KR20180117417A

KR20180117417A - 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물

Info

Publication number: KR20180117417A
Application number: KR1020170050508A
Authority: KR
Inventors: 김상헌; 최종훈; 오승자; 박귀덕; 이주영
Original assignee: 한국과학기술연구원
Priority date: 2017-04-19
Filing date: 2017-04-19
Publication date: 2018-10-29

Abstract

높은 점도 특성을 갖는 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 하이드로겔 조성물은 천연 생체적합성 물질로 구성되어 있어 독성이 없을 뿐만 아니라, 높은 점도 특성을 가지므로, 높은 기계적 안정성, 또는 긴 지속성을 나타내는 효과가 있어, 바이오프린팅을 위한 바이오 잉크 조성물, 조직 공학용 지지체, 또는 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물{Hydrogel composition and bioinks composition comprising the same}

높은 점도 특성을 갖는 하이드로겔 조성물 및 그를 포함하는 바이오 잉크 조성물에 관한 것이다.

3차원 프린팅은 복잡한 형상을 가진 조직(tissue)이나 장기(organ)의 의료 데이터로부터 얻은 임의 형상 정보를 G-code로 변환한 후 적층 공정(layer-by-layer process)을 통하여 복잡한 골격 구조를 구축하는 것을 말한다. 이러한 3차원 프링팅은 또한 '3차원 바이오 프린팅(three-dimensional bioprinting, 3D bioprinting)'으로도 지칭된다. 일반적으로 생체적합성 고분자 하이드로겔을 피스톤식 시린지 등을 이용하여 3차원 구조체를 제작한다.

하이드로겔은 친수성이 우수하여 물을 쉽게 흡수할 수 있을 뿐아니라 강도, 모양 등을 쉽게 바꿀 수 있어 조직공학용 지지체 또는 약물전달 등에 사용되고 있다. 하이드로겔은 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 또는 수성환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간성질을 갖는 것이 특징이다.

한편, 하이드로겔의 생체적합성 고분자로 많이 사용되는 젤라틴은 동물의 뼈, 연골, 가죽 등 결합조직의 주요 단백질 성분인 콜라겐의 부분적인 가수분해에 의해 얻어지는 단백질로써 생체 적합성이 높고 무독성의 생분해성 특성을 가지고 있다. 젤라틴은 비교적 낮은 온도와 농도에서도 점성을 부여하며, 젤라틴 용액은 냉각될 때 선명하고 탄력성 있는 열가역적 겔을 형성하지만, 수용액에서 쉽게 녹아버리기 때문에 그 안정성을 높여주기 위하여 포름알데히드, 또는 글루타알데히드 글루타알데히드와 같은 화학물질과의 가교 방법이 이용되고 있다. 그러나 이들 가교제 성분이 내부에 미량이라도 잔류할 경우 이로 인해 세포독성을 나타낼 뿐만 아니라 체내 이식 후 이들로 인한 주변 장기에 대해 독성을 나타낼 수 있다.

이에, 본 발명자들은 화학적 가교제 없이도, 높은 점도 특성을 갖는 하이드로겔 조성물을 연구한 결과, 특정 농도의 천연 생체적합성 고분자를 혼합함으로써, 임계적 의의를 갖는 높은 점도 특성의 하이드로겔 조성물을 개발하고, 그의 3D 바이오 프린팅에서의 활용을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

일 양상은 높은 점도 특성을 갖는 하이드로겔 조성물을 제공하는 것이다.

다른 양상은 상기 하이드로겔 조성물을 포함하는 조직공학용 지지체 또는 바이오 잉크 조성물을 제공하는 것이다.

또 다른 양상은 상기 하이드로겔 조성물을 포함하는 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물을 제공하는 것이다.

일 양상은 콜라겐 또는 젤라틴; 히알루론산; 및/또는 피브리노겐을 포함하는 하이드로겔 조성물을 제공한다.

또 다른 양상은 콜라겐 또는 젤라틴; 히알루론산; 및/또는 피브리노겐을 포함하는 조직공학용 지지체 또는 바이오 잉크 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 용어 "하이드로겔(hydrogel)"은 친수성 고분자가 공유 또는 비공유 결합으로 가교되어져 만들어진 3차원 망상구조물을 의미할 수 있다. 구성 물질의 친수성으로 인해 수용액 내 및 수성 환경 하에서 많은 양의 물을 흡수하며 팽윤하지만 가교 구조에 의해 용해되지 않는 성질을 가지고 있다. 따라서 구성성분과 제조방법에 따라 다양한 형태와 성질을 가진 하이드로겔이 만들어질 수 있으며 일반적으로 다량의 수분을 함유하고 있으므로 액체와 고체의 중간성질을 갖는 것일 수 있다.

본 명세서에서 용어 "바이오 잉크(bioinks)"는 바이오프린팅에 사용되는 하이드로겔 또는 하이드로겔과 세포의 혼합물을 의미할 수 있다. 따라서, 상기 바이오 잉크 조성물은 바이오 프린팅을 위한 것일 수 있다. 또한, 상기 바이오 잉크 조성물은 하이드로겔일 수 있다. 더욱 상세하게는 상기 바이오 잉크 조성물은 피부 재생을 위한 것일 수 있다.

본 명세서에서 용어 "젤라틴(gelatin)"은 동물의 뼈, 연골, 가죽 등 결합조직의 주요 단백질 성분인 콜라겐의 부분적인 가수분해에 의해 얻어지는 단백질을 의미할 수 있다. 상기 젤라틴은, 순수 젤라틴 외에, 젤라틴 유도체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 젤라틴 유도체는 프탈화 젤라틴, 에스터화 젤라틴, 아미드화 젤라틴, 또는 포르밀화 젤라틴 중에서 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다. 젤라틴과 관련하여, 그의 종류 (원천)은 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 포유류, 어류, 예를 들면, 소 뼈, 소 피부, 돼지 뼈, 돼지 피부 등으로부터 유래된 다양한 젤라틴을 사용할 수 있다. 또한, 상기 젤라틴은 분자량이 40,000 내지 100,000, 40,000 내지 80,000, 또는 60,000 내지 80,000인 것일 수 있다. 또한, 상기 콜라겐은 분자량이 100,000 내지 250,000, 120,000 내지 240,000, 또는 150,000 내지 200,000 인 것일 수 있다.

본 명세서에서 용어 "히알루론산(hyalruronic acid)"은 "히알루로난(hyaluronan)", "히알루로네이트(hyaluronate)" 또는 "HA"와 호환적으로 사용되고, 하기 식 1의 화학식 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 예를 들면, 히알루론산나트륨 (NaHA), 히알루론산칼륨, 히알루론산마그네슘, 히알루론산칼륨 및 그 조합을 포함할 수 있다.

(1)

식 1 중 n은 반복단위 (repeating unit) 수이다. 박테리아 및 조류 기원을 포함한, 모든 기원의 히알루론산이 유용하다. 유용한 히알루론산은 약 0.3MDa 내지 약 6.0MDa, 예를 들면, 약 1.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 2.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 3.5MDa 내지 약 6.0MDa, 약 0.3MDa 내지 약 5.0MDa,약 0.3MDa 내지 약 4.0MDa, 또는 약 0.3MDa 내지 약 3.0MDa의 분자량 범위일 수 있다.

본 명세서에어 용어 "피브리노겐(fibrinogen)"은 척추 동물에 존재하는 당 단백질의 일종으로 섬유소원이라고도 한다. 일 구체예에 있어서, 피브리노겐은 가교제의 역할을 수행하는 것일 수 있다. 따라서, 일 구체예에 따른 하이드로겔 조성물, 조직공학용 지지체 조성물 또는 바이오 잉크 조성물에 있어서, 상기 조성물은 추가적인 가교제를 실질적으로(substantially) 함유하지 않는 것일 수 있다.

본 명세서에서 용어 "함유하지 않다(does not contain)", "없는(is free of)", "실질적으로 없는(substantially free of)"은 상기 가교제, 예를 들면, 화학적 가교제가 완전한 역할을 수행하기에 부족한 양, 즉 유효량으로 포함되어 있지 않는 것을 의미할 수 있다. 상세하게는 전체 조성물 중 약 1중량%미만, 0.5 중량%미만, 0.1중량% 미만, 및 일부 경우에 있어서, 약 0.05중량% 미만, 및 다른 경우에 있어서, 없는 것을 의미할 수 있다.

일 구체예에 있어서, 상기 콜라겐 또는 젤라틴은 전체 조성물 중 약 0.2 내지 약 6중량%로 포함되는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 콜라겐은 약 0.25 내지 약 0.6 중량%, 약 0.2 내지 약 0.5 중량%, 약 0.4 내지 약 0.6 중량%, 또는 약 0.45 내지 약 0.55 중량%로 포함되거나, 또한, 예를 들면, 약 0.25중량% 또는 약 0.5중량%일 수 있다. 상기 젤라틴은 약 1.5 내지 약 6중량%, 약 2 내지 약 6중량%, 약 2.5 내지 약 6중량%, 또는 약 3.5 내지 약 6중량%로 포함되거나, 또한, 예를 들면, 약 2중량%, 약 3중량%, 약 4중량%, 약 5중량%, 또는 약 6중량%일 수 있다.

일 구체예에 있어서, 상기 히알루론산은 전체 조성물 중 약 2 내지 약 8중량%로 포함되는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 히알루론산은 약 2 내지 약 6중량%, 약 2 내지 약 5.5중량%, 약 2.5 내지 약 5.5중량%, 약 3.5 내지 약 5.5중량%, 또는 약 4.5 내지 약 5.5중량%로 포함되는 것일 수 있다.

일 구체예에 있어서, 상기 피브리노겐은 전체 조성물 중 약 2 내지 약 25중량%로 포함되는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 피브리노겐은 약 4 내지 약 25중량%, 약 6 내지 약 22중량%, 약 8 내지 약 25중량%, 약 8 내지 약 22중량%, 또는 약 18 내지 약 22중량%로 포함되거나, 또한, 예를 들면, 약 5중량%, 7.5중량%, 10중량%, 또는 20중량%일 수 있다.

일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 적어도 약 25,000, 약 30,000, 약 40,000, 약 50,000, 또는 약 60,000 cP 이상의 점도값을 갖는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 조성물은 약 25,000 내지 약 2,000,000 cP, 약 30,000 내지 약 1,500,000 cP, 약 40,000 내지 약 6,000,000 cP, 약 40,000 내지 약 1,000,000 cP, 약 50,000 내지 약 200,000 cP, 약 60,000 내지 약 200,000 cP 또는 약 70,000 내지 약 180,000 cP의 점도를 갖는 것일 수 있다. 상기 점도는 특정 온도, 예를 들면, 20 내지 40 ℃, 상세하게는 25 ℃, 또는 30% ℃에서 유동계(rheometer)를 사용하여 겔화 전에 측정한 것일 수 있다.

다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 트롬빈은 피브리노겐이 효소 반응에 의해 가교하여 피브린이 되게할 수 있다. 따라서, 그에 의해 조성물의 젤화 및 분해/흡수 속도가 감소할 수 있다.

또 다른 구체예에 있어서, 상기 조성물은 세포가 적재된 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 성장인자, 또는 분화인자가 더 포함되어 있는 것일 수 있다. 상기 세포는 하이드로겔 조성물 내에서 배양하고자 하는 세포, 조직, 또는 다른 세포로 분화시키고자 하는 세포, 또는 조직 재생에 사용하고자 하는 세포를 포함할 수 있다. 상기 세포의 예는 줄기세포, 감각세포, 뇌세포, 생식세포, 상피세포, 면역세포, 암세포 또는 그들의 조합일 수 있다. 상기 줄기세포는 분화능을 갖는 세포를 의미할 수 있으며, 상기 분화능을 갖는 세포는 예를 들면, 아세포, 간세포, 섬유아세포, 근육아세포, 성체줄기세포, 중간엽줄기세포, 지방유래 중간엽줄기세포, 골수유래 중간엽줄기세포, 신경유래 중간엽줄기세포, 태반유래 중간엽줄기세포, 또는 제대혈줄기세포 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 상기 성장인자는 세포의 성장과 기능을 조절할 수 있는 물질을 의미할 수 있다. 상기 분화인자는 세포의 조직으로의 분화, 또는 다른 세포로의 분화를 유도하는 물질을 의미할 수 있다. 예를 들면, 상기 성장인자 또는 분화인자는 형질전환성장인자(TGF), 혈관내피 성장인자(VEGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 표피 성장인자(EGF), 혈소판-유도 내피 성장인자(PDGF), 간세포 성장인자 (HGF), 인슐린 유사 성장인자 (IGF), 사이토카인, 캐모카인 또는 그의 조합을 포함할 수 있다.

또 다른 양상은 상기 하이드로겔 조성물을 포함하는 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물을 제공한다.

콜라겐 또는 젤라틴; 히알루론산; 및/또는 피브리노겐을 포함하는 하이드로겔 조성물에 대해서는 상기한 바와 같다.

상기 조성물은 치료학적으로 유효한 양의 적어도 하나의 마취제, 예를 들어, 리도카인을 포함할 수 있다.

일 구체예에 따른 상기 조성물은 생체 친화성을 가지고, 높은 점도 특성을 가져 반영구적으로 세포의 조직 재생을 유도할 수 있어, 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 조성물은 피부로 도입된 후 3 개월 이상, 6 개월 이상, 또는 최대 1년까지 지속될 수 있다.

일 양상에 따른 하이드로겔 조성물은 천연 생체적합성 물질로 구성되어 있어 독성이 없을 뿐만 아니라, 높은 점도 특성을 가지므로, 높은 기계적 안정성, 또는 긴 지속성을 나타내는 효과가 있어, 바이오프린팅을 위한 바이오 잉크 조성물, 조직 공학용 지지체, 또는 연조직 필러에 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 일 구체예에 따른 바이오 잉크 조성물의 점탄성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 일 구체예에 따른 바이오 잉크 조성물의 프린트 특성을 나타낸 도면이다.

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 바이오 잉크의 제조

바이오 잉크 조성물을 제조하기 위하여, 콜라겐(세원셀론텍, 한국) 또는 젤라틴(Sigma-Aldrich, CA, USA), 히알루론산(Contipro, France, 공급은 Huons, Korea), 및/또는 피브리노겐(MP Biomedicals, USA)을 사용하였다.

구체적으로, 히알루론산을 CaCl2를 함유하는 DPBS에 용해(최종 농도 50 mM)시켰고, 콜라겐 또는 젤라틴 용액과 4 ℃에서 1:1의 비율로 혼합하였다. 이후에, 1N NaOH를 사용하여 상기 혼합물을 중화하였고, 바로 피브리노겐을 혼합하였다. 트롬빈(PBS 중 100 IU/ml) 용액을 첨가하여 용액의 최종 농도를 1 IU/ml로 제조하였다. 제조한 바이오 잉크의 콜라겐, 젤라틴, 히알루론산, 및/또는 피브리노겐의 함량(중량%)은 하기 표 1에 나타내었다.

번호	콜라겐 (중량%)	젤라틴 (중량%)	히알루론산 (중량%)	피브리노겐 (중량%)
바이오 잉크 1	0.5	0	1.25	0
바이오 잉크 2	0.5	0	1.25	5
바이오 잉크 3	0.5	0	1.25	10
바이오 잉크 4	0.5	0	1.25	20
바이오 잉크 5	0.5	0	2.5	0
바이오 잉크 6	0.5	0	2.5	5
바이오 잉크 7	0.5	0	2.5	10
바이오 잉크 8	0.5	0	2.5	20
바이오 잉크 9	0.5	0	5	0
바이오 잉크 10	0.5	0	5	5
바이오 잉크 11	0.5	0	5	10
바이오 잉크 12	0.5	0	5	20
바이오 잉크 13	0.25	0	5	0
바이오 잉크 14	0.25	0	5	5
바이오 잉크 15	0.25	0	5	10
바이오 잉크 16	0.25	0	5	20
바이오 잉크 17	0	0	5	0
바이오 잉크 18	0	0	5	5
바이오 잉크 19	0	0	5	10
바이오 잉크 20	0	0	5	20
바이오 잉크 21	0	0.25	5	0
바이오 잉크 22	0	0.5	5	0
바이오 잉크 23	0	1	5	0
바이오 잉크 24	0	2	5	0
바이오 잉크 25	0	3	5	0
바이오 잉크 26	0	4	5	0
바이오 잉크 27	0	5	5	0

실시예 2. 바이오 잉크의 특성 분석

(2.1) 바이오 잉크의 점도(Viscosity) 분석

상기 표 1의 바이오의 잉크의 점도는 25℃의 온도에서 Brookfield Digital Rheometer (Model DV-III, Brookfield Engineering Lab., Inc., MA, USA)를 사용하여 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 또한, 일부 바이오 잉크(바이오 잉크 25 내지 30)에 대해서는 30 ℃에서 점도를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다.

번호	점도(cP)
바이오 잉크 1	12,000 ± 3,600
바이오 잉크 2	19,000 ± 3,000
바이오 잉크 3	-
바이오 잉크 4	-
바이오 잉크 5	15,000 ± 3,200
바이오 잉크 6	25,000 ± 3,200
바이오 잉크 7	27,000 ± 3,200
바이오 잉크 8	63,000 ± 4,400
바이오 잉크 9	37,000 ± 4,500
바이오 잉크 10	76,000 ± 6,900
바이오 잉크 11	180,000 ± 17,600
바이오 잉크 12	880,000 ± 44,900
바이오 잉크 13	19,000 ± 1,600
바이오 잉크 14	33,000 ± 3,000
바이오 잉크 15	56,000 ± 4,000
바이오 잉크 16	-
바이오 잉크 17	11,000 ± 2,800
바이오 잉크 18	17,000 ± 3,000
바이오 잉크 19	36,000 ± 2,700
바이오 잉크 20	-
바이오 잉크 21	-
바이오 잉크 22	19,000 ± 1,600
바이오 잉크 23	34,000 ± 3,900
바이오 잉크 24	620,000 ± 5,100
바이오 잉크 25	1,450,000 ± 128,000
바이오 잉크 26	3,440,000 ± 123,000
바이오 잉크 27	5,970,000 ± 102,000

번호	점도(cP)
바이오 잉크 22	16,000 ± 3,200
바이오 잉크 23	21,000 ± 3,500
바이오 잉크 24	62,000 ± 3,900
바이오 잉크 25	73,000 ± 3,700
바이오 잉크 26	380,000 ± 36,000
바이오 잉크 27	1,470,000 ± 120,000

상기 표 2 및 3에 나타낸 바와 같이, 0.2 내지 6중량%의 콜라겐 또는 젤라틴; 2 내지 8중량%의 히알루론산; 및/또는 2 내지 25중량%의 피브리노겐을 포함하는 바이오 잉크는 다른 바이오 잉크에 비해 임계적 의의를 갖는 높은 점도 특성을 갖는 것을 알 수 있다.

(2.2) 바이오 잉크의 점탄성 ( viscoelaticity ) 및 프린트 특성(printability) 분석

상기 실시예 1.에서 제조된 바이오 잉크의 점탄성은 rotational rheometer (AR-G2, TA instrument Ltd., DE, USA)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 바이오 잉크를 rheometer의 평행판 (parallel plate)에 놓고, 저장 모듈러스(G') 및 손실 모듈러스(G'')를 37 ℃에서 20분 동안 0.1% 에서 고정된 스트레인(strain), 및 1 rad/s 의 주파수에서 측정하였다. 콜라겐, 히알루론산, 피브리노겐 세 가지 구성물 중 피브리노겐의 농도를 변수로 하여 나머지 구성물은 콜라겐 0.5%, 히알루론산 2.5%로 고정해두고 측정하였고, 이는 상기 바이오잉크 5 및 6 에 해당한다. 그 결과를 하기 도 1에 나타내었다.

도 1은 일 구체예에 따른 바이오 잉크 조성물의 점탄성을 나타낸 그래프이다.

도 1에 나타낸 바와 같이, 시간에 따라 G'(탄성계수를 나타냄) 과 G"(점성계수를 나타냄)이 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 이와 같이, G'이 G"보다 크다는 것은 바이오 잉크의 형상이 젤이라고 하는 것을 의미한다.

또한, 상기 바이오 잉크 6, 10 및 11과, 추가적으로 피브리노겐을 7.5%로 한 바이오 잉크에 대해 프린트 특성을 분석하였다. 프린트 특성은 extrusion-based bioprinting (Biobot1, BioBots, PA, USA)를 사용하여 측정하였다. 구체적으로 바이오 잉크를 시린지 배럴(syringe barrels)에 넣고, 바이오 프린터에 로딩하여 프린트 특성을 분석하였고, 그 결과를 하기 도 2에 나타내었다.

도 2는 일 구체예에 따른 바이오 잉크 조성물의 프린트 특성을 나타낸 도면이다.

도 2에 나타낸 바와 같이, 일 구체예에 따른 바이오 잉크 조성물은 적당한 점도 값을 나타내 균일한 굵기로 프린팅이 가능하다는 것을 알 수 있다.

Claims

전체 조성물 중,
0.2 내지 6중량%의 콜라겐 또는 젤라틴; 및 2 내지 8중량%의 히알루론산을 포함하는 바이오 프린팅을 위한 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 2 내지 25중량%의 피브리노겐을 더 포함하는 것이 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 추가적인 가교제를 포함하지 않는 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 하이드로겔인 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 트롬빈을 더 포함하는 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 콜라겐은 0.4 내지 0.6 중량%로 포함되거나, 상기 젤라틴은 2 내지 6중량%로 포함되고, 및 상기 히알루론산은 4 내지 6중량%로 포함되는 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 2에 있어서, 상기 피브리노겐은 6 내지 22 중량%로 포함되는 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 60,000 내지 200,000 cP의 점도값을 갖는 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 피부 재생을 위한 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 세포가 적재된 것인 바이오 잉크 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 세포는 줄기세포, 감각세포, 뇌세포, 생식세포, 상피세포, 면역세포, 또는 암세포인 것인 바이오 잉크 조성물.
전체 조성물 중,
0.2 내지 6중량%의 콜라겐 또는 젤라틴; 및 2 내지 8중량%의 히알루론산을 포함하는 연조직 필러(soft tissue filler) 조성물.