KR20180117913A - 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 면역반응의 이상으로 유발되는 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 알파리포익산 및 메트포민의 약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 알파리포익산 및 메트포민은 염증성 사이토카인의 생성 및 분비를 억제하는 활성을 가지며 STAT3 발현 또는 활성을 억제하여 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 면역반응의 이상으로 유발되는 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 알파리포익산 및 메트포민의 약학적 용도에 관한 것이다.
면역질환은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환으로서, 특히 염증성 장애는 전 세계에서 가장 중요한 건강 문제 중 하나이다. 염증은 일반적으로 외부 물질 또는 해로운 자극에 의한 숙주 침입에 대해 신체 조직의 국소화된 보호 반응이다. 염증의 원인은 박테리아, 바이러스 및 기생충과 같은 감염성 원인; 화상 또는 방사선 조사와 같은 물리적 원인; 독소, 약물 또는 산업적 제제와 같은 화학약품; 알레르기 및 자가면역 반응과 같은 면역적 반응, 또는 산화성 스트레스와 연관된 상태일 수 있다.
염증은 통증, 적화현상, 부기, 열 및 감염된 영역의 궁극적인 기능 손실을 그 특징으로 한다. 이들 증상은 면역계의 세포 사이에서 일어나는 일련의 복잡한 상호작용의 결과이다. 세포의 반응으로 인해 결과적으로 여러 그룹의 염증 매개자의 상호작용 네트워크가 생성된다: 단백질(예를 들면, 사이토카인, 효소(예를 들면 프로테아제, 퍼옥시다제), 주요 염기성 단백질, 점착 분자(ICAM, VCAM), 지질 매개자(예를 들면, 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 류코트라이엔, 혈소판 활성화 인자(PAF)), 반응성 산소 종(예를 들면, 하이드로퍼옥사이드, 슈퍼옥사이드 음이온 O2-, 산화질소(NO) 등). 그러나 염증의 이들 매개자중 대부분은 또한 정상적인 세포 활성의 조절자이다. 따라서 염증 반응의 결핍으로 인해 숙주가 제어되지 않으면서 손상(즉, 감염)되고, 따라서 만성 염증으로 인해 부분적으로는 상기 언급된 매개자중 여럿이 과다 생성됨으로써 매개되는 염증성 질환이 야기된다.
또한, 면역질환 중 하나인 자가면역질환은 면역 체계가 그 자신의 기관을 공격하여 자발적인 반응을 일으키는 것을 특징으로 한다. 이러한 반응들은 T 림프구에 의한 자가항원(auto-antigen)의 인식에 기인하며, 이로 인하여 체액상(자가항원 생성) 및 세포상 (림프구 및 대식세포 세포독성 활성 증가) 면역 반응이 유발된다. 자가면역질환으로서는 다음과 같은 것들을 들 수 있다: 류마티스성 질환, 건선, 전신성 피부근염, 다발성 경화증, 홍반성 낭창, 또는 항원에 의한 면역반응 악화, 즉, 천식, 약물 또는 음식에 대한 알레르기 등 이러한 질환들은 모두 제한성이고 만성인 질환들이며, 경우에 따라서는 치명적이고 현재까지 상기 질환들을 치료할 수 있는 효과적인 치료 방법이 존재하지 않는 실정이다. 그러므로 이들 질환의 진행 중에 질환을 경감시키거나 완화시킬 수 있는 약물, 의약 또는 매체라면 환자의 건강을 위해서 중요한 해결 수단이 된다고 할 것이다.
많은 연구자들은 자가면역질환의 치료방법을 탐색하여 적당한 약물과 방법을 찾고자 집중적인 노력을 해왔으며, 오늘날, 자가면역질환의 치료는 주로 면역억제 약물, 예컨대 글루코코르티코이드(glucocorticoids), 칼시뉴린 억제제(calcineurin inhibitors) 및 증식억제제-대사물 작용 억제제(antiproliferatives-antimetabolites)의 사용에 근거한 것이다. 그러나 이와 같은 약리 요법은 다양한 표적들에 대하여 작용하므로, 전체적으로는 면역기능을 저하시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 이러한 약리 요법을 장기간 사용하였을 경우 여러 가지 세포 독성 작용이 문제가 되어, 면역 체계를 비특이적인 방식으로 억제함으로써, 환자를 감염증 및 암에 걸릴 위험에 노출시킬 수 있다. 칼시뉴린과 글루코코르티코이드는, 그들의 신독성과 당뇨병 유발 특성에 기인하여 또 다른 문제점을 나타내기 때문에, 몇 가지 임상학적 증상의 경우(예: 신기능 부전, 당뇨병 등)에는 그 사용이 제한된다.
따라서 자가면역질환, 염증성 질환, 이식거부반응 등과 같은 면역질환을 치료할 수 있는 물질로서, 부작용이 없으면서도 치료 효과가 우수한 새로운 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
이에 본 발명자들은 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여시, 염증성 사이토카인의 생성을 효과적으로 억제할 수 있으며, STAT3의 활성억제와 함께 동종반응을 억제할 수 있어, 면역질환 특히 자가면역질환; 염증성 질환; 또는 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응을 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제로서의 사용 가능성을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공하는 것이다.
과제의 해결 수단
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 알파리포익산 및 메트포민은 알파리포익산이 10 내지 1000nM의 농도, 메트포민이 100 내지 1000uM로 상기 조성물에 함유되어 있을 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 알파리포익산 및 메트포민은 염증성 사이토카인의 생성을 감소 또는 억제시키고, STAT3의 활성을 감소 도는 억제시키는 기작을 통해 치료 효과를 나타내는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 염증성 사이토카인은 IL-17, IFN-r, IL-27 또는 IL-37일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 면역질환은 자가면역질환; 염증성질환 또는 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 자가면역질환은 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품을 제공한다.
본 발명에 따른 알파리포익산 및 메트포민은 염증성 사이토카인의 생성 및 분비를 억제하는 활성을 가지며 STAT3을 발현 또는 활성을 억제하여 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 알파리포익산 및 메트포민은 염증성 사이토카인의 생성 및 분비를 억제하는 활성을 가지며 STAT3을 발현 또는 활성을 억제하여 각종 면역반응의 조절 이상으로 유발되는 자가면역질환, 염증성질환 및 이식거부질환과 같은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물 또는 건강기능성 식품의 유효성분으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-17의 억제효과를 확인한 도이다.
도 2는 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, STAT3의 억제효과를 확인한 도이다.
도 3은 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-27의 억제효과를 확인한 도이다.
도 4는 간암환자에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-17의 억제효과를 확인한 도이다.
도 5는 간암환자에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IFN-r의 억제효과를 확인한 도이다.
도 6은 이식환자에서 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-37의 억제효과를 확인한 도이다.
도 2는 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, STAT3의 억제효과를 확인한 도이다.
도 3은 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-27의 억제효과를 확인한 도이다.
도 4는 간암환자에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-17의 억제효과를 확인한 도이다.
도 5는 간암환자에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IFN-r의 억제효과를 확인한 도이다.
도 6은 이식환자에서 정상인의 PBMC에서 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우, IL-37의 억제효과를 확인한 도이다.
본 발명은 면역질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 새로운 치료제로서 알파리포익산 및 메트포민을 사용할 수 있음을 최초로 규명한 점에 특징이 있다.
알파리포익산은 하기 화학식을 갖는 화합물로서, 항당뇨 활성이 있고, 지방 분해 활성에 따른 비만 치료제 가능성에 대한 연구가 보고된 바 있을 뿐, 본원발명과 같이 면역질환의 치료 효과에 대해서는 연구된 바가 없다.
한편, 메트포민은 면역질환에 대한 치료제로 알려져있지만, 알파리포익산과의 상승효과에 대하여서는 전혀 연구된 바가 없다.
<알파리포익산 화합물의 화학식>
이에 본 발명자들은 알파리포익산 및 메트포민을 함께 투여하는 경우 면역질환의 치료 효과에 상승효과가 있음을 최초로 규명하였다.
구체적으로 본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명의 알파리포익산 및 메트포민은 인간의 말초단핵구세포에서 염증성인자를 유발시키는 anti-CD3에 의한 염증성사이토카인의 생성 정도를 효과적으로 억제할 수 있음을 확인하였다.
또한, 본 발명의 다른 일실시예에 따르면, 정상, 간암 환자 또는 이식환자로부터 분리한 말초단핵구 세포를 대상으로 염증유발 인자에 의한 염증반응 유도조건 하에서 알파리포익산 및 메트포민을 처리할 경우, 단독 또는 처리하지 않은 대조군에 비해 염증성 사이토카인의 생성 및 STAT3의 발현을 현저하게 감소시키는 것도 확인할 수 있었다.
따라서 이러한 결과를 통해 본 발명자들은 알파리포익산 및 메트포민을 동시에 투여하는 경우, 면역질환을 효과적으로 치료할 수 있는 새로운 치료방법으로서의 가능성을 확인할 수 있었다.
그러므로 본 발명은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공할 수 있다.
한편, 각종 병원체에 대한 생체 방어 시스템으로 면역계에서 중심적 역할을 담당하는 세포군의 하나로 T 세포가 있다. T 세포는 인체의 흉선에서 생성되며 일련의 분화 과정을 거치면서 고유의 특성을 지닌 T 세포로 분화하게 되는데, 분화를 완료한 T 세포는 그 기능에 따라 크게 1형 보조 세포(Th1)와 2형 보조 세포(Th2)로 구분된다. 이 중에서 Th1 세포의 주된 기능은 세포 매개성 면역에 관여하고, Th2 세포는 체액성 면역에 관여하며, 면역계에서 이러한 두 세포 집단은 서로 과 활성화되지 않도록 서로 견제를 통해 면역계의 균형을 유지하고 있다.
따라서 면역 질환의 대부분은 이러한 두 면역 세포간의 불균형에 기인하는 것으로 볼 수 있는데, 예를 들어 Th1 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 자가면역질환이 발생할 수 있고, Th2 세포의 활성이 비정상적으로 증가하는 경우 과민반응에 의한 면역질환이 발생하는 것으로 알려져 있다.
한편, Th1 세포의 분화에 대한 최근 연구 결과에 따르면, Th1 세포의 활성을 조절할 수 있는 새로운 그룹인 면역조절 T 세포(Treg)의 존재가 알려지면서 이를 이용한 면역질환의 치료에 대한 연구가 대두되고 있는데, Treg 세포는 비정상적으로 활성화된 면역세포의 기능을 억제하여 염증 반응을 제어하는 특성이 있어, Treg 세포의 활성을 증가시키는 작용을 통해 면역질환을 치료하는 실험들이 많이 보고되고 있다.
또한, Treg 세포 이 외에 분화 과정에서 만들어지는 또 다른 그룹으로 Th17 세포가 있는데, Th17 세포는 미분화 T세포의 분화 과정에서 Treg 세포의 분화와 유사한 과정을 거치며 형성되는 것으로 알려져 있다. 즉, Treg 세포와 Th17 세포의 분화는 공통적으로 TGF-의 존재 하에서 이루어지지만 Treg 세포의 경우 IL-6을 필요로 하지 않는 반면, Th17 세포의 경우에는 TGF-β와 함께 IL-6가 존재하는 상황에서 분화를 한다. 또한, 분화된 Th17 세포는 IL-17을 분비하는 것을 특징으로 한다.
Th17 세포는 Treg 세포와는 달리 면역질환에서 보이는 염증반응의 최전방에서 관여하여 염증 반응의 신호를 최대화시켜 질병의 진행을 가속화시키는 것이 밝혀지고 있다. 그러므로 자가면역질환 중 Treg 세포에 의해 제어되지 않는 자가면역질환의 경우, Th17 세포 활성의 억제를 표적으로 하는 자가면역질환의 치료제 개발이 크게 부각되고 있다.
그러나 현재 사용되고 있는 면역질환치료제로는 T 세포에서의 신호변환 경로를 차단하는 면역 억제제가 가장 많이 사용되고 있는데, 이러한 면역억제제들은 독성, 감염, 임파종, 당뇨병, 진전(tremor), 두통, 설사, 고혈압, 오심, 신기능 장애 등의 부작용이 발생하는 문제점이 있다.
또한, T 세포의 활성화를 억제하는 방법을 통해 면역질환을 치료하는 방법 이외에도 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인의 양을 조절하는 치료법 및 면역 세포로부터 분비되는 사이토카인을 표적으로 하는 항체를 이용한 치료법이 개발 중에 있다.
이러한 점에서 본 발명에 따른 알파리포익산 및 메트포민의 공동 투여는, 염증성 사이토카인 생성 억제 효과가 우수하고 동시에 STAT3 억제 활성이 종래 치료제보다 효과적으로 면역질환을 치료할 수 있을 것으로 보인다.
본 발명의 알파리포익산 및 메트포민이 억제할 수 있는 염증성사이토카인으로는 염증 반응 또는 면역질환을 유발할 수 있는 사이토카인이라면 모두 포함할 수 있으며, 이에 제한되지는 않으나, IL-17, IFN-r, IL-27, IL-37일 수 있다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명의 일실시예의 결과를 보면, 본 발명의 조성물이 STAT3의 활성을 억제하는 작용이 있음을 확인할 수 있었는데, 최근에는 다양한 암 종에서 STAT1, STAT3 및 STAT5의 활성화된 형태가 발견되고 있으며, STAT3는 백혈병과 같은 혈액암 뿐만 아니라, 유방암, 두부경부암, 흑색종, 난소암, 폐암, 췌장암, 전립선암과 같은 다양한 고형암에서 활성화되어 있어 중요한 항암 타겟이 되고 있다(Hua Yu and Richard Jove, Nature Review Cancer.,2004, 8, 945).
또한, STAT3의 활성은 세포사멸을 억제하고, 신생혈관(angiogenesis)을 유도하며, 면역회피를 유도하는 것으로 알려진 바 있다((Wang T. et al., Nature Medicine., 2004, 10, 48). 따라서 STAT3 활성 억제는 복합적인 항암 기작으로 종양을 제어할 수 있는 효과가 있고, STAT3 단백질은 종양뿐만 아니라 다양한 세포내 기능에도 관여하므로 이의 저해제 발굴은 면역질환, 특히 자가면역질환 및 이식거부반응의 치료를 위한 면역억제제로의 개발도 가능하다.
면역계는 정상상태에서는 자가 항원에 대한 특이적 면역반응을 제어하고 있으며, 외부항원에 대한 면역반응도 억제하고 있는 경우가 있는데, 예컨대 임산부의 태아에 대한 반응 및 만성감염상태에 있는 미생물에 대한 면역반응을 들 수 있다. 이러한 현상들은 항원 특이적 면역관용이 유도될 수 있는 기전으로 클론 제거(clonal deletion), 클론 무반응(anergy) 및 면역조절 T 세포(Treg)에 의한 능동적 통제에 의해 유도되는 것으로 알려져 있다. 이식항원에 대한 면역관용이 우연히 획득된 일부 환자나 실험적으로 면역관용을 유도한 동물모델을 조사해 보면 위의 세 가지 기전 모두 이식면역관용에 관여한다는 사실이 확인되고 있고, 특히 최근에는 면역조절 T 림프구가 이식면역반응 뿐만 아니라 자가면역, 종양면역, 감염면역반응 등 생체의 거의 모든 면역반응을 통제하는데 관여하는 중요한 세포로 주목받고 있다.
그러므로 본 발명에서 제공하는 상기 면역질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하며, 알파리포익산은 10~1000nM의 농도, 메트포민은 100 내지 1000uM로 상기 조성물에 함유되어 있을 수 있다.
상기 염은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있는데, 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에서 상기 "면역질환"은 포유류 면역계의 구성성분들이 포유류의 병리상태를 야기하거나, 매개하거나 또는 기타 공헌하는 질환을 의미한다. 또한, 면역 반응의 자극 또는 중단이 그 질병의 진행에 보상적인 효과를 갖는 질환을 모두 포함할 수 있는데, 본 발명에서는 과민성 면역반응으로 인해 야기되는 질환들을 포함할 수 있다. 이러한 면역질환의 예로는 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환; 염증성질환; 및 세포, 조직 또는 기관의 이식거부(transplantation rejection)질환 등을 모두 포함할 수 있다.
또한, 모든 정상 개체에 있어서 가장 중요한 특성 중의 하나는 자기(self)를 구성하고 있는 항원물질에 대해서는 해롭게 반응하지 않는 반면, 비자기(non-self) 항원들에 대해서는 이를 인식하고 반응하여 제거할 수 있는 능력을 가지고 있다. 이처럼 자기항원에 대한 생체의 무반응을 면역학적 무반응성(immunologic unresponsiveness) 또는 관용(tolerance)이라고 한다.
그러나 이러한 자기관용을 유도하거나 계속 유지하는데 있어서 문제가 생기게 되면 자기항원에 대하여 면역반응이 일어나게 되고, 이로 인하여 자신의 조직을 공격하는 현상이 발생하는데 이러한 과정에 의해 발생되는 질환을 "자가면역질환"이라고 한다.
또한, "염증성 질환"이란 염증유발인자 또는 방사선조사 등 유해한 자극으로 인해 인체 면역체계를 과도하게 항진시켜 대식세포와 같은 면역세포에서 분비되는 TNF-(tumor necrosis factor-), LPS, IL-17, IL-10, IFN-r, IL-1(interleukin-1), IL-6, 프로스타글란딘(prostagladin), 루코트리엔(luecotriene) 또는 산화질소(nitric oxide, NO)와 같은 염증유발물질(염증성 사이토카인)에 의해 유발되는 질환을 말한다.
또한 성공적인 장기 이식을 위해서는 이식할 세포 및 장기에 대한 수혜자의 면역 거부반응을 극복해야 한다. 이식면역거부반응의 주요 매개체는 T 세포로서, 이식편(graft)에 발현되어져 있는 주조직적합성분자(major histocompatibility complex, MHC)를 T 세포 수용체(T cell receptor)가 인지함으로써 면역반응이 유도되어 이식거부반응이 발생되게 된다. 주조직적합성분자는 당단백 항원의 종류에 따라 결정되는데, 조직적합항원이 일치하지 않아서 일어나는 면역반응은 성공적인 이식을 가로막는 장애가 되고 있어, 조직적합항원 검사의 정확성과 일치 여부의 조사는 매우 중요한 요소이다.
사람에게는 여러 종류의 조직적합항원이 있는데, 그 중 HLA-A, -B, -C를 포함하는 Class I 항원이 있고, HLA-DR,-DP, -DQ를 포함하는 Class II 항원이 있다. 이들 항원의 생물학적 기능은 T 림프구에게 항원을 전달하며, Class I 항원은 대부분의 유핵세포에서 발현되며 이를 통해 전달되는 항원들은 CD8+ 세포독성 T 림프구에 의해 인식된다. Class II 항원은 항원제시세포로 알려진 수지상세포, B 림프구, 활성화된 T 림프구, 큰포식세포 등에서 발현되며, CD4+ T 림프구에게 항원을 전달하는 기능을 한다. T 림프구에 전달된 항원들은 T 림프구 수용체에 결합함으로써 T 림프구가 항원을 인식하게 되는데 이식하는 과정에서 자신의 것이 아닌 다른 사람으로부터 유래한 조직적합항원을 높은 빈도로 인식하게 된다. 공여자 또는 환자의 전체 T 림프구 중 1~10% 정도가 환자 또는 공여자로부터 유래한 조직적합항원을 인식하여 이에 대한 반응으로 증식하게 되고, 일련의 면역반응을 일으키게 되는데 이를 "동종반응(Alloresponse)"라고 한다. 또한 공여자의 T 림프구가 환자의 조직적합항원에 대하여 면역반응을 일으키는 것을 이식편대숙주질환(GVDH)"라고 하며, 반대로 환자의 T 림프구가 공여자의 조직적합항원에 대하여 일으키는 반응을 이식거부반응(graft rejection)"이라고 한다.
본 발명에서 예방 및 치료할 수 있는 상기 면역질환에서, 상기 자가면역질환은 이에 제한되지는 않으나, 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환 등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응은 이에 제한되지는 않으나, 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응을 포함할 수 있다.
그러므로 본 발명에 따른 상기 조성물은 면역질환을 예방 또는 치료할 수 있는 약학적 조성물로 사용될 수 있고, 상기 "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 "치료하는"이 상기와 같이 정의될 때 치료하는 행위를 말한다. 따라서 포유동물에 있어서 면역질환의 "치료" 또는 "치료요법"은 하기의 하나 이상을 포함할 수 있다:
(1) 면역질환의 성장을 저해함, 즉, 그 발달을 저지시킴,
(2) 면역질환의 확산을 예방함, 즉, 전이를 예방함,
(3) 면역질환을 경감시킴.
(4) 면역질환의 재발을 예방함, 및
(5) 면역질환의 증상을 완화함(palliating)
본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양의 알파리포익산 및 메트포민을 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기에서 약학적으로 유효한 양이란 면역질환의 증상을 예방, 개선 및 치료하기에 충분한 양을 말한다.
본 발명에 따른 알파리포익산 및 메트포민의 양은 면역질환 증상의 정도, 환자의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 투여 경로 및 치료기간 등에 따라 적절히 변화될 수 있다.
또한, 상기에서 약학적으로 허용되는이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 분말, 과립, 정제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있고, 본 발명에 따른 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물은 면역질환의 증상을 예방, 개선 또는 치료하는 효과를 가지는 공지의 화합물과 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한, 포유동물에게 치료상 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "치료상 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다.
또한, 본 발명은 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품은 면역질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
본 발명에서 건강기능식품이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품 첨가물 공전에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다.
예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 알파리포익산 및 메트포민을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다.
캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분인 알파리포익산 및 메트포민을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 알파리포익산 및 메트포민을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 알파리포익산 및 메트포민을 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다.
과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분인 알파리포익산 및 메트포민과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강기능식품은 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]정상인의 말초단핵구세포에서 알파리포익산 및 메트포민 투여의 IL-17 억제효과 확인
정상인으로부터 말초단핵구세포(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)를 Ficoll Paque TM으로 원심분리기로 비중차를 이용하여 분리하였다. 분리한 말초단핵구세포를 대상으로 알파리포익산 100nM, 메트포민 500uM, 메트포민 500uM 및 알파리포익산 100nM를 각각 2시간 동안 배양한 후, anti-CD3(1ug/ml)로 세포자극을 유도한 후, 3일 동안 배양한 다음, 세포배양액을 수득하여 ELISA 방법을 통해 IL-17의 농도를 측정하였다. 이때 대조군으로는 anti-CD3(1ug/ml)만 단독 처리한 군을 사용하였다. 이의 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 알파리포익산 및 메트포민의 처리에 의해 anti-CD3 자극에 따른 염증성 사이토카인인 IL-17의 생성이 알파리포익산 또는 메트포민을 단독 투여한 경우와 비교하여, 현저히 억제되는 것을 확인하였다.
[실시예 2]알파리포익산 및 메트포민 투여의 STAT3 발현 억제효과 확인
알파리포익산 및 메트포민이 STAT3의 발현을 억제하는 작용이 있는지 분석하였다. 이를 위해 STAT3 luciferase 벡터로 형질 전환된 세포주인 HeLa 세포주를 사용하였다. 대조군으로는 아무것도 도입하지 않은 HeLa 세포주를 사용하였다. 상기 HeLa 세포주에 메트포민 500uM, 알파리포익산 100nM 또는 메트포민 500uM 및 알파리포익산 100uM을 48시간 동안 함께 투여하였고, 이의 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 알파리포익산 및 리포익산을 함께 투여한 경우, 각각을 투여한 경우보다 STAT3 프로모터 억제효과가 우수함을 확인하였다.
[실시예 3]알파리포익산 및 메트포민 투여의 IL-17 프로모터 억제효과 확인
알파리포익산 및 메트포민이 IL-17의 발현을 억제하는 작용이 있는지 분석하였다. 이를 위해 h293 세포에 IL-17 luciferase 벡터를 형질전환 하여 사용하였으며, 대조군으로는 IL-17 luciferase 벡터의 backbone이 되는 empty 벡터를 형질전환 하여 사용하였다. 상기 세포주에 메트포민 500uM, 알파리포익산 100nM 또는 메트포민 500uM 및 알파리포익산 100uM을 48시간 동안 함께 투여하였고, 이의 결과를 도 2에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 알파리포익산 및 리포익산을 함께 투여한 경우, 각각을 투여한 경우보다 IL-17 프로모터 억제효과가 우수함을 확인하였다.
[실시예 4]간암환자에서 알파리포익산 및 메트포민 투여의 염증성 사이토카인 억제효과 확인
1.IL-17 억제효과 확인
간암환자로부터 말초단핵구세포(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)를 Ficoll Paque TM으로 원심분리기로 비중차를 이용하여 분리하였다. 분리한 말초단핵구세포를 대상으로 알파리포익산 100nM, 메트포민 500uM, 메트포민 500uM 및 알파리포익산 100nM를 각각 2시간동안 배양한 후, anti-CD3(1ug/ml)로 세포자극을 유도한 후, 3일 동안 배양한 다음, 세포배양액을 수득하여 ELISA 방법을 통해 IL-17의 농도를 측정하였다. 이때 대조군으로는 anti-CD3(1ug/ml)만 단독 처리한 군을 사용하였다. 이의 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 간암환자에서, 알파리포익산 및 메트포민의 처리에 의해 anti-CD3 자극에 따른 염증성 사이토카인인 IL-17의 생성이 알파리포익산 또는 메트포민을 단독 투여한 경우와 비교하여, 현저히 억제되는 것을 확인하였다.
2.IFN-r 억제효과 확인
상기와 같은 방법으로, IFN-r의 억제효과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타난 바와 같이, 알파리포익산 및 메트포민의 처리에 의해 anti-CD3 자극에 따른 염증성 사이토카인인 IFN-r의 생성이 알파리포익산 또는 메트포민을 단독 투여한 경우와 비교하여, 현저히 억제되는 것을 확인하였다.
[실시예 5]이식환자에서 알파리포익산 및 메트포민 투여의 염증서 사이토카인 IL-17 억제효과 확인
이식환자로부터 말초단핵구세포(peripheral blood mononuclear cells, PBMC)를 Ficoll Paque TM으로 원심분리기로 비중차를 이용하여 분리하였다. 분리한 말초단핵구세포를 대상으로 알파리포익산 100nM, 메트포민 500uM, 메트포민 500uM 및 알파리포익산 100nM를 각각 2시간 동안 배양한 후, anti-CD3(1ug/ml)로 세포자극을 유도한 후, 3일 동안 배양한 다음, 세포배양액을 수득하여 ELISA 방법을 통해 IL-17의 농도를 측정하였다. 이때 대조군으로는 anti-CD3(1ug/ml)만 단독 처리한 군을 사용하였다. 이의 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 이식환자에서, 알파리포익산 및 메트포민의 처리에 의해 anti-CD3 자극에 따른 염증성 사이토카인인 IL-17의 생성이 알파리포익산 또는 메트포민을 단독 투여한 경우와 비교하여, 현저히 억제되는 것을 확인하였다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (11)
- 알파리포익산(alpha lipoic acid) 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 알파리포익산(alpha lipoic acid) 및 메트포민은 알파리포익산 10 내지 1000nM의 농도 및 메트포민 100 내지 1000uM의 농도로 상기 조성물에 함유되어 있는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 알파리포익산 및 메트포민은 염증성 사이토카인의 생성을 감소 또는 억제시키고, STAT3의 발현을 감소 또는 억제시키는 기작을 통해 치료 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 염증성 사이토카인은 IL-17, IFN-r, IL-27 및 IL-37인 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 면역질환은 자가면역질환; 염증성질환; 또는 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부 이식의 거부반응 으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 치료용 조성물. - 알파리포익산 및 메트포민을 유효성분으로 포함하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
- 제8항에 있어서,
상기 면역질환은 자가면역질환; 염증성질환; 또는 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응인 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품. - 제9항에 있어서,
상기 자가면역질환은 류마티스 관절염 (Rheumatoid Arthritis), 천식 (Asthma), 피부염 (Dermititis), 건선 (Psoriasis), 낭섬유증 (Cystic Fibrosis), 다발성 경화증 (Multiple Sclerosis), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 쇼그렌 증후군(Sjogren syndrome), 하시모토 갑상선(Hashimoto thyroiditis), 다발성근염(polymyositis), 경피증(scleroderma), 아디슨병(Addison disease), 백반증(vitiligo), 악성빈혈(pernicious anemia), 사구체신염(glomerulonephritis) 및 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 염증성장질환 (Inflammatory Bowel Dieseses), 자가면역성 당뇨 (Autoimmune Diabetes), 당뇨 망막증 (Diabetic retinopathy), 비염 (Rhinitis), 혀혈-재관류 손상 (Ischemia-reperfusion injury), 혈관성형술후 재협착 (Post-angioplasty restenosis), 만성 폐색성 심장 질환 (Chronic obstructive pulmonary diseases; COPD), 그레이브병 (Graves disease), 위장관 알러지 (Gastrointestinal allergies), 결막염 (Conjunctivitis), 죽상경화증 (Atherosclerosis), 관상동맥질환 (Coronary artery disease), 협심증 (Angina), 암 전이 및 소동맥 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품. - 제9항에 있어서,
상기 세포, 조직 또는 기관의 이식거부반응은 골수 이식, 심장 이식, 각막 이식, 장 이식, 간 이식, 폐 이식, 췌장 이식, 신장 이식 및 피부이식의 거부반응 으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 면역질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품.
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