함할 수 있다. 제어기는 제1 광자 상에 제1 특성을 부과하고 제2 광자 상에 제2 특성을 부과하도록 구성된 광학 구성 요소를 제어하도록 적절하게 구성될 수 있다. 예를 들어, 각각의 광자 특성이 편광을 포함하는 실시예에서, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키도록 구성되고, 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키도록 구성된 복굴절 재료를 포함할 수 있다. 각각의 광자 특성이 파장을 포함하는 실시예에서, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제어 신호에 응답하여 광자 구조체에 도달하는 광자의 파장을 제어하도록 조정될 수 있는 광자의 경로에 배치된 전자적으로 조정 가능한 필터를 포함할 수 있고, 제어기에 의한 제어 신호에 응답하여 방사선원에 의해 주어진 시간에 생성되는 광자의 파장을 제어하도록 조정될 수 있는 방사선원의 부분을 포함할 수 있다. 각각의 광자 특성이 각도를 포함하는 실시예에서, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제어 신호에 응답하여 광자 구조체에 도달하는 광자의 각도를 제어하도록 조정될 수 있는 렌즈 및/또는 거울과 같은 반사 또는 투과 광학기를 포함할 수 있다. 하나 초과의 광자 특성이 한번에 변화될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 광자의 파장, 각도 및 편광 중 둘 이상의 임의의 적절한 조합이 픽셀 위에 배치된 다른 발광체에 대해 픽셀 위에 배치된 주어진 발광체를 선택적으로 여기시키도록 조정될 수 있다.
일부 실시예에서, 제1 및 제2 광자는 임의의 적절한 각도로 광자 구조체를 조사할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 광자는 각각 실질적으로 서로 동일한 각도로, 예시적으로 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로, 또는 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 광자 구조체를 조사할 수 있다.
도 7A 내지 도 7D에 나타낸 바와 같은 실시예에서, 피처들의 어레이의 다른 피처가 다른 픽셀 위에 배치될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 피처들의 어레이의 제3 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 상에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제4 피처는 제2 픽셀 상에 배치될 수 있고 제3 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 디바이스는 제3 피처 내 또는 그 위에 배치된 제3 발광체 및 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 더 포함할 수 있다. 제2 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여, 예를 들어 제3 발광체가 제1 광자에 의해 또는 제2 광자에 의해 여기될 수 있는 경우, 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신할 수 있다. 제2 픽셀은 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여, 예를 들어, 제4 발광체가 제1 광자에 의해 또는 제2 광자에 의해 여기될 수 있는 경우, 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신할 수 있다.
임의의 적절한 수의 부위가 픽셀 당 제공될 수 있음을 또한 이해해야 한다. 예시적으로, 도 3A 및 도 3B와 도 7A 내지 도 7D에 나타낸 바와 같은 디바이스는 제1 픽셀 위에 배치되고 제1 및 제2 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된 피처들의 어레이의 제3 피처를 선택적으로 더 포함할 수 있다. 디바이스는 제3 피처 내 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 포함할 수 있다. 방사선원은 제3 시간에 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하도록 구성될 수 있으며, 제3 특성은 제1 및 제2 특성과 상이하며, 제3 시간은 제1 및 제2 시간과 상이하다. 제1 픽셀은 제3 시간에 제3 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신할 수 있다. 예를 들어, 도 8A는 픽셀(원으로 표시됨) 당 제1, 제2 및 제3 부위(예를 들어, 클러스터)를 포함하는, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 예시적인 광자 구조체-기반 디바이스의 평면도를 개략적으로 나타낸다. 도 6A 내지 도 6D와 도 7A 내지 도 7C를 참조하여 상술한 것과 유사한 방식으로, 광자 구조체는 이러한 시간에 제1, 제2 및 제3 부위에서 제1, 제2 및 제3 발광체를 각각 여기시키도록, 제1, 제2 및 제3 시간에서 제1, 제2 및 제3 특성을 갖는 광자로 각각 조사될 수 있다.
예를 들어, 도 8B는 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 제1 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대해, 본 명세서에서 제공되고 도 8A와 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 도 8C는 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 제2 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대한 이러한 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 도 8D는 제3 시간에 제3 부위를 선택적으로 여기시키는 제3 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원에 대한 이러한 디바이스들의 어레이 내의 예시적인 시뮬레이팅된 필드 강도를 개략적으로 나타낸다. 일례로서, 제1 특성은 제1 선형 편광, 예를 들어 Y-편광을 포함할 수 있고, 제2 특성은 제2 선형 편광, 예를 들어 RY-편광을 포함할 수 있고, 제3 특성은 제3 선형 편광, 예를 들어 RX-편광을 포함할 수 있다. 이러한 편광 중 하나 이상은 서로 직교일 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 예를 들어, RX- 및 RY-편광은 서로 직교하고, 각각은 Y-편광에 대해 약 15도 내지 약 75도의 각도, 예컨대 45도에 있다. 예를 들어, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광에 대해, 예를 들어, 도 6A 내지 도 6D를 참조하여 본 명세서에서 설명된 바와 같은 필드 강도의 다른 패턴을 생성하도록 약 15도 내지 약 75도만큼 회전될 수 있다. 다른 예로서, 편광 축은 시계 방향으로 30도 회전될 수 있고, 회전된 X- 및 Y-편광 빔(RX- 및 RY-편광 빔)이 사용될 수 있다. 또한, 도 7D를 참조하여 상술한 것과 유사한 방식으로, 제1 시간에 제1 부위를 선택적으로 여기시키는 것은 또한 제2 및/또는 제3 부위를 더 낮은 정도로 여기시킬 수 있고, 제2 시간에 제2 부위를 선택적으로 여기시키는 것은 또한 제1 및/또는 제3 부위를 여기시킬 수 있고/있거나, 제3 시간에 제3 부위를 선택적으로 여기시키는 것은 또한 제1 및/또는 제2 부위를 여기시킬 수 있다. 도 8E는 일부 실시예에 따라, 본 명세서에서 제공되고 도 8B 내지 도 8D에 각각 나타낸 바와 같이 제1, 제2 및 제3 부위의 선택적 여기로부터 기인한 예시적인 크로스-토크 관계를 개략적으로 나타낸다. 제1 및 제2 광자의 광자 구조체 및/또는 각각의 특성은, 제1 및 제2 발광체로부터의 각각의 발광이 서로 적절하게 구별될 수 있는 레벨로 크로스-토크를 감소시키도록 조정될 수 있다.
본 디바이스는 적절하게는 각 픽셀 위에 배치된 훨씬 더 많은 수의 부위를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 3A 및 도 3B와 도 8A 내지 도 8E를 참조하여 상술한 바와 같은 디바이스는 선택적으로 제1 픽셀 위에 배치되고 제1, 제2 및 제3 피처 각각으로부터 공간적으로 변위된 피처들의 어레이의 제4 피처를 더 포함할 수 있다. 디바이스는 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 더 포함할 수 있다. 방사선원은 제4 시간에 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하도록 구성될 수 있으며, 제4 특성은 제1, 제2 및 제3 특성과 상이하고, 제4 시간은 제1, 제2 및 제3 시간과 상이하다. 제1 픽셀은 제4 시간에 제4 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신할 수 있다. 예시적으로, 도 9A 내지 도 9D는 각각 상이한 시간에 상이한 특성을 갖는 광자를 생성하는 방사선원을 사용하여, 본 명세서에서 제공되고 도 3A 및 도 3B에 나타낸 바와 같은 디바이스들의 어레이 내의 제1, 제2, 제3 및 제4 부위의 예시적인 선택적 여기의 사시도를 개략적으로 나타낸다. 예를 들어, 도 9A에 나타낸 바와 같은 방식으로, 제1 시간에 광자 구조체는 각 픽셀 위에 배치된 제1 부위를 선택적으로 여기시키기 위해 제1 특성(예를 들어, X 편광과 같은 제1 편광)을 갖는 광자로 조사될 수 있다. 후속적으로, 도 9B에 나타낸 바와 같은 방식으로, 제2 시간에 광자 구조체는 각 픽셀 위에 배치된 제2 부위를 선택적으로 여기시키기 위해 제2 특성(예를 들어, XY 편광과 같은 제2 편광)을 갖는 광자로 조사될 수 있다. 후속적으로, 도 9C에 나타낸 바와 같이, 도 9C에 나타낸 바와 같은 방식으로, 제3 시간에 광자 구조체는 각 픽셀 위에 배치된 제3 부위를 선택적으로 여기시키기 위해 제3 특성(예를 들어, YX- 편광과 같은 제3 편광)을 갖는 광자로 조사될 수 있다. 후속적으로, 도 9D에 나타내는 바와 같은 방식으로, 제4 시간에서 광자 구조체는 제4 특성(예를 들어, Y-편광과 같은 제4 편광)을 갖는 광자로 조사될 수 있다. 픽셀은 각각 제1, 제2, 제3 및 제4 시간에 전기 신호를 생성할 수 있으며, 이에 기초하여 이러한 픽셀 위에 배치된 제1, 제2, 제3 및 제4 부위가 서로 구별될 수 있다.
본 조성물, 디바이스 및 방법은 수직 입사 조명에서 SBS 시퀀싱 형광 신호 향상에서 발광 이미지를 생성하도록 적절하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 디바이스는 또한 피처들의 어레이와 접촉하여 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 포함할 수 있고, 제1 피처 및 제2 피처에 하나 이상의 피분석체의 흐름을 제공하도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본 조성물, 디바이스 및 방법은 임의의 적절한 개수의 여기 파장을 사용하여 임의의 적절한 개수의 발광체의 여기 효율을 향상시킬 수 있으며, 예를 들어, 4-채널 SBS 화학 반응 스킴에서 4개의 공진 파장(λ1, λ2, λ3, λ4)에서 4개의 별개 여기 소스의 여기 효율을 향상시킬 수 있거나, 2-채널 SBS 화학 반응 스킴에서 2개의 여기 파장(λ1, λ2)에서 여기 효율을 향상시킬 수 있거나, 1-채널 SBS 화학 반응 스킴에서 하나의 여기 파장(λ1)에서 여기 효율을 향상시킬 수 있다. 예시적인 4-채널, 3-채널, 2-채널 또는 1-채널 SBS 스킴은 (참고로 본 명세서에 통합되는), 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2013/0079232 A1호에 설명되어 있으며, 본 명세서에 개진되는 장치 및 방법과 함께 사용하기 위해 수정될 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 발광체가 제1 픽셀 위에 배치되는 도 7A 내지 도 7D를 참조하여 설명한 바와 같은 실시예를 다시 참조하면, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링될 수 있다. 다른 예로서, 제1 및 제2 발광체가 제1 픽셀 위에 배치되고 제3 및 제4 발광체가 제2 픽셀 위에 배치되는 도 7A 내지 도 7D를 참조하여 설명된 선택적인 실시예를 참조하면, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링될 수 있고, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링될 수 있다. 또 다른 예로서, 도 9A 내지 도 9D를 참조하여 설명된 예시적인 실시예를 다시 참조하면, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링될 수 있으며, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링될 수 있고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 발광 이미징을 사용하여 DNA를 시퀀싱하는 데 사용하기 위한 조성물에서, 제1 발광체는 A에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 G에 커플링될 수 있으며, 제3 발광체는 C에 커플링될 수 있고, 제4 발광체는 T에 커플링될 수 있다. 다른 예로서, 발광 이미징을 사용하여 RNA를 시퀀싱하는 데 사용하기 위한 조성물에서, 제1 발광체는 A에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 G에 커플링될 수 있고, 제3 발광체는 C에 커플링될 수 있으며, 제4 발광체는 U에 커플링될 수 있다.
본 명세서에서 제공되는 바와 같은 디바이스에서, 예를 들어, 도 3A 및 도 3B, 도 7A 내지 도 7D, 도 8A 내지 도 8E, 또는 도 9A 내지 도 9D 중 임의의 것을 참조하여 설명한 바와 같이, 제1 발광체는 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 제1 폴리뉴클레오타이드는 제1 피처에 커플링될 수 있고, 제2 폴리뉴클레오타이드는 제2 피처에 커플링될 수 있다. 디바이스는 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 제1 핵산을 부가하는 제1 폴리머라제를 추가로 포함할 수 있으며, 제1 핵산은 제1 발광체에 커플링된다. 디바이스는 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 제2 핵산을 부가하는 제2 폴리머라제를 더 포함할 수 있으며, 제2 핵산은 제2 발광체에 커플링된다. 디바이스는 제1 및 제2 핵산 및 제1 및 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 제1 및 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 채널을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 폴리뉴클레오타이드는 제1 픽셀 위에 배치되고 적절한 SBS 스킴을 사용하여 시퀀싱될 제1 및 제2 피처에 커플링될 수 있다. 제1 및 제2 발광체는 예를 들어, 제1 및 제2 폴리머라제를 사용하여 각각 제1 및 제2 폴리뉴클레오타이드에 통합되는 제1 및 제2 핵산에 커플링될 수 있다. 제1 및 제2 핵산을 제1 및 제2 폴리뉴클레오타이드에 통합시키는 SBS 단계 후에, 제1 및 제2 발광체는 본 명세서에서 제공된 바와 같은 방식으로, 제1 폴리뉴클레오타이드에서 제1 발광체의 존재에 응답하여(즉, 제1 핵산이 제1 폴리뉴클레오타이드에 통합됨), 그리고 제2 폴리뉴클레오타이드에서 제2 발광체의 존재에 응답하여(즉, 제2 핵산이 제2 폴리뉴클레오타이드에 통합됨), 각각의 전기 신호를 획득하도록 서로 상이한 시간에 선택적으로 발광 이미징될 수 있다.
주어진 픽셀을 사용하여 복수의 부위에서 발광체를 이미징하기 위해 임의의 적절한 방법이 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 도 10은 발광 이미징에 사용하기 위해 본 명세서에서 제공된 방법의 단계의 예시적인 흐름을 나타낸다. 도 10에 나타낸 방법(1000)은 이미징 픽셀들의 어레이를 제공하는 단계(1001)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이미징 픽셀들의 어레이는 상업적으로 이용 가능하다. 도 10에 나타낸 방법(1000)은 또한 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체를 제공하는 단계(1002)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 광자 결정, 광자 초격자, 마이크로 캐비티 어레이 또는 플라즈몬 나노 안테나의 어레이는 본 기술 분야에 알려진 것과 같은 재료 제조 및 패터닝 기술의 임의의 적절한 조합을 사용하여 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치될 수 있다.
도 10에 나타낸 방법(1000)은 또한 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 제공하는 단계(1003)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 우물 또는 기둥의 어레이는 본 기술 분야에 알려진 바와 같은 재료 제조 및 패터닝 기술의 임의의 적절한 조합을 사용하여 광자 구조체 위에 배치될 수 있다. 피처들의 어레이는 광자 결정 및 픽셀들의 어레이로 등록될 수 있어, 정수 n>2의 피처가 각 픽셀 위에 배치된다. 예를 들어, 피처들의 어레이의 제1 피처가 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 피처들의 어레이의 제2 피처는 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고 제1 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있다. 예를 들어, 제2 피처가 제1 피처에서 횡방향으로 변위될 수 있다. 하나의 비제한적인 예에서, 광자 구조체는 육각형 격자를 포함하고, 이미징 픽셀은 직사각형이다. 제1 및 제2 피처, 예컨대 제1 및 제2 기둥 또는 우물은 선택적으로 각각 실질적으로 원형 단면을 가질 수 있다. 선택적으로, 이미징 픽셀들의 어레이, 광자 구조체 및 피처들의 어레이는 서로 모놀리식으로 집적될 수 있으며, 예를 들어, 일련의 CMOS 프로세싱 단계들을 사용하는 것과 같은 단일 구조로서 준비될 수 있다.
도 10에 나타낸 방법(1000)은 또한, 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체를 제공하는 단계(1004) 및 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체를 제공하는 단계(1005)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 피처들의 어레이는 복수의 우물을 포함할 수 있다. 제1 피처는, 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함할 수 있고, 제2 피처는, 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함할 수 있다. 다른 예로서, 피처들의 어레이는 복수의 기둥을 포함할 수 있다. 제1 피처는, 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함할 수 있고, 제2 피처는, 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 발광체는 각각 제1 및 제2 피처에 직접 또는 간접적으로 커플링될 수 있다. 하나의 비제한적 예로서, 제1 및 제2 발광체는 제1 및 제2 핵산에 각각 커플링될 수 있고/있거나 본 명세서의 다른 곳에서 설명한 것과 같은 방식으로 시퀀싱되는 제1 및 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링될 수 있다.
도 10에 나타낸 방법(1000)은 또한, 제1 시간에서 제1 특성을 갖는 제1 광자를 방사선원에 의해 생성하는 단계(1006)를 포함할 수 있다. 제1 특성을 갖는 제1 광자는 제1 시간에서 광자 구조체 내에 제1 공진 패턴을 생성할 수 있으며, 제1 공진 패턴은 제2 발광체에 대해 제1 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 도 10에 나타낸 방법(1000)은 방사선원에 의해 제2 시간에서 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하는 단계(1007)를 나타낸다. 제2 특성은 제1 특성과 다를 수 있으며, 제2 시간은 제1 특성과 다를 수 있다. 일례에서, 단계들(1006 및 1007)은 각각 광자 구조체를 제1 및 제2 광자로 투광 조명하는 단계를 포함할 수 있고/있거나 레이저로 제1 및 제2 광자를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 선택적으로, 제1 및 제2 광자는 스펙트럼의 가시 범위에 있을 수 있고/있거나 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 가질 수 있다.
제2 특성을 갖는 제2 광자는 제2 시간에 광자 구조체 내에 제2 공진 패턴을 생성할 수 있으며, 제2 공진 패턴은 제1 발광체에 대해 제2 발광체를 선택적으로 여기시킨다. 예시적인 방사선원, 광자 특성 및 공진 패턴은 본 명세서의 다른 곳에서 설명된다. 예시적으로, 제1 및 제2 광자 특성은 파장, 편광 및 각도로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일례로서, 제1 광자 특성은 제1 선형 편광을 포함할 수 있고, 제2 광자 특성은 제1 선형 편광과 다른 제2 선형 편광을 포함할 수 있다. 선택적으로, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광에 실질적으로 직교한다. 대안적으로, 제1 선형 편광은 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전될 수 있다. 다른 예로서, 제1 광자 특성은 제1 파장을 포함할 수 있고, 제2 광자 특성은 제1 파장과 다른 제2 파장을 포함할 수 있다.
선택적으로, 제1 및 제2 광자는 각각 서로 실질적으로 동일한 각도로 광자 구조체를 조사한다. 예를 들어, 제1 및 제2 광자는 각각 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로 광자 구조체를 조사할 수 있다. 또는, 예를 들어, 제1 및 제2 광자는 각각 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 광자 구조체를 조사한다. 일부 실시예에서, 방사선원은 광학 구성 요소를 포함할 수 있고, 본 방법(1000)은 제1 광자 상에 제1 특성을 부과하고 제2 광자 상에 제2 특성을 부과하도록 구성된 광학 구성 요소를 제어하는 단계를 더 포함할 수 있다. 예시적으로, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키고, 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키는 복굴절 재료를 포함할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제어 신호에 응답하여 제1 및 제2 광자의 파장 또는 각도를 제어할 수 있다.
도 10에 나타낸 방법(1000)은 또한 제1 시간에서 제1 광자에 응답하여 제1 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계(1008) 및 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제2 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계(1009)를 포함할 수 있다. 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 것과 같은 방식으로, 제1 픽셀은, 제1 및 제2 발광체가 서로 구별될 수 있는 것에 기초하여 제1 및 제2 시간에서 각각의 전기 신호를 생성할 수 있다.
도 3A 및 도 3B, 도 7A 내지 도 7D, 도 8A 내지 도 8D, 또는 도 9A 내지 도 9D를 참조하여 본 명세서에서 설명한 것과 같은 방식으로, 임의의 적절한 수의 피처, 예를 들어 3개 또는 4개의 피처가 제1 픽셀 위에 배치될 수 있다. 예를 들어, 피처들의 어레이의 제3 피처가 선택적으로 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고 제1 피처 및 제2 피처 각각으로부터 공간적으로 변위될 수 있으며, 본 방법(1000)은 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 제공하는 단계; 제3 시간에 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하는 단계로서, 제3 특성은 제1 및 제2 특성과 상이하고, 제3 시간은 제1 및 제2 시간과 상이한 단계; 및 제3 시간에 제3 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다. 선택적으로, 피처들의 어레이의 제4 피처가 제1 픽셀 위에 배치될 수 있고, 제1, 제2 및 제3 피처 각각으로부터 공간적으로 변위될 수 있으며, 본 방법(1000)은 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 제공하는 단계; 제4 시간에 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하는 단계로서, 제4 특성은 제1, 제2 및 제3 특성과 상이하고, 제4 시간은 제1, 제2 및 제3 시간과 상이한 단계; 및 제4 시간에 제4 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다. 하나의 비제한적인 예에서, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링될 수 있으며, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링될 수 있고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 임의의 적절한 수의 피처, 예를 들어, 2, 3, 4 또는 4 이상의 피처가 제2 픽셀 위에 배치될 수 있다. 예를 들어, 피처들의 어레이의 제3 피처는 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 위에 배치될 수 있고; 피처들의 어레이의 제4 피처는 제2 픽셀 위에 배치될 수 있고 제3 피처로부터 공간적으로 변위될 수 있으며; 본 방법(1000)은 제3 피처 내 또는 그 위에 배치된 제3 발광체를 제공하는 단계; 및 제4 피처 내 또는 그 위에 배치된 제4 발광체를 제공하는 단계를 더 포함할 수 있다. 본 방법(1000)은 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 제2 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계; 및 제1 시간에 제1 광자에 응답하거나 제2 시간에 제2 광자에 응답하여 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 제2 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함할 수 있다. 하나의 비제한적인 예에서, 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링될 수 있으며, 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링될 수 있고, 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링될 수 있다.
본 방법(1000)은 SBS 스킴의 발광 이미징에 적응될 수 있다. 예를 들어, 본 방법(1000)은 피처들의 어레이와 접촉하는 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 제공하는 단계, 및 적어도 하나의 마이크로 유체 피처에 의해 하나 이상의 피분석체를 제1 피처 및 제2 피처로 유동시키는 단계를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 제1 발광체는 제1 뉴클레오타이드에 커플링될 수 있고, 제2 발광체는 제2 뉴클레오타이드에 커플링될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 제1 발광체는 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링되고, 제2 발광체는 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링될 수 있다. 제1 폴리뉴클레오타이드는 제1 피처에 커플링될 수 있고, 제2 폴리뉴클레오타이드는 제2 피처에 커플링될 수 있다. 본 방법(1000)은 제1 폴리머라제에 의해 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 제1 뉴클레오타이드를 추가하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 제1 뉴클레오타이드는 제1 발광체에 커플링된다. 본 방법(1000)은 제2 폴리머라제에 의해, 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이며 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 제2 뉴클레오타이드를 추가하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 제2 뉴클레오타이드는 제2 발광체에 커플링된다. 본 방법(1000)은 채널에 의해, 제1 및 제2 뉴클레오타이드와 제1 및 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 제1 및 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 명세서의 다른 곳에서 언급된 바와 같이, 본 디바이스 및 방법은 재료 프로세싱 및 패터닝 기술의 임의의 적절한 조합을 사용하여 준비될 수 있다. 도 11은 본 명세서에서 제공된 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 예시적인 단계의 시퀀스를 나타낸다. 예시적으로, 도 3A 및 도 3B를 참조하여 본 명세서에 설명된 바와 같은 디바이스 구성이 컨포멀 유전체 증착 단계에 선행하여 2개의 나노임프린트 리소그래피 단계를 사용하여 준비될 수 있다. 예를 들어, 도 11의 단계(a)에서, 유전체 또는 반도체와 같은 제1의 광학적으로 투명한 재료, 예를 들어 (수지와 같은) 중합체가 기판, 예를 들어 유리 기판 위에 배치될 수 있다. 도 11의 단계 (b)에서, 제1 재료는, 예를 들어, 우물 또는 기둥과 같은 복수의 피처를 규정하도록, 나노임프린트 리소그래피를 사용하여 패터닝될 수 있다. 도 11의 단계 (c)에서, 제3의, 광학적으로 투명한 재료, 예컨대 제1 재료보다 높은 굴절률을 갖는 유전체 또는 반도체 재료가 제1 재료 내에 규정된 피처 위에 배치될 수 있다(예를 들어, 컨포멀 코팅됨). 도 11의 단계 (d)에서, 유전체 또는 반도체와 같은 제4의 광학적으로 투명한 재료, 예를 들어 (수지와 같은) 중합체가 제3 재료 위에 배치될 수 있다. 도 11의 단계 (e)에서, 제4 재료는 예를 들어, 복수의 우물 또는 나노 우물을 규정하기 위해 나노임프린트 리소그래피를 사용하여 패터닝될 수 있다. 제4 재료는 선택적으로 도 11(e)에 나타낸 바와 같이 광자 구조체 내의 공간을 충전한다. 하나 이상의 발광체를 포함하는 제2 재료(특별히 도시하지 않음)는 우물 또는 나노 우물 내에 배치될 수 있으며, 예를 들어, 광자 구조체 위에 배치될 수 있다. 도 11은 픽셀 당 단일 우물의 준비를 나타내지만, 예를 들어 제2 나노임프린트 단계에서 형성된 피처의 분포 및 크기를 변경함으로써, 픽셀 당 복수의 우물이 쉽게 준비될 수 있음을 이해해야 한다.
다른 예로서, 도 3A 및 도 3B를 참조하여 본 명세서에 설명된 바와 같은 디바이스 또는 조성물이 2개의 포토리소그래피 단계, 2개의 RIE 단계, 유전체 증착 및 CMP의 조합을 사용하여 준비될 수 있다. 예를 들어, 도 12는 본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스 또는 조성물을 준비하는 데 사용될 수 있는 단계의 다른 예시적인 시퀀스를 나타낸다. 도 12의 단계 (a)에서, 제1의 유전체 또는 반도체와 같은 광학적으로 투명한 재료, 예를 들어 (수지와 같은) 중합체가 기판, 예를 들어 유리 기판 위에 배치될 수 있다. 도 12의 단계 (b)에서, 제1 재료는 예를 들어, 우물 또는 기둥과 같은 복수의 피처를 규정하도록, 반응성 이온 에칭(RIE)에 선행하여 포토리소그래피를 사용하여 패터닝될 수 있다. 도 12의 단계 (c)에서, 제3의 광학적으로 투명한 재료, 예컨대 제1 재료보다 높은 굴절률을 갖는 유전체 또는 반도체 재료가 제1 재료 내에 규정된 피처 위에 배치될 수 있다(예를 들어, 컨포멀 코팅됨). 도 12의 단계 (d)에서, 제4의 유전체 또는 반도체와 같은 광학적으로 투명한 재료, 예를 들어 (수지와 같은) 중합체가 제3 재료 위에 배치될 수 있다. 도 12의 단계 (e)에서, 제4 재료는 예컨대, 화학적 기계적 연마(CMP)를 사용하여 평탄화될 수 있다. 도 12의 단계 (f)에서, 제4 재료는 예를 들어, 복수의 우물 또는 나노 우물을 규정하도록 RIE에 선행하는 포토리소그래피를 사용하여 패터닝될 수 있다. 제4 재료는 선택적으로 도 12(f)에 나타낸 바와 같이 광자 구조체 내의 공간을 충전한다. 하나 이상의 발광체를 포함하는 제2 재료(특별히 도시하지 않음)는 우물 또는 나노 우물 내에 배치될 수 있으며, 예를 들어, 광자 구조체 위에 배치될 수 있다. 도 12는 픽셀 당 단일 우물의 준비를 나타내지만, 예를 들어, 제2 리소그래피 및 RIE 단계에서 형성된 피처의 분포 및 크기를 변경함으로써, 픽셀 당 복수의 우물이 쉽게 준비될 수 있다는 것을 이해해야 한다.
본 디바이스는 예를 들어, 발광 이미징에 대한 다양한 어플리케이션 중 임의의 것에 적절하게 사용될 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예를 들어, 도 13은 본 명세서에서 제공된 바와 같은 발광 이미징에 사용하기 위한 예시적인 디바이스를 나타낸다. 도 13은 광자 구조체(1310), 광학 구성 요소(1330), 이미징 픽셀(1350) 및 검출 회로(1340)를 포함하는 예시적인 디바이스를 나타낸다. 광자 구조체(1310)는 제1 굴절률을 갖는 제1 재료(대각선 패턴으로 나타냄) 및 제1 굴절률과는 다른 제2 굴절률을 갖는 제2 재료(수평 라인의 패턴으로 나타냄)를 포함한다. 제1 재료는 제1 및 제2 주 표면(1311, 1312), 및 제1 및 제2 주 표면 중 적어도 하나를 통해 규정되는 제1 및 제2 복수의 피처, 예를 들어 우물(1313, 1314)을 포함할 수 있다. 제1 복수의 피처(1313)의 피처, 예컨대 우물은 제2 복수의 피처(1314)의 피처, 예컨대 우물과 적어도 하나의 특성이 선택적으로 상이할 수 있으며, 예를 들어, 형태, 크기 또는 분포가 상이할 수 있다. 예를 들어, 도 13에 나타낸 예시적인 광자 구조체(1310)에서, 제1 복수의 피처(1313)의 피처, 예컨대 우물은 제2 복수의 피처(1314)의 피처과 비교하여 크기(예를 들어, 폭) 및 분포(예를 들어, 간격)가 선택적으로 상이할 수 있다. 도 13에 나타낸 비제한적인 예에서, 제2 재료는 제1 및 제2 복수의 피처, 예컨대 우물(1313, 1314) 내에 또는 사이에 배치될 수 있으며, 제1 및 제2 발광체(1321, 1322)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제1 및 제2 발광체(1321, 1322)의 일부는 제1 복수의 피처, 예컨대 우물(1313) 내에 또는 사이에 위치될 수 있으며, 제1 및 제2 발광체(1321, 1322) 중 하나는 제2 복수의 피처, 예컨대 우물(1314) 내에 또는 사이에 위치될 수 있다. 도 3A 및 도 3B를 참조하여 상술한 바와 같은 다른 실시예에서, 제2 재료는 제1 및 제2 복수의 피처 위에 배치될 수 있다. 예시적으로, 제1 재료는 중합체 또는 유리 또는 다른 적절한 재료를 포함할 수 있거나, 제2 재료는 유체 또는 겔 또는 다른 적절한 재료를 포함할 수 있다. 선택적으로, 광자 구조체(1310)는 제1 및 제2 굴절률과 상이한 제3 굴절률을 갖는 제3 재료를 더 포함하고, 제3 재료는 제1 및 제2 복수 피처 중 적어도 하나 위에 배치되고, 도 3A 및 도 3B를 참조하여 본 명세서에서 설명된 방식으로, 제2 재료는 제3 재료 위에 배치된다. 선택적으로, 제1 발광체(1321)는 제1 핵산에 커플링될 수 있고, 제2 발광체(1322)는 제1 핵산과 상이한 제2 핵산에 커플링될 수 있다.
광자 구조체(1310)는 제1 발광체(1321)가 제1 파장 λ1을 방출할 수 있는 것에 응답하여, 제1 시간에 제1 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 제1 공진 패턴을 선택적으로 지원할 수 있다. 광자 구조체(1310)는, 제2 발광체(1322)가 제2 파장 λ2를 방출할 수 있는 것에 응답하여 제2 시간에 제2 특성을 갖는 광자의 조사에 응답하여 제2 공진 패턴을 선택적으로 지원할 수 있다. 제1 및 제2 파장은 선택적으로 서로 상이할 수 있으며, 예를 들면 선택적으로 광자 구조체 내에서 선택적으로 공진하지 않는 제1 비-전파 파장에 의해 서로 분리될 수 있다. 광학 구성 요소(1330)는 제1 재료의 제1 및 제2 주 표면(1311, 1312) 중 하나 위에, 예를 들어, 선택적으로 제1 주 표면(1311) 위에 그리고 이로부터 이격된 거리에 배치될 수 있다. 광학 구성 요소(1330)는 제1 시간에 제1 광자로 광자 구조체(1310)를 조사하고 제2 시간에 제2 광자로 광자 구조체(1310)를 조사하도록 구성될 수 있다. 도 13에 나타낸 예시적인 디바이스에서, 광자 구조체(1310)는 제1 재료의 제1 주 표면(1311)에 근사적으로 수직인 각도로 제1 및 제2 광자로 조사되지만, 본 명세서에 개시된 각도와 같은 임의의 다른 각도가 적절하게 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
광자 구조체(1310)는 각각 제1 및 제2 시간에서 수신된 제1 및 제2 파장 λ1, λ2를 이미징하도록 구성된 이미지 센서를 포함할 수 있는 이미징 픽셀(1350) 위에 배치될 수 있다. 픽셀(1350)은 광자 구조체(1310)로부터 이격되거나, 또는 광자 구조체(1310)와 접촉할 수 있으며, 예를 들어, 제2 주 표면(1312)과 접촉하여 배치될 수 있다. 예시적으로, 픽셀(1350)은 광자 구조체(1310)와 접촉하는 상보형 금속-산화물 반도체(CMOS) 기반 이미지 센서를 포함할 수 있다. 픽셀(1350)에 전자적으로 적절하게 커플링될 수 있는 검출 회로(1340)는 제1 및 제2 시간에서 픽셀(1350)로부터의 전기 신호를 수신하고 분석하도록 구성될 수 있다. 제1 및 제2 발광체가 각각 제1 및 제2 핵산에 커플링되는 비제한적인 예에서, 검출 회로(1340)는 제1 및 제2 시간에서의 전기 신호에 기초하여, 예를 들어, 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 방식으로, 제1 및 제2 핵산 중 어느 것이 광자 구조체에 커플링된 특정 폴리뉴클레오타이드에 대한 것이었는지를 식별하도록 구성될 수 있다. CCD 카메라의 픽셀과 같은 다른 이미징 픽셀이 사용될 수 있다. 예시적인 검출기는 그 각각의 전체 내용이 본 명세서에 참고로 통합되는, Bentley 등의 Nature 456:53-59 (2008), PCT 공개 번호 WO 91/06678호, WO 04/018497호 또는 WO 07/123744호; 미국 특허 번호 7,057,026호, 7,329,492호, 7,211,414호, 7,315,019호 또는 7,405,281호, 및 미국 특허 출원 공개 번호 2008/0108082호에 개진된다.
본 명세서에서 제공되는 것과 같은 디바이스는 그 안에 발광체를 적절하게 여기시키도록 방사선을 광자 구조체로 전달할 수 있다. 예를 들어, 디바이스(1300)는 광학 구성 요소(1330)에 의해 광자 구조체로 전송된 방사선을 생성하도록 구성된, 발광 다이오드(LED)와 같은 광대역 여기 소스, 또는 레이저와 같은 협대역 여기 소스를 더 포함할 수 있다.
도 13에 나타낸 디바이스(1300)와 같은 본 디바이스는 선택적으로 본 명세서의 다른 곳에서 설명된 바와 같은 하나 이상의 마이크로 유체 피처를 포함할 수 있다. 예를 들어, 디바이스(1300)는 광자 구조체와 접촉하여 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 선택적으로 포함할 수 있고, 픽셀 위에 배치된 제1 및 제2 복수의 피처 내로, 사이에 또는 그 위에 하나 이상의 피분석체의 유동을 제공하도록 구성될 수 있다. 이러한 피분석체는 선택적으로 뉴클레오타이드, 핵산 또는 폴리머라제와 같은 핵산 시퀀싱을 위한 하나 이상의 시약을 포함할 수 있다.
따라서, 발광 이미징에 사용되는 픽셀의 수보다 많은 수의 부위에서 단일 컬러 또는 다중 컬러 발광 신호 향상을 제공할 수 있는 광자 구조체를 포함하는 디바이스, 조성물 및 방법이 본 명세서에서 제공되며, 예를 들어, Illumina, Inc.로부터 상업적으로 이용 가능한 시퀀싱 플랫폼과 같은 이전에 알려진 형광 현미경 스캐닝 시스템과 예컨대 호환 가능하다. 예를 들어, 본 디바이스, 조성물 및 방법의 일부 실시예는 광의 대략 파장의 거리만큼 분리된 여기 "핫스팟(hotspot)"을 생성할 수 있다. 이러한 고강도 공진 피처(예를 들어, Fano 또는 가이드 모드 공진)의 공간 분포는 예를 들어, 광자 구조체의 격자 피처(예를 들어, 대칭) 및/또는 여기 빔의 파장, 각도 및/또는 편광 상태를 선택하여 조정될 수 있다. 이러한 광자 구조체에 근접하게 발광체(예를 들어, 그러한 발광체에 커플링된 생체 분자)를 배치하면 발광 신호를 향상시킬 수 있지만, 발광체 여기, 발광 수집 또는 둘 모두를 공진적으로 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 광자 구조체는 예를 들어, 균일 조명을 사용하여 단일 픽셀 위에 있는 복수의 이미징 부위로부터의 발광 신호 향상을 달성하기 위한 매력적인 플랫폼이며, 선택적인 이미징 부위 여기가 상이한 시간에 여기 빔의 특성을 제어함으로써 달성될 수 있다. 광자 구조체는 도 7D 및 도 8E를 참조하여 본 명세서에서 설명된 바와 같은 크로스-토크 관계를 감소시키도록 조정될 수 있다. 대안적으로, 광자 구조체는 생략될 수 있고, 여기 빔은 예를 들어, 자유 공간 광학 또는 다중-레이저 간섭을 사용하여 이미징 부위 중 선택된 것들로 지향될 수 있다.
다른 대안적인 실시예
본 발명의 다양한 예시적인 실시예가 상술되었지만, 본 발명을 벗어나지 않고도 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음은 본 기술 분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 특정 조성물, 시스템 및 방법이 DNA 또는 RNA와 같은 폴리뉴클레오타이드를 시퀀싱하는 것과 연관된 발광 이미징을 참조하여 상술되었지만, 본 조성물, 시스템 및 방법은 임의의 적절한 주제와 연관된 발광 이미징에서의 사용을 위해 적절히 적응될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 사상 및 범위 내에 속하는 이러한 모든 변경 및 수정을 포함하도록 의도된다.
Claims (77)
- 발광 이미징(luminescent imaging)에 사용하기 위한 디바이스로서,
이미징 픽셀들의 어레이;
상기 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체(photonic structure);
상기 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이,
상기 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치되는 상기 피처들의 어레이의 제1 피처,
상기 제1 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제1 피처로부터 변위되는 상기 피처들의 어레이의 제2 피처;
상기 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체(luminophore);
상기 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체; 및
제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고, 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성되고, 상기 제2 특성은 상기 제1 특성과 상이하고, 상기 제2 시간은 상기 제1 시간과 상이한 방사선원을 포함하되,
상기 제1 픽셀은 상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여 상기 제1 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신하고, 상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제2 발광체에 의해 방출되는 발광을 선택적으로 수신하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제1항에 있어서, 상기 제1 특성을 갖는 상기 제1 광자는 상기 제1 시간에 상기 광자 구조체 내에서 제1 공진 패턴을 생성하고, 상기 제1 공진 패턴은 상기 제2 발광체에 대해 상기 제1 발광체를 선택적으로 여기시키고; 그리고
상기 제2 특성을 갖는 상기 제2 광자는 상기 제2 시간에 상기 광자 구조체 내에서 제2 공진 패턴을 생성하고, 상기 제2 공진 패턴은 상기 제1 발광체에 대해 상기 제2 발광체를 선택적으로 여기시키는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 이미징 픽셀들의 어레이, 상기 광자 구조체 및 상기 피처들의 어레이는 서로 모놀리식으로 집적되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 광자 결정을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 광자 초격자를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 마이크로 캐비티 어레이를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 광자 구조체는 플라즈몬 나노 안테나(plasmonic nanoantenna)들의 어레이를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이는 복수의 우물(well)을 포함하고, 상기 제1 피처는, 상기 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함하고, 상기 제2 피처는, 상기 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이는 복수의 기둥(post)을 포함하고, 상기 제1 피처는, 상기 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함하고, 상기 제2 피처는, 상기 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성 및 상기 제2 특성은 파장, 편광 및 각도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성은 제1 선형 편광을 포함하고, 상기 제2 특성은 상기 제1 선형 편광과 상이한 제2 선형 편광을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제11항에 있어서, 상기 제1 선형 편광은 상기 제2 선형 편광과 실질적으로 직교하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제11항에 있어서, 상기 제1 선형 편광은 상기 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성은 제1 파장을 포함하고, 상기 제2 특성은 상기 제1 파장과 상이한 제2 파장을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선원은 광학 구성 요소를 포함하고,
상기 디바이스는 상기 광학 구성 요소에 커플링되고, 상기 제1 광자에 상기 제1 특성을 부과하고 상기 제2 광자에 상기 제2 특성을 부과하도록 상기 광학 구성 요소를 제어하도록 구성되는 제어기를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제15항에 있어서, 상기 광학 구성 요소는 상기 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 상기 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키도록 구성되고, 상기 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 상기 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키도록 구성되는 복굴절 재료를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자 각각은 실질적으로 서로 동일한 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자 각각은 상기 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자 각각은 상기 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 피처는 상기 제1 피처로부터 횡방향으로 변위되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피처들의 어레이의 제3 피처가 상기 제1 픽셀 위에 배치되고 공간적으로 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 각각으로부터 변위되고;
상기 디바이스는 상기 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제3 발광체를 더 포함하고;
상기 방사선원은 제3 시간에서 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하도록 구성되고, 상기 제3 특성은 상기 제1 특성 및 상기 제2 특성과 상이하고, 상기 제3 시간은 상기 제1 시간 및 상기 제2 시간과 상이하고; 그리고
상기 제1 픽셀은 상기 제3 시간에 상기 제3 광자에 응답하여 상기 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제21항에 있어서,
상기 피처들의 어레이의 제4 피처가 상기 제1 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제1 피처, 상기 제2 피처 및 상기 제3 피처 각각으로부터 변위되고;
상기 디바이스는 상기 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제4 발광체를 더 포함하고;
상기 방사선원은 제4 시간에서 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하도록 구성되고, 상기 제4 특성은 상기 제1 특성, 상기 제2 특성 및 상기 제3 특성과 상이하고, 상기 제4 시간은 상기 제1 시간, 상기 제2 시간 및 상기 제3 시간과 상이하고; 그리고
상기 제1 픽셀은 상기 제4 시간에 상기 제4 광자에 응답하여 상기 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제22항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 상기 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 상기 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피처들의 어레이의 제3 피처가 상기 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 위에 배치되고;
상기 피처들의 어레이의 제4 피처가 상기 제2 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제3 피처로부터 변위되고;
상기 디바이스는 상기 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제3 발광체를 더 포함하고;
상기 디바이스는 상기 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제4 발광체를 더 포함하고;
상기 제2 픽셀은 상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여, 또는 상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하고; 그리고
상기 제2 픽셀은 상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여, 또는 상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제24항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 상기 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 상기 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 각각은 실질적으로 원형 단면을 갖는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 육각형 격자를 포함하고, 상기 이미징 픽셀들은 직사각형인, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선원은 상기 광자 구조체를 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자로 투광 조명하도록 구성되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선원은 레이저를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자는 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 갖는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이와 접촉하고, 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처에 하나 이상의 피분석체의 유동을 제공하도록 구성되는 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 발광체는 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제33항에 있어서, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 피처에 커플링되고, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드는 상기 제2 피처에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제33항 또는 제34항에 있어서,
상기 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이고 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 제1 핵산을 부가하는 제1 폴리머라제로서, 상기 제1 핵산은 상기 제1 발광체에 커플링되는, 제1 폴리머라제; 및
상기 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이고 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 제2 핵산을 부가하는 제2 폴리머라제로서, 상기 제2 핵산은 상기 제2 발광체에 커플링되는, 제2 폴리머라제를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제35항에 있어서, 상기 제1 핵산 및 상기 제2 핵산과 상기 제1 폴리머라제 및 상기 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 채널을 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 발광 이미징에 사용하기 위한 방법으로서,
이미징 픽셀들의 어레이를 제공하는 단계;
상기 이미징 픽셀들의 어레이들 위에 배치된 광자 구조체를 제공하는 단계;
광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 제공하는 단계,
상기 피처들의 어레이의 제1 피처는 상기 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치되고,
상기 피처들의 어레이의 제2 피처는 상기 제1 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제1 피처로부터 변위되고;
상기 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체를 제공하는 단계;
상기 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체를 제공하는 단계;
제1 시간에 제1 특성을 갖는 제1 광자를 방사선원에 의해 생성하는 단계; 제2 시간에 제2 특성을 갖는 제2 광자를 상기 방사선원에 의해 생성하는 단계로서, 상기 제2 특성은 상기 제1 특성과 상이하고, 상기 제2 시간은 상기 제1 시간과 상이한 단계;
상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여 상기 제1 발광체에 의해 방출되는 발광을 상기 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계; 및
상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제2 발광체에 의해 방출되는 발광을 상기 제1 픽셀에 의해 선택적으로 수신하는 단계를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제37항에 있어서, 상기 제1 특성을 갖는 상기 제1 광자는 상기 제1 시간에 상기 광자 구조체 내에서 제1 공진 패턴을 생성하고, 상기 제1 공진 패턴은 상기 제2 발광체에 대해 상기 제1 발광체를 선택적으로 여기시키고; 그리고
상기 제2 특성을 갖는 상기 제2 광자는 상기 제2 시간에 상기 광자 구조체 내에서 제2 공진 패턴을 생성하고, 상기 제2 공진 패턴은 상기 제1 발광체에 대해 상기 제2 발광체를 선택적으로 여기시키는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 이미징 픽셀들의 어레이, 상기 광자 구조체 및 상기 피처들의 어레이는 서로 모놀리식으로 집적되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 광자 결정을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 광자 초격자를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 마이크로 캐비티 어레이를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 플라즈몬 나노 안테나들의 어레이를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이는 복수의 우물을 포함하고, 상기 제1 피처는, 상기 제1 발광체가 배치되는 제1 우물을 포함하고, 상기 제2 피처는, 상기 제2 발광체가 배치되는 제2 우물을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이는 복수의 기둥을 포함하고, 상기 제1 피처는, 상기 제1 발광체가 배치되는 제1 기둥을 포함하고, 상기 제2 피처는, 상기 제2 발광체가 배치되는 제2 기둥을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성 및 상기 제2 특성은 파장, 편광 및 각도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성은 제1 선형 편광을 포함하고, 상기 제2 특성은 상기 제1 선형 편광과 상이한 제2 선형 편광을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 제1 선형 편광은 상기 제2 선형 편광과 실질적으로 직교하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 제1 선형 편광은 상기 제2 선형 편광에 대해 약 15도 내지 약 75도만큼 회전되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 특성은 제1 파장을 포함하고, 상기 제2 특성은 상기 제1 파장과 상이한 제2 파장을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선원은 광학 구성 요소를 포함하고,
상기 방법은 상기 제1 광자에 상기 제1 특성을 부과하고 상기 제2 광자에 상기 제2 특성을 부과하도록 상기 광학 구성 요소를 제어하는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제51항에 있어서, 상기 광학 구성 요소는 제어기에 의한 제1 제어 신호에 응답하여 제1 광자를 제1 선형 편광으로 회전시키고, 상기 제어기에 의한 제2 제어 신호에 응답하여 제2 광자를 제2 선형 편광으로 회전시키는 복굴절 재료를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자는 각각 실질적으로 서로 동일한 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자는 각각 상기 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 수직인 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자는 각각 상기 광자 구조체의 주 표면에 근사적으로 평행한 각도로 상기 광자 구조체를 조사하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 피처는 상기 제1 피처로부터 횡방향으로 변위되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이의 제3 피처가 상기 제1 픽셀 위에 배치되고 공간적으로 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 각각으로부터 변위되고, 본 방법은:
상기 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제3 발광체를 제공하는 단계;
제3 시간에서 제3 특성을 갖는 제3 광자를 생성하는 단계로서, 상기 제3 특성은 상기 제1 특성 및 상기 제2 특성과 상이하고, 상기 제3 시간은 상기 제1 시간 및 상기 제2 시간과 상이한, 단계; 및
상기 제1 픽셀에 의해, 상기 제3 시간에 상기 제3 광자에 응답하여 상기 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제57항에 있어서, 상기 피처들의 어레이의 제4 피처가 상기 제1 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제1 피처, 상기 제2 피처 및 상기 제3 피처 각각으로부터 변위되고, 상기 방법은:
상기 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제4 발광체를 제공하는 단계;
제4 시간에서 제4 특성을 갖는 제4 광자를 생성하는 단계로서, 상기 제4 특성은 상기 제1 특성, 상기 제2 특성 및 상기 제3 특성과 상이하고, 상기 제4 시간은 상기 제1 시간, 상기 제2 시간 및 상기 제3 시간과 상이한, 단계; 및
상기 제1 픽셀에 의해, 상기 제4 시간에 상기 제4 광자에 응답하여 상기 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제58항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 상기 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 상기 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 피처들의 어레이의 제3 피처가 상기 이미징 픽셀들의 어레이의 제2 픽셀 위에 배치되고;
상기 피처들의 어레이의 제4 피처가 상기 제2 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제3 피처로부터 변위되고; 그리고
상기 방법은:
상기 제3 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제3 발광체를 제공하는 단계;
상기 제4 피처 내에 또는 그 위에 배치되는 제4 발광체를 제공하는 단계;
상기 제2 픽셀에 의해, 상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여, 또는 상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제3 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는 단계; 및
상기 제2 픽셀에 의해, 상기 제1 시간에 상기 제1 광자에 응답하여, 또는 상기 제2 시간에 상기 제2 광자에 응답하여 상기 제4 발광체에 의해 방출된 발광을 선택적으로 수신하는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제60항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되고, 상기 제3 발광체는 제3 핵산에 커플링되고, 상기 제4 발광체는 제4 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 각각은 실질적으로 원형 단면을 갖는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체는 육각형 격자를 포함하고, 상기 이미징 픽셀들은 직사각형인, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 광자 구조체를 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자로 투광 조명하는 단계를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 레이저로 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자를 생성하는 단계를 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 광자 및 상기 제2 광자는 독립적으로 약 300㎚ 내지 약 800㎚의 파장을 갖는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 발광체는 제1 핵산에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 제2 핵산에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피처들의 어레이와 접촉하는 적어도 하나의 마이크로 유체 피처를 제공하고, 상기 적어도 하나의 마이크로 유체 피처에 의해, 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처에 하나 이상의 피분석체를 유동시키는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제37항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 발광체는 시퀀싱될 제1 폴리뉴클레오타이드에 커플링되고, 상기 제2 발광체는 시퀀싱될 제2 폴리뉴클레오타이드에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드는 상기 제1 피처에 커플링되고, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드는 상기 제2 피처에 커플링되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 제69항 또는 제70항에 있어서,
제1 폴리머라제에 의해, 상기 제1 폴리뉴클레오타이드에 상보적이고 이에 커플링되는 제3 폴리뉴클레오타이드에 제1 핵산을 부가하는 단계로서, 상기 제1 핵산은 상기 제1 발광체에 커플링되는, 단계; 및
제2 폴리머라제에 의해, 상기 제2 폴리뉴클레오타이드에 상보적이고 이에 커플링되는 제4 폴리뉴클레오타이드에 제2 핵산을 부가하는 단계로서, 상기 제2 핵산은 상기 제2 발광체에 커플링되는, 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법. - 제71항에 있어서, 채널에 의해, 상기 제1 핵산 및 상기 제2 핵산과 상기 제1 폴리머라제 및 상기 제2 폴리머라제를 포함하는 제1 액체를 상기 제1 피처 및 상기 제2 피처 내로 또는 그 위에 유동시키는 단계를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 방법.
- 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스로서,
이미징 픽셀들의 어레이;
상기 이미징 픽셀들의 어레이 위에 배치된 광자 구조체;
상기 광자 구조체 위에 배치된 피처들의 어레이를 포함하고,
상기 피처들의 어레이의 제1 피처는 상기 이미징 픽셀들의 어레이의 제1 픽셀 위에 배치되고,
상기 피처들의 어레이의 제2 피처는 상기 제1 픽셀 위에 배치되고, 공간적으로 상기 제1 피처로부터 변위되고,
상기 광자 구조체는 제2 편광의 광에 비해 제1 편광의 광으로 상기 제1 피처를 선택적으로 조사하도록 조정되고, 그리고
상기 광자 구조체는 제1 편광의 광에 비해 제2 편광의 광으로 상기 제2 피처를 선택적으로 조사하도록 조정되는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스. - 제73항에 있어서, 제1 시간에 상기 제1 편광을 갖는 제1 광자를 생성하도록 구성되고, 제2 시간에 상기 제2 편광을 갖는 제2 광자를 생성하도록 구성된 방사선원을 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제73항 또는 제75항에 있어서, 상기 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 발광체 및 상기 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 발광체를 더 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제73항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제1 타겟 피분석체 및 상기 제2 피처 내에 또는 그 위에 배치된 제2 타겟 피분석체를 더 포함하고, 상기 제1 타겟 피분석체는 상기 제2 타겟 피분석체와 상이한, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
- 제76항에 있어서, 상기 제1 타겟 피분석체 및 상기 제2 타겟 피분석체는 상이한 시퀀스를 갖는 핵산을 포함하는, 발광 이미징에 사용하기 위한 디바이스.
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