KR20180126025A - 루테인 및/또는 제아잔틴의 신규 타정가능 제형 - Google Patents

루테인 및/또는 제아잔틴의 신규 타정가능 제형 Download PDF

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즈드라브카 미식
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Abstract

본 발명은 제분된 카로티노이드, 적어도 하나의 수성콜로이드, 글루코스 시럽, 수크로스 및 적어도 하나의 수용성 항산화제를 포함하는 고체 제형에 관한 것으로서, 상기 카로티노이드는 루테인 및 제아잔틴, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 수성콜로이드는 개질된 식품 녹말 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제분된 카로티노이드는 하기 입자 크기 분포를 갖는다:
0.6 내지 1.5 ㎛의 D [3,2] 및 1.1 내지 3.5 ㎛의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼(Fraunhofer) 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터 사이저 3000(Mastersizer 3000), 영국 멀번 소재의 멀번 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd))에 의해 측정됨).
상기 고체 제형은 식이 보충제 및 제약, 예컨대 멀티비타민 및/또는 멀티미네랄 정제에 사용되는 과립 형태이다. 놀랍게도, 이러한 정제는 낮은 압축 손실을 나타낸다.

Description

루테인 및/또는 제아잔틴의 신규 타정가능 제형
본 발명은 제분된 카로티노이드, 적어도 하나의 수성콜로이드, 글루코스 시럽, 수크로스 및 적어도 하나의 수용성 항산화제를 포함하는 고체 제형에 관한 것으로서, 상기 카로티노이드는 루테인 및 제아잔틴, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 수성콜로이드는 개질된 식품 녹말 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제분된 카로티노이드는 하기 입자 크기 분포를 갖는다:
0.6 내지 1.5 ㎛의 D [3,2] 및 1.1 내지 3.5 ㎛의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼(Fraunhofer) 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터 사이저 3000(Mastersizer 3000), 영국 멀번 소재의 멀번 인스트루먼츠 리미티드(Malvern Instruments Ltd))에 의해 측정됨).
바람직하게는, 개질된 식품 녹말 이외의 다른 수성콜로이드는 본 발명에 따른 고체 제형에 존재하지 않는다.
바람직하게는, 입자 크기 분포는 재분산된 제형이 초음파처리되고 원심분리된 후에 측정된다.
바람직하게는, 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터 사이저 3000, 영국 멀번 소재의 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정된 D [3,2]는 0.8 내지 1.2 ㎛, 보다 바람직하게는 D [3,2]는 0.8 내지 1.1 ㎛이다.
바람직하게는, 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터 사이저 3000, 영국 멀번 소재의 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정된, D [v, 0.5]는 1.1 내지 2.6 ㎛, 보다 바람직하게는 D [v, 0.5]는 1.1 내지 2.1 ㎛이다.
고체 제형은 식이 보충제 및 제약에 사용되는 과립의 형태이다. 이러한 식이 보충제 및 제약은 각각 정제, 예컨대 멀티비타민 및/또는 멀티미네랄 정제의 형태이다.
상기 과립의 입자 크기 분포는 하기와 같다:
200 내지 300 ㎛(바람직하게는 230 내지 270 ㎛)의 D [3,2] 및 220 내지 320 ㎛(바람직하게는 240 내지 290 ㎛)의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터 사이저 3000, 영국 멀번 소재의 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정됨).
바람직하게는, 상기 카로티노이드는 루테인이다. 루테인은 눈 건강에 중요한 역할을 한다. 따라서, 루테인을 포함하는 식이 보충제, 특히 정제 형태의 식이 보충제에 큰 수요가 존재한다. 일반적으로, 정제는 루테인을 그 자체가 아니라 제형의 형태로 함유하고, 여기서 상기 루테인은 분해 및 산화로부터 루테인을 보호하는 수성콜로이드의 매트릭스에 내포된다. 현재까지, 시장에서 이러한 루테인 정제는 높은 압축 손실을 나타낸다는 단점을 가져왔다.
압축 손실은 소정 조건하에 타정된 후, 유기 용매에 의해 제형으로부터 추출가능한 카로티노이드(특히 루테인)의 %로 정의된다.
압축 손실은 (약학) 정제의 제품수명에 대한 상대적 매개변수, 즉 상기 (약학) 정제에서 카로티노이드(특히 루테인)의 안정성에 대한 매개변수이다. 압축 손실이 보다 작은 경우, 정제의 제품수명이 보다 길다.
압축 손실은 하기에 의해 측정된다:
○ 제형 자체가 막자 사발을 이용함으로써 파괴되지 않도록, 정제를 주의깊게 제분하여 혼합물이 되게 하는 단계;
○ 압출된 카로티노이드(특히 루테인)만을 용해되도록 상기 혼합물을 적합한 용매(예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 페트롤에터)에 의해 처리하는 단계;
○ 용액(용매 + 카로티노이드, 특히 루테인)을 또 다른 용매(사이클로헥산 또는 이소프로판올)에 의해 희석하는 단계;
○ 상기 용액의 흡광도를 측정함으로써, 상기 용매 중 카로티노이드(특히 루테인)을 분석적으로 측정하는 단계; 및
○ 압출된 카로티노이드(특히 루테인)의 총량의 %를 계산하는 단계.
중요사항: 상기 제형의 매트릭스는 상기 유기 용매 중에 불용성이어야 한다.
본 발명의 제형은 루테인의 안정한 정제/식이 보충제의 제조에 특히 적합하다.
바람직하게는, 상기 정제는 12% 이하, 바람직하게는 10% 이하의 카로티노이드(특히 루테인)의 압축 손실(즉 0 내지 10%의 압축 손실)을 나타내는데, 즉 본 발명에 따른 제형을 포함하는 정제의 표면에 존재하는 카로티노이드(특히 루테인)의 양은 정제 중 카로티노이드(특히 루테인)의 총량을 기준으로 12 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하이다. 이러한 정제의 표면에 존재하는 카로티노이드(특히 루테인)는 큰 단점이 되는데, 이는 카로티노이드(특히 루테인)이 산화로부터 상기 수성콜로이드에 의해 더이상 보호되지 않기 때문이다. 5 내지 12.5 중량%의 압축 손실이 대부분의 목적에 실질적으로 용인된다.
본 발명에 따른 식이 보충제/정제
본 발명에 따른 제형은 전술된 바람직한 사항들에 의해 식이 보충제, 특히 정제 형태의 식이 보충제의 제조에 특히 적합하다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 제형을 포함하는 정제에 관한 것이기도 하다.
상기 정제는 비타민, 미네랄 염 및/또는 미량 원소들을 추가로 포함할 수 있다.
비타민의 예는 비타민 E, 비타민 C, 비타민 K, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D, 비오틴, 엽산, 나이아신, 나이아신 이미드, 판토텐산 및/또는 판토테네이트이다. 상기 화합물 대신에, 상응하는 유도체, 예컨대 상기 화합물의 에스터 및 염도 사용될 수 있다.
미네랄 염의 예는 칼슘, 인, 마그네슘, 칼륨 및 클로라이드이다.
미량 원소의 예는 크롬, 코발트, 철분, 불소(플루오라이드 염으로서 섭취됨), 요오드(요오드 염으로서 섭취됨), 구리, 망간, 몰리브데눔, 셀라늄, 실리슘 및 아연이다.
본 발명에 따른 고체 제형은 이후로 보다 상세히 기재된다.
본 발명에 따른 제형
루테인
가장 바람직하게는, 50 내지 80 중량%의 루테인 함량을 갖는 케민 푸즈(Kemin Foods)(미국 소재)로부터 이용가능한 이른바 "루테인 케이크(lutein cake)"가 출발 물질로서 사용된다. 루테인 케이크는 마리골드(Marigold) 꽃을 추출함으로써 수득된다. 또한, 루테인 케이크는 제아잔틴을 함유하고, 루테인 대 제아잔틴의 비는 약 9:1이다. 임의의 다른 천연 공급원으로부터, 또는 발효 또는 화학적 합성에 의해 수득되는 루테인도 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 루테인 및/또는 제아잔틴을 제외한 다른 카로티노이드는 존재하지 않는다. 출발 물질, 예를 들어 루테인 케이크에 이미 미량으로 존재할 수 있는 카로티노이드는 상기 제외에서 배제된다.
카로티노이드의 양
카로티노이드의 양은 과립의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 1 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 보다 더 바람직하게는 5 내지 17 중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 17 중량%이다.
카로티노이드가 루테인과 제아잔틴의 혼합물인 경우, 이의 몰 비는 바람직하게는 20:1 내지 2:1, 보다 바람직하게는 10:1 내지 4:1이다.
수성콜로이드
수성콜로이드는 개질된 식품 녹말 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이른바 OSA 녹말이 바람직하다.
개질된 식품 녹말
개질된 식품 녹말은 공지되어 있는 방법에 의해 친수성 부분 및 친유성 부분을 제공하는 화학적 구조를 갖도록 하기 위해 화학적으로 개질된 식품 녹말이다. 바람직하게는, 개질된 녹말은 이의 구조의 일부로서 탄화수소 장쇄(바람직하게는 C5 내지 C18)를 갖는다.
적어도 하나의 개질된 식품 녹말은 바람직하게는 본 발명의 고체 제형을 제조하는데 사용되지만, 2개 이상의 상이한 개질된 식품 녹말의 혼합물이 하나의 고체 제형에 사용될 수도 있다.
녹말은 친수성이고, 따라서 유화 능력을 갖지 않는다. 그러나, 개질된 식품 녹말은 공지되어 있는 화학적 방법에 의해 소수성 잔기로 치환된 녹말로부터 제조된다. 예를 들어, 녹말은 탄화수소 쇄로 치환된 환형 다이카복시산 무수물, 숙신산 무수물에 의해 처리될 수 있다(문헌[O. B. Wurzburg (editor), "Modified Starches: Properties and Uses, CRC Press, Inc. Boca Raton, Florida, 1986, and subsequent editions] 참고). 특히 바람직한 본 발명의 개질된 식품 녹말은 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
St는 녹말이고;
R은 알킬렌 라디칼이고;
R'은 소수성 기이다.
바람직하게는, R은 저급 알킬렌 라디칼, 예컨대 다이메틸렌 또는 트라이메틸렌이다. R'은 알킬 또는 알켄일 기일 수 있고, 바람직하게는 5 내지 18개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 바람직학 화학식 I의 화합물은 OSA 녹말(녹말 나트륨 옥텐일 숙시네이트)이다. 치환의 정도, 즉 에스터화된 하이드록시 기의 수 대 에스터화되지 않은 유리 하이드록시 기의 수는 통상적으로 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 4%, 보다 바람직하게는 3 내지 4%로 달라진다.
용어 "OSA 녹말"은 옥텐일 숙신산 무수물(OSA)에 의해 처리된 임의의 녹말(임의의 천연 공급원, 예컨대 곡물(corn), 찰옥수수(waxy maize), 찰곡물(waxy corn), 밀, 타피오카 및 포테이토; 또는 합성 공급원으로부터 유래됨)을 나타낸다. 치환의 정도, 즉 OSA에 의해 에스터화된 하이드록시 기의 수 대 에스터화되지 않은 유리 하이드록시 기의 수는 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.5 내지 4%, 보다 바람직하게는 3 내지 4%이다. OSA 녹말은 개질된 식품 녹말이라는 표현으로도 공지되어 있다.
용어 "OSA 녹말"은, 예를 들어 내셔널 스타치/인그레디온(National Starch/Ingredion)으로부터 시판되어 이용가능한 상표명 하이캡 100(HiCap 100), 캡슐(Capsul)(옥텐일부탄다이오에이트 아밀로덱스트린), 캡슐 HS, 퓨리티 검 2000(Purity Gum 2000), 클리어 검 Co03(Clear Gum Co03), 유니-퓨어(UNI-PURE), 하일론 VII(HYLON VII)(각각 내셔널 스타치 및 로퀘트 프뢰레스(Roquette Freres)로부터 시판되어 이용가능), 세레스타/카길(CereStar/Cargill)로부터 시판되어 이용가능한 상표명 C*EmCap; 또는 태이트 앤드 라일(Tate & Lyle)로부터 시판되어 이용가능한 것을 포함한다.
적어도 하나의 수성콜로이드( 개질된 녹말/OSA 녹말)의 양
개질된 식품 녹말(바람직하게는 OSA 녹말)의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 25 내지 45 중량%이다.
글루코스 시럽
글루코스 시럽이 그 자체로 또는 건조된 형태로 사용될 수 있다. 둘 다 시판되어 이용가능한 가수분해물, 즉 모노사카라이드, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드의 혼합물이다. 바람직하게는, 본 발명에 따라, 건조된 글루코스 시럽이 사용된다. 건조된 글루코스 시럽은 물론 건조되지 않은 글루코스 시럽도 바람직하다.
용어 "덱스트로스 당량(DE)"은 가수분해의 정도를 나타내고 건조 중량을 기준으로 D-글루코스로서 계산된 환원당의 양의 측정치이다. 수치는 고유 녹말이 0에 근사하는 DE를 갖고 글루코스가 100의 DE를 갖는 것을 기준으로 한다.
건조된 글루코스 시럽 및 건조되지 않은 글루코스 시럽은 통상적으로 20 이상의 DE 값에 의해 분류된다. 본 발명에 따라, 바람직하게는 20 내지 95, 보다 바람직하게는 20 내지 30, 가장 바람직하게는 20 내지 23의 DE를 갖는 건조된 글루코스 시럽이 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 2개의 글루코스 시럽의 혼합물은 하나가 낮은 DE, 바람직하게는 25 이하의 DE, 보다 바람직하게는 20 내지 25의 DE를 갖고 다른 하나가 높은 DE, 바람직하게는 90 이상의 DE, 보다 바람직하게는 90 내지 100의 DE를 갖는 것으로 사용된다.
건조된 글루코스 시럽의 양
건조된 글루코스 시럽의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 25 중량%이다.
건조되지 않은 글루코스 시럽이 사용되는 경우, 이는 동일한 양으로 사용된다.
수크로스 (즉 사카로스 )
본 발명의 바람직한 양태에서, 개질된 식품 녹말 대 건조된 글루코스 시럽 대 수크로스의 비는 (1.5 내지 2.5):(0.5 내지 1.5):(0.5 내지 1.5), 보다 바람직하게는 (1.8 내지 2.2):(0.8 내지 1.2):(0.8 내지 1.2), 가장 바람직하게는 2:1:1이다.
수크로스의 양
수크로스의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 25 중량%이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 건조된 글루코스 시럽의 양 및 수크로스의 양은 kg으로 하여 동일하다. 본 발명의 추가로 바람직한 양태에서, 개질된 식품 녹말의 양(kg)은 건조된 글루코스 시럽 및 수크로스의 총량(kg)과 동일한 양이다.
수용성 항산화제
바람직하게는, 수용성 항산화제는 나트륨 아스코르베이트이되, 다른 수용성 항산화제는 식품등급이고, 따라서 인간 섭취용으로도 사용될 수 있다.
수용성 항산화제의 양
수용성 항산화제(특히 나트륨 아스코르베이트)의 양은 제형의 총 중량을 기준으로 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%, 보다 바람직하게는 2 내지 7 중량%, 가장 바람직하게는 4 내지 6 중량%이다.
또한, 본 발명의 제형은 제형의 총 중량을 기준으로 7 중량% 이하, 바람직하게는 5 중량% 이하의 물을 함유할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 제분된 카로티노이드의 양, 적어도 하나의 개질된 식품 녹말의 양, 건조된 글루코스 시럽의 양, 수크로스의 양 및 수용성 항산화제(바람직하게는 나트륨 아스코르베이트)의 양의 합은 제형의 총 중량을 기준으로 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 양태에서, 제형은 제분된 카로티노이드, 적어도 하나의 개질된 식품 녹말, 건조된 글루코스 시럽, 수크로스, 수용성 항산화제(바람직하게는 나트륨 아스코르베이트) 및 물로 이루어진다.
본 발명의 추가로 바람직한 양태에서, 50 내지 80 중량%의 루테인 함량을 갖는 루테인 케이크가 사용되고, 루테인 케이크 대 개질된 식품 녹말, 건조된 글루코스 시럽 및 수크로스로 이루어진 매트릭스의 중량비는 1:(4 내지 6), 바람직하게는 1:(4.8 내지 5.5), 보다 바람직하게는 1:(5 내지 5.3)이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에서, 50 내지 80 중량%의 루테인 함량을 갖는 루테인 케이크가 사용되고, 루테인 케이크 대 개질된 식품 녹말의 중량비는 1:(1.5 내지 4), 바람직하게는 1:(2 내지 3), 보다 바람직하게는 1:(2.5 내지 2.7)이다.
본 발명의 추가로 바람직한 양태에서, 50 내지 80 중량%의 루테인 함량을 갖는 루테인 케이크가 사용되고, 루에인 케이크 대 건조된 글루코스 시럽의 중량비는 1:(0.5 내지 2), 바람직하게는 1:(1.0 내지 1.5), 보다 바람직하게는 1:(1.25 내지 1.35)이다.
본 발명의 추가로 바람직한 양태에서, 50 내지 80 중량%의 루테인 함량을 갖는 루테인 케이크가 사용되고, 루테인 케이크 대 수크로스의 중량비는 1:(0.5 내지 2), 바람직하게는 1:(1.0 내지 1.5), 보다 바람직하게는 1:(1.25 내지 1.35)이다.
바람직하게는, 이외의 화합물은 존재하지 않는다. 바람직하게는, 개질된 식품 녹말 이외의 추가의 수성콜로이드 및 추가의 유화제는 존재하지 않는다.
바람직하게는 존재하지 않는 화합물은 하기와 같다:
- 가수분해된 레시틴 생성물, 특히 WO 2009/071295의 5 페이지, 5 내지 19번째 줄에 개시되어 있는 것;
- 아카시아 검, 아라비아 검(예를 들어 WO 2007/009601 및 WO 2008/110225에 개시되어 있음);
- 갓티 검(Gum Ghatti)(예를 들어 WO 2009/147158에 기재되어 있음);
- 단백질, 예컨대 젤라틴(어류, 돼지, 소 젤라틴);
- 셀루로스 유도체, 예컨대 카복시메틸셀룰로스;
- 식물성 단백질;
- 우유 단백질;
- 리그닌설포네이트;
- 식물성 검과 개질된 식품 녹말의 공액물, 특히 WO 2011/039336에 개시되어 있는 것;
- 나트륨 라우릴 설페이트 및 기타 나트륨 알킬 설페이트;
- 지용성 항산화제, 예컨대 dl-α-토코페롤;
- 이소말트(예컨대 US 2008/0026124의 제조 방법에 사용됨);
- α-제아카로틴; 및
- β-제아카로틴.
본 발명의 특히 바람직한 양태에서, 하기 화합물은 제형에 존재하지 않는다:
- 가수분해된 레시틴 생성물, 특히 WO 2009/071295의 5 페이지, 5 내지 19번째 줄에 개시되어 있는 것;
- 아라비아 검(예를 들어 WO 2007/009601에 개시되어 있음);
- α-제아카로틴; 및
- β-제아카로틴.
바람직한 양태에서, 본 발명의 고체 제형은 오일을 함유하지 않는다. 용어 "오일"은 제형에 존재할 수 있는 임의의 친유성 물질을 포함하지 않는데, 이는 상기 물질이 루테인의 공급원으로서 사용되는 루테인 케이크의 일부이기 때문이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "오일"은 글리세롤 및 임의의 트라이글리세리드, 예컨대 식물성 오일 또는 지방(예컨대 옥수수 오일, 해바라기 오일, 대두 오일, 잇꽃 오일, 평지씨 오일, 땅콩 오일, 야자 오일, 야자 종자 오일, 목화씨 오일, 올리브 오일 또는 코코넛 오일), 또는 MCT(중간 쇄 트라이글리세리드), 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다.
오일은 임의의 공급원으로부터 유래할 수 있다. 이는 천연, 개질성 또는 합성일 수 있다. 따라서, 본 발명의 맥락에서, 용어 "오일"은 카놀라 오일, 참깨 오일, 개암 오일, 아몬드 오일, 캐슈 오일, 마카다미아 오일, 몬곤고 너트 오일, 프라칵시(pracaxi) 오일, 피칸 오일, 잣 오일, 피스타치오 오일, 사카 인치(플루케네티아 볼루빌리스(Plukenetia volubilis)) 오일 또는 호두 오일도 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 언급된 제분된 카로티노이드의 임의의 바람직한 특징과 개질된 식품 녹말, 건조된 글루코스 시럽, 수크로스, 수용성 항산화제 및 이들의 바람직한 중량비, 및 본원에 언급된 제형의 임의적인 기타 성분(명시적으로 언급되지는 않음)의 임의의 바람직한 특징의 임의의 조합을 포함한다.
따라서, 본 발명의 바람직한 양태의 임의의 조합은 명시적으로 언급되지 않더라도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 바람직한 제형은 모든 양을 제형의 중량을 기준으로 하여, 제분된 카로티노이드를 1 내지 30 중량%(바람직하게는 5 내지 25 중량%)의 양으로, 적어도 하나의 수성콜로이드를 10 내지 50 중량%(바람직하게는 25 내지 45 중량%)의 양으로, 건조된 글루코스 시럽을 0.1 내지 40 중량%(바람직하게는 10 내지 30 중량%)의 양으로, 수크로스를 0.1 내지 40 중량%(바람직하게는 10 내지 30 중량%)의 양으로, 적어도 하나의 수용성 항산화제(바람직하게는 나트륨 아스코르베이트)를 0.1 내지 10 중량%(바람직하게는 2 내지 7 중량%)의 양으로, 물을 2 내지 7 중량%의 양으로 포함하되, 상기 카로티노이드는 루테인, 제아잔틴 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 수성콜로이드는 개질된 식품 녹말 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 제분된 카로티노이드는 하기 입자 크기 분포를 갖는, 고체 제형이다:
0.6 내지 1.5 ㎛의 D [3,2] 및 1.1 내지 3.5 ㎛의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터사이저 3000, 영국 멀번 소재 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정됨).
본 발명의 제형의 화합물(제분된 카로티노이드, 개질된 식품 녹말, 글루코스 시럽, 수크로스, 수용성 항산화제 및 물)의 추가의 바람직함은 이미 상기에 제시되었다.
본 발명에 따른 고체 제형의 제조 방법
본 발명에 따른 제형은 하기 제조 방법에 따라 제조된다(수용성 항산화제(바람직하게는 나트륨 아스코르베이트)는 하기 제조 과정 중에 첨가됨):
(a) 적어도 하나의 개질된 식품 녹말, 글루코스 시럽 및 수크로스의 수용액을 제공하는 단계;
(b) 카로티노이드를 단계 (a)의 용액에 첨가함으로써 현탁액을 수득하는 단계;
(c) 단계 (b)의 현탁액을 제분된 카로티노이드의 0.6 내지 1.5 ㎛의 D [3,2] 및 1.1 내지 3.5 ㎛의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터사이저 3000, 영국 멀번 소재 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정됨) 입자 크기 분포에 도달할 때까지 제분하는 단계;
(d) 단계 (c)의 현탁액을 분사-과립화하여 본 발명에 따른 고체 제형을 수득하는 단계.
임의적으로, 2.5 내지 4.0(바람직하게는 2.9 내지 3.5)의 pH로 조정은 단계 (c) 이후에 수행될 수 있다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 상기 pH 조정 단계가 수행된다.
상기 제조 방법에 의해, 과립 형태의 고체 제형이 수득된다. 이러한 과립은 바람직하게는 하기 입자 크기 분포를 갖는다:
200 내지 300 ㎛(바람직하게는 230 내지 270 ㎛)의 D [3,2], 220 내지 320 ㎛(바람직하게는 240 매지 290 ㎛)의 D [v, 0.5](모든 D값은 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절(마스터사이저 3000, 영국 멀번 소재 멀번 인스트루먼츠 리미티드)에 의해 측정됨).
본 발명의 바람직한 양태에서, 단계 (d)는 단계 (c)에서 수득된 현탁액을 유체-베드(bed) 과립화에 의해 건조시킴으로써 수행된다.
본 발명의 제형 및 정제(tablet)의 장점
본 발명의 고체 제형은 뛰어난 유동성을 가져 정제의 제조 과정에 용이하게 첨가될 수 있다.
특히, 본 발명의 제형은 5 mm 직경의 구멍을 통해 100 g/분 이상의 유동성 및/또는 7 mm 직경의 구멍을 통해 250 g/분 이상의 유동성 및/또는 9 mm 직경의 구멍을 통해 500 g/분 이상의 유동성 및/또는 10 mm 직경의 구멍을 통해 700 g/분 이상의 유동성 및/또는 15 mm 직경의 구멍을 통해 2000 g/분 이상의 유동성을 나타낸다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은 5 mm 직경의 구멍을 통해 100 내지 150 g/분 이상의 유동성 및/또는 7 mm 직경의 구멍을 통해 250 내지 350 g/분 이상의 유동성 및/또는 9 mm 직경의 구멍을 통해 500 내지 750 g/분 이상의 유동성 및/또는 10 mm 직경의 구멍을 통해 700 내지 850 g/분 이상의 유동성 및/또는 15 mm 직경의 구멍을 통해 2000 내지 3000 g/분 이상의 유동성을 나타낸다.
바람직하게는, 본 발명의 제형을 포함하는 멀티비타민-멀티미네랄 정제는 10 kN의 압축력이 적용될 때 70 N 이상 및/또는 15 kN의 압축력이 적용될 때 120 N 이상, 17.5 kN의 압축력이 적용될 때 140 N 이상 및/또는 20 kN의 압축력이 적용될 때 170 N 이상 및/또는 25 kN의 압축력이 적용될 때 200 N 이상 및/또는 30 kN의 압축력이 적용될 때 230 N 이상 및/또는 35 kN의 압축력이 적용될 때 255 N 이상 및/또는 40 kN의 압축력이 적용될 때 285 N 이상의 파쇄력으로서 경도(hardness)를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제형을 포함하는 멀티비타민-멀티미네랄 정제는 파열성 및 분해성에 있어서 우수한 정제 특성, 카로티노이드의 우수한 화학적 안정성 및 카로티노이드의 낮은 압축 손실을 나타낸다.
또한, 본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 이후로 추가 설명된다.
실시예
하기 약어가 사용된다: RH는 실내 습도이다.
입자 크기의 측정
본 발명의 고체 입자의 모든 입자 크기를 영국 소재 멀번 인스트루먼츠 리미티드의 마스터사이저 3000을 사용한 레이저 회절 기법에 의해 측정하였다. 입자 크기 특성 규명 방법에 대한 추가 정보는, 예를 들어 문헌["Basic principles of particle size analytics", Dr. Alan Rawle, Malvern Instruments Limited, Enigma Business Part, Grovewood Road, Malvern, Worcestershire, WR14 1XZ, UK] 및 문헌["Manual of Malvern particle size analyzer"]에서 찾을 수 있다. 특히, 사용자 설명서 문헌[MAN 0096, Issue 1.0, Nov. 1994]를 참조로 한다.
분말 및 정제 특성 규명에 사용되는 분석 장치
분말 특성 규명은 분말 밀도(벌크(bulk) 및 탭(tap)) 및 유동성의 분석을 포함한다. 벌크 밀도(ρ벌크) 및 탭 밀도(ρ탭)를 엥겔스만 젤 분말 탭 밀도 시험기(Engelsmann JEL powder tap density tester)(독일 루트비히스하펜 소재의 제이. 엥겔만 아게(J. Engelsmann AG))에 의해 EP <2.9.34> 및 USP <616>에 따라 눈금 실런더 내 측정을 통해 측정하였다. 분말 유동성을 파마테스트(Pharmatest) PTG-S4 자동화 분말 특성 규명 계기(독일 하인부르크 소재의 파마 테스트 아파라테바우 아게(Pharma Test Apparatebau AG))에 의해 측정하였다. 질량 유동 속도(g/분)를 구멍을 통한 유동법에 의해 측정하였다. 유동 속도는 특정량(100 g)의 분말이 상이한 직경을 갖는 구멍을 통해 유동하는데 필요한 시간으로서 이해된다. 자유 유동 분말은 5, 7, 9, 10, 및 15 mm의 직경의 전체 세트를 통해 유동할 수 있어야 한다. 유동 속도 대 구멍 직경의 그래프는 유동 곡선으로서 지칭된다. 3개의 평행 측정을 수행하여 유동 속도를 측정하였다.
타정 후, 압축된 정제의 특성(예컨대 경도, 파열성, 분해성 및 함량 균일성) 규명을 수행하였다. 정제의 파쇄 강도(경도)는 크뢰머(Kramer) UTS4.1 시험기(독일 다름슈타트 소재의 크래머 일렉트로닉 게엠베하)에 의해 USP <1217> 및 EP <2.9.8.>에 기재된 바와 같이 측정하였다. 정제를 축방향으로 파쇄하는데 필요한 힘을 측정하였다. 항상, 10개의 측정의 평균값을 제시한다.
정제 경도와 밀접하게 관련된 파열성은 기계적 마모 동안의 중량 손실의 정도를 지칭한다. 초기 정제 중량의 1% 미만의 최대 손실을 허용가능한 것으로 간주하였다(USP <1216>, EP < 2.9.7.>).
10개의 정제를 AE-1 분해 시험기(AE-1 Friabilator)(스위스 주흐빌 소재의 찰스 이쉬 아게 파마 프뢰테크닉(Charles Ischi PG Pharma Pruftechnik))를 사용하여 900 mL 탈염수에서 37℃로 측정하였다. 6개의 평행 측정을 수행하였다. 분해 시간의 상한은 코팅되지 않은 정제에 대해 30분이었다(USP <2040>).
함량 균일성을 시리즈(series)당 10개의 개별 측정으로부터 계산된 표준 편차 RSD(%)를 통해 평가하였다.
정제 적용례에서 원형의 안정성을 25℃/60% RH(장기 연구, 36개월 이하), 30℃/65% RH(중간체 안정성, 12개월) 및 40℃/75% RH(가속화/응력 시험, 6개월)로 모니터링하였다. 정제를 밀폐된 폴리에틸렌(PE) 박스 내에 저장하고, 예정된 시간점들에서 분석하였다.
입자 크기 분포의 측정
실시예 1, 2 및 3의 재분산된 제형을 각각 초음파처리하고 원심분리한 후, 입자 크기 분포를 측정하였다.
실시예 1: 본 발명에 따른 루테인 및 제아잔틴의 고체 제형의 제조
OSA 녹말(150 kg), 건조된 글루코스 시럽(75 kg) 및 수크로스(75 kg)를 72℃로 적어도 30분 동안 사전에 가열된 물(440 L)에 용해시켰다(매트릭스). 플로라글로(FloraGlo) 루테인 결정(60 kg)(미국 디모인 소재의 케민 푸즈로부터 이용가능) 을 20 내지 36℃의 온도에서 교반하에 상기 매트릭스에 첨가하였다. 생성된 현탁액의 pH를 3.5로 조정 후, 생성된 pH-조정된 현탁액을 제분 비드(bead)(0.3 mm의 적경)에 첨가하고, 제분을 몇몇 경로로 수행하였다. 생성된 현탁액에, 나트륨 아스코르베이트(18 kg)를 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하고 분사 건조 과립화를 시작하였다. 고체 제형(275 kg)을 수득하였다.
실시예 2: 본 발명에 따른 루테인 및 제아잔틴의 고체 제형의 제조
OSA 녹말(160 kg), 건조된 글루코스 시럽(80 kg) 및 수크로스(80 kg)를 72℃로 적어도 30분 동안 사전에 가열된 물(480 L)에 용해시켰다(매트릭스). 플로라글로 루테인 결정(60 kg)(미국 디모인 소재의 키민 푸즈로부터 이용가능)을 29 내지 36℃의 온도에서 교반하에 상기 매트릭스에 첨가하였다. 생성된 현탁액의 pH를 2.9로 조정 후, 생성된 pH-조정된 현탁액을 제분 비드(0.3 mm의 적경)에 첨가하고, 제분을 몇몇 경로로 수행하였다. 생성된 현탁액에, 나트륨 아스코르베이트(20 kg)를 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하고 분사 건조 과립화를 시작하였다. 고체 제형(305 kg)을 수득하였다.
실시예 3: 본 발명에 따른 루테인 및 제아잔틴의 고체 제형의 제조
SA 녹말(160 kg), 건조된 글루코스 시럽(80 kg) 및 수크로스(80 kg)을 72℃로 적어도 30분 동안 사전에 가열된 물(480 L)에 용해시켰다(매트릭스). 플로라글로 루테인 결정(60 kg)(미국 디모인 소재의 키민 푸즈로부터 이용가능)을 21 내지 39℃의 온도에서 교반하에 상기 매트릭스에 첨가하였다. 생성된 현탁액의 pH를 3.03으로 조정 후, 생성된 pH-조정된 현탁액을 제분 비드(0.3 mm의 적경)에 첨가하고, 제분을 몇몇 경로로 수행하였다. 생성된 현탁액에, 나트륨 아스코르베이트(18 kg)를 첨가하였다. 이어서, 물을 첨가하고 분사 건조 과립화를 시작하였다. 고체 제형(330 kg)을 수득하였다.
실시예 4: 비교예
비교예로서 시판되어 이용가능한 루트맥스2020(Lutemax2020: 상표명))(채식성 루테인 및 제아잔틴 다기능성 비드릿(Lutein & Zeaxanthin Vegetarian Multifunctional beadlet) 5%)(인도 소재의 옴니액티브 헬스 테크놀로지스(OmniActive Health Technologies))을 사용하였다. 이는 친수성 담체, 셀룰로스 유도체 및 천연 항산화제의 매트릭스 내에 캡슐화된 루테인-무함유 농축물 형태의 건조된 마리골드(타게테스(Tagetes) 종)의 건조된 꽃의 표준화된 추출물이다.
유동성
실시예 1 내지 3에 따라 제조된 3개의 제형 모두는 뛰어난 유동성을 나타냈다(하기 표 1 참고).
구멍 직경 실시예 1 -
유동 속도[g/분]		 실시예 2 -
유동 속도[g/분]		 실시예 3 -
유동 속도[g/분]
15 mm 2308 2308 2368
10 mm 789 789 796
9 mm 571 657 672
7 mm 300 299 305
5 mm 126 126 124
밀도
3개의 실시예 모두의 벌크 밀도 및 탭 밀도는 하기 표 2에서 확인할 수 있다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3
벌크 밀도 0.71 g/cm3 0.71 g/cm3 0.71 g/cm3
탭 밀도 0.79 g/cm3 0.79 g/cm3 0.79 g/cm3
실시예 5: 타정 방법 및 장치
하기 표 3 및 4에 제시된 성분 각각을 터뷸라(Turbula) 혼합기(윌리 에이. 바흐오펜 마치넨패브릭(Willy A. Bachofen Maschinenfabrik))에서 23 rpm(분당 회전수)으로 15분 동안 혼합하고 체(1 mm 직경의 체)에 거른 후, 드럼(7.5 L)에서 20 rpm으로 15분 동안 혼합함으로써 제조하였다.
비타민 예비 혼합물(정제당 용량(mg))
성분 시판 형태 형태 중
성분의 양		 용량[mg] 총량[g] 총량[%]
베타 카로틴 베타 탭(Beta Tab) 20% S 20% 7.50 90.00 3.89
비타민 A 비타민 A 아세테이트
500		 500,000 IU 8.10 97.20 4.21
비타민 D3 비타민 D3 100 SD/S 100,000 IU 5.40 64.80 2.80
비타민 C 90% 과립화된
아스코르브산		 90% 70.00 840.00 36.35
비타민 E 비타민 E 75 HP 750 IU 42.00 504.00 21.81
비타민 B1 티아민
모노니트레이트		 100% 2.03 24.35 1.05
비타민 B2 리보플라빈 TG 100% 1.87 22.44 0.97
비타민 B3 나이아신아미드 100% 21.00 252.00 10.90
비타민 B5 칼슘
D-판토테네이트		 100% 14.72 176.58 7.64
비타민 B6 피리독신
하이드로클로라이드		 100% 2.68 32.21 1.39
비타민 B8 감자 말토덱스트린에서 비오틴 1% 1% 3.75 45.00 1.95
비타민 B9 감자 말토덱스트린에서 엽산 10% 10% 5.00 60.00 2.60
비타민 B12 비타민 B12 0.1% WS N 0.1% 7.80 93.60 4.05
비타민 K1 비타민 K1 5% SD 5% 0.75 9.00 0.39
Σ = 192.60 Σ = 2311.18 Σ = 100.00
미네랄 예비 혼합물(정제당 용량(mg))
성분 시판 형태 형태 중
성분의 양[%]		 용량[mg] 총량[g] 총량[%]
철분 제1철 푸마레이트 31.52 57.11 611.04 28.60
구리 무수
구리(II) 설페이트		 39.82 5.02 53.74 2.51
망간 망간 설페이트
일수화물		 32.50 6.15 65.85 3.08
아연 아연 설페이트
일수화물		 36.40 41.21 440.93 20.63
요오드 감자 말토덱스트린에서 10% 나트륨 요오다이드 7.43 2.02 21.60 1.01
크롬 제2크롬 클로라이드
육수화물		 19.52 0.31 3.29 0.15
셀레늄 옥수수 말토덱스트린에서 1% 셀레나이트 0.44 11.36 121.59 5.69
몰리브덴 나트륨 몰리브데이트
이수화물		 39.60 0.19 2.03 0.09
칼륨
클로라이드		 칼륨
클로라이드		 52.40 76.34 816.79 38.22
Σ = 199.71 Σ = 2136.86 Σ = 100.00
정제를 코르쉬(Korsch) XL 100 회전식 정제 압착기(독일 베를린 소재의 코르쉬 아게(Korsch AG))에 의해 압착하였다. 타정 중, 정제 혼합물을 상이한 힘(10 내지 40 kN)에 의해 압축하고, 정제의 파열력을 측정하였다. 정제 경도 대 압축력을 그래프로 나타내어 압축 프로파일을 구성하였다. 수득된 압축 프로파일을 기준으로, 최적의 압축력(20 kN)을 측정하고, 하기 표 5에 제시한 조성에 의해 정제를 제조하였다.
실시예 1, 2 또는 3에 따른 제형, 또는 실시예 4(비교예)에 따른 제형을 포함하는 멀티비타민-멀티미네랄 정제 1 내지 3, 및 비교 정제 4의 정제 조성
성분 실시예 1에 따른 제형을 갖는
정제 1		 실시예 2에 따른 제형을 갖는
정제 2		 실시예 3에 따른 제형을 갖는
정제 3		 실시예 4에 따른 제형을 갖는
정제 4
루테인/제아잔틴 실시예 1에 따른 제형의 형태 중: 60.00 mg 실시예 2에 따른 제형의 형태 중: 60.00 mg 실시예 3에 따른 제형의 형태 중: 60.00 mg 실시예 4에 따른 제형의 형태 중: 120.00 mg
표 6에 따른 비타민 예비 혼합물 192.60 mg 192.60 mg 192.60 mg 192.60 mg
표 7에 따른 미네랄 예비 혼합물 199.71 mg 199.71 mg 199.71 mg 199.71 mg
마그네슘 옥사이드 토니타(tornita)로서
마그네슘		 166.67 mg 166.67 mg 166.67 mg 166.67 mg
무수 칼슘 포스페이트로서칼슘 및 인
(엠컴프레스(Emcompress))		 594.90 mg 594.90 mg 594.90 mg 594.90 mg
폴리플라스돈 XL로서의
크로스포비돈 NF		 7.00 mg 7.00 mg 7.00 mg 7.00 mg
에어로실 200으로서
실리슘		 4.28 mg 4.28 mg 4.28 mg 4.28 mg
스테아르산 분말 4.00 mg 4.00 mg 4.00 mg 4.00 mg
마그네슘 스테아레이트 4.00 mg 4.00 mg 4.00 mg 4.00 mg
아비셀 PH 102로서
미세결정 셀룰로스		 311.85 mg 311.85 mg 311.85 mg 311.85 mg
총량(ad) 1500.00 mg 1500.00 mg 1500.00 mg 1500.00 mg
압축 프로파일(하기 표 6 참고)
정제 1 내지 3의 3개의 정제 모두의 압축 프로파일은 서로 유사하였다. 비교예는 보다 낮은 압축성을 나타냈고, 이는 타정에 보다 큰 압축력이 필요함을 나타낸다(비교예 정제 4에 대해 25 kN 이상 대비 본 발명에 따른 정제 1 내지 3에 대해 20 kN).
압축력 F압착[kN] 실시에 1에 따른 제형을 갖는 정제 1 - 평균 경도[N] 실시에 2에 따른 제형을 갖는 정제 2 - 평균 경도[N] 실시에 3에 따른 제형을 갖는 정제 3 - 평균 경도[N]
10.0 78 75 79
15.0 128 122 123
17.5 144 148 149
20.0 178 175 175
25.0 207 207 208
30.0 246 239 242
35.0 266 269 261
40.0 299 290 298
정제 특성
본 발명에 따른 3개의 정제 1 내지 3은 경도, 파열성 및 분해성에 있어서 모두 만족스러운 정제 특성을 나타냈다(하기 표 7 참고). 이는 본 발명에 따른 제형을 갖는 멀티비타민-멀티미네랄 정제가 20 내지 25 kN의 압축력이 적용될 때 160 N 이상의 파쇄력으로서 경도를 나타냄을 의미한다.
정제 4는 본 발명에 따른 정제 1 내지 3에 비해 보다 긴 분해 시간을 나타낸다. 본 발명에 따른 제조된 모든 정제에서 함량 균일성은 충분하였다(RSD < 5%).
정제 1 정제 2 정제 3 비교 정제 4
정제 압착 코르쉬 XL 100 코르쉬 XL 100 코르쉬 XL 100 코르쉬 XL 100
타인기(Punch) 22 x 9 mm 22 x 9 mm 22 x 9 mm 22 x 9 mm
kN 20 20 20 25
코어 중량[mg] 1509.3 (1501.0 - 1515.5) 1505.7 (1499.9 - 1512.0) 1507.1 (1500.4 - 1514.1) 1499.1 (1490.7 - 1507.3)
경도[N] 175 (166 - 180) 172 (166 - 182) 170 (162 - 179) 166 (156 - 176)
파열성[%] 0.16 0.13 0.12 0.09
37℃에서 탈이온수 중 코어의 분해성 1분 26초
(1분 20초 - 1분 32초)		 1분 28초
(1분 22초 - 1분 40초)		 1분 29초
(1분 16초 - 1분 44초)		 5 분 58초
(4분 50초 - 7분 36초)
실시예 1, 2 및 3에 따라 각각 제조된 제형을 포함하는 정제에 의한 안정성 시험
실시예 1 내지 3에 따른 제형을 포함하는 3개의 정제의 루테인 및 제아잔틴 함량 및 실시예 4(비교예)의 제형를 포함하는 정제의 루테인 및 제아잔틴의 함량을 하기 조건에서 측정하였다:
60% RH에서 25℃, 65% RH에서 30℃, 및 75% RH에서 40℃.
결과를 하기 표 8 내지 10에 나타냈다.
60% RH에서 25℃
샘플 초기의 양 중 루테인 함량(%) 초기의 양 중 제아잔틴 함량(%)
시간 0 1개월 2개월 3개월 0 1개월 2개월 3개월
정제 1 98.5 85.5 80.3 80.3 100.5 86.5 81.4 84.8
정제 2 97.9 88.6 85.7 83.5 97.6 87.3 85.7 87.3
정제 3 96.7 84.9 83.3 80.8 96.6 84.1 84.5 84.1
비교 정제 4 99.7 75.9 68.3 55.5 100.3 77.3 71.3 61.5
65% RH에서 30℃
샘플 초기의 양 중 루테인 함량(%) 초기의 양 중 제아잔틴 함량(%)
시간 0 1개월 2개월 3개월 0 1개월 2개월 3개월
정제 1 98.5 82.7 80.6 78.5 100.5 83.1 81.4 81.4
정제 2 97.9 86.2 83.2 83 97.6 84.1 83.7 87.3
정제 3 96.7 84.5 81 79.7 96.6 82.5 81.9 84.1
비교 정제 4 99.7 73.9 60.3 55.4 100.3 76.1 64.1 60.4
75% RH에서 40℃
샘플 초기의 양 중 루테인 함량(%) 초기의 양 중 제아잔틴 함량(%)
시간 0 1개월 2개월 3개월 0 1개월 2개월 3개월
정제 1 98.5 84.8 81 76.8 100.5 84.8 81.4 81.4
정제 2 97.9 86.6 84.4 81.3 97.6 85.7 85.1 85.7
정제 3 96.7 83.3 80.4 79.1 96.6 82.5 82.8 82.5
비교 정제 4 99.7 56.7 45.9 25.6 100.3 62.8 52 33.2

Claims (19)

  1. 제분된 카로티노이드, 적어도 하나의 수성콜로이드, 글루코스 시럽, 수크로스 및 수용성 항산화제를 포함하는 고체 제형으로서,
    상기 카로티노이드가 루테인 및 제아잔틴, 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고 프라운호퍼(Fraunhofer) 산란 모델에 따른 레이저 회절에 의해 측정된 0.6 내지 1.5 ㎛의 D [3,2] 및 1.1 내지 3.5 ㎛의 D [v, 0.5]의 입자 크기 분포를 갖고;
    상기 수성콜로이드가 개질된 식품 녹말 및 이의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 고체 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    고체 제형이 과립 형태인, 고체 제형.
  3. 제2항에 있어서,
    (a) 적어도 하나의 개질된 식품 녹말, 글루코스 시럽 및 수크로스의 수용액을 제공하는 단계;
    (b) 카로티노이드를 단계 (a)의 용액에 첨가함으로써 현탁액을 수득하는 단계;
    (c) 단계 (b)의 현탁액을 제1항에 따른 제분된 카로티노이드의 입자 크기 분포에 도달할 때까지 제분하는 단계;
    (d) 단계 (c)의 현탁액을 분사-과립화하여 제2항에 따른 고체 제형을 수득하는 단계
    를 포함하되, 수용성 항산화제, 바람직하게는 나트륨 아스코르베이트가 도중에 첨가되는 공정에 따라 수득되는 고체 제형.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    과립이 프라운호퍼 산란 모델에 따른 레이저 회절에 의해 측정된 200 내지 300 ㎛, 바람직하게는 230 내지 270 ㎛의 D [3,2] 및 220 내지 320 ㎛, 바람직하게는 240 내지 290 ㎛의 D [v, 0.5]의 입자 크기 분포를 갖는, 고체 제형.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    수크로스의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 15 내지 25 중량%인, 고체 제형.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    카로티노이드의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 1 내지 30 중량%, 바람직하게는 5 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 17 중량%, 가장 바람직하게는 10 내지 17 중량%인, 고체 제형.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    카로티노이드가 루테인과 제아잔틴의 혼합물이되, 상기 루테인 대 제아잔틴의 몰비가 20:1 내지 2:1, 바람직하게는 10:1 내지 4:1인, 고체 제형.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    개질된 식품 녹말의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 25 내지 45 중량%인, 고체 제형.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    글루코스 시럽의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 15 내지 25 중량%인, 고체 제형.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    수용성 항산화제, 바람직하게는 나트륨 아스코르베이트의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 2 내지 7 중량%, 보다 바람직하게는 4 내지 6 중량%인, 고체 제형.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    제분된 카로티노이드의 양, 적어도 하나의 개질된 식품 녹말의 양, 글루코스 시럽의 양, 수크로스의 양 및 수용성 항산화제, 바람직하게는 나트륨 아스코르베이트의 양이 제형의 총 중량을 기준으로 합하여 90 중량% 이상, 바람직하게는 95 중량% 이상인, 고체 제형.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    오일을 함유하지 않는 고체 제형.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    가수분해된 레시틴 생성물, 아라비아 검, 지용성 항산화제, 이소말트, α-제아카로틴 또는 β-제아카로틴을 포함하지 않는 고체 제형.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 고체 제형을 포함하는 식이 보충제.
  15. 제14항에 있어서,
    비타민, 미네랄 염 및/또는 미량 원소를 추가로 포함하는 식이 보충제.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서,
    정제 형태인 식이 보충제.
  17. 제16항에 있어서,
    카로티노이드의 총량을 기준으로 12% 미만의 카로티노이드의 압축 손실을 갖는 정제 형태인 식이 보충제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    20 내지 25 kN의 압축력이 적용될 때 160 N 이상의 파쇄력으로서의 경도를 갖는 정제 형태인 식이 보충제.
  19. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 고체 제형의 식이 보충제, 특히 정제 형태의 식이 보충제를 위한 첨가제로서의 용도.
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