KR20180122346A - 비경구 투여용 포스포마이신 제형 - Google Patents

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KR20180122346A
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아포스톨로스 지오르고폴로스
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아포스톨로스 지오르고폴로스
볼프강 로우스
알버트 쉬퍼
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Abstract

본 발명의 분야는 비경구 투여, 특히, 정맥내 투여용 포스포마이신 제형 (fosfomycin formulation)에 관한 것이다. 종래의 제형은 투여 직전에 희석되어야하는 분말로서 포스포마이신을 제공한다. 본 발명의 목적은 생산 및 투여가 용이하거나, 또는 추가적인 가공 단계를 방지함으로써, 건강관리 전문가에게 천자 손상 (puncture injury)의 위험 부담을 낮추며 환자에게 건강상 위험부담 (예를 들어, 오염 또는 부정확한 투여량으로 인한)을 낮추는, 비경구 투여용 포스포마이신 제형을 제공하는 것이다. 본 발명의 과정 동안, 놀랍게도 포스포마이신이 일반적으로 추측되는 것보다 수용액 중에서 보다 훨씬 안정적이라는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 비경구 투여용 수용액을 함유하는 밀폐 용기 (closed container)를 제공하며, 여기서, 포스포마이신의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 포스포마이신 디나트륨 염, 및 약학적으로 허용가능한 산, 특히 숙신산이 상기 용액 중에 용해된다. 바람직한 용기는 플라스틱 또는 유리로 구성된 깨지기 쉬운 앰풀 (ampoule), 구멍을 뚫을 수 있는 바이알, 주입 백 (infusion bag), 또는 주사에 준비된 (syringes ready for injection) 이다.

Description

비경구 투여용 포스포마이신 제형
본 발명의 분야는 비경구 투여, 특히 정맥내 투여를 위한 포스포마이신 제형 (fosfomycin formulation)에 관한 것이다.
항생제 (antibiotic) 포스포마이신은 항생제 내부의 구조적으로 독특한 물질이며, 원래 스트렙토마이세스 프라디아에 (Streptomyces fradiae) 로부터 단리되었다. 포스포마이신 (fosfomycin)은, 특히 다른 항생제에 대해 저항성 또는 불내성 (intolerance)이 예상될 수 있는 경우, 비경구로, 예를 들어, 정맥내 또는 근육내로 투여되며, 일반적으로 내과 중환자 치료에서 감염에 대한 표적 치료 (targeted therapy)에 사용된다. 포스포마이신의 사용을 위한 임상적 적용은 다음과 같다: 중추신경계 분야에서, 수막염, 수막뇌염, 대뇌 농양 (cerebral abscess), 및 경막하 충농 (subdural emphysema); 수술 분야에서, 수술후 감염, 종양 및 전립샘염에서의 수반적 감염 (concomitant infection); 정형외과학 및 외상학 분야에서, 수술후 골 감염 (bone infection) (골 접합술 (osteosynthesis), 관내인공삽입물 (endoprosthesis) 감염됨), 골수염, 고름 관절염 (purulent arthritis), 농양, 및 연조직염; 기도 분야에서, 기관지폐렴, 폐 농양 (pulmonary abscess), 및 부비동염; 및 패혈증.
포스포마이신 디나트륨 염은 일반적인 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염이다. 이는 백색이거나 또는 거의 백색이며, 물에 매우 잘 녹는, 매우 흡습성인 분말이다. 물에 용해된 포스포마이신은 용액의 높은 pH 값으로 인하여 비경구적으로 투여될 수 없다. 조직-적합하거나 또는 정맥-허용가능한 pH를 달성하기 위하여, 비경구 투여를 위하여 현재 사용되는 제제에 숙신산 (succinic acid)이 첨가된다.
현재, 숙신산은, 숙신산과 포스포마이신을 분말로서 무균 혼합함으로써, 분말의 형태로 첨가된다. 이러한 혼합물은 분말로 구멍을 뚫을 수 있는 바이알 (puncturable vial) 내로 충전되고, 이러한 형태로 시장에서 판매된다. 유럽 연합의 개별 국가에서 승인된 주입 제제용 건조 물질의 이러한 형태는, 예를 들어, 오스트리아의 포스포마이신 아스트로 (Fosfomycin Astro)(Astro-Pharma GmbH, Vienna, AT), 포스포마이신 메디카멘툼 (Fosfomycin medicamentum)(medicamentum pharma GmbH, Allerheiligen, AT) 및 포스포마이신 산도즈® (Fosfomycin Sandoz®)(Sandoz GmbH, Kundl, AT), 독일의 포스포마이신 인펙토팜® (Fosfomycin Infectopharm®), 및 영국의 포미시트® (Fomicyt®)(Infectopharm Arzneimittel und Consilium GmbH, Heppenheim, DE)가 있다.
비경구 투여 직전에, 이러한 건조 물질은 의료진에 의하여 적절한 용매 중에서 용해되어야 한다.
현재의 공정은 다양한 문제를 발생시킨다. 예를 들어, 혼합물의 균일성을 확보하기 위한 건조 물질의 물리적 무균 혼합은 필요에 따라 매우 복잡하며, 즉, 분말의 디믹싱 (demixing) 또는 케이킹 (caking)이 일어나지 않아야 한다. 이는 요구되는 우수 의약품 제조관리기준 (Good Manufacturing Practice: GMP) 조건하에 몇몇 공급업자들에 의해서만 숙달된 복잡한 기술을 필요로 한다. 이는 비경구 투여용 포스포마이신의 공급에 있어서 계속되는 공급난을 가져온다. 예를 들어, 연방 건강 관리국 (Federal Office for Safety in Health Care)으로부터의 정보에 따르면, 비경구 투여에 승인된 모든 제형의 포스포마이신은 2015년 6월 이래로 오스트리아에서 사용할 수 없었고, 적어도 2016년 3월 까지는 사용할 수 없게 될 것으로 예상된다 (2016년 2월 현재).
이외에, 주입용 용액을 수득하기 위하여 보건 의료 전문가에 의해 요구되는 가공 단계는, 특히, 과중한 업무량으로 사람의 실수에 대한 민감성이 증가되는 경우, 직원 및 환자 모두에게 건강상 위험을 발생시킨다. 먼저, 가공 단계 그 자체는 직원에게 찔린 상처 (puncture wound)의 추가적인 위험을 초래한다. 둘째로, 환자에 대한 해로운 오염 또는 잘못된 투여량의 위험이 추가의 가공 단계에 의해 증가된다. 그리고 셋째로, 평소와 같이, 건조 물질이 포스포마이신 디나트륨 염을 함유하고 (약 4 내지 8 g의 표준 투여량은 약 60 내지 120 mmol의 나트륨 염을 포함함), 건조 물질이, 오류로 인하여 그리고 패키지 정보 인쇄물 (package information leaflet)과 반대로, 생리 식염수 중에 용해되고, 이러한 방식으로 투여되는 경우, 환자는 때때로 이로부터 생성되는 과량의 나트륨 이온으로 인하여, 치명적인 고나트륨혈증 (hypernatremia)을 겪을 수 있다.
또한, 일부 이러한 문제가 DE 20 2008 012 514 U1에 의해 인식된다. 이러한 문헌은, 하나의 접근법으로서, 항생제 포스포마이신 및 숙신산 또는 또 다른 생체적합한 산으로 구성되는, 비경구적으로 투여가능한 약학적으로 허용가능한 약학적 제형을 제공하는 패키징 유닛 (packaging unit)을 제안하며, 이는 상기 유닛이, 분말 형태의 포스포마이신으로 무균 충전된 하나의 용기 (container), 및 약리학적으로 허용가능한 용매 중에 용해된 산으로 무균 충전되는 또 다른 용기로 이루어지는 것을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래 기술의 단점, 예컨대, 특히, 복잡한 제조과정 및 투여 직전의 해로운 추가의 가공 단계로 인한 애로사항을 극복하는 것을 목표하는 비경구 투여용 포스포마이신 제형을 제공하는 것이며, 이는, 예를 들어, DE 20 2008 012 514 U1의 접근법에 여전히 요구된다. 이는, 본 발명의 목적이 생산 및 투여가 용이한 비경구 투여용 포스포마이신 제형을 제공하는 것이라는 것을 의미한다.
놀랍게도, 포스포마이신이 일반적으로 추측되는 것보다 수용액 중에서 보다 훨씬 안정적이라는 것이 입증되었다. 본 발명의 과정 동안, 산의 존재하에 수용액 중 포스포마이신의 안정성이 상이한 온도 및 기간에 대해 시험되었다. 125 ℃에서 고압증기멸균 (autoclaving)을 반복하고 몇달 동안 저장한 후에도, 포스포마이신은 스타필로코커스 (Staphylococcus) 및 에스케리키아 (Escherichia)과 같은 시험된 박테리아에 대해 효과적이었다 (실시예 2 및 도 1A-1D 참조).
따라서, 본 발명은 비경구 투여용 수용액을 함유하는 밀폐 용기 (closed container)를 제공하며, 여기서, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산이 상기 용액 중에 용해된다. 용액 내에, 추가의 활성 성분 및/또는 부형제가 포함될 수 있다. 용기가 밀폐된 (hermetic)(또는 "밀폐 밀봉된") 경우가 적절하며 (convenient), 즉, 용기의 용액 및 환경 간에 가스 교환이 가능하지 않다는 것을 의미하는 경우가 적절하다.
본 발명에 이르기 위하여, 발명자들은 종래 기술에 깊게 뿌리내린 편견을 극복해야만 했다:
종래 기술의 모든 비경구 투여용 포스포마이신 제형은 일반적으로, 포스포마이신이 용액 중에서 매우 불안정하며, 따라서, 제형 중 분말로 사용되어야 하며, 투여 직전 용해되어야 한다는 이들의 고안자의 추정을 갖는다. 예를 들어, GMP 조건하에 포스포마이신 및 숙신산의 건조 분말 혼합은 엄청난 노력하에 수행되며, 상기에 설명된 공급 제약이 받아들여진다는 이러한 편견은, 종래 기술에 매우 깊게 뿌리박혀 있다.
따라서, 의약품 및 건강관리 제품 규제 기관 (Medicines & Healthcare Products Regulatory Agency: MHRA)의 공공 평가 보고서 (2014년 9월 1일, PL 15011/0014)는 포미시트®에 있어서 새로 제조된 용액만 사용하도록 권장한다. 사용 준비된 (ready-to-use) 무균-제조된 용액의 화학적 안정성은 빛으로부터 보호되는 경우 2-8 ℃에서 12시간인 것으로 나타난다.
포스포마이신 아스트로, 포스포마이신 산도즈®, 포스포마이신 메디카멘툼 및 포스포마이신 인펙토팜®의 인쇄물은 모두 새로 제조된 용액만 사용하도록 권장한다. 사용 준비된 무균-제조된 포스포마이신 용액의 화학적 안정성은 빛으로부터 보호되는 경우 25 ℃에서 24시간인 것으로 나타난다.
문헌 [Quentin et al. (Quentin, Claudine, et al. "Stability of fosfomycin and quinolones in peritoneal dialysis solution." Journal of Antimicrobial Chemotherapy 25.5 (1990): 878-880)]은 특정 포스포마이신 용액이 실온에서 24시간 동안 안정하다는 결론에 도달했다.
문헌 [Bailie et al. (Bailie, George R., and Michael P. Kane. "Stability of drug additives to peritoneal dialysate." Peritoneal dialysis international 15.8 (1995): 328-335.)]도 또한 동일한 결론을 나타낸다.
또한, 하기의 문헌은 본 발명과 관련하여 어떠한 구체적인 단서도 제공하기 않기 때문에, 본 발명과 관련하여 어떠한 구체적인 개시도 포함하지 않으며, 또한 본 발명에 이르지 못하기 때문에, 본 발명을 예상하지 못한다.
WO 2014/040947 A1은 개봉 성분 (opening element)을 갖는 에어로졸 공급 장치 (aerosol supply device)를 언급한다. 이러한 문헌에서, 포스포마이신은, 상기 에어로졸 공급 장치를 사용함으로써 임의로 투여될 수 있는 수백개의 가장 다양화된 활성 물질 중 하나로 언급된다. 예를 들어, 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 특정한 배합은 이에 기재되지 않는다.
상기와 동일한 것이 에어로졸 생성 장치를 위한 일회용 유리 바이알을 개시하는 EP 2062608 A2에 적용된다.
WO 2008/071197 A1은 포스포마이신의 폐 투여에 의한 낭성 섬유증 (cystic fibrosis) 또는 세균성 폐렴 (bacterial pneumonia)의 치료 방법을 언급하나, 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 구체적인 배합은 이에 기재되지 않는다.
WO 2005/110022 A2는 세균성 호흡기 감염의 치료를 위한 포스포마이신 및 아미노글리코시드의 배합에 관한 것이다. 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 구체적인 배합은 이에 기재되어있지 않다. US 2015/0057242 A1은 환기기 (ventilator) 관련 폐렴 및 환기기 관련 기관지염의 치료를 위한 포스포마이신 및 아미노글리코시드의 배합에 관한 것이며, 이는 분무기 (nebulizer)를 사용하여 흡입으로 투여되고, 예를 들어, 앰풀 (ampoule)로 제공된다. 그러나, 상기 문헌은, 이러한 앰풀을 위한 (예: 저장 온도 및 지속기간에 관한) 저장 조건 또는 포스포마이신의 저장 안정성에 관한 어떠한 시험 결과도 기재하지 않는다.
WO 2012/030513 A2는 푸시딘산 (fusidic acid) 및 임의로 토브라마이신 (tobramycin), 아미카신 (amikacin), 포스포마이신 또는 레보플록사신 (levofloxacin)을 배합하여 폐 투여로 세균성 감염의 치료를 위한 방법을 개시한다. 포스포마이신의 경우에는, 단지 경구 투여 및 폐 투여만이 제안되며 ("포스포마이신 투여형" 부분 참조, 상기 문헌의 단락 [0092] 및 [0093]), 이는 활성 성분의 다른 것과는 다르다 ("아미카신 투여형" 부분 직전, 및 "레보플록사신 투여형" 부분 직후 참조). 예를 들어, 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 특정한 배합은 이에 기재되지 않는다.
WO 2004/063036 A1은 생물학적 활성 물질 및 이의 제조 공정을 위한 안전 용기 (security container)에 관한 것이다. 상기 문헌에서, 포스포마이신은, 필요한 경우 안전 용기에 제공될 수 있는 수백개의 가장 다양화된 활성 물질 중 하나로 언급된다. 예를 들어, 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 특정한 배합은 이에 기재되지 않는다.
최종적으로, WO 2010/048059 A1은 안구, 이과학 및 피부 감염의 치료 또는 예방을 위한 포스포마이신 및 토브라마이신의 배합에 관한 것이다. 그러나, 동일한 용액 중의 밀폐 용기, 물, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 특정한 배합은 이에 기재되지 않는다. 놀랍게도, 이는, 장기간 안정화를 위하여 포스포마이신이 블리스터 팩 (blister pack)에 개별적으로 저장되고 (즉, 건조된), 사용 직전 토브라마이신 용액에 첨가되는 (상기 문헌의 첫번째 단락 24페이지), 포장 (packaging)에 관하여 구체적으로 기재된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 밀폐 용기에 함유된 수용액은 포유동물, 특히 인간의 신체에 주입 또는 주사하기 위한 것이다. 바람직하게는, 상기 포유동물 또는 인간은 세균성 감염을 앓는 환자이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, 수용액은 정맥내 투여, 근육내 투여, 골내 (intraosseous) 투여, 유리체내 (intravitreal) 투여, 복강내 투여, 및 척수강내 (intrathecal) 투여 중에서 선택된 투여를 위하여 제공된다. 물론, 특히 정맥내 투여가 바람직하다.
가장 바람직한 실시형태에서, 수용액은 비경구 투여를 위한 사용에 준비된다. 이는 특히, 용액 투여 이전에 희석, (특히 다른 물질과의) 혼합, 용해 또는 재구성 (reconstitution)이 더 이상 필요하지 않다는 것을 의미한다. 그러나, 만일 용액이 사전충전된 (prefilled) 주사기 또는 주입 백 (infusion bag) 내에 함유되지 않는 경우, 이어서, 예를 들어, 용액은 주사기와 같은 투여에 적합한 또 다른 용기로 옮겨져야 한다. 특히 바람직하게는, 상기 수용액은 정맥내 투여를 위한 사용에 적합/준비되거나 또는 흡입에 의한 투여를 위한 사용에 준비된다.
유리하게는, 본 발명의 밀폐 용기는, 특히, 변조 안전성 (tamper safety)의 이유로, 및 또한, 이미 개봉되어 잠재적으로 오염된 용기의 우연한 재사용을 방지하기 위하여 밀봉된다. 본 발명의 맥락에서 용어 "밀봉된 (sealed)"은 밀봉 후 발생한 용기의 개봉이 검출가능하며, 바람직하게는, 육안으로도 알아볼 수 있어, 이에 의해 상기 발견 가능성 (detectability) 및 가시성 (visibility)이 적어도 일부의 노력 없이 또는 상당한 노력 없이 되돌려 질 수 없다는 것을 의미한다. 당업자는 약학적 분야에서 밀봉하기 위한 수단을 잘 알고 있다; 이는, 예를 들어, 릴리즈 라이너 (release liner), 티어 라벨 (tear label) 및 VOID 씰 (VOID seal), 지퍼 절취선 (zipper perforation)을 갖는 씰, 및 스크류 캡 (screw cap)의 절취선 ("신선도 씰 (freshness seal)")을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 밀폐 용기 또는 본 발명의 용기는 규격 DIN EN 16679: 2015-03를 따른다.
특히 이전의 단락에 언급된 바와 같은 유사한 이유로 인해, 본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, 용기는, 용기의 개봉이 실질적으로 영구적인 방식으로 밀폐된다 (즉, 상당한 노력으로만 되돌려짐). 전형적인 예로는, 예를 들어, 플라스틱 또는 유리로 제조된 깨지기 쉬운 앰풀이다. 깨지기 쉬운 앰풀은, 예를 들어, EP 0 243 580 A1 또는 EP 0 350 772 A1에 공지되어있다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 본 발명의 밀폐 용기는 하기 중에서 선택된다:
- 특히, 플라스틱 또는 유리로 제조된 앰풀, 바람직하게는, 특히 플라스틱 또는 유리로 제조된 깨지기 쉬운 앰풀 (깨져야 하는 마개 (closure)를 갖는 임의의 용기로, 본 발명의 맥락에서 용어 "깨지기 쉬운 앰풀"로 원용됨);
- 바람직하게는 보호용 캡으로 밀봉된, 구멍을 뚫을 수 있는 바이알 ("바이알"이라고도 불림; 예를 들어, WO 2006/072440 A1 참조);
- 주입 백 또는 주입 병 (infusion bottle) (예를 들어, 루어-락 (Luer-Lock) 또는 고무 마개를 갖고, 임의로 눈금이 있음), 및
- 특히 주사용으로 준비된 주사기. 상기 용기는 투명한 (transparent) 또는 비-투명한 물질로 제조될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용기는 용액에 대해 빛 보호를 구성한다 (특히, UV/VIS 범위). 용기는 실질적으로 불투명 (substantially opaque) 또는 불투명할 수 있다. 바람직하게는, 용기는 일회용 (disposable) 용기이거나 또는 1회 사용을 위한 것이다.
용기, 특히 바이알 또는 정맥내 백인 용기가, 예를 들어, 고무로 이루어진 무손상 격벽 (intact septum)을 가지거나, 또는 용기의 모든 격벽이 무손상인 경우가 적절하다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시형태에서, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염은 포스포마이신 디나트륨 염, 포스포마이신 모노나트륨 염, 포스포마이신의 칼륨 염, 포스포마이신 리튬 염, 포스포마이신 마그네슘 염, 및 포스포마이신 칼슘 염 중에서 선택된다. 나트륨 염, 특히, 포스포마이신 디나트륨 염이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 산은 약산 또는 유기산이며, 바람직하게는 약 유기산이다. 약산은 이의 완충 효과에 특히 바람직하다. 특히, 바람직한 유기산은 25 ℃에서 2 내지 9, 바람직하게는 2.5 내지 8, 보다 바람직하게는 3 내지 7, 보다 더욱 바람직하게는 3.5 내지 6.5, 특히 4 내지 6의 pKa 값을 가지며, 바람직하게는 상기 산의 모든 pKa 값은 (만일 산이 다수의 pKa 값을 갖는 경우), 서로 독립적으로, 이러한 간격 중 하나 내에 존재한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 산은 정맥에 의해 용인된다.
본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 산은 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말산 (malic acid), 시트르산 (citric acid), 탄산, 아미노산, 아세트산, 및 인산 중에서 선택된다. 특히 정맥내 투여에 숙신산이 가장 바람직하다.
본 발명의 밀폐 용기에 함유된 수용액 중에서, 필수적으로 하기의 성분이 용해되는 경우가 적절하다: 임의로 글루코스 또는 프럭토오스를 갖는, 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산 (예를 들어, 1% 내지 5% w/v의 농도로).
추가의 바람직한 실시형태에서, 수용액은 항생제로서 단지 포스포마이신을 함유한다. 바람직하게는, 수용액은 단지 활성 성분으로 단지 포스포마이신을 함유하며 (애주번트 (adjuvant)로서 약학적으로 허용가능한 산을 포함), 임의로 추가의 부형제, 특히 글루코스 또는 프럭토오스 (예: 1% 내지 5% w/v의 농도로)를 갖는다.
본 발명의 매우 바람직한 실시형태에서, 필수적으로 단지 포스포마이신 디나트륨 염 및 숙신산이, 임의로 글루코스 또는 프럭토오스 (예: 1% 내지 5% w/v의 농도로)를 갖는 수용액 중에 용해된다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 수용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 10.0 미만, 바람직하게는 9.0 미만, 보다 바람직하게는 8.5 미만, 보다 더욱 바람직하게는 8.0 미만, 특히 7.75 미만 또는 심지어 최대 7.5의 pH를 갖는다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 수용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 3 내지 9, 바람직하게는 4 내지 8.5, 보다 바람직하게는 5 내지 8.5, 특히 6 내지 8.0 미만의 pH를 갖는다.
추가의 특히 바람직한 실시형태에서, 수용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 6.4 내지 8.4, 바람직하게는 6.5 초과 및 8.0 미만, 보다 바람직하게는 6.9 내지 7.9, 보다 바람직하게는 7.0 내지 7.8, 보다 더욱 바람직하게는 7.1 내지 7.7, 특히 7.2 내지 7.6 또는 더욱이 7.3 내지 7.5의 pH를 갖는다. 특히, 이러한 실시형태는 주입 또는 주사 또는 정맥내 투여에 적합하며, 가능하게는 인간 혈액의 표준 pH (7.35-7.45)와 근접한 pH를 갖는 것이 특히 적합하다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 수용액은 (특히, 정맥내 투여에 사용하기 위하여 준비되는 경우), 최대 800 mosmol/L, 바람직하게는 최대 600 mosmol/L, 보다 바람직하게는 최대 500 mosmol/L, 보다 더욱 바람직하게는 최대 450 mosmol/L, 특히 최대 400 mosmol/L, 또는 더욱 최대 350 mosmol/L의 삼투압농도 (osmolarity)를 가지며; 바람직하게는, 예를 들어, 적어도 50 mosmol/L, 적어도 100 mosmol/L, 또는 적어도 200 mosmol/L의 특정 최소 삼투압농도를 갖는다. 보다 바람직하게는, 상기 용액은, 예를 들어, 적어도 50 mosmol/L, 적어도 100 mosmol/L, 또는 적어도 200 mosmol/L의 특정 최소 삼투압농도에서, (인간 혈장에 대하여) 등장성 또는 저장성이다.
유리하게는, 본 발명의 밀폐 용기 중의 수용액은 0.25 내지 15 g의 포스포마이신, 바람직하게는 0.5 내지 10 g의 포스포마이신, 보다 바람직하게는 0.75 내지 8 g의 포스포마이신, 특히 1 내지 4 g의 포스포마이신에 해당하는 포스포마이신의 총 투여량을 함유한다. 특히, 상기 용액은 단일 투여량으로 제공된다. 바람직하게는, 용액의 부피는 (특히, 사용하기 위하여 준비되는 경우), 1 ml 내지 100 ml/g의 포스포마이신, 바람직하게는 5 ml 내지 50 ml/g의 포스포마이신, 보다 바람직하게는 10 ml 내지 40 ml/g의 포스포마이신, 보다 더욱 바람직하게는 22.5 ml 내지 27.5 ml/g의 포스포마이신, 특히 실질적으로 25 ml/g의 포스포마이신이다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 약학적으로 허용가능한 산은 숙신산이고, 용액 중에서 포스포마이신에 대한 숙신산의 질량 비는, 30:1 내지 50:1, 특히 필수적으로 40:1 이다.
본 발명의 밀폐 용기가 상기 용액으로 무균 충전되어있는 경우가 적절하다. 특히, 밀폐 용기는, 2016년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침 (EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use)", 특히 부록 1에 따른다.
추가의 바람직한 실시형태에서, 용기는 수용액으로 충전되었으며, "2008년 11월 25일 (rev.)"에 개정된, "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침"의 부록 1에 따라 밀봉되었다.
포스포마이신이 용액 중에서 매우 안정하다는 놀라운 발견으로 인해, 현재, 항진균제 (antifungal agent)를 포함하는 용액을 산업적 생산에 제공하는 것이 가능하다 (특히, 비경구 또는 흡입 투여에 사용하기 위하여 준비된). 이러한 배합 제품은 특히, 박테리아 및 진균에 의한 기도 및 폐의 감염에 취약한, 낭성 섬유증 (mucoviscidosis)을 갖는 환자에게 특히 적합하다. 따라서, 밀폐 용기 중 용액이, 바람직하게는 테르비나핀 (terbinafine), 나프티핀 (naftifine), 부테나핀 (butenafine) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 항진균제를 추가로 포함하는 경우가 바람직하다. 용액은 10 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 30 mg 내지 1000 mg, 보다 더욱 바람직하게는 40 mg 내지 500 mg, 특히 50 mg 내지 250 mg의 상기 항진균제의 총 투여량을 가질 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 항진균제는 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다. 상기 용액은 10 mg 내지 2000 mg의 테르비나핀, 바람직하게는 20 mg 내지 1000 mg의 테르비나핀, 보다 바람직하게는 30 mg 내지 500 mg의 테르비나핀, 보다 더욱 바람직하게는 40 mg 내지 250 mg의 테르비나핀, 특히 50 mg 내지 200 gm, 또는 더욱이 50 mg 내지 100 mg의 테르비나핀에 해당하는 테르비나핀의 총 투여량을 함유한다. 용액 중의 포스포마이신에 대한 테르비나핀의 질량 비는 일반적으로 1:1 내지 1:200, 바람직하게는 1:2 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:3 내지 1:75, 보다 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:50, 특히 1:5 내지 1:25 이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 적어도 하나의 밀폐 용기를 포함하는 패키지에 관한 것이다. 패키지는, 특히, 마분지, 특히 인쇄된 마분지로부터 제조될 수 있다. 패키지는 바람직하게는 인쇄물을 포함한다. 바람직하게는, 패키지는 용액 또는 용기에 대해 빛 보호를 구성한다 (특히 UV/VIS 범위에서). 패키지는 실질적으로 불투명하거나 불투명하다 (특히 UV/VIS 범위에서). 바람직하게는, 패키지는, 예를 들어, 상기 패키지 또는 이의 일부가 플라스틱 필름으로 제조되는 경우, 밀폐 용기의 무균 상태 (sterility) (따라서, 이의 외부 표면)를 추가적으로 유지시킨다.
유리하게는, 본 발명의 패키지는, 다른 여러가지 것들 중에서 조작에 대해 안전을 이유로 또는 또한 우연한 재사용을 방지하기 위하여 밀봉된다. 이러한 맥락에서 용어 "밀봉된"은 밀봉 후에 발생하는 패키지의 개봉이 발견가능하며, 바람직하게는 육안으로도 알아볼 수 있다는 것을 의미하며, 여기서, 상기 발견 가능성 및 가시성은 적어도 노력 또는 실질적인 노력 없이 되돌릴 수 없다. 당업자에게 약학적 분야에서 패키지의 밀봉에 관한 의미가 공지되며, 예를 들어, 릴리즈 라이너, 티어 라벨 및 VOID 씰을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명의 패키지의 밀봉 또는 본 발명의 포장은 DIN EN 16679:2015-03의 규격 (standard)에 따른다.
특히 바람직한 실시형태에서, 상기 패키지는 항진균제, 특히 테르비나핀을 추가로 포함한다. 전형적으로 항진균제는 포스포마이신의 용액 중에 함유된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 특히 15 ℃ 내지 35 ℃의 온도 또는 실온에서 적어도 1주 동안, 바람직하게는 적어도 1달 동안, 보다 바람직하게는 적어도 3달 동안, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 6달 동안, 특히 적어도 1년 또는 더욱이 적어도 2년 동안, 본 발명의 밀폐 용기 또는 본 발명의 패키지를 저장하는 단계에 관한 것이다. 바람직하게는, 저장하는 단계는 빛 보호하에 이뤄진다 (특히, UV/VIS 범위에서).
추가의 양태에서, 본 발명은 상기 용기를 상기 용액으로 무균 충전시키고, 상기 용기를 밀폐하는 단계를 포함하는 공정에 관한 것이다. 바람직한 추가의 단계는, 특히 DIN EN 16679:2015-03의 규격에 따라, 밀폐 용기를 밀봉하는 단계이다.
바람직하게는, 상기 수용액은, 2016년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침", 특히 부록 1에 따른 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 무균 혼합된 분말 혼합물로부터 제조되지 않는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 패키지의 제조 방법에 관한 것이며, 이는 본 발명의 밀폐 용기의 제조를 위한 본 발명의 방법을 수행하는 단계 및 상기 밀폐 용기를 패키지에 포장하는 단계를 포함한다. 바람직한 추가의 단계는, 특히 DIN EN 16679:2015-03의 규격에 따른, 패키지를 밀봉하는 단계이다.
추가의 양태에서, 본 발명은, 낭성 섬유증을 앓는 환자에서의 감염, 특히 하기도 (lower respiratory tract) 또는 폐의 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 포스포마이신에 관한 것이다. 이러한 환자는 특히, 반복적으로 발생하며 자주 감염되기 쉬울 수 있는 박테리아 또는 진균에 의한 호흡기 또는 폐 감염에 취약하다. 이러한 문제의 개요는, 예를 들어, 문헌 [Lyczak et al. ("Lung infections associated with cystic fibrosis." Clinical Microbiology Reviews 15.2 (2002): 194-222.)] 또는 문헌 [Gibson et al. ("Pathophysiology and management of pulmonary infections in cystic fibrosis."]에 의해 제공된다. 저항성 측면에서의 증가된 위험성으로 인하여, 이용가능하고 비교적 다소 흔치않은 항생제, 예컨대, 포스포마이신 (또는 전신 사용에 있어서, 비교적 다소 흔치않은 항진균제, 예컨대, 테르비나핀)을 갖는 것이 특히 유용하며, 이는, 본 발명에 의해 달성된 바와 같이, 용이한 사용을 위한 (또는 심지어 비경구 또는 흡입 투여를 위한 사용에 준비됨) 용액 중에 이미 존재한다. 또한, 이에 따라 저용량 또는 보다 표적화된 적용을 위한 사용이 가능하며, 결과적으로, 저항성의 위험성을 감소시킨다.
이러한 양태에서, 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 비경구로, 정맥내로 또는 흡입에 의해 환자에게 용액으로 투여된다. 임의로, 상기 용액은 또한 항진균제를 포함한다.
특히 바람직한 실시형태에서, 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 환자에게 투여된다. 전형적으로, 적어도 하나의 투여는 비경구 또는 흡입에 의한 것이다. 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 (바람직하게는 비경구, 특히 흡입성) 투여를 위한 동일한 수용액으로 제공되는 것이 적절하다.
추가적 정의:
본원에서, "비경구"는 이의 가장 넓은 의미 (장 우회 (bypassing of the intestine)로 해석되어야 하며, 즉, 경구 또는 직장 외의 모든 투여 방법이 이러한 용어에 포함된다.
수용액은 본 발명의 의미 내에서, 바람직하게는 액체이다. 특히, 동일한 온도에서의 이의 점도에 관하여, 물과 실질적으로 상이하지 않다. 바람직하게는, 20 ℃에서의 용액의 점도 및 표준압은 0.5 cP 내지 25 cP, 바람직하게는 1-2 cP, 특히 약 1 cP 이다. 바람직하게는 수용액은 현탁액, 에멀젼, 크림 또는 젤이 아니다.
바람직하게는 수용액 중의 물은 특히 문헌 [Ph. Eur. (8th edition)]에 따른 주사용 증류수 (water for injection) 이다.
본 발명은 특히 하기의 바람직한 실시형태에 관한 것이다:
실시형태 1. 비경구 투여용 수용액을 포함하는 밀폐 용기로서, 여기서, 포스포마이신의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산은 상기 용액 내에 용해된다.
실시형태 2. 실시형태 1에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 비경구 투여를 위한 사용에 준비된다.
실시형태 3. 실시형태 2에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 정맥내 투여 또는 비경구 투여를 위한 사용에 준비된다.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 밀폐 용기는 밀봉된다.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용기는, 용기의 개봉이 실질적으로 비가역적인 방식으로 밀폐된다.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용기는 하기 중에서 선택된다:
- 특히 플라스틱 또는 유리로 제조된 앰풀, 바림직하게는, 특히 플라스틱 또는 유리로 제조된 깨지기 쉬운 앰풀,
- 바람직하게는 보호용 캡으로 밀봉된, 구멍을 뚫을 수 있는 바이알,
- 주입 백, 및
- 특히 주사용으로 준비된 주사기.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 상기 용기는 바람직하게는 구멍을 뚫을 수 있는 바이알 또는 주입 백이며, 예를 들어, 고무로 제조된 무손상 격벽을 갖는다.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용기는 상기 용액에 대해 빛 보호 작용을 하며, 특히 실질적으로 불투명하다.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염은 포스포마이신 디나트륨 염, 포스포마이신 모노나트륨 염, 포스포마이신 칼륨 염, 포스포마이신 리튬 염, 포스포마이신 마그네슘 염 및 포스포마이신 칼슘 염 중에서 선택된다.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 9 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 약학적으로 허용가능한 산은 25 ℃에서 2 내지 9의 pKa 값을 가지며, 상기 산은 바람직하게는 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말산, 시트르산, 탄산, 아미노산, 아세트산 및 인산 중에서 선택된다.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 용액 중에 용해된 유일한 성분은 필수적으로 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산이며, 임의로 글루코스 또는 프럭토오스를 갖는다.
실시형태 12. 실시형태 11에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 유일한 포스포마이신 디나트륨 염 및 숙신산은, 임의로 글루코스 또는 프럭토오스를 필수적으로 갖는 용액 중에 용해된다.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 12 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 6.4 내지 8.4, 바람직하게는 6.5 초과 및 8.0 미만, 보다 바람직하게는 6.9 내지 7.9, 보다 바람직하게는 7.0 내지 7.8, 보다 더욱 바람직하게는 7.1 내지 7.7, 특히 7.2 내지 7.6 또는 더욱이 7.3 내지 7.5의 pH 값을 가지거나; 또는 상기 용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 10.0 미만, 바람직하게는 9.0 미만, 보다 바람직하게는 8.5 미만, 보다 더욱 바람직하게는 8.0 미만, 특히 7.75 미만 내지 최대 7.5의 pH 값을 가지거나; 또는 상기 용액은 (바람직하게는 25 ℃에서) 3 내지 9, 바람직하게는 4 내지 8.5, 보다 바람직하게는 5 내지 8.5, 특히 6 내지 8.0 미만의 pH 값을 갖는다.
실시형태 14. 실시형태 1 내지 13 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액이 0.25 내지 15 g의 포스포마이신, 바람직하게는 0.5 내지 10 g의 포스포마이신, 보다 바람직하게는 0.75 내지 8 g의 포스포마이신, 특히 1 내지 4 g의 포스포마이신에 해당하는 포스포마이신의 총 투여량을 함유한다.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 약학적으로 허용가능한 산이 숙신산이고, 용액 중 포스포마이신에 대한 숙신산의 질량 비는 30:1 내지 50:1, 특히 실질적으로 40:1이다.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용기는 상기 용액으로 무균 충전된 것이다.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 밀폐 용기는 2015년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침", 특히 부록 1에 따른다.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 용기는 상기 용액으로 충전되었고, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침"의 부록 1에 따라 밀봉된다.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 10 및 13 내지 18 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 이에 용해된 항진균제를 추가로 포함한다.
실시형태 20. 실시형태 19에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 항진균제는 테르비나핀, 나프티핀, 부테나핀 및 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
실시형태 21. 실시형태 20에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 항진균제는 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
실시형태 22. 실시형태 19 내지 21 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 10 mg 내지 5000 mg, 바람직하게는 20 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 30 mg 내지 1000 mg, 보다 더욱 바람직하게는 40 mg 내지 500 mg의 총 투여량, 특히 50 mg 내지 250 mg의 항진균제를 함유한다.
실시형태 23. 실시형태 21에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액은 10 mg 내지 2000 mg의 테르비나핀, 바람직하게는 20 mg 내지 1000 mg의 테르비나핀, 보다 바람직하게는 30 mg 내지 500 mg의 테르비나핀, 보다 더욱 바람직하게는 40 mg 내지 250 mg의 테르비나핀, 특히 50 mg 내지 200 mg 또는 더욱이 50 mg 내지 100 mg의 테르비나핀에 해당하는 테르비나핀의 총 투여량을 함유한다.
실시형태 24. 실시형태 21에 따른 밀폐 용기로서, 여기서, 상기 용액 중 포스포마이신에 대한 테르비나핀의 질량 비는 1:1 내지 1:200, 바람직하게는 1:2 내지 1:100, 보다 바람직하게는 1:3 내지 1:75, 보다 더욱 바람직하게는 1:4 내지 1:50, 특히 1:5 내지 1:25 이다.
실시형태 25. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따른 적어도 하나의 밀폐 용기 및 바람직하게는 인쇄물을 포함하는, 패키지.
실시형태 26. 실시형태 25에 따른 패키지로서, 항진균제, 특히 테르비나핀을 추가로 포함하며, 여기서, 바람직하게는 상기 항진균제는 실시형태 19 내지 24 중 어느 하나에 정의된 바와 같이 존재한다.
실시형태 27. 실시형태 25 또는 26에 따른 패키지로서, 여기서, 상기 패키지는, 상기 용액 또는 밀폐 용기에 대해 빛 보호 작용을 하며, 특히 실질적으로 불투명하다.
실시형태 28. 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 특히 15 ℃ 내지 35 ℃의 온도 또는 실온에서 적어도 1주 동안, 바람직하게는 적어도 1달 동안, 보다 바람직하게는 적어도 3달 동안, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 6달 동안, 특히 적어도 1년 동안 또는 심지어 적어도 2년 동안, 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기 또는 실시형태 25 또는 27 중 어느 하나에 따른 패키지를 저장하는 단계를 포함하는, 방법.
실시형태 29. 실시형태 1 내지 24 중 어느 하나에 따른 밀폐 용기의 제조 방법으로서, 상기 방법은, 상기 용기를 상기 용액으로 무균 충전시키고, 상기 용기를 밀폐하는 단계를 포함한다.
실시형태 30. 실시형태 29에 따른 제조 방법으로서, 상기 방법은 상기 밀폐 용기를 밀봉하는 단계를 추가로 포함한다.
실시형태 31. 실시형태 29 또는 30에 따른 방법으로서, 여기서, 용액은, 2016년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침", 특히 부록 1에 따라 약학적으로 허용가능한 포스포마이신 염 및, 약학적으로 허용가능한 산의 무균 혼합된 분말 혼합물로 생성되지 않는다.
실시형태 32. 실시형태 25 내지 27 중 어느 하나에 따른 패키지의 제조 방법으로서, 상기 방법은, 실시형태 29 내지 31 중 어느 하나에 따른 방법을 수행하는 단계 (여기서, 상기 밀폐 용기가 수득됨) 및 상기 밀폐 용기를 패키지로 포장하는 단계를 포함한다.
실시형태 33. 낭성 섬유증을 앓는 환자에서의 감염, 특히 하기도의 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 포스포마이신으로서, 여기서, 상기 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 비경구로, 특히 정맥내로 또는 흡입에 의해, 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같은 용액으로 투여된다.
실시형태 34. 낭성 섬유증을 앓는 환자에서의 감염, 특히 하기도의 감염의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 포스포마이신으로서, 여기서, 상기 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 항진균제와 함께 비경구로, 특히 정맥내로 또는 흡입에 의해, 실시형태 19 내지 24 중 어느 하나에 따라 정의된 바와 같이, 용액으로 투여된다.
실시형태 35. 낭성 섬유증을 앓는 환자에서의 감염, 특히 하기도의 감염의 예방 또는 치료에 하용하기 위한 포스포마이신으로서, 여기서, 상기 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 함께 비경구로, 특히 정맥내로 또는 흡입에 의해 환자에게 투여된다.
실시형태 36. 실시형태 35에 따라 사용하기 위한 포스포마이신으로서, 여기서, 포스포마이신 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 테르비나핀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 투여를 위한 동일한 수용액에 존재한다.
본 발명은 하기의 실시예 및 도면에 의하여 추가로 예시되며, 물론 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1A-1D: 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) ATTC 49775 (도 1A), 스타필로코커스 아우레우스 ATTC 33592 (도 1B), 스타필로코커스 호미니스 (Staphylococcus hominis) AG 1115 (도 1C) 및 에스케리키아 콜라이 (Escherichia coli) AG 1215 (도 1D)에 대한 저장 기간 및 온도의 함수에 따른 포스포마이신 산 용액의 최소 억제 농도 (Minimal Inhibitory Concentration: MIC). 잘 알려진 바와 같이, 항생제의 MIC가 낮을수록, 항생제의 항균 효과는 더 강하다. 초기 값과 비교하여 시험된 세균성 균주에 대한 본 발명의 과정에 측정된 MIC 값은 실험 설정의 정상 분포 범위였으며, 즉, 놀랍게도, 저장으로 인한 MIC의 어떠한 분해도 관측 기간 내에 관찰할 수 없었다. 따라서, 실온에서의 포스포마이신 용액 및 산 (및 심지어 고압증기멸균 또는 극한 온도 조건에서도)은 적어도 3달의 기간 동안 이의 항균 효과를 유지할 것이며, 이는, 포스포마이신이 불안정하다고 말하는 당업계의 강하게 고착된 편견에 반하는 것이다.
실시예 1 - 제조
문헌 [Ph. Eur. (8th edition)]에 따라, 500 L의 주사용 증류수에 26.4 kg의 포스포마이신 디나트륨 (20 kg의 포스포마이신에 상응) 및 500 g의 숙신산을 무균 조건하에서 용해시킨다. 이러한 용액을 무균 조건하에 5000 주입 보틀 (bottle) (단일 용적 100 ml)에 충전시킨다. 상기 주입 보틀을 각각 적절한 고무 마개로 캡핑하고 (capped), 박스 당 10 개씩 포장한다.
이러한 용액의 pH는 7.5 이다. 주입 백에 함유된 용액은 정맥내 투여에 사용하기 위하여 준비되고, 몇달 동안 실온에서 저장가능하다. 발효에 의해 생성된 포스포마이신을 사용하는 경우, 무균 조건하에 무균 필터를 주입 보틀 내의 최종 충전물 (final fill)의 상류로 주입한다.
실시예 2 - 안정성 연구
본 발명의 목적은 정맥내 투여에 적합한 pH를 갖는 포스포마이신의 항균 활성 (antimicrobial activity)이 정맥내 사용에 적합한 용매 중에서도 유지되는 지의 여부를 밝혀내기 위한 것이었다. 이를 위하여, 포스포마이신 디나트륨 (14.5 mmol sodium/g) 및 숙신산을 사용하여 pH를 조정하였다 (0.025 g의 숙신산/ 1g의 포스포마이신). 이러한 용액의 pH는 7.5 였다.
10 ml의 증류수 중에서 4 g의 포스포마이신 디나트륨 및 숙신산 (0.025 g의 숙신산/ 1 g의 포스포마이신, 약 3 g의 포스포마이신에 상응)의 원액을 제조하고, 5개의 동결 튜브 (cryotube)에 각 2 ml씩 분배하고, 상기 용액을 하기와 같이 상이한 온도에 노출시켰다:
시험이 끝날 때까지, 2 ml 분액 (aliquot)의 샘플을 -80 ℃, 냉동기 온도 (2-8 ℃), 및 실온 (20-25 ℃), 및 45-65 ℃에 저장하였다. 또 다른 2ml 분액의 원액을 냉동기 온도 (2-8 ℃)에 저장하고, 고압증기멸균시키고, 125 ℃에 30분 동안 시험하였다. 이 후 모든 샘플을 이들의 항균 활성에 대해 시험하였다.
포스포마이신의 항균 활성을 측정하기 위하여, 4개의 언급된 박테리아 균주의 최소 억제 농도 (MIC)를, 뮬러-힌튼 브로쓰 (Mueller-Hinton broth)를 사용하여 미세역가 플레이트 (microtiter plate)에서 튜브 희석법으로 측정하였다. 미세역가 플레이트의 접종을 위하여, 접종물을 1.5 x 104 germs/ml으로 조정하였다. 37 ℃에서 24시간 항온처리 한 후 평가를 수행하였다.
샘플을 취하고, 2,000 ㎍/ml의 시험 물질로 시작하여, 2배로 희석하였다. 2,000 ㎍/ml 내지 1.95 ㎍/l의 연속 희석물을 제조하였다. 정맥내 투여에 적합한 용매 중의 포스포마이신 및 숙신산 용액의 항균 활성 및 안정성의 측정을 위하여, 37 ℃에서 24시간 동안 항온처리한 후 MIC 값을 측정하였다.
하기의 박테리아 균주를 연구에 사용하였다:
스타필로코커스 아우레우스 No. ATCC 49775,
스타필로코커스 아우레우스 No. ATCC 33592,
스타필로코커스 호미니스 No. ATCC 1115, 및
에스케리키아 콜라이 No. AG 1215.
표 1에 도시된 결과가 도 1A-1D에 예시된다. 초기 값과 비교하여 시험된 박테리아에 대해 측정된 MIC의 값은 실험 설정의 정상 분포 범위였으며, 즉, 놀랍게도, 저장으로 인한 MIC의 어떠한 분해도 관측 기간 내에 관찰할 수 없었다. 따라서, 실온에서의 포스포마이신 및 산의 용액은 (및 심지어 고압증기멸균 또는 극한 온도 조건에서도) 적어도 3달의 기간 동안 이의 항균 효과를 유지할 것이며, 이는, 포스포마이신이 불안정하다고 말하는 당업계의 강하게 고착된 편견에 반하는 것이다.
Figure pct00001
표 1: 상기 표는 포스포마이신의 저장 조건 (지속기간 및 온도)에 의존적인 시험된 박테리아 균주의 MIC 값을 나타낸다.
실시예 3 - 포스포마이신 및 테르비나핀의 배합 제제의 제조
문헌 [Ph. Eur. (8th Edition)]에 따라, 26.4 kg의 포스포마이신 디나트륨 (20 kg의 포스포마이신에 상응), 500 g의 숙신산 및 0.5 kg의 테르비나핀 HCl을 무균 조건하에 500 L의 주사용 증류수에 용해시킨다. 무균 조건하에 이러한 용액을 50,000개 보틀 (단일 용적: 10 ml)에 담는다. 상기 보틀을 적절한 고무 마개로 각각 밀봉하고, 각각 50개의 박스안에 포장한다.
상기 보틀 내 함유된 용액은 에어로졸로서 흡입에 의한 투여에 사용하기 위하여 준비되며, 실온에서 몇달 동안 저장할 수 있다.

Claims (15)

  1. 비경구 투여용 수용액을 포함하는 밀폐 용기 (closed container)로서, 포스포마이신의 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약학적으로 허용가능한 산이 용액 중에 용해된 것인, 밀폐 용기.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용액이 비경구 투여를 위한 사용에 준비된 것인, 밀폐 용기.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 용액이 정맥내 투여를 위한 사용에 준비된 것인, 밀폐 용기.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 밀폐 용기로서,
    상기 밀폐 용기가 밀봉되고,
    바람직하게는 상기 용기의 개봉이 실질적으로 비가역적인 방식으로 용기가 밀폐되는 것인, 밀폐 용기.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 밀폐 용기로서,
    상기 용기가 하기 중에서 선택되는 것인, 밀폐 용기:
    - 특히 플라스틱 또는 유리로 제조된 앰풀 (ampoule), 바림직하게는, 특히 플라스틱 또는 유리로 제조된 깨지기 쉬운 앰풀,
    - 바람직하게는 보호용 캡으로 밀봉된, 구멍을 뚫을 수 있는 바이알 (puncturable vial),
    - 주입 백 (infusion bag), 및
    - 특히 주사용으로 준비된 주사기.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용기가 바람직하게는 구멍을 뚫을 수 있는 바이알 또는 주입 백이며, 예를 들어, 고무로 제조된 무손상 격벽 (intact septum)을 갖는 것인, 밀폐 용기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용기가 상기 용액에 대해 빛 보호 작용을 하며, 특히 실질적으로 불투명한 것인, 밀폐 용기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 포스포마이신의 약학적으로 허용가능한 염이 포스포마이신 디나트륨 염, 포스포마이신 모노나트륨 염, 포스포마이신 칼륨 염, 포스포마이신 리튬 염, 포스포마이신 마그네슘 염 및 포스포마이신 칼슘 염 중에서 선택되는 것인, 밀폐 용기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 산이 25 ℃에서 2 내지 9의 pKa 값을 가지며, 여기서, 상기 산이 바람직하게는 숙신산, 타르타르산, 락트산, 말산, 시트르산, 탄산, 아미노산, 아세트산 및 인산 중에서 선택되는 것인, 밀폐 용기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용액이 6.4 내지 8.4, 바람직하게는 6.5 초과 및 8.0 미만, 보다 바람직하게는 6.9 내지 7.9, 보다 바람직하게는 7.0 내지 7.8, 보다 더욱 바람직하게는 7.1 내지 7.7, 특히 7.2 내지 7.6 또는 더욱이 7.3 내지 7.5의 pH 값을 갖거나; 또는
    상기 용액이 10.0 미만, 바람직하게는 9.0 미만, 보다 바람직하게는 8.5 미만, 보다 더욱 바람직하게는 8.0 미만, 특히 7.75 미만 내지 심지어 최대 7.5의 pH 값을 갖는 것인, 밀폐 용기.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 산이 숙신산이고, 용액 중 포스포마이신에 대한 숙신산의 질량 비가 30:1 내지 50:1, 특히 실질적으로 40:1인 것인, 밀폐 용기.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 밀폐 용기가, 2016년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학(과)용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침 (EU Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use)", 특히 부록 1에 따라 밀봉되고; 및/또는
    상기 용기가 상기 용액으로 충전되었고, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침"의 부록 1에 따라 밀봉되는 것인, 밀폐 용기.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 밀폐 용기, 및 바람직하게는 인쇄물 (leaflet)을 포함하는 패키지로서;
    바람직하게는, 상기 패키지가 상기 용액 또는 밀폐 용기에 대해 빛 보호 작용을 하며, 특히 실질적으로 불투명한 것인, 패키지.
  14. 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도, 특히 15 ℃ 내지 35 ℃의 온도 또는 실온에서 적어도 1주 동안, 바람직하게는 적어도 1달 동안, 보다 바람직하게는 적어도 3달 동안, 보다 더욱 바람직하게는 적어도 6달 동안, 특히 적어도 1년 동안 또는 더욱 적어도 2년 동안, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 밀폐 용기 또는 제13항의 패키지를 저장하는 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 밀폐 용기의 제조 방법으로서,
    무균 방식으로 상기 용기를 상기 용액으로 충전시키고 (filling), 상기 용기를 밀폐하고, 임의로 상기 밀폐 용기를 밀봉하는 단계를 추가로 포함하며;
    바람직하게는, 상기 용액이, 2016년 2월 15일에 적용가능한, "2008년 11월 25일 (rev.)" 버전의 "인간 및 수의학용 약용 제품을 위한 우수 제조관리 기준에 관한 EU 지침", 특히 부록 1에 따른 약학적으로 허용가능한 포스포마이신 염 및 약학적으로 허용가능한 산의 무균 혼합된 분말 혼합물로 생성되지 않는 것인, 제조 방법.

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230118764A (ko) * 2020-05-28 2023-08-14 제주대학교 산학협력단 포스포마이신을 이용한 멜라닌 저색소증 개선제 조성물

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3219305A1 (de) * 2016-03-16 2017-09-20 Apostolos Georgopoulos Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung
TWI796597B (zh) * 2020-09-21 2023-03-21 長庚大學 使用紫蘇之經水萃取的產物來對抗冠狀病毒感染的方法
EP4268805A1 (de) * 2022-04-29 2023-11-01 Apostolos Georgopoulos Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung und herstellungsverfahren

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3602145C1 (de) 1986-01-24 1993-04-15 Buender Glas Gmbh Ampulle auf Glas
DE3823428A1 (de) 1988-07-11 1990-01-18 Hansen Bernd Ampulle aus kunststoff
JP2006516235A (ja) 2003-01-09 2006-06-29 バクスター・ヘルスケヤー・ソシエテ・アノニム 生物活性物質用の安全容器およびその容器を製造するための方法
JP2007502329A (ja) * 2003-05-23 2007-02-08 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド セルトラリン組成物
PL1750667T3 (pl) 2004-05-17 2011-06-30 Gilead Sciences Inc Aerozolizowana kombinacja fosfomycyny/aminoglikozydu do leczenia bakteryjnych zakażeń oddechowych
DE102004063764A1 (de) 2004-12-29 2006-07-13 Hexal Ag Kunststoff-Flasche für Oxaliplatin
EP2101787B1 (en) 2006-12-11 2013-09-18 Drugrecure ApS Methods for treating cystic fibrosis or pneumonia with bacterial infection via pulmonary administration of fosfomycin
DE202008012514U1 (de) 2007-09-21 2008-11-27 Marschall, Franz, Dr. Verpackungseinheit zur Bereitstellung einer parenteral verabreichbaren, pharmakologisch akzeptablen pharmazeutischen Formulierung
DE102007056462B4 (de) 2007-11-23 2011-10-27 Pari Pharma Gmbh Einwegampulle für eine Vorrichtung zur Erzeugung von Aerosolen
JP2012506435A (ja) 2008-10-21 2012-03-15 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 眼の感染症、耳の感染症、および皮膚の感染症の処置および予防のためのホスホマイシン／トブラマイシンの組み合わせ
CA2812044A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Cempra Pharmaceuticals Inc. Methods of treating bacterial infections through pulmonary delivery of fusidic acid
EA021876B1 (ru) 2010-09-20 2015-09-30 ЛИМОНОВ, Виктор Львович Фармацевтическая композиция антимикробного и противовоспалительного действия для парентерального введения, способ ее получения
EP2708219A1 (en) 2012-09-12 2014-03-19 PARI Pharma GmbH Opening element for opening an ampoule in an aerosol generation device and aerosol generation device comprising the opening element
TWI571259B (zh) * 2013-03-15 2017-02-21 卡帝俄斯製藥公司 胺基糖苷及磷黴素組合之改良調配物及用於治療呼吸器相關性肺炎（ｖａｐ）與呼吸器相關性氣管（ｖａｔ）支氣管炎之方法及系統
CN103251634A (zh) * 2013-05-27 2013-08-21 关卫 磷霉素钠/舒巴坦钠注射剂
CN103356663A (zh) * 2013-06-28 2013-10-23 浙江省农业科学院 兽用磺胺间甲氧嘧啶-环丙沙星-磷霉素联合注射液及其制备方法
CA2922337A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Cardeas Pharma Corporation Formulations of aminoglycosides and fosfomycin in a combination having improved chemical properties
EP3068227A4 (en) * 2013-11-11 2017-06-21 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions and methods of treatment comprising fosfomycin disodium
EP3219305A1 (de) * 2016-03-16 2017-09-20 Apostolos Georgopoulos Fosfomycin-formulierung zur parenteralen verabreichung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230118764A (ko) * 2020-05-28 2023-08-14 제주대학교 산학협력단 포스포마이신을 이용한 멜라닌 저색소증 개선제 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
LT3419598T (lt) 2020-02-10
BR112018068510A2 (pt) 2021-04-13
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PT3419598T (pt) 2020-02-18
PL3419598T3 (pl) 2020-05-18
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WO2017158099A1 (de) 2017-09-21
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