KR20180116543A

KR20180116543A - 신규한 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 화합물 및 이를 포함하는 화장료 조성물

Info

Publication number: KR20180116543A
Application number: KR1020170048938A
Authority: KR
Inventors: 김미진; 김용진; 조성아; 강병영
Original assignee: (주)아모레퍼시픽
Priority date: 2017-04-17
Filing date: 2017-04-17
Publication date: 2018-10-25
Also published as: WO2018194321A2; WO2018194321A3

Abstract

본 명세서는 신규한 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 화합물, 이를 포함하는 화장료 조성물, 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 본 명세서 내 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머는, 안전성이 문제되는 PEG계 계면활성제를 대체하여 다양한 제품에 활용할 수 있으므로, 관련 제품의 개발 및 소비자의 수요 충족에 기여하여 관련 산업 발전에 이바지할 것으로 기대된다.

Description

신규한 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 화합물 및 이를 포함하는 화장료 조성물{NOVEL HYPERBRANCHED POLYGLYCEROL-BASED COMPOUND AND COSMETIC COMPOSITION CONTAINING THE SAME}

본 명세서는 신규한 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 화합물, 이를 포함하는 화장료 조성물, 및 상기 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

화장품과 스킨 케어 제품에 계면활성제나 유화제로 사용되어 온 대표적인 화합물로서 PEG계 계면활성제를 들 수 있다. PEG계 계면활성제를 사용할 경우 고함량의 유용성 성분을 함유한 에멀젼 조성물의 입도를 작게 만들거나 계면막을 안정화시키기가 용이하여, 투명감이나 사용감 등 가용화 제형의 특징을 구현하기가 쉽고 다양한 환경(저온, 고온 등)에서 제품을 사용하더라도 제품의 품질을 장기간 보장될 가능성이 높았기 때문이다.

그러나, PEG계 계면활성제에 대해 자극성 및 안전성 관련 우려가 지속적으로 문제가 되고 있고, 웰빙 트렌드의 확산에 따라 안전한 제품에 대한 소비자의 수요도 지속적으로 증가함에 따라, 안전성이 문제되지 않는 새로운 계면활성 및 유화제 성분에 대한 개발이 요구되고 있다.

최근 화장품에는 다양한 활성 물질들이 들어간 제품의 개발이 이루어지고 있으나, 이러한 다양한 활성물질들을 함유하는 제품의 안정도 및 분산성을 유지하기가 쉽지 않고, 인체에 대한 안전성 관련 이슈도 고려해야 하기 때문에 새로운 계면활성 및 유화용 원료의 개발이 용이하지 않은 실정이다.

대한민국 특허공개공보 제10-2016-0066985호

본 명세서는 안전성과 가용화력이 뛰어난 새로운 계면활성제 및 유화제 원료, 이를 포함한 조성물 및 이의 제조방법을 제공함에 그 목적이 있다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 1로 표시되는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 제공한다.

상기 화학식 1에서 X는 H, Y₁, 또는

이고; Y₁은 H, 또는

이며; Y₂는 H,

, 또는

이고; Y₃는 H,

, 또는

이며; n은 1 내지 100 중 어느 하나의 정수이고; R은 선형 또는 분지형 C₁₀-C₂₂ 알킬기 일 수 있다.

또한, 본 발명은 다른 측면에서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 계면활성용, 유화용, 분산용, 또는 약물전달용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 상기 조성물을 포함하는 에멀젼 조성물 및 상기 에멀젼 조성물을 포함하는 화장료 조성물을 제공한다.

아울러, 본 발명은 또 다른 측면에서, 알킬기에 의해 프로텍션(protection)되고, C₁₀ 내지 C₂₂의 알코올이 결합된 폴리에톡시에틸글리시딜에테르(Poly(Ethoxy Ethyl Glycidyl Ether), PEEGE)를 합성하는 단계; 상기 PEEGE의 프로텍션을 제거하는 단계; 및 글리시돌을 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 제조하는 방법을 제공한다.

본 명세서 내 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머는 PEG와 유사하거나 그 이상의 가용화력을 발휘하므로, 안전성이 문제되는 PEG계 계면활성제를 대체하여 다양한 제품에 활용할 수 있을 것이고, 관련 제품의 개발 및 소비자의 수요 충족에 기여하여 관련 산업 발전에 이바지할 것으로 기대된다.

도 1은 PEEGE를 이용하여 본 발명의 일측면에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 합성하는 반응 스킴(reaction scheme)의 일 예를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일측면에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머와 올레아놀산이 작은 크기의 미셀을 잘 형성한 것에 대한 일 예를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일측면에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머와 식물성 스쿠알란이 작은 크기의 미셀을 잘 형성하여 안정한 에멀젼을 형성한 것에 대한 일 예를 나타낸 것이다.
도 4는 핵자기공명(NMR)으로 확인한 C18-hb-PG를 그래프로 나타낸 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

기존의 PEG 계면활성제는 안전성 논란이 끊이지 않고 있고, 당류 계면활성제의 경우 친수성 부여에 한계가 있으며, 이온성 헤드그룹 또한 안전성 문제가 제기되고 있는 실정이다. 본 명세서는 이러한 기존의 물질들을 대체하기 위한 물질 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 또한, 통상의 계면활성제는 선형인 경우가 많아 피부에 사용할 경우 닿는 면적이 커서 끈적임 등 사용감 면에서 문제가 될 수 있으므로, 본 발명은 일 측면에서 이러한 점을 개선한 것이기도 하다.

본 명세서에서 "하이퍼브랜치 형태의 폴리머"(hyper-branched polymer)란, 중심(core)에서부터 나뭇가지 모양의 일정한 단위구조가 반복적으로 뻗어 나오는 중합체를 의미하며, 반복 단위에 분기 구조를 가지는 다분기 고분자를 포함한다. 하이퍼브랜치 형태의 폴리머는 덴드리머와 함께 덴드리틱(수지상) 폴리머로 분류될 수 있다. 일반적인 종래의 고분자가 끈 모양의 형상인 반면, 하이퍼브랜치 폴리머는 적극적으로 분기를 도입하고 있어서 특이한 구조를 가지며, 표면에 많은 작용기를 유지할 수 있어서 여러 가지 응용이 가능하다. 하이퍼브랜치 폴리머는, 일반적으로, AB, AB_2, 또는AB_x 형태의 단량체의 공중합 또는 자기 축합에 의해 합성될 수 있고, 중합 개시기와 다른 기능기를 겸비하는 모노머(monomer)의 중합에 의해서도 합성될 수 있다. 본 명세서 내의 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머는, 폴리글리세롤계 폴리머 중에서도 상기와 같은 하이퍼브랜치 형태의 폴리머인 것을 포함하는 것이다.

본 명세서에서 "PDI(polydispersity index)"란, 다분산지수 또는 분산도라고도 하며, 수평균 분자량(Mn)에 대한 중량평균 분자량(Mw)의 비(Mw/Mn)로 정의된다. PDI는 분자량 분포의 넓이(크기)를 나타내는 기준이 될 수 있다. 일반적으로 PDI가 클수록 분자량 분포가 넓게 나타나 나노에멀젼 상에서는 불안정하게 되는 경향이 있고, PDI가 낮을 수록 분자량 분포가 좁고 균일한 것이므로 나노에멀젼이 안정한 것으로 볼 수 있다.

본 명세서에서 "약물전달"이란, 투여한 약물의 충분한 농도를 유지시킨 채 특정한 목적 부위로 보내는 것을 포함한다. 약물 자체를 변화시키는 방법, 약물 방출 속도를 조절하는 방법, 운반체를 이용하는 방법, 약물과 다른 물질로 미셀을 제조하여 운반하는 방법 등을 이용하여 약물전달을 실현할 수 있다.

본 명세서에서 "프로텍션(protection)"이란, 화합물의 제조나 화학반응 등에서, 분자의 작용기 등 특정한 부분이 화학적 환경이나　첨가된 시약 등에 의해 반응하여 원형을 유지하기 어려운 경우, 잘 반응하지 않는 작용기나 물질 등을 이용하여 이러한 특정한 부분을 일시적으로 다른 구조나 작용기 등으로 변환시키는 과정을 포함하며, 화학반응 분야에서 일반적으로 통용되는 프로텍션의 의미를 포함한다. 한편, "디프로텍션(deprotection)"은 프로텍션된 구조나 작용기가 다시 원래의 구조나 작용기로 돌아오도록 하는 과정을 포함하며, 화학반응 분야에서 일반적으로 통용되는 디프로텍션의 의미를 포함한다.

본 명세서에서 "이성질체"는 특히 광학 이성질체(optical isomers)(예를 들면, 본래 순수한 거울상 이성질체(essentially pure enantiomers), 본래 순수한 부분 입체 이성질체(essentially pure diastereomers) 또는 이들의 혼합물)뿐만 아니라, 형태 이성질체(conformation isomers)(즉, 하나 이상의 화학 결합의 그 각도만 다른 이성질체), 위치 이성질체(position isomers)(특히, 호변이성체(tautomers)) 또는 기하 이성질체(geometric isomers)(예컨대, 시스-트랜스 이성질체)를 포함한다.

본 명세서에서 "본래 순수(essentially pure)"란, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체와 관련하여 사용한 경우, 거울상 이성질체 또는 부분 이성질체를 예로 들 수 있는 구체적인 화합물이 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 보다 바람직하게는 약 97% 이상 또는 약 98% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 99% 이상, 보다 더욱 더 바람직하게는 약 99.5% 이상(w/w) 존재하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 시클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-디설폰산, 2-히드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이시클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 "수화물(hydrate)"은 물이 결합되어 있는 화합물을 의미하며, 물과 화합물 사이에 화학적인 결합력이 없는 내포 화합물을 포함하는 광범위한 개념이다.

본 명세서에서 "용매화물"은 용질의 분자나 이온과 용매의 분자나 이온 사이에 생긴 고차의 화합물을 의미한다.

본 명세서에서 "가용화(solubilization)"란, 계면활성제와 같은 물질의 존재에 의해 용매에 잘 녹지 않는 물질의 용해도가 증가하는 현상을 포함한다. 또한, "가용화력"이란, 상기 가용화가 잘 되도록 하는 성질이 강한 정도를 포함한다. 즉, 가용화력이 높은 계면활성 물질은, 용매에 잘 녹지 않는 물질의 용해도를 높이는 성질이 강하다고 할 수 있다.

본 발명은 일 측면에서, 하기 화학식 1로 표시되는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머일 수 있다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서 X는 H, Y₁, 또는

이고; Y₁은 H, 또는

이며; Y₂는 H,

, 또는

이고; Y₃는 H,

, 또는

이며; n은 1 내지 100 중 어느 하나 이상의 정수이고; R은 선형 또는 분지형의 C₁₀-C₂₂ 알킬기일 수 있다.

일 구현 예에서, 상기 X는

이고, Y₁은

이며, Y₂는

일 수 있다.

다른 구현 예에 의하면, 상기 n은 1이상의 정수, 5이상의 정수, 10이상의 정수, 15이상의 정수, 20이상의 정수, 25이상의 정수, 30이상의 정수, 40이상의 정수, 50이상의 정수, 60이상의 정수, 70이상의 정수, 80이상의 정수, 90이상의 정수, 또는 95이상의 정수일 수 있다. 또한, 상기 n은 100이하의 정수, 95이하의 정수, 90이하의 정수, 85이하의 정수, 80이하의 정수, 75이하의 정수, 70이하의 정수, 65이하의 정수, 60이하의 정수, 55이하의 정수, 50이하의 정수, 45이하의 정수, 40이하의 정수, 35이하의 정수, 30이하의 정수, 25이하의 정수, 20이하의 정수, 15이하의 정수, 10이하의 정수, 5이하의 정수, 또는 3이하의 정수일 수 있다.

다른 구현 예에 의하면, 상기 R은 C10이상, C11이상, C12이상, C13이상, C14이상, C15이상, C16이상, C17이상, C18이상, C19이상, C20이상, 또는 C21이상의 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있다. 또한, 상기 R은 C22이하, C21이하, C20이하, C19이하, C18이하, C17이하, C16이하, C15이하, C14이하, C13이하, C12이하, 또는 C11이하의 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있다. 바람직하게는, 상기 R는 선형 C18 알킬기일 수 있다.

또 다른 구현 예에서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 중량평균분자량(Mw)이 2000 내지 9000일 수 있다. 상기 중량평균분자량은 2000이상, 2050이상, 2100이상, 2200이상, 2400이상, 2600이상, 3000이상, 3500이상, 3800이상, 4000이상, 4200이상, 4300이상, 4500이상, 4800이상, 5000이상, 5500이상, 6000이상, 6500이상, 7000이상, 7500이상, 8000이상, 8500이상, 8700이상, 또는 8900이상일 수 있다. 또한, 9000이하, 8900이하, 8700이하, 8500이하, 8000이하, 7500이하, 7000이하, 6500이하, 6000이하, 5500이하, 5000이하, 4800이하, 4500이하, 4300이하, 4200이하, 4000이하, 3800이하, 3500이하, 3000이하, 2600이하, 2400이하, 2200이하, 2050이하 또는 2100이하일 수 있다. 바람직하게는 상기 중량평균분자량은 4000 내지 4500일 수 있다.

다른 구현 예에서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 수평균분자량(Mn)이 2000이상, 2100이상, 2200이상, 2400이상, 2600이상, 3000이상, 3100이상, 3120이상, 3200이상, 3500이상, 3800이상, 4000이상, 4200이상, 4300이상, 4500이상, 4800이상, 5000이상, 5500이상, 6000이상, 6500이상, 7000이상, 7500이상, 8000이상, 8500이상, 8700이상, 또는 8900이상일 수 있다. 또한, 9000이하, 8900이하, 8700이하, 8500이하, 8000이하, 7500이하, 7000이하, 6500이하, 6000이하, 5500이하, 5000이하, 4800이하, 4500이하, 4300이하, 4200이하, 4000이하, 3800이하, 3500이하, 3200이하, 3120이하, 3100이하, 3000이하, 2600이하, 2400이하, 2200이하, 또는 2100이하일 수 있다.

일 구현 예에 의하면, 상기 중량평균분자량 및 수평균분자량의 단위는 g/mol일 수 있다.

한편, 다른 구현 예에서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 PDI(polydispersity index)가 1 내지 1.5일 수 있다. 다른 측면에서 상기 PDI는 1이상, 1.1이상, 1.13이상, 1.15이상, 1.17이상, 1.19이상, 1.2이상, 1.21이상, 1.25이상, 1.27이상, 1.28이상, 1.3이상, 1.32이상, 1.34이상, 1.36이상, 1.4이상, 또는 1.45이상일 수 있다. 또한, 상기 PDI는 1.5이하, 1.4이하, 1.34이하, 1.32이하, 1.3이하, 1.27이하, 1.25이하, 1.21이하, 1.2이하, 1.19이하, 1.17이하, 1.15이하, 1.13이하, 또는 1.1이하일 수 있다. 바람직하게는 상기 PDI는 1.16 내지 1.27 일 수 있다.

또 다른 구현 예에서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 하기 화학식 2로 표시되는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머일 수 있다.

상기 화학식 2에서 n은 1 내지 100 중 어느 하나의 정수일 수 있고, 상기 R'은 선형 또는 분지형의 C₁₈ 알킬기일 수 있고 바람직하게는 선형 C₁₈ 알킬기일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤이 친수기가 되어, 다양한 난용성 물질에 대해 미셀을 형성하는 등 가용화력이 높고, 에멀젼 상태일 때 안정도가 매우 높으며, 지방산이나 보호 콜로이드 없이도 에멀젼의 제조가 가능하다. 상기 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머는 하이퍼브랜치의 형태, 즉 화학구조식의 체인(곁가지)를 조절할 수 있고 분자량도 조절이 가능하다. 또한, PDI가 1에 가까워 분자량 분포가 고르게 형성되는 특징이 있고, 가용화력이 높으며, 균질하고 안정한 에멀젼의 제조가 가능하다. 특히 PEG 보다 훨씬 작고 균질하고도 장기안정도가 높은 미셀 형성이 가능하므로(표 3), 위해성이 있는 PEG를 대체할 수 있는 원료로 사용이 가능하고, 계면활성용, 유화용, 분산용 조성물 등에 다양하게 활용이 가능하다.

본 발명은 다른 측면에서, 상기의 폴리글리세롤계 폴리머, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 계면활성용, 유화용, 또는 분산용 조성물일 수 있다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 상기의 폴리글리세롤계 폴리머, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약물전달용 조성물일 수 있다.

본 발명은 또 다른 측면에서, 상기의 조성물을 포함하는 에멀젼 조성물일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 에멀젼 조성물은 조성물 내에 에스터계 오일, 식물성스쿠알란, 스쿠알렌, 테르페노이드(Terpenoid), 이소플라본, 및 폴리페놀로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 성분이 분산된 것일 수 있다. 상기 테르페노이드는 트리테르페토이드일 수 있고, 바람직하게는 올레아놀산일 수 있다.

일 구현 예에서, 상기 하나 이상의 성분은 본 발명의 일측면에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머와 미셀(micelle)을 형성한 것일 수 있다.

다른 구현 예에서, 상기 미셀의 직경은 10nm 내지 300nm일 수 있다. 또 다른 구현 예에서, 상기 직경은 10nm이상, 12nm 이상, 15nm이상, 20nm이상, 30nm이상, 40nm이상, 50nm이상, 55nm이상, 60nm이상, 70nm이상, 80nm이상, 90nm이상, 95 nm이상, 100nm이상, 110 nm이상, 120 nm이상, 140 nm이상, 150nm 이상, 180nm 이상, 200nm 이상, 220nm 이상, 240nm 이상, 260nm 이상, 280nm 이상, 또는 290nm 이상일 수 있다. 또한 300nm 이하, 290nm 이하, 280nm 이하, 260nm 이하, 240nm 이하, 220nm 이하, 200nm 이하, 180nm 이하, 150 nm이하, 140 nm이하, 130 nm이하, 120 nm이하, 110 nm이하, 100nm이하, 95nm이하, 90nm이하, 85nm이하, 80nm이하, 75nm이하, 70nm이하, 65nm이하, 60nm이하, 55nm이하, 50nm이하, 45nm이하, 40nm이하, 35nm이하, 30nm이하, 25nm이하, 20nm이하, 15nm이하, 14nm이하, 12nm이하, 또는 11nm이하일 수 있다.

본 발명은 일 측면에서, 상기 에멀젼 조성물을 포함하는 화장료 조성물일 수 있다.

상기 화장료 조성물에는 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.

상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일 측면에 의한 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 일 측면에 의한 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.

본 발명의 일 측면에 의한 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.

본 발명의 일 측면에 의한 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 일 측면에 의한 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 의하면, 상기 조성물은 약학 조성물일 수도 있다.

상기 약학 조성물은 보존제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 경구 투여제 또는 비경구 투여제 형태로 제형화할 수 있다.

상기 경구 투여제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 및 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 분제, 산제, 세립제, 과립제, 펠렛제 등이 있으며, 이들 제형은 유효성분 이외에 계면 활성제, 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스 및 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜)를 함유할 수 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제 등의 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 정제는 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.

또한, 상기 비경구 투여 형태로는 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 주사제, 점적제, 연고, 로션, 겔, 크림, 스프레이, 현탁제, 유제, 좌제(坐劑), 패취 등의 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 약학 조성물은 비경구, 직장, 국소, 경피, 피하 등으로 투여될 수 있다.

상기 유효성분의 투여량 결정은 통상의 기술자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.

상기 약학 조성물은 피부 외용제일 수 있으며, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭으로서 다양한 제형의 의약품 또는 의약외품이 여기에 포함될 수 있다.

본 발명은 다른 측면에서, 알킬기에 의해 프로텍션(protection)된 폴리에톡시에틸글리시딜에테르(Poly(Ethoxy Ethyl Glycidyl Ether), PEEGE)와 C₁₀ 내지 C₂₂의 알코올을 반응시키는 단계; 상기 PEEGE의 프로텍션을 제거하는 단계; 및 글리시돌을 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 제조하는 방법일 수 있다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 알킬기는 C₁-C₁₀의 선형 또는 분지형 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기일 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 상기 알코올은 C10이상, C12이상, C14이상, C16이상, C18이상, C20이상, 또는 C21이상의 알코올일 수 있다. 또한, 상기 알코올은 C22이하, C21이하, C20이하, C19이하, C18이하, C17이하, C15이하, C14이하, C12이하, 또는 C11이하의 알코올일 수 있다. 바람직하게는 C16-C20의 알코올일 수 있고, 더욱 바람직하게는 스테아릴알코올일 수 있다.

일 구현 예에서, 상기 프로텍션의 제거는 C1 내지 C10의 알코올로 하는 것일 수 있고, 바람직하게는 C1 내지 C3의 알코올로 하는 것일 수 있고, 보다 바람직하게는 메탄올로 하는 것일 수 있다.

다른 구현 예에서, 상기 글리시돌 대신 PEEGE를 사용할 수도 있다.

다른 구현 예에서, 상기 방법은 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것일 수 있다.

상기 방법은, 글리세롤을 직접 사용하던 기존의 방법과 달리, 프로텍션된 일종의 전구체를 사용하는 방법이고, 폴리글리세롤의 분자량을 쉽게 조절할 수 있다. 또한 자유 히드록시기(free hydroxy group)를 활용하여 화합물의 곁가지를 조절할 수 있다. 아울러, 지방산이나 보호 콜로이드 없이 에멀젼 제조에 활용할 수 있으며, 이러한 방법을 거쳐 제조된 상기 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 사용할 경우 자기 축합(self-condensation) 현상 없이 난용성 물질도 우수하게 패킹(packing)하여, 가용화력 및 입자 안정도가 높은 어멜젼의 제조가 가능하다.

이하, 실시예, 및 실험예를 들어 본 명세서의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 이들 예는 본 명세서에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 명세서의 범주 및 범위가 하기 예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

사용원료

본 발명 일실시예의 구현을 위해 N, N '- 디메틸포름아미드(N, N '-dimethylformamide, DMF, 무수 99.8%),

디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide, DMSO, 무수 99.9%), 벤젠(99.8%),

N, N '-디시클로헥실카르보디이미드(N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, DCC) (99%), 4-디메틸아미노피리딘(4-(dimethylamino)pyridine (99%)), 글리시돌(glycidol, 96%), p-톨루엔술폰산모노하이드레이트(p-toluene sulfonic acid monohydrate, TsOH, 98.5%), 글리세롤(glycerol, 99.5%, CaH₂ 를 이용해 수분 제거), 에틸비닐에테르(ethyl vinyl ether, 98%), AlCl₃또는 염화알루미늄 6화물(aluminium chloride hexahydrate, 99%), 디클로로메탄(dichloromethane, 무수 99.8%), 디에틸렌글리콜디메틸에테르(diethylene glycol dimethyl ether, diglyme, 무수 99.9%, CaH 를 이용해 수분 제거), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF, 무수 99.9%), 포타슘 t-부톡사이드(potassium t -butoxide, 98%), 스테아릴알코올(stearyl alcohol, 99%, 스테아릴알코올(C18) 대신 C10 내지 C22의 알코올도 가능)를 원료로 사용하였고, 모두 시중에서 용이하게 입수 가능한 원료이다.

에톡시에틸글리시딜에테르 ( Ethoxy Ethyl Glycidyl Ether, EEGE ) 합성 및 중합

85.0 g (1.147 mol)의 글리시돌(glycidol)과 225.9 g (3.133 mol)의 에틸비닐에테르(ethyl vinyl ether)를 500 mL 투넥 플라스크(two-neck flask)에 담았다. 3분간 교반 후, -30 ℃로 냉각시켰다. 1.915 g (11.12 mmol)의 p-toluene sulfonic acid monohydrate (TsOH)를 혼합물에 천천히 넣고, 25℃로 올려 교반하였다. 3시간 교반 후, NaHCO₃ 로 세척한다. 이후 유기층을 분리하여 MgSO₄로 건조하고 필터하여 에틸기로 프로텍션(protection)된 EEGE를 수득한다. (수율 = 74%). 상기 프로텍션은 프로필기, 부틸기, 펜틸기와 같은 알킬기로도 가능함을 확인하였다.

100 mL 둥근바닥플라스크(round-bottom flask)를 질소분위기에서 가온하여, 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 용액(2.25 mL, 1 M, 용매는 무수 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran, THF))을 플라스크에 넣었다. 또한, 2.25ml(1M)의 스테아릴알코올 용액(stearyl alcohol, 스테아릴알코올(C18) 대신 C10 내지 C22의 알코올도 가능함을 확인하였다., 용매는 THF)에 넣고, 1분간 교반한 후 감압증발시켰다. 이후 반응기는, -50℃ 로 냉각하고, EEGE (10 mL)를 첨가하였다.

이후 60 ℃까지 천천히 올려서, 17 시간 동안 중합하였다. 이후, 메탄올 (10 ℃)을 넣고, 염화알루미늄 6화물(aluminium chloride hexahydrate) 하에서 반응을 종결하고 2시간 동안 교반하였다. 용매는 30 ℃로 감압증발시키고, 수득된 하기 화학식 3의 고분자("C18-b-PG", 스테아릴알코올 대신 C10 내지 C22의 알코올을 사용한 경우 알코올의 탄소수에 따라 C18 대신 C10 내지 C22 중 어느 하나로 기재할 수 있다. 예를 들어, C10인 알코올을 사용한 경우 C10-b-PG일 수 있다. 상기 "PG"는 폴리글리세롤(poly(glycerol))을 의미할 수 있다)는, 벤젠에 넣었다. 이후 진공오븐에서 24시간 건조시켰다.

상기 C₁₈은 탄소수가 18개인 직선형의 알킬기를 말하고, 스테아릴알코올이 아닌 C₁₀ 내지 C₂₂의 알코올을 사용할 경우 탄소수가 10개 내지 22개인 직선형의 알킬기가 될 수도 있음을 확인하였다. 이 경우 상기 C18은 C10 내지 C22중 어느 하나가 될 수 있다.

상기 과정을 통해 EEGE가 PEEGE로 중합되고, PEEGE가 C10 내지 C22의 알코올(예를 들어, 스테아릴알코올)의 알킬기와 결합된다. 이후 메탄올과, AlCl₃또는 염화알루미늄 6화물(aluminium chloride hexahydrate)하에서 프로텍션된 에틸기를 제거하여 C18-hb-PG가 제조되는 것이다(도 1 참조).

하이퍼브랜치(hyper-branch)화

C18-b-PG (1 g, OH기가 3.35 mmol, 스테아릴알코올(C18) 대신 C10 내지 C22의 알코올을 사용한 경우에도 OH가 3.35mmol이 되도록 사용하였다)을 3.5 mL의 벤젠에 용해시켰다(≒20 wt%, 다만 스테아릴알코올 대신 다른 알코올을 사용한 경우 중량%가 그에 따라 달라짐). Potassium t-butoxide (0.09 g, 0.805 mmol)를 첨가하여 C18-b-PG의 하이드록시기를 25% 이온화시켰다. 이후, 60 ℃ 에서 30 분간 반응시키고, 용매를 감압증발하여 제거하였다. 이후, 3.5 mL의 무수 diglyme을 첨가하고 30분간 초음파 처리(40KHz)한 이후에 다시 90 ℃로 가온하였다. 이후, glycidol (0.3 g, 4 mmol) 또는 PEEGE 자체(0.58 g, 4mmol)를 8 mL diglyme에 녹여서, 천천히 시린지 펌프로 24시간 동안 첨가하였다. 그 후, 반응 종결을 위해 메탄올을 넣었다. 이후에, 디에틸에테르(diethyl ether)에 넣어 침전을 유도하고, 40 ℃에서 2일 동안 건조하여 0.91g(다만 스테아릴알코올 대신 다른 알코올을 사용한 경우 중량이 그에 따라 달라짐)의 최종 산물을 얻었다(수율: 68%).

PEEGE 부터 최종 산물에 이르기까지의 반응을 요약하면 도 1과 같다(도 1에서 "C18-hb-PG"은 최종산물의 일 예인데, C18은 탄소수가 18개인 직선형의 알킬기를 의미하고, C18은 사용하는 알코올의 종류에 따라 탄소수가 10개 내지 22개인 직선형의 알킬기 중 어느 하나로 달라질 수 있음). 도 1에서 m 및 n은 1 내지 100 중 어느 하나의 정수일 수 있음을 확인하였다. NMR로 확인한 C18-hb-PG의 그래프는 도 4와 같다. 이 경우, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 는 아래와 같다.

δ 1.10 (t, 3H, -CH3 ),　　 δ 1.19 (q, 2H, -OCH2CH3),　δ 3.25-3.77 (m, 4H, -OCH 2 CH3 and -OCH 2 -), δ 4.69 (m, -OCH(CH3)O-) ppm.

아울러, 본 발명의 일 실시예에 따른, PEEGE, C18-b-PG 및 C18-hb-PG 각각에 대한 Mn, PDI 및 수율을 확인한 결과, 아래 표와 같았다. 하기 GPC는 젤 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography)이고, 통상의 기술자가 시중에서 입수할 수 있는 장비로 확인한 것이다.

Sample	M_n (GPC) (g/mol)	PDI (M_w/M_n)	수율(%)
PEEGE	4,100	1.17	90%
C18-b-PG	2,350	1.21	85%
C18-hb-PG	3,120	1.25	82%

[실시예 2]

상기 실시예 1 중 C18-b-PG의 합성 단계에서, 알코올의 함량과 EEGE의 함량을 조절함으로써, 최종 산물의 브랜치(branch) 및 단위체의 중합정도를 변화시킬 수 있고, 그에 따라 최종 산물의 분자량을 조절할 수 있음을 확인하였다. 일 예로서, 알코올의 함량과 EEGE의 함량을 아래와 같이 조절할 경우 최종 산물의 분자량 변화는 아래 표 2와 같다.

THF 내 스테아릴알코올(1M) 함량	EEGE	최종산물의 분자량(Mw)
2.25ml	10 ml	4300
2.25ml	20 ml	8500
5 ml	10 ml	2100

[실험예 1]

상기 실시예 1에서 제조된 최종산물(C18-hb-PG)과 올레아놀산으로 미셸(micelle)을 제조하였다. 50중량%의 에탄올에 실시예 1의 최종산물(C18-hb-PG) 및 올레아놀산을 각각 10중량% 및 1중량%로 각각 투입하고 교반하여 균일하게 용해하였다. 이를 50중량%의 증류수에 천천히 투입하여 교반하였다. 1분 가량 교반하고 50 내지 60℃로 가온하면서 에탄올을 증발시키고 10,000RPM 으로 5분간 유화시켜, 최종적으로 올레아놀산과 C18-hb-PG로 형성된 미셸(즉, C18-hb-PG가 올레아놀산을 둘러싸서 형성)이 포함된 분산액을 제조하였다.

이후 영국 Malvern 사의 Zetasizer Nano ZS를 사용하여 상기 미셸의 평균 입자 크기를 측정하였다. 산란각은 90°로 고정하고 온도는 25℃로 유지하면서 측정하였으며, 도 2로 나타내었다. 즉, 미셸의 평균 입자 크기가 고르고 작게 형성된 것을 알 수 있었고, 이를 통해 가용화력이 높은 안정한 에멀젼 제조가 가능함을 확인하였다.

또한, 상기 올레아놀산 대신 식물성 스쿠알란 (0.1g)을 사용하여 상기 방법에 따라 에멀젼을 제조하였다. 그 결과, 도 3과 같이 나타났고, 이는 본원발명의 일측면에 따른 C18-hb-PG가 식물성 스쿠알렌을 잘 유화시킴을 나타낸다.

본 발명의 일 측면에 따른, C18-hb-PG을 사용하여 가용화시킬 수 있는 난용성 성분을 추가적으로 확인하였고, 올레아놀산, 식물성 스쿠알란 이외에도 테르페노이드(Terpenoid), 이소플라본, 폴리페놀, 스쿠알렌 등이 가용화 시킬 수 성분에 해당된다.

[실험예 2]

본원발명의 일 측면에 따른, C18-hb-PG를 사용한 경우와 PEG를 사용한 경우의 가용화력, 분산정도, 장기 안정도 등을 비교하였다.

구체적으로, 실험예 1과 같은 방식으로 올레아놀산 1중량%와 C18-hb-PG(10중량%)로 미셸을 형성시킨 분산액을 제조하였고, 탄화수소계 오일(Hydrocarbon oil, HC, 예를 들어 mineral oil 등) 10중량%와 C18-hb-PG(1중량%)로 미셸을 형성시켜 분산액을 제조하였으며, 또한, HC 10중량%와 PEG-100 stearate(1중량%)을 이용하여 미셸을 형성시켜 분산액을 제조한 뒤 비교하였다. C18-hb-PG는 Mw가 4300인 것을 사용하였다.

샘플	초기	1주	4주	8주	12주
OA(1%) /C16-b-PG(10%) in water	10nm	12nm	15nm	15nm	15nm
HC(10%) /C16-b-PG(1%) in water	110nm	110nm	120nm	130nm	140nm
HC(10%) /PEG-100 stearate (1%) in water	1,000 um	1100 um	1200 um	1200 um	1500um

표를 통해 알 수 있듯, 본원발명의 일 측면에 따른 C18-hb-PG를 사용하여 형성한 미셸이 PEG를 사용한 것보다 훨씬 직경이 작고, PEG보다 오랫동안 직경이 일정하게 유지되었다. 즉, C18-hb-PG를 사용하여 제조한 에멀젼이 균질성, 가용화력, 장기 안정성 등의 면에서 PEG를 사용한 에멀젼 보다 월등한 효과가 있음을 알 수 있다.

[제형예 1] 유연화장수(스킨로션)

실험예 1과 같은 방식으로 제조한 분산액 10 중량%, L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00 중량%, 수용성 콜라겐 (1% 수용액) 1.00 중량%, 시트르산나트륨 0.10 중량%, 시트르산 0.05중량%, 감초 엑기스 0.20 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 3.00 중량%, 정제수 잔량을 이용하여 유연화장수(스킨로션)을 제조하였다.

[제형예 2] 크림형 제제

실험예 1과 같은 방식으로 분산액 15 중량%, 폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 2.00 중량%, 자기유화형 모노스테아르산글리세린 5.00 중량%, 프로필렌글리콜 4.00 중량%, 스쿠알렌 6.00 중량%, 트리2-에틸헥산글리세릴 6.00 중량%, 스핑고당지질 1.00 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 7.00 중량%, 밀랍 5.00 중량%, 정제수 잔량을 사용하여 에멀젼 제형의 크림 제제를 제조하였다.

[제형예 3] 팩

실험예 1과 같은 방식으로 제조한 분산액 10 중량%, 폴리비닐알코올 13.00 중량%, L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00 중량%, 라우로일히드록시프롤린 1.00 중량%, 수용성 콜라겐 (1% 수용액) 2.00 중량%, 1,3-부틸렌글리콜 3.00 중량%, 에탄올 5.00 중량%, 정제수 잔량을 사용하여 팩을 제조하였다.

이상으로 본 명세서의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 명세서의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 명세서의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머
[화학식 1]

상기 화학식 1에서 X는 H, Y₁, 또는
이고,
Y₁은 H, 또는
이며,
Y₂는 H,
, 또는
이고,
Y₃는 H,
, 또는
이며,
n은 1 내지 100 중 어느 하나 이상의 정수이고,
R은 선형 또는 분지형 C₁₀-C₂₂ 알킬기.
제1항에 있어서, 상기 R은 선형 C₁₈ 알킬기인, 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머.
제1항에 있어서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 중량평균분자량이 2000 내지 9000인, 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머.
제1항에 있어서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 PDI(polydispersity index)가 1 내지 1.5인, 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머.
제1항에 있어서, 상기 폴리글리세롤계 폴리머는 하기 화학식 2로 표시되는 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머
[화학식 2]

상기 화학식 2에서 n은 1 내지 100 중 어느 하나의 정수이고,
상기 R'은 선형 또는 분지형의 C₁₈ 알킬기.
제1항의 폴리글리세롤계 폴리머, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 분산용 조성물.
제1항의 폴리글리세롤계 폴리머, 이의 광학 이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약물전달용 조성물.
제6항 또는 제7항의 조성물을 포함하는 에멀젼 조성물.
제8항에 있어서, 상기 에멀젼 조성물 내에 에스터계 오일, 식물성스쿠알란, 테르페노이드(Terpenoid), 이소플라본, 및 폴리페놀로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상이 분산된 것인, 에멀젼 조성물.
제9항에 있어서, 상기 하나 이상이 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머와 미셀(micelle)을 형성한 것인, 에멀젼 조성물.
제10항에 있어서 상기 미셀의 직경은 10nm 내지 300nm인, 에멀젼 조성물.
제8항의 에멀젼 조성물을 포함하는 화장료 조성물.
알킬기에 의해 프로텍션(protection)된 폴리에톡시에틸글리시딜에테르 (Poly(Ethoxy Ethyl Glycidyl Ether), PEEGE)와 C₁₀ 내지 C₂₂의 알코올을 반응시키는 단계;
상기 PEEGE의 프로텍션을 제거하는 단계; 및
글리시돌을 첨가하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 하이퍼브랜치 형태의 폴리글리세롤계 폴리머를 제조하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 알킬기는 에틸기인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 알코올은 스테아릴알코올인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 프로텍션의 제거는 메탄올로 하는 것인, 방법.
제13항에 있어서, 상기 방법은 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)를 첨가하는 단계를 더 포함하는 것인, 방법.