KR20180133251A - 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체 - Google Patents

혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체 Download PDF

Info

Publication number
KR20180133251A
KR20180133251A KR1020187031142A KR20187031142A KR20180133251A KR 20180133251 A KR20180133251 A KR 20180133251A KR 1020187031142 A KR1020187031142 A KR 1020187031142A KR 20187031142 A KR20187031142 A KR 20187031142A KR 20180133251 A KR20180133251 A KR 20180133251A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
alkyl
fluorine
alkoxy
chlorine atom
Prior art date
Application number
KR1020187031142A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102433731B1 (ko
Inventor
로버트 피셔
울프-하겐 슝크
도미닉 뮐러
팀 베써
앤 콘켈
자닌 로시
Original Assignee
오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하
막스-델부뤽-센트럼 퓌어 몰레쿨라레 메디친 인 데어 헬름홀츠-게마인샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하, 막스-델부뤽-센트럼 퓌어 몰레쿨라레 메디친 인 데어 헬름홀츠-게마인샤프트 filed Critical 오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하
Publication of KR20180133251A publication Critical patent/KR20180133251A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102433731B1 publication Critical patent/KR102433731B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 i) 혈관신생 및/또는 (ii) 염증성 장애, 특히, 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 안과 장애를 치료하거나 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 오메가-3 다중불포화 지방산 (n-3 PUFA)으로부터 유래된 생활성 지질 매개체의 대사적으로 강력한 유사체인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.

Description

혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 CYP-에이코사노이드의 유사체
본 발명은 (i) 혈관신생 및/또는 (ii) 염증성 장애, 특히, 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 안과 장애를 치료하거나 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 오메가-3 다중불포화 지방산 (n-3 PUFA)으로부터 유래된 생활성 지질 매개체의 대사적으로 강력한 유사체인 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다.
오메가-6 및 오메가-3 다중불포화 지방산 (n-6 및 n-3 PUFA)은 포유동물 식이의 필수 성분이다. 생물학적으로 가장 중요한 n-3 PUFA는 에이코사펜타엔산 (EPA, 20:5 n-3) 및 도코사헥사엔산 (DHA, 22:6 n-3)이다. 식이성 n-3 PUFA는 혈장 지질 수준, 심혈관 및 면역 기능, 염증, 인슐린 작용, 및 뉴런 발달 및 시각 기능의 조절과 같은, 만성 질환과 정상적인 건강에 영향을 주는 다양한 생리학적 과정에 영향을 미친다.
n-3 PUFA의 섭취는 막 조성 및 기능, 에이코사노이드 합성, 및 신호전달뿐만 아니라 유전자 발현의 조절에 미치는 영향과 함께 신체의 거의 모든 세포에의 이들의 분포를 야기할 것이다.
역학적 및 실험적 연구들은 n-3 PUFA 소모가 황반 변성의 위험 감소와 연관됨을 보여 주었다. 황반 변성 및 암으로부터의 보호에 있어서의 주요 공통 메카니즘은 병리학적 혈관형성을 억제하는 n-3 PUFA의 역량에 있다. EPA 및 DHA는 비정상적 신장 혈관신생, 혈관 투과성, 및 염증을 억제한다. 혈관형성은 n-6 PUFA 및 n-6 PUFA-유래 대사산물에 의해 촉진되나 n-3 PUFA 및 n-3 PUFA-유래 대사산물에 의해서는 억제되는 종양 성장 및 전이의 필수 단계이다.
시모폴로스(Simopoulos)와 동료들은 n-3-PUFA가 항염증 특성을 가지며, 따라서, 염증 및 자가면역 질환의 관리에서 유용할 수 있음을 나타내는 동물 실험 및 임상적 개입 연구들을 요약하였다 (Simopoulos AP. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am. Coll. NutL 2L 495-505 (2002)). n-3-PUFA 중에서, EPA 및 DHA는 항염증 효과와 관련하여 중요하고 강력한 역할을 한다. (Calder C. P., Marine omega-3 fatty acids and inflammatory processes: Effects, mechanisms and clinical relevance, Biochimica et Biophsica Acta - Molecular and Cell Biology of Lipids, Volume 1851 (4), April 2015, 469-484).
고토(Koto)와 동료들은 EPA가 맥락막 혈관신생 (CNV)을 위한 마우스 모델에서 항염증 활성을 가짐을 보여 주었다 (Koto et al. Eicosapentaenoic Acid Is Anti-Inflammatory in Preventing Choroidal Neovascularization in Mice. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2007;48:4328-4334). 이들은 EPA-풍부 식이가 내피 세포에서 ICAM-1 및 MCP-1 및 대식세포에서 VEGF 및 IL-6과 같은 생체내 및 시험관내에서 CNV-관련 염증성 분자의 상당한 억제를 결과한다는 것을 입증하였다. 야나이(Yanai)와 동료들은 n-3 PUFA를 사용한 식이성 강화는 연령-관련 황반 변성 (AMD)의 마우스 모델에서 맥락막 혈관신생을 억제한다는 것을 입증하였다 (Yanai et al. Cytochrome P450-generated metabolites derived from ω-3 fatty acids attenuate neovascularization. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jul 1;111(26):9603-8.). 더욱이, 이들은 n-3 PUFA가 이 모델에서 항염증 특성을 가짐을 보여 주었다. 이는 순환 백혈구의 표면 상에 ICAM-1 리간드 CD11b-CD18 및 내피 세포 상에 Icam-1 및 E-셀렉틴 발현의 하향 조절 및 전신 면역-세포 동원의 상당한 감소에 의해 나타났다. N-3 PUFA는 또한 CNV 병변으로의 대식세포 침습의 억제를 결과한다. 이들은 이 효과가 ω-3 LCPUFA로부터 유래된 CYP-생성 생활성 지질 매개체, 특별히 EPA (17,18-EEQ) 및 DHA (19,20-EDP)로부터 유래된 주요 CYP 에폭시게나제 대사산물에 의해 매개됨을 추가로 보여 주었다 (Yanai et al. Cytochrome P450-generated metabolites derived from ω-3 fatty acids attenuate neovascularization Proc Natl Acad Sci USA. 2014 Jul 1;111(26):9603-8 및 WO 2014/110261 A1).
마우스에서의 레이저 유도된 CNV 모델은 혈관신생 및/또는 염증, 특히 AMD와 연관된 안과 장애를 치료하는데 있어서 잠재적인 약물을 그의 유효성에 대해 시험하기 위해 널리 허용된 모델이다. 더욱이, AMD와 같은 혈관신생성 안 질환은 상당한 염증성 성분을 갖고 있는 것으로 의심된다 (Lopez et al. Pathologic features of surgically excised subretinal neovascular membranes in age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol. 1991; 112(6):647-656.; Grossniklaus et al. Macrophage and retinal pigment epithelium expression of angiogenic cytokines in choroidal neovascularization. Mol Vis. 2002 Apr 21;8:119-26; Lopez et al. Transdifferentiated retinal pigment epithelial cells are immunoreactive for vascular endothelial growth factor in surgically excised age-related macular degeneration-related choroidal neovascular membranes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1996, 37(5):855-868; Tezel et al. Pathogenesis of age-related macular degeneration. Trends Mol Med. 2004; 10(9):417-420.; Schlingemann RO- Role of growth factors and the wound healing response in age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2004; 242(1):91-101). 그로스니클라우스(Grossniklaus)와 동료들은 AMD 환자로부터의 맥락막 막 표본에서 CNV의 진행이 혈관형성뿐만 아니라 강한 염증성 성분 특히 대식세포와도 함께 동적 과정을 나타냄을 보여 주었다. AMD의 발병기전을 보체계 및 대식세포와 결부시키는 앰바티(Ambati)와 동료들의 연구 (Ambati et al. An animal model of age-related macular degeneration in senescent Ccl-2- or Ccr-2-deficient mice. Nat. Med. 2003, 9, 1390-1397)에 기초하여 AMD의 염증성 성분이 추가로 해독되어 AMD 발병기전에 대한 이해를 극적으로 변화시켰다. 최근의 연구가 실험적 및 임상적 맥락막 혈관신생에서의 대식세포 분극화를 분석한 바와 같이 그 뒤에 많은 연구 그룹들은 AMD 및 CNV 발병기전에 있어서 염증 과정의 역할을 추가로 탐구하였다 (Yang et al. Macrophage polarization in experimental and clinical choroidal neovascularization. Sci Rep., 2016 Aug 4, 6:30933). CNV 연구의 선구자인 데이비드 힌턴(David Hinton)의 그룹과 캄파(Campa) 등의 최근 평론 (Inflammatory mediators and angiogenic factors in choroidal neovascularization: pathogenetic interactions and therapeutic implications. Mediators of Inflammation, 2010)은 AMD 발병기전 및 결과적인 섬유증에서의 염증의 영향을 정확히 요약하고 (Ishikawa et al. Molecular mechanisms of subretinal fibrosis in age-related macular degeneration. Exp Eye Res. 2016 Jan, 142:19-252016), CNV가, 혈관형성 및 염증 둘 다가 관여되어 있는, 내피 및 염증 세포의 비정상적 조직 침습으로서 보다 적절히 정의할 수 있는 눈의 후방 부분에 영향을 미치는 이질적인 질환을 야기하는 것으로 결론을 내렸다.
맥락막 혈관형성의 병리 생물학을 밝히고 신규 치료적 적용 (Grossniklaus et al. 2010)을 확인하기 위해 널리 사용되는 레이저-유도 CNV 모델은 브루크 막(Bruch's membrane)의 레이저 화상 후의 손상으로 인해 강한 염증성 자극을 갖는다는 것이 명백해졌다. 따라서, 항혈관형성 화합물 외에, 많은 항염증 화합물은 광범위한 활성을 나타냈고, 상기 모델은 또한 안구 염증 및 치료 반응에 대한 모델로 간주될 수 있으며, 안 염증의 모델은 통상의 기술자에 의해 그와 같이 염증의 치료에서 화합물의 적합성의 증거로 간주될 것이다
염증 동안에, 순환 단핵구는 점점 순환을 떠나 조직으로 이동하며, 여기서 국소 성장 인자, 염증유발성(pro-inflammatory) 시토카인 및 미생물 생성물에 의한 컨디셔닝 후, 이들은 대식세포 또는 수지상 세포 집단으로 분화한다. 실시예 5에 나타낸 래트 모델에서, 이 사건은 각각의 항체로 심장 및 신장 절편에 침윤된 ED1-양성 단핵구/대식세포를 염색함으로써 가시적이다. 일반적으로, 단핵구의 동원은 바이러스, 박테리아, 진균 및 원충 감염의 효과적인 제어 및 청소에 필수적이나, 동원된 단핵구는 또한 염증성 및 퇴행성 질환의 발병기전의 한 원인이 된다 (Shi C., et al., Monocyte recruitment during infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2011 Oct 10; 11 (11) 762-74). 죽상동맥경화증을 촉진하는 것 이외에, 동원된 단핵구/대식세포는 심장 및 신장의 급성 및 만성 염증성 질환의 한 원인이 되는 것으로 공지되어 있다 (Ingersoll et al., Monocyte trafficking in acute and chronic inflammation. Trends Immuno 2011 Oct. 32(10) 470-7; Hansson G., Inflammation, Atherosclerosis, and Coronary Artery Disease. New Engl Jour Med 2005, (352) 1685-95; Kinsey et al, Imflammation in Acute Kidney Injury. Experim Nephro 2008, (109) e102-e107; Bonventre, J. Cellular pathophysiology of ischemic acute kidney injury. J Clinic Invest 2011 Nov., (121) 4210-4221; Guiteras R., et al., Macrophage in chronic kidney disease. Cli Kid j 2016, vol. 9, no 6, 765-771).
TNF-알파의 생성은 만성 염증성 병태, 중간 대사 및 심혈관 위험에서 중요한 역할을 한다 (Popa C. et al., The role of TNF-alpha in chronic inflammatory conditions, intermediary metabolism, and cardiovascular risk. J Lipid Res 2007, (48) 752-761). 비정상적 TNF-알파 생성 및 TNF 수용체 신호절달은 몇몇 만성 염증성 질환의 발병기전과 연관되어 있다 (Parameswaran N. et al., Tumor Necrosis Factor-α Signaling in Macrophages. Crit Rev Eukaryot Gene Expr 2010 20(2) 87-103). TNF-알파는 심장 기능 및 병리학에서 다양할 뿐만 아니라 잠재적으로 상반되는 역할을 맡는다 (Sack M., Tumor necrosis factor-alpha in cardiovascular biology and the potential role for anti-tumor necrosis factor-alpha therapy in heart disease. Pharmacol Ther 2002 Apr-May, 94(1-2) 123-135). 또한, 실시예 4에 나타낸 바와 같이, TNF-알파는 심근세포 자체에 의한 염증유발성 자극에 반응하여 생성될 수 있다. 주변 조직으로의 방출 후, TNF-알파는 광범위한 추가의 매개체와 함께 백혈구 활성화 및 동원을 촉발한다 (Ghigo A. et al., Myocyte signalling in leucocyte recruitment to the heart. Cardicovasc Res 2014 May. 102(2) 270-280).
PUFA의 가장 중요한 생물학적 역할 중의 하나는 많은 기능을 조정할 수 있는 생활성 지방산 대사산물의 생산을 위한 전구물질을 공급하는 것이다. 예를 들어, 아라키돈산 (AA; 20:4, n-6)은 시토크롬 P450 (CYP) 효소에 의해 강력한 생물학적 활성을 가진 몇몇 부류의 산화 대사산물로 대사된다. 주요 대사산물은 20-하이드록시에이코사테트라엔산 (20-HETE) 및 일련의 위치- 및 입체이성체성 에폭시에이코사트리엔산 (EET)을 포함한다. CYP4A 및 CYP4F 동종체(isoform)는 20-HETE를 생산하고 CYP2C 및 CYP2J 동종체는 EET를 생산한다.
EPA (20:5, n-3) 및 DHA (22:6, n-3)가 AA-대사 CYP 동종체에 대한 대안적인 기질로서 작용할 수 있는 것으로 공지되어 있다 (Arnold C. et al., J Biol Chem. 2010 Oct 22;285(43):32720-33.; Fischer R. et al., J　Lipid Res. 2014 Mar 16;55(6):1150-1164.). AA를 EET로 에폭시화하는 CYP2C 및 CYP2J 서브패밀리 구성원은 EPA를 에폭시에이코사테트라엔산 (EEQ)으로 그리고 DHA를 에폭시도코사펜타엔산 (EDP)으로 대사시킨다. EPA 및 DHA를 AA와 구별하는 ω-3 이중 결합이 주요 대사산물로서 17,18-EEQ 및 19,20-EDP의 형성을 결과하는 대부분의 에폭시게나제에 의한 바람직한 공격 부위이다. AA를 20-HETE로 하이드록실화하는 CYP4A 및 CYP4F 동종체는 EPA를 20-하이드록시에이코사펜타엔산 (20-HEPE)으로 그리고 DHA를 22-하이드록시도코사헥사엔산 (22-HDHA)으로 대사시킨다. AA를 대개 19-HETE로 전환시키는 CYP1A1, CYP2E1 및 기타의 동종체는 EPA 및 DHA로 현저한 ω-3 에폭시게나제 활성을 보인다. 인간 CYP1A1 변이체는 차별적인 에이코사펜타엔산 대사산물 패턴을 야기한다. 시토크롬 P450-의존적 에이코사펜타엔산 대사산물은 신규한 BK 채널 활성인자이다. CYP-의존적 n-3 PUFA 대사의 주목할 만한 특징은 EPA 및 DHA를 AA와 구별하는 n-3 이중 결합의 바람직한 에폭시화이다. 생성된 대사산물 - EPA로부터의 17,18-EEQ 및 DHA로부터의 19,20-EDP- 는 AA 생성물 계열 내에 동족체를 갖지 않는다는 점에서 독특하다. CYP 동종체의 기질 특이성에 따라, 식이성 EPA/DHA 보충은 래트의 모든 주요 장기 및 조직에서 및 아마도 또한 인간에서 AA-로부터 EPA- 및 DHA-유래 에폭시- 및 ω-하이드록시-대사산물로의 현저한 변화를 야기한다.
EET 및 20-HETE는 다양한 심혈관 기능의 조절에 중요한 역할을 한다 (Roman RJ., Physiol Rev. 2002;82:131-85). Ang II-유도 고혈압 및 말단-장기 손상의 이중-트랜스제닉 래트 (dTGR) 모델 (Luft et al., Hypertension. 1999;33:212-8)에서 Ang II-유도 고혈압은 CYP-의존적 AA 대사의 하향-조절과 연관되는 것으로 나타났다 (Kaergel et l., Hypertension. 2002;40:273-9). 트랜스제닉 래트는 인간 레닌 및 안지오텐시노겐 유전자를 잠복시켜, Ang II를 국부적으로 생산하고 상당한 고혈압, 심근 경색증 및 알부민뇨증을 발병한다. 상기 동물은 8주령 이전에 심근부전 및 신부전으로 죽는다. 상기 모델은 Ang II-유도 염증의 몇몇 특징을 나타낸다. 반응성 산소 종이 생성되고, 전사 인자 NF-κB 및 AP-1이 활성화되며, 이들 전사 인자에 대한 결합 부위를 잠복시키는 유전자가 활성화된다.
최근에, 에이코사펜타엔산 (EPA) 보충이 dTGR의 사망률을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다 (Theuer et al., Kidney Int. 2005;67:248-58). 게다가, dTGR이 Ang II-유도 전기적 재형성에 기초한 심실 부정맥을 발병하는 것으로 나타났다 (Fischer et sl. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293:H1242-1253). PPAR-알파 활성인자로의 dTGR 래트의 치료는 CYP2C23-의존적 EET 생산을 강하게 유도하고 고혈압 및 말단-장기 손상으로부터 보호하였다 (Muller et al., Am J Pathol. 2004;164:521-32).
순수 EPA- 및 DHA-에틸 에스테르 (오마코르(Omacor), 독일 하노버 소재의 솔베이 아르츠나이미테르(Solvay Arzneimittel)로부터)의 혼합물을 dTGR (4주령 내지 7주령)에게 장기간 공급하면 안지오텐신 II-유도 고혈압의 이 모델에서 심장의 전기적 재형성을 개선시켰다. 특히, EPA 및 DHA는 사망률을 감소시키고, 심장 부정맥의 유도 가능성(inducibility)을 억제하고, 코넥신 43-간극 연접 재형성(gap juctional remodelling)으로부터 보호하였다 (Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb; 51(2):540-6). 일반적으로, CYP-의존적 에이코사노이드는 2차 메신저로 간주되어야 하며: EET 및 20-HETE는 (포스포리파제 A2에 의한) 막 인지질로부터의 AA의 세포외 신호 유도된 방출 후 CYP 효소에 의해 생산되고 이온 수송, 세포 증식 및 염증을 조정하는 신호전달 맥락에서 이들의 기능을 발휘한다. 식이에 따라, n-3 PUFA는 인지질의 sn2-위치에서 AA를 부분적으로 대체하며, 따라서, 후속 신호전달 경로에서 대안적인 분자로서 관여하게 될 수 있다.
심장에서의 CYP-의존적 에이코사노이드의 생물학적 활성에 대한 몇 가지 연구들은 L-타입 Ca2+ 및 근형질막 및 미토콘드리아 ATP-민감성 칼륨 (KATP) 채널의 조절에서 EET 및 20-HETE에 대한 중요한 역할을 명시한다. 심장 근육세포에서, L-타입 Ca2+ 전류 및 세포 단락은 EET 생성의 억제 직후 감소되며 이들 효과는 11,12-EET를 첨가함으로써 역전될 수 있다 (Xiao et al., J Physiol. 1998;508 (Pt 3):777-92). EET는 또한 심장 KATP 채널을 활성화시키는 것으로 나타났다. 이 효과는 매우 입체선택적이다: 11,12-EET의 R,S-에난티오머가 아닌 단지 S,R만 효과적이었다 (Lu et al., Mol Pharmacol. 2002;62:1076-83). EET-생성 인간 CYP2J2의 과발현은 KATP 채널의 활성화를 통해 트랜스제닉 마우스 심장의 개선된 허혈후 기능적 회복을 결과하였다 (Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506-14). 20-HETE는 내인성 KATP 채널 차단제로서 작용함으로써 반대 역할을 하는 것으로 보인다 (Gross et al., J Mol Cell Cardiol. 2004;37:1245-9; Nithipatikom et al., Circ Res. 2004;95:e65-71).
17,18-EEQ 및 19,20-EDP와 같은 n-3 PUFA-유래 CYP 대사산물이 포유동물의 신체에서 n-3 PUFA의 유익한 효과를 매개하는데 중요한 역할을 하긴 하지만, 이들의 제한된 생체이용률뿐만 아니라 화학적 및 대사적 불안정성으로 인해 치료제로서는 사용되지 않는다. n-3 PUFA의 이들 에폭시대사산물은 자동산화, 가용성 에폭시드 가수분해효소에 의한 신속한 불활성화, 및 β-산화에 의한 분해의 경향이 있다.
따라서, 본 발명의 근본적인 문제는 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애, 특히, 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 안과 장애를 치료하거나 발생 위험을 감소시키거나 예방하기 위한 n-3 PUFA 대사산물의 개선된 유사체를 제공하는 것이다.
제1 측면에서 상기 문제는 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애를 치료하거나, 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제공에 의해 해결된다:
P-E-I (I)
상기 식에서,
P는 화학식 (II)로 나타내지는 기이고:
-(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
상기 식에서,
n은 0 또는 3 내지 8의 정수, 즉 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 3이고;
k는 0, 1 또는 2이되; 바람직하게는 단, n이 0인 경우 k는 1이고, 가장 바람직하게는 k는 1이고;
X는 CH2OH, CH2OAc, CH(O) 또는
Figure pct00001
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고
바람직하게는 X는
Figure pct00004
이고;
여기서,
R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 기를 나타내고;
R1은 하이드록실 기, C1-C6알콕시, ―NHCN, ―NH(C1-C6알킬), ―NH(C3-C6사이클로알킬), ―NH(아릴), 또는 ―O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11을 나타내고; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 하이드록실 기, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -C3-C10-헤테로사이클릴; -(Xaa)o; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
Figure pct00005
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R3은 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); -C1-C6알칸디일(CO2H), 아릴 기, 헤테로아릴 기, 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내고, 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 사이클로알킬 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴 기이고, 여기서 C1-C6알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 하이드록실 기로 임의로 치환되고; 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R31은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
R32는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 기; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬 기; -C1-C6알킬디일(CO2H)을 나타내거나, 함께, 하나 이상의 C1-C6알킬 기(들), C1-C6알콕시 기(들), 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R22는 수소 원자, C1-C6알킬 기; 또는 C3-C6사이클로알킬 기이고; 여기서 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시, 아르알킬 기, 헤테로알킬 기 또는 헤테로알킬사이클로알킬 기로 임의로 치환되고;
R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고;
i는 1 내지 10의 정수이고;
R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; ―C(=O)C11-C21알킬; 또는 ―C(=O)C11-C21알케닐을 나타내고;
R27은 ―OH; ―O(CH2)2NH2, ―OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], ―O(CH2)2N(CH3)3; 또는
Figure pct00008
를 나타내고;
Xaa는 Gly, 통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 또는 2- 내지 10-mer 펩티드를 나타내고; 아미드 결합에 의해 -C(=O)에 결합되고;
o는 1 내지 10의 정수이고;
R4는
Figure pct00009
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
h는 0, 1, 또는 2이고;
R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH를 나타내고;
R51은 수소 원자; C1-C6알킬 기; 또는 C3-C6사이클로알킬 기를 나타내고; 여기서 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되고;
R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록실 기; -O(C1-C6)알킬 기, -O(C2-C6)알케닐 기, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬 기, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐 기를 나타내고; 여기서 C1-C6알킬 기 및 C2-C6알케닐 기는 NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6 알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들)로 치환될 수 있거나;
R6은 하이드록실 기를 나타내고 R7은 기:
Figure pct00012
를 나타내고;
R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴을 나타내고; 여기서 C1-C6알킬은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알콕시로 임의로 치환되고; 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
g는 1 또는 2, 바람직하게는 2이고;
X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH를 나타내고;
X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)을 나타내고;
X3은 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH를 나타내고; 점선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
E는 화학식 (III) 또는 (IV)로 나타내지는 기이고:
Figure pct00013
상기 식에서,
R12 및 R13은 바람직하게는 cis 배위이고, 여기서,
화학식 (III)에서의 환 A는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 이 환은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고; L 및 T는 각각 독립적으로 환 원자를 나타내고, 여기서 L 및 T는 서로 인접하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴을 나타내고; 여기서 전술한 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 어느 것이든 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R12 및 R13은 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
m은 3 내지 6의 정수이되, 단, E가 화학식 (III)에 따르는 기인 경우 m은 3 내지 5의 정수이고;
Y는 -U-V-W-(CH2)p-(CH3)q를 나타내고, 여기서, p는 0 내지 6의 정수이고; q는 0 또는 1이며; U는 부재하거나 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, U가 V 및 W와 함께 에폭시 기를 형성하는 경우 U는 단지 CH만이고; V는 -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, W가 U 및 V와 함께 에폭시 기를 형성하는 경우 W는 단지 CH만이거나;
Y는
Figure pct00014
Figure pct00015
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서,
R40, R41, R43, R44, R46, R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소 원자, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, ―C(=O)아릴, 또는 ―C(=O)C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 전술한 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 어느 것이든 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R40과 R41, 또는 R43과 R44는 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
R42, R45, R47 및 R50은 각각 독립적으로 -C1-C3알킬을 나타내고, 여기서 C1-C3알킬은 -NH2, ―NH(C1-C3)알킬, ―N(C1-C3)디알킬, C1-C3알킬카르보닐옥시-, C1-C3알콕시카르보닐옥시-, C1-C3알킬카르보닐티오-, C1-C3알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있거나; R40과 R41; R43과 R44; R49와 R50은 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
f는 0 내지 2의 정수이되;
단,
X가 화학식 (II)의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카르보닐 탄소를 가진 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카르바메이트 또는 카르바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이되, 단,
X가 화학식 (II)의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카르보닐 탄소를 가진 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카르바메이트 또는 카르바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 상기한 바와 같은 화합물이되, 추가로 단,
n이 3, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 3인 경우, k는 1이고, E는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 따르는 기이고, 여기서 R12 및 R13 각각은 수소 원자이고;
P는 기:
-(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81
를 나타내고;
여기서,
X81은
Figure pct00016
및
Figure pct00017
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
R1'는 상기 R1과 같이 정의되고;
R2'는 -NHR3'; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
여기서 R2는
Figure pct00018
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서,
R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H)를 나타내고;
R22'는 수소 또는 C3-C6사이클로알킬 기이고, 이는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되고;
R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고;
R24, R25, R26, 및 R27은 상기 정의된 바와 같고;
R4'는 상기 R4와 같이 정의되고; h는 상기와 같이 정의되고;
R6' 및 R7'는 상기 R6 및 R7과 같이 정의되고;
R8'' 및 R8''는 상기 R8 및 R8'와 같이 정의되고;
R9'는 상기 R9와 같이 정의되고; R9''는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타낸다.
보다 바람직한 실시양태에서 본 발명의 화합물은
X가
Figure pct00021
이고;
여기서, R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
여기서 R2가
Figure pct00022
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서 R23 및 i가 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 i가 3이며;
여기서 R22, 및 R23 내지 R27이 청구항 1에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22가 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자인 것인 화합물이다.
추가의 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 X가 -C(=O)OH 또는 카르복실산의 적합한 염, 바람직하게는 유리 카르복실산인 것인 화합물이다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 Y가 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물이다.
본 발명의 화합물은 X가
Figure pct00025
이고,
여기서 R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체이거나; 여기서 R2가
Figure pct00026
Figure pct00027
및
Figure pct00028
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기서, R22, R23 내지 R27 및 i가 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22가 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고, 바람직하게는 i가 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고, Y가 바람직하게는 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물이 추가로 바람직하다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 X가 C(=O)OH, 바람직하게는 유리 카르복실산이고, Y가 바람직하게는 상기 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물이다.
또 다른 보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 (V)를 가진 화합물이다:
Figure pct00029
화학식 (V)
상기 식에서,
R55는 -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내고;
R22, R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고 i는 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고;
Y는
Figure pct00030
Figure pct00031
로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
여기서
Figure pct00032
가 바람직하고,
Figure pct00033
가 특히 바람직하고;
여기서, R40 내지 R50은 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R40은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고;
R57 및 R58은 수소이거나; 함께, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 방향족 환을 형성하고;
s는 0, 1 또는 2이되, 단, R57 및 R58이 함께 5원 또는 6원 환을 형성하는 경우 s는 0이고;
화학식 (V)에서 이중 결합은, R57 및 R58이 수소인 경우, 시스-배위의 이중 탄소-탄소 결합을 나타내거나, 이러한 이중 결합은 R57 및 R58에 의해 함께 형성된 5원 또는 6원 환의 일부이다.
추가의 가장 바람직한 실시양태에서 화학식 (V)의 화합물은
R55가 -OH 또는 -(OCH2-CH2)i-R23R을 나타내고; i가 2 내지 4이고, 바람직하게는 i가 3이고; R23이 바람직하게는 OH이고;
Y가 옥스아미드, 카르바미드 또는 카르바메이트, 바람직하게는 C1-C6알킬 치환된 옥스아미드, 카르바미드 또는 카르바메이트이고;
R57 및 R58이 둘 다 H이거나, 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하고, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 벤질 환을 형성하고;
s가 1이거나, R57 및 R58이 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하는 경우 s가 0인 것인 화합물다.
본 발명의 가장 바람직한 특정 화합물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
및
또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기 중에서, 하기 화학식 (VI)을 가진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 가장 바람직하다:
Figure pct00038
화학식 (VI)
본 발명의 화합물은 아래 실험 부분에서 입증된 바와 같이 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애, 특히, 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 안과 장애를 치료하거나 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 효과적이라는 이점을 갖는다. 이들은 동시에 제약 제제 및 이를 필요로 하는 대상체에의 투여를 위해 대사적으로 강력하다.
본원에 기재된 화합물은 표준 명명법을 사용하여 일반적으로 기재된다. 비대칭 중심을 갖는 화합물의 경우, 달리 명시되지 않는 한, 광학 이성체 및 그의 혼합물 모두가 포함되는 것으로 이해된다. 둘 이상의 비대칭 원소를 가진 화합물은 또한 부분입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 게다가, 탄소-탄소 이중 결합을 가진 화합물은 Z- 및 E- 형태로 발생할 수 있으며, 달리 명시되지 않는 한 상기 화합물의 모든 이성체 형태가 본 발명에 포함된다. 화합물이 다양한 호변이성체 형태로 존재하는 경우, 언급된 화합물은 어느 하나의 특정 호변이성체에 제한되는 것이 아니라, 모든 호변이성체 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 언급된 화합물은 하나 이상의 원자가 동위원소, 즉, 동일한 원자 번호를 갖지만 질량 수가 상이한 원자로 대체된 화합물을 포함하는 것으로 추가로 의도된다. 일반적인 예로서, 제한 없이, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 11C, 13C, 및 14C를 포함한다.
하나 이상의 입체발생성 중심(들)을 갖는 본원에 제공된 화학식에 따르는 화합물은 적어도 50%의 에난티오머 과잉률을 갖는다. 예를 들어, 이러한 화합물은 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 98%의 에난티오머 과잉률을 가질 수 있다. 화합물의 일부 실시양태는 적어도 99%의 에난티오머 과잉률을 갖는다. 단일 에난티오머 (광학 활성 형태)는 비대칭 합성, 광학적으로 순수한 전구체로부터의 합성, 생합성, 예를 들어 변형된 CYP102 (CYP BM-3)를 사용하여 또는 라세미체의 분할, 예를 들어 효소적 분할 또는 분할제의 존재하에서의 결정화, 또는, 예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼을 사용한 크로마토그래피와 같은 통상의 방법에 의한 분할에 의해 수득될 수 있음이 자명할 것이다.
특정 화합물은, 예를 들어, P, E, I, R1-R50, X-X81, 및 Y와 같은 변수를 포함하는 화학식을 사용하여 본원에 기재되어 있다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 화학식 내의 각각의 변수는 임의의 다른 변수와는 독립적으로 정의되며, 화학식에서 1회 이상 발생하는 임의의 변수는 각각의 발생시 독립적으로 정의된다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R*로 치환된 것으로 나타내진 경우, 상기 기는 치환되지 않거나 2개 이하의 R* 기로 치환될 수 있고, R*는 각각의 발생시 R*의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물, 즉, 생물학적 활성을 위해 분리되고, 특성화되며, 시험될 수 있는 화합물을 결과하는 경우에만 허용 가능하다.
본원에 개시된 화합물의 "제약상 허용되는 염"은 과도한 독성 또는 발암성 없이, 바람직하게는 자극, 알레르기 반응, 또는 기타의 문제나 합병증 없이, 인간 또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 것으로 관련 기술분야에서 일반적으로 간주되는 산 또는 염기 염이다. 이러한 염은 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 및 유기 산 염뿐만 아니라, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염도 포함한다.
적합한 제약 염은 염산, 인산, 브롬화수소산, 말산, 글리콜산, 푸마르산, 황산, 술팜산, 술파닐산, 포름산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 에탄 디술폰산, 2-하이드록시에틸술폰산, 질산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 스테아르산, 살리실산, 글루탐산, 아스코브산, 파모산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 하이드록시말레산, 요오드화수소산, 페닐아세트산, 알칸산, 예컨대 아세트산, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0 내지 6의 임의의 정수, 즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다) 등과 같은 산의 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 유사하게, 제약상 허용되는 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 제공된 화합물에 대한 추가의 제약상 허용되는 염을 인지할 것이다. 일반적으로, 제약상 허용되는 산 또는 염기 염은 임의의 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 간단히, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 이들 둘의 혼합물 중에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 배지의 사용이 바람직하다.
각각의 화학식 (I)의 화합물은 수화물, 용매화물 또는 비공유 착물로서 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요는 없다는 것은 자명할 것이다. 또한, 다양한 결정형 및 다형체가 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물의 전구약물이므로 본 발명의 범위 내에 속한다.
"전구약물"은 본원에 제공된 화합물의 구조적 요건을 충분히 만족시키지 않을 수 있으나, 대상체 또는 환자에게 투여 후 생체내에서 변형되어 본원에 제공된 화학식 (I)의 화합물을 생성하는 화합물이다. 예를 들어, 전구약물은 본원에 제공된 바와 같은 화합물의 아실화 유도체일 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 카르복시, 아민 또는 술프하이드릴 기가, 포유동물 대상체에게 투여되는 경우, 절단되어 각각 유리 하이드록시, 카르복시, 아미노, 또는 술프하이드릴 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 본원에 제공된 화합물 내의 알콜 및 아민 관능 기의 아세테이트, 포르메이트, 포스페이트 및 벤조에이트 유도체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 화합물의 전구약물은 변형물이 생체내에서 절단되어 모 화합물을 생성하도록 하는 방식으로 화합물에 존재하는 관능 기를 개질시킴으로써 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 "치환기"는 관심 분자 내의 원자에 공유 결합된 분자 모이어티를 지칭한다. 예를 들어, "환 치환기"는 환 구성원인 원자, 바람직하게는 탄소 또는 질소 원자에 공유 결합되는 할로겐, 알킬 기, 할로알킬 기 또는 본원에 기재된 기타의 치환기와 같은 모이어티일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 지정된 원자 상의 임의의 하나 이상의 수소가 지시된 치환기로부터의 선택으로 대체되며, 단, 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환이 안정한 화합물, 즉, 단리되고, 특성화되며, 생물학적 활성에 대해 시험될 수 있는 화합물을 결과함을 의미한다. 치환기가 옥소, 즉, =O인 경우는, 원자 상의 2개의 수소가 대체된다. 방향족 탄소 원자의 치환기인 옥소 기는 -CH-에서 -C(=O)-로의 전환 및 방향족성의 상실을 결과한다. 예를 들어 옥소에 의해 치환된 피리딜 기는 피리돈이다.
표현 "임의로 선택된"은 1개, 2개, 3개 또는 그 이상의 수소 원자가 각각의 치환기에 의해 서로 독립적으로 대체될 수 있는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 하나 이상의 아미노 치환기, 예를 들어 α-, β- 또는 γ-아미노, 지방족 카르복실산의 유도체를 함유하는 임의의 유기 산을 지칭한다. 본원에서 사용된 폴리펩티드 표기, 예를 들어 Xaa5, 즉 Xaa1Xaa2Xaa3Xaa4Xaa5 (여기서, Xaa1 내지 Xaa5는 각각 독립적으로 정의된 바와 같은 아미노산으로부터 선택된다)에서, 표준 사용 및 협약에 따라, 좌측 방향은 아미노 말단 방향이고 우측 방향은 카르복시 말단 방향이다.
용어 "통상의 아미노산"은 20개의 자연 발생 아미노산을 나타내며, 모든 입체이성체 동종체, 즉, 이의 D,L-, D- 및 L-아미노산을 포함한다. 이들 통상의 아미노산은 본원에서 또한 이들의 통상의 3문자 또는 1문자 약어로 지칭될 수 있으며 이들 약어는 통상의 용법에 따른다 (예를 들어, 문헌 [Immunology―A Synthesis, 2nd Edition, E. S. Golub and D. R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)] 참조).
용어 "비-통상의 아미노산"은 비자연적 아미노산 또는 화학적 아미노산 유사체, 예를 들어 α,α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 호모-아미노산, 데하이드로아미노산, 방향족 아미노산 (페닐알라닌, 티로신 및 트립토판 이외), 및 오르토-, 메타- 또는 파라-아미노벤조산을 지칭한다. 비-통상의 아미노산은 또한 β-알라닌, γ-아미노 부티르산, 프레딩거 락탐(Freidinger lactam), 바이사이클릭 디펩티드(BTD), 아미노-메틸 벤조산 및 그 외의 관련 기술분야에 널리 공지된 것들과 같은 1,3 또는 더 큰 치환 패턴으로 분리된 아민 및 카르복실 관능 기를 갖는 화합물을 포함한다. 스타틴-유사 동배체, 하이드록시에틸렌 동배체, 환원된 아미드 결합 동배체, 티오아미드 동배체, 우레아 동배체, 카르바메이트 동배체, 티오에테르 동배체, 비닐 동배체 및 관련 기술분야에 공지된 기타의 아미드 결합 동배체가 또한 사용될 수 있다. 유사체 또는 비-통상의 아미노산의 사용은, 이들이 생리학적 조건하에서 분해에 대해 더욱 저항성이 있기 때문에, 첨가된 펩티드의 안정성 및 생물학적 반감기를 개선시킬 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 만들어질 수 있는 유사한 유형의 치환에 대해 알고 있을 것이다. 펩티드에 대한 적합한 구성 블록(building block)으로서 사용될 수 있는 비-통상의 아미노산 및 그의 표준 약어 (괄호안에)의 비제한적인 목록은 다음과 같다: α-아미노부티르산 (Abu), L-N-메틸알라닌 (Nmala), α-아미노-α-메틸부티레이트 (Mgabu), LN-메틸아르기닌 (Nmarg), 아미노사이클로프로판 (Cpro), L-N-메틸아스파라긴 (Nmasn), 카르복실레이트 L-N-메틸아스파르트산 (Nmasp), 아니이노이소부티르산 (Aib), L-N-메틸시스테인 (Nmcys), 아미노노르보닐 (Norb), L-N-메틸글루타민 (Nmgln), 카르복실레이트 L-N-메틸글루탐산 (Nmglu), 사이클로헥실알라닌 (Chexa), L-N-메틸히스티딘 (Nmhis), 사이클로펜틸알라닌 (Cpen), L-N-메틸이소류신 (Nmile), L-N-메틸류신 (Nmleu), L-N-메틸리신 (Nmlys), L-N-메틸메티오닌 (Nmmet), L-N-메틸노르류신 (Nmnle), L-N-메틸노르발린 (Nmnva), L-N-메틸오르니틴 (Nmorn), L-N-메틸페닐알라닌 (Nmphe), L-N-메틸프롤린 (Nmpro), L-N-메틸세린 (Nmser), L-N-메틸트레오닌 (Nmthr), L-N-메틸트립토판 (Nmtrp), D-오르니틴 (Dorn), L-N-메틸티로신 (Nmtyr), L-N-메틸발린 (Nmval), LN-메틸에틸글리신 (Nmetg), L-N-메틸-t-부틸글리신 (Nmtbug), L-노르류신 (NIe), L-노르발린 (Nva), α-메틸-아미노이소부티레이트 (Maib), α-메틸-γ-아미노부티레이트 (Mgabu), D-α-메틸알라닌 (Dmala), α-메틸사이클로헥실알라닌 (Mchexa), D-α-메틸아르기닌 (Dmarg), α-메틸사이클로펜틸알라닌 (Mcpen), D-α-메틸아스파라긴 (Dmasn), α-메틸-α-나프틸알라닌 (Manap), D-α-메틸아스파르테이트 (Dmasp), α-메틸페니실라민 (Mpen), D-α-메틸시스테인 (Dmcys), N-(4-아미노부틸)글리신 (NgIu), D-α-메틸글루타민 (Dmgln), N-(2-아미노에틸)글리신 (Naeg), D-α-메틸히스티딘 (Dmhis), N-(3 -아미노프로필)글리신 (Norn), D-α-메틸이소류신 (Dmile), N-아미노-α-메틸부티레이트 (Nmaabu), D-α-메틸류신 (Dmleu), α-나프틸알라닌 (Anap), D-α-메틸리신 (Dmlys), N-벤질글리신 (Nphe), D-α-메틸메티오닌 (Dmmet), N-(2-카르바밀에틸)글리신 (NgIn), D-α-메틸오르니틴 (Dmorn), N-(카르바밀메틸)글리신 (Nasn), D-α-메틸페닐알라닌 (Dmphe), N-(2-카르복시에틸)글리신 (NgIu), D-α-메틸프롤린 (Dmpro), N-(카르복시메틸)글리신 (Nasp), D-α-메틸세린 (Dmser), N-사이클로부틸글리신 (Ncbut), D-α-메틸트레오닌 (Dmthr), N-사이클로헵틸글리신 (Nchep), D-α-메틸트립토판 (Dmtrp), N-사이클로헥실글리신 (Nchex), D-α-메틸티로신 (Dmty), N-사이클로데실글리신 (Ncdec), D-α-메틸발린 (Dmval), N-사이클로도데실글리신 (Ncdod), D-N-메틸알라닌 (Dnmala), N-사이클로옥틸글리신 (Ncoct), D-N-메틸아르기닌 (Dnmarg), N-사이클로프로필글리신 (Ncpro), D-N-메틸아스파라긴 (Dnmasn), N-사이클로운데실글리신 (Ncund), D-N-메틸아스파르테이트 (Dnmasp), N-(2,2-디페닐에틸)글리신 (Nbhm), D-N-메틸시스테인 (Dnmcys), N-(3,3-디페닐프로필)글리신 (Nbhe), D-N-메틸글루타민 (Dnmgln), N-(3-구아니디노프로필)글리신 (Narg), D-N-메틸글루타메이트 (Dnmglu), N-(1-하이드록시에틸)글리신 (Ntbx), D-N-메틸히스티딘 (Dnmhis), N-(하이드록시에틸))글리신 (Nser), D-N-메틸이소류신 (Dnmile), N-(이미다졸릴에틸))글리신 (Nhis), D-N-메틸류신 (Dnmleu), N-(3-인돌릴리에틸)글리신 (Nhtrp), D-N-메틸리신 (Dnnilys), N-메틸-γ-아미노부티레이트 (Nmgabu), N-메틸사이클로헥실알라닌 (Nmchexa), D-N-메틸메티오닌 (Dnmmet), D-N-메틸오르니틴 (Dnmorn), N-메틸사이클로펜틸알라닌 (Nmcpen), N-메틸글리신 (NaIa), D-N-메틸페닐알라닌 (Dnmphe), N-메틸아미노이소부티레이트 (Nmaib), D-N-메틸프롤린 (Dnmpro), N-(1-메틸프로필)글리신 (Nile), D-N-메틸세린 (Dnmser), N-(2-메틸프로필)글리신 (Nleu), D-N-메틸트레오닌 (Dnmthr), D-N-메틸트립토판 (Dnmtrp), N-(1-메틸에틸)글리신 (Nval), D-N-메틸티로신 (Dnmtyr), N-메틸라-나프틸알라닌 (Nmanap), D-N-메틸발린 (Dnmval), N-메틸페니실라민 (Nmpen), γ-아미노부티르산 (Gabu), N-(p-하이드록시페닐)글리신 (Nhtyr), L-/-부틸글리신 (Tbug), N-(티오메틸)글리신 (Ncys), L-에틸글리신 (Etg), 페니실라민 (Pen), L-호모페닐알라닌 (Hphe), L-α-메틸알라닌 (Mala), L-α-메틸아르기닌 (Marg), L-α-메틸아스파라긴 (Masn), L-α-메틸아스파르테이트 (Masp), L-α-메틸-t-부틸글리신 (Mtbug), L-α-메틸시스테인 (Mcys), L-메틸에틸글리신 (Metg), L-α-메틸글루타민 (MgIn), L-α-메틸글루타메이트 (MgIu), L-α-메틸히스티딘 (Mhis), L-α-메틸호모페닐알라닌 (Mhphe), L-α-메틸이소류신 (Mile), N-(2-메틸티오에틸)글리신 (Nmet), L-α-메틸류신 (Mleu), L-α-메틸리신 (Mlys), L-α-메틸메티오닌 (Mmet), L-α-메틸노르류신 (MnIe), L-α-메틸노르발린 (Mnva), L-α-메틸오르니틴 (Morn), L-α-메틸페닐알라닌 (Mphe), L-α-메틸프롤린 (Mpro), L-α-메틸세린 (Mser), L-α-메틸트레오닌 (Mthr), L-α-메틸트립토판 (Mtrp), L-α-메틸티로신 (Mtyr), L-α-메틸발린 (Mval), L-N-메틸호모페닐알라닌 (Nmhphe), N-(N-(2,2-디페닐에틸)카르바밀메틸)글리신 (Nnbhm), N-(N-(3,3-디페닐프로필)카르바밀메틸)글리신 (Nnbhe), 1-카르복시-1-(2,2-디페닐-에틸아미노)사이클로프로판 (Nmbc), L-O-메틸 세린 (Omser), L-O-메틸 호모세린 (Omhser).
알킬이라는 표현은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어 n-옥틸 기, 특별히 1 내지 6개, 즉 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실, 또는 2,2-디메틸부틸의 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 지칭한다.
알케닐이라는 표현은 2 내지 21개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는, 예를 들어 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 이소-프로페닐, 부테닐, 이소프레닐 또는 헥스-2-에닐 기, 또는 11 내지 21개의 탄소 원자 즉, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 21개의 탄소 원자를 함유하는, 적어도 부분 불포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예를 들어, 단일불포화 지방산에서 발견되는 바와 같은 하나의 이중 결합에 의해 차단된 메틸렌 쇄를 포함하는 탄화수소 기 또는 메틸렌-차단된 폴리엔을 포함하는 탄화수소 기, 예를 들어 예를 들어, 다중불포화 지방산에서 발견되는 바와 같은 둘 이상의 구조 단위 -[CH=CH-CH2]-를 포함하는 탄화수소 기를 지칭한다. 알케닐 기는 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중 결합(들)을 갖는다.
알키닐이라는 표현은 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소 원자, 특별히 2 내지 6개, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 적어도 부분 분포화된, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 아세틸레닐, 또는 프로파르길 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알키닐 기는 1 또는 2개의 (특히 바람직하게는 하나의) 삼중 결합(들)을 갖는다.
더욱이, 용어 알킬, 알케닐 및 알키닐은 하나 이상의 수소 원자(들)가, 예를 들어 할로겐 원자, 바람직하게는 F 또는 Cl에 의해 대체된 기, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸 또는 트리플루오로메틸 기 등을 지칭한다.
헤테로알킬이라는 표현은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 인, 붕소, 셀로늄, 규소 또는 황 원자로, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 지칭한다. 헤테로알킬이라는 표현은 또한 카르복실산 또는, 예를 들어, 아실, 아실알킬, 알콕시카르보닐, 아실옥시, 아실옥시알킬, 카르복시알킬아미드 또는 알콕시카르보닐옥시와 같은 카르복실산으로부터 유래된 기를 지칭할 수 있다.
바람직하게는, 헤테로알킬 기는 1 내지 10개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황 (특별히 산소 및 질소)로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유한다. 특별히 바람직하게는, 헤테로알킬 기는 1 내지 6개, 즉, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 탄소 원자 및 산소, 질소 및 황, 특별히 산소 및 질소로부터 선택된 1, 2 또는 3개, 특별히 1 또는 2개의 헤테로 원자를 함유한다.
헤테로알킬 기의 예는 다음 화학식의 기이다: Ra-O-Ya-, Ra-S-Ya-, Ra-N(Rb)-Ya-, Ra-CO-Ya-, Ra-O-CO-Ya-, Ra-CO-O-Ya-, Ra-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-Ya-, Ra-O-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CO-O-Ya-, Ra-N(Rb)-C(=NRd)-N(Rc)-Ya-, Ra-CS-Ya-, Ra-O-CS-Ya-, Ra-CS-O-Ya-, Ra-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-Ya-, Ra-O-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-O-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-N(Rc)-Ya-, Ra-O-CS-O-Ya-, Ra-S-CO-Ya-, Ra-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-O-Ya-, Ra-O-CO-S-Ya-, Ra-S-CO-S-Ya-, Ra-S-CS-Ya-, Ra-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-N(Rb)-Ya-, Ra-N(Rb)-CS-S-Ya-, Ra-S-CS-O-Ya-, Ra-O-CS-S-Ya-, 여기서, Ra는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rb는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rc는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고; Rd는 수소 원자, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알키닐 기이고, Ya는 직접 결합, C1-C6 알킬렌, C2-C6 알케닐렌 또는 C2-C6 알키닐렌 기이고, 여기서, 각각의 헤테로알킬 기는 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하며 하나 이상의 수소 원자는 불소 또는 염소 원자에 의해 대체될 수 있다.
헤테로알킬 기의 구체적인 예는 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, 부톡시, 3급-부틸-옥시, 메톡시메틸, 에톡시메틸, -CH2CH2OH, -CH2OH, 메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필에틸아미노, 메틸아미노 메틸, 에틸아미노 메틸, 디이소프로필아미노 에틸, 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 에놀 에테르, 디메틸아미노 메틸, 디메틸아미노 에틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴옥시, 아세틸옥시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로피오닐옥시, 아세틸아미노 또는 프로피오닐아미노, 카르복시메틸, 카르복시에틸 또는 카르복시프로필, N-에틸-N-메틸카르바모일 또는 N-메틸카르바모일이다. 헤테로알킬 기의 추가의 예는 니트릴, 이소니트릴, 시아네이트, 티오시아네이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 및 알킬니트릴 기이다.
알콕시라는 표현은 산소에 단일 결합된 알킬 기를 지칭한다.
알킬티오라는 표현은 황에 단일 결합된 알킬 기를 지칭한다.
사이클로알킬 및 카르보사이클릭 환이라는 표현은 하나 이상의 환, 바람직하게는 1 또는 2개의 환을 함유하고, 3 내지 14개의 환 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개, 특별히 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 탄소 원자를 함유하는 탄화수소의 포화 사이클릭 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보닐, 사이클로헥실, 데칼리닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 테트랄린, 또는 사이클로펜틸사이클로헥실 기를 지칭한다다. 더욱이 사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, NH2, =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 기, 따라서, 예를 들어, 사이클릭 케톤, 예를 들어, 사이클로헥사논, 2-사이클로헥세논 또는 사이클로펜타논 등을 지칭한다. 사이클로알킬 기의 추가의 구체적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 스피로[4,5]데카닐, 노르보닐, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 데칼리닐, 바이사이클로[4.3.0]노닐, 테트랄린, 사이클로펜틸사이클로헥실, 플루오로사이클로헥실 또는 사이클로헥스-2-에닐 기이다.
아릴이라는 표현은 6 내지 14개 환 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개, 특히 6개 환 탄소 원자를 함유하는 하나 이상의 환을 함유하는 방향족 기를 지칭한다.
헤테로아릴이라는 표현은 5 내지 14개의 환 원자, 바람직하게는 5 내지 10개, 특히 5 또는 6개의 환 원자를 함유하고 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개, 산소, 질소, 인 또는 황 원자, 바람직하게는 O, S 또는 N을 함유하는 하나 이상의 환을 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 예는 피리딜 (예를 들어 4-피리딜), 이미다졸릴 (예를 들어 2-이미다졸릴), 페닐피롤릴 (예를 들어 3-페닐피롤릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈티아졸릴, 피리다지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 피리미딜, 2,3'-비푸릴, 피라졸릴 (예를 들어 3-피라졸릴) 및 이소퀴놀리닐 기이다. 헤테로사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의) 환 탄소 원자가, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자에 의해 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해) 대체된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 기는 3 내지 10개의 (특히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 원자 (바람직하게는 C, O, N 및 S으로부터 선택됨)를 함유하는 바람직하게는 1 또는 2개의 환(들)을 갖는다. 헤테로사이클로알킬이라는 표현은 더욱이 하나 이상의 수소 원자가 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 지칭한다. 예는 피페리딜, 프롤리닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 우로트로피닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸릴 또는 2-피라졸리닐 기 및 또한 락탐, 락톤, 사이클릭 이미드 및 사이클릭 무수물이다.
알킬사이클로알킬이라는 표현은 상기 정의에 따르는 사이클로알킬 및 또한 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기 둘 다를 함유하는 기, 예를 들어 알킬사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬사이클로알케닐, 알케닐사이클로알킬 및 알키닐사이클로알킬 기를 지칭한다. 알킬사이클로알킬 기는 바람직하게는 3 내지 10개의 (특별히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 탄소 원자, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기를 갖는 1 또는 2개의 환 시스템을 함유하는 사이클로알킬 기를 함유한다. 아르알킬이라는 표현은 상기 정의에 따르는 아릴 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및/또는 사이클로알킬 기 둘 다를 함유하는 기, 예를 들어, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴사이클로알킬, 아릴사이클로알케닐, 알킬아릴사이클로알킬 및 알킬아릴사이클로알케닐 기 등을 지칭한다. 아르알킬의 구체적인 예는 톨루엔, 크실렌, 메시틸렌, 스티렌, 벤질 클로라이드, o-플루오로톨루엔, 1H-인덴, 테트랄린, 디하이드로나프탈렌, 인다논, 페닐사이클로펜틸, 쿠멘, 사이클로헥실페닐, 플루오렌 및 인단이다. 아르알킬 기는 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 환 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 기를 함유하는 1 또는 2개의 방향족 환 시스템 (1 또는 2개의 환)을 함유한다.
헤테로알킬사이클로알킬이라는 표현은 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 탄소 원자가 서로 독립적으로 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자에 의해 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해) 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬사이클로알킬 기는 바람직하게는 3 내지 10개의 (특별히 3, 4, 5, 6 또는 7개의) 환 원자, 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 헤테로알킬 기를 갖는 1 또는 2개의 환 시스템을 함유한다. 이러한 기의 예는 알킬헤테로사이클로알킬, 알킬헤테로사이클로알케닐, 알케닐헤테로사이클로알킬, 알키닐헤테로사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로알킬헤테로사이클로알킬 및 헤테로알킬헤테로사이클로알케닐이고, 상기 사이클릭 기는 포화되거나 일-, 이- 또는 삼-불포화된다.
헤테로사이클릭 환이라는 표현은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기뿐만 아니라 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 기 또는 카르보사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2 또는 3개의) 환 탄소 원자는, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인 또는 황 원자에 의해, 바람직하게는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체된다. 헤테로사이클릭 환은 바람직하게는 C, O, N 및 S로부터 선택되는 3 내지 10개, 특별히 3, 4, 5, 6 또는 7개의 환 원자를 함유하는 바람직하게는 1 또는 2개의 환(들)을 갖는다. 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 옥사지리디닐, 디옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 디아제티디닐, 디옥세타닐, 디티에타닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티올라닐, 포스폴라닐, 실롤라닐, 아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 디옥솔라닐, 디티올라닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 트리옥사닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 호모피페라지닐, 또는 우로트로피닐 기이다.
헤테로아르알킬이라는 표현은 하나 이상의 (바람직하게는 1, 2, 3 또는 4개의) 탄소 원자가, 각각 독립적으로, 산소, 질소, 규소, 셀레늄, 인, 붕소 또는 황 원자 (바람직하게는 산소, 황 또는 질소)에 의해 대체된 상기 정의된 바와 같은 아르알킬 기, 즉 상기 정의에 따르는 아릴 또는 헤테로아릴 각각, 및 또한 알킬, 알케닐, 알키닐 및/또는 헤테로알킬 및/또는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클로알킬 기 둘 다를 함유하는 기를 지칭한다. 헤테로아르알킬 기는 바람직하게는 5 또는 6 내지 10개의 환 탄소 원자 및 1 또는 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 1 또는 2개의 알킬, 알케닐 및/또는 알키닐 기 및/또는 5 또는 6개의 환 탄소원자를 함유하는 사이클로알킬 기 (여기서, 이들 탄소 원자 중의 1, 2, 3 또는 4개는 산소, 황 또는 질소 원자에 의해 대체된다)를 함유하는 1 또는 2개의 방향족 환 시스템 (1 또는 2개의 환)을 함유한다.
예는 아릴헤테로알킬, 아릴헤테로사이클로알킬, 아릴헤테로사이클로알케닐, 아릴알킬헤테로사이클로알킬, 아릴알케닐헤테로사이클로알킬, 아릴알키닐헤테로사이클로알킬, 아릴알킬헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, 헤테로아릴헤테로알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 헤테로아릴사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴알킬사이클로알킬, 헤테로아릴알킬헤테로사이클로알케닐, 헤테로아릴헤테로알킬사이클로알킬, 헤테로아릴헤테로알킬사이클로알케닐 및 헤테로아릴헤테로알킬헤테로사이클로알킬 기이고, 사이클릭 기는 포화되거나 일-, 이- 또는 삼-불포화된다. 구체적인 예는 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 벤조일, 2- 또는 3-에틸인돌릴, 4-메틸-피리디노, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 4-에톡시-페닐, 2-, 3- 또는 4-카르복시페닐알킬 기이다.
상기에 이미 명시한 바와 같이, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알킬사이클로알킬, 헤테로알킬사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 및 헤테로아르알킬이라는 표현은 또한 이러한 기의 하나 이상의 수소 원자가 서로 독립적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자에 의해 또는 OH, =O, SH, =S, NH2, =NH, N3 또는 NO2 기에 의해 대체된 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 일반 용어 환은, 달리 정의되지 않는 한, 사이클로알킬 기 또는 카르보사이클릭 환, 헤테로사이클릭 환, 아릴 기, 및 헤테로아릴 기를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 표현 "할로", "할로겐" 또는 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 바람직하게는 불소 및/또는 염소를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같은 표현 단당류 또는 이당류, 및 그의 유도체는 단당류 또는 이당류의 군에 속하거나 그로부터 유래된 탄수화물 또는 당을 의미한다.
단당류, 이당류, 및 유도체의 예는 글루코스, 3-O-메틸-글루코스, 1-데옥시-글루코스, 6-데옥시-글루코스, 갈락토스, 만노스, 프럭토스, 크실로스, 리보스, 셀로비오스, 말토스, 락토스, 겐티오비오스, 사카로스, 트레할로스 및 만니톨, 소르비톨 및 리비톨을 포함한다. 바람직하게는, 당류는 D-형태 당류, 예를 들어 D-글루코스, 3-O-메틸-D-글루코스, 1-데옥시-D-글루코스, 또는 6-데옥시-D-글루코스, D-갈락토스, D-만노스이다.
본원에 사용된 바와 같이 길이 범위의 한계를 정의하는 문구, 예를 들어, "1 내지 5" 등은 1 내지 5의 임의의 정수, 즉, 1, 2, 3, 4 및 5를 의미한다. 환언하면, 명백히 언급된 두 개의 정수에 의해 정의되는 임의의 범위는 상기 한계를 정의하는 임의의 정수 및 상기 범위에 포함되는 임의의 정수를 포함하고 개시하는 것이다.
표현 "-C(=O)O-모티프"는 (i) 임의의 탄소 또는 헤테로 원자에 및 (ii) 수소 또는 임의의 다른 화학 원자에 결국 부착될 수 있는 산소에 부착된 sp2-혼성화 카르보닐 탄소를 포함하는 기를 명백히 정의하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "카르복실 기"는 "-C(=O)O-모티프"의 기술에서 회피되는데, 그 이유는 이것이 카르복실산만을 기술하는 것으로 오인될 수 있기 때문이다.
용어 "알파 위치에"는 직접 인접한 위치를 기술하기 위해 사용되며, 한편 용어 "베타 위치에"는 하나의 추가의 원자 또는 기가 A와 B 사이에 편재되어 있음을 특징으로 하는 원자 또는 A 기 및 원자 또는 B 기의 이웃하는 위치를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 옥스아미드는 2개의 카르보닐 탄소 및 두 개의 질소를 포함하는 임의로 치환된 유기 화합물을 지칭하고, 당해 화합물은 임의의 옥살산으로부터 유래된 임의로 치환된 디아미드이다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 화학식 (I)의 n-3 PUFA 유사체의 일부가 오메가-3 (n-3) 다중불포화 지방산 (PUFA)으로부터 시토크롬 P450 (CYP) 효소에 의해 생산되는 자연 발생 에폭시 대사산물의 "생체동배체(bioisoster)"를 나타낸다는 것을 쉽게 인지할 것이다. 생체동배체는 원자 또는 원자의 군을 대안적인, 넓게 보면 유사한, 원자 또는 원자의 군으로 교체함으로써 모 화합물에 유사한 생물학적 특성을 가진 신규한 화합물을 생성하는 화합물이다. 생체동배체성(bioisosterism)은, 예를 들어, 화합물의 목적하는 생물학적 또는 물리적 특성을 개선시키기 위해, 예를 들어 독성을 약화시키고, 활성을 변형시키고, 화합물의 약물동태학 및/또는 대사를 변경시키기 위해 약물 화학자에 의해 사용되어 왔다. 예를 들어, 화합물의 대사적 산화 부위에서 수소 원자를 불소로 대체하면 이러한 대사가 일어나는 것을 방지할 수 있다. 불소는 수소 원자와 크기가 유사하기 때문에 분자의 전반적인 토폴로지에 상당한 영향을 미치지 않아서, 목적하는 생물학적 활성은 영향을 받지 않는다. 그러나, 대사의 차단된 경로로, 상기 화합물은 더 긴 반감기를 가질 수 있다. 또 다른 예는 개선된 생체이용률, 증진된 혈액-뇌 장벽 침투, 증가된 활성, 보다 양호한 화학적 안정성 및/또는 표적에 대한 선택성을 보여주는 유사체를 결과한 카르복실산 기의 생체동배체 대체물이다 (예를 들어 교재 ["The practice of medicinal chemistry", edited by Camille Georges Wermuth, 3rd edition, Aca-demic Press, 2008, e.g. p. 303-310; Ballatore C. et al. "Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design", ChemMedChem 8, 385-395 (2013)] 참조). 추가로, 생체동배체성은 또한 화합물의 "전구약물", 즉 불활성 (또는 덜 활성)인 형태로 대상체 또는 환자에게 초기에 투여된 다음에, 신체의 정상적인 대사 과정을 통해 그의 활성 형태로 생체내에서 변형되게 되는 화합물을 제공하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 화합물과 지질 및/또는 당 단위의 접합은 모 화합물과 비교하여 증가된 약물 전달을 보여주는 유사체 (전구약물)를 결과하였다 (예를 들어 문헌 [Wong A. and Toth I. "Lipid, Sugar and Liposaccharide Based Delivery Systems", Current Medicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)] 참조).
본 발명의 화학식 (I)의 n-3 PUFA 유사체는 유기 합성 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학의 관련 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 인지되는 바와 같은 그에 대한 변형을 사용하여 이하에 나타낸 일반적인 반응식에 따라 합성될 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수, 예를 들어 n, k, R2 (R2라고도 함), R6, R7, R8, R41, R42, R44 및 R45는 상기 정의된 의미를 갖는다. 출발 물질로서, 표준 상업적 등급의 출발 물질 시약이 추가 정제 없이 사용될 수 있거나, 통상의 방법에 의해 이러한 물질로부터 쉽게 제조될 수 있다. 유기 합성의 관련 기술분야의 통상의 기술자는 출발 물질 및 반응 조건이 본 발명에 의해 포함되는 사용하기 위한 화합물을 제조하는데 사용되는 추가의 단계들을 포함하여 변화될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애를 치료하거나, 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 효과적이다. 한 실시양태에서, 장애는 혈관신생과 연관된 질환이다. 또 다른 실시양태에서, 장애는 염증과 연관된 장애이다.
염증과 연관된 장애의 예는 염증성 장애, 어떤 유형, 병인 또는 발병기전에 관계없이 다른 질환에 기인한 염증, 이하에 예시된 염증성 질환에 기인한 염증 및 면역 장애를 포함한다.
한 실시양태에서 염증과 연관된 장애는 염증성 장애이다. 염증성 장애의 예는 급성기 반응, 국소 및 전신 염증이다.
한 실시양태에서 염증과 연관된 장애는 면역 장애이다. 면역 장애의 예는 감각과민, 자가면역 장애, 이식시 이식편 거부 반응, 이식 독성, 육아종성 염증/조직 재형성, 중증 근무력증, 면역억제, 면역복합체병, 항체의 과잉- 및 과소생산, 및 혈관염이다.
한 실시양태에서 염증과 연관된 장애는 어떤 유형, 병인 또는 발병기전에 관계없이 다른 질환에 기인한 염증, 또는 염증성 질환에 기인한 염증이다. 이러한 병태 및 질환의 예는 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 전장염(enterocolitis), 간 질환, 췌장염, 신염, 방광염 (간질성 방광염), 중이염, 치주염, 염증성 피부 장애 예컨대 건선, 습진, 아토피성 질환, 피부염, 청소년 또는 성인 발병 류마티스성 관절염 및 통풍성 관절염, 강직성 척추염, 성인 발병 또는 소아 (전신성 발병 청소년 특발성 관절염) 스틸병(Still's disease), 건선성 관절염, 골관절염 및 화상, 염좌 또는 골절과 연관된 부종, 뇌부종, 혈관 부종, 혈관염, 당뇨병성 혈관병증, I형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 망막병증, 췌도염과 연관된 후모세혈관 내성(post capillary resistance) 또는 당뇨병성 증후군 (예를 들어 고혈당, 이뇨, 단백뇨 및 증가된 아질산염 및 칼리크레인 요 배설), 담낭 질환, 다발성 경화증, 간질, 근위축성 측삭 경화증, 전신성 염증 반응 증후군 (SIRS), 허혈-재관류 손상 및 죽상동맥경화증, 패혈성 쇼크, 항혈량저하제 및/또는 혈압 강하제에 기인한 염증, 편두통, 치은염, 골다공증, 양성 전립선 비대증, 과활동성 방광, 섬유성 질환 예컨대 폐 섬유증, 신장 섬유증, 진행성 경화증 및 크론병의 재발성 협착 형성, 천식에서의 호흡 경로 장애, 아토피성 또는 비-아토피성 천식, 직업성 천식, 운동-유도된 기관지수축, 기관지염, 진폐증 (알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증 포함), 만성 폐색성 폐 질환 (폐기종, 성인 호흡 곤란 증후군, 폐렴, 알레르기성 비염, 혈관 운동성 비염 및 흉막염 포함), 자가-염증성 질환 예컨대 가족성 지중해열 (FMF), 종양-괴사 인자 수용체 연관 주기적 증후군(tumor-necrosis factor receptor associated periodic syndrome) (TRAPS), 신생아 발병 다발적 전신 염증성 질환(neonatal onset multisystem inflammatory disease) (NOMID), 가족성 한랭 자가염증성 증후군(familial cold autoinflammatory syndrome) (FCAS) (가족성 한랭 두드러기 (FCU) 포함), 화농성 관절염 괴저화 농피증 여드름(pyogenic arthritis pyoderma gangrenosum acne) (PAPA) 증후군 및 머클-웰스병(Muckle-Wells disease)을 포함한다.
바람직한 실시양태에서 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애는 혈관신생과 연관된, 예를 들어, 각막, 망막, 맥락막, 포도막, 또는 홍채 혈관신생과 연관된 안과적 장애 및/또는 염증과 연관된 안과적 장애이다. 혈관신생과 연관된 바람직한 안과적 장애는 연령-관련 황반 변성, 예를 들어, 신생혈관 (습성) AMD 또는 위축성 (건성) AMD이다. 이 실시양태에서 치료는 혈관 퇴행을 결과한다. 일부 실시양태에서, 혈관신생과 연관된 안과적 장애는 망막병증, 바람직하게는 미숙아 망막병증 (ROP); 당뇨병성 망막병증; 당뇨병성 증식성 망막병증, 망막 정맥 폐쇄; 예를 들어 망막 분지 정맥 폐쇄, 망막 중심 정맥 폐쇄; 겸상 적혈구 망막병증; 및 방사선 망막병증; 베스트병(Best's disease); 또는 스타가르트병(Stargardt's disease)이다. 염증과 연관된 바람직한 안과적 장애는 연령-관련 황반 변성이다.
한 실시양태에서 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애는 심혈관 질환이 아니다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물은 경구, 국소, 피하, 유리체내, 근육내, 복강내, 정맥내, 또는 비내, 바람직하게는 경구 또는 정맥내, 보다 바람직하게는 경구 또는 복강내 투여된다. 안과적 장애의 치료를 위해 눈에 안약(ocular medication)의 바람직한 전달 경로는 국소, 국부적 안구 (예를 들어, 결막하, 유리체내, 안구 뒤쪽, 앞방내) 및 전신이다. 후자는 바람직하게는 경구, 근육내 또는 정맥내 투여를 통해 달성된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물이 스프레이, 에어로졸, 발포체, 흡입제, 분말, 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 차, 시럽, 과립, 저작성 정제, 연고, 크림, 겔, 좌약, 로젠지, 리포솜 조성물 및 주사에 적합한 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태인 것이 추가로 바람직하다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물 또는 조성물은 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및, 임의로, 하나 이상의 담체 성분, 예를 들어 사이클로덱스트린 예컨대 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 미셀 또는 리포솜, 부형제 및/또는 아주반트를 추가로 포함할 수 있다. 이는, 예를 들어, 물, 완충제 예컨대, 예를 들어, 중성 완충 염수 또는 인산염 완충 염수, 에탄올, 광유, 식물유, 디메틸술폭시드, 탄수화물 예컨대 예를 들어, 글루코스, 만노스, 수크로스 또는 덱스트란, 만니톨, 단백질, 아주반트, 폴리펩티드 또는 아미노산 예컨대 글리신, 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA 또는 글루타티온 및/또는 방부제 중의 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 더욱이, 하나 이상의 다른 활성 성분이 본원에 제공된 사용하기 위한 조성물에 포함될 수 있으나 반드시 포함될 필요는 없다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 유리하게는 항생제, 항진균제, 또는 항바이러스제, 항히스타민제, 비-스테로이드성 항염증성 약물, 질환 변경 항류마티스 약물(disease modifying anti-rheumatic drug), 자가면역 질환을 치료하기 위한 항염증 약물, 세포정지성 약물, 항혈관형성 약물, 또는 앞서 언급한 것들의 혼합물과 조합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 약물은 항혈관형성 약물, 보다 바람직하게는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFR)의 억제제이다.
사용하기 위한 조성물은, 예를 들어, 국소 예컨대, 예를 들어, 경피 또는 안구, 경구, 협측, 비강, 질, 직장 또는 비경구 투여를 포함한 임의의 적합한 투여 경로용으로 제제화될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 피하, 피내, 혈관내 예컨대, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 척수, 두개내, 척수강내, 안구내, 눈 주위, 안와내, 활액내, 복강내 및 국부적 안구 (예를 들어, 결막하, 유리체내, 안구 뒤쪽, 앞방내) 주사뿐만 아니라, 임의의 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 사용에 적합한 형태의 조성물이 바람직하다. 이러한 형태는, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시립 또는 엘릭시르를 포함한다. 다른 실시양태들 내에서, 본원에 제공된 조성물은 동결건조물로서 제제화될 수 있다.
경구 사용을 위해 의도된 조성물은 보기좋고 맛있는 제제를 제공하기 위해 감미제, 방향제, 착색제 및/또는 방부제와 같은 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조를 위해 적합한 생리학상 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨, 과립화제 및 붕해제 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산, 결합제 예컨대, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제 예컨대, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 이들은 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 긴 시간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이러한 조성물을 제조하는 방법은 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)] 참조).
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제 예컨대, 예를 들어, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질 예컨대, 예를 들어, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제 예컨대, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드로프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 및 분산제 또는 습윤제 예컨대, 예를 들어, 자연 발생 인지질 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥사이드와 지방산과의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜과의 축합 생성물 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와의 축합 생성물 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물유 예컨대, 예를 들어, 낙화생유, 올리브유, 호마유 또는 코코넛유에, 또는 광유 예컨대 액체 파라핀에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 맛좋은 경구 제제를 제공하기 위해 감미제 예컨대 상기에 제시한 것들, 및/또는 방향제가 첨가될 수 있다. 이러한 현탁액은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 방향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
사용하기 위한 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물유 예컨대, 예를 들어, 올리브유 또는 낙화생, 광유 예컨대, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 그의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검 예컨대, 예를 들어 아카시아 검 또는 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드 예컨대, 예를 들어, 대두 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨, 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트, 및 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 생성물 예컨대, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 하나 이상의 감미제 및/또는 방향제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스로 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 하나 이상의 완화제, 방부제, 방향제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 눈에서와 같이 피부 또는 점막에의 국소 적용과 같은 국부 또는 국소 투여용으로 제제화될 수 있다. 국소 투여용 제제는 전형적으로 추가의 임의적 성분의 존재 또는 부재하에 활성제(들)와 조합된 국소 비히클을 포함한다. 적합한 국소 비히클 및 추가 성분들은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 비히클의 선택은 특정의 물리적 형태 및 전달 양식에 따라 좌우될 것이라는 것은 자명할 것이다. 국소 비히클은 물; 유기 용매 예컨대 알콜 예컨대, 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로필 알콜 또는 글리세린; 글리콜 예컨대, 예를 들어, 부틸렌, 이소프렌 또는 프로필렌 글리콜; 지방족 알콜 예컨대, 예를 들어, 라놀린; 물과 유기 용매의 혼합물 및 유기 용매 예컨대 알콜 및 글리세린의 혼합물; 지질계 물질 예컨대 지방산, 아실글리세롤 (예컨대 에를 들어, 광유와 같은 오일을 포함), 및 천연 또는 합성 기원의 지방, 포스포글리세라이드, 스핑고리피드 및 왁스; 단백질계 물질 예컨대 콜라겐 및 젤라틴; 실리콘계 물질, 비휘발성 및 휘발성 둘 다; 및 탄화수소계 물질 예컨대 마이크로스폰지 및 중합체 매트릭스를 포함한다. 조성물은 안정화제, 현탁제, 유화제, 점도 조절제, 겔화제, 방부제, 항산화제, 피부 침투 증강제, 보습제 및 서방출 물질과 같은 적용된 제제의 안정성 또는 효능을 개선시키는데 적합한 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 성분의 예는 문헌 [Martindale-The Extra Pharmacopoeia (Pharmaceutical Press, London 1993) and Martin (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences.]에 기재되어 있다. 제제는 마이크로캡슐, 예컨대 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐, 리포솜, 알부민 미소구체, 마이크로에멀젼, 나노입자 또는 나노캡슐을 포함할 수 있다.
국소 제제는, 예를 들어, 고체, 페이스트, 크림, 발포체, 로션, 겔, 분말, 수성 액체, 에멀젼, 스프레이, 점안액 및 피부 패치를 포함한 다양한 물리적 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태의 물리적 외관 및 점도는 제제에 존재하는 유화제(들) 및 점도 조절제(들)의 존재 및 양에 의해 좌우될 수 있다. 고체는 일반적으로 단단하고 부을 수 없으며 흔히 바 또는 스틱으로, 또는 미립자 형태로 제제화되고; 고체는 불투명하거나 투명할 수 있으며, 임의로 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유할 수 있다. 크림 및 로션은 종종 서로 유사하며, 주로 그의 점도에 있어서 상이하며; 로션과 크림 둘 다는 불투명, 반투명 또는 투명할 수 있고 종종 유화제, 용매, 및 점도 조정제뿐만 아니라, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유한다. 겔은 농후하거나 높은 점도에서 묽거나 낮은 점도에 이르는 다양한 점도로 제조될 수 있다. 이들 제제는, 로션 및 크림과 같이, 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 또한 함유할 수 있다. 액체는 크림, 로션, 또는 겔보다 묽고, 종종 유화제를 함유하지 않는다. 액체 국소 제품은 종종 용매, 유화제, 보습제, 피부 연화제, 향료, 염료/착색제, 방부제 및 최종 제품의 효능을 증가 또는 증진시키는 기타의 활성 성분을 함유한다.
국소 제제에서 사용하기 위한 적합한 유화제는 이온성 유화제, 세테아릴 알콜, 비이온성 유화제 예컨대 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르, PEG-40 스테아레이트, 세테아레트-12, 세테아레트-20, 세테아레트-30, 세테아레트 알콜, PEG-100 스테아레이트 및 글리세릴 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 점도 조절제는 보호성 콜로이드 또는 비이온성 검 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 크산탄 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 실리카, 미세결정성 왁스, 밀랍, 파라핀, 및 세틸 팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 겔 조성물은 겔화제 예컨대 키토산, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리쿼터늄, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르보머 또는 암모니아화 글리시르히지네이트의 첨가에 의해 형성될 수 있다. 적합한 계면활성제는 비이온성, 양쪽성, 이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 디메티콘 코폴리올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 라우르아미드 DEA, 코카미드 DEA, 및 코카미드 MEA, 올레일 베타인, 코카미도프로필 포스파티딜 PG-디모늄 클로라이드, 및 암모늄 라우레트 설페이트 중의 하나 이상이 국소 제제 내에 사용될 수 있다.
적합한 방부제는 항미생물제 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 소르브산, 벤조산, 및 포름알데히드, 뿐만 아니라 물리적 안정제 및 항산화제 예컨대 비타민 E, 소듐 아스코르베이트/아스코르브산 및 프로필 갈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 보습제는 락트산 및 기타의 하이드록시 산 및 그의 염, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 부틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 피부 연화제는 라놀린 알콜, 라놀린, 라놀린 유도체, 콜레스테롤, 석유, 이소스테아릴 네오펜타노에이트 및 광유를 포함한다. 적합한 향료 및 색은 FD&C 레드 넘버 40 및 FD&C 옐로우 넘버 5를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 국소 제제에 포함될 수 있는 기타의 적합한 추가 성분은 연마제, 흡수제, 항고결제, 소포제, 항대전제, 수렴제 예컨대, 예를 들어, 하마메리스(witch hazel), 알콜 및 허브 추출물, 예를 들어, 카모마일 추출물, 결합제/부형제, 완충제, 킬레이트화제, 필름 형성제, 컨디셔닝제, 추진제, 불투명화제, pH 조정제 및 보호제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
겔의 제제화를 위한 적합한 국소 비히클의 예는 하이드록시프로필셀룰로스 (2.1%); 70/30 이소프로필 알콜/물 (90.9%); 프로필렌 글리콜 (5.1%); 및 폴리소르베이트 80 (1.9%)이다. 발포체로서의 제제화를 위한 적합한 국소 비히클의 예는 세틸 알콜 (1.1%); 스테아릴 알콜 (0.5%); 쿼터늄 52 (1.0%); 프로필렌 글리콜 (2.0%); 에탄올 95 PGF3 (61.05%); 탈이온수 (30.05%); P75 탄화수소 추진제 (4.30%)이다. 모든 퍼센트는 중량 기준이다.
국소 조성물에 대한 전형적인 전달 양식은 손가락을 사용한 도포; 물리적 도포기 예컨대 천, 티슈, 면봉, 스틱 또는 브러쉬를 사용한 도포; 분무 예컨대 미스트, 에어로졸 또는 발포체; 적하 도포; 살포; 침지; 및 헹굼을 포함한다. 제어 방출 비히클이 또한 사용될 수 있으며, 조성물은 경피 패치로서 경피 투여를 위해 제제화될 수 있다.
사용하기 위한 조성물은 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸을 포함한 흡입 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 천식 또는 기타 호흡기 병태의 치료에 특히 유용하다. 흡입 제제의 경우, 본원에 제공된 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 흡입 방법을 통해 전달될 수 있다. 이러한 흡입 방법 및 장치는 CFC 또는 HFA와 같은 추진제 또는 생리학적으로 및 환경적으로 허용되는 추진제를 가진 계량 흡입기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 기타의 적합한 장치는 호흡 작동 흡입기, 다용량 건조 분말 흡입기 및 에어로졸 분무기이다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 에어로졸 제제는 전형적으로 추진제, 계면활성제 및 공-용매를 포함하고 적합한 계량 밸브에 의해 밀폐되는 통상의 에어로졸 용기에 채워질 수 있다.
흡입 조성물은 분무 및 기관지내 사용에 적합한 활성 성분을 함유하는 액체 또는 분말상 조성물, 또는 계량 용량을 분배하는 에어로졸 단위를 통해 투여되는 에어로졸 조성물을 포함할 수 있다. 적합한 액체 조성물은 수성, 제약상 허용되는 흡입 용매, 예를 들어, 등장성 염수 또는 세균 발육 저지수(bacteriostatic water) 중의 활성 성분을 포함한다. 용액은 펌프 또는 스퀴즈-작동 분무 스프레이 분배기에 의해, 또는 필요한 투여량의 액체 조성물이 환자의 폐로 흡입되게 하거나 흡입될 수 있게 만드는 임의의 다른 통상의 수단에 의해 투여된다. 예를 들어, 비강 스프레이로서 또는 점비액으로서 투여하기에 적합한 담체가 액체인 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합한 제제 또는 조성물은 코로 들이쉬어 투여되는 방식으로, 즉, 코에 아주 가까이 배치된 분말의 용기로부터 비강을 통한 신속한 흡입에 의해 투여되는, 예를 들어, 20 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기를 갖는 조악한 분말을 포함한다. 적합한 분말 조성물은, 예시하자면, 락토스 또는 기관지내 투여를 위해 허용되는 기타의 불활성 분말과 완전히 서로 혼합된 활성 성분의 분말상 제제를 포함한다. 분말 조성물은 캡슐을 천공시켜 분말을 흡입에 적합한 일정한 스트림으로 분출시키는 장치로 환자에 의해 삽입될 수 있는 붕괴 가능한 캡슐에 매립되거나 에어로졸 분배기를 통해 투여될 수 있다.
사용하기 위한 조성물은 또한, 예컨대 예를 들어, 직장 투여를 위해 좌약 형태로 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
사용하기 위한 조성물은 서방출 제제로서 예컨대, 즉, 투여 후 모듈레이터(modulator)의 서방출을 초래하는 캡슐과 같은 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로, 널리 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있으며, 예를 들어, 경구, 직장 또는 피하 이식에 의해, 또는 목적하는 표적 부위에서의 이식에 의해 투여된다. 이러한 제제 내에 사용하기 위한 담체는 생체적합성이며, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제제는 비교적 일정한 수준의 모듈레이터 방출을 제공한다. 서방출 제제 내에 함유된 모듈레이터의 양은, 예를 들어, 이식 부위, 방출의 속도 및 예상되는 지속시간 및 치료 또는 예방하고자 하는 병태의 성질에 따라 좌우된다.
그러나, 임의의 특정 환자에 대한 구체적 용량 수준은 사용되는 구체적 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도. 약물 조합, 즉, 환자를 치료하는데 사용되는 기타 약물, 및 치료를 겪는 특정 질환의 중증도를 포함한 여러 가지의 인자에 따라 좌우된다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 특정 약리학적 특성을 가질 것이다. 이러한 특성은 상기에서 논의된 바람직한 경구 투여 형태가 생체내에서 치료학적 유효 수준의 화합물을 제공할 수 있도록 하는 경구 생체이용률을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 바람직하게는 환자 예컨대, 예를 들어, 인간에게 경구 또는 비경구 투여되며, 환자의 적어도 하나의 체액 또는 조직 내에 존재한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 임의의 유형의 질환-변경 치료 및 대증 치료, 즉, 증상의 개시 후의 치료 둘 다를 포함하며, 이들 중 어느 하나는 예방을 위한 것일 수 있다. 그러나, 질환-변경 치료는 개시 후 증상의 중증도를 예방, 적어도 지연 또는 감소시키기 위해 증상의 개시 전의 투여를 포함할 수 있다. 또한, 질환-변경 치료는 또한 증상의 중증도 및/또는 지속기간을 감소시키기 위해, 치료적일 수 있으며, 즉 증상의 개시 후의 치료일 수 있다. 증상의 개시 후의 치료는 또한 단순히 질환 (안정적 질환)의 진행을 중지시키는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 질환 및/또는 증상을 실제로 예방하기 위해, 예방적으로, 즉, 질환 및/또는 증상의 개시 전에 투여되는 것이 이상적이나, 필수적인 것은 아니다. 본 발명의 맥락에서 용어 예방(prophylaxis) 및 예방적(prophylactic)은 단순히 본 발명의 화합물(들)이 증상의 개시 전에 투여됨을 기술하는 것으로 이해되어야 한다. 예방적 투여는 본원에 논의된 질환과 명백히 연관된 증상의 개시 전의 투여일 수 있다: 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는, 예를 들어, 남성 또는 여성이 본 발명의 n-3 PUFA 유도체 중의 하나로 치료될 수 있는 병태 또는 질환 중의 하나를 발병하는 경향을 나타낼 수 있는 특정 병태를 나타내는 경우 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 지시적 병태(indicative condition)는, 예를 들어 고혈압 또는 당뇨병이다. 이러한 예방적 치료는 1차 예방이라고 칭해진다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 제공된 n-3 PUFA 유도체는 남성 또는 여성이 이전에 본 발명의 n-3 PUFA 유도체로 치료될 수 있는 병태 또는 질환을 앓았으나, 현재 어떠한 증상도 나타내지 않는 경우에 대상체에게 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 예방적 치료는 2차 예방이라고 칭해진다. 1차 또는 2차 예방의 목적으로 n-3 PUFA 유도체를 받은 환자는 이러한 치료를 필요로 하는 것으로 간주된다. 환자는 본원에 기재된 바와 같은 투여량으로, 포유동물, 특별히 인간, 길들여진 반려 동물 예컨대 개, 고양이, 말, 및 가축 예컨대 소, 돼지, 양을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르는 n-3 PUFA 유사체의 활성은, 예를 들어, 적절한 시험관내 및/또는 생체내 검정으로 구할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 n-3 PUFA 유사체의 생물학적 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 강(Kang) 및 리프(Leaf)의 확립된 세포 모델 (Proc Natl Acad Sci U S A, 1994. 91(21): p. 9886-90.)을 사용하여 구할 수 있다.
하기 도면 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며 첨부된 청구항에 기재된 바와 같이 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
도 1: 형광 혈관조영술을 사용하여 혈관 누출을 측정함으로써 평가된, 래트에서의 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 모델에서 "화합물 1"로 지칭되는, 화학식 (VI)에 따른 구조를 가진 화합물의 효능:
맥락막 혈관신생 (레이저 화상)의 유도 후 14일 및 21일째에 형광 혈관조영술 등급화 데이터(grading data) (평균±SD), 등급화 척도(grading scale): 0-3 임의 단위. 플루오레신의 누출은 연구 군들에 대해 차폐된 두 명의 독립적인 검사자에 의해 형광 혈관조영상에서 평가되었고 다음과 같이 등급화하였다: 점수(Score) 0: 누출 없음; 점수 1: 약간 얼룩짐; 점수 2: 중간 정도로 얼룩짐; 점수 3: 강하게 얼룩짐, n=10 동물/동물당 6가지 병변을 가진 군; 통계: 크러스칼-왈리스 검정(Kruskal-Wallis-test) 및 던의 다중 비교 검정(Dunn's multiple comparisons test), * p<0.05, po: 경구 투여, ip: 복강내 투여, IVT: 유리체내 투여, FA: 형광 혈관조영술
도 2: 도 2는 HL-1 심근세포에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 항염증 효과를 나타낸다. 심근세포 세포주를 사용하였다 (마우스 유래 불멸화된 심근세포, HL-1 세포). 세포를 비히클 (0.01% 에탄올) 또는 상이한 농도의 시험 화합물 (Comp-02: cE= 10 nM, 100 nM 또는 1 μM)로 처리하였다. 동시에, 세포를 1 μg/mL 지질다당류 (LPS)로 시험감염시켰다. 배양 24시간 후, 세포를 가공하여 생존력을 측정하였다.
도 3: 도 3은 HL-1 심근세포에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 항염증 효과를 나타낸다. 심근세포 세포주를 사용하였다 (마우스 유래 불멸화된 심근세포, HL-1 세포). 세포를 비히클 (0.01% 에탄올) 또는 상이한 농도의 시험 화합물 (Comp-02: cE= 10 nM, 100 nM 또는 1 μM)로 처리하였다. 동시에, 세포를 1 μg/mL 지질다당류 (LPS)로 시험감염시켰다. 배양 24시간 후, 세포를 가공하여 염증유발성 시토카인 TNF 알파의 방출을 측정하였다.
도 4: 도 4는 중증 고혈압 및 말단-장기 손상의 래트 모델에서 심장 염증에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 억제 효과를 나타낸다. 염증의 조정은 염증에 대한 마커로서 ED1 염색을 통한 대식세포 침윤으로 측정하였다. 나타낸 값은 사분위수 범위로 중앙값으로서 표시되어 있다. 카운트 값은 20개 뷰 필드(view field)의 빈(bin)에 풀링된다. 결과는 dTGR 동물이 비처리 SD 동물과 비교하여 심장 조직에서 상당한 더 많은 양의 침윤된 대식세포를 갖는다는 것을 보여 준다. 그러나, Comp-02 처리는 비히클 처리된 dTGR과 비교하여 dTGR 동물에서 대식세포 침윤 (ED1 양성 세포)의 상당한 감소를 야기하였다.
도 5: 도 5는 중증 고혈압 및 말단-장기 손상의 래트 모델에서 신장 염증에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 억제 효과를 나타낸다. 염증의 조정은 염증에 대한 마커로서 ED1 염색을 통한 대식세포 침윤으로 측정하였다. 나타낸 값은 사분위수 범위로 중앙값으로서 표시되어 있다. 카운트 값은 20개 뷰 필드의 빈에 풀링된다. 결과는 dTGR 동물이 비처리 SD 동물과 비교하여 신장 조직에서 상당한 더 많은 양의 침윤된 대식세포를 갖는다는 것을 보여 준다. 그러나, Comp-02 처리는 비히클 처리된 dTGR과 비교하여 dTGR 동물에서 대식세포 침윤 (ED1 양성 세포)의 상당한 감소를 야기하였다.
실시예 1 화합물의 합성
하기에서 본 발명의 선택된 화합물의 합성이 예시된다.
화합물 1 (Comp-01)
화합물 1 (Comp-01)의 합성은 화합물 3 (Comp-03)의 합성과 유사하였으며, 한편 우레아-기는 특허 출원 WO2010/081683 (실시예 13)에 기재된 합성 경로에 따라 도입되었다.
화합물 2 (Comp-02)
합성의 요약
Figure pct00039
일반적인 방법
NMR 스펙트럼은 1HNMR의 경우 브루커 아반스(Bruker Avance) 400 MHz 및 13CNMR의 경우 100 MHz에서 기록하였다. LCMS는 ES (+) 이온화 모드로 작동하는 아질런트(Agilent) 1200 HPLC, 1956 MSD (칼럼: 심-팩(Shim-pack) XR-ODS 30×3.0 mm, 2.2 um) 또는 시마즈(Shimadzu) LCMS 2010 (칼럼: 세팍스(sepax) ODS 50×2.0 mm, 5 um) 상에서 사중극 질량 분석계에서 취하였다. 크로마토그래피 정제는 100~200 메쉬 실리카겔을 사용한 섬광 크로마토그래피에 의하였다. 무수 용매를 사용 전에 3A MS 칼럼으로 전처리하였다. 모든 상업적으로 이용 가능한 시약을 달리 명시되지 않는 한 받은 대로 사용하였다.
화합물 2의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00040
500 mL THF 중의 메탄아민 (64.29 g, 952.17 mmol, 1.30 Eq)을 Et3N (75 g, 732.44 mmol)에 첨가하고, 용액을 -10℃에서 THF (1.5 L) 중의 화합물 1 (100.00 g, 732.44 mmol, 1.00 eq), Et3N (111 g, 1.1 mol)에 첨가하였다. 그리고 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 여과하고, 여액을 2N HCl (500 mL)로 세척하고, EA (300 mL*4)로 추출하고, 농축하고 실리카겔 (PE:EA=3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 화합물 2 (70.00 g, 533.82 mmol, 72.88% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =2:1); Rf (Comp-02) = 0.39; LCMS: ET2662-1-P1A (M+H+): 131.7; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 4.36~4.24 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.93~2.85 (d, J = 4 Hz, 3H), 1.38~1.30 (t, J= 8 Hz, 3H)
화합물 4의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00042
Figure pct00043
무수 THF (50 mL) 중의 화합물 3 (47.50 g, 484.00 mmol, 1.00 eq.) 및 DIAD (107.66 g, 532.40 mmol, 1.10 eq.)의 용액을 무수 THF (100 mL) 중의 화합물 4 (78.33 g, 532.40 mmol, 1.10 eq.) 및 PPh3 (133.30 g, 508.20 mmol, 1.05 eq.)의 0℃ 용액에 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 플라스크 및 캐뉼라를 추가분의 건조 THF (30 mL)로 세척하여 완전한 첨가를 보장하였다. 반응물을 25℃로 서서히 가온시키고 18시간 동안 교반하였다. 그 다음에 H2O (1000 mL)를 첨가하고, EA (500 mL*2)로 추출하고, 농축하고 실리카겔 (PE:EA=0-10:1)에 의해 정제하여 화합물 5 (42.5 g, 374.02 mmol, 77.28% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =5:1); Rf (Comp-03) = 0.2; Rf (Comp-05) = 0.5; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.86~7.79 (m, 2H), 7.72~7.67 (m, 2H), 3.73~3.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.27~2.20 (m, 2H), 1.95~1.91 (t, J = 4 Hz, 1H), 1.85~1.75 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)
화합물 6의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00044
Figure pct00045
NIS (130.68 g, 580.83 mmol, 1.50 eq.)를 25℃에서 무수 THF (1600 mL) 중의 화합물 5 (88.00 g, 387.22 mmol, 1.00 eq.) 및 AgNO3 (16.44 g, 96.81 mmol, 0.25 eq.)의 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 헤드 공간을 N2로 플러싱하고 반응 혼합물을 알루미늄 호일 랩을 사용하여 빛으로부터 보호하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (1000 mL)에 붓고, EA (600 mL*3)로 추출하고, 농축하고 실리카 (PE: EA=10:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 화합물 6 (118.6 g, 1.01 mol, 86.78% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =20:1); Rf (Comp-05) = 0.22; Rf (화합물 6) = 0.21; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.87~7.82 (m, 2H), 7.74~7.69 (m, 2H), 3.74~3.67 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.45~2.39 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.84~1.74 (m, 2H), 1.61~1.52 (m, 2H)
화합물 7의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00046
Figure pct00047
2-메틸부트-2-엔 (87.30 g, 1.24 mol, 2.80 eq.)을 THF (300 mL) 중의 BH3.Me2S (43.91 g, 577.94 mmol, 1.30 eq.)의 0℃ 용액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각한 후, THF (900 mL) 중의 화합물 6 (157.00 g, 444.57 mmol, 1.00 eq.)의 용액을 1시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 직후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각한 후에, 빙초산(glacial AcOH) (260 mL)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하고 (주의: 가스 방출) 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE: EA=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 혼합물을 물 (1 L)에 붓고, EA (300 mL*2)로 추출하고, 농축하고 실리카겔 (PE:EA= 0-10:1)에 의해 정제하여 화합물 7 (135 g, 380.1 mmol, 85.50% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (화합물 6) = 0.5; Rf (화합물 7) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.88~7.80 (m, 2H), 7.75~7.67 (m, 2H), 6.24~6.11 (m, 2H), 3.74~3.66 (t, J = 8 Hz, 2H ), 2.24~2.15 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.78~1.67 (m, 2H), 1.55~1.44 (m, 2H)
화합물 8의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00048
Figure pct00049
N2H4.H2O (97.25 g, 1.94 mol, 5.00 eq.)를 0℃에서 무수 MeOH (2.00 L) 중의 화합물 7 (138.00 g, 388.55 mmol, 1.00 eq)의 용액에 첨가하고 25℃에서 18시간 동안 교반하였으며, TLC (PE: EA=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM (5000 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 여과하고, 필터 케이크를 DCM (1 L*2)로 세척하고, 여액을 농축하여 화합물 8 (162.00 g, 조(crude))을 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (화합물 7) = 0.5; Rf (화합물 8) = 0; TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (화합물 7) = 1; Rf (화합물 8) = 0.2; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 6.19~6.07 (m, 2H), 2.73~2.59 (m, 2H), 2.20~2.05 (m, 2H), 1.75~1.55 (m, 2H ), 1.51~1.36 (m, 4H)
화합물 9의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00050
Figure pct00051
무수 에탄올 (1.5 L) 중의 화합물 8 (92.00 g, 408.76 mmol, 1.00 eq), 화합물 2 (53.60 g, 408.76 mmol, 1.00 eq) 및 Et3N (49.64 g, 490.51 mmol, 1.20 eq)을 20시간 동안 60℃에서 가열하였다. TLC (DCM:MeOH=10:1)가 반응이 완료되었음을 나타내며, 혼합물을 약 300 mL가 되도록 농축하였다. 여과하고 농축하여 화합물 9 (90 g, 232.16 mmol, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (화합물 8) = 0.2; Rf (화합물 9) = 0.5; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 7.57~7.37 (s, 2H), 6.25~6.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.18~6.11 (q, J = 8 Hz, 1H), 3.37-3.30 (q, J = 8 Hz , 2H), 2.93~2.88 (d, J = 4 Hz, 3H), 2.21~2.13 (m, 2H), 1.66~1.56 (m, 2H ), 1.53~1.43 (m, 2H)
화합물 12의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00052
Figure pct00053
톨루엔 (75 mL) 중의 화합물 10 (25.00 g, 197.20 mmol, 1.00 eq.)을 톨루엔 (275 mL) 중의 화합물 11 (27.02 g, 236.63 mmol, 1.20 eq.), In(OTf)3 (22.09 g, 39.44 mmol, 0.20 eq)의 용액에 20분에 걸쳐 첨가하였다. 그 다음에 혼합물을 25℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 실리카겔 (PE: EA=20:1)에 의해 정제하여 에틸 화합물 12 (35.00 g, 139.81 mmol, 70.90% 수율, 80% 순도)를 황색 오일로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =10:1); Rf (화합물 11) = 0.21; Rf (화합물 12) = 0.55; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) 5.86~5.72 (m, 1H), 5.03~5.86 (m, 2H), 4.24~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.01 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.09~1.98 (m, 2H), 1.68~1.55 (m, 2H ), 1.45~1.32 (m, 4H), 1.30~1.25 (t, J = 8 Hz, 3H)
화합물 13의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00054
Figure pct00055
THF (540 mL) 중의 9-BBN (17.53 g, 100.60 mmol, 2.40 eq)을 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 0℃에서 THF (60 mL) 중의 화합물 12 (10.07 g, 50.30 mmol, 1.20 eq)의 용액을 첨가하였다. 25℃에서 16시간 동안 교반한 후, Na2CO3의 수용액 (아르곤 살포된 H2O로부터 제조된 200 mL의 2 M 용액)을 첨가하였다. 2시간 후, Pd(PPh3)2Cl2 (1.47 g, 2.10 mmol, 0.05 eq)를 첨가한 후에 THF (200 mL)에 용해된 화합물 9 (13.00 g, 41.92 mmol, 1.00 eq)를 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 빛으로부터 차단하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 25℃로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 (PE:EA= 10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 화합물 13 (6.5 g, 16.06 mmol, 38.31% 수율, 95% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다.
TLC 정보 (PE: EtOAc =2:1); Rf (화합물 12) = 0.3; Rf (화합물 13) = 0.3; LCMS: ET2662-38-P1D (M+H+): 385.1; 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) □7.57~7.38 (s, 1H), 5.41~5.25 (m, 2H), 4.25~4.17 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.07~4.02 (s, 2H), 3.54~3.47 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.34~3.26 (q, J = 8 Hz, 2H), 2.92~2.87 (d, J = 8 Hz, 3H), 2.08~1.94 (m, 4H ), 1.65~1.51 (m, 4H), 1.43~1.23 (m, 13H)
Comp-02 의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00056
Figure pct00057
THF (70.00 mL) 중의 화합물 13 (7.50 g, 19.51 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 0℃에서 H2O (40.00 mL) 중의 LiOH (934.31 mg, 39.02 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 다음에 반응 혼합물을 0-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음에 H2O (60 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 3 N HCl (10 mL)로 pH=3-4가 되도록 처리하고, EA (100 mL*3)로 추출하고, 건조시키고, 유기 상을 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 잔류물을 겔 상에서 칼럼 (PE: EA=5:1 내지 EA)에 의해 정제하여 Comp-02 (4.00 g, 10.72 mmol, 54.95% 수율, 95.51% 순도)를 제공하였다.
TLC 정보 (DCM: MeOH =10:1); Rf (화합물 13) = 0.9; Rf (Comp-02) = 0.4; MS: ET2662-43-P1C (M+Na+): 379.2; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.40~5.32 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.59~3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35~3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92~2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.07~2.00 (m, 4H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.42~1.32 (m, 10H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.7, 160.7, 159.8, 130.5, 129.0, 72.0, 67.8, 39.7, 29.4, 29.3, 29.0, 29.0, 28.6, 27.1, 26.8, 26.7, 25.8
화합물 3 (Comp-03)
합성의 요약
Figure pct00058
Figure pct00059
2-(헥스-5-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (2)의 합성: 문헌 선례1에 따라, 무수 THF (30 mL) 중의 5-헥신-1-올 (1) (5 g, 1 당량) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD, 10.5 g, 1.02 당량)의 용액을 무수 THF (50 mL) 중의 프탈이미드 (7.5 g, 51 mmol) 및 트리페닐포스핀 (TPP, 13.4 g, 1 당량)의 0℃ 용액에 캐뉼라를 통해 서서히 첨가하였다. 플라스크 및 캐뉼라를 추가분의 건조 THF (20 mL)로 세척하여 완전한 첨가를 보장하였다. 반응물을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 총 18시간 후, 모든 휘발물을 증발시키고 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시(Teledyne Isco Combiflash)® RF 크로마토그래피 시스템 (헥산, 2분; 0-20% EtOAc/헥산, 12분; 20% EtOAc/헥산, 6분으로 용리된 80 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 2 (8.3 g, 72%)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이의 스펙트럼 값은 보고된 것들과 동일하였다.
Figure pct00060
2-(6-요오도헥스-5-인-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (3)의 합성: 문헌 선례3에 따라, N-요오도숙신이미드 (NIS, 7.4 g, 1.5 당량)를 무수 THF (120 mL) 중의 알킨 2 (5.0 g, 22 mmol) 및 AgNO3 (0.93 mg, 0.25 당량)의 실온 용액에 한번에 첨가하였다. 반응 헤드 공간을 아르곤으로 플러싱하고 반응 혼합물을 알루미늄 호일 랩을 사용하여 빛으로부터 보호하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 붓고 Et2O (2 × 50 mL)로 추출하였다. 에테르계 추출물을 염수 (3 × 60 mL)로 세척하였다 (주: 2상 혼합물이 갈색으로 됨). 합해진 수성 상을 Et2O (2 × 250 mL)로 재추출하였다. 합해진 에테르계 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 농축하였다. 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (헥산, 2분; 0-40% EtOAc/헥산, 8분; 40% EtOAc/헥산, 10분; 40-100% EtOAc/헥산, 5분; 100%, EtOAc, 3분으로 용리된 80 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 3 (97%)을 백색 고체로서 제공하였다, mp 132.5-132.7℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 (ddd, J = 5.4, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 7.72 (ddd, J = 5.5, 3.0, 1.0 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.61-1.51 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 134.14, 132.30, 123.44, 94.04, 37.60, 27.91, 25.89, 20.60, -6.27.
Figure pct00061
2-(6-요오도헥스-5( Z )-엔-1-일)이소인돌린-1,3-디온 (4)의 합성: 문헌 선례4에 따라, 순수 2-메틸-2-부텐 (4.2 mL, 2.8 당량)을 THF (3 mL) 중의 BH3·Me2S (THF 중의 2.0 M, 9.2 mL, 1.3 당량)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 90분 동안 교반하였다. 0℃로 재냉각한 후, THF (30 mL) 중의 요오도알킨 3 (5 g, 1 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 완료 직후, 냉욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 0℃로 다시 냉각한 후에, 빙초산 (8.5 mL)을 5분에 걸쳐 서서히 첨가하였다 (주의: 가스 방출). 밤새 (14시간) 교반한 후, 반응 혼합물을 H2O (20 mL)로 희석한 다음에, 교반 중인 포화 중탄산나트륨 용액 (40 mL)에 주의하여 부었다. 2상 혼합물을 에테르 (2 × 40 mL)로 추출하고 합해진 에테르계 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-20% EtOAc/헥산, 8분; 20% EtOAc/헥산, 6분으로 용리된 40 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 4 및 보란 부산물의 혼합물 (4.52 g)을 제공하였다. 다음 단계까지 추가 정제를 연기하였다.
Figure pct00062
6-요오도헥스-5( Z )-엔-1-아민 (5)의 합성: 문헌 선례5에 따라, H2O (15 mL) 중의 40% wt MeNH2를 무수 EtOH (20 mL) 중의 조 4 (4.52 g)의 실온 용액에 첨가하였다. 밤새 (18시간) 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (100 mL)에 붓고 Et2O (30 mL × 2)로 추출하였다. 합해진 에테르계 추출물을 냉 1N HCl 용액 (20 mL × 2)으로 세척하였다. 합해진 수성 세척물을 묽은 수성 NaOH를 사용하여 pH 8로 조정하였다. 용액을 Et2O (30 mL × 2)로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 조 5 (1.12 g)를 갈색 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.29 - 6.08 (m, 2H), 2.71 (tt, J = 7.0, 1.8 Hz, 2H), 2.16 (app q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.52 (m, 2H).
Figure pct00063
N 1 -(6-요오도헥스-5( Z )-엔-1-일)-N 2 -메틸옥살아미드 (7)의 합성: 문헌 선례6에 따라, 무수 에탄올 (10 mL) 중의 요오도알켄 5 (1.12 g, 4.98 mmol), 에틸 2-(메틸아미노)-2-옥소아세테이트 (6) (0.62 g, 1.2 당량) 및 트리에틸아민 (0.83 mL, 1.2 당량)의 용액을 60℃에서 가열하였다. 20시간 후, 갈색 용액을 실온으로 냉각하고 진공 중에서 농축하였다. 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-50% EtOAc/헥산, 10분; 50% EtOAc/헥산, 10분으로 용리된 25 g SiO2 칼럼)을 사용하여 잔류물을 정제하여 7 (0.93 g, 60%)을 백색 고체로서 제공하였다, 99.7-99.8℃. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (br s, 2H), 6.32 - 6.02 (m, 2H), 3.34 (app q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 2.18 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 - 1.42 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 160.47, 159.70, 140.43, 83.07, 39.40, 34.11, 28.61, 26.15, 25.11.
Figure pct00064
에틸 2-(옥트-7-엔-1-일옥시)아세테이트 (10)의 합성: 문헌 선례7에 따라, 순수 8 (1.92 g, 1.2 당량)을 무수 톨루엔 (20 mL) 중의 In(OTf)3 (1.57 g, 20 mol%)의 실온 현탁액에 첨가하였다. 에틸 디아조아세테이트 (9) (1.60 g, 14 mmol)를 아르곤 분위기 하에 5분에 걸쳐 서서히 첨가 (주의: 발열성)하여 황색 용액을 제공하였다. 2일 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-10% EtOAc/헥산, 5분; 10% EtOAc/헥산, 8분으로 용리된 25 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 10 (2.72 g, 97%)을 무색 오일로서 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.80 (ddt, J = 16.9, 10.2, 6.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.84 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.33 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.70, 138.99, 114.48, 71.97, 68.48, 60.86, 33.84, 29.55, 28.84, 25.63, 14.34.
Figure pct00065
에틸 2-((13-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)트리덱-8( Z )-엔-1-일)옥시)아세테이트 (11)의 합성: 에틸 2-(옥트-7-엔-1-일옥시)아세테이트 (10) (220 mg, 1.2 당량)를 함유하는 오븐-건조된 플라스크에 9-BBN의 용액 (THF 중의 0.5 M, 2.4 당량, 4.40 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, Na2CO3의 수용액 (아르곤 살포된 H2O로부터 제조된 1.5 mL의 2 M 용액)을 첨가하였다. 5분 후, Pd(PPh3)2Cl2 (33 mg, 5 mol%)를 첨가한 후에 THF (4 mL)에 용해된 7 (284 mg, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 적색 용액을 빛으로부터 보호하였으며 한편 또 다른 분량의 수성 Na2CO3 (0.5 mL의 2 M 용액)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 (14시간), 그 다음에 50℃에서 4시간 동안 지속하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-40% EtOAc/헥산, 6분; 40% EtOAc/헥산, 8분; 40-100% EtOAc/헥산, 4분으로 용리된 24 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 에테르 11 (330 mg, 90%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 분석 샘플을 분취용 TLC에 의해 정제하여 11을 백색 저융점 고체로서 제공하였다.
TLC: 50% EtOAc/헥산, Rf ~ 0.49. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (br s, 2H), 5.42 - 5.26 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 4H), 1.70 - 1.50 (m, 2H), 1.44 - 1.31 (m, 12H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 170.62, 160.55, 159.66, 130.58, 128.86, 71.96, 68.64, 39.55, 29.61, 29.51, 29.30, 29.19, 27.20, 26.83, 26.67, 26.15, 25.93, 14.21.
Figure pct00066
2-((13-(2-(메틸아미노)-2-옥소아세트아미도)트리덱-8( Z )-엔-1-일)옥시)아세트산 (12)의 합성: THF (44 mL) 중의 11 (720 mg, 1.87 mmol)의 실온 용액에 LiOH (9 mL의 1.0 M 수용액)를 첨가하였다. 48시간 후, 반응물을 4℃로 냉각하고 수성 2 N HCl을 사용하여 pH 4로 되도록 산성화시켰다. 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고 EtOAc (15 mL × 3)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 프릿 펀넬(fritted funnel)을 통해 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 조 물질을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-80% EtOAc/헥산, 15분; 80% EtOAc/헥산, 5분으로 용리된 12 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 12 (232 mg, 33%)를 백색 고체로서 제공하였다, mp 94.6-94.7℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 5.48 - 5.22 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.58 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 4H), 1.71- 1.48 (m, 4H), 1.45 - 1.18 (m, 10H); 13C NMR (75 MHz, CD3OD) δ 176.96, 160.32, 160.12, 130.65, 129.99, 72.51, 69.84, 39.45, 29.82, 29.58, 29.15, 27.71, 27.38, 27.24, 27.08, 26.83, 25.84, 25.03.
Figure pct00067
Comp-03 의 합성: EDCI (275 mg, 1.3 당량) 및 트리에틸렌글리콜 (1.5 mL, 10 당량)의 혼합물을 고진공하에 90분 동안 건조시켰다. 반응 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고 CH2Cl2 (20 mL)에 용해시킨 DMAP (175 mg, 1.3 당량), 아세토니트릴 (50 mL), 및 산 12 (395 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 조 잔류물을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고 1N HCl (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 세척물을 EtOAc (20 mL × 2)로 재추출하였다. 합해진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 텔레딘 이스코 컴비플래시® RF 크로마토그래피 시스템 (0-80% EtOAc/헥산, 8분; 80% EtOAc/헥산, 4분; 80-100% EtOAc/헥산, 3분; 100% EtOAc, 15분; 10% MeOH/CH2Cl2, 5분으로 용리된 12 g SiO2 칼럼)을 사용하여 정제하여 유사체 13 (174 mg, 32%)을 백색 고체로서 제공하였다, mp 65.3-65.8℃.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 2H), 5.41 - 5.27 (m, 2H), 4.33 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.61 (app t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, OH), 3.31 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 2.91 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.44 (s, 1H), 2.05 (dt, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 4H), 1.45 - 1.21 (m, 10H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 170.86, 160.83, 159.95, 130.76, 129.12, 72.76, 72.21, 70.77, 70.52, 69.19, 68.34, 63.84, 61.92, 39.78, 29.84, 29.73, 29.54, 29.42, 29.02, 27.44, 27.09, 26.92, 26.42, 26.15.
화합물 4 (Comp-04)
화합물 4 (Comp-04)의 합성은 화합물 2 (Comp-02)의 합성과 유사하였으며, 한편 우레아-기는 특허 출원 WO2010/081683 (실시예 6)에 기재된 합성 경로에 따라 도입되었다.
화합물 5 (Comp-05)
합성의 요약
Figure pct00068
화합물 4-2의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00069
Figure pct00070
TEA (480 mL) 중의 화합물 4-1 (30.0 g, 137 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 N2 하에 25℃에서 화합물 1 (13.4 g, 137 mmol, 1.0 eq), CuI (522 mg, 2.74 mmol, 0.02 eq), Pd(PPh3)4 (1.58 g, 1.37 mmol, 0.01 eq)를 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.5)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 수성 NH4Cl (1.0 L)에 붓고, DCM (200 mL*5)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (10:1, 1:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-2 (21.0 g, 73% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-6-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.30-7.24 (m, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 4.19 (br, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.54 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.50-1.45 (m, 1H).
화합물 4-3의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00071
Figure pct00072
MeOH (500 mL) 중의 화합물 4-2 (21.0 g, 111 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 Pd/C (500 mg)를 첨가하고 25℃에서 50 psi의 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-10-P1A5, 생성물: RT = 1.10분)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음에 용액을 여과하고 농축하여 화합물 4-3 (17.0 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-10-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.08-7.03 (m, 2H), 6.78-6.69 (m, 2H), 3.69-3.62 (m, 4H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.47-1.42 (m, 4H), 1.31-1.27 (m, 1H).
화합물 4-4의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00073
Figure pct00074
농 H2SO4 (30.2 g, 308 mmol, 3.5 eq)를 0℃에서 N2 하에 H2O (500 mL) 중의 화합물 4-3 (17.0 g, 88.0 mmol, 1.0 eq)에 첨가하였다. H2O (30.0 mL) 중의 NaNO2 (6.07 g, 88.0 mmol, 1.0 eq)의 용액을 0℃에서 상기 용액에 첨가하고 0℃에서 15분 동안 교반하였다. H2O (30.0 mL) 중의 KI (43.8 g, 264 mmol, 3.0 eq)의 용액을 0℃에서 첨가하고 생성된 현탁액을 25℃로 가온하고 45분 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.9)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. H2O (400 mL)를 첨가하고, EtOAc (350 mL*3)로 추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (100:1, 10:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-4 (17.0 g, 57% 수율)를 갈색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-22-P1b1 400 MHz CDCl3; 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.61-1.50 (m, 4H), 1.45-1.40 (m, 4H), 1.31-1.28 (m, 1H).
화합물 4-5'의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00075
Figure pct00076
톨루엔 (50.0 mL) 중의 BrCH2CO2tBu (7.70 g, 39.5 mmol, 1.2 eq) 및 화합물 4-4 (10.0 g, 32.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 0℃에서 H2O (50.0 mL) 중의 Bu4NHSO4 (5.58 g, 16.4 mmol, 0.50 eq), KOH (33.0 g, 588 mmol, 17.9 eq)를 첨가한 다음에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10/1, Rf = 0.62)가 40% SM이 남아 있음을 나타냈다. H2O (200 mL)를 첨가하고, DCM (200 mL*2)으로 추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (40:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-5' (5.40 g, 37% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-26-P1b1 400 MHz CDCl3; □7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.58-1.43 (m, 13H).
화합물 4-6의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00077
Figure pct00078
Et3N (110 mL) 중의 화합물 4-5' (5.40 g, 12.9 mmol, 1.0 eq) 및 화합물 2 (2.18 g, 12.9 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에 CuI (49.2 mg, 258 umol, 0.02 eq), PdCl2(PPh3)2 (181 mg, 258 umol, 0.02 eq)를 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, Rf = 0.3)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음에 수성 NH4Cl (200 mL)을 첨가하고, EtOAc (200 mL*3)로 추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 석유 에테르: EtOAc (10:1, 1:1)로 용리되는 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 4-6 (3.00 g, 48% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-32-P1b1 400 MHz CDCl3; □7.41-7.34 (m, 1H), 7.23-7.06 (m, 3H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.53 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 2H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (J = 8.0 Hz, 2H ), 1.69-1.59 (m, 4H), 1.55-1.43 (m, 22H).
화합물 4-7의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00079
Figure pct00080
MeOH (20.0 mL) 중의 화합물 4-6 (3.00 g, 6.53 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 Pd/C (200 mg)를 첨가하고 25℃에서 50 psi의 H2 하에 5시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-33-P1A4, 생성물: RT = 1.04분)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 그 다음에 용액을 여과하고 농축하여 화합물 4-7 (2.50 g, 75% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR: ET5008-33-P1b1 400 MHz CDCl3; □7.13 (s, 4H), 4.54 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.75-1.54 (m, 10H), 1.53-1.37 (m, 20H).
화합물 4-10의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00081
Figure pct00082
50℃에서 화합물 4-7 (1.00 g, 2.16 mmol, 1.0 eq)의 혼합물을 50℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-34-P1A4, 생성물: RT = 0.698분)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 혼합물을 농축하여 조 화합물 4-10 (800 mg)을 황색 고체로서 제공하였다.
Comp-05의 제조를 위한 일반적인 절차
Figure pct00083
Figure pct00084
EtOH (40.0 mL) 중의 화합물 4-10 (800 mg, 2.33 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 25℃에서 Et3N (2.36 g, 23.3 mmol, 10.0 eq) 및 화합물 R1 (611 mg, 4.66 mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 그 다음에 용액을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET5008-35-P1A1, 생성물: RT = 0.81분)가 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용액을 농축하였다. 잔류물을 분취용-HPLC (TFA 조건)에 의해 정제하여 Comp-05 (370 mg, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
HPLC 분리 방법:
Figure pct00085
1H NMR: ET5008-35-P1b1 400 MHz CDCl3; 10.46 (br, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H 2H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 5.2 Hz, 3H ), 2.65-2.57 (m, 4H), 1.68-1.44 (m, 14H).
Comp-14 내지 Comp-32 화합물의 합성을 위해, 일반적인 구성 블록을 사전에 합성하였다:
구성 블록 1 (BB-1)
N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
PPh3 (140 g) 및 프탈이미드 (82.5 g)를 건조 THF (500.0 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 건조 THF (100 mL) 중의 5-헥신-1-올 (50.0 g) 및 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (110 mL)의 용액을 45분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다.
THF를 가능한 한 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (700 mL)에 현탁시키고 격렬하게 교반하였다. 용매를 침전된 OPPh3으로부터 경사 제거하였다. 이 공정 동안, 백색 침상결정체(needle) (생성물)이 경사된 용매 중에 형성되었으며, 이를 여과 제거하여 챙겨두었다 (F1).
그 다음에 OPPh3 침전물을 PE/EtOAc = 9:1로 수회 추가로 세척하였다. 그 다음에 모든 여액을 합하여 진공 중에서 증발시켰다 (F2). F1로부터의 침상결정체를 EtOAc (200 mL)에 용해시키고 1N NaOH (2 x 75 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2의 패치 (용리제 CH2Cl2)를 통해 여과하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고 유성 잔류물을 주말에 걸쳐 냉장고에서 정치시켰으며, 그 후에 백색 침상결정체가 형성되었다. 혼합물을 PE로 희석한 다음에, 생성물을 여과 제거하고, PE로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 F1을 백색 침상결정체로서 수득하였다. 모액을 F2와 합하였다.
F2의 황색 오일을 EtOAc (400 mL)에 용해시키고 1N NaOH (3 x 150 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (용리제 CH2Cl2) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시켰다. PE를 황색 유성 잔류물에 첨가하였으며, 그 후에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 고체를 여과 제거하고 PE로 세척하여 F2를 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시켰다. PE를 유성 잔류물에 첨가하였으며, 그 후에 침전물이 형성되었다. 혼합물을 2시간 동안 냉장고에서 정치시킨 다음에 침전물을 여과 제거하고, PE로 세척하고 진공 중에서 건조시켜 F3을 담황색 고체로서 수득하였다.
단계 2:
2-(헥스-5-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (46.3 g), AgNO3 (8.65 g) 및 NIS (68.8 g)를 1 L 플라스크에 배치하였다. 건조 THF (500 mL)를 첨가하고, 플라스크를 아르곤으로 플러싱하고, 알루미늄 호일로 감아서 반응물을 빛으로부터 보호하였다. 그 다음에 혼합물을 실온에서 16시간 동안 Ar-분위기 하에 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 형성된 침전물로부터 경사하고, 물 (400 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 (100 mL), 포화 Na2SO3 (3 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여 F1을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 증발시키고 EtOH로부터 다시 재결정화하여 F2를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3:
2-메틸-2-부텐 (29.4 mL)을 BH 3*SMe2의 0℃ 냉 용액 (THF 중의 2.00 M, 64.4 mL)에 적가하고 0℃에서 1시간 동안, 그 다음에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음에 혼합물을 THF (200 mL) 중의 2-(6-요오도헥스-5-인-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (17.5 g)의 0℃ 냉 현탁액에 적가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 출발 물질의 완전 소모를 나타냈다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, HOAc (30.0 mL)를 적가하고, 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
THF를 가능한 한 진공 중에서 제거하였다. 그 다음에 잔류물을 H2O (200 mL) 중의 NaOH (15.0 g)의 용액에 서서히 붓고 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
단계 4:
2-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (17.6 g, 조 IK-0353/4)을 MeOH (150 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 수화물 (6.00 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (300 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2 (2x100 mL)로 세척하였다. 그 다음에 합한 여액을 물 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
단계 5:
에틸클로르포르밀포르메이트 (10.0 g)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 피리딘 (7.70 mL)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 47.6 mL)을 적가하였다. 교반을 0℃에서 3시간 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:3)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
침전된 염을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 갈색 오일로서 충분한 순도로 제공하였다.
단계 6:
(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-아민 (11.15 g)을 EtOH (200 mL)에 용해시켰다. 에틸 (메틸카르바모일)포르메이트 (6.50 g) 및 NEt3 (8.26 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 (메틸카르바모일)포르메이트 (1.00 g) 및 NEt3 (4.00 mL)을 첨가하고 교반을 50℃에서 24시간 동안 지속하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
EtOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 -->CH2Cl2/MeOH = 50:1 --> CH2Cl2/MeOH = 20:1)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하여 증발시켰다. EtOAc (30 mL)를 부분 고체인 잔류물에 첨가하고, 초음파 처리하고, 주말에 걸쳐 냉장고에서 정치시켰다. 그 다음에 침전물을 여과 제거하고, 약간 빙냉한 EtOAc로 세척하고 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 10.3 g (67%) 담황색 고체.
구성 블록 2 (BB-2)
N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
PPh3 (95.5 g), 프탈이미드 (56.1 g) 및 3-부텐-1-올 (25.0 g)을 건조 THF (250 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (75.1 mL)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
THF를 가능한 한 진공 중에서 제거하였다. 유성 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (400 mL)로 희석하고 침전물이 발생할 때까지 격렬하게 교반하였다. 침전된 OPPh3을 여과 제거하고 PE/EtOAc = 9:1로 광범위하게 세척하였다. 합한 여액을 SiO2의 패치를 통해 여과한 다음에,증발시켰다. 잔류물을 PE (200 mL)로 희석하고, 격렬하게 혼합하고 빙욕에 두었다. 그 다음에, 침전된 생성물을 여과 제거하고 PE로 세척하여 생성물을 담황색 고체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
2-(부트-3-엔-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (22.1 g)을 Ar-분위기 하에 1 L 플라스크에 배치하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 273 mL)을 0℃에서 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 물 (250 mL) 중의 Na2CO3 (48.4 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 2-요오도-페닐아민 (20.0 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (2.80 g)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 EtOAc (200 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (300 mL)로 추출하고 합해진 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 6:4)에 의해 정제하였다.
단계 3:
2-[4-(2-아미노페닐)부틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (22.0)을 아세톤 (100 mL)에 용해시켰다. 그 다음에 물 (200 mL) 및 농 H2SO4 (13.9 mL)를 첨가하고 생성된 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 물 (50 mL) 중의 NaNO2 (5.23 g)의 용액을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (50 mL) 중의 KI (37.2 g)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 20시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 포화 Na2SO3 (200 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)에 의해 정제하였다.
단계 4:
2-[4-(2-요오도페닐)부틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (21.2 g)을 MeOH (300 mL)에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물 (5.10 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (200 mL)에 현탁시켰다. 고체를 여과 제거하고 CH2Cl2 (100 mL)로 세척하였다. 그 다음에 합한 여액을 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 합해진 수성 층을 CH2Cl2 (50 mL)로 재추출한 다음에,합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 황색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 5:
에틸클로르포르밀포르메이트 (10.0 g)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 피리딘 (7.70 mL)을 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음에 메틸아민 (THF 중의 2.0 M, 47.6 mL)을 적가하였다. 교반을 0℃에서 3시간 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:3)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
침전된 염을 여과 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc (200 mL)에 용해시키고, 1N HCl (2 x 50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 6:
4-(2-요오도페닐)부탄-1-아민 (11.0 g, 조 IK-0355710)을 EtOH (100 mL)에 용해시켰다. 에틸 (메틸카르바모일) 포르메이트 (5.76 g) 및 NEt3 (6.67 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 EtOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2 (CH2Cl2/MeOH = 98:2)의 패드를 통해 여과하였다. EtOAc로부터 재결정화에 의해 추가로 정제하였다.
수율: 7.76 g (54%) 베이지색 고체.
구성 블록 4 (BB-4)
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산
단계 1
NaH (광유 중의 60%, 771 mg)를 건조 THF (20.0 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 6-헵텐-1-올 (1.18 mL)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 지속한 다음에, THF (10.0 mL) 중의 브로모아세트산 (1.34 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15분 동안 교반한 다음에, 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 1N NaOH (50 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 농 HCl로 주의하여 산성화시킨 다음에 EtOAc (3 x 30 mL)로 다시 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 무색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2
1,1'-카르보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그 다음에 THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF를 진공 중에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 첨가하고 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 용매를 농후한 유성 잔류물로부터 경사 제거하고, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음에 폐기하였다. 합해진 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3
메틸 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세테이트 (2.88 g)를 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 38.7 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (30.0 mL) 중의 Na2CO3 (6.84 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 4.00 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (453 mg)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 1:1)에 의해 정제하였다.
단계 4
메틸 2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세테이트 (400 mg)를 MeOH (20.0 mL)에 현탁시켰다. NaOH (3N, 5.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 1N HCl (30 mL)에 부었다. 침전된 생성물을 여과 제거하고, 물로 세척하고 진공 중에서 건조시켰다.
수율: 869 mg (86%) 베이지색 고체.
구성 블록 6 (BB-6)
2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 15.2 g)를 건조 THF (250 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 알릴알콜 (11.8 mL)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 지속한 다음에, THF (50.0 mL) 중의 브로모아세트산 (26.3 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15분 동안 교반한 다음에, 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하고 실온에서 밤새 교반하였다.
반응 혼합물을 물 (250 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 농 HCl로 주의하여 산성화시킨 다음에 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 담갈색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카르보닐디이미다졸 (30.7 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그 다음에 2-(프로프-2-엔-1-일옥시)아세트산 (조 IK-0352/9)을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF를 진공 중에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 첨가하고 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 용매를 농후한 유성 잔류물로부터 경사 제거하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척하였다. TLC에 의한 제어는 생성물의 대부분이 유성 잔류물에 남아 있음을 나타냈으며, 따라서 이를 MTBE (4 x 100 mL)로 세척하였다. PE 및 MTBE 층을 합하고 1N HCl (3 x 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 담황색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
메틸 2-(프로프-2-엔-1-일옥시)아세테이트 (1.30 g)를 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 25.0 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (25.0 mL) 중의 Na2CO3 (4.41 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 3.00 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (292 mg)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열한 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 메틸 2-(프로프-2-엔-1-일옥시)아세테이트 (650 mg)를 Ar-분위기 하에 별도의 플라스크에 배치하였다. 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 12.5 mL)을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. Na2CO3의 포화 용액 (10 mL)을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 혼합물을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 새로운 PdCl2(PPh3)2 (200 mg)를 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc 3:7)에 의해 정제하였다.
단계 4:
메틸 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세테이트 (2.04 g)를 THF (30 mL)에 용해시켰다. NaOH (3N, 30 mL) 및 MeOH (20 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 6N HCl로 산성화시키고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 칼럼 (CH2Cl2/MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 1.56 g (80%) 베이지색 고체.
구성 블록 8 (BB-8)
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
6-헵텐-1-올 (3.00 g) 및 이미다졸 (3.57 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (6.18 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 제어는 거의 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)에 의해 정제하였다.
단계 2:
(헵트-6-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (1.57 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar 분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 14.5 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (15.00 mL) 중의 Na2CO3 (2.56 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 1.50 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (170 mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 (PE/EtOAc = 4:6)의 패치를 통해 여과하였다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
단계 3:
(헵트-6-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (2.20 g, 조 IK -0357/16)을 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. TBAF*3H2O (2.29 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 칼럼 (PE/EtOAc = 1:1 --> EtOAc)을 통해 통과시켰다.
수율: 1.11 g (77%) 베이지색 고체.
구성 블록 9 (BB-9)
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
2-프로펜-1-올 (3.00 g) 및 이미다졸 (7.03 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (14.4 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 제어는 거의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1N HCl (2 x 50 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)에 의해 정제하였다.
단계 2:
(프로프-2-엔-1-일옥시)트리스(프로판-2-일)실란 (1.33 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar-분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 14.2 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
그 다음에 물 (15.0 mL) 중의 Na2CO3 (2.21 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (1.50 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (146 mg)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2의 짧은 칼럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그 다음에 여전히 조 생성물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
단계 3:
N-메틸-N'-{4-[2-(3-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}프로필)페닐]부틸}에탄디아미드 (1.87 g, 조 IK-0357/17)를 THF (50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. TBAF*3H2O (1.97 g)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상의 짧은 칼럼 (PE/EtOAc = 1:1 --> EtOAc)을 통해 통과시켰다.
수율: 911 mg (75%) 베이지색 고체.
구성 블록 11 (BB-11)
N'-[(5Z)-13-(2-아미노에톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 지속한 다음에, THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15분 동안 교반한 다음에, 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 1N NaOH (300 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 농 HCl로 주의하여 산성화시킨 다음에 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카르보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그 다음에 THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF를 진공 중에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 첨가하고 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 용매를 농후한 유성 잔류물로부터 경사 제거하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음에 폐기하였다. 합해진 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
메틸 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세테이트 (5.00 g)를 CH2Cl2 (100 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. DIBALH (CH2Cl2 중의 1.00 M, 61.7 mL)를 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 포화 수성 Na2SO4로 주의하여 켄칭하였다. 그 다음에 혼합물을 CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 20분 동안 격렬하게 교반한 다음에,셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 수회 세척하였다. 합한 여액을 진공 중에서 농축하여 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 4:
PPh3 (7.17 g), 프탈이미드 (4.21 g) 및 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)에탄-1-올 (4.12 g)을 건조 THF (100 mL)에 현탁시키고 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (5.79 mL)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 밤새 교반하였다.
THF를 가능한 한 진공 중에서 제거하였다. 유성 잔류물을 PE/EtOAc = 9:1 (200 mL)로 희석하고 침전물이 발생할 때까지 격렬하게 교반하였다. 침전된 OPPh3을 여과 제거하고 PE/EtOAc = 9:1로 광범위하게 세척하였다. 합한 여액을 SiO2의 패치 (용리제 PE/EtOAc = 9:1)를 통해 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)에 의해 정제하였다.
단계 5:
2-[2-(헵트-6-엔-1-일옥시)에틸]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 (2.22 g)을 100 mL 플라스크에 배치하고 Ar-분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 19.3 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (20.0 mL) 중의 Na2CO3 (3.42 g)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-1, 2.00 g) 및 PdCl2(PPh3)2 (226 mg)를 첨가하고 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 4:6)에 의해 정제하였다.
단계 6:
N'-[(5Z)-13-[2-(1,3-디옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (2.36 g)를 MeOH (100 mL)에 현탁시켰다. 하이드라진 수화물 (486 μL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
MeOH를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1 (100 mL)에 현탁시키고 SiO2의 패치를 통해 여과하고 CH2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1 (300 mL)로 추가로 용리시켰다. 여액을 진공 중에서 농축하여 1.68 g의 조 생성물을 수득하였다. 60 mg을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH 중의 7N NH3 = 9:1)에 의해 정제하였다. 조 물질의 나머지는 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
수율: 41 mg (2%) 담황색 고체 (정제됨).
화합물 14 (Comp-14)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일] 에탄디아미드
단계 1
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 지속한 다음에, THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15분 동안 교반한 다음에, 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 1N NaOH (300 m L)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 농 HCl로 주의하여 산성화시킨 다음에 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
수율: 14.1 g (93%) 담갈색 오일
단계 2
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (3.00 g) 및 SOCl2 (15.00 mL)의 혼합물을 1시간 동안 70℃로 가열하였다. 그 다음에 과량의 SOCl2를 진공 중에서 제거하고 잔류물을 디클로로에탄 (15.0 ml)에 용해시켰다. 그 다음에 암모니아를 5분 동안 용액을 통해 서서히 버블링시켰다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (30 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 백색 고체로서 충분한 순도로 수득하였다. m = 2,16 g (y = 62%). TLC에서 IK-0367/1과 유사체
단계 3
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트아미드 (2,61 g)를 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시켰다. NEt3 (6,35 mL)을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. CH2Cl2 (4 mL) 중 POCl3 (1,54 mL)의 용액을 서서히 첨가하였다. 그 다음에 교반을 0℃에서 15분 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
포화 NaHCO3 (5.00 mL)을 0℃에서 첨가하고 그 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온이 되도록 하고, 물 (15.0 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (10.0 mL) 및 염수 (10.0 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음에 SiO2의 패드 (용리제 CH2Cl2)를 통해 여과하였다. 증발 후 생성물을 무색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다. m = 2,08 g, y = 89%.
단계 4
2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세토니트릴을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 1,63 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 탈기된 물 (1 mL) 중의 Na2CO3 (288 mg)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (168 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (19 mg)를 첨가하고 혼합물을 밤새 50℃로 가열하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 분취용 TLC (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다. m = 70 mg, y = 38%.
단계 5
N'-[(5Z)-13-(시아노메톡시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드, 소듐 아지드 및 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 THF에 용해시키고 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다.
물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 혼합물을 HCl3N으로 산성화시켰다. 그 다음에 수성 층 (산 pH)을 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하고, 합해진 유기 층을 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. m = 82 mg. 생성물을 분취용 TLC (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하였다.
수율: 8 mg (10%), 백색 분말로서.
화합물 15 (Comp-15)
N'-(4-{2-[3-(카르바모일메톡시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드
250 mg (0.72 ol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6) 및 164.1 mg (0.86 mmol) EDCI을 20 ml DCM에 용해시켰다. 36.5 mg (2.14 mmol, 5.35 ml) 암모니아 (THF 중의 0.4 M)를 첨가하고 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다.
혼합물을 50 ml 물에 붓고 DCM (3 x 50 ml)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축하였다.
수율: 50 mg (20%), 백색 고체.
화합물 16 (Comp-16)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
단계 1:
NaH (광유 중의 60%, 7.71 g)를 건조 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음에, 6-헵텐-1-올 (11.8 mL)을 첨가하였다. 교반을 0℃에서 30분 동안 지속한 다음에, THF (100 mL) 중의 브로모아세트산 (13.4 g)의 용액을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 빙욕을 제거하고 15분 동안 교반한 다음에, 혼합물을 3시간 동안 70℃로 가열하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 1N NaOH (300 mL)에 붓고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층은 어떠한 생성물도 함유하지 않았으며 폐기하였다. 수성 층을 농 HCl로 주의하여 산성화시킨 다음에 EtOAc (3 x 100 mL)로 다시 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 담갈색 오일로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 2:
1,1'-카르보닐디이미다졸 (15.6 g)을 THF (200 mL)에 현탁시켰다. 그 다음에 THF (20 mL) 중의 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세트산 (15.1 g)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 그 다음에 THF를 진공 중에서 제거하고 MeOH (200 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 9:1)에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. MeOH를 진공 중에서 제거하였다. PE (200 mL)를 잔류물에 첨가하고 5분 동안 격렬하게 교반하였다. 그 다음에 용매를 농후한 유성 잔류물로부터 경사 제거하였으며, 이를 PE (2 x 100 mL)로 추가로 세척한 다음에 폐기하였다. 합해진 PE 분획을 1N HCl (100 mL) 및 1N NaOH (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 생성물을 무색 액체로서 충분한 순도로 수득하였다.
단계 3:
500 mg (2.68 mmol) 및 1.34 g (26.9 mmol, 1.30 ml) 하이드라진 수화물을 5 ml EtOH에 용해시키고 70℃에서 4.5시간 동안 교반하였다 (-> 투명 용액).
-> LC/MS: GH-0513/1-1
-> TLC (EA/PE 1:1): 출발 물질의 완전 소모
혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다.
단계 4:
500 mg (2.68 mmol) 2-(헵트-6-엔-1-일옥시)아세토하이드라지드 (GH-0513/1)를 3 ml AcOH에 용해시켰다. 3 ml 물에 용해된 653.3 mg (8.05 mmol) 포타슘 시아네이트를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다 (황색 용액이 될 때까지). 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다.
단계 5:
유성 잔류물을 10 ml 2M NaOH에 용해시키고 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. -> LC/MS: GH-0515/1-2: 중간체 1의 완전 소모. 혼합물을 농 HCl을 사용하여 산성화시키고 EA (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조될 때까지 농축하였다. 조 고체를 ACN으로부터 재결정화하였다.
단계 6:
아르곤 분위기 하에 2 ml 무수 THF에 용해된 92.0 mg (0.44 mmol) 3-[(헵트-6-엔-1-일옥시)메틸]-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-5-온 (GH-0515/1)을 88.5 mg (0.73 mmol, 1.45 ml) 9BBN의 용액 (THF 중의 0.5M)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1 ml 물 중의 153.8 mg (1.45 mmol) Na2CO3의 용액을 첨가하고 실온에서의 교반을 15분 동안 지속하였다. 그 다음에 2 ml THF 및 10.2 mg (14.5 μmol) PdCl2(PPh3)2에 용해된 90.0 mg (0.29 mmol) N'-[(5Z)-6-요오도헥스-5-엔-1-일]-메틸에탄디아미드 (IK-0356/2)를 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 50℃로 가열하였다 (황색 2상 혼합물이 될 때까지).
-> LC/MS: GH-0516/1-1: 생성물이 검출되었다
유기 층을 피펫을 통해 분리하고 건조될 때까지 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상에서 섬광 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20:1 → 9:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.62)를 통해 정제하였다. CAN으로부터 재결정화하였다.
수율: 51 mg (0.13 mmol, 45%).
화합물 17 (Comp-17)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(페닐카르바모일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 아닐린 (26 μl, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 생성물을 동결건조시켰다.
수율: 52 mg (87%), 백색 고체.
화합물 18 (Comp-18)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(옥산-4-일)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일] 에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 4-아미노테트라하이드로피란 (29 μl, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 생성물을 동결건조시켰다.
수율: m = 58 mg (94%) 백색 고체.
화합물 19 (Comp-19)
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-옥사졸-2-일)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), 1,3-옥사졸-2-아민 (24 mg, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 ml) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH =95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 11 mg (19%), 백색 고체.
화합물 20 (Comp-20)
N'-[(5Z)-13-{[(4-메톡시페닐)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50.0 mg, 140.3 μmol), p-아니시딘 (35 mg, 280.5 μmol), HBTU (53.4 mg, 140.3 μmol) 및 DMAP (1.7 mg, 14.0 μmol)를 G16 바이알에 배치하였다. DMF (2.00 ml) 및 NEt3 (78.0 μl, 561.1 μmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고 Et2O (3 x 20 ml)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 NaHCO3 (20 mL) 및 염수 (10 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (DCM/MeOH =98:2)에 의해 정제하였다.
수율: 18 mg (28%), 베이지색 고체.
화합물 21 (Comp-21)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(페닐카르바모일)메톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
40 mg (0.11 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6), 26.3 mg (0.14 mmol) EDCI 및 11.7 mg (0.13 mmol, 11.5 μl) 아닐린을 3 ml DCM에 용해시키고 주말에 실온에서 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 20:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.54)를 통해 정제하였다.
수율: 24 mg (51%), 백색 고체.
화합물 22 (Comp-22)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 20.3 mg (0.29 mmol, 23.4 μl) 피롤리딘을 3 ml DCM에 용해시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.46)를 통해 정제하였다.
수율: 20 mg (35%), 백색 고체.
화합물 23 (Comp-23)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 24.9 mg (0.29 mmol, 24.9 μl) 모르폴린을 3 ml DCM에 용해시키고 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.48)를 통해 정제하였다.
수율: 34 mg (58%), 백색 고체.
화합물 24 (Comp-24)
4-{2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트아미도}벤조산
단계 1:
50 mg (0.14 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-6, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 43.1 mg (0.29 mmol) 메틸 4-아미노벤조에이트를 3 ml DCM에 용해시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, EA/PE 4:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.31)를 통해 정제하였다.
단계 2:
2 ml THF 중의 48 mg (0.10 mmol) N-메틸-N'-{4-[2-(3-{[(피리딘-2-일)카르바모일]메톡시}프로필)페닐]부틸}에탄디아미드 (GH-0498/1)의 용액에 0.5 ml 물에 용해된 16.7 mg (0.40 mmol) LiOH 일수화물을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 (2상 혼합물이 될 때까지).
혼합물을 1 N HCl 용액 (10 ml)에 붓고 DCM (3 x 20 ml)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 건조될 때까지 농축하였다. 조 생성물을 pTLC (DCM/MeOH/FA 100:10:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.43)를 통해 정제하였다.
수율: 10 mg (21%), 백색 고체.
화합물 25 (Comp-25)
N'-[(5Z)-13-[2-(4-하이드록시-2-옥소-2,5-디하이드로푸란-3-일)-2-옥소에톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
2-{[(8Z)-13-[(메틸카르바모일)포름아미도]트리덱-8-엔-1-일]옥시}아세트산 (BB-4, 50 mg), DCC (34.7 mg), DMAP (22.3 mg) 및 2,4(3H,5H)-푸란디온 (15.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. CH2Cl2 (3.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 9:1)에 의해 정제하였다.
수율: 20 mg (33%), 베이지색 고체.
화합물 26 (Comp-26)
N'-[4-(2-(3-[2-(하이드록시메틸)페녹실]프로필)페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
살리실알데히드 (2.00 g) 및 이미다졸 (2.79 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (5.96 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 제어는 불완전한 전환을 나타냈다. 추가의 TIPSCl (2.00 mL)를 첨가하고 교반을 60℃에서 3일 동안 지속하였다. TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 제어는 거의 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1N NaOH (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 3.54 g (78%) 담황색 액체
단계 2:
2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}벤즈알데히드 (3.54 g)를 EtOH (30.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. NaBH4 (481 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 8:2) 및 LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)에 의해 정제하였다.
수율: 2.73 g (77%) 황색 오일
단계 3:
(2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메탄올 (400 mg)을 무수 THF (15 mL)에 용해시켰다. NaH (광유 중의 60%, 85.6 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 알릴브로마이드 (309 μl)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
수율: 480 mg (조) 황색 오일
단계 4:
{2-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]페녹시}트리스(프로판-2-일)실란 (178 mg)을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 1.38 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 , 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음에 물 (1.50 mL) 중의 Na2CO3 (147 mg)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 100 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (9.7 mg)를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2의 짧은 칼럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그 다음에 여전히 조 생성물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
수율: 235 mg (조) 황색 오일.
단계 5:
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(2-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 (154 mg, 조 IK-0357/19)를 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. TBAF*3H2O (87.0 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 75 mg (66%) 백색 고체.
화합물 27 (Comp-27)
N'-[(5Z)-13-(2-하이드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-8, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh 3 (598 mg) 및 CBr4 (756 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하였다.
단계 2:
N'-[(5Z)-13-브로모트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 피로카테콜 (76.2 mg) 및 K2CO3 (57.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 43 mg (80%), 백색 고체.
화합물 28 (Comp-28)
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]프로필}페닐)부틸] 에탄디아미드
50 mg (0.14 mmol) 2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트산 (BB-8, IK-0358/6), 32.8 mg (0.17 mmol) EDCI 및 24.9 mg (0.29 mmol, 24.9 μl) 모르폴린을 3 ml DCM에 용해시키고 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다 (투명 용액).
혼합물을 건조될 때까지 증발시키고 pTLC (1 mm, DCM/MeOH 10:1, 가능한 생성물의 Rf: 0.48)를 통해 정제하였다.
수율: 34 mg (58%), 백색 고체.
화합물 29 (Comp-29)
N'-(4-{2-[3-(3-하이드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (BB-9, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh3 (610 mg) 및 CBr4 (771 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하였다.
단계 2:
N'-{4-[2-(3-브로모프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 1,3-벤젠디올 (77.5 mg) 및 K2CO3 (58.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 40 mg (74%), 백색 고체.
화합물 30 (Comp-30)
N'-[(5Z)-13-(4-하이드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-[(5Z)-13-하이드록시트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (BB-8, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh 3 (598 mg) 및 CBr4 (756 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하였다.
단계 2:
N'-[(5Z)-13-브로모트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 하이드로퀴논 (76.2 mg) 및 K2CO3 (57.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 43 mg (80%), 백색 고체
화합물 31 (Comp-31)
N'-(4-{2-[3-(4-하이드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드
단계 1:
N'-{4-[2-(3-하이드록시프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (BB-9, 400 mg)를 CH2Cl2 (20 mL)에 현탁시켰다. PPh3 (610 mg) 및 CBr4 (771 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TLC (PE/EtOAc = 1:1) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고 잔류물을 분취용 TLC (PE/EtOAc = 1:1)에 의해 정제하였다.
단계 2:
N'-{4-[2-(3-브로모프로필)페닐]부틸}-N-메틸에탄디아미드 (50 mg), 하이드로퀴논 (77.5 mg) 및 K2CO3 (58.4 mg)을 G16 바이알에 배치하였다. DMF (3.00 mL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 39 mg (72%), 백색 고체
화합물 32 (Comp-32)
N'-[4-(2-{3-[(4-하이드록시페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드
단계 1
4-하이드록시벤즈알데히드 (2.00 g) 및 이미다졸 (2.79 g)을 DMF (20.0 mL)에 용해시켰다. TIPSCl (5.96 mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2일 동안 교반하였다.
TLC (PE/EtOAc = 95:5) 및 LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 MTBE (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 1N NaOH (30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 3.94 g (86%) 담황색 오일
단계 2
4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}벤즈알데히드 (3.94 g)를 EtOH (30.0 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. NaBH4 (535 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 18시간 동안 교반하였다.
TLC (PE/EtOAc = 8:2) 및 LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 8:2)에 의해 정제하였다.
단계 3
(4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메탄올 (300 mg)을 건조 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. NaH (광유 중의 60%, 64.2 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음에 알릴브로마이드 (231 μL)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
수율: 372 mg (조) 황색 오일
단계 4
{4-[(프로프-2-엔-1-일옥시)메틸]페녹시}트리스(프로판-2-일)실란 (356 mg)을 10 mL 플라스크에 배치하고 Ar-분위기 하에 0℃로 냉각하였다. 그 다음에 9-BBN (THF 중의 0.5 M, 3.33 mL)을 적가하고 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 그 다음에 실온에서 2시간 동안 교반하였다.
그 다음에 물 (3.00 mL) 중의 Na2CO3 (147 mg)의 용액을 첨가하고 교반을 실온에서 30분 동안 지속하였다. 그 다음에 N'-[4-(2-요오도페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 (BB-2, 100 mg) 및 PdCl2(PPh3)2 (9.7 mg)를 첨가하고 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. LC/MS에 의한 제어는 생성물을 나타냈다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (20 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (15 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 SiO2의 짧은 칼럼 (PE/EtOAc 1:1)을 통해 통과시켰다. 그 다음에 여전히 조 생성물을 그대로 추가의 변환을 위해 사용하였다.
수율: 248 mg (조) 황색 오일.
단계 5
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(4-{[트리스(프로판-2-일)실릴]옥시}페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 (154 mg, 조 IK-0357/20)를 THF (5.00 mL)에 용해시켰다. TBAF*3H2O (131 mg)를 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. LC/MS에 의한 제어는 완전한 전환을 나타냈다.
반응 혼합물을 물 (40 mL)에 붓고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 TLC (CH2Cl2/MeOH = 95:5)에 의해 정제하였다.
수율: 76 mg (68%), 백색 고체.
Comp-14 내지 Comp-32의 계산된 정확한 질량
화합물 IUPAC 명 Comp-00 계산된 정확한 질량 M+1
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드 Comp-14 380,25359 381,260869
N'-(4-{2-[3-(카르바모일메톡시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드 Comp-15 349,20016 350,207437
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드 Comp-16 395,25326 396,260535
N-메틸-N'-[(5Z)-13-[(페닐카르바모일)메톡시]트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드 Comp-17 431,27841 432,285687
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(옥산-4-일)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드 Comp-18 439,30462 440,311902
N-메틸-N'-[(5Z)-13-{[(1,3-옥사졸-2-일)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]에탄디아미드 Comp-19 422,25292 423,260201
N'-[(5Z)-13-{[(4-메톡시페닐)카르바모일]메톡시}트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 Comp-20 461,28897 462,296252
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[(페닐카르바모일)메톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 Comp-21 425,23146 426,238737
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 Comp-22 403,24711 404,254387
N-메틸-N'-[4-(2-{3-[2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에톡시]프로필}페닐)부틸]에탄디아미드 Comp-23 419,24202 420,249302
4-{2-[3-(2-{4-[(메틸카르바모일)포름아미도]부틸}페닐)프로폭시]아세트아미도}벤조산 Comp-24 469,22129 470,228567
N'-[(5Z)-13-[2-(4-히드록시-2-옥소-2,5-디히드로푸란-3-일)-2-옥소에톡시]트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 Comp-25 438,2366 439,243883
N'-[4-(2-{3-[2-(히드록시메틸)페녹시]프로필}페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 Comp-26 398,22056 399,227838
N'-[(5Z)-13-(2-히드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 Comp-27 390,25186 391,259138
N'-[(5Z)-13-(3-히드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 Comp-28 390,25186 391,259138
N'-(4-{2-[3-(3-히드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드 Comp-29 384,20491 385,212188
N'-[(5Z)-13-(4-히드록시페녹시)트리덱-5-엔-1-일]-N-메틸에탄디아미드 Comp-30 390,25186 391,259138
N'-(4-{2-[3-(4-히드록시페녹시)프로필]페닐}부틸)-N-메틸에탄디아미드 Comp-31 384,20491 385,212188
N'-[4-(2-{3-[(4-히드록시페닐)메톡시]프로필}페닐)부틸]-N-메틸에탄디아미드 Comp-32 398,22056 399,227838
실시예 2: 형광 혈관조영술을 사용한 혈관 누출을 측정함으로써 평가된 레트에서의 레이저 유도된 맥락막 혈관신생 모델에서 화합물 1의 효능
래트에서의 레이저 유도된 CNV 모델은 습성 연령-관련 황반변성 (AMD)과 같은 눈의 염증 및 혈관형성을 특징으로 하는 몇몇 안 질환의 치료를 위한 약물의 치료 효능을 입증하기 위해 널리 사용되는 모델이다. 이 모델에서 브루크 막의 층에 집중된 레이저 화상이 이 막의 파열, 국소 손상에 뒤이어, 새로운 혈관의 성장 및 염증을 야기한다. 이들 새롭게 형성된 혈관은 전형적으로 누출성(leaky)이다. 이 누출은 눈 뒤쪽에 있는 형광 염료 (플루오레세인)의 혈관외유출에 의해 측정되며 새롭게 성장한 혈관의 양에 비례하는 혈관 누출에 대한 널리 허용된 마커이다. 이 방법은 또한 인간의 임상 실습에서 최첨단 절차이다.
이 연구 계획에 기재된 모든 표준 운영 절차 및 프로토콜은 윤리위원회(Ethics Committee)에 의해 검토된 바 있다. 모든 동물은 실험적 및 기타 과학적 목적으로 사용되는 척추 동물의 보호를 위한 지침 2010/63/UE 유럽 협약(the Directive 2010/63/UE European Convention for the Protection of Vertebrate Animals used for Experimental and Other Scientific Purposes) 및 안과 및 시력 연구에서의 동물의 사용을 위한 시과학 및 안과학 연구 협회 (ARVO) 성명서(the Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) Statement for the Use of Animals in Ophthalmic and Vision Research)에 따라 처리하였다.
동물: 유도 당일에 8-10 주령의 갈색 노르웨이 래트.
혈관신생의 유도: 동물을 자일라진과 케타민의 믹스(mix)의 근육내 주사에 의해 마취시켰다. 오른쪽 눈 눈동자는 취급하기 전에 한 방울의 0.5% 트로피카미드를 주입하여 확장시켰다. 콘택트 렌즈와 슬릿 램프를 통해, 0.1초 동안, 주된 망막 혈관 가지 사이의 시신경 주위의 75 μm 지점 상에 170-180 mW의 532 nm 레이저 빛 (비리디스(Viridis) 레이저, 프랑스 콴텔)을 적용함으로써 마취된 동물에 대한 6회 화상을 오른쪽 눈에서 생성시켰다. 레이저 적용시의 버블 생성은 브루크 막의 파열을 확인해 주었다.
처리: 비히클 대조군의 경우, 혈관신생 유도 직후, 0일째, 비히클을 100 μL 해밀턴(Hamilton) 주사기에 탑재된 30-G-바늘을 사용하여 수술 현미경 하에 오른쪽 눈에 유리체내 주사 (5 μL)하였다. 투여는 마취된 동물 (혈관신생 유도와 동일한 마취)에 대해 이루어졌다. 제1 처리 군에서, 화학식 (VI)에 나타낸 바와 같은 구조를 갖는 화합물 1을 1일 1회 0일 (유도전 3시간 ± 15분)부터 23일까지 복강내 투여하였다 (100 μL/100 g). 또 다른 처리 군에서 화합물 1을 1일 2회 0일 (유도 전 3시간 ± 15분)부터 22일 (q7 h ± 30분)까지 위관 영양법 (1 mL/100 g)을 통해 경구 투여하였다.
플루오레세인 혈관조영술: 하이델베르그 망막 혈관조영상(Heidelberg Retinal Angiograph) (HRA)을 사용하여 플루오레세인 혈관조영술을 14일 및 21일째 레이저처리된 오른쪽 눈에서 수행하였다. 마취 후 (상기 참조), 10% 소듐 플루오레세인을 250 μL/100 g 체중으로 피하 주사하고, 형광 사진을 염료 주입 10분 후에 기록하였다. 플루오레세인 혈관조영술에 의한 평가를 위해 플루오레세인의 누출은 연구 군들에 대해 차폐된 두 명의 독립적인 검사자에 의해 혈관조영상에서 평가되었고 다음과 같이 등급화하였다: 점수 0: 누출 없음; 점수 1: 약간 얼룩짐; 점수 2: 중간 정도로 얼룩짐; 점수 3: 강하게 얼룩짐.
생전 단계 종료(In-life phase termination): 23일째 연구 종료시, 모든 동물을 마취시킨 다음에 (상기 참조), 펜토바르비탈의 과량 투여된 심장내 주사를 사용하여 안락사시켰다. 이 방법은 유럽 당국에 의해 권장된 방법 중 하나이다.
통계 분석: 통계 분석은 프리즘(Prism) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다. 크러스칼-왈리스 분석을 수행하였으며 약물 효과는 다중 비교를 위한 던 검정을 사용하여 평가하였다; 각각의 처리 군을 각각의 시점에서 비히클의 처리 군과 비교하였다. 0.05 미만의 p 값이 유의할 것이다.
결과를 도 1에 나타냈다.
실시예 3: 토끼 눈의 상이한 구획에서 경구, 국소 또는 유리체내 투여 후 Comp-02 분포
이 실시예는 유리체내 주사 후 후방 안구(posterior eye)에서 Comp-02의 최고 안구 노출이 도달된다는 것을 보여준다.
재료 및 방법
연구 설계: 합성 17,18-EEQ-효능제의 분포 거동을 통찰하기 위해, 색소 침착된 HY79b 토끼에서 안구 약물동태학적 연구를 수행하였다. 간단히, 투여 경로 당 15 마리의 수컷 토끼를 자일라진과 케타민의 혼합 용액의 근육내 주사에 의해 표 2 내지 4에 나타낸 샘플 추출 시점에서 마취시켰다. 혈액 수집을 K3EDTA 튜브에서 심장 천자에 의해 수행하고 2000 g에서, 10분 4℃에서 원심분리하였다. 대략 약 3 mL의 혈장을 샘플 추출하고, 플라스틱 튜브에 넣고, 액체 질소에서 급속 동결시키고 검정 때까지 -80℃에서 보관하였다. 그 다음에 동물을 과량 투여된 펜토바르비탈의 심장내 주사에 의해 안락사시켰다. 이 방법은 유럽 당국에 의해 안락사에 대해 권장된 방법 중 하나이다 (French decree No. 2013-118, dated February 01, 2013 publishing the European directive 2010/63/UE. J.Offic.Rp.Fr. 2013; Text 24 out of 130). 안락사 직후, 양쪽 눈으로부터의 샘플을 신속하고 주의하여 취하고, 플라스틱 튜브에 넣고, 중량을 재고, 액체 질소에서 급속 동결시키고 검정 때까지 -80℃에서 보관하였다. Comp-02의 함량은 확립된 RRLCMS/MS 방법에 따라 안구 샘플 및 혈장에서 결정하였다. 결과는 표 5 내지 표 7에 제시하였으며 상이한 약물동태학적 파라미터에 대한 평균값으로서 표시하였다. 매스헌터(MassHunter) 소프트웨어를 사용하여 크로마토그램 통합을 수행하였다. 겉보기 Cmax 및 Tmax, T1/2, AUC1-48h를 엑셀(Excel)® 소프트웨어에 의해 계산하였다. 농도는 조직/눈 구획의 ng/g 또는 ng/mL로 표시하였다.
결과
경구 투여 후 Comp-02는 방수 (15 마리 동물 중 1 마리 제외) 및 망막 (15 마리 동물 중 2 마리 제외) 샘플 둘 다에서 검출의 하한치 (0.1 ng/10 μl 주사) 미만이었다. 그러나, Comp-02의 경구 투여는 맥락막 조직에서 2 mg/kg (0.2 mg/mL) 투여 후 1시간에 유효 용량 수준 (246 ng/g) 뿐만 아니라 상당한 혈장 농도 (1213 ng/mL, 투여 후 1시간)에 도달하였다. 최대 수준에 상응하여 상당한 노출이 단지 맥락막 및 혈장에서만 보였다 (AUC1-48시간 (ng*h/mL): 1387 및 6331).
국소 투여의 경우, 검안에 의해 점검된 바와 같이, Comp-02 제제가 육안으로 보이게 매우 잘 견디는 것으로 밝혀졌다. 표 6은, 일반적으로 매우 낮은 수준 이외에도, 방수 (88 ng/mL, 투여 후 1시간)에서, 뒤이어 맥락막 (79 ng/g 투여 후 1시간)에서 최고 용량 수준을 보였음을 나타낸다. 망막에서 및 혈장에서 둘 다 단지 낮은 농도에 도달하였다 (24 ng/g 투여 후 1시간 및 31 ng/mL 투여 후 0.5시간). 모든 시험된 안구 조직 (AUC1-48시간 (ng*h/mL): 방수의 경우 324, 맥락막의 경우 117 및 망막의 경우 21)에서 뿐만 아니라 혈장 (262 ng*h/mL)에서도 국소 투여 후 AUC1-48시간 값이 낮았다.
또한, 유리체내 주사의 경우 Comp-02 제제는 슬릿 램프를 사용한 안구 검사에 의해 점검된 바와 같이, 육안으로 보이게 매우 잘 견디는 것으로 밝혀졌다. 표 6은, 상당한 Comp-02 수준이 눈의 모든 조직 및 혈장에서 발견되었음을 보여 준다. 최고 수준이 맥락막 (14957 ng/g 주사 후 1시간)에 뒤이어 망막 및 유리체 (10052 ng/g 및 6647 ng/mL 주사 후 1시간)에서 발견되었다. 노출은 혈장 (287 ng*h/mL)의 경우를 제외하고는 >55000 (AUC1-48시간 (ng*h/mL): 유리체의 경우 55401, 맥락막의 경우 63283 및 망막의 경우 79866)이었다.
요약하면, 후방 안구에서 Comp-02의 최고 안구 노출이 경구 및 국소 투여와 비교하여 유리체내 주사 후 도달하였다.
경구 투여를 위한 연구 설계
군 제제 투여 샘플 추출을 위한 시점 동물 수
1 등장성 염 용액 중 Comp-02 T0h: 단일 경구 투여
2 mg/kg, 0.2 mg/mL		 1h ± 6 min 1, 2, 3
2 4h ± 24 min 4, 5, 6
3 8h ± 48 min 7, 8, 9
4 24h ± 144 min 10, 11, 12
5 48h ± 288 min 13, 14, 15
국소 투여를 위한 연구 설계
군 제제 투여 샘플 추출을 위한 시점 동물 수
1 등장성 염 용액 중 Comp-02 T0h: 양쪽 눈에 단일 점적 50 μl (1 mg/mL) 30 min ± 3 min 1, 2, 3
2 1h ± 6 min 4, 5, 6
3 2h ± 12 min 7, 8, 9
4 4h ± 24 min 10, 11, 12
5 24h ± 144 min 13, 14, 15
유리체내 투여를 위한 연구 설계
군 제제 투여 샘플 추출을 위한 시점 동물 수
1 등장성 염 용액 중 Comp-02 T0h: 양쪽 눈에 50 μl (1 mg/mL)의 단일 유리체 주사 1h ± 6 min 1, 2, 3
2 2h ± 12 min 4, 5, 6
3 8h ± 48 min 7, 8, 9
4 24h ± 144 min 10, 11, 12
5 48h ± 288 min 13, 14, 15
경구 투여 후 안구 조직 및 혈장의 약물동태학적 파라미터
방수 망막 맥락막 혈장
Cmax 8 15 246 1213
Tmax 1 4 1 1
t1/2 NA NA 9 6
AUC 1-48시간 12 64 1387 6331
Cmax= 측정된 최고 평균값 (ng/g 또는 mL의 조직)
Tmax= 최고 평균값이 측정된 시점 (시간)
AUC 시간 1에서 시간 2= ng/g 또는 mL의 조직에서 곡선 하 면적
t1/2 = ln(2) / (-a) (여기서 a = ln (농도)의 기울기 = f(t))
t1/2 = Tmax 값으로부터 계산됨
NA = 해당 없음, 이용 가능한 불충분한 데이터
국소 투여 후 안구 조직 및 혈장의 약물동태학적 파라미터
방수 망막 맥락막 혈장
Cmax 88 24 79 31
Tmax 1 1 1 0.5
t1/2 1 NA 0.7 5.4
AUC 1-48시간 324 21 117 262
Cmax= 측정된 최고 평균값 (ng/g 또는 mL의 조직)
Tmax= 최고 평균값이 측정된 시점 (시간)
AUC 시간 1에서 시간 2= ng/g 또는 mL의 조직에서 곡선 하 면적
t1/2 = ln(2) / (-a) (여기서 a = ln (농도)의 기울기 = f(t))
t1/2 = Tmax 값으로부터 계산됨
NA = 해당 없음, 이용 가능한 불충분한 데이터
유리체내 주사 후 안구 조직 및 혈장의 약물동태학적 파라미터
유리체 망막 맥락막 혈장
Cmax 6647 10052 14957 19
Tmax 1 1 1 2
t1/2 4.6 2.6 2.4 4.2
AUC 1-48시간 55401 79866 63283 287
Cmax= 측정된 최고 평균값 (ng/g 또는 mL의 조직)
Tmax= 최고 평균값이 측정된 시점 (시간)
AUC 시간 1에서 시간 2= ng/g 또는 mL의 조직에서 곡선 하 면적
t1/2 = ln(2) / (-a) (여기서 a = ln (농도)의 기울기 = f(t))
t1/2 = Tmax 값으로부터 계산됨
NA = 해당 없음, 이용 가능한 불충분한 데이터
실시예 4: HL-1 심근세포에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 항염증 효과
재료 및 방법
시험관내에서 본 발명의 일부인 화합물의 항염증 잠재성을 조사하기 위해, 심근세포 세포주를 사용하였다 (마우스 유래 불멸화된 심근세포, HL-1 세포). 세포를 비히클 (0.01% 에탄올) 또는 상이한 농도의 시험 화합물 (Comp-02: cE= 10 nM, 100 nM 또는 1 μM)로 처리하였다. 동시에, 세포를 1 μg/mL 지질다당류 (LPS)로 시험감염시켰다. 배양 24시간 후, 세포를 가공하여 생존력 (도 2) 및 염증유발성 시토카인 TNF 알파의 방출 (도 3)을 측정하였다.
결과
결과를 도 2 및 도 3에 제시하였다. 염증 자극 LPS는 세포 생존력의 상당한 감소를 야기하였다. 이 세포독성 효과는 Comp-02, 도 2에 의해 용량 의존적으로 역전되었다. 게다가, LPS-인큐베이션은 염증유발성 시토카인 TNF 알파의 생산을 상당히 유도하였다 (도 3). Comp-02 단독으로는 TNF 알파 생산에 영향을 미치지 않았다. HL-1 세포로부터 LPS-유도 TNF 알파 방출은 유의하게 그리고 용량 의존적으로 Comp-02에 의해 감소되었다 (도 3).
실시예 5: 중증 고혈압 및 말단-장기 손상의 래트 모델에서 신장 및 심장 염증에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체의 억제 효과
재료 및 방법
이 연구의 목적은 수컷 이중 트랜스제닉 래트 (dTGR)에서 생리학적 파라미터, 임상 화학 및 말단-장기 손상에 대한 17,18-EEQ (Comp-02)의 대사적으로 강력한 유사체 또는 비히클 (등장성 염 용액)의 지속적인 경구 처리의 효과를 평가하고 비교하는 것이었다. 동일한 유전적 배경의 비처리 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (SD)를 대조군으로서 사용하였다. 인간 레닌 및 안지오텐시노겐 유전자를 과다 발현하는 이중 트랜스제닉 래트는 중증 고혈압을 발병하고 심장 비대 및 신부전증으로 인한 Ang-II 유도 말단-장기 손상의 모델이다. 게다가, dTGR 모델은 중증 심방성 고혈압, 심장 비대 및 신장 경화증 (현저한 섬유증 및 염증을 가짐)을 특징으로 한다.
실험을 시작하기 전에 동물을 무작위로 화합물 또는 비히클 처리에 배정하였다. 실험 전에 고형사료(chow)를 모든 처리 군뿐만 아니라 SD-대조군 동물의 경우 오메가-6 풍부 고형사료로 변경하였다. dTGR 화합물 처리 동물은 위관 영양법에 의해 21일 동안 1.33 mg/kg으로 1일 2회 투여받았다. Comp-02는 61.6 ppm Na2CO3 및 적용을 위해 즉시 사용 가능한 0.9% NaCl 용액 중에서 제조하였으며, 한편 dTGR 동물은 비히클 대조군용으로 즉시 사용 가능한 0.9% NaCl 용액으로 1일 2회 투여받았다. 적용 부피는 5.0 mL/kg b.w이었다. 21일의 처리 후, 7주령에서, 펜토바르비탈 마취 (20 mg/kg b.w., 헤파린 500 I.E./mL) 하에 심장 제거를 통해 동물을 희생시키고 혈액과 장기를 채취하였다. 심장 및 신장을 제거하고 중량을 쟀다. 심장 및 신장을 나누고 분자생물학 분석을 위해 액체 질소에서 급속 동결시키고, -40℃의 이소펜탄에 냉동시키고 크리오슬라이드(cryoslide)용으로 -80℃에서 보관하였다. 티슈텍(TissueTek)에 포매된 냉동된 신장 및 심장을 5 μm 두께로 냉동절단하였다. 냉동 절편을 빙-냉 아세톤으로 고정시키고, PBS로 세척하고, 실온에서 정상적인 당나귀 혈청으로 차단시켰다. 그 다음에 절편을 4℃에서 밤새 어두운 습한 챔버에서 1차 모노클로날 항체 마우스 항-ED1 (cD68) (AbD 세로텍(serotec))로 인큐베이션하였다. PSB로 세척한 후 슬라이드를 실온에서 어두운 습한 챔버에서 2차 항체 당나귀 항-마우스 (Cy3)로 90분 동안 인큐베이션한 후 벡타실드(vectashield)로 탑재하였다. 디지털 영상-처리 프로그램 악시오비젼(AxioVision) 4.8을 갖춘 차이스(Zeiss) 악시오플랜(Axioplan)-2 영상화 현미경을 사용하여 샘플을 분석하였다. 모든 평가는 한 명의 맹검 조사자에 의해 수행하였다. 침윤성 대식세포의 분석은 심장 (심실) 및 신장 조직 (외 수질 및 피질) 절편에서 ED1 양성 세포를 나열함으로써 행하였다. 데이터는 절편당 20개의 무작위로 선택된 뷰 필드, 중복되지 않는 필드의 합으로서 표시하였다.
통계 분석은 면역조직화학에 대한 소프트웨어 R로 수행하였다. 데이터가 비모수(nonparametric) (카운트)이므로 크러스칼-왈리스 검정이 전반적인 군 차이에 적용되었으며 한편 FDR 보정된 쌍별 U-검정(pairwise U-test)을 사용하여 개개 군 간의 차이를 분석하였다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주하였다
결과
도 4 및 도 5는 dTGR 동물에서 염증을 조정하는 17,18-EEQ (Comp-02)의 강력한 유사체의 잠재성을 보여 준다. 이는 염증에 대한 마커로서 ED1 염색을 통한 대식세포 침윤으로 심장 (도 4) 및 신장 (도 5) 둘 다에서 측정하였다. 나타낸 값은 사분위수 범위로 중앙값으로서 표시되어 있다. 카운트 값은 20개 뷰 필드의 빈에 풀링된다. 결과는 dTGR 동물이 비처리 SD 동물과 비교하여 심장 또는 신장 조직에서 상당한 더 많은 양의 침윤된 대식세포를 갖는다는 것을 보여 준다 (도 4 및 도 5). 그러나, Comp-02 처리는 비히클 처리된 dTGR과 비교하여 dTGR 동물에서 대식세포 침윤 (ED1 양성 세포)의 상당한 감소를 야기하였다.

Claims (16)

  1. 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애를 치료하거나, 발생 위험을 감소시키거나 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    P-E-I (I)
    상기 식에서,
    P는 화학식 (II)로 나타내지는 기이고:
    -(CH2)n-O-(CH2)k-X (II)
    상기 식에서,
    n은 0 또는 3 내지 8의 정수이고;
    k는 0, 1 또는 2이되; 바람직하게는 단, n이 0인 경우 k는 1이고, 가장 바람직하게는 k는 1이고;
    X는 CH2OH, CH2OAc, CH(O) 또는
    Figure pct00086

    Figure pct00087
    및
    Figure pct00088

    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고
    바람직하게는 X는
    Figure pct00089
    이고;
    여기서,
    R 및 R'는 각각 독립적으로 수소 원자; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 기를 나타내고;
    R1은 하이드록실 기, C1-C6알콕시, ―NHCN, ―NH(C1-C6알킬), ―NH(C3-C6사이클로알킬), ―NH(아릴), 또는 ―O(C1-C6알킬디일)O(C=O)R11을 나타내고; R11은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
    R2는 -NHR3; -NR20R21; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 하이드록실 기, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 -C3-C10-헤테로사이클릴; -(Xaa)o; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
    Figure pct00090

    Figure pct00091
    및
    Figure pct00092

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R3은 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); -C1-C6알칸디일(CO2H), 아릴 기, 헤테로아릴 기, 사이클로알킬 기 또는 헤테로사이클로알킬 기를 나타내고, 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 사이클로알킬 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고; 여기서 헤테로사이클로알킬 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬 및 -C(=O)OR51로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R30은 C1-C6알킬, 또는 아릴 기이고, 여기서 C1-C6알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자, 또는 하이드록실 기로 임의로 치환되고; 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R31은 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
    R32는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 또는 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소 원자; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C1-C6알킬 기; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C3-C6사이클로알킬 기; -C1-C6알킬디일(CO2H)을 나타내거나, 함께, 하나 이상의 C1-C6알킬 기(들), C1-C6알콕시 기(들), 불소 또는 염소 원자(들) 또는 하이드록실 기(들)로 치환될 수 있는 C3-C10-헤테로사이클로알킬을 형성하고;
    R22는 수소 원자, C1-C6알킬 기; 또는 C3-C6사이클로알킬 기이고; 여기서 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시, 아르알킬 기, 헤테로알킬 기 또는 헤테로알킬사이클로알킬 기로 임의로 치환되고;
    R23은 -OH, -O(C1-C3)알킬, 또는 -N(C1-C3)디알킬이고;
    i는 1 내지 10의 정수이고;
    R24, R25, 및 R26은 각각 독립적으로 수소 원자; ―C(=O)C11-C21알킬; 또는 ―C(=O)C11-C21알케닐을 나타내고;
    R27은 ―OH; ―O(CH2)2NH2, ―OCH2-[CH(NH2)(CO2H)], ―O(CH2)2N(CH3)3; 또는
    Figure pct00093
    를 나타내고;
    Xaa는 Gly, 통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 비-통상의 D,L-, D- 또는 L-아미노산, 또는 2- 내지 10-mer 펩티드를 나타내고; 아미드 결합에 의해 -C(=O)에 결합되고;
    o는 1 내지 10의 정수이고;
    R4는
    Figure pct00094

    Figure pct00095
    및
    Figure pct00096

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 0, 1, 또는 2이고;
    R5는 수소 원자; 불소 또는 염소 원자; -CF3; -C(=O)OR51; -NHC(=O)R52; -C(=O)NR53R54; 또는 -S(O2)OH를 나타내고;
    R51은 수소 원자; C1-C6알킬 기; 또는 C3-C6사이클로알킬 기를 나타내고; 여기서 C1-C6알킬 기 또는 C3-C6사이클로알킬 기는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록실, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되고;
    R52, R53 및 R54는 각각 독립적으로 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C1-C6알킬 기; 하나 이상의 불소 또는 염소 원자(들)로 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 기; 또는 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴 기를 나타내고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 하이드록실 기; -O(C1-C6)알킬 기, -O(C2-C6)알케닐 기, -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C1-C6)알킬 기, 또는 -O(C1-C6)알킬디일O(C=O)(C2-C6)알케닐 기를 나타내고; 여기서 C1-C6알킬 기 및 C2-C6알케닐 기는 NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6 알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 또는 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들)로 치환될 수 있거나;
    R6은 하이드록실 기를 나타내고 R7은 기:
    Figure pct00097
    를 나타내고;
    R9는 C1-C6알킬, 또는 아릴을 나타내고; 여기서 C1-C6알킬은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일-C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, C1-C6알콕시, 아릴, 아릴옥시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알콕시로 임의로 치환되고; 여기서 아릴 기는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    g는 1 또는 2이고;
    X1은 산소 원자; 황 원자; 또는 NH를 나타내고;
    X2는 산소 원자; 황 원자; NH; 또는 N(CH3)을 나타내고;
    X3은 산소 원자; 황 원자; 질소 원자; 탄소 원자; 또는 C-OH를 나타내고; 점선은 탄소-탄소 결합 또는 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;
    E는 화학식 (III) 또는 (IV)로 나타내지는 기이고:
    Figure pct00098

    상기 식에서,
    R12 및 R13은 바람직하게는 cis 배위이고, 여기서,
    화학식 (III)에서의 환 A는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하는, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 5원 또는 6원 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 나타내고, 이 환은 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), 및 ―N(C1-C6)디알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있고; L 및 T는 각각 독립적으로 환 원자를 나타내고, 여기서 L 및 T는 서로 인접하고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 하이드록실, -NH2, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, ―C(=O)-아릴, ―C(=O)C1-C6알킬, 또는 -SO2(C1-C6알킬); 또는 -SO2아릴을 나타내고; 여기서 전술한 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 어느 것이든 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R12 및 R13은 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    I는 -(CH2)m-Y이고, 여기서
    m은 3 내지 6의 정수이되, 단, E가 화학식 (III)에 따르는 기인 경우 m은 3 내지 5의 정수이고;
    Y는 -U-V-W-(CH2)p-(CH3)q를 나타내고, 여기서, p는 0 내지 6의 정수이고; q는 0 또는 1이며; U는 부재하거나 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, U가 V 및 W와 함께 에폭시 기를 형성하는 경우 U는 단지 CH만이고; V는 -C(O)-, -C(O)-C(O)-, -O-, 및 -S-로 이루어진 군으로부터 선택되고; W는 CH, CH2 및 NR40으로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, W가 U 및 V와 함께 에폭시 기를 형성하는 경우 W는 단지 CH만이거나;
    Y는
    Figure pct00099

    Figure pct00100

    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서,
    R40, R41, R43, R44, R46, R48 및 R49는 각각 독립적으로 수소 원자, -C1-C6알킬, -C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알콕시, ―C(=O)아릴, 또는 ―C(=O)C1-C6알킬을 나타내고, 여기서 전술한 C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, C1-C6알콕시, 또는 아릴 중의 어느 것이든 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나; R40과 R41, 또는 R43과 R44는 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    R42, R45, R47 및 R50은 각각 독립적으로 -C1-C3알킬을 나타내고, 여기서 C1-C3알킬은 -NH2, ―NH(C1-C3)알킬, ―N(C1-C3)디알킬, C1-C3알킬카르보닐옥시-, C1-C3알콕시카르보닐옥시-, C1-C3알킬카르보닐티오-, C1-C3알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C3)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있거나; R40과 R41; R43과 R44; R49와 R50은 함께 취해져 5원 또는 6원 환을 형성하고, 이 환은 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, C1-C6알킬카르보닐옥시-, C1-C6알콕시카르보닐옥시-, C1-C6알킬카르보닐티오-, C1-C6알킬아미노카르보닐-, 디(C1-C6)알킬아미노카르보닐-, 불소 또는 염소 원자, 및 하이드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환될 수 있고;
    f는 0 내지 2의 정수이되;
    단,
    X가 화학식 (II)의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카르보닐 탄소를 가진 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카르바메이트 또는 카르바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드이다.
  2. 제1항에 있어서,
    단,
    X가 화학식 (II)의 산소 원자에 대해 알파 또는 베타 위치에 카르보닐 탄소를 가진 -C(=O)O-모티프를 포함하지 않는 경우, Y는 옥스아미드, 카르바메이트 또는 카르바미드이고, 바람직하게는 Y는 상기 정의된 바와 같은 옥스아미드인 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    단,
    n이 3, 5, 6, 7 또는 8인 경우, k는 1이고, E는 화학식 (III) 또는 화학식 (IV)에 따르는 기이고, 여기서 R12 및 R13 각각은 수소 원자이고;
    P는 기:
    -(CH2)3-O-(CH2)-X81; -(CH2)5-O-(CH2)-X81
    를 나타내고;
    여기서, X81은
    Figure pct00101
    및
    Figure pct00102

    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
    R1'는 상기 R1과 같이 정의되고;
    R2'는 -NHR3'; -OR22'; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
    여기서 R2는
    Figure pct00103

    Figure pct00104
    및
    Figure pct00105

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서,
    R3'는 (SO2R30); (OR31); -C1-C6알칸디일(SO2R32); 또는 -C2-C6알칸디일(CO2H)를 나타내고;
    R22'는 수소 또는 C3-C6사이클로알킬 기이고, 이는 -NH2, ―NH(C1-C6)알킬, ―N(C1-C6)디알킬, ―NH(C1-C6)알킬디일- C1-C6알콕시, 1, 2 또는 3개의 불소 또는 염소 원자(들), 하이드록시, 또는 C1-C6알콕시로 임의로 치환되고;
    R23 및 i는 상기 정의된 바와 같고;
    R24, R25, R26, 및 R27은 상기 정의된 바와 같고;
    R4'는 상기 R4와 같이 정의되고; h는 상기와 같이 정의되고;
    R6' 및 R7'는 상기 R6 및 R7과 같이 정의되고;
    R8'' 및 R8''는 상기 R8 및 R8'와 같이 정의되고;
    R9'는 상기 R9와 같이 정의되고; R9''는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 아릴을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가
    Figure pct00106
    이고;
    여기서, R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내거나;
    여기서 R2가
    Figure pct00107

    Figure pct00108
    및
    Figure pct00109

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서 R23 및 i가 상기 정의된 바와 같고;
    여기서 R22, 및 R23 내지 R27이 제1항에 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(=O)OH 또는 카르복실산의 적합한 염, 바람직하게는 유리 카르복실산인 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서, X가
    Figure pct00110
    이고,
    여기서 R2가 -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체이거나; 여기서 R2가
    Figure pct00111

    Figure pct00112
    및
    Figure pct00113

    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    여기서, R22, R23 내지 R27 및 i가 제1항에 정의된 바와 같고, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(=O)OH, 바람직하게는 유리 카르복실산이고, Y가 제1항에 따라 정의된 옥스아미드 중의 하나인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 (V)를 가진 화합물:
    Figure pct00114
    화학식 (V)
    상기 식에서,
    R55는 -OH; -OR22; -(OCH2-CH2)i-R23; 당류의 1-O-, 3-O-, 또는 6-O-위치를 통해 에스테르 결합에 의해 -C(=O)에 결합된, 단당류, 또는 이당류, 또는 그의 유도체를 나타내고;
    R22, R23 및 i는 제1항에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R22는 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고 i는 바람직하게는 2 내지 4, 보다 바람직하게는 3이고;
    Y는
    Figure pct00115

    Figure pct00116

    로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 나타내고;
    여기서, R40 내지 R50은 제1항에 정의되어 있고, 바람직하게는 R40은 수소 원자 또는 C1-C6알킬 기, 보다 바람직하게는 수소 원자이고;
    R57 및 R58은 수소이거나; 함께, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 불소 또는 염소 원자, 하이드록실 기, 아미노 기, ―NH(C1-C6알킬), ―N(C1-C6)디알킬, 및 옥소 치환기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개 또는 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된, 5원 또는 6원 환, 바람직하게는 방향족 환을 형성하고;
    s는 0, 1 또는 2이되, 단, R57 및 R58이 함께 5원 또는 6원 환을 형성하는 경우 s는 0이고;
    화학식 (V)에서 이중 결합은, R57 및 R58이 수소인 경우, 시스-배위의 이중 탄소-탄소 결합을 나타내거나, 이러한 이중 결합은 R57 및 R58에 의해 함께 형성된 5원 또는 6원 환의 일부인 것인 화합물.
  10. 제9항에 있어서,
    R55가 -OH 또는 -(OCH2-CH2)i-R23R을 나타내고; i가 2 내지 4이고, 바람직하게는 i가 3이고; R23이 바람직하게는 OH이고;
    Y가 옥스아미드, 카르바미드 또는 카르바메이트, 바람직하게는 C1-C6알킬 치환된 옥스아미드, 카르바미드 또는 카르바메이트이고;
    R57 및 R58이 둘 다 H이거나, 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하고, 바람직하게는 치환되거나 치환되지 않은 벤질 환을 형성하고;
    s가 1이거나, R57 및 R58이 함께 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 방향족 환을 형성하는 경우 s가 0인 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119
    및
    Figure pct00120

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항에 있어서, 화학식 (VI)을 가진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    Figure pct00121
    화학식 (VI)
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 장애가 염증과 연관되어 있으며, 바람직하게는 장애가 염증성 장애, 어떤 유형, 병인 또는 발병기전에 관계없이 다른 질환에 기인한 염증, 염증성 질환에 기인한 염증 및 면역 장애로부터 선택된 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애가 바람직하게는 혈관신생과 연관된 안과적 장애, 바람직하게는 연령-관련 황반 변성, 보다 바람직하게는 신생혈관 (습성) AMD 또는 위축성 (건성) AMD, 또는 망막병증, 보다 바람직하게는 미숙아 망막병증 (ROP); 당뇨병성 망막병증; 당뇨병성 증식성 망막병증; 망막 정맥 폐쇄, 예를 들어 망막 분지 정맥 폐쇄, 망막 중심 정맥 폐쇄; 겸상 적혈구 망막병증; 및 방사선 망막병증; 베스트병; 또는 스타가르트병인 것인 화합물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 화합물 또는 조성물이 경구, 국소, 피하, 근육내, 복강내, 정맥내, 비내, 안구내, 바람직하게는 경구 또는 복강내, 보다 바람직하게는 경구 투여되는 것인 화합물.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 스프레이, 에어로졸, 발포체, 흡입제, 분말, 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 차, 시럽, 과립, 저작성 정제, 연고, 크림, 겔, 좌약, 로젠지, 리포솜 조성물 및 주사에 적합한 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 투여 형태인 화합물 또는 조성물.

KR1020187031142A 2016-04-01 2017-04-03 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체 KR102433731B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662317253P 2016-04-01 2016-04-01
US62/317,253 2016-04-01
EP17153412.6 2017-01-26
EP17153412 2017-01-26
PCT/EP2017/057830 WO2017168007A1 (en) 2016-04-01 2017-04-03 Analogs of cyp-eicosanoids for use in treating or preventing a disorder associated with neovascularization and/or inflammation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180133251A true KR20180133251A (ko) 2018-12-13
KR102433731B1 KR102433731B1 (ko) 2022-08-22

Family

ID=57914813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187031142A KR102433731B1 (ko) 2016-04-01 2017-04-03 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP3435993A1 (ko)
KR (1) KR102433731B1 (ko)
AU (1) AU2017240193B2 (ko)
BR (1) BR112018070194A2 (ko)
CA (1) CA3019028A1 (ko)
WO (1) WO2017168007A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220226270A1 (en) * 2019-04-04 2022-07-21 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Very-long-chain polyunsaturated fatty acids, elovanoid hydroxylated derivatives, and methods of use
WO2023094615A1 (en) 2021-11-26 2023-06-01 Omeicos Therapeutics Gmbh Synthetic eicosanoid analogues for the treatment and prevention of diseases associated with increased gdf15 plasma concentration

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015110262A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Novel cyp-eicosanoid derivatives
KR102071813B1 (ko) * 2015-07-22 2020-01-30 오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하 심장 질환 치료용 cyp-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2208720A1 (en) * 2009-01-13 2010-07-21 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) Novel eicosanoid derivatives
CA2832422C (en) * 2011-04-06 2020-07-28 Mcw Research Foundation, Inc. Epoxyeicosatrienoic acid analogs and methods of making and using the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015110262A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin Novel cyp-eicosanoid derivatives
KR102071813B1 (ko) * 2015-07-22 2020-01-30 오메이코스 테라퓨틱스 게엠베하 심장 질환 치료용 cyp-에이코사노이드의 대사적으로 강력한 유사체

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017240193A1 (en) 2018-10-11
KR102433731B1 (ko) 2022-08-22
WO2017168007A1 (en) 2017-10-05
CA3019028A1 (en) 2017-10-05
AU2017240193B2 (en) 2022-09-08
BR112018070194A2 (pt) 2019-01-29
EP3435993A1 (en) 2019-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102137517B1 (ko) 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
JP6636133B2 (ja) 心疾患の治療に対するｃｙｐ−エイコサノイドの代謝的にロバストな類縁体
CA2868321A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
BR112020007967A2 (pt) imidazopiridina amidas substituídas e uso das mesmas
RU2730512C2 (ru) Новые производные CYP-эйкозаноидов
CA2929762A1 (en) Substituted 1,2,4-triazine-3,5-diones and the use thereof as chymase inhibitors
KR20180133251A (ko) 혈관신생 및/또는 염증과 연관된 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 cyp-에이코사노이드의 유사체
CN112341377A (zh) 一种杂环类化合物及其应用
JP6944465B2 (ja) 血管新生及び／又は炎症と関連する障害の治療又は予防における使用に対するｃｙｐ−エイコサノイドの類縁体
RU2776153C2 (ru) Аналоги cyp-эйкозаноидов для применения в лечении или предотвращении нарушения, связанного с неоваскуляризацией и/или воспалением
EP4367107A1 (en) Novel compounds as inhibitors of pcsk9
CN116783187A (zh) 作为新型二酰基甘油酯o-酰基转移酶2抑制剂的四氢吲唑衍生物的制备
WO2021143762A1 (en) Novel compounds as inhibitors of pcsk9
CN111356677A (zh) 四氢异喹啉类衍生物及其制备方法和用途
WO2023094615A1 (en) Synthetic eicosanoid analogues for the treatment and prevention of diseases associated with increased gdf15 plasma concentration

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right